KR20000075812A - 신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환 치료용 3-헤테로아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 - Google Patents

신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환 치료용 3-헤테로아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 3-헤테로아릴-4(3H)-퀴나졸리논의 신규한 회전입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환의 치료방법에 관한 것이다:
화학식 Ia
상기 식에서,
R2, R3, R5, A, B, D 및 n은 명세서에서 정의하는 바와 같다.

Description

신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환 치료용 3-헤테로아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체{ATROPISOMERS OF 3-HETEROARYL-4(3H)-QUINAZOLINONES FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND CNS-TRAUMA RELATED CONDITIONS}
회전장애이성질체는 키랄 이성질체 화합물, 즉, 거울상이 서로 겹치지 않고, 일단 분리할 경우 편광 회전이 크기는 같지만 방향이 반대인 이성질체이다. 회전장애이성질체는 거울상이성질체와는 달리 단일 비대칭 원자를 갖지 않는다. 회전장애이성질체는, 분자내 단일 결합을 기준으로 회전할 때 분자내 다른 부분의 입체 방해로 인하여 막히거나 속도가 감소하고, 단일 결합 양쪽 말단의 치환체가 비대칭일 때 발생하는 구조 이성질체이다. 회전장애이성질체에 대한 상세한 설명은 제리 마치(Jerry March)의 문헌(Advanced Organic Chemistry, 101-102쪽, 4판, 1992년) 및 오키(Oki)의 문헌(Top. Stereochem., 14권, 1-81쪽, 1983년)에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 퀴나졸리논계의 회전장애이성질체들이 분리될 수 있고 분리된 이성질체들이 서로 다른 AMPA 수용체 길항능력을 보인다는 근거를 처음으로 제공한다(AMPA 수용체는 글루탐산 에스테르 수용체중 하나이며 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온 산(AMPA)에 결합하므로, AMPA 수용체라 불리우며, 흥분성 아미노산에 대한 후시냅스 신경 전달 물질 수용체이다). 콜부룩(Colebrook)등은 그들의 논문(Can. J. Chem., 53호, 3431-4쪽, 1975년)에서 퀴나졸린에서 아릴 C-N 결합에 대한 회전이 입체 방해를 받지만, 분리가 되지 않았으며, 이와 같은 회전 이성질체는 분리될 수 있었다고 제안했다. 1996년 5월 15일자로 출원된 "신규한 2,3-이치환-4-(3H)-퀴나졸리논(Novel 2,3-Disubstituted- 4-(3H)-Quinazolinones)"이라는 명칭의 미국 특허원 제 60/017,738 호 및 "신규한 2,3-이치환-(5,6)-헤테로아릴접합된-피리미딘-4-온(Novel 2,3-Disubstituted-(5, 6)-Heteroarylfused-Pyrimidine-4-ones)"이란 명칭의 미국 특허원 제 60/017,737 호에는 라세믹 퀴나졸리논과 피리미디논에 대해 논하고 있다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 입체 장애로 인한 치환체의 입체적 위치에 의해 정의되는 퀴나졸리논 이성질체중 하나가 모든 AMPA 수용체에 대해 길항 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
중추 신경계에서의 흥분성 시냅스 전달의 탁월한 중개물로서의 글루타민산이나 아스파라긴산과 같은 흥분성 아미노산의 역할에 대해서는 잘 알려져 있다[참고: Watkins ＆ Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165(1981); Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25(1990)]. 이와같은 시냅스 전달에서 아미노산의 작용은 흥분성 아미노산 수용체를 통해서 일어난다. 이러한 아미노산은 또한 운동 제어, 호흡, 심혈관 조절, 감각 인식 및 인지와 같은 다양한 기타 생리학적 과정에 참여한다.
흥분성 아미노산 수용체는 일반적으로 두가지 형태로 분류할 수 있다. "이오노트로픽"이라 불리는 수용체들은 신경세포의 세포막에 있는 양이온 채널의 열림과 직접 연관된 것들이다. 이와 같은 수용체들은 선택적 작용물질-즉, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온 산(AMPA) 및 카이닉산(KA)의 편광 작용에 따라 최소한 세가지로 세분화할 수 있다. 두 번째의 일반적인 형태는 G-단백질 또는 이차 전달자와 연결된 “메타보트로픽” 흥분성 아미노산 수용체이다. 두 번째 형태의 수용체는 퀴스쿠알레이트, 이보테네이트, 트랜스-1-아미노사이클로펜탄-1,3-디카복시산과 같은 작용물질에 의해 활성화되면 후시냅스 세포에서의 포스포이노소이타이드 가수분해를 증진시킨다. 두가지 형태의 수용체는 흥분성 경로를 따라 일어나는 정상적인 시냅스 전달을 중개할 뿐만 아니라, 발생과정중 시냅스 연결 조절 과정과 시냅스 전달의 효율성 증가를 위해 일생을 통해 계속되는 변화에 참여한다[참고: Schoepp, Bockaert and Sladeczek. Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508(1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15. 41(1990)].
흥분성 아미노산 수용체의 과다하거나 부적절한 자극은 흥분독성라고 알려진 기작을 통해 신경 세포를 손상시키거나 없어지게 한다. 이와 같은 과정이 다양한 조건에서 신경 퇴행을 매개한다고 주장되어 왔다. 이와 같은 신경퇴행의 의학적 중요성은 퇴행성 신경병 전개를 늦추는 것이 중요한 치료 목적이 되게 하였다.
흥분성 아미노산 흥분독성은 다수의 신경병 질환의 병태생리와 연관되어 있다. 흥분독성은 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병(Alzheimer's Disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병(Parkinson's Disease) 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 비롯한 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 병태생리를 포함한다. AMPA 수용체 길항제와 같은 신경 보호제를 사용하면 위와 같은 질환 치료 및 또는 위의 질환과 연관된 신경 손상을 줄인다고 믿어왔다. 흥분성 아미노산 수용체(EAA) 길항제는 진통제로도 사용된다.
여러 연구를 통해 AMPA 수용체 길항체들이 초점과 안구 허혈 모형에서 신경보호성이 있음이 밝혀졌다. 경쟁적 AMPA 수용체 길항제인 NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일벤조[f-]퀴녹살린)은 안구 및 초점 허혈 손상 방지에 유용하다고 보고된 바 있다[참고: 쉬어다운(Sheardown) 등, Science, 247, 571(1900); 부탄(Buchan) 등, Neuroreport, 2, 473(1991); 르페이에(LePeillet) 등, Brain Research, 571. 115(1992)]. 비경쟁적 AMPA 수용체 길항제인 GKYI 52466은 쥐 안구 허혈 모형에서 신경보호제로서의 효과를 보인다[참고: 르페이에 등, Brain Research, 571, 115(1992)]. 이러한 연구는 뇌 국소빈혈의 지연된 신경 퇴행이 AMPA 수용체 활성화에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 글루타메이트 흥분독성을 수반함을 나타낸다. 따라서, AMPA 수용체 길항물질이 신경보호제로서 유용함을 입증할 수 있고, 인간의 뇌 국소빈혈의 신경학적 성과를 개선시킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ia의 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
"A, B 및 D"는 각각 질소 또는 -CH-이며, 단 "A", "B" 및 "D"중 하나만이 질소이고;
n은 1 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 1 또는 2이고;
각각의 R5는 추가적인 결합을 지지할 수 있는 "A, B, D" 고리의 임의의 탄소 원자상의 치환체이며, 단 하나의 R5는 고리에서 별표한 탄소에 대해 오르토 위치에 붙어야 하고;
각각의 R5는 (C1-C6)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알킬아미노-(CH2)m-, 디(C1-C6)알킬-아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 하이드록시-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=C)-O-, H-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, NH2-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)m-, 및 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)m-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
R2는 일반식 Ph2의 페닐 기 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
상기 6원 헤테로사이클은 일반식을 갖고;
"N"은 질소이고;
고리 위치 "K", "L" 및 "M"은 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택될 수 있고, 단 i) "K", "L" 및 "M"중 하나만 질소이고, ii) "K", "L" 또는 "M"이 질소이면 각각의 R15, R16또는 R17은 존재하지 않고;
상기 5원 헤테로사이클은 일반식을 갖고;
"T"는 -CH-, N, NH, O 또는 S이고, 고리 위치 "P" 및 "Q"는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있고, 단 "P", "Q" 또는 "T"중 하나만 산소 또는 황일 수 있고, "P", "Q" 및 "T"중 하나 이상은 헤테로원자이어야 하고;
Ph2는 일반식의 기이고;
R3은 수소, 할로, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(O=C)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)s-, H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬- 또는 -CN이고;
R10은 수소 또는 할로이고;
R11및 R14는 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p- 기의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린 잔기는 추가의 결합, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 지지할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 치환체는 독립적으로 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p- 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, -CN 또는 할로이고;
R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)-알킬-N-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R16은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R17은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
s는 0 내지 4의 정수이고;
점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 화학식 Ia의 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명에서 전술한 염기 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 제조하는데 쓰이는 산은 비독성 산 부가염을 만들 수 있는 것들이다. 여기서 비독성염의 예로 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세트산, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 포함한 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Ia의 염기 부가염과 관계된다. 화학식 Ia의 화합물중 중성 용매에서 산성인 것들을 약제학적으로 허용가능한 염기염으로 만드는 염기중 생성된 염이 무독성 염기염인 것들이 사용된다. 이와 같은 무독성 염기염중에는 약제학적으로 허용가능한 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨)과 알칼리토금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 N-메틸글루카민(메글루민)과 같은 수용성 아민 부가염, 저분자량의 알카노암모늄 및 다른 약제학적으로 허용가능한 유기 아민의 염기염을 포함하며, 이들 유도체에만 한정되지는 않는다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R3이 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬인 화합물이다.
화학식 Ia의 또 다른 바람직한 화합물은 "B"가 질소이고, "A" 및 "D"가 탄소이고, R5가 수소, 할로, -CN, CF3또는 (C1-C6) 알킬이고, 바람직하게는 R5가 클로로 또는 메틸이고, 더욱 바람직하게는 R5가 별표한 탄소에 대해 오르토 위치의 치환체인 화합물이다.
R2가 Ph2인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R9가 플루오로, 클로로, -CN 또는 하이드록시이거나 R11이 -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물이다. R2가 Ph2인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R9가 플루오로 또는 -CN이거나, R11이 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물이다.
R2가 헤테로아릴인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 헤테로아릴이 "K", "L" 및 "M"이 탄소이거나(즉, 피리딘-2-일) 또는 "K" 및 "L"이 탄소이고 "M"이 질소(즉, 피리미딘-2-일)인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이거나, "T"가 질소이고 "P"가 황이고 "Q"가 탄소이거나(즉, 1,3-티아졸-4-일) "T"가 질소 또는 황이고 "Q"가 질소 또는 황이고 "P"가 탄소이거나(즉, 1,3-티아졸-2-일) "T"가 산소이고 "P" 및 "Q"가 각각 탄소인(즉, 푸르-2-일) 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다.
R2가 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이고 "K", "L" 및 "M"이 탄소(즉, 피리딘-2-일)인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R14가 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 또는 시아노이고; R17이 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬 또는 시아노이거나; R15또는 R16이 독립적으로 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물이다. R2가 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이고 "K", "L" 및 "M"이 탄소(즉, 피리딘-2-일)인 화학식 Ia의 가장 바람직한 화합물은 R14가 수소, -CHO, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물이다.
R2가 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클이고 "T"가 질소이고 "P"가 황이고 "Q"가 탄소인(즉, 1,3-티아졸-4-일) 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R14, R15또는 R16이 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물이다.
R2가 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클이고 "T"가 질소 또는 황이고 "Q"가 황 또는 질소이고 "P"가 탄소(즉, 1,3-티아졸-2-일)인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R14또는 R15가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물이다.
본 발명의 구체적인 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온; 및
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온.
본 발명의 그 밖의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸-페닐-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(플루오로-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(3-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-{2-(3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤즈알데히드;
(S)-3-{2-(3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤즈알데히드;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-{2-[3(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-페닐]-비닐}-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-{2-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-하이드록시-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-4-디에틸아미노메틸-2-{2-[6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(3-메틸피라진-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-옥사졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(2-하이드록시-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3-(2-메틸피리딘-3일)-3H-퀴나졸린-4-온.
본 발명은 또한 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병(Alzheimer's Disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병(Parkinson's Disease) 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온 산(AMPA) 수용체 길항작용에 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AMPA 수용체 길항작용에 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 모든 입체이성질체와 광학이성질체(예를 들면, R 및 S 이성질체), 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 이와 같은 이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 올레핀과 유사한 이중 결합을 포함할 수 있다. 이와 같은 결합이 존재할 경우, 발명의 화합물들은 시스형태나 트랜스형태의 배열을 취할 수 있으며 이들의 혼합물일 수도 있다.
다른 부연 설명이 없는 한, 본원에서 알킬이나 알킬부분(예를 들면, 알콕시 따위)은 선형이거나 분지쇄를 갖는 것을 말하며, 고리형(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이나 고리형 잔기를 갖는 선형이나 분지쇄를 일컫는다.
다른 부연 설명이 없는 한, 본원에서 할로겐이란 불소, 염소, 요오드를 일컫는다.
화학식 Ia에서 굵은선은 굵은 원자들을 말하며, 여기에 붙은 그룹은 입체장애로 인해 퀴나졸리논 고리 평면에 대해 직각을 이루며 위쪽에 위치하거나 직각으로 아랫쪽에 위치하게 된다. 이러한 입체적인 한정성은 회전 에너지 장벽으로 인하여 퀴나졸리논 고리와 "A,B,D"를 포함하는 고리를 연결하는 단일 결합의 회전이 불가능하기 때문이다. 회전 에너지 장벽은 별표한 탄소에 수직으로 있는 R5치환체가 퀴나졸린 핵 주위를 회전할 수 없으므로 생긴다.
화학식 Ia에서, 원자 "A와 B"와 이들에 치환된 작용기들은 입체적으로 한정되어 있으므로 퀴나졸리논 고리 오른쪽으로 비닐기가 배치될 경우 퀴나졸리논에 수직으로 존재한다.
화학식 Ia의 화합물에서, "A" 및 "B" 원자 및 그 위의 치환체가 입체적으로 제한되어 고리가 퀴나졸린 고리의 오른쪽으로 펴지도록 퀴나졸리논 고리의 면 위에 직교하게 존재한다. 화학식 Ia의 화합물은 (S) 입체화학으로 명명된다. 화합물(Ib) 및 화학식 Ia의 화합물의 거울상에서, "A, B 및 D"는 입체적으로 제한되어 비닐 기가 퀴나졸리논 고리의 왼쪽으로 펴질 때 퀴나졸리논 고리의 면 위에 직교하게 존재한다. 화합물(Ib)은 (R) 입체화학으로 명명된다. 화학식 Ia의 화합물은 실질적으로 모든 AMPA 수용체 길항물질 활성을 가지나, 화합물(Ib)은 AMPA 수용체 길항물질 활성이 본질적으로 없다.
본 발명은 화학식 Ia의 3-헤테로아릴-4(3H)-퀴나졸리논 회전장애이성질체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 약제학적 조성물 및 신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 Ia의 화합물 및 화합물(Ib)은 반응식 1의 방법에 따라 제조될 수 있다. 다음의 반응식 및 논의에서, A, B, D, K, L, M, P, Q, T, R2, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph2, n, m, p 및 s는 달리 지시되지 않으면 화학식 Ia에 대해 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화합물(V)로부터 화학식 Ia의 화합물 또는 화합물(Ib)의 제조를 지칭한다. 화합물(V)은 시판되거나 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물(V)은 반응 불활성 용매중에서 염기의 존재하에서 염화 아세틸 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 아세트아미드(IV)로 전환될 수 있다. 적합한 용매는 염화 메틸렌, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 바람직하게는 염화 메틸렌을 포함한다. 적합한 염기는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민, 디메틸아미노피리딘 및 탄산 칼륨, 바람직하게는 트리에틸아민을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 10시간동안 약 0℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 3시간동안 약 25℃이다.
아세트아미드(IV)는 반응 불활성 무수 용매중에서 촉매의 존재하에서 탈수화제와의 반응에 의해 화합물(III)로 고리화된다. 적합한 탈수화제는 아세트산 무수물, 인 펜톡사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 염화 아세틸, 바람직하게는 아세트산 무수물을 포함한다. 적합한 촉매는 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 바람직하게는 나트륨 아세테이트를 포함한다. 적합한 용매는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디옥산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 80℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 3 내지 10시간동안 약 100℃이다.
다르게는, 화합물(V)은 용매중에서 산 촉매의 존재하에서 아세트산 무수물과의 반응에 의해 화합물(III)로 직접 전환될 수 있다. 적합한 산 촉매는 아세트산, 황산 또는 p-톨루엔 설폰산, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 적합한 용매는 아세트산, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 10분 내지 약 10시간동안 약 20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 2 내지 5시간동안 약 120℃이다.
상기 방법에 의해 형성된 화합물(III)은 산 촉매의 존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 하기 화학식 VIII의 아민과 반응하여 화합물(II)을 형성한다. 적합한 산 촉매는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 황산, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 적합한 극성 양성자성 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 20℃ 내지 약 117℃, 바람직하게는 약 6시간동안 약 117℃이다.
다르게는, 화합물(IV)은 반응 불활성 용매중에서 탈수화제, 화학식 VIII의 아민 및 염기와의 반응에 의해 화합물(II)로 직접 전환될 수 있다. 적합한 탈수화제는 삼염화 인, 인 옥시클로라이드, 오염화인 또는 염화 티오닐, 바람직하게는 삼염화 인을 포함한다. 적합한 염기는 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸 모폴린, 바람직하게는 피리딘을 포함한다. 적합한 용매는 톨루엔, 사이클로헥산, 벤젠 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔을 포함한다. 어떤 경우에, 혼합된 반응물이 액체이면 반응은 순수하게 진행될 수 있다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 4시간동안 약 110℃이다.
화합물(II)은 적합한 용매중에서 촉매 및 탈수화제의 존재하에서 일반식 R2CHO의 알데히드와 반응하여 화합물(I)을 형성한다(이때, 점선은 이중결합이다). 적합한 촉매는 염화 아연, 나트륨 아세테이트, 염화 알루미늄, 염화 주석 또는 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 바람직하게는 염화 아연 또는 나트륨 아세테이트를 포함한다. 적합한 탈수화제는 아세트산 무수물, 메탄 설폰산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물, 바람직하게는 아세트산 무수물을 포함한다. 적합한 극성 용매는 아세트산, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 프로피온산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 30분 내지 약 24시간동안 약 60℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 3시간동안 약 100℃이다.
점선이 단일 탄소-탄소 결합을 나타내는 화합물(I)은 당해 분야에 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 점선이 이중 탄소-탄소 결합을 나타내는 상응하는 화합물을 수소화하므로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 이중 결합의 환원은 문헌[Catalyst Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, pp. 31-63]에 기술되어 있는 바와 같이 약 1 내지 약 5기압의 압력 및 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 탄소상의 팔라듐(Pd/C), 황산 바륨상의 팔라듐(Pd/BaSO4), 탄소상의 백금(Pt/C) 또는 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드(윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst))와 같은 촉매를 사용하여 수소 기체(H2)와 함께 수행될 수 있다. 다음의 조건이 바람직하다: 탄소상의 Pd, 15 내지 60 psi의 수소 기체 압력 및 25℃에서 에틸 아세테이트. 이 방법은 또한 상기 과정에서1H2를2H2또는3H2로 대체하여 수소 동위원소(즉, 중수소, 삼중수소)의 도입을 제공한다.
화합물(I)은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하고 적당한 용매로 용출하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 화학식 Ia의 화합물 및 화합물(Ib)로 분리될 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 많은 유형의 장치, 컬럼 및 용출제가 개별적인 회전장애이성질체를 분리하는데 사용될 수 있다고 생각할 것이다. 적합한 HPLC 장치는 LC 스파이더링(SpiderLing, 등록상표), 워터스(Waters) 4000(등록상표), 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 1050(등록상표) 및 어날리티칼 그레이드 써모 세퍼레이션 프로덕츠(Analytic Grade Thermo Separation Products) HPLC를 포함한다. 적합한 HPLC 장치는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 구성된다. 이런 구조는 다양하게는 펌프, 주입부 및 검출기를 포함한다. 적합한 키랄 컬럼은 미리 충진된 채로 구입할 수 있거나 당해 분야의 숙련자에 의해 충진될 수 잇다. 적합한 키랄 컬럼은 미국 펜실베니아주 19341 엑스톤 피오박스 564 스프링데일 드라이브 730 소재의 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드(Chiral Technologies Inc.)로부터 구입할 수 있는 키랄 OA, OD, OG, AD 및 AS 컬럼을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 다른 공급자로부터 구입되는 많은 기타 키랄 컬럼이 본 발명의 이성질체를 분리하기에 적당할 것이라고 생각할 것이다. 충진 물질은 또한 다른 비드 크기로 구입될 수 있다. 제조 분리에 적합한 비드 크기는 직경이 약 20마이크론이다. 분석 분리에 적합한 비드 크기는 직경이 약 10마이크론이다.
염기성 그룹이 존재하는 화학식 Ia의 화합물은 적합한 용매중에서 거울상이성질체적으로 순수한 산으로 처리하여 분리되어 분리가능한 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다. 적합한 거울상이성질체적으로 순수한 산은 캄포르 설폰산, 타타르산(및 이들의 유도체), 만델산 및 락트산을 포함한다. 적합한 용매는 알콜, 예를 들면 에틴올, 메탄올 및 부탄올, 톨루엔, 사이클로헥산, 에테르 및 아세톤을 포함한다.
다르게는, 화합물(V)은 반응식 2에 기술된 방법에 따라 화합물(II)로 전환될 수 있다. 이렇게 형성된 화합물(II)은 반응식 1의 방법에 따라 화합물(I)로 전환될 수 있다. 반응식 2를 참고로하여, 화합물(V)은 반응 불활성 용매중에서 커플링제, 상기 기술된 화학식 VIII의 아민 및 염기와 반응하여 화합물(VI)을 형성한다. 카복실 작용기를 활성화하는 적합한 커플링제의 예는 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐 디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 하이드록시벤조트리아졸(HBT) 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘을 포함한다. 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 상기 반응의 온도는 일반적으로 약 -30 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃이다.
화합물(VI)은 반응 불활성 용매중에서 염기의 존재하에서 염화 아세틸 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 화합물(VII)로 전환된다. 적합한 용매는 염화 메틸렌, 테트라하이드로푸란 및 클로로포름, 바람직하게는 염화 메틸렌을 포함한다. 적합한 염기는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민, 디메틸아미노피리딘 및 탄산 칼륨, 바람직하게는 트리에틸아민을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 10시간동안 약 0℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 3시간동안 약 30℃이다.
화합물(VII)은 반응 불활성 용매중에서 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트과의 반응에 의해 화합물(II)로 고리화된다. 적합한 염기는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 바람직하게는 디옥산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 25℃ 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 8 내지 15시간동안 약 100℃이다. 화합물(II)은 반응식 1에 기술된 방법에 따라 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다.
화합물(II)은 문헌[미야시타(Miyashita) 등, Heterocycles, 42. 2, 691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3에서, 화합물(II)은 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기와 화합물(II)의 반응에 의해 상응하는 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다. 용액은 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분동안 약 -100℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 교반된다. 이렇게 형성된 음이온성 생성물은 일반식 R2-CHO의 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액과 반응한다. 알데히드의 용액은 음이온성 용액에 첨가될 수 있거나(통상적인 첨가) 음이온성 용액은 알데히드의 용액에 첨가될 수 있다(역 첨가). 두 방법이 화학식 VIII의 화합물을 생성하는데 사용되지만, 역 첨가가 바람직하다. 생성된 반응 혼합물은 약 -100℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분동안 교반되고, 이어서 주위 온도로 가온된다. 반응식 3의 반응 2에서, 화학식 VIII의 화합물은 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디옥산과 같은 반응 불활성 무수 용매중에서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 탈수화제와 화학식 VIII의 화합물의 반응에 의해 화합물(I)로 전환된다. 반응 혼합물은 약 1시간 내지 약 14시간, 바람직하게는 약 12시간동안 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온의 온도에서 교반된다.
점선이 단일 탄소-탄소 결합을 나타내는 화합물(I)은 당해 분야에 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 금이 그어진 선이 이중 탄소-탄소 결합을 나타내는 상응하는 화학식을 수소화하므로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 이중 결합의 환원은 문헌[Catalyst Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, pp. 31-63]에 기술되어 있는 바와 같이 약 1 내지 약 5기압의 압력 및 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 탄소상의 팔라듐(Pd/C), 황산 바륨상의 팔라듐(Pd/BaSO4), 탄소상의 백금(Pt/C) 또는 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드(윌킨슨 촉매)와 같은 촉매를 사용하여 수소 기체(H2)와 함께 수행될 수 있다. 다음의 조건이 바람직하다: 탄소상의 Pd, 15 내지 20 psi의 수소 기체 압력 및 25℃에서 에틸 아세테이트. 이 방법은 또한 상기 과정에서1H2를2H2또는3H2로 대체하여 수소 동위원소(즉, 중수소, 삼중수소)의 도입이 제공한다.
R2가 헤테로아릴이면, 당해 분야의 숙련자는 헤테로아릴이 피리딘-2-일, 1,3-피라진-4-일, 1,4-피라진-3-일, 1,3-피라진-2-일, 피롤-2-일, 1,3-이미다졸-4-일, 1,3-이미다졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 푸르-2-일, 1,3-옥사졸-5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일(이때, 헤테로아릴은 최대 3개의 치환체로 추가 결합을 형성할 수 있는 임의의 원자에서 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다고 생각할 것이다.
달리 지시되지 않으면, 상기 반응의 압력은 각각 임계적이지 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3기압, 바람직하게는 주위 압력(약 1기압)에서 수행될 수 있다.
본래 염기성인 화학식 Ia의 화합물은 여러 무기산 및 유기산과 함께 광범위한 다른 염을 형성할 수 있다. 이런 염은 동물에 투여하기에 약제학적으로 허용가능해야 하지만, 처음에 약제학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 화학식 Ia의 화합물을 분리하고, 이어서 단순하게 반응 혼합물을 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 전환하고, 이어서 유리 염기를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올중에서 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적으로 동몰량으로 염기 화합물을 처리하여 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 바람직한 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염을 형성하는 산이다.
원래 산성인 화학식 Ia의 화합물은 여러 약제학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이런 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염 및 특별하게는 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원에 기술된 산성 화합물(I)과 함께 비독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염이다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 함유한 수용액으로 처리하고 이어서 바람직하게는 감압하에서 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시켜 쉽게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알카놀 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 상기와 같은 방법으로 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시켜 제조될 수 있다. 각 경우에, 화학양론적 양의 시약은 바람직하게는 목적하는 최종 생성물의 최대 생성 수율의 반응의 완전성을 보장하기 위해 수행된다.
화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염(이후, 또한 본 발명의 활성 화합물로서 지칭됨)은 신경퇴행성 및 CNS-외상 관련 질환의 치료에 유용하고, 강력한 AMPA 수용체 길항물질이다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
AMPA 수용체 길항작용에 대한 본 발명의 화합물의 생체내 및 생체외 활성은 당해 분야의 숙련자에게 사용할 수 있는 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 하나의 방법은 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유도된 발작의 억제이다. 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 다른 방법은 AMPA 수용체 활성-유도된45Ca2+흡수를 방해하는 방법이다.
마우스에서 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유도된 발작의 억제에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 하나의 구체적인 방법은 다음의 과정에 따라 측정될 수 있다. 이 분석은 화합물의 발작 및 PTZ에 의해 생기는 사망의 방해하는 능력을 조사한다. 수행된 측정은 간헐적 경련성 및 강직성 발작, 및 사망에 대한 잠재성이다. ID50은 보호율을 기준으로 측정된다.
체중이 도착시 14 내지 16 g이었고 시험당시 25 내지 35 g인 찰스 리버 태생의 수컷 CD-1 마우스는 이 실험 대상으로 사용된다. 실험전에 7일 이상동안 L:D/7 a.m.: 7 p.m.의 일광 사이클의 표준 실험실 조건하에서 마우스를 케이지당 13마리씩 넣는다. 음식 및 물은 시험할 때까지 원하는대로 제공된다.
모든 화합물은 10 ml/kg의 부피로 투여된다. 약 비히클은 화합물의 용해도에 따를 것이나, 스크리닝은 전형적으로 주사 비히클로서 염수, 증류수 또는 E:D:S/5:5:90(5 % 에물포, 5 %의 DMSO 및 90 %의 염수)를 사용하여 수행될 것이다.
마우스에 시험 화합물 또는 비히클이 (복강내, 피하 또는 경구)투여되고, 5개 그룹으로 플렉시글래스 케이지에 놓는다. 이러한 주사 후 소정의 시간에서, 마우스는 PTZ의 주사(복강내 투여, 120 mg/kg)를 제공하고, 개별적인 플렉시글래스 케이지에 놓는다. 5분의 시험 기간동안 측정한다: (1) 간헐적 경련성 발작의 잠재성, (2) 강직성 발작의 잠재성 및 (3) 사망 잠재성. 치료 그룹은 크루스칼-월리스 아노바 앤드 만-휘트니(Kruskal-Wallis Anova and Mann-Whitney) U 시험에 의해 비히클 처리된 그룹과 비교한다(Staview). 보호율은 각 측정시 각 그룹에 대해 계산한다(300초의 점수에 의해 나타난 바와 같은 발작 또는 사망을 나타내지 않는 대상의 수). ID50은 방해 분석에 의해 측정된다(Biostat).
화합물의 활성을 측정하는 다른 방법은 화합물의 마우스에서 운동 공동작용에 대한 영향을 측정하는 것이다. 활성은 다음의 과정에 따라 측정될 수 있다.
체중이 도착시 14 내지 16 g이었고 시험당시 23 내지 35 g인 찰스 리버 태생의 수컷 CD-1 마우스는 이 실험 대상으로 사용된다. 실험전에 7일 이상동안 L:D/7 a.m.: 7 p.m.의 일광 사이클의 표준 실험실 조건하에서 마우스를 케이지당 13마리씩 넣는다. 음식 및 물은 시험할 때까지 원하는대로 제공된다.
모든 화합물은 10 ml/kg의 부피로 투여된다. 약 비히클은 화합물의 용해도에 따를 것이나, 스크리닝은 전형적으로 주사 비히클로서 염수, 증류수 또는 E:D:S/5:5:90(5 % 에물포, 5 %의 DMSO 및 90 %의 염수)를 사용하여 수행될 것이다.
이러한 연구에 사용되는 장치는 연구실 벤치위로 38.1 cm 올려진 165.1 cm 막대기에 연결된 11.43 cm의 강철 막대기에 매달린 5개의 13.34 × 13.34 cm 선 메쉬 스퀘어의 그룹으로 구성된다. 이러한 선 메쉬 스퀘어는 뒤집어질 수 있다.
마우스에 시험 화합물 또는 비히클이 (복강내, 피하 또는 경구)투여되고, 5개 그룹으로 플렉시글래스 케이지에 놓는다. 이러한 주사 후 소정의 시간에서, 마우스를 선 메쉬 스퀘어의 상부에 놓고 거꾸로 매달기 위해 넘긴다. 1분의 시험동안, 마우스의 등급은 이들이 스크린으로부터 떨어지면 0이고, 거꾸로 매달리면 1 또는 상부로 올라가면 2이다. 치료 그룹은 크루스칼-월리스 앤드 만-휘트니 U 시험으로 비히클 처리된 그룹과 비교한다(Staview).
AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+흡수의 방해를 측정하는 하나의 구체적인 방법이 하기 설명된다.
신경 일차 배양물
래트 대뇌 과립 뉴론의 일차 배양물을 문헌[Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N., and Nemeth, E.F., Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22(1991)]에 기술된 바와 같이 제조한다. 이 방법에 따라, 대뇌를 8일된 CD 래트로부터 제거하여, 1 mm 조각으로 잘게 썰고, 0.1 %의 트립신을 함유한 칼륨-마그네슘 유리 타이로드 용액(Tyrode's solution)에서 37℃에서 15분동안 배양한다. 이어서, 조직을 미세 천공 파스퇴르 피펫을 사용하여 분쇄한다. 세포 현탁액을 웰당 105개의 세포로 폴리-D-라이신 피복된 96웰 조직 배양물상에 도말한다. 배지는 얼 염(Earle's salt)를 갖는 최소 필수 배지(MEM), 10 %의 열 불활성화된 태반의 소 혈청, 2 mM의 L-글루타민, 21 mM의 글루코스, 페니실린-스트렙토마이신(ml당 100단위) 및 25 mM의 KCl로 구성된다. 24시간 후, 배지는 세포 분할을 억제하기 위해 10 μM의 시토신 아라비노사이드를 함유한 신선한 배지로 교체한다. 배양물을 6 내지 8 DIV에서 사용되어야 한다.
AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+흡수
약의 AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+흡수에 대한 영향은 래트 대뇌 과립 세포 배양물에서 조사될 수 있다. 96웰 판에서의 배양물을 혈청 유리 배지에서 약 3시간동안 예비배양하고, 이어서 최종 농도의 2배로 0.5 mM의 DTT, 10 μM의 글리신 및 약을 함유한 Mg2+유리 균형 염 용액(mM: pH 7.4에서 120 NaCl, 5 KCl, 0.33 NaH2PO4, 1.8 CaCl2, 22.0 글루코스 및 10.0 HEPES)에서 10분동안 예비배양한다. 반응을 100 μM의 AMPA 수용체 작동물질 카인산 및45Ca2+를 함유한 동일한 부피의 균형 염 용액을 빠르게 첨가하여 개시한다(최종 특이 활성 250 Ci/mmol). 25℃에서 10분 후,45Ca2+함유 용액을 흡입하고 칼슘을 첨가하지 않고 0.5 mM의 EDTA를 함유한 얼음으로 냉각한 균형 염 용액에서 세포를 5번 세척하여 반응을 중지한다. 이어서, 세포를 0.1 %의 트리톤-X100에서 밤새 배양하여 용해하고, 이어서 용해물에서 광활성을 측정한다. 시험한 본 발명의 모든 화합물은 500 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 경피, 비강, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡인 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 배합될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면 결합제(예를 들면, 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들면, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산 칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕괴제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성을 위해 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이런 액체 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 기름); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜) 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
경피 투여를 위해, 조성물을 각각 1991년 4월 2일 및 1994년 11월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,004,610 호 또는 제 5,364,630 호에 설명된 바와 같은 통상적인 방법으로 제형된 패치, 크림, 연고 또는 이온삼투요법 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 방법 또는 주입을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의해 비경구 투여를 위해 배합될 수 있다. 주사용 배합물은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들면 앰퓰 또는 다투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 살균 피로겐 유리된 물과의 재구성을 위해 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들면 통상적인 좌약 베이스, 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유한 좌약 또는 변비 관장제와 같은 직장 조성물로 배합될 수 있다.
비강 투여 또는 흡인에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 가압 용기 또는 분무제로부터 에어로졸 분무 제공으로서 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 측정된 량을 전달하기 위한 값을 제공하여 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무제는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡인제 또는 취입제에서 사용을 위한 캡슐 및 카트리지(에를 들면 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 배합될 수 있다.
상기 질환(예를 들면, 발작)의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 단위 투여당 0.01 내지 20 mg/kg의 활성 성분이고, 예를 들면 하루당 1 내지 4번 투여될 수 있다.
평균 성인에서 상기 질환(예를 들면, 발작)의 치료를 위한 에어로졸 배합물은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 측정된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 20 μg 내지 1000 μg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 구성되는 것이다. 에어로졸로의 전체 일일 투여량은 100 μg 내지 10 mg일 것이다. 투여 횟수는 예를 들면 각 회당 1, 2 또는 3번의 투여로 하루에 여러번, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8번일 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 상업적인 시약은 정제 없이 사용된다. 융점은 보정하지 않는다. 모든 NMR 자료는 달리 지시되지 않으면 중수소클로로포름중에서 250, 300 또는 400 MHz에서 기록되고, 백만당 부(δ)로 보고되고, 샘플 용매로부터 중수소 록 시그널(deutrium lock signal)을 참조한다. 모든 비수성 반응은 편리 및 수율을 최대로 하기 위해 불활성 대기하에서 무수 용매로 건조 유리제품에서 수행된다. 달리 나타내지 않으면 모든 반응물을 자기 교반 봉으로 교반한다. 달리 나타내지 않으면, 모든 질량 스펙트럼은 화학적 충격 조건을 사용하여 수행된다. 주위 온도 또는 실온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
실시예 1
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 메실레이트 및 (R)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 메실레이트
라세믹 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 (0.090g)을 0.1% 디에틸아민/이소프로판올(60mL)(최종 농도 1.5mg/mL)에 녹이고, 미리 준비한 HPLC 컬럼(5x50cm 키랄셀 AD)에 넣은 뒤 85/15/0.1 비율의 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 전개액을 이용하여 100mL/분의 속도로 전개한다. 용출액은 265nM의 자외선 파장에서 모니터링한다. 전개 시간 약 60분 후와 약 75분 후의 두 개의 분액을 모은다. 실행을 위한 1 사이클당 총 시간은 90분으로 한다. 4회전시 전개 시간 60분 정도의 용출액을 혼합하고 농축하면 오일 형태의 황갈색 고체를 얻는다. 고체를 에테르/헥산을 이용하여 연마하면 0.175g의 황갈색 분말을 얻을 수 있다. 분말을 자기적 교반하에 에틸아세테이트(15mL)에 녹이고 1N 메탄술포닉산 에틸아세테이트용액(0.462mL, 0.462mmol)을 가한다. 바로 염이 침전되기 시작한다. 혼합물을 6시간 교반하고, 생성물을 분리한 다음 에틸아세테이트로 세정한 뒤 건조하면 옅은 노란색의 (+)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 메틸실레이트를 밝은 연한 황색 고체로서 0.144g 얻는다.
융점(145 내지 146℃)(용융 물질이 평형을 이루고 다시 고체화되었다). 계속해서 가열하면 210 내지 225℃의 제 2 융점 범위가 나타난다). 생성물은 또한 다음과 같은 NMR을 데이타를 갖는다. NMR(메탄올d4)δ9.02(dd,J=1.5,6Hz,1H), 8.69(dd,J=1.5,8.3Hz,1H), 8.17(dd,J=6,8.2Hz,1H), 8.01(d,J=15Hz,1H), 7.92-7.85(m,2H), 7.76(s,1H), 7.72(dt,J=3,8.7Hz,1H), 6.58(d,J=15Hz,1H), 2.68(s,3H), 2.67(s,3H), 2.63(s,3H);[α]D= +18.9。(c=0.18/메탄올).
동일한 4회전시 전개시간 75분대의 용출액을 농축하여 동일한 방법으로 메실레이트 염으로 바꾸면 (-)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 메틸실레이트를 밝은 황색 고체로서 0.144g 얻는다. [α]D= -18.3。(c = 0.175/메탄올). 모든 그 밖의 물리적 특성은 회전입체 이성질체와 동일하다.
실시예 2 내지 7
실시예 2 내지 7에서는 실시예 1에서의 방법과 유사한 방법에 따라 제조한다.
실시예 번호 화합물명 칼럼;이동상;유속 UV(nm) 보유시간(분)
2 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 키랄팍(Chiralpak) AD; 70/30 헥산/이소프로판올+0.1 디에틸 아민; 1 mL/분 360 6.825
3 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 키랄팍 AD; 70/30 헥산/이소프로판올+0.1디에틸 아민 1 mL/분 360 9.674
4 2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴 키랄팍 AD; 70/30 헥산/이소프로판올+0.1 디에틸 아민; 1 mL/분 335 9.861
5 2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴 키랄팍 AD; 70/30 헥산/이소프로판올+0.1 디에틸 아민; 1 mL/분 335 13.951
실시예 번호 화합물명 칼럼;이동상;유속 UV(nm) 보유시간(분)
6 2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴 키랄팍 AD; 70/30 헥산/이소프로판올+0.1 디에틸 아민; 1 mL/분 335 11.372
7 2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴 키랄팍 AD; 70/30 헥산/이소프로판올+0.1 디에틸 아민; 1 mL/분 335 20.264
실시예 8 및 9
모든 HPLC 분석 분리 실험 조건을 아래에 기재하였으며, 휴렛 패커드(Hewlett Packard)사의 모델명 1050HPLC를 사용하였다. 분석 칼럼의 크기는 4.6 mm × 25 cm이었고 정지상 입자 크기는 10 마이크론이었다. 모든 샘플을 메탄올중에 용해하였다.
제조예 1
3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴노졸린-4-온
방법 A
6-플루오로-2-메틸퀴녹살린-4-온
12.95g(70.0mmol)의 2-니트로-5-플루오로벤조산을 200mL 빙초산과 20mL의 무수 아세트산에 녹인 용액에 0.625g의 10% 팔라듐/활성탄을 가하고 초기 압력 54.5psi하에서 환원시킨다. 2시간 후에는 수소 첨가가 완결된다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여액은 TLC(헥산:에틸아세테이트=1:1)상에서 반응이 완결됨을 보일때까지 2시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압증류하면 반결정 상태의 덩어리를 얻는다. 이는 매우 소량의 2-프로판올로 분산시키고 얼음 중탕에서 1시간동안 교반한다. 결정성 고체를 여과 분리하고, 소량의 차가운 2-프로판올로 세척후 공기중에서 건조하면 원하는 생성물을 5.79g(46%)의 갈색 고체로 얻는다. 융점: 127.5 내지 128.5℃
5-플루오로-2-니트로벤조산의 합성은 다음 문헌에 기재되어 있다[Slothouwer, J. H., Rdcl. Trav. Chim. Pays-Bas. 33. 336(1914)].
방법 B
3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-4-(3H)-퀴나졸리논
2.50g(14.0mmol)의 6-플루오로-2-메틸퀴녹살린-4-온과 1.96g(15.4mmol)의 2-클로로아닐린을 약 20mL의 빙초산에 넣고 질소조건하에서 환류 온도까지 올리고 6시간 반응시킨다. 냉각시킨 반응 혼합물로부터 감압증류하여 대부분의 용매를 제거하고 잔사를 에탄올에 넣은 뒤 냉장보관한다. 냉장고에서 6일간 보관후, 생성된 결정을 여과분리하고 최소량의 차가운 에탄올로 세척 후 공기중 건조하면 1.79g(44%)의 생성물을 얻는다. 융점: 137 내지 138℃
방법 C
6-(2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일-비닐)피리딘-2-카브알데히드
3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-4-(3H)-퀴나졸리논 576mg(2.0mmol)과 270mg(2.0mmol)의 2,6-피리딘디카복스알데히드를 20 내지 25mL 디옥산과 1,0mL의 무수초산에 녹인 것에 촉매량(약 100mg)의 무수 염화 아연을 가한다. 반응 혼합물은 TLC상에서 출발물질이 다 소모된 것을 보일때까지 질소 조건에서 약 3시간동안 환류한다. 냉각한 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염수, 및 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고, 탈색 활성탄 처리후, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하면 원하는 생성물을 얻는다. 이것을 2:1 에테르/펜탄에 용해하고, 결정을 여과하여 266 mg(33 %)의 생성물(융점: 247 내지 248℃)을 수득한다.
피리딘-2,6-디카복스알데히드의 합성은 문헌[PaPadopoulos, et al., J. Org. Chem., 31, 615(1966)]에 기술되어 있다.
방법 D
3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
질소 대기하에서 실온에서 10 ml의 염화 메틸렌중의 65 mg(0.16 mmol)의 6-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-비닐)피리딘-2-카브알데히드의 용액을 3방울의 디에틸아민 및 73 mg(0.34 mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리한다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 묽은 염산사이에서 나누고, 30분동안 교반한다. 에테르성 층을 분리하고, 수성을 에테르로 한 번 더 추출하고, 에테르성 추출물을 버린다. 산성 수용액을 10 %의 수산화 나트륨으로(얼음욕 냉각) pH를 14로 조정하고, 이어서 에테르로 2번 추출한다. 혼합된 에테르성 추출물을 염수 및 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 한 번의 시도로 메실레이트 염을 형성한 후, 에틸 아세테이트중의 재처리된 유기 염기를 약간의 에틸 아세테이트에 용해된 7.5 mg(0.06 mmol)의 말레산으로 처리한다. 생성된 용액으로부터 형성된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 22 mg(24 %)의 모노말레에이트 염(융점: 170.5 내지 171.5℃)을 수득한다.
제조예 2 내지 19
제조예 2 내지 19는 제조예 1과 유사한 방법에 따라 제조된다.
제조예 18
제조예 19
제조예 20
6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 및 이의 메실레이트 염
무수 염화 아연(2.7 g, 20 mmol)을 개방 플레임을 갖는 환저 플라스크에서 질소 퍼지로 융해한다. 반응 용기를 주위 온도로 되돌리고, 이어서 디옥산(150 ml)을 첨가한다. 이 혼합물에 6-플루오로-2-메틸-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온(2.6 g, 10 mmol), 아세트산 무수물(2.8 ml, 30 mmol) 및 2-메틸티아졸-4-카복스알데히드(3.7 g, 30 mmol)를 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 환류하고, 이때 반응물을 주위 온도로 냉각시킨다. 나트륨 카보네이트를 혼합물이 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 일단 혼합물이 염기성이 되면, 클로로포름으로 반복하여 추출하였다. 결합된 클로로포름 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 짙은 색의 잔사를 남긴다. 이 잔사를 메탄올상에서 건조시켜 농축시킨다(잔사로부터 임의의 잔사성 클로로포름을 효율적으로 공비증류한다). 이러한 과정을 갈색 고체가 형성될 때까지 반복하였다. 고체를 에테로로 연마하고(2회), 여과하고 건조시켜 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온을 갈색 고체로서 수득한다.
시료를 에틸 아세테이트중에 용해하고 에틸 아세테이트중 1N 메탄설폰산으로 처리하여 메실레이트 염을 형성한다. 침전물을 수거하고 에틸 아세테이트로 세정하여 건조하여 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 메실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 21 내지 26
표 3a 및 표 3b에 나타낸 화합물을 제조예 20에 의해 예시된 바와 본질적으로 동일한 절차에 의해 제조하였다.
제조예 27
2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복스알데히드
에탄올(100 ml)중의 2-디메틸아미노티오아세트아미드 하이드로클로라이드(7.7 g, 50 mmol)의 슬러리에 에틸 브로모피루베이트(6.3 ml)을 첨가한다. 혼합물을 6시간동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 추가의 에틸 브로모피루베이트(총 75 mmol에 대해 3.2 ml)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2.5시간동안 환류한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에서 농축한다. 잔사를 물과 에틸아세테이트사이에서 나누고, 고체 탄산 칼륨의 첨가로 pH를 10으로 만든다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 이것을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 호박색 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카 겔(120 g)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용출은 다음과 같이 진행된다: 2 %의 메탄올/클로로포름, 200 ml, 전실행: 10 %의 메탄올/클로로포름, 75 ml, 닐; 750 ml, 10.7 g(100 %)의 에틸 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복실레이트를 등명한 황색 오일로서 수득함: NMR δ 8.07(d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.32(q, J= 7 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 2.28(s, 6H), 1.31(t, J= 7 Hz, 3H). 이 물질은 추가의 정제 없이 사용하기에 적합하다.
얼음으로 냉각한 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.5 g, 119 mmol)의 혼합물에 5 내지 10℃의 내부 온도를 유지하면서 40분동안 에틸 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복실레이트(40 ml의 테트라하이드로푸란중의 8.5 g, 39.7 mmol)을 적가한다. 혼합물을 90분동안 이 온도 범위에서 교반한다. 반응을 포화 수성 염화 암모늄(30 ml)으로 조심스럽게 급냉한다. 생성된 회색 슬러리를 15분동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세척한다. 여액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 이 유기 용액을 농축하여 호박색 오일로서 4.2 g(62 %)의 2-디메틸아미노메틸-4-하이드록시메틸티아졸을 수득한다: NMR δ 7.12(s, 1H), 4.71(s, 2H), 3.73(s, 2H), 2.50(br s, 1H), 2.32(s, 6H). 이 물질은 추가의 정제 없이 사용된다.
염화 메틸렌(200 ml)중의 2-디메틸아미노메틸-4-하이드록시메틸티아졸(4.2 g, 27.3 mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(14.5 g, 34.1 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 24시간동안 주위 온도에서 교반한다. 추가의 데스-마틴 시약(2.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간동안 교반한다. 반응물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(100 ml)의 첨가에 의해 급냉하고, 생성된 혼합물의 pH를 고체 탄산 칼륨의 첨가에 의해 10으로 조정한다. 2개의 상 혼합물을 여과한다. 상을 여액으로부터 분리하고, 수성층을 염화 메틸렌으로 추출한다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 황색 고체로서 수득한다. 이 고체를 먼저 클로로포름(200 ml) 및 이어서 2 %의 메탄올/클로로포름을 용출하여 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 25 ml의 분획을 수거한다. 분획 51 내지 80을 혼합하고, 농축하여 2.9 g의 우유빛 황색 오일을 남긴다. 이 오일을 50 %의 에테르성 클로로포름으로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축하여 황색 오일로서 2.6 g(62 %)의 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복스알데히드를 수득한다.
NMR δ 9.95(s, 1H), 8.14(s, 1H), 3.81(s, 2H), 2.36(s, 6H). 이 생성물은 추가의 정제 없이 사용된다.
제조예 28
2-메틸옥사졸-4-카복스알데히드
에틸 2-메틸옥사졸린-4-카복실레이트는 출판된 과정[문헌: Heterocycles 1976, 4. 1688]에 따라 제조된다.
벤젠(300 ml)중의 에틸 2-메틸옥사졸린-4-카복실레이트(6.28 g, 40 mmol)의 주위 온도의 용액에 브롬화 구리(I)(6.31 g, 44 mmol) 및 이어서 구리(II) 아세테이트(7.99 g, 44 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물에 15분동안 3급 부틸 퍼벤조에이트(11.4 ml, 60 mmol)를 적가하고, 반응물을 약간 가온한다. 검정색 혼합물을 24시간동안 환류하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다(에테르 린스). 여액을 수성 염화 암모늄, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 이것을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축한다. 황갈색 잔사를 40 %의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔(80 g)상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 100 ml의 전실행 후, 20 ml의 분획을 수거한다. 분획 11 내지 22를 수거하고, 농축하여 황색 오일로서 4.27 g(69 %)의 에틸 2-메틸옥사졸-4-카복실레이트를 수득한다: NMR δ 8.04(s, 1H), 4.32(q, J= 7 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.33(t, J= 7 Hz, 3H). 이 물질은 추가의 정제 없이 사용된다.
테트라하이드로푸란(5 ml)중의 에틸 2-메틸옥사졸-4-카복실레이트(0.31 g, 2.0 mmol)의 용액을 -65℃로 냉각하고, 수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중의 1 N의 용액의 4.1 ml, 4.1 mmol)을 15분동안 적가한다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 15분동안 교반한다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 메탄올(2 ml)의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 물(0.18 ml) 이후 불화 나트륨(1.68 g)을 첨가한다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 농축하고, 클로로포름과 공비등하여 연한 오일로서 0.215 g(96 %)의 4-하이드록시메틸-2-메틸옥사졸을 수득한다: NMR δ 7.45(s, 1H), 4.52(d, J= 6 Hz, 2H), 3.41(br s, 1H), 2.42(s, 3H).
염화 메틸렌(25 ml)중의 4-하이드록시메틸-2-메틸옥사졸(0.79 g, 6.99 mmol)의 용액을 데스-마틴 시약(8.9 g, 20.97 mmol)로 처리하고, 24시간동안 교반한다. 반응을 포화 수성 나트륨 티오설페이트의 첨가에 의해 급냉하고, 30분동안 교반한다. 혼합물을 여과한다. 여액을 염화 메틸렌으로 반복하여 추출한다. 혼합된 유기층을 포화 수성 비카보네이트(2번), 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 오일성 백색 고체로 농축한다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과한다. 여액을 농축하여 연한 황색 고체로서 0.541 g(69 %)의 2-메틸옥사졸-4-카복스알데히드를 수득한다: NMR δ 9.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 2.52(s, 3H).
제조예 29 내지 33
하기 표 4a 내지 표 4c에 나타낸 화합물을 제조예 28에서 예시한 바와 본질적으로 동일한 절차에 의해 제조하였다.
제조예 34
6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
메탄올(12 mL)중의 탄소상 10% 팔라듐(0.15 g)의 슬러리에 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온(0.75 g, 0.198 mmol) 및 암모늄 포르메이트(1.2 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름 및 물에 분배하였다. 상을 분리하고 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물 및 염소로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축하여 6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 Ia의 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    "A, B 및 D"는 각각 질소 또는 -CH-이며, 단 "A", "B" 및 "D"중 하나만이 질소이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 R5는 추가적인 결합을 지지할 수 있는 "A, B, D" 고리의 임의의 탄소 원자상의 치환체이며, 단 하나의 R5는 고리에서 별표한 탄소에 대해 오르토 위치에 붙어야 하고;
    각각의 R5는 (C1-C6)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알킬아미노-(CH2)m-, 디(C1-C6)알킬-아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 하이드록시-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=C)-O-, H-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, NH2-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)m-, 및 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)m-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 일반식 Ph2의 페닐 기 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    상기 6원 헤테로사이클은 일반식을 갖고;
    "N"은 질소이고;
    고리 위치 "K", "L" 및 "M"은 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택될 수 있고, 단 i) "K", "L" 및 "M"중 하나만 질소이고, ii) "K", "L" 또는 "M"이 질소이면 각각의 R15, R16또는 R17은 존재하지 않고;
    상기 5원 헤테로사이클은 일반식을 갖고;
    "T"는 -CH-, N, NH, O 또는 S이고, 고리 위치 "P" 및 "Q"는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있고, 단 "P", "Q" 또는 "T"중 하나만 산소 또는 황일 수 있고, "P", "Q" 및 "T"중 하나 이상은 헤테로원자이어야 하고;
    Ph2는 일반식의 기이고;
    R3은 수소, 할로, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(O=C)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)s-, H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬- 또는 -CN이고;
    R10은 수소 또는 할로이고;
    R11및 R14는 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p- 기의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린 잔기는 추가의 결합, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 지지할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 치환체는 독립적으로 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p- 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, -CN 또는 할로이고;
    R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)-알킬-N-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
    R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R16은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R17은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    s는 0 내지 4의 정수이고;
    점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 R3이 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    식중 "B"가 질소이고, "A" 및 "D"가 탄소이고, R5가 수소, 할로, -CN, CF3또는 (C1-C6) 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식중 R5가 클로로 또는 메틸인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    식중 n이 1이고, R5가 별표한 탄소에 대해 오르토 위치의 치환체인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 Ph2이고 R9가 플루오로, 클로로, -CN 또는 하이드록시이거나;
    R10이 -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    식중 R2가 Ph2이고 R9가 플루오로, 클로로, -CN 또는 하이드록시이거나;
    R10이 -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6) 알킬-N-(CH2)p-, 또는 시아노인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로아릴이 "K", "L" 및 "M"이 탄소이거나, 또는 "K" 및 "L"은 탄소이고 "M"은 질소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이거나; 또는
    상기 헤테로아릴이 "T"가 질소이고 "P"가 황이고 "Q"가 탄소이거나, "T"가 질소 또는 황이고 "Q"가 질소 또는 황이고 "P"가 탄소이거나, "T"가 산소이고 "P" 및 "Q"가 각각 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    식중 R2가 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로아릴이 "K", "L" 및 "M"이 탄소이거나, 또는 "K" 및 "L"은 탄소이고 "M"은 질소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이거나; 또는
    상기 헤테로아릴이 "T"가 질소이고 "P"가 황이고 "Q"가 탄소이거나, "T"가 질소 또는 황이고 "Q"가 질소 또는 황이고 "P"가 탄소이거나, "T"가 산소이고 "P" 및 "Q"가 각각 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    식중 R2가 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로아릴이 "K", "L" 및 "M"이 탄소이거나, 또는 "K" 및 "L"은 탄소이고 "M"은 질소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이거나; 또는
    상기 헤테로아릴이 "T"가 질소이고 "P"가 황이고 "Q"가 탄소이거나, "T"가 질소 또는 황이고 "Q"가 질소 또는 황이고 "P"가 탄소이거나, "T"가 산소이고 "P" 및 "Q"가 각각 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 "K", "L" 및 "M"이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이고, R14가 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, 또는 시아노이고; R17이 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬, 또는 시아노이거나; R15또는 R16이 독립적으로 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, 피롤리딘-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 "K", "L" 및 "M"이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이고; R14가 수소, -CHO, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 "T"가 질소이고 "P"가 황이고 "Q"가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클이고; R14, R15또는 R16이 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 "T"가 질소 또는 황이고 "Q"가 황 또는 질소이고 "P"가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클이고; R14또는 R15가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    (S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
    (S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
    (S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
    (S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    (S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  16. 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병(Alzheimer's Disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병(Parkinson's Disease) 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  18. α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온 산(AMPA) 수용체 길항작용에 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  19. AMPA 수용체 길항작용에 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서 심장 부행로 수술 및 이식 후 나타나는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
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