EA001961B1 - Атропизомеры 3-гетероарил-4(3н)-хиназолинонов для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами цнс состояний - Google Patents
Атропизомеры 3-гетероарил-4(3н)-хиназолинонов для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами цнс состояний Download PDFInfo
- Publication number
- EA001961B1 EA001961B1 EA199900689A EA199900689A EA001961B1 EA 001961 B1 EA001961 B1 EA 001961B1 EA 199900689 A EA199900689 A EA 199900689A EA 199900689 A EA199900689 A EA 199900689A EA 001961 B1 EA001961 B1 EA 001961B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon
- nitrogen
- fluoro
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- -1 chloro, fluoro, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 55
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 36
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 28
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical group C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 30
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 20
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 20
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 20
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 16
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 14
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 12
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 11
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 10
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 10
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 10
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 10
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 10
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 9
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 9
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims description 9
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 8
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 2
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- VZJYZSHTIJUTEE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=NC=CC=2)C)=C1 VZJYZSHTIJUTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=CO1 BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIKRYWHYPPRTPL-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(C)CC1=NC(C=O)=CS1 YIKRYWHYPPRTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- BNVLVESVUZOMOY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-4-oxoquinazolin-2-yl]ethenyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=CN=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C=CC1=CC=CC=C1C#N BNVLVESVUZOMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYHXEZKWAZJNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethenyl]benzonitrile Chemical compound CC1=NC=CC=C1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C=CC1=CC=CC=C1C#N IFYHXEZKWAZJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CO1 ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYDLGASFRRAUKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl TYDLGASFRRAUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYZIXDKAPMFCS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O GHYZIXDKAPMFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAVUKPLGIIGDPJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CSC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=NC=CC=2)C)=N1 YAVUKPLGIIGDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123511 Excitatory amino acid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=NC(CO)=CS1 BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- WLZZKIFUEGPCKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(CN(C)C)=N1 WLZZKIFUEGPCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRPMRQTZCURBRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C)=N1 JRPMRQTZCURBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPCNDUSWYOZLDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1COC(C)=N1 CPCNDUSWYOZLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=N1 PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 101150106357 slc32a1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-MHTLYPKNSA-N (1r,3s)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@]1(N)CC[C@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQANDCSWKZVVQI-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethioamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(N)=S OQANDCSWKZVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHKGMJVYOXZJN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethenyl]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=NC=CC=2)C)=C1 CMHKGMJVYOXZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-2-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)(CO)C(O)=O CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CS1 AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVPYWKISHQFFA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinazolin-2-yl]ethenyl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C=CC1=CC=CC(C=O)=N1 SGVPYWKISHQFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKAUHDCRMWKTBF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-3-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC=CC=C1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C XKAUHDCRMWKTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJRPBZEGHCCSZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]quinazolin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=NC=CC=2)C)=C1 KKJRPBZEGHCCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJUFBDGAQQLJN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC(CCC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=NC=CC=2)C)=C1 ZSJUFBDGAQQLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000795655 Canis lupus familiaris Thymic stromal cotransporter homolog Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000804917 Homo sapiens Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100036974 Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003705 neurological process Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новым атропизомерам 3-гетероарил-4(3)-хиназолинонов формулы (Ia)и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, а также способам лечения нейродегенеративных и связанных с травмами ЦНС состояний.
Description
формулы 1а, описанной ниже, и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, а также способам лечения нейродегенеративных и связанных с травмами ЦНС состояний.
Атропизомеры являются изомерными соединениями, которые хиральны, т.е. каждый изомер не способен накладываться на его зеркальное изображение, и изомеры после того, как они разделены, вращают поляризованный свет в равной степени, но в противоположных направлениях. Атропизомеры отличаются от энантиомеров тем, что атропизомеры не имеют один асимметричный атом. Атропизомеры представляют собой конформационные изомеры, которые имеют место, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле предотвращается или значительно замедляется в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи несимметричны. Подробное описание атропизомеров можно найти у 1епу Матей, Абуапсеб Огдашс СйетМгу, 101-102 (411' еб. 1992) и у Ок1, Тор 81егеосйет., 14, 1-81 (1983).
Соединения данного изобретения представляют первое доказательство того, что атропизомеры хиназолинонов разделимы и что разделенные изомеры обладают разной антагонистической активностью в отношении АМРАрецепторов. (АМРА-рецепторы представляют собой подвиды рецепторов глутаматов, идентифицированных благодаря их способности связывать а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовую кислоту (АМРА), которые являются рецепторами постсинаптических нейромедиаторов для возбуждающих аминокислот). Со1еЬтоок е! а1., Сап. 1. Сйет., 53, 3431-4 (1975), наблюдали затрудненное вращение вокруг арильных С-Ν-связей в хиназолинонах, но не разделили их или предположили, что ротационные изомеры не могут быть разделены. Заявка на патент Соединенных Штатов 60/017738, зарегистрированная 15 мая 1996 г. и озаглавленная Новые 2,3-дизамещенные 4(3Н)-хиназолиноны, и заявка на патент Соединенных Штатов 60/017737, зарегистрированная 15 мая 1996 г. и озаглавленная Новые 2,3-дизамещенные (5,6)-гетероарилконденсированные пиримидин4-оны, причем обе заявки включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте, относятся к рацемическим хиназолинонам и пиримидинонам. Неожиданным образом, авторы данного изобретения обнаружили, что один изомер хиназолинона, определяемый пространственными расположениями заместителей, возникающими из-за стерических взаимодействий, обладает всей активностью антагониста АМРАрецептора.
Роль возбуждающих аминокислот, таких как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, в качестве доминирующих медиаторов синаптической передачи возбуждения в центральной нервной системе вполне установлена. \Уа1кй15 апб Еуапк, Апп. Кеу. Рйагтасо1. Тох1со1., 21, 165 (1981); Мопадйап, Впбдек апб Со!тап, Апп. Реу. Рйагтасо1. Тох1со1., 29, 365 (1989); ^а1к|п5. Кгодкдаагб-Еагкеп, апб Нопоге, Тгапз. Рйагт. 8с1, 11, 25 (1990). Эти аминокислоты функционируют в синаптической передаче в основном через рецепторы возбуждающих аминокислот. Эти аминокислоты принимают участие также в различных других физиологических процессах, таких как моторная регуляция, дыхание, сердечно-сосудистая регуляция, сенсорное восприятие и познание.
Рецепторы возбуждающих аминокислот классифицируют как два основных типа. Рецепторы, которые непосредственно ассоциируются с открытием катионных каналов в клеточной мембране нейронов, называют ионотропными. Этот тип рецептора был подразделен, по меньшей мере, на три подтипа, которые определяются деполяризующими действиями селективных агонистов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), αамино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА). Вторым основным типом является Сбелок или второй, связанный с медиатором метаботропный рецептор возбуждающих аминокислот. Этот второй тип при активации агонистами, квискуалатом, иботенатом или транс-1 аминоциклопентан-1,3-дикарбоновой кислотой, вызывает повышенный гидролиз фосфоинозоитида в постсинаптической клетке. Оба типа рецепторов, по-видимому, не только опосредуют нормальную синаптическую передачу по пути возбуждения, но также участвуют в модификации синаптической связи в процессе развития и изменений в эффективности синаптической передачи на всем протяжении жизненного цикла. 8сйоерр, Воскаей, апб 81абесхек. Тгепбз ш Рйагтасо1. 8ск, 11, 508 (1990); МсЭопа1б апб 1ойп8оп, Вгат Кезеагсй Веу1ете, 15, 41 (1990).
Чрезмерная или нежелательная стимуляция рецепторов возбуждающих аминокислот ведет к повреждению или потере нервных клеток путем механизма, известного как токсичность при возбуждении. Предполагается, что этот процесс опосредует дегенерацию нейронов при различных состояниях. Медицинские последствия такой дегенерации нейронов приводят к тому, что снижение этих дегенеративных нейрологических процессов является важной терапевтической целью.
Токсичность при возбуждении возбуждающими аминокислотами принимает участие в патофизиологии ряда нейрологических нарушений. Эта токсичность при возбуждении принимает участие в патофизиологии острых и хронических нейродегенеративных состояний, включая церебральный дефицит после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удар, церебральную ишемию, травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсию, СПИД-индуцированную деменцию, перинатальную гипоксию, гипоксию (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфиксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой или передозировкой лекарственного средства или алкоголя), остановку сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, глазное повреждение и ретинопатию и идиопатическую или индуцированную лекарственным средством болезнь Паркинсона. Другие нейрологические состояния, которые вызываются глутаматной дисфункцией, требуют нейромодуляцию. Эти другие нейрологические состояния включают мышечные спазмы, мигреневые головные боли, недержание мочи, психоз, синдром отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), толерантность к опиатам, тревожное состояние, рвоту, отек мозга, хроническую боль, судороги, почечную нейропатию, шум в ушах и позднюю дискинезию. Полагают, что использование нейрозащитного агента, такого как антагонист АМРА-рецептора полезно при лечении этих нарушений и/или снижения степени нейрологического повреждения, связанного с этими нарушениями. Антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот (ЕАА) можно использовать также в качестве аналгезирующих агентов.
Несколькими исследованиями на моделях локальной и обширной ишемии было показано, что антагонисты АМРА-рецепторов являются нейрозащитными средствами. Было описано, что являющийся конкурирующим антагонистом АМРА-рецептора ΝΒρΧ (2,3-дигидрокси-6нитро-7-сульфамоилбензо[1]хиноксалин) эффективен при профилактике обширного и локального ишемического повреждения. 8Беаг0о\\п е! а1., 8с1епсе, 247, 571 (1900); ВисБап е! а1., Ж'игогероП, 2, 473 (1991); БеРеШе! е! а1., Вгаш КезеагсБ, 571, 115 (1992). Было показано, что являющийся неконкурирующим антагонистом АМРА-рецептора ΘΚΥΙ 52466 является эффективным нейрозащитным агентом на моделях обширной ишемии у крыс. БаРеШе! е! а1., Вгаш КезеагсБ, 571, 115 (1992). Эти исследования твердо свидетельствуют о том, что замедленная нейрональная дегенерация при мозговой ишемии включает в себя токсичность при глутаматном возбуждении, опосредованную, по меньшей мере частично, активацией АМРАрецептора. Таким образом, антагонисты АМРАрецептора могут оказаться полезными в качестве нейрозащитных агентов и могут улучшить нейрологическое последствие церебральной ишемии у людей.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к атропизомеру формулы
где каждый из А, В и I) представляет азот или -СН-, при условии что только один из А, В и I) может быть азотом, где η равно целому числу от одного до четырех, предпочтительно одному или двум, и где каждый К5 представляет заместитель на любом атоме углерода кольца А, В, I), способном иметь дополнительную связь, при условии, что один К5 должен быть присоединен к атому углерода в орто-положении относительно углеродного кольца, отмеченного звездочкой; где каждый К5 может быть независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, трифторметила, амино-(СН2)т-, (С1С6)алкиламино-(СН2)т-, ди-(С1-С6)алкиламино(СН2)т-, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-, -СИ гидрокси(СН2)т-, (С 1 -С6)алкил-(О=С)-О-(С 1 -С6)алкил-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, (С1-С6) алкил-(О=С)-О-, Н-(С=О)-(СН2)т-, (С1-С6)алкил(С=О)-(СН2)т-, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О(С=О)-(СН2)т-, ΝΗ2-(€=Ο)-(€Ή2ν, (СГС6)алкил-КН-(С=О)-(СН2)т-, и ди(С1-С6)алкил-К(С=О)-(СН2)т-; и где т равно целому числу от нуля до четырех;
К2 представляет фенильную группу формулы РБ2 или пяти- или шестичленный гетероцикл;
где указанный 6-членный гетероцикл имеет формулу
где Ν представляет азот; где указанные положения (атомы) кольца К, Б и М могут быть независимо выбраны из углерода и азота, при условии, что 1) только один из К, Б и М может быть азотом и ΐΐ) когда К, Б или М представляет азот, то его соответствующий заместитель К15, К16 или К17 отсутствует;
где указанный пятичленный гетероцикл имеет формулу
где указанный Т представляет -СН-, Ν, ΝΗ, О или 8, где указанные положения (атомы) кольца Р и р могут быть независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы; при условии, что только один из Р, р или Т может быть кислородом или серой и, по меньшей мере, один из Р, р или Т должен быть гетероатомом;
где указанный Р1г представляет группу формулы
К3 представляет водород, галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2, СР3, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси;
К9 представляет водород, галоген, СР3, (С1С6)алкил, необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена, (С1-С6)алкилтиол, амино-(СН2)8-, (С 1 -С6)алкил-МН-(СН2)8-, ди(С 1 -С6)алкил-Г (СН2Х-, (Сз-С7)циклоалкил-ГИ-(СН2)8-, Η2Ν(С=О)-(СН2)8-, (С1-Сб)алкил-НЩС=О)-(СН2)8-, ди(СгС6алкил)^-(С=О)-(СН2)8-, (С3-С7)циклоалкил-ГИ-(С=О)-(СН2)8-, К13О-(СН2)8-, К13О(С=О)-(СН2)8-, Н(О=С)-КН-(СН2)8-, (С1-Сб)алкил-(О=С)-№-(СН2)8-, (С1-Сб) алкил- (О=С)-Ν- (СН2)3-, Н (0=С)-Ν- (СН2) 3-,
I I (Су-С6) алкил (Су-Сб) алкил
Н-(С=О)-(СН2)8-, (С1-С6)алкил-(С=О)-, гидрокси, гидрокси-(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкил-О-(С1С6)алкил- или -С^ т-» 10
К представляет водород или галоген;
К11 и К14 выбирают независимо из водорода, галогена, СР3, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1С6)алкилтиола, амино-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-ГИ(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-Г-(СИ2)р-, (С3-С7)циклоалкил-ГН-(СН2)р-, амино-(С1-С6)алкил-ГИ(СН2)р-, (С1-Сб)алкил-ГН-(С1-Сб)алкил-ГН(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-Г-(С1-С6)алкил-ГН(СН2)р-, ди (Су-Сб) алкил-Ν- (Су-Сб) алкил-Ν- (СН2) р~,
I (Су-Сб) алкил Н2^(С=О)-(СН2)р-, (С1-Сб)алкил-НГ=(С=О)(СН2)р-, ди(С1-Сб)алкил-ЩС=О)-(СН2)р-, (С3С7)циклоалкил-№-(СО)-(СН2)р-, К13О-(СВДр-, К13О-(С=О)-(СН2)р-, Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(С1С6)алкил-, Н(О=С)-NΗ-(СΗ2)р-, (С1-С6)алкил (О=С)-КН-(СН2)р-, -СНО, Н-(С=О)-(СН2)р-, (С1С6)алкил-(С=О)-(СН2)р-, (Су-Сб) алкил- (0=С) -Ν- (СН2) р-, Н (О=С) -Ν- (СН2) р- г ~ I I (Су-Сб) алкил (Су-Сб) алкил
НО- (Су-Сб) алкил-Ν- (СН2) Р- г (Су-Сб)алкил (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, амино-(С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, (С1-Сб)алкил-ГН-(С1С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-Г(С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, амино-(С1-С6)алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-ГН-(С1-С6) алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, ди(С 1 -С6) алкил-Ν-(С 1С6)алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил-, гидрокси-^-С6)алкил-КН(СН2)р-, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-, -СИ пиперидин-(СН2)р-, пирролидин-(СН2)р-, и 3-пирролин-(СН2)р-, где указанные части пиперидин, пирролидин и 3-пирролин в указанных групп пиперидин-(СН2)р-, пирролидин-(СН2)р- и 3-пирролин-(СН2)р- могут быть необязательно замещены на любом из атомов углерода кольца, способном иметь дополнительную связь, предпочтительно от нуля до двух заместителей, заместителем, независимо выбранным из галогена, СР3, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1С6)алкилтиола, амино-(СН2)р-, (СгС6)алкил^Н(СН2)р-, ди(СгСб)алкил-ЩСН2)р-, (С3-С7)циклоалкил-ЯН-(СН2)р-, амино-(СгС6)алкил^Н(СН2)р-, (СгСб)алкил-№-(С1-Сб)алкил-№(СН2)р-, ди(СгСб)алкил-ЩСгСб)алкил-№(СН2)р-, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-, ди(С 1 -СЭалкил-Ν-(С 1 -С^лкил-Ν-(СН2)р-,
I (С!-С6)алкил Н^^ОМС^р-, (С1-Сб)алкил^Н-(С=О)(СН2)Р-, ди(СгСб)алкил-ЩС=О)-(СН2)р-, (С3С7)циклоалкил-Ж-(С=О)-(СН2)Р-, К13О-(СН2)р-, К13О-(С=О)-(СН2)р-, Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(С1С6)алкил-, Н(О=С)-ЫН-(СН2)р-, (С,-С6)алкил(О=С)-ЫН-(СН2)р-, -СНО, Н-(С=О)-(СН2)р-, (С1С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкил-(Ο=С)-N-(Сн2)р-,
I (С1-С6)алкил Н(О=С)-ЩСН2)р-, НО-(СгС6)алкил-ЩСН2)р-, (С1-С6)алкил (С1-С6)алкил (С1-С6)алкил-(С=О)-О^Н-(СН2)р-, амино-(Сг С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, (СгС6)алкил^-(Сг С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, ди(С1-С\,)алкилГ(С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, гидрокси, гидрокси-(С 1 -С6)алкил-, гидрокси-(С 1 -С6) алкил^Н(СН2)р- и -СН
К представляет водород, ^Ν или галоген;
К13 представляет водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-; (С1-С6)алкил-О-(С=О)-;
(С1 -Сб)алкил-№Н-(С1 -С6)алкил; ди(С1 -С6)алкилЫ-(С1-С6)алкил-; (С1-С6)алкил-ХН-(С=О)- или ди(С1 -С6)алкил-Ы-(С=О)-;
Я15 представляет водород, -СЫ, (С1-С6) алкил, галоген, СР3, -СНО или (С1-С6)алкокси;
Я16 представляет водород, -СЫ, (С1-С6) алкил, галоген, СР3, -СНО или (С1-С6)алкокси;
Я17 представляет водород, -СЫ, (С1-С6) алкил, амино-(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкил-ХН(С1 -С6)алкил-, ди(С1 -С6)алкил-Ы-(С 1 -С6)алкил-, галоген, СР3, -СНО или (С1-С6)алкокси;
каждый р независимо равен целому числу от нуля до 4;
равно целому числу от нуля до 4; где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Данное изобретение относится также к фармацевтически приемлемым кислотноаддитивным солям соединений формулы 1а. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанных основных соединений данного изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотноаддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафтоатные)] соли.
Данное изобретение относится также к основно-аддитивным солям формулы 1а. Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями тех соединений формулы I, которые являются кислотными по природе, представляют основания, которые образуют нетоксичные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как, например, катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые или водорастворимые аддитивные соли аминов, таких как Ν-метилглюкамина (меглумина), и низшие алканоламмониевые соли и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Предпочтительными соединениями формулы 1а являются соединения, где Я3 представляет водород, галоген или (С1-С6)алкил.
Другими предпочтительными соединениями формулы 1а являются соединения, где В представляет азот и А и Ό представляют углерод и Я5 представляет водород, галоген, -СЫ, СР3 или (С1-С6)алкил, предпочтительно, Я5 представляет хлор или метил, более предпочтительно, Я5 представляет заместитель в ортоположении относительно углерода, отмеченного звездочкой.
Предпочтительными соединения формулы 1а, где Я2 представляет Р1г. являются соединения, где Я9 представляет фтор, хлор, -СЫ или гидрокси или Я11 представляет -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-С6)алкил-NН-(СН2)р-, ди(С1С6)алкил-№(СН2)р-, пирролидин-(СН2)р- или циано. Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1а, где Я2 представляет Р12, являются соединения, где Я9 представляет фтор или -СЫ или Я11 представляет метил, (С1^^№^-N^(04^-, ди(С1 -С6)алкил-№(СН2)рили циано.
Предпочтительными соединения формулы 1а, где Я2 представляет гетероарил, являются соединения, где указанный гетероарил представляет либо необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод (т.е. пиридин-2-ил) или К и Ь представляют углерод и М представляет азот (т. е. пиримидин-2-ил) либо указанный гетероарил представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот, Р представляет серу и О представляет углерод (т.е. 1,3-тиазол-4-ил) или Т представляет азот или серу, О представляет азот или серу и Р представляет углерод (т.е. 1,3-тиазол-2-ил) или Т представляет кислород и Р и ф каждый представляет углерод (т.е. фур-2-ил).
Предпочтительными соединения формулы 1а, где Я2 представляет необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод (т.е. пиридин-2-ил), являются соединениями, где Я14 представляет водород, -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-С6)алкилЫН-(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-№(СН2)р-, пирролидин-(СН2)р- или циано; Я17 представляет водород, -СНО, хлор, фтор, метил, (С-СДалкил-ΝΗ(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-№(С1-С6)алкил- или циано или Я15 или Я16, независимо, представляет водород, -СНО, хлор, фтор, метил или циано. Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1а, где Я2 представляет необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод (т.е. пиридин-2ил), являются соединения, где Я14 представляет водород, -СНО, метил, (С1-С6)алкил-NН-(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-№(СН2)р- или циано.
Предпочтительными соединениями формулы 1а, где Я2 представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот, Р представляет серу и ф представляет углерод (т.е. 1,3-тиазол-4-ил), являются соединения, где Я14, Я15 или Я16, каждый независимо, представляет водород, хлор, фтор, метил или циано.
Предпочтительными соединениями формулы 1а, где Я2 представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот или серу, О представляет серу или азот и Р представляет углерод (т.е. 1,3тиазол-2-ил), являются соединения, где Я14 или Я15 независимо представляет водород, хлор, фтор, метил или циано.
Примеры конкретных предпочтительных соединений формулы 1а включают (8)-6-фтор-2-[2-(2-фторфенил)винил]-3-(2метилпиридин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-2-{2-[6-фтор-3 -(2-метилпиридин-3-ил)4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил} бензонитрил;
(8)-2-(2 - [6-фтор -3-(2-метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил}бензонитрил;
(8)-2-{2-[3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил} бензонитрил;
(8)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил}-4метилбензонитрил;
(8)-2-{2-[3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
3.4- дигидрохиназолин-2-ил]винил}бензонитрил;
(8)-6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2(2-тиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2(2-метилтиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2(4-метилтиазол-2-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-2-[2-(5-диэтиламинометил-2-фторфенил)винил]-6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)3 Н-хиназолин-4-он; и (8)-6-фтор-2-[2-(2-фтор-5-пирролидин-1илметилфенил)винил] -3 -(2-метилпиридин-3 ил)-3Н-хиназолин-4-он.
Другие соединения изобретения включают (8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(2-фторфенил)винил] -3Н-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-[2-(6метилфенил-2 -ил) винил] -3 Н-хиназолин-4 -он;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-[2(фторфенил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-хлор-2-[2-(2-фторфенил)винил]-3-(2метилпиридин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-хлор-2-[2-(2-фторфенил)винил]-3-(3метил-1 -оксипиридин-4 -ил)-3 Н -хиназолин-4 -он;
(8)-3-(2-(3 -(2-хлорпиридин-3 -ил)-6-фтор4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил} бензальдегид;
(8)-3-{2-[3 -(2-хлорпиридин-3 -ил)-4-оксо-
3.4- дигидрохиназолин-2-ил]винил}бензальдегид;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-[2-(3гидроксиметилфенил)винил]-3Н-хиназолин-4он;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3 -ил)-2-{2-[3-(1,4диокса-6 -аза-спиро [4.5] дец-8 -илметил) фенил] винил}-6-фтор-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-{2[3-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -илметил) фенил]винил}-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-2-{2-[3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор4-оксо -3,4 -дигидрохиназолин-2 -ил] винил } бензонитрил;
(8)-2-{2-[3-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-
3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил}бензонитрил;
(8)-2-[2-(2-фторфенил)винил]-3-(2-метилпиридин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-[2гидроксифенил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-фтор -3-(2-метилпиридин-3 -ил) -2-[2(2-метилтиазол-4-ил)этил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-фтор-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(2диметиламинометилтиазол-4-ил)винил]-3Нхиназолин-4-он;
(8)-2-[2-(5-диэтиламинометил-2-фторфенил)винил] -6-фтор-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)3Н-хиназолин-4-он;
(8)-4-диэтиламинометил-2-{2-[6-фтор-3-(4метилпиридин-3 -ил)-4-оксо -3,4 -дигидрохиназо лин-2 -ил] винил } бензонитрил;
(8)-2-[2-(5-диэтиламинометил-2-фторфенил)винил] -6-фтор-3 -(3 -метилпиразин-2 -ил) -3Нхиназолин-4-он;
(8) -6 -фтор -3-(2 -метилпиридин-3 -ил) -2-[2(2-диметиламинометилтиазол-4-ил)винил]-3Нхиназолин-4-он;
(8) -6 -фтор -3-(2 -метилпиридин-3 -ил) -2-[2(2-метилоксазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4он;
(8)-6-фтор-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(2тиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-фтор -3-(4 -метилпиридин-3 -ил) -2-[2(4-метилтиазол-2-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-[2-(2гидроксифенил)винил]-3Н-хиназолин-4-он; и (8)-6-фтор-2-[2-(2-фтор-5-пирролидин-1илметилфенил)-этил]-3-(2-метилпиридин-3-ил)3Н-хиназолин-4-он.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИД-индуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой, или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алко голизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, содержащей количество соединения формулы 1а, эффективное для лечения или профилактики такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Это изобретение относится также к способу лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИДиндуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, включающего введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения формулы 1а, эффективного для лечения или профилактики такого состояния.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИД-индуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой, или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, содержащей количество соединения формулы 1а, эффективное для создания антагонизма АМРА-рецептору, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИДиндуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой, или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического нейронного повреждения, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения формулы 1а, эффективного для создания антагонизма ДМРА-рецептору.
Соединения этого изобретения включают все стереоизомеры и все оптические изомеры соединений формулы 1а (например, К- и 8энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров.
Соединения этого изобретения могут содержать подобные олефинам двойные связи. Когда такие связи присутствуют, соединения изобретения существуют в виде цис- и трансконфигураций и в виде их смесей.
Если не оговорено особо, алкильные группы, указываемые здесь, а также алкильные части других групп, указываемых здесь (например, алкокси) могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть также циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или могут быть неразветвленными или разветвленными и содержат циклические части.
Если не оговорено особо, галоген относится к фтору, брому, хлору или йоду.
Жирные линии в формулах 1а и 1Ь, изображенной ниже, указывают, что атомы, соединенные этими жирными линиями, и присоединенные к ним группы, стерически затруднены, так что существуют либо ортогонально выше плоскости кольца хиназолинона, либо ортогонально ниже плоскости кольца хиназолинона. Стерическое затруднение обуславливается барьером энергии вращения, препятствующим свободному вращению вокруг одинарной связи, связывающей кольцо хиназолинона с кольцом, содержащим А, В и Ό. Этот барьер энергии вращения является результатом неспособности заместителя К5, в орто-положении относительно углерода, отмеченного звездочкой, вращаться вокруг кольца хиназолина.
В соединениях формулы 1а атомы А и В и заместители на них стерически затруднены, так что существуют ортогонально выше плоскости кольца хиназолинона, когда винильная группа расположена справа от кольца хиназолинона. Соединения формулы 1а обозначают (8)стереохимией. В соединениях формулы 1Ь, представляющих зеркальное изображение соединений формулы 1а и показанных ниже, атомы А, В и Ό стерически затруднены, так что существуют ортогонально выше плоскости
кольца хиназолинона, когда винильная группа находится слева от кольца хиназолинона. Соединения формулы 1Ь обозначают (К)стереохимией. Соединения формулы 1а обладают по существу всей активностью антагониста АМРА-рецептора, тогда как соединения формулы 1Ь по существу лишены активности антагониста АМРА-рецептора.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы 1а можно получить по способам схемы 1. В этой реакционной схеме и в обсуждении, которое приводится ниже, А, В, I), К, Ь, М, Р, ф, Т, К2, К3, К5, К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, К16, К17, Рй2, п, т, р и 8, если не оговорено особо, такие, как определено выше для формулы 1а.
Схема 3
Схема 1 относится к получению соединений формулы 1а или 1Ь из соединений формулы V. Соединения формулы V коммерчески доступны или их можно получить способами, хорошо известными средним специалистам в данной области.
Соединение формулы V можно превратить в ацетамид формулы IV реакцией с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в присутствии основания в инертном в реакции растворителе. Подходящие растворители включают метиленхлорид, дихлорэтан, тетрагидрофуран и диоксан, предпочтительно метиленхлорид. Подходящие основания включают триалкиламины, такие как триэтиламин и трибутиламин, диметиламинопиридин и карбонат калия, предпочтительно триэтиламин. Температура вышеупомянутой реакции находится в диапазоне от около 0 до около 35°С, время реакции - от около 1 до около 10 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 25°С в течение около 3 ч.
Ацетамид формулы IV циклизуют в соединение формулы III реакцией с дегидратирующим агентом в присутствии катализатора в сухом, инертном в реакции растворителе. Подходящие дегидратирующие агенты включают уксусный ангидрид, пентоксид фосфора, дициклогексилкарбодиимид и ацетилхлорид, предпочтительно, уксусный ангидрид. Подходящие катализаторы включают ацетат натрия или калия, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или эфират трифторида бора, предпочтительно ацетат натрия. Подходящие растворители включают диоксан, толуол, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля) или дихлорэтан, предпочтительно диоксан. Температура вышеупомянутой реакции находится в диапазоне от около 80 до около 110°С, время реакции - от около 1 до около 24 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 1 00°С в течение около от 3 до 10 ч.
Альтернативно, соединение формулы V можно непосредственно превратить в соединение формулы III реакцией с уксусным ангидридом в присутствии кислотного катализатора в растворителе. Подходящие кислотные катализаторы включают уксусную кислоту, серную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, предпочтительно уксусную кислоту. Подходящие растворители включают уксусную кислоту, толуол или ксилол, предпочтительно уксусную кислоту. Температура вышеупомянутой реакции составляет от около 20 до около 150°С, время реакции - от около 10 мин до около 10 ч, предпочтительно ее проводят примерно при 1 20°С в течение около от 2 до 5 ч.
Соединение формулы III, полученное любым из вышеуказанных способов, подвергают реакции с амином формулы
VIII в полярном протонном растворителе в присутствии кислотного катализатора, получая соединение формулы II. Подходящие кислотные катализаторы включают уксусную кислоту, птолуолсульфоновую кислоту или серную кислоту, предпочтительно уксусную кислоту. Подходящие полярные протонные растворители включают уксусную кислоту, метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно уксусную кислоту. Температура вышеупомянутой реакции составляет от около 20 до около 117°С, время реакции - от около 1 до около 24 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 11 7°С в течение около 6 ч.
Альтернативно, соединение формулы IV можно непосредственно превратить в соединение формулы II реакцией с дегидрагирующим агентом, амином формулы VIII и основанием в инертном в реакции растворителе. Подходящие дегидратирующие агенты включают трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или тионилхлорид, предпочтительно трихлорид фосфора. Подходящие основания включают пиридин, лутидин, диметиламинопиридин, триэтиламин или Ν-метилморфолин, предпочтительно пиридин. Подходящие растворители включают толуол, циклогексан, бензол или ксилол, предпочтительно толуол. В некоторых случаях, когда объединенные реагенты представляют собой жидкость, реакцию можно проводить без разбавления. Температура вышеупомянутой реакции составляет от около 50 до около 150°С, время реакции - от около 1 до около 24 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 110°С в течение около 4 ч.
Соединение формулы II подвергают реакции с альдегидом формулы К2СНО в присутствии катализатора и дегидратирующего агента в подходящем растворителе, получая соединение формулы I, где пунктирная линия представляет двойную связь. Подходящие катализаторы включают хлорид цинка, ацетат натрия, хлорид алюминия, хлорид олова или эфират трифторида бора, предпочтительно хлорид цинка или ацетат натрия. Подходящие дегидратирующие агенты включают уксусный ангидрид, метансульфоновый ангидрид, трифторуксусный ангидрид или пропионовый ангидрид, предпочтительно уксусный ангидрид. Подходящие полярные растворители включают уксусную кислоту, диоксан, диметоксиэтан или пропионовую кислоту. Температура вышеупомянутой реакции составляет от около 60 до около 100°С, время реакции - от около 30 мин до около 24 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 100°С в течение около 3 ч.
Соединения формулы I, где пунктирная линия представляет одинарную углеродуглеродную связь, можно получить гидрированием соответствующих соединений, где пунктирная линия представляет двойную углеродуглеродную связь, с использованием стандартных методик, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, восстановление двойной связи можно осуществить газообразным водородом (Н2) с использованием катализаторов, таких как палладий на угле (Рб/С), палладий на сульфате бария (Рб/Ва8О4), платина на угле (Ρί/С) или трис(трифенилфосфин)родийхлорид (катализатор Вилькинсона) в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, диоксан или этилацетат при давлении от около 1 до около 5 атмосфер и температуре от около 10 до около 60°С, как описано в Са1а1уДс НубгодепаДоп ίη Огдашс 8νηΐΗοκίκ. Раи1 Еу1апбег, Асабеиис Ргекк Ыс., 8ап Б1едо, 1979, рр. 31-63. Предпочтительны следующие условия: Рб на угле, этилацетат, 25°С и давлении газообразного водорода 1,055-1,406 атм (15-20 пси). Этот способ обеспечивает также введение изотопов водорода (например, дейтерия, трития) путем замены 1Н2 на 2Н2 или 3Н2 в вышеуказанной методике.
Соединения формулы I можно разделить на соединения формул Д1 и Ф высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хиральной колонки ВЭЖХ и элюированием подходящим растворителем. Средний специалист в данной области должен понимать, что для разделения индивидуальных атропизомеров можно использовать много типов инструментов, колонок и элюентов. Подходящие инструменты для ВЭЖХ включают ЬС ЗргбегЫпд®, \Уа1егк 4000®, Не\\1е11 Раскагб
1050® и продукты терморазделения ВЭЖХ аналитической чистоты. Подходящие ВЭЖХ конструируют по способам, хорошо известным средним специалистам в данной области. Такая конструкция неизменно включает в себя насос, отверстие для ввода пробы и детектор. Подходящие хиральные колонки могут быть куплены предварительно заполненными или их может заполнить средний специалист в данной области. Подходящие хиральные колонки включают хиральные колонки ОА, ОБ, ОС, АО и А8, которые можно купить у СЫга1 Тесйпо1од1ек Ыс., 730 8ртдба1е Ббуе, РО Вох 564, Ех!оп, РА 19341. Средний специалист в данной области должен понимать, что для разделения изомеров изобретения могут быть пригодны многие другие хиральные колонки, купленные у других продавцов. Материал для заполнения колонок можно также купить в виде гранул различного размера. Для препаративных разделений пригодны гранулы с размером около 20 микрон в диаметре. Для аналитического разделения пригодны гранулы с размером около 10 микрон в диаметре.
Соединения формулы кг где присутствует основная группа, можно также разделить обработкой энантимерно чистой кислотой в подходящем растворителе для образования разделяемых диастереомерных солей. Подходящие энантимерно чистые кислоты включают камфорасульфоновую кислоту, винную кислоту (и ее производные), миндальную кислоту и молочную кислоту. Подходящие растворители включают в себя спирты, такие как этанол, метанол и бутанол, толуол, циклогексан, простой эфир и ацетон.
Альтернативно, соединение формулы V можно превратить в соединение формулы II по способам, описанным в схеме 2. Образованное, таким образом, соединение формулы II можно превратить в соединение формулы I по способам схемы 1. Исходя из схемы 2, соединение формулы V подвергают реакции с сочетающим реагентом, амином формулы VIII и основанием в инертном в реакции растворителе с образованием соединения формулы VI. Примеры подходящих сочетающих реагентов, которые активируют карбоксильную функциональную группу, представляют дициклогексилкарбодиимид, N-3диметиламинопропил-Ы'-этилкарбодиимид, 2этокси-1 -этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ), карбонилдиимидазол (КДИ) и диэтилфосфорилцианид. Подходящие основания включают диметиламинопиридин (ДМАП), гидроксибензотриазол (ГБТ) или триэтиламин, предпочтительно, диметиламинопиридин. Сочетание проводят в инертном растворителе, предпочтительно апротонном растворителе. Подходящие растворители включают в себя ацетонитрил, дихлорметан, дихлорэтан и диметилформамид. Предпочтительным растворителем является дихлорметан. Температура вышеуказанной реакции обычно составляет от около -30 до около 80°С, предпочтительно от около 0 до около 25°С.
Соединение формулы VI превращают в соединение формулы VII реакцией с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в присутствии основания в инертном в реакции растворителе. Подходящие растворители включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и хлороформ, предпочтительно метиленхлорид. Подходящие основания включают триалкиламины, такие как триэтиламин и трибутиламин, диметиламинопиридин и карбонат калия, предпочтительно триэтиламин. Температура вышеупомянутой реакции составляет от около 0 до около 35°С, время реакции - от около 1 до около 10 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 30°С в течение около 3 ч.
Соединение формулы VII циклизуют в соединение формулы II реакцией с трифенилфосфином, основанием и диалкилазодикарбоксилатом в инертном в реакции растворителе. Подходящие основания включают в себя пиридин, триэтиламин и 4-диметиламинопиридин, предпочтительно, 4-диметиламинопиридин. Подходящие растворители включают в себя диметилформамид, тетрагидрофуран и диоксан, предпочтительно диоксан. Температура вышеупомянутой реакции находится в диапазоне от около 25 до около 125°С, время реакции - от около 1 до около 24 ч, предпочтительно ее проводят приблизительно при 100°С в течение около от 8 до 15 ч. Соединение формулы II можно превратить в соединение формулы I по способу, описанному в схеме 1.
Соединения формулы II можно также получить по способам, описанным Мтуакййа, с1 а1., Не1егосус1ек, 42, 2, 691-699 (1996).
В схеме 3 соединение формулы II превращают в соответствующее соединение формулы VIII реакцией II с основанием, как, например, диизопропиламидом лития, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Раствор перемешивают при температуре между около -100 и около 0°С, предпочтительно около -78°С, в течение периода времени между около 15 мин и около 1 ч, предпочтительно около 30 мин. Образованный, таким образом, анионный продукт подвергают реакции с раствором в тетрагидрофуране альдегида формулы В2СНО. Раствор альдегида можно добавить к раствору аниона (нормальное добавление) или раствор аниона можно добавить к раствору альдегида (обратное добавление). Хотя для получения соединений формулы VIII можно использовать оба способа, обратное добавление предпочтительно. Получаемую реакционную смесь перемешивают в течение периода времени между около 15 мин и около 1 ч, предпочтительно около 30 мин, при температуре около -100°С, предпочтительно около -78°С, и затем оставляют для нагревания до температуры окружающей среды.
В реакции 2 схемы 3 соединение формулы VIII превращают в соответствующее соединение формулы I реакцией VIII с дегидратирующим агентом, таким как трифторуксусный ангидрид, в сухом, инертном в реакции растворителе, таком как диоксан, толуол, диглим или дихлорэтан, предпочтительно диоксан. Реакционную смесь перемешивают при температуре между около 0 и около 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между около 1 и около 14 ч, предпочтительно около 12 ч.
Соединения формулы I, где пунктирная линия представляет одинарную углеродуглеродную связь, можно получить гидрированием соответствующих соединений, где пунктирная линия представляет двойную углеродуглеродную связь, с использованием стандартных методик, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, восстановление двойной связи можно осуществить газообразным водородом (Н2) с использованием катализаторов, таких как палладий на угле (Рб/С), палладий на сульфате бария (Рб/Ва8О4), платина на угле (Р1/С) или трис(трифенилфосфин)родийхлорид (катализатор Вилькинсона) в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, диоксан или этилацетат, при давлении от около 1 до около 5 атмосфер и температуре от около 10 до около 60°С, как описано в Са!а1убс Нубтодепайоп ίη Отдашс 8уп111ем5. Раи1 Ву1апбег, Лсабешк Ргекк Шс., 8ап П1едо, 1979, рр. 31-63. Предпочтительны следующие условия: Рб на угле, этилацетат, 25°С и давление газообразного водорода 1,055-1,406 атм (15-20 пси). Этот способ обеспечивает также введение изотопов водорода (например, дейтерия, трития) путем замены 1Н2 на 2Н2 или 3Н2 в вышеуказанной методике.
Когда В2 представляет гетероарил, средний специалист в данной области должен понимать, что гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридин-2-ила, 1,3-пиразин-4-ила, 1,4пиразин-3-ила, 1,3-пиразин-2-ила, пиррол-2-ила, 1,3-имидазол-4-ила, 1,3-имидазол-2-ила, 1,3,4триазол-2-ила, 1,3-оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-2ила, 1,3-тиазол-4-ила, 1,3-тиазол-2-ила, 1,2,4оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, фур2-ила, 1,3-оксазол-5-ила и 1,3,4-оксадиазол-2ила, где указанный гетероарил может необязательно быть замещен на любом атоме, способном образовать дополнительную связь, заместителями вплоть до трех.
Если не оговорено особо, давление каждой из вышеуказанных реакций не критическое. Обычно реакции проводят при давлении от около одного до трех атмосфер, предпочтительно при нормальном давлении (около одной атмосферы).
Соединения формулы О. которые основные по природе, способны образовать большое число различных солей с разными неорганиче скими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемы для введения животным, часто на практике сначала желательно выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически приемлемой соли и затем просто превратить последнюю снова в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и затем превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получить обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе-среде или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Целевую твердую соль получают при осторожном выпаривании растворителя.
Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей основных соединений этого изобретения, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотноаддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные или кислые цитратные, тартратные или битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафтоатные)] соли.
Те соединения формулы 1а, которые кислотны по природе, способны образовать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, особенно, соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми методиками. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями этого изобретения, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные соли с описанными здесь кислотными соединениями формулы 1а. Эти нетоксичные соли с основаниями включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как, например, натрия, калия, кальция и магния и так далее. Эти соли можно легко получить обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим целевые фармакологически приемлемые катионы, и затем выпариванием получаемого раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их можно также получить смешиванием растворов в низших алканолах кислотных соединений и целевого алкоксида щелочного металла и затем выпариванием полу чаемого раствора досуха таким же образом, как до этого. В любом случае для обеспечения полноты реакции и получения максимального выхода целевого конечного продукта предпочтительно применяют стехиометрические количества реагентов.
Соединения формулы 1а и их фармацевтически приемлемые соли (далее называемые также как активные соединения изобретения) полезны для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами ЦНС состояний и являются сильнодействующими агонистами и антагонистами АМРА-рецептора. Активные соединения изобретения можно, следовательно, использовать для лечения или профилактики церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИД-индуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояний, вызванных странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой, или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии.
Активность соединений изобретения ίη νίίτο и ίη νίνο для антагонизма АМРА-рецептору можно определить методами, доступными среднему специалисту в данной области. Один метод определения активности соединений изобретения представляет собой ингибирование приступов, индуцированных пентилентетразолом (ПТЗ). Другой метод определения активности соединений изобретения представляет собой блокирование поглощения 45Са2+, индуцированного активацией АМРА-рецептора.
Один специфический метод определения ингибирования индуцированных пентилентетразолом (ПТЗ) приступов следующий. Активность соединений изобретения для ингибирования индуцированных пентилентетразолом (ПТЗ) приступов у мышей можно определить по следующей методике. Этот анализ определяет способность соединений блокировать припадки и гибель, вызванные ПТЗ. Полученные показатели представляют латентные состояния до кло нических и тонических приступов и смерти. ГО50 определяют на основании защиты в процентах.
Самцы мышей СО-1 от С11аг1с5 Ктуег. весящие 14-16 г при доставке и 25-35 г во время испытания, служат в качестве субъектов для этих экспериментов. Мышей поселяют по 13 штук на клетку при стандартных лабораторных условиях в режиме дня и ночи Ь(свет):О(темнота)/7 утра:7 вечера на срок, по меньшей мере, 7 дней до экспериментирования. До времени испытания корм и вода доступны мышам по потребности.
Все соединения вводят в объеме 10 мл/кг. Выбор наполнителей для лекарственных средств будет зависеть от растворимости соединения, но тестирование обычно выполняют с использованием солевого раствора, дистиллированной воды или Е:Э:8/5:5:90 (5% эмульфора, 5% ДМСО и 90% солевого раствора) в качестве наполнителя для инъекции.
Мышам вводят испытуемые соединения или наполнитель (внутрибрюшинно, подкожно или перорально) и помещают в клетки из плексигласа по группам из пяти мышей. В предварительно определенное время после этих инъекций мышам вводят инъекцию ПТЗ (внутрибрюшинно, 120 мг/кг) и помещают в индивидуальные клетки из плексигласа. Показатели, полученные в процессе этого пятиминутного периода испытания, представляют собой: (1) латентое состояние до клонических припадков, (2) латентное состояние до тонических припадков и (3) латентое состояние до гибели. Группы обработки лекарственным средством сравнивают с группой, обработанной наполнителем, посредством тестов КгиккаГ^аШк Апоуа и Мапп\У1Шпеу и (81а1У1ете). Защиту в процентах вычисляют для каждой группы (число субъектов, не обнаруживающих приступ или гибель, как показано оценкой в течение 300 с) при каждом измерении. ГО50 определяют анализом единицы вероятности (Вюйа1).
Другой способ определения активности соединений состоит в определении влияния соединений на двигательную координацию у мышей. Эту активность можно определить по следующей методике.
Самцы мышей СЭ-1 от Сйайек Ктуег. весящие 14-16 г при доставке и 25-35 г во время испытания, служат в качестве субъектов для этих экспериментов. Мышей поселяют по 13 штук на клетку при стандартных лабораторных условиях в режиме дня и ночи Ь(свет):О(темнота)/7 утра:7 вечера на срок, по меньшей мере, 7 дней до экспериментирования. До времени испытания корм и вода доступны мышам по потребности.
Все соединения вводят в объеме 10 мл/кг. Выбор наполнителей для лекарственных средств будет зависеть от растворимости соединения, но тестирование обычно выполняют с использованием солевого раствора, дистилли рованной воды или Ε:Ό:8/5:5:90 (5% эмульфора, 5% ДМСО и 90% солевого раствора) в качестве наполнителя для инъекции.
Аппаратура, используемая в этих исследованиях, состоит из группы из пяти квадратов из проволочной сетки размером 13.34 х 13.34 см, подвешенных на стальных столбиках высотой 11.43 см, соединенных со столбом высотой 165.1 см, который возвышается над лабораторным столбом на высоте 38.1 см. Эти квадраты из проволочной сетки можно переворачивать на другую сторону.
Мышам вводят испытуемые соединения или наполнитель (внутрибрюшинно, чрескожно или перорально) и помещают в клетки из плексигласа по группам из пяти особей. В предварительно определенное время после этих инъекций мышей помешают на верх квадратов из проволочной сетки и слегка ударяют так, чтобы они подвешивались вверх ногами. Во время одноминутного испытания мышей оценивают как 0. если они падают с сетки, как 1. если они подвешиваются с другой стороны, или 2. если они взбираются на верх сетки. Группы обработки лекарственным средством сравнивают с группой обработки наполнителем посредством тестов Кги5ка1-\Уа1115 Апоуа и Мапп-\У1Шпеу и (81аМете).
Один специфический метод определения поглощения 45Са2+. индуцированного активацией АМРА-рецептора, описывается ниже.
Первичные культуры нейронов
Первичные культуры нейронов мозжечковых гранул получают, как описано Рагкк. Τ.Ν.. Айшап. Ь.Э.. А1а8Й. N.. апб №ше1к. Ε.Γ.. Моби1айоп о! №Ме111-О-А8райа1е Кесер1от-Меб1а1еб 1псгеа§е8 ш СлЮюНс Са1сшш 1п СиИигеб На! СетеЬе11ат Стапи1е Се11. Вгат Нек. 552. 13-22 (1991). По этому методу мозжечок удаляют у крыс СО возраста 8 дней, крошат на кусочки 1 мм и инкубируют в течение 15 мин при 37°С в растворе Тироде без кальция и магния, содержащем 0.1% трипсин. Ткань затем гомогенизируют с использованием тонкой пастеровской пипетки. Суспензию клеток помещают на культуральный планшет с 96 лунками, покрытыми поли-О-лизином в количестве 105 клеток на лунку. Среда состоит из минимальной поддерживающей среды (МЕМ) с солями Эрла, 10% термоинактивированной фетальной бычьей сывороткой, 2 мМ Ь-глутамином, 21 мМ глюкозой, пенициллин-стрептомицином (100 единиц на мл) и 25 мМ КС1. Через 24 ч среду заменяют на свежую среду, содержащую 10 мкМ цитозинарабинозида, для ингибирования деления клеток. Культуры следует использовать при 6-8 О1У.
Поглощение 45Са2+, индуцированное активацией АМРА-рецептора
Влияние лекарственных средств на поглощение 45Са2+, индуцированное активацией АМРА-рецептора, можно исследовать в культурах клеток мозжечковых гранул. Культуры в планшетах на 96 лунок предварительно инкубируют в течение приблизительно 3 ч в среде, не содержащей сыворотку, и затем в течение 10 мин в сбалансированном солевом растворе, не содержащем Мд2+ (состав в мМ: 120 ЫаС1, 5 КС1, 0,33 ЫаН2РО4, 1,8 СаС12, 22,0 глюкозы и 10,0 НЕРЕ8 при рН 7,4), содержащем 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитола), 10 мкМ глицина и лекарственные средства при конечной концентрации 2Х. Реакцию начинают быстрым добавлением равного объема сбалансированного солевого раствора, содержащего 100 мкМ агониста АМРА-рецептора, каиновой кислоты, и 45Са2+ (конечная специфическая активность 250 Ки/ммоль). Через 10 мин при 25°С реакцию останавливают аспирацией содержащего 45Са2+ раствора и промыванием клеток 5Х в охлажденном льдом сбалансированном солевом растворе, не содержащем добавленный кальций и содержащем 0,5 мМ ЭДТУ. Клетки затем лизируют инкубацией в течение ночи в 0,1% тритонеХ100 и затем определяют радиоактивность в лизате. Все соединения изобретения, которые были испытаны, имеют 1С50 ниже, чем 500 нМ.
Композиции данного изобретения можно изготовить общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения изобретения можно изготовить в форме, подходящей для перорального, трансбуккального, чрескожного, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в форме, например, таблеток или капсул, приготовленных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми средами для лекарства, такими как связывающие агенты (например, предварительно клейстеризованный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликоллята крахмала) или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрыть оболочками способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для смешивания с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты можно приготовить общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, ме тилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-пгидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиция может быть в форме таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом.
Для чрескожного введения композиция может быть в форме пластырей, кремов, мазей или средств для ионтофореза, изготовленных общепринятым способом, как, например, описано в патентах Соединенных Штатов 5004610 или 5364630, выданных 2 апреля 1991 г. и 15 ноября 1994 г. соответственно.
Активные соединения изобретения можно изготовить в форме, подходящей для парентерального введения инъекцией, включая использование общепринятых методик катетеризации или инфузии. Готовые препаративные формы для инъекции могут присутствовать в унифицированной лекарственной форме, например, в ампулах или контейнерах для многократного приема, с добавленным консервантом. Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях и могут содержать образующие форму агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для пересоздания перед использованием подходящим наполнителем, например стерильной водой без пирогенов.
Активные соединения изобретения можно также изготовить в форме ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые основы суппозиторий, такие как какаомасло или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения изобретения обычно поставляются в форме раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором, который сжимается или накачивается пациентом, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля дозированную единицу можно определить при помощи клапана для поставки измеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены (например, из желатины) капсулы или картриджи, содержащие порошкообразную смесь соединения изобретения и подхо дящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Предполагаемая доза активных соединений изобретения для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, указанных выше (например, удара) составляет от 0,01 до 20 мг/кг активного ингредиента на унифицированную дозу, которая могла быть введена, например, от 1 до 4 раз в день.
Аэрозольные готовые препаративные формы для лечения состояний, указанных выше (например, удара), у среднего взрослого человека предпочтительно приспосабливают так, чтобы каждая измеренная доза или пуф аэрозоля содержал от 20 до 1000 мкг соединения изобретения. Общая суточная доза с аэрозолем будет в диапазоне от 100 мкг до 10 мг. Введение можно проводить несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Точки плавления скорректированы. Все данные ЯМР регистрировали при 250, 300 или 400 МГц в дейтерохлороформе, если не оговорено особо, и представляли в частях на миллион (δ) и относили к затворному сигналу дейтерия из растворителя образца. Для удобства и для достижения максимальных выходов все неводные реакции проводили в сухой стеклянной посуде с сухими растворителями в инертной атмосфере. Все реакционные смеси перемешивали магнитным перемешивающим бруском, если не оговорено особо. Если не оговорено особо, все масс-спектры регистрировали с использованием режима химической ионизации. Температура окружающей среды или комнатная температура относится к 20-25°С.
Пример 1. Мезилат (§)-6-фтор-3-(2метилпиридин-3-ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4ил)винил]-3Н-хиназолин-4-она и мезилат (К)-6фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-она.
Рацемический 6-фтор-3 -(2-метилпиридин3-ил) -2-[2-(2-метилтиазол-4 -ил) винил] -3 Н-хиназолин-4-он (0,090 г) растворяли в смеси 0,1% диэтиламин/изопропанол (60 мл) (конечная концентрация 1,5 мг/мл) и вводили в препаративную колонку ВЭЖХ (5 х 50 см, хиралцел ΆΌ) и элюировали смесью 85/15/0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин при скорости потока 100 мл/мин. Элюат контролировали ультрафиолетовым детектированием у 265 нМ. Собирали две фракции, первый компонент центрировался около времени элюирования 60 мин и второй компонент центрировался около времени элюирования 75 мин. Общее время цикла для этого опыта было 90 мин. Элюат из 4 циклов со временем элюирования 60 мин объединяли и концентрировали, получая маслянистый рыжевато-коричневый твердый продукт. Твердый продукт растирали со смесью простой эфир/гексан, получая 0,175 г рыжеватокоричневого порошка.
Этот порошок почти растворяли в перемешиваемом магнитной мешалкой этилацетате (15 мл) и обрабатывали 1н. метансульфоновой кислотой в этилацетате (0,462 мл, 0,462 ммоль). Соль сразу начинала осаждаться. Смесь перемешивали в течение 6 ч, после чего продукт собирали, промывали этилацетатом и сушили, получая 0,144 г мезилата (+)-6-фтор-3-(2метилпиридин-3-ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил) винил]-3Н-хиназолин-4-она в виде бледножелтого твердого продукта.
Точка плавления 145-146°С. (Расплавленный материал уравновешивали и снова отверждали. Дальнейшее нагревание давало второй предел плавления 210-225°С). Продукт также имел ЯМР (метанол-б4) δ 9,02 (дд, 1 = 1,5, 6 Гц, 1Н), 8,69 (дд, 1 = 1,5, 8,3 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1 = 6, 8,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1 = 15 Гц, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2 Н), 7,76 (с, 1Н), 7,72 (дт, 1 = 3, 8,7 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1 = 15 Гц, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н); |α|υ = +18,9° (с = 0,18 в метаноле).
Элюат из тех же четырех циклов с временем элюирования 75 мин концентрировали и превращали в мезилатную соль таким же образом, получая 0,144 г мезилата (-)-6-фтор-3-(2метилпиридин-3-ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил) винил]-3Н-хиназолин-4-она в виде бледножелтого твердого продукта, который имел [α]ϋ = -18,3° (с = 0,175 в метаноле). Все другие физические характеристики были идентичны с характеристиками предыдущего атропизомера.
Примеры 2-7.
Соединения примеров 2-7 получали по способам, аналогичным способам примера 1.
Таблица 1
| Пример | Название | Колонка; подвижная фаза; скорость потока | УФ, нм | Время удерживания, мин |
| 2 | 6-фтор-3-(2метилпиридин3-ил)-2-[2-(4метилтиазол-2ил)винил]-3Нхиназолин-4он | хиралпак ΛΌ; гексан/изопропанол, 70/30, +0,1 диэтиламина; 1 мл/мин | 360 | 6,825 |
| 3 | 6-фтор-3-(2метилпиридин3-ил)-2-[2-(4метилтиазол-2ил)винил]-3Нхиназолин-4он | хиралпак ΆΏ; гексан/изопропанол, 70/30, +0,1 диэтиламина; 1 мл/мин | 360 | 9,674 |
| 4 | 2-{2-[6-фтор-3(2-метилпиридин-3-ил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил}бензонитрил | хиралпак ΆΏ; гексан/изопропанол, 70/30, +0,1 диэтиламина; 1 мл/мин | 335 | 9,861 |
| 5 | 2-{2-[6-фтор-3(2-метилпиридин-3-ил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] винил }бензонитрил | хиралпак АО; гексан/изопропанол, 70/30, +0,1 диэтиламина; 1 мл/мин | 335 | 13,951 |
| 6 | 2-{2-[3-(2хлорпиридин3-ил)-6-фтор- 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил] винил}бензонитрил | хиралпак АО; гексан/изопропанол, 70/30, +0,1 диэтиламина; 1 мл/мин | 335 | 11,372 |
| 7 | 2-{2-[3-(2хлорпиридин3-ил)-6-фтор- 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил]винил}бензонитрил | хиралпак АО; гексан/изопропанол, 70/30, +0,1 диэтиламина; 1 мл/мин | 335 | 20,264 |
Пример 8-9.
Все экспериментальные условия аналитического разделения ВЭЖХ, описанные ниже, использовали при разделении на Не\\1е11 Раскагб тойе1 1050 ВЭЖХ. Аналитические колонки имели размеры 4,6 мм х 25 см и частицы неподвижной фазы имели размер 10 микрон. Все образцы растворяли в метаноле.
(8)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-[2(фторфенил)винил]-3Н-хиназолин-4-он
| Колонка | Хирацел ОО |
| Подвижная фаза | гексан/изопропиловый спирт, 80/20, с 0,1% диэтиламина |
| Скорость потока | 1 мл/мин |
| Обнаружение | УФ (250 нМ) |
| Время удерживания (первый атропизомер) | 18,697 мин |
| Время удерживания (второй атропизомер) | 22,102 мин |
(8)-6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2(2-метилтиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он
| Колонка | Хирацел ОО |
| Подвижная фаза | гексан/изопропиловый спирт, 90/10, с 0,1% диэтиламина |
| Скорость потока | 1 мл/мин |
| Обнаружение | УФ (250 нМ) |
| Время удерживания (первый атропизомер) | 38,038 мин |
| Время удерживания (второй атропизомер) | 45,032 мин |
Получение 1. 3-(2-Хлорфенил)-2-[2-(6диэтиламинометилпиридин-2-ил)]винил-6-фтор3Н-хиназолин-4-он.
Способ А. 6-Фтор-2-метилхиноксалин-4он.
Раствор 12,95 г (70,0 ммоль) 2-нитро-5фторбензойной кислоты в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида обрабатывали 0,625 г 10% палладия на угле и восстанавливали при начальном давлении 3,832 атм (54,5 пси). Поглощение водорода завершалось через 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ТСХ (гексан/этилацетат, 1:1) показывала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали до полукристаллической массы, которую диспергировали в минимальном количестве 2-пропанола и перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч. Кристаллический твердый продукт отделяли фильтрованием, промывали минимальным количеством холодного 2пропанола и сушили на воздухе, получая 5,79 г (46%) целевого продукта в виде коричневого твердого материала, т. пл. 127,5-128,5°С.
Синтез 5-фтор-2-нитробензойной кислоты описывается 81о11юи\\'ег. 1.Н., Кес1. Тгау. Опт. Рауз-Ваз. 33, 336 (1914).
Способ В. 3-(2-Хлорфенил)-6-фтор-2метил-4-(3Н)-хиназолинон.
Раствор 2,50 г (14,0 ммоль) 6-фтор-2метилхиноксалин-4-она и 1,96 г (15,4 ммоль) 2хлоранилина приблизительно в 20 мл ледяной уксусной кислоты нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Большую часть растворителя выпаривали из охлажденной реакционной смеси и остаток растворили в этаноле и охлаждали. После хранения 6 дней в холодильнике образованные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали минимальным количеством холодного этанола и сушили на воздухе, получая 1,79 г (44%) продукта. Т.пл. 137-138°С.
Способ С. 6-{2-[3-(2-Хлорфенил)-6-фтор4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]винил}пиридин-2-карбальдегид.
Каталитическое количество (около 100 мг) безводного хлорида цинка добавляли к раствору 576 мг (2,0 ммоль) 3-(2-хлорфенил)-6-фтор-2метил-4(3Н)-хиназолинона и 270 мг (2,0 ммоль) 2,6-пиридиндикарбоксальдегида в 20-25 мл диоксана и 1,0 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч до тех пор, пока ТСХ не показала, что исходные материалы были израсходованы. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты обрабатывали солевым раствором и сушили сульфатом магния, обрабатывали обесцвечивающим углем и фильтровали и растворитель удаляли, получая целевой продукт. Его растворяли в смеси простой эфир/пентан, 2:1 и кристаллы выделяли фильтрованием, получая 266 мг продукта, 33%, т. пл. 247-248°С.
Синтез пиридин-2,6-дикарбоксальдегида описывается Рарайорои1оз, е! а1., 1. Огд. СБет. 31, 615 (1966).
Способ Ό. 3-(2-Хлорфенил)-2-[2-(6диэтиламинометилпиридин-2-ил)]винил-6-фтор3Н-хиназолин-4-он.
Раствор 65 мг (0,16 ммоль) 6-{2-[3-(2хлорфенил)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-винил)пиридин-2-карбальдегида в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере азота обрабатывали 3 каплями диэтиламина и 73 мг (0,34 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия. После перемешивания в течение 2 1/2 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривали и остаток распределяли между разбавленной хлористо-водородной кислотой и простым эфиром и перемешивали в течение 30 мин. Эфирный слой отделяли и водный слой снова экстрагировали простым эфиром и эфирные экстракты выгружали. рН водного кислотного раствора устанавливали приблизительно до 14 10% гидроксидом натрия (при охлаждении ледяной баней) и затем экстрагировали два раза простым эфиром. Объединенные эфирные экстракты экстрагировали соляным раствором и сушили сульфатом магния и растворитель выпаривали. После одной попытки образовать мезилатную соль повторно обработанное свободное основание в этилацетате обрабатывали 7,5 мг (0,06 ммоль) малеиновой кислоты, растворенной в небольшом количестве этилацетата. Кристаллы, образованные из получаемых растворов, фильтровали и промывали этилацетатом, получая 22 мг мономалеатной соли (24%), т.пл. 170,5-171,5°С.
Получение 2-19.
Получения 2-19 проводили по способам, аналогичным способам получения 1.
Таблица 1
| По- луч. | К3 | 2 | 3 | 4 | ЯИР |
| 2 | Н | С1 | г | н | (СОС1з) δ 6,38 (1Н, д, σ=13), 7,00-7,11 (2Н, м), 7,25-7,34 (2Н, м), 7,46-7,52 (2Н, м) , 7,77-7,84 (ЗН, м) , 8,10 (1Н, д, σ=13), 8,29 (1Н, д, 3=6), 8,61 (1Н, м). ' |
| 3 | Г | С1 | Е | н | (СОС13) δ 6,36 (1Н, д, 6=13), 7,00-7,12 (2Н, м), 7,25-7,33 (2Н, м), 7,49-7,58 (2Н, м) , 7,76-7,86 (2Н, м) , 7,91-7,94 (1Н, Д, 6=6), 8,08 (1Н, д, 6=13), 8,61 (1Н, м). |
| 4 | Г | СН3 | Е | н | (0Ώ013) δ 2,37 (ЗН, с), 6,35 (1Н, д, 6=13), 7,00-7,10 (2Н, м) , 7,25-7,32 (2Н, м) , 7,37-7,41 (1Н, м) , 7,51-7,58 (2Н, м) , 7,81-7,85 (1Н, м), 7,91-7,94 (1Н, д, 6=6), 8,06 (1Н, д, 6=13), 8,71 (1Н, м). |
| 5 | Г | С1 | н | Снг .А | (СОС13) δ 1,00 (6Н, т, 6=6), 1,98 (4Н, кв, 6=6), 3,50 (2Н, с), 6,29 (1Н, д, 6=13), 7,16-7,66 (6Н, м), 7,72-7,85 (2Н, м) , 7,92 (1Н, д, 6=6), 8,03 (1Н, д, 6=13), 8,62 (1Н, м). |
| 6 | Г | С1 | н | сно | (0Ώ013) δ 6,29 (1Н, д, 6=13), 7,47-7,62 (4Н, м), 7,68-7,96 (5Н, м), 8,07 (1Н, д, 6=13), 8,63 (1Н, м) , 9, 98 (1Н, с) . |
| По- луч. | К3 | 2 | 3 | 4 | ЯМР |
| 12 | н | С1 | сы | Н | (С0С13) δ 6,52 (1Н, д, >13), 7,38-7,86 (9Н, м), 8,27 (1Н, д, >13), 8,30 (1Н, с), 8,61 (1Н, м) . |
| 13 | н | СНз | СЫ | Н | (СОС13) δ 2,39 (ЗН, с), 6,47 (1Н, д, >13), 7,35-7,42 (ЗН, м) , 7,49-7,60 (ЗН, м), 7,64-7,67 (1Н, м) , 7,76-7,86 (2Н, м), 8,29 (1Н, м), 8,31 (1Н, д, >13), 8,70 (1Н, м). |
| 14 | н | СН3 | Р | н | (С0С13) δ 2,38 (ЗН, с), 6,38 (1Н, д, >10), 7,00-7,10 (2Н, м) , 7,25-7,32 (2Н, м), 7,36-7,40 (1Н, м) , 7,47-7,58 (2Н, м) , 8,81 (2Н, с), 8,11 (1Н, д, >10), 8,31 (1Н, >6) , 8,70 (1Н, м) . |
| 15 | г | С1 | ОН | н | (СОС13/ДМСО-б6) δ 6,34 (1Н, д, >10), 6,55-6, 68 (2Н, м), 6,91- 7,02 (2Н, м), 7,32-7,39 (2Н, м) , 7,61-7,79 (ЗН, м), 8,00 (1Н, д, >10) , 8,41 (1Н, м) . |
| 16 | г | СНз | сы | н | (СБС13) δ 2,39 (ЗН, с), 6,45 (1Н, д, >10), 7,37-7,43 (ЗН, м) , 7,49-7,60 (ЗН, м) , 7,67 (1Н, д, >6), 7,85-7,96 (2Н, м), 8,28 (1Н, д, >10), 8,72 (1Н, м) . |
| По- луч. | К3 | 2 | 3 | 4 | ЯМР |
| 17 | С1 | СНз | Г | н | (СОС1з) δ 2,38 (ЗН, с), 6,37 (1Н, д, >15), 7,01-7,12 (2Н, м) , 7,24-7,34 (2Н, м) , 7,35 (1Н, м) , 7,57 (1Н, д, >6), 7,76 (2Н, м) , 8,12 (1Н, д, >15), 8,26 (1Н, с), 8,73 (1Н, м). |
Получение 18.
ЯМР (СБСк) δ 2,05 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, I = 13), 7,04 (1Н, д, I = 10), 7,13 (1Н, д, I = 10), 7,507,58 (3Н, м), 7,78-7,84 (2Н, м), 7,92 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, I = 10), 8,61 (1Н, м).
Получение 19.
ЯМР (СБСк) δ 2,09 (3Н, с) 6,45 (1Н, д, I = 15), 7,03-7,18 (3Н, м), 7,31-7,40 (2Н, м), 7,75 (2Н, с), 8,14 (1Н, д, I = 15), 8,22-8,71 (3Н, м).
Получение 20. 6-Фтор-3-(2-метилпиридин3-ил)-2-[2-(метилтиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он и его мезилатная соль.
Безводный хлорид цинка (2,7 г, 20 ммоль) сплавляли при продувании азотом в круглодонной колбе открытым пламенем. Реакционный сосуд оставляли для возвращения к температуре окружающей среды, затем добавляли диоксан (150 мл). К этой смеси добавляли 6-фтор-2метил-3-(2-метилпиридин-3-ил)-3Н-хиназолин4-он (2,6 г, 10 ммоль), уксусный ангидрид (2,8 мл, 30 ммоль) и 2-метилтиазол-4карбоксальдегид (3,7 г, 30 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Карбонат натрия добавляли до тех пор, пока смесь не становилась основной. После того, как смесь становилась основной, ее повторно экстрагировали хлороформом. Объединенные слои хлороформа промывали водой и солевым раствором и наконец сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая темный остаток. Этот остаток обрабатывали метанолом и концентрировали (эффективно удаляли из остатка азеотропной перегонкой любой остаточный хлороформ). Этот процесс повторяли до тех пор, пока не образовался коричневый твердый продукт. Твердый продукт растирали с простым эфиром (два раза), фильтровали и сушили, получая 3,1 г (82%) 6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2-(2метилтиазол-4-ил)винил]-3Н-хиназолин-4-она в виде рыжевато-коричневого твердого материала.
Точка плавления 223-224°С. ЯМР δ 8,70 (дд, I = 1,5, 5 Гц, 1Н), 7,90 (дд, частично затемненный, I = 3 Гц, 1Н), 7,89 (д, I = 15 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 3 = 5,9 Гц, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,39 (дд, 3 = 5,8 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,57 (д, 3 = 15 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Анализ. Вычислено для Ο20Η15ΕΝ4Θ8 · 0,5 Н2О: С, 62,06; Н, 4,13; Ν, 14,58.
Найдено: С, 62,39; Н, 3,96; Ν, 14,33.
Образец растворяли в этилацетате и обрабатывали 1Н метансульфоновой кислотой в этилацетате с образованием мезилатной соли. Осадок собирали, промывали этилацетатом и сушили, получая мезилат 6-фтор-3-(2метилпиридин-3-ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4ил)винил]-3Н-хиназолин-4-она в виде светложелтого твердого продукта.
Точка плавления 230-231°С. ЯМР (метанол-б4) δ 9,01 (дд, 3 = 1,2, 5,8 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 3 = 1,3, 8,2 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 3 = 5,9, 8,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, 3 = 15 Гц, 1Н), 7,88 (сим. м, 2Н), 7,71 (м, 2Н), 6,56 (д, 3 = 15 Гц, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н).
Анализ. Вычислено для Ο20Η15ΕΝ4Θ8 · СН38О3Н · 0,75 Н2О: С, 51,69; Н, 4,20; Ν, 11,48.
Найдено: С, 51,80; Н, 4,18; Ν, 11,35. Получение 21.
Соединения в таблице 1 получали по существу теми же методиками, как в приведенном в качестве примера получении 64.
| Получ. | К3 | к2 | В1 | Физические данные |
| 21 | Г | 2-диметиламинοмеτилтиазол-4-ил | 2-хлорпирид-3-ил | ЯМР δ 8,69 (шир. д, 0=4,3 Гц, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 7,54 (м, ЗН), 6,58 (д, 0=14,7 Гц, 1Н) , 4,34 (шир. с, 2Н), 2,74 (шир. с, 6Н). |
| 22 | Г | 2-диметиламинοмеτил- тиазол-4-ил | 2-метил- пирид-3-ил | ЯМР δ 8,67 (д, 0=4,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 0=15 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н) , 7,76 (дд, 0=5,9 Гц, 1Н) , 7,51 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,55 (д, 0=15 Гц, 1Н), 3,70 (С, 2Н), 2,34 (с, 9Н) . |
| 23 | г | 2-метилок- сазол-4-ил | 2-метилпирид-3-ил | Т.пл. 223°С ЯМР δ 8,69 (д, Л=3,5 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 0=3, 8,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, 0=15 Гц, 1Н) , 7,7 6 (дд, σ=5,9 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 6,41 (д, 0=15 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН) . |
| Получ. | В3 | к2 | В1 | Физические данные |
| 24 | Г | тиазол-2-ил | 2-хлор- пирид-3-ил | Т.пл. 195°С ЯМР δ 8,61 (дд, о=1,7, 5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 0=15 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 0=3, 8,2 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (м, ЗН), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,37 (д, 0=3,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 0=15 Гц, 1Н) . |
| 25 | Г | тиазол-2-ил | 2-метилпирид-3-ил | Т.пл. 176°С ЯМР δ 8,70 (дд, 0=1,7, 4,7 Гц, 1Н), 8,09 (д, 0=15 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 0=3, 8,3 Гц, 1Н), 7,897,78 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 6,62 (д, 0=15 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН). |
| 26 | г | 4-метил- тиазол-2-ил | 2-метил пирид-3-ил | Т.пл. 178-180°С ЯМР δ 8,7 0 (д, σ=4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 0=15 Гц, 1Н), 7,91 (шир. д, 0=8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 0=5, 8,7 Гц, 1Н) , 7,55-7,53 (м, 2Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 6,91 (С, 1Н) , 6,55 (д, 0=15 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН). |
Получение 27. 2-Диметиламинометилтиазол-4-карбоксальдегид.
К суспензии гидрохлорида 2-диметиламинотиоацетамида (7,7 г, 50 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли этилбромпируват (6,3 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли еще этилбромпируват (3,2 мл для достижения общего количества 75 ммоль) и ре акционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и этилацетатом и рН устанавливали до 10 добавлением твердого карбоната калия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, затем ее сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая янтарное масло. Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле (120 г). Элюирование проводили следующим образом: 2% метанол/хлороформ, 200 мл, без элюирования продукта; 10% метанол/хлороформ, 75 мл, без продукта; 750 мл, 10,7 г (100%) этил-2-диметиламинометилтиазол-4-карбоксилата в виде светло-желтого масла, которое имело ЯМР δ 8,07 (д, 1 = 1,4 Гц, 1Н), 4,32 (кв, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 1,31 (т, 1 = 7 Гц, 3Н). Этот материал был пригоден для использования без дальнейшей очистки.
К смеси литийалюминийгидрида (4,5 г, 119 ммоль) в охлажденном льдом тетрагидрофуране (100 мл) по каплям в течение 40 мин добавляли этил-2-диметиламинометилтиазол-4-карбоксилат (8,5 г, 39,7 ммоль в 40 мл тетрагидрофурана), поддерживая внутреннюю температуру 5-10°С. Смесь перемешивали при этом температурном диапазоне в течение 90 мин. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным хлоридом аммония (30 мл). Получаемую серую суспензию перемешивали 15 мин и фильтровали через целит. Подушку хорошо промывали этилацетатом. Фильтрат промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование этого органического раствора давало 4,2 г (62%) 2диметиламинометил-4-гидроксиметилтиазола в виде янтарного масла, которое имело ЯМР δ 7,12 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,50 (шир. с, 1Н), 2 ,32 (с, 6Н). Этот материал использовали без дополнительной очистки.
Раствор 2-диметиламинометил-4-гидроксиметилтиазола (4,2 г, 27,3 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) обрабатывали реагентом ДессМартина (14,5 г, 34,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Добавляли дополнительный реагент Десс-Мартина (2,9 г) и смесь перемешивали еще 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного тиосульфата натрия (100 мл) и рН получаемой смеси устанавливали до 10 добавлением твердого карбоната калия. Двухфазную смесь фильтровали. Фазы фильтрата разделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая желтый твердый продукт. Этот твердый продукт очища ли флэш-хроматографией на силикагеле (50 х 130 мм), элюируя сначала хлороформом (200 мл) и затем смесью 2% метанол/хлороформ и собирая фракции по 25 мл. Фракции 51-80 объединяли и концентрировали, оставляя 2,9 г молочного желтого масла. Это масло растирали с 50% эфирным хлороформом и твердую часть удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, получая 2,6 г (62%) 2-диметиламинометилтиазол-4-карбоксальдегида в виде желтого масла, которое имело: ЯМР δ 9,95 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 2,36 (с, 6 Н). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.
Получение 28. 2-Метилоксазол-4-карбоксальдегид.
Этил-2-метилоксазолин-4-карбоксилат получали по опубликованной методике (Не!егосус1е8 1976, 4, 1688).
К находящемуся при комнатной температуре раствору этил-2-метилоксазолин-4карбоксилата (6,28 г, 40 ммоль) в бензоле (300 мл) добавляли бромид меди(1) (6,31 г, 44 ммоль) и затем ацетат меди(11) (7,99 г, 44 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям в течение 15 мин третичный бутилпербензоат (11,4 мл, 60 ммоль), и реакционная смесь слабо нагревалась, что можно было определить по прикосновению. Черную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитную подушку (промывали простым эфиром). Фильтрат промывали водным хлоридом аммония, водой и солевым раствором, затем его сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Рыжевато-коричневый остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (80 г), элюируя смесью 40% этилацетат/гексан. После сбора 100 мл элюата (без продукта) собирали фракции по 20 мл. Фракции 11-22 собирали и концентрировали, получая 4,27 г (69%) этил-2-метилоксазол4-карбоксилата в виде желтого масла, которое имело: ЯМР δ 8,04 (с, 1Н), 4,32 (кв, I = 7 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,33 (т, I = 7 Гц, 3Н). Этот материал использовали без дополнительной очистки.
Раствор этил-2-метилоксазол-4-карбоксилата (0,31 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -65°С и по каплям в течение 15 мин добавляли диизобутилалюминийгидрид (4,1 мл 1Н раствора в толуоле, 4,1 ммоль). Раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и осторожно гасили добавлением метанола (2 мл). Реакционную смесь снова нагревали до комнатной температуры и добавляли воду (0,18 мл), затем фторид натрия (1,68 г). Эту смесь перемешивали 30 мин, затем сушили сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с хлороформом, получая 0,215 г (96%) 4-гидроксиметил-2 метилоксазола в виде бледного масла, которое имело: ЯМР δ 7,45 (с, 1Н), 4,52 (д, I = 6 Гц, 2Н), 3,41 (шир. с, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Раствор 4-гидроксиметил-2-метилоксазола (0,79 г, 6,99 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) обрабатывали реагентом Десс-Мартина (8,9 г, 20,97 ммоль) и перемешивали 24 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного тиосульфата натрия и перемешивали 30 мин. Смесь фильтровали. Фильтрат снова экстрагировали метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом (два раза), водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали до маслянистого белого твердого продукта. Этот остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 0,541 г (69%) 2-метилоксазол-4-карбоксальдегида в виде бледно-желтого твердого продукта, который имел: ЯМР δ 9,88 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н).
Получение 29.
Соединения в таблице 1 получали по существу, теми же методиками, как в приведенном в качестве примера получении 28.
| Получ. | Название по ИЮПАК | ЯМР |
| 29 | 3-(2-Хлорпиридин-З-ил)-6фтор-2-[2-(2-гидроксифенил) винил-ЗН-хиназолин-4он | (СРС13 + ДМСО-с16) δ 5,99 (1Н, д, Д=15), 6,16-6,24 (1Н, м), 6,38 (1Н, д, Д=10), 6,42- 6,66 (2Н, м), 6,93-7,12 (2Н, м), 7,23-7,45 (ЗН, м) , 7,60 (1Н, д, Д=15), 8,04 (1Н, м) , 9,23 (1Н, шир. с). |
| 30 | 2-{2-[6-Фтор-З-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-З,4дигидрохиназолин-2-ил]винил}-4-метилбензонитрил | (СРС13 + ДМСО-Д6) δ 2,03 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 6,15 (1Н, д, Д=15), 6,82-6,94 (2Н, м), 7,11-7,60 (7Н, м), 7,91 (1Н, д, 0=15), 8,41 (1Н, м) . |
| 31 | 2-[2-(5-Диэтиламинометил2-фторфенил) винил]-6фтор-3-(2-метилпиридин-Зил)-ЗН-хиназолин-4-он | (СПС13 + ДМСО-с16) δ 1,72 (6Н, расшир. т), 2,76 (ЗН, с), 2,67 (2Н, расшир. кв), 3,05 (2Н, расшир. кв), 3,96 (2Н, м), 6,40 (д, 0=15), 6,69- 6,78 (1Н, м), 7,13-7,31 (2Н, м), 7,48-7,58 (2Н, м), 7,727,80 (1Н, м), 7,88 (1Н, д, 0=15), 8,05-8,16 (2Н, м) , 8,44 (1Н, м). |
| Получ. | Название по ИЮПАК | ЯМР |
| 32 | 6-Фтор-2-[2-(2-фтор-5-пирролидин-1-илметилфенил)винил]-3-(2-метилпиридин3-ил)-ЗН-хиназолин-4-он | (СРС13 + ДМСО-Дб) δ 1,72 (4Н, расшир. с), 2,38 (ЗН, с), 2,64 (2Н, м) , 3,07 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 6,40 (1Н, д, Д=15), 6,71-6,80 <2Н, м), 7,15-7,32 (2Н, м), 7,49-7,59 (ЗН, м), 7,74-7,82 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, Д=15), 8,078,17 (2Н, м), 8,47 (1Н, м). |
| 33 | 6-Фтор-2-[2-(2-фтор-5пирролидин-1-илметилфенил) винил]-3-(2-метилпиридин-3-ил)-ЗН-хиназолин4-он | (СОС13 + ДМСО-Ф6) δ 1,72 (6Н, расшир. т), 2,76 (ЗН, с), 2,67 (2Н, расшир. кв), 3,05 (2Н, расшир. кв), 3,96 (2Н, м), 6,40 (д, 0=15), 6,69 6,78 (1Н, м), 7,13-7,31 (2Н, м), 7,48-7,58 (2Н, м), 7,727,80 (1Н, м), 7,88 (1Н, д, 0=15), 8,05-8,16 (2Н, м), 8,44 (1Н, м). |
Получение 34. 6-Фтор-3-(2-метилпиридин3-ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
К суспензии 10% палладия на угле (0,15 г) в метаноле (12 мл) добавляли 6-фтор-3-(2метилпиридин-3 -ил)-2-[2-(2-метилтиазол-4ил)винил]-3Н-хиназолин-4-он (0,075 г, 0,198 ммоль) и формиат аммония (1,2 г, 19 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали и фильтровали через целит. Подушку промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между хлороформом и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 0,035 г (47%) 6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-[2(2-метилтиазол-4-ил)этил] -3Н-хиназолин-4-она в виде белого твердого продукта.
Температура плавления 151-153°С; ЯМР δ 8,62 (дд, 1 = 1,5, 5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1 = 3, 8,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 7,49 (дт, 1 = 3, 8 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1 = 1,5, 8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1 = 5, 8 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 3,19 (сим. м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Claims (19)
1. Атропизомер формулы о
1а где каждый из А, В и Ό представляет азот или -СН-, при условии, что только один из А, В и Ό может быть азотом; где η равно целому числу от одного до четырех и где каждый Я5 представляет заместитель на любом атоме углерода А, В, Ό-кольца, способном иметь дополнительную связь, при условии, что один Я5 должен быть присоединен к атому углерода в ортоположении относительно углеродного кольца, отмеченного звездочкой; где каждый Я5 может быть независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, трифторметила, амино-(СН2)т-, (С1-С6)алкиламино-(СН2)т-, ди(С1-С6)алкиламино-(СН2)т-, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С 1 -С6)алкил-, (С 1 -С6)алкил-О-(С 1-С6) алкил-, -СЫ, гидрокси-(СН2)т-, (С1-С6)алкил(О=С)-О-(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)О-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(О=С)-О-, Н(С=О)-(СН2)т-, (С1-С6)алкил-(С=О)-(СН2)т-, НО(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(СН2)т-, \Н>(С=О)-(СН2)т-, (С1-С6)алкил-ЫН-(С=О)-(СН2)ти ди(С1-С6)алкил-Ы-(С=О)-(СН2)т-; и где т равно целому числу от нуля до четырех;
Я2 представляет фенильную группу формулы РЕ2 или пяти- или шестичленный гетероцикл;
где указанный 6-членный гетероцикл имеет формулу где N представляет азот; где указанные положения (атомы) кольца К, Б и М могут быть независимо выбраны из углерода и азота, при условии, что 1) только один из К, Б и М может быть азотом и й) когда К, Б или М представляет азот, то его соответствующий заместитель Я15, Я16 или Я17 отсутствует;
где указанный пятичленный гетероцикл имеет формулу где указанный Т представляет -СН-, Ν, ΝΗ, О или 8, где атомы в указанных положениях кольца Р и О могут быть независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы; при условии, что только один из Р, О или Т может быть кислородом или серой и, по крайней мере, один из Р, О или Т должен быть гетероатомом;
где указанный РЕ2 представляет группу форму лы
Я3
-СЫ, представляет водород, галоген,
-ЫО2, СЕ3, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси;
Я9 представляет водород, галоген, СЕ3, (С1
С6)алкил, необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена, (С1-С6)алкилтиол, амино-(СН2)8-, (С1-С6)алкил-ЫН-(СН2)8-, ди(С1-С6)алкил-Ы(СН2)8-, (С3-С7)циклоалкил-ЫН-(СН2)8-, Η2Ν(С=О)-(СН2)8-, (С1-С6)алкил-НИ-(С=О)-(СН2)8-, ди(С1-С6алкил)-№(С=О)-(СН2)8-, (С3-С7)циклоалкил-ЯН-(С=О)-(СН2)8-, Я13О-(СН2)8-, Я13О(С=О)-(СН2)8-, Н(О=С)-1ЧН-(СН2)8-, (Сх-С6)алкил-(О=С)^Н-(СН2)8-, (С1-Сб) алкил- (О=С) -Ν- (СН2) 5-, Н (О=С) -Ν- (СН2)3-,
I I (С1~Сб) алкил (Сх-Сб) алкил
Н-(С=О)-(СН2)8-, С1-С6(алкил)-(С=О)-, гидрокси, гидрокси-(С 1 -С6)алкил-, (С 1 -С6)алкил-О-(С 1 -С6)алкил- или -С^
Я10 представляет водород или галоген;
К11 и К14 выбирают независимо из водорода, галогена, СР3, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1С6)алкилтиола, амино-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-МН(СН)р-, ди(СгС6)алкил-ЩСН2)р-, (С3-С7)циклоалкил-МН-(СН2)р-, аминоДСгС^алкил-МН(СН2)р-, (С1-С6)алкил-МН-(С1-С6)алкил-МН(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-М-(С1-С6)алкил-МН(СН2)р-, ди (С1-Сб) алкил-Ν- (С1-Се) алкил-Ν- (СН2) р-, (С1-Сб) алкил Н2К-(С=О)-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-НЩС=О)(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-ЩС=О)-(СН2)р-, (СзС7)циклоалкил-МН-(С=О)-(СН2)р-, К13О-(СН2)р-, К13О-(С=О)-(СН2)р-, Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(С1С6)алкил-, Н(О=С)-ЫН-(СН2)р-, (С1-С6)алкил(О=С)-ЫН-(СН2)р-, -СНО, Н-(С=О)-(СН2)р-, (С1С6)алкил-(С=О)-(СН2)р-, (С1-С6) алкил- (О=С) -Ν- (СН2) р-, Н (О=С) -Ν- (СН2) р-,
I I (С1-С6) алкил (С1~С6) алкил
НО- (С1-С6) алкил-Ν- (СН2)р-, (С1-Сб) алкил (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, амино-(С1С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, (СгС6)алкил-МН-(Сг С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, ди(С1-С6)алкил-М(С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, амино-(С1-С6) алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-МН-(СГС6) алкил-О-(С=О)-(СН2)Р-, ди(С1-С6)алкил-М-(С1С6)алкил-О-(С=О)-(СН2)Р-, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил-МН(СН2)Р-, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-, -СЫ, пиперидин-(СН2)Р-, пирролидин-(СН2)Р-, и 3пирролин-(СН2)Р-, где указанные части пиперидин, пирролидин и 3-пирролин в указанных группах пиперидин-(СН2)Р-, пирролидин-(СН2)Ри 3-пирролин-(СН2)Р- могут быть необязательно замещены на любом из атомов углерода кольца, способном иметь дополнительную связь, предпочтительно от нуля до двух заместителей, заместителем, независимо выбранным из галогена, СР3, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до трех атомами галогена, (С1С6)алкилтиола, амино-(СН2)Р-, (С1-С6)алкил-МН(СН2)р-, ди(С1-С6>кил-ЩСН2)р-, (С3-С7)циклоалкил-МН-(СН2)р-, амино-(С1-С6)алкилЫН-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-МН-(С1-С6)алкил-МН(СН2)Р-, ди(С1-С6)алкил-М-(С1-С6)алкил-МН(СН2)Р-, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-, ди(С1С6)алкил-ЩС1-С6)алкил-Ы-(СН2)Р-, (С1-С6)алкил Н2Ы-(С=О)-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-НМ-(С=О)(СН2)р-, ди(С1-С6)алкил-ЩС=О)-(СН2)Р-, (С3С7)циклоалкил-МН-(С=О)-(СН2)р-, К13О-(СН2)р-,
К13О-(С=О)-(СН2)р-, Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(С1С6)алкил-, Н(О=С)-ЫН-(СН2)р-, (С^алкил(О=С)-ЫН-(СН2)р-, -СНО, Н-(С=О)-(СН2)р-, (С1С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкил-(О=С)-Ы-(СН2)р-, (С1-С6)алкил Н(О=С)-Ы-(СН2)Р-, НО-(С1-С6)алкил-Ы-(СН2)Р-,
I I (С1-С6)алкил (С1-С6)алкил (С1-С6)алкил-(С=О)-О-ЫН-(СН2)р-, амино-(Сг
С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, (С1-С6)алкил-МН-(С1С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, ди(С1-С6)алкил-М(С1-С6)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, гидрокси, гидрокси-(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил-МН(СН2)р- и -СЫ;
К представляет водород, -СЫ или галоген;
К13 представляет водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-; (С1-С6)алкил-МН-(С1-С6)алкил; ди(С1-С6)алкилЫ-(С1-С6)алкил-; (С1-С6)алкил-МН-(С=О)- или ди(с 1 - С6)алкил-М-(С=О)-;
К15 представляет водород, -СЫ, (С1С6)алкил, галоген, СР3, -СНО или (С1С6)алкокси;
К16 представляет водород, -СЫ, (С1С6)алкил, галоген, СР3, -СНО или (С1С6)алкокси;
К17 представляет водород, -СЫ, (С1С6)алкил, амино-(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкилЫН-(С1-С6)алкил-, ди(СгС6)алкил-К-(С1-С6) алкил-, галоген, СР3, -СНО или (С1-С6) алкокси;
каждый р независимо равен целому числу от нуля до 4;
8 равно целому числу от нуля до 4;
где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
2. Соединение по п.1, где К3 представляет водород, галоген или (С1-С6)алкил.
3. Соединение по п.1, где В представляет азот, А и Ό представляют углерод и К5 представляет водород, галоген, -СЫ, СР3 или (С1С6)алкил.
4. Соединение по п.1, где К5 представляет хлор или метил.
5. Соединение по п.3, где η равно единице и К5 представляет заместитель в ортоположении относительно углерода, обозначенного звездочкой.
6. Соединение по п.1, где К2 представляет Рй2 и К9 представляет фтор, хлор, -СЫ или гидрокси; или К10 представляет -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-С6)алкил-МН-(СН2)р-, ди(С1-С6) алкил-Ы-(СН2)Р- или циано.
7. Соединение по п.2, где К2 представляет Рй2 и К9 представляет фтор, хлор, -СЫ или гидрокси; или К10 представляет -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-С6)алкил-№Н-(СН2)р-, ди(С1-С6) алкил-Ы-(СН2)р- или циано.
8. Соединение по п.1, где В2 представляет гетероарил, и указанный гетероарил представляет либо необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод или К и Ь представляют углерод и М представляет азот, либо указанный гетероарил представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот, Р представляет серу и О представляет углерод или Т представляет азот или серу, О представляет азот или серу и Р представляет углерод, или Т представляет кислород, и Р и О каждый представляют углерод.
9. Соединение по п.2, где В2 представляет гетероарил и указанный гетероарил представляет либо необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод, или К и Ь представляют углерод и М представляет азот, либо указанный гетероарил представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот, Р представляет серу и О представляет углерод или Т представляет азот или серу, О представляет азот или серу и Р представляет углерод, или Т представляет кислород, и Р и О каждый представляют углерод.
10. Соединение по п.3, где В2 представляет гетероарил и указанный гетероарил представляет либо необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод или К и Ь представляют углерод и М представляет азот, либо указанный гетероарил представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот, Р представляет серу и О представляет углерод или Т представляет азот или серу, О представляет азот или серу и Р представляет углерод, или Т представляет кислород, и Р и О каждый представляют углерод.
11. Соединение по п. 1, где В2 представляет необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод, В14 представляет водород, -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-С6)алкил-ХН-(СН2)Р-, ди(С1-С6) алкил-Ы-(СН2)р- или циано; В17 представляет водород, -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-С6)алкилЫН-(С1 -С6)алкил, ди(С1 -С6)алкил-Ы-(С 1 -С6)алкил или циано;
или В15 или В16 независимо представляют водород, -СНО, хлор, фтор, метил, пирролидин(СН2)р- или циано.
12. Соединение по п. 1, где В2 представляет необязательно замещенный шестичленный гетероцикл, где К, Ь и М представляют углерод и В14 представляет водород, -СНО, метил, (С1С6)алкил-№Н-(СН2)р-, ди(С1 -С6)алкил-Ы-(СН2)р-, пирролидин-(СН2)р- или циано.
13. Соединение по п.1, где В2 представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот, Р представляет серу и О представляет углерод и В14, В15 или В16, каждый независимо, представляет водород, хлор, фтор, метил или циано.
14. Соединение по п.1, где В2 представляет необязательно замещенный пятичленный гетероцикл, где Т представляет азот или серу, О представляет серу или азот и Р представляет углерод и В14 или В15 независимо представляет водород, хлор, фтор, метил или циано.
15. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, включающей (8)-6-фтор-2-[2-(2-фторфенил)винил]-3-(2метилпиридин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-он;
(8)-2-{2-[6-фтор-3 -(2-метилпиридин-3-ил)4-оксо -3,4 -дигидрохиназолин-2 -ил] винил } бензонитрил;
(8)-2-{2-[6-фтор-3 -(2-метилпиридин-3-ил)4-оксо -3,4 -дигидрохиназолин-2 -ил] винил } бензонитрил;
(8)-2-{2-[3-(2-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор4-оксо -3,4 -дигидрохиназолин-2 -ил] винил } бензонитрил;
(8)-2-{2-[6-фтор-3 -(2-метилпиридин-3-ил)4-оксо -3,4 -дигидрохиназолин-2 -ил] винил }-4метилбензонитрил;
(8)-2-[2-(5-диэтиламинометил-2-фторфенил)винил]-6-фтор-3-(2-метилпиридин-3-ил)3Н-хиназолин-4-он;
(8)-6-фтор-2-[2-(2-фтор-5-пирролидин-1илметилфенил)винил] -3 -(2-метилпиридин-3 ил) -3Н-хиназолин-4 -он.
16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИД-индуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояний, вызванных странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой, или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п. 1, эффективное для лечения или профилактики такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИДиндуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения по п.1, эффективного для лечения и профилактики такого состояния.
18. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИД-индуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического повреждения нейронов, опиатной толе рантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, эффективное для создания антагонизма АМРА-рецептору, и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения или профилактики состояния, выбранного из церебрального дефицита после операции на сердце с шунтированием и трансплантации, удара, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, СПИДиндуцированной деменции, перинатальной гипоксии, гипоксии (например, состояния, вызванные странгуляцией, хирургической операцией, вдыханием дыма, асфилаксией, утоплением, закупоркой или сдавливанием гортани или трахеи, электротравмой или чрезмерной дозой лекарственного средства или алкоголя), остановки сердца, гипогликемического нейронного повреждения, опиатной толерантности, синдрома отмены (например, алкоголизм и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая привыкание к опиатам, кокаину и никотину), идиопатической и индуцированной лекарственным средством болезни Паркинсона и отека мозга и мышечных спазм, головных болей типа мигрени, недержания мочи, психоза, судорог, хронической или острой боли, глазного повреждения, ретинопатии, ретинальной нейропатии, шума в ушах, страха, рвоты и поздней дискинезии, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения по п. 1, эффективного для создания антагонизма АМРА-рецептору.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9 101999, Москва, М. Черкасский пер., 2/6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3854097P | 1997-02-28 | 1997-02-28 | |
| PCT/IB1998/000151 WO1998038187A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-02-06 | Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900689A1 EA199900689A1 (ru) | 2000-02-28 |
| EA001961B1 true EA001961B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=21900535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900689A EA001961B1 (ru) | 1997-02-28 | 1998-02-06 | Атропизомеры 3-гетероарил-4(3н)-хиназолинонов для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами цнс состояний |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380204B1 (ru) |
| EP (1) | EP0964860B1 (ru) |
| JP (1) | JP3299990B2 (ru) |
| KR (1) | KR20000075812A (ru) |
| CN (1) | CN1248254A (ru) |
| AP (1) | AP9801202A0 (ru) |
| AR (1) | AR011886A1 (ru) |
| AT (1) | ATE264854T1 (ru) |
| AU (1) | AU732448B2 (ru) |
| BG (1) | BG103687A (ru) |
| BR (1) | BR9807807A (ru) |
| CA (1) | CA2282279C (ru) |
| CO (1) | CO4950615A1 (ru) |
| DE (1) | DE69823339T2 (ru) |
| DK (1) | DK0964860T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2438A1 (ru) |
| EA (1) | EA001961B1 (ru) |
| ES (1) | ES2218801T3 (ru) |
| GT (1) | GT199800039A (ru) |
| HN (1) | HN1998000028A (ru) |
| HR (1) | HRP980108B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0000935A3 (ru) |
| ID (1) | ID23435A (ru) |
| IL (1) | IL130897A0 (ru) |
| IS (1) | IS5141A (ru) |
| MA (1) | MA24485A1 (ru) |
| NO (1) | NO994178D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ336627A (ru) |
| OA (1) | OA11088A (ru) |
| PA (1) | PA8446901A1 (ru) |
| PE (1) | PE57999A1 (ru) |
| PL (1) | PL335307A1 (ru) |
| PT (1) | PT964860E (ru) |
| SK (1) | SK113199A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN98034A1 (ru) |
| TR (1) | TR199902094T2 (ru) |
| TW (1) | TW530055B (ru) |
| UA (1) | UA58536C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998038187A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA981665B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2775229C1 (ru) * | 2018-11-30 | 2022-06-28 | Тоцзе Биотек (Шанхай) Ко., Лтд. | Производное пиримидина и пятичленного азотсодержащего гетероцикла, способ его получения и его медицинские применения |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323208B1 (en) * | 1997-09-05 | 2001-11-27 | Pfizer Inc | Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones |
| JPH11279158A (ja) * | 1998-02-09 | 1999-10-12 | Pfizer Prod Inc | キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法 |
| US6890930B1 (en) * | 1999-09-28 | 2005-05-10 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinones |
| US20080146562A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-06-19 | Ulysses Pharmaceutical Products Inc., | Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents |
| WO2005014585A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Ulysses Pharmaceutical Products Inc. | Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents |
| GB0416730D0 (en) | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007056124A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| KR101129868B1 (ko) * | 2006-10-04 | 2012-04-12 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체 |
| WO2008140750A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Hydra Biosciences Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| AU2010229968A1 (en) * | 2009-03-24 | 2011-10-13 | Gilead Calistoga Llc | Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
| ES2739973T3 (es) | 2009-05-29 | 2020-02-05 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de PDE10 radiomarcados |
| US9216177B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-12-22 | Drexel University | Small molecular inhibitors of RAD51 recombinase and methods thereof |
| JP2023512664A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-28 | カマリ ファーマ リミテッド | 皮膚障害の治療に使用するための化合物及び組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3748325A (en) | 1970-04-06 | 1973-07-24 | Karamchand Premchand Private | Process for the preparation of quinazolinone derivatives |
| US4183931A (en) * | 1977-09-08 | 1980-01-15 | Research Corporation | 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones |
| WO1992013535A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
| PT901487E (pt) | 1996-05-15 | 2003-08-29 | Pfizer | 4(3h)-quinazolinonas 2,3,6-trissubstituidas |
| ATE227293T1 (de) | 1996-05-15 | 2002-11-15 | Pfizer | 2,3-disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensiert - pyrimidin-4-one |
-
1998
- 1998-02-06 US US09/380,114 patent/US6380204B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 JP JP53744998A patent/JP3299990B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 WO PCT/IB1998/000151 patent/WO1998038187A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 PT PT98901424T patent/PT964860E/pt unknown
- 1998-02-06 AU AU57759/98A patent/AU732448B2/en not_active Ceased
- 1998-02-06 CN CN98802796A patent/CN1248254A/zh active Pending
- 1998-02-06 ES ES98901424T patent/ES2218801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 EA EA199900689A patent/EA001961B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 EP EP98901424A patent/EP0964860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 DK DK98901424T patent/DK0964860T3/da active
- 1998-02-06 NZ NZ336627A patent/NZ336627A/xx unknown
- 1998-02-06 PL PL98335307A patent/PL335307A1/xx unknown
- 1998-02-06 HU HU0000935A patent/HUP0000935A3/hu unknown
- 1998-02-06 DE DE69823339T patent/DE69823339T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 AT AT98901424T patent/ATE264854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 BR BR9807807-0A patent/BR9807807A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 IL IL13089798A patent/IL130897A0/xx unknown
- 1998-02-06 SK SK1131-99A patent/SK113199A3/sk unknown
- 1998-02-06 TR TR1999/02094T patent/TR199902094T2/xx unknown
- 1998-02-06 CA CA002282279A patent/CA2282279C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 ID IDW990935D patent/ID23435A/id unknown
- 1998-02-06 KR KR1019997007885A patent/KR20000075812A/ko active IP Right Grant
- 1998-02-09 HN HN1998000028A patent/HN1998000028A/es unknown
- 1998-02-17 PA PA19988446901A patent/PA8446901A1/es unknown
- 1998-02-19 GT GT199800039A patent/GT199800039A/es unknown
- 1998-02-23 PE PE1998000127A patent/PE57999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 TW TW087102713A patent/TW530055B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 MA MA24979A patent/MA24485A1/fr unknown
- 1998-02-25 CO CO98010303A patent/CO4950615A1/es unknown
- 1998-02-25 TN TNTNSN98034A patent/TNSN98034A1/fr unknown
- 1998-02-25 DZ DZ980048A patent/DZ2438A1/xx active
- 1998-02-26 AR ARP980100872A patent/AR011886A1/es unknown
- 1998-02-26 AP APAP/P/1998/001202A patent/AP9801202A0/en unknown
- 1998-02-27 HR HR980108A patent/HRP980108B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 ZA ZA9801665A patent/ZA981665B/xx unknown
- 1998-06-02 UA UA99084850A patent/UA58536C2/ru unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5141A patent/IS5141A/is unknown
- 1999-08-20 OA OA9900186A patent/OA11088A/fr unknown
- 1999-08-24 BG BG103687A patent/BG103687A/xx unknown
- 1999-08-27 NO NO994178A patent/NO994178D0/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2775229C1 (ru) * | 2018-11-30 | 2022-06-28 | Тоцзе Биотек (Шанхай) Ко., Лтд. | Производное пиримидина и пятичленного азотсодержащего гетероцикла, способ его получения и его медицинские применения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001963B1 (ru) | Атропизомеры 3-арил-4(3н)-хиназолинонов и их использование в качестве антагонистов амра-рецепторов | |
| EP0884310B1 (en) | Quinazolin-4-one ampa antagonists | |
| TW539675B (en) | Novel 2,3-disubstituted-4(3H)-quinazolinones | |
| US6921764B2 (en) | Thieno-pyrimidin-4-one AMPA antagonists | |
| US6060479A (en) | Quinazoline-4-one AMPA antagonists | |
| EA001961B1 (ru) | Атропизомеры 3-гетероарил-4(3н)-хиназолинонов для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами цнс состояний | |
| US6323208B1 (en) | Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones | |
| MXPA99007991A (en) | Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions | |
| CZ9902995A3 (cs) | Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |