DE69722613T2 - 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone - Google Patents

2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone Download PDF

Info

Publication number
DE69722613T2
DE69722613T2 DE69722613T DE69722613T DE69722613T2 DE 69722613 T2 DE69722613 T2 DE 69722613T2 DE 69722613 T DE69722613 T DE 69722613T DE 69722613 T DE69722613 T DE 69722613T DE 69722613 T2 DE69722613 T2 DE 69722613T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
methyl
hydrogen
halogen
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69722613T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69722613D1 (de
Inventor
Leonard Mark ELLIOTT
Mckowan Willard Welch
L. Chenard Bertrand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69722613D1 publication Critical patent/DE69722613D1/de
Publication of DE69722613T2 publication Critical patent/DE69722613T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1, die im folgenden beschrieben sind, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von neurodegenerativen und mit einem ZNS-Trauma in Verbindung stehenden Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind wirksame AMPA-Rezeptorantagonisten. AMPA-Rezeptoren sind eine Unterart von Glutamatrezeptoren, die durch ihre Fähigkeit zur Bindung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) identifiziert werden, die zu den postsynaptischen Neurotransmitterrezeptoren für exzitatorische Aminosäuren gehören.
  • sDie Rolle exzitatorischer Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure als prädominante Vermittler der exzitatorischen synaptischen Übertragung im Zentralnervensystem ist bekannt bzw. anerkannt. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges und Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Diese Aminosäuren wirken bei der synaptischen Übertragung primär über Rezeptoren der exzitatorischen Aminosäuren. Diese Aminosäuren und ihre Rezeptoren sind auch an einer Vielzahl anderer physiologischer Prozesse, wie motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regelung, sensorische Empfindung und kognitive Prozesse, beteiligt.
  • Rezeptoren für exzitatorische Aminosäuren sind in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung von Kationenkanälen in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet.
  • Dieser Rezeptortyp wurde in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die Depolarisierungswirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Typ ist der G-Protein- oder zweiter Botenstoff-gekoppelte "metabotrope" Rezeptor für exzitatorische Aminosäuren. Dieser zweite Typ führt bei einer Aktivierung durch die Agonisten Quisqualat, Ibotenat oder trans-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure zu einer verstärkten Hydrolyse von Phosphoinosoitid in der postsynaptischen Zelle. Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang Erzeugungsleitungen zu vermitteln, sondern auch an der Modifizierung der synaptischen Verbindung während der Entwicklung und Veränderungen der Effizienz der synaptischen Übertragung während des Lebens beteiligt zu sein. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
  • Die exzessive oder unpassende Stimulierung von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren führt zu einer Schädigung oder einem Verlust von Neuronenzellen über einen als exzitotoxisch bekannten Mechanismus. Es wurde nahegelegt, dass dieser Prozess eine neuronale Degeneration bei einer Vielzahl von Erkrankungen vermittelt. Die medizinischen Konsequenzen einer derartigen neuronalen Degeneration machen die Bekämpfung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Die Exzitotoxizität exzitatorischer Aminosäuren ist an der Pathophysiologie einer Zahl neurologischer Erkrankungen beteiligt. Diese Exzitotoxizität ist an der Pathophysiologie akuter und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen einschließlich von cerebralen Defiziten infolge von einer Bypass-Operation und -transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirnischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch eine Strangulierung, Operation, Inhalation von Rauch, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, Tod durch elektrischen Strom oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis verursacht sind), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Augenschädigung und Retinopathie und idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit beteiligt. Andere neurologische Erkrankungen, die durch eine Glutamatdysfunktion verursacht sind, erfordern eine Neuromodulation. Diese anderen neurologischen Zustände umfassen Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Entzugserscheinungen bei Missbrauch (wie Alkoholismus und Arzneimittelmissbrauch einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nicotinsucht), Opiatgewöhnung, Angstzustände, Erbrechen, Hirnödem, chronische Schmerzen, Krämpfe, Retinaneuropathie, Tinnitus und oder tardive Dyskinesie. Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines AMPA-Rezeptorantagonisten, sollte bei der Behandlung dieser Erkrankungen und/oder der Verringerung der Stärke einer mit diesen Erkrankungen verbundenen neurologischen Schädigung verwendbar sein. Die EAA-Antagonisten sind auch als Analgetika verwendbar.
  • Mehrere Untersuchungen zeigten, dass AMPA-Rezeptorantagonisten neuroprotektiv bei Modellen einer fokalen und globalen Ischämie sind. Über den kompetitiven AMPA-Rezeptorantagonisten NBQX (2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f]chinoxalin) wurde berichtet, dass er wirksam zur Prophylaxe einer globalen und fokalen ischämischen Schädigung ist. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Es wurde gezeigt, dass der nicht-kompetitive AMPA-Rezeptorantagonist GKYI 52466 ein wirksames neuroprotektives Mittel in Modellen einer globalen Ischämie bei Ratten ist. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Diese Untersuchungen legen stark nahe, dass die verzögerte neuronale Degeneration bei Hirnischämie eine zumindest teilweise durch eine AMPA-Rezeptoraktivierung vermittelte Glutamat-Exzitotoxizität umfasst. Daher können sich AMPA-Rezeptorantagonisten als neuroprotektive Mittel geeignet erweisen und die neurologische Wirkung einer Hirnischämie bei Menschen verbessern. Die WO-A-95/19346 offenbart Chinazolin-2,4-dione mit antagonistischer Aktivität auf AMPA-exzitatorische-Aminosäure-Rezeptoren. Die WO-A-92/13535 offenbart Chinazolonderivate mit krampflösender Aktivität. Die EP-A-0056637 offenbart 4(3H)-Chinazolinone, die als Hypotonika verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine bicyclische Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    worin R1 optional substituiertes Phenyl der Formel Ph1 oder Heteroaryl bedeutet, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl, wobei das Heteroaryl optional an einem der Ringkohlenstoffatome, die eine weitere Bindung bilden können, mit bis zu einem Maximum von drei Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkylamino-(CH2)n-, Di(C1-6)alkylamino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN,
    Figure 00040002
    Hydrocy, H-C(=O)-, (C1-C6)Alkyl-C(=O)-(CH2)n-, HO-C(=O)-(CH2)n-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-(CH2)n-, NH2-C(=O)-(CH2)n-, (C1-C6)Alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- und Di(C1-C6)alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n-;
    wobei Ph1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    ist;
    R2 Phenyl der Formel Ph2 oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei der 6-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00050002
    aufweist, worin "N" Stickstoff bedeutet; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt sein können, wobei
    • i) nur eine der Positionen "K", "L" oder "M" Stickstoff sein kann und
    • ii) wenn "K", "L" oder "M" Stickstoff ist, dann der jeweilige Rest R15, R16 oder R17 nicht vorhanden ist;

    wobei der 5-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00050003
    aufweist, worin "T" -CH-, N, NH- O oder S bedeutet; worin die Ringpositionen "P" und "Q" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können, wobei nur eine der Positionen "P", "Q" oder "T" Sauerstoff oder Schwefel sein kann und mindestens eine der Positionen "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss;
    wobei Ph2 eine Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    bedeutet;
    R3 Chlor oder Fluor bedeutet;
    R5 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkylthiol bedeutet;
    R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R9 Wasserstoff, Halogen, CF3, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkyl, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkoxy, (C1-C5)Alkylthiol, Amino-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)s-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)s-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s-,
    Figure 00060002
    H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl- und -CN bedeutet;
    R10 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, CF3, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkyl, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7) Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-,
    Figure 00070001
    HN2-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)p-,
    Figure 00070002
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, -CN, Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-, wobei das Piperidin, Pyrrolidin und 3-Pyrrolin der Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-Einheiten optional an einem der Ringkohlenstoffatome, die eine weitere Bindung tragen können, substituiert sein können mit einem Substituenten, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, CF3, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertem (C1-C6)Alkyl, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertem (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl,
    Figure 00070003
    HN2-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
    Figure 00080001
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6) Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p- und -CN;
    R11 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R12 Wasserstoff, -CN oder Halogen bedeutet;
    R13 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH- (C=O) oder Di (C1-C6) alkyl-N-(C=O)- bedeutet;
    R15 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R16 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R17 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Amino-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    n eine ganze Zahl von Null bis 3 ist;
    jedes p in unabhängiger Weise eine ganze Zahl von Null bis 3 ist;
    s eine ganze Zahl von Null bis 4 ist;
    worin die gestrichelte Bindung eine optionale Doppelbindung bedeutet;
    wobei:
    • i) wenn R9 Wasserstoff bedeutet, einer der Reste R11 und R12 von Wasserstoff verschieden ist;
    • ii) wenn R3 Chlor ist, R5 Methyl ist, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind, und K, L und M gleich Kohlenstoff sind, dann
    • (a) einer der Reste von R14 bis R17 von Wasserstoff verschieden sein muss oder
    • (b) R17 von Wasserstoff oder Methyl verschieden sein muss;

    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  • Der Vorbehalt (i) unterscheidet die vorliegende Erfindung von den in der US-A-3 558 610 offenbarten Verbindungen.
  • Der Vorbehalt (ii) unterscheidet die vorliegende Erfindung von Leszkovsky, Édely und Tardos, Acta Physiologica, XXVII/1, 81–90, 1964. Die ausgeschlossenen Verbindungen werden nicht als AMPA-Rezeptorantagonisten offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft auch Baseadditonssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Basesalzen derjenigen Verbindungen der Formel I, die dem Wesen nach sauer sind, verwendet werden können, sind Basen, die nicht-toxische Basesalze mit derartigen Verbindungen bilden. Diese nicht-toxischen Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalzen, wie N-Methyl glucamin (Meglumin), und die niederen Alkanolammonium- oder anderen Basensalze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen.
  • Zweckmäßige Verbindungen der Formel I, worin R1 Ph1 ist, sind Verbindungen, worin einer der Reste von R5, R6, R7 oder R8 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl ist, zweckmäßigerweise R5 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl ist. Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R1 Ph1 ist, sind Verbindungen, worin R5 Chlor oder Methyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R1 Heteroaryl ist, sind Verbindungen, worin Heteroaryl Pyridin-3-yl, optional substituiert mit Halogen, -CN, CF3 oder (C1-C6)-Alkyl, zweckmäßigerweise Chlor oder Methyl, vorzugsweise an der 2-Position substituiert ist.
  • Zweckmäßige Verbindungen der Formel I, worin R2 Ph2 ist, sind Verbindungen, worin R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy ist; oder R10 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano ist. Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R2 Ph2 ist, sind Verbindungen, worin R9 Fluor oder -CN ist; oder R10 Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R2 Heteroaryl ist, sind Verbindungen, worin das Heteroaryl entweder einen optional substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d.h. Pyridin-2-yl) oder "K" und "L" Kohlenstoff sind und "M" Stickstoff ist (d. h. Pyrimidin-2-yl), oder das Heteroaryl einen optional substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-4-yl), oder "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Stickstoff oder Schwefel ist und "P" Kohlenstoff ist (d.h. 1,3-Thiazol-2-yl) oder "T" Sauerstoff ist und "P" und "Q" jeweils Kohlenstoff sind (d. h. Fur-2-yl).
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R2 einen optional substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyridin-2-yl), sind Verbindungen, worin R14 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano ist; R17 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl oder Cyano ist; oder R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano sind. Die bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R2 einen optional substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyridin-2-yl), bedeutet, sind Verbindungen, worin R14 Wasserstoff, -CHO-, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R2 einen optional substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-4-yl), bedeutet, sind Verbindungen, worin R14, R15 oder R16 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R2 einen optional substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Schwefel oder Stickstoff ist und "P" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-2-yl) bedeutet, sind Verbindungen, worin R14 oder R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano sind.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen:
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Brom-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylamino-methyl)-pyridin-2-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on und
    2-[2-(5-Diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.
  • Andere spezielle Verbindungen der Erfindung umfassen:
    6-Fluor-3-(3-methyl-pyrazin-2-yl)-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    6-Fluor-3-(4-methyl-pyridin-3-yl)-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    6-Chlor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
    6-Chlor-2-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
    6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-carbaldehyd;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    N-(6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-acetamid;
    6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-carbonitril;
    3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    N-(6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-acetamid;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-fluormethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-{[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]methyl}-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylamino-methyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(2-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-ethoxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-{2-[6-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    6-Fluor-3-(2-fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-dimethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    6-Fluor-3-(2-fluor-phenyl)-2-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    Essigsäure-6-{2-[3-(2-chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethylester;
    6-{2-[3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-carbaldehyd;
    Essigsäure-6-{2-[3-(2-brom-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethylester;
    Diethylamino-essigsäure-6-{2-[3-(2-chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethylester;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-difluormethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-6-methyl-nicotinonitril;
    2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-ethyl}-6-methyl-nicotinonitril;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyrimidin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-nicotinonitril;
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-{6-[(3-methyl-butylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-ethyl}-nicotinonitril;
    3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(2-hydroxy-phenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-4-methyl-benzonitril;
    2-[2-(6-Chlor-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-4-methyl-benzonitril;
    3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on und
    3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, die ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten in Folge von einer Bypass-Operation und -Transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirnischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Störungen, die verursacht sind von einer Strangulation, einem chirurgischen Eingriff, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, Tod durch elektrischen Strom oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiatgewöhnung, Entzugerscheinungen nach Sucht (beispielsweise Alkoholismus und Arzneimittelsucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Erbrechen, Hirnödem, chronischen oder akuten Schmerzen oder tardiver Dyskinesie bei einem Säugetier, die eine zur Behandlung oder Prophylaxe einer derartigen Störung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, die ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten in Folge von einer Bypass-Operation und -Transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirnischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Störungen, die verursacht sind von einer Strangulation, einem chirurgischen Eingriff, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, Tod durch elektrischen Strom oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiatgewöhnung, Entzugerscheinungen nach Sucht (beispielsweise Alkoholismus und Arzneimittelmissbrauch einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Erbrechen, Hirnödem, chronischen oder akuten Schmerzen oder tardiver Dyskinesie bei einem Säugetier, die das Verabreichen einer zur Behandlung oder Prophylaxe einer derartigen Störung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Säugetier, das eine derartige Behandlung oder Prophylaxe benötigt, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, die ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten in Folge von einer Bypass-Operation und -Transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirnischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Störungen, die verursacht sind von einer Strangulation, einem chirurgischen Eingriff, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, Tod durch elektrischen Strom oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiatgewöhnung, Entzugerscheinungen nach Sucht (beispielsweise Alkoholismus und Arzneimittelmissbrauch einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Erbrechen, Hirnödem, chronischen oder akuten Schmerzen oder tardiver Dyskinesie bei einem Säugetier, die eine auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkende Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, die ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten in Folge von einer Bypass-Operation und -Transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirnischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Störungen, die verursacht sind von einer Strangulation, einem chirurgischen Eingriff, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, Tod durch elektrischen Strom oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiatgewöhnung, Entzugerscheinungen nach Sucht (beispielsweise Alkoholismus und Arzneimittelmissbrauch einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Erbrechen, Hirnödem, chronischen oder akuten Schmerzen oder tardiver Dyskinesie, bei einem Säugetier, die das Verabreichen einer auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge einer Verbin der Formel I an ein Säugetier, das eine derartige Behandlung oder Prophylaxe benötigt, umfasst.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen alle Stereoisomere und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische, Diastereomeren- und andere Gemische dieser Isomere.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können olefinähnliche Doppelbindungen enthalten. Wenn n derartige Bindungen vorhanden sind, existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische derselben.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkylgruppen sowie die hier angegebenen Alkyleinheiten anderer Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnen Halo und Halogen Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 hergestellt werden. In dem Reaktionsschema und der folgenden Diskussion sind K, L, M, P, Q, T, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph1, Ph2, n, m und p, falls nicht anders angegeben, wie oben für Formel I definiert.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00180001
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00190001
  • Das Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel V. Verbindungen der Formel V sind im Handel erhältlich oder können nach einem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel V kann in ein Acetamid der Formel IV durch Reaktion mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin und Tributylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin. Die Temperatur der genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 35°C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise bei etwa 30°C während etwa 3 h.
  • Das Acetamid der Formel IV wird durch Reaktion mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel zu einer Verbindung der Formel II cyclisiert. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und Acetylchlorid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Geeignete Katalysatoren umfassen Natrium- oder Kaliumacetat, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridetherat, vorzugsweise Natriumacetat. Geeignete Lösemittel umfassen Dioxan, Toluol, Diglyme oder Dichlorethan, vorzugsweise Dioxan. Die Temperatur der genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 80°C bis etwa 110°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa 3–10 h.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel V durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem Lösemittel direkt in eine Verbindung der Formel III umgewandelt werden. Geeignete Säurekatalysatoren umfassen Essigsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Essigsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Essigsäure, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Essigsäure. Die Temperatur der im vorhergehenden genannten Reaktion be trägt etwa 20°C bis etwa 150°C während etwa 10 min bis etwa 10 h, vorzugsweise etwa 120°C während etwa 2–5 h.
  • Die Verbindung der Formel III, die nach einem der beiden obigen Verfahren gebildet wurde, wird mit einem Amin der Formel R1NH2 in einem polaren protischen Lösemittel in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Geeignete Säurekatalysatoren umfassen Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Essigsäure. Geeignete polare protische Lösemittel umfassen Essigsäure, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Essigsäure. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt etwa 20°C bis etwa 170°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 117°C während etwa 6 h.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Amin der Formel R1NH2 und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel direkt in eine Verbindung der Formel II umgewandelt werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Phosphortrichlorid. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Lutidin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin, vorzugsweise Pyridin. Geeignete Lösemittel umfassen Toluol, Cyclohexan, Benzol oder Xylol, vorzugsweise Toluol. Unter gewissen Umständen kann, wenn die vereinigten Reaktionsteilnehmer eine Flüssigkeit sind, die Reaktion pur durchgeführt werden. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt etwa 50°C bis etwa 150°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 110°C während etwa 4 h.
  • Die Verbindung der Formel II wird mit einem Aldehyd der Formel R2CHO in Gegenwart eines Katalysators und eines Dehydratisierungsmittels in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Geeignete Katalysatoren umfassen Zinkchlorid, Natriumacetat, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluoridetherat, vorzugsweise Zinkchlorid oder Natriumacetat. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Essigsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Geeig nete polare Lösemittel umfassen Essigsäure, Dioxan, Dimethoxyethan oder Propionsäure. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt etwa 60°C bis etwa 100°C während etwa 30 min bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 100°C während etwa 3 h.
  • Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Linie für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung steht, können durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen, worin die gestrichelte Linie für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht, unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Reduktion der Doppelbindung mit gasförmigem Wasserstoff (H2) unter Verwendung von Katalysatoren, wie Palladium-auf-Kohle (Pd/C), Palladium-auf-Bariumsulfat (Pd/BaSO4), Platin-auf-Kohle (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator) in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären und einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 60°C gemäß der Beschreibung in Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, S. 31–63, durchgeführt werden. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd-auf-Kohle, Methanol bei 25°C und 50 psi Wasserstoffgasdruck. Dieses Verfahren gilt auch für das Einführen von Wasserstoffisotopen (d. h. Deuterium, Tritium) durch Ersetzen von 1H2 durch 2H2 oder 3H2 in dem obigen Verfahren.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel V gemäß den in Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel II umgewandelt werden. Die so gebildete Verbindung der Formel II kann gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden. In Bezug auf Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel V mit einem Kopplungsreagens, einem Amin der Formel R1NH2, und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel unter Bildung einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Beispiele für geeignete Kopplungsreagenzien, die die Carboxylfunktionalität aktivieren, sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbo nyldiimidazol (CDI) und Diethylphosphorylcyanid. Geeignete Basen umfassen Dimethylaminopyridin (DMAP), Hydroxybenzotriazol (HBT) oder Triethylamin, vorzugsweise Dimethylaminopyridin. Die Kopplung wird in einem inerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, durchgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan und Dimethylformamid. Das bevorzugte Lösemittel ist Dichlormethan. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt im allgemeinen etwa –30°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 25°C.
  • Die Verbindung der Formel VI wird in eine Verbindung der Formel VII durch Reaktion mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin und Triethylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin. Die Temperatur der genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 35°C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise etwa 30°C während etwa 3 h.
  • Die Verbindung der Formel VII wird durch Reaktion mit Triphenylphosphin, einer Base und einem Dialkylazodicarboxylat in einem reaktionsinerten Lösemittel zu einer Verbindung der Formel II cyclisiert. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin. Geeignete Lösemittel umfassen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise Dioxan. Die Temperatur der genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 25°C bis etwa 125°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 100°C während etwa 8–15 h. Die Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel I gemäß dem in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II können auch gemäß den bei Miyashita et al., Heterocycles, 42, 2, 691–699 (1996) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck der einzelnen obigen Reaktionen unkritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 3 Atmo sphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre) durchgeführt.
  • Wenn R2 Heteroaryl ist, versteht ein Fachmann üblicher Erfahrung darunter, dass Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridin-2-yl, 1,3-Pyrazin-4-yl, 1,4-Pyrazin-3-yl, 1,3-Pyrazin-2-yl, Pyrrol-2-yl, 1,3-Imidazol-4-yl, 1,3-Imidazol-2-yl, 1,3,4-Triazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, Fur-2-yl, 1,3-Oxazol-5-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, wobei das Heteroaryl optional an einem der Atome, die eine weitere Bindung bilden können, mit bis zu maximal drei Substituenten substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der Formel I, die von basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis oft günstig, anfangs eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach durch Behandlung mit einem Alkalireagens in die Verbindung der freien Base umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen bilden, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methan sulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Basen, die nicht-toxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basesalze umfassen Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium u. dgl. abgeleitet sind. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch aktzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Verdampfen der entstandenen Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Verdampfen der entstandenen Lösung zur Trockene gemäß der vorherigen Art und Weise hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine vollständige Durchführung der Reaktion mit maximalen Produktausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im folgenden auch als die aktiven Verbindungen der Erfindung bezeichnet) sind zur Behandlung von neurodegenerativen und mit einem ZNS-Trauma in Verbindung stehenden Störungen verwendbar und sie sind wirksame AMPA-Rezeptorantagonisten. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können daher zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralen Defiziten in Folge von einer Bypass-Operation und -Transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirnischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Störungen, die verursacht sind von einer Strangulation, einem chirurgischen Eingriff, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, Tod durch elektrischen Strom oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiatgewöhnung, Entzugerscheinungen nach Sucht (beispielsweise Alkoholismus und Arzneimittelmissbrauch einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Erbrechen, Hirnödem, chronischen oder akuten Schmerzen oder tardiver Dyskinesie verwendet werden.
  • Die In-vitro- und In-vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich antagonistischer Wirkung auf den AMPA-Rezeptor kann durch einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung erfolgt über die Hemmung von Pentylentetrazol(PTZ)-induzierten Anfällen. Ein weiteres Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung erfolgt durch die Blockierung der durch die AMPA-Rezeptoraktivierung induzierten 45Ca2+-Aufnahme.
  • Ein spezifisches Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung zur Hemmung von Pentylentetrazol(PTZ)-induzierten Anfällen bei Mäusen kann nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden. Dieser Test prüft die Fähigkeit von Verbindungen zur Blockierung von durch PTZ hervorgerufenen Anfällen und Todesfällen. Die vorgenommenen Messungen sind die Latenz von klonischen und tonischen Anfällen und Tod. ID50-Werte werden auf der Basis des prozentualen Schutzes bstimmt.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14–16 g bei der Ankunft und 25–35 g zum Testzeitpunkt dienen als Objekte dieser Experimente. Die Mäuse werden in einer Zahl von 13 pro Käfig unter Standardlaborbedingungen in einem Hell:Dunkel/7 Uhr:l9 Uhr-Beleuchtungszyklus während mindestens 7 Tagen vor der Versuchsdurchfüh rung gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Testzeitpunkt beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Arzneimittelvehikel hängen von der Löslichkeit der Verbindung ab, jedoch erfolgt das Screening typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die Mäuse erhalten die Testverbindungen oder Vehikel (ip, sc oder po) verabreicht und werden in Gruppen von fünf in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorgegebenen Zeitpunkt nach diesen Injektionen erhalten die Mäuse eine Injektion von PTZ (ip, 120 mg/kg) und sie werden in individuelle Plexiglaskäfige gesetzt. Die während dieser 5-minütigen Testperiode gemachten Messungen sind:
    • (1) Die Latenz von klonischen Anfällen,
    • (2) die Latenz von tonischen Anfällen und
    • (3) die Latenz von Tod.
  • Behandlungsgruppen werden mit der mit Vehikel behandelten Gruppe über Kruskal-Wallis-Anova- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen. Der prozentuale Schutz wird für jede Gruppe (Zahl der Objekte, die keine Anfälle oder Tod bei Angabe einer Grenzlinie von 300 s zeigten) bei jeder Messung berechnet. Die ID50-Werte werden durch Probitanalyse (Biostat) bestimmt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen ist das Bestimmen der Wirkung der Verbindungen auf die motorische Koordination bei Mäusen. Diese Aktivität kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14–16 g bei der Ankunft und 25–35 g zum Testzeitpunkt dienen als Objekte dieser Experimente. Die Mäuse werden in einer Zahl von 13 pro Käfig unter Standardlaborbedingungen in einem Hell:Dunkel/7 Uhr:l9 Uhr-Beleuchtungszyklus während mindestens 7 Tagen vor der Versuchsdurchführung gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Testzeitpunkt beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Arzneimittelvehikel hängen von der Lös lichkeit der Verbindung ab, jedoch erfolgt das Screening typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die bei diesen Untersuchungen verwendete Vorrichtung besteht aus einer Gruppe von fünf Drahtgitterquadraten von 13,34 × 13,34 cm, die an Stahlstäben von 11,43 cm hängen, die mit einem Stab von 165,1 cm verbunden sind, der 38,1 cm über dem Labortisch erhöht angebracht ist. Diese Drahtgitterquadrate können auf den Kopf gestellt werden.
  • Die Mäuse erhalten Testverbindungen oder Vehikel (ip, sc oder po) verabreicht und sie werden in Gruppen von fünf in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorgegebenen Zeitpunkt nach diesen Injektionen werden die Mäuse oben auf die Drahtgitterquadrate gesetzt und hochgeschnellt, so dass sie kopfüber hängen. Während des 1-minütigen Tests werden die Mäuse mit 0 bewertet, wenn sie vom Maschengitter herunterfallen, mit 1 bewertet, wenn sie kopfüber hängen oder mit 2 bewertet, wenn sie nach oben klettern. Behandlungsgruppen werden mit den mit Vehikel behandelten Gruppen mit Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen.
  • Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der Blockade der durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierten 45Ca2+-Aufnahme wird im folgenden beschrieben.
  • Neuronale Primärkulturen
  • Primärkulturen von Ratten-Cerebellumgranulaneuronen werden gemäß der Beschreibung bei T. N. Parks, L. D. Artmann, N. Alasti und E. F. Nemeth, Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases in Cytosolic Calcium in Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13–22 (1991) hergestellt. Gemäß diesem Verfahren werden Cerebella von 8 Tage alten CD-Ratten entnommen, in 1 mm große Teile zerkleinert und 15 min bei 37°C in 0,1% Trypsin enthaltender Calcium-Magnesium-freier Tyrode-Lösung inkubiert. Das Gewebe wird dann unter Verwendung einer Pasteurpipette mit kleiner Öffnung verrieben. Die Zellsuspension wird auf mit Poly-D-lysin beschichteten 96-Vertiefungen-Gewebekulturplatten mit 105 Zellen pro Vertiefung ausplattiert. Das Medium besteht aus Minimal Essential Medium (MEM) mit Earle-Salzen, 10% wärmeinaktiviertem Rinderfötusserum, 2 mM L-Glutamin, 21 mM Glucose, Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten pro ml) und 25 mM KCl. Nach 24 h wird das Medium durch frisches Medium, das 10 μM Cytosinarabinosid enthält, zur Hemmung der Zellteilung ersetzt. Die Kulturen sollten mit 6–8 DIV verwendet werden.
  • Durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierte 45Ca2+-Aufnahme
  • Die Wirkungen von Arzneimitteln auf die durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierte 45Ca2+-Aufnahme können in Ratte-Cerebellumgranulazellkulturen geprüft werden. Kulturen in 96-Vertiefungen-Platten werden während etwa 3 h in serumfreiem Medium und dann 10 min lang in einer von Mg2+ freien ausgeglichenen Salzlösung (in mM: 120 NaCl, 5 KCl, 0,33 NaHP2O4, 1,8 CaCl2, 22,0 Glucose und 10,9 HEPES, pH-Wert: 7,4), die 0,5 mM DTT, 10 μM Glycin und Arzneimittel in der zweifachen Endkonzentration enthält, vorinkubiert. Die Reaktion wird durch die rasche Zugabe eines gleichen Volumens der ausbalancierten Salzlösung, die 100 μM des AMPA-Rezeptoragonisten Kainsäure und 45Ca2+ (spezifische Endaktivität 250 Ci/mmol) gestartet. Nach 10 min bei 25 °C wird die Reaktion durch Aufsaugen der 45Ca2+ enthaltenden Lösung und fünfmaliges Waschen der Zellen in einer eiskalten ausbalancierten Salzlösung, die keine Calciumzugabe und 0,5 mM EDTA enthält, gestoppt. Die Zellen werden dann durch Inkubieren in 0,1% Triton-X100 über Nacht lysiert und danach wird die Radioaktivität im Lysat bestimmt. Alle Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, besaßen IC50-Werte von weniger als 5 μM.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukalen, intranasalen, parenteralen (d. h. intravenösen, intramuskulären oder subkutanen), transdermalen oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Aufziehen geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Feuchthaltemitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch einschlägig bekannte Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten oder sie können als Trockenprodukt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare Fette); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf die herkömmliche Weise formuliert werden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion einschließlich der Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder einer Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln erhalten und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/ der Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederherstellung mit einem geeig neten Vehikel, beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glycerine, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung günstigerweise in Form einer Lösung oder Suspension durch einen Pumpensprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspray aus einem Druckbehälter oder Vernebelungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, geliefert. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch die Ausstattung mit einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder das Vernebelungsgerät kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln oder Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder einer Aufziehvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an einen durchschnittlichen Erwachsenen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Störungen (beispielsweise Schlaganfall) beträgt 0,01–50 mg/kg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Störungen (beispielsweise Schlaganfall) beim durchschnittlichen Erwachsenen werden vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Sprühstrahl" des Aerosols 20 μg–1000 μg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei jedesmal beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Herkömmliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die NMR-Daten sind in ppm (parts per million, δ) angegeben und sind auf das Deuterium-Locksignal des Probenlösemittels bezogen. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Massenspektren unter Verwendung von Chemical-Impact-Bedingungen durchgeführt. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezeichnet 20–25°C.
  • Beispiel 1
  • 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on in ewa 100 ml Ethylacetat wurde mit 0,5 g 10 % Pd/C behandelt und das entstandene Gemisch wurde bei etwa 2 cm Hg 2 h lang hydriert, wonach die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Supercel (Filterhilfsstoff) abfiltriert und das Ethylacetat wurde durch Abdampfen entfernt. Die Rückstände wurden in Diethylether gelöst und mit einem Überschuss einer Lösung von gasförmigem HCl in Diethylether behandelt. Das Produkt fiel sofort aus und es wurde 3 h lang gerührt und danach durch Filtration abgetrennt und in einem trockenen Stickstoffstrom getrocknet. Das Produkt war 1,15 g (100%) 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on, ein amorpher weißer Feststoff.
  • Beispiel 2
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Verfahren A
  • 6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on
  • Eine Lösung von 12,95 g (70,0 mmol) 2-Nitro-5-fluorbenzoesäure in 200 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 0,625 g von 10% Palladium-auf-Kohle behandelt und bei einem Anfangsdruck von 54,5 psi reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 2 h beendet. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde 2 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt, wonach DC (1 : 1 Hexan : Ethylacetat) anzeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer halbkristallinen Masse eingedampft, die in einer minimalen Menge von 2-Propanol zerkleinert und 1 h lang in einem Eisbad gerührt wurde. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit einer minimalen Menge von kaltem 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5,79 g (46%) des gewünschten Produkts als brauner Feststoff erhalten wurden.
    Fp 127,5–128,5°C.
  • Die Synthese von 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure ist bei J. H. Slothouwer, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 33, 336 (1914) beschrieben.
  • Verfahren B
  • 3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon
  • Eine Lösung von 2,50 g (14,0 mmol) 6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on und 1,96 g (15,4 mmol) 2-Chloranilin in etwa 20 ml Eisessig wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Der größte Teil des Lösemittels wurde aus dem gekühlten Reaktionsgemisch abgedampft und die Rückstände wurden in Ethanol aufgenommen und im Kühlschrank aufbewahrt. Nach 6 Tagen im Kühlschrank wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer minimalen Menge von kaltem Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 1,79 g (44%) des Produkts erhalten wurden.
    Fp 137–138°C.
  • Verfahren C
  • 6-(2-[3-(2-chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl-vinyl)pyridin-2-carbaldehyd
  • Eine katalytische Menge (etwa 100 mg) von kristallwasserfreiem Zinkchlorid wurde zu einer Lösung von 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-2-methyl-4(3H)-chinazolin und 270 mg (2,0 mmol) 2,6-Pyridindicarboxaldehyd in 20–25 ml Dioxan und 1,0 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflußkühlung erhitzt, bis DC anzeigte, dass die Ausgangsmaterialien verbraucht waren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, mit entfärbender Kohle behandelt und filtriert und das Lösemittel wurde entfernt, wobei das gewünschte Produkt gebildet wurde. Dieses wurde in 2 : 1 Ether/Pentan aufgenommen und die Kristalle wurden filtriert, wobei 266 mg des Produkts erhalten wurden; 33%; Fp 247–248°C.
  • Die Synthese von Pyridin-2,6-dicarboxaldehyd ist bei Papadopoulos et al., J. Org. Chem., 31, 615 (1966) beschrieben.
  • Verfahren D
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Eine Lösung von 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-vinyl)-pyridin-2-carbaldehyd in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 3 Tropfen Diethylamin und 73 mg (0,34 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden das Lösemittel abgedampft und die Rückstände zwischen verdünnter Salzsäure und Ether verteilt und 30 min lang gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde noch einmal mit Ether extrahiert; die Etherextrakte wurden verworfen. Die wässrige saure Lösung wurde mit 10-%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 14 eingestellt (Eisbadkühlung) und dann zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Nach einem Versuch zur Bildung eines Mesylatsalzes wurde die wieder hergestellte freie Base in Ethylacetat mit 7,5 mg (0,06 mmol) Maleinsäure, die in wenig Ethylacetat gelöst war, behandelt. Aus den entstandenen Lösungen bildeten sich Kristalle, die abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen wurden, wobei 22 mg des Monomaleatsalzes (24%) erhalten wurden. Fp 170,5–171,5°C.
  • Beispiele 3–48
  • Die Beispiele 3 bis 48 wurden nach zu den von Beispiel 2 analogen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00350001
  • TABELLE 1
    Figure 00350002
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • TABELLE 2
    Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Beispiel 49
    Figure 00500001
  • NMR: (CDCl3) δ 2,44 (3H,s), 6,83 (1H, D, J = 13), 7,04 (1H, d, J = 10), 7,13 (1H, d, J = 10), 7,50–7,55 (3H, m), 7,78–7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 10), 8,61 (1H, m).
  • Beispiel 50
    Figure 00500002
  • NMR: (CDCl3) δ 2,09 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 15), 7,03–7,18 (3H, m), 7,31– 7,40 (2H, m), 7,75 (2H, s), 8,14 (1H, d, J = 15), 8,22–8,71 (3H, m).
  • Beispiel 51
    Figure 00510001
  • NMR: (CDCl3) (2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35–7,37 (1H, m), 7,47–7,55 (3H, m), 7,63–7,65 (1H, m), 7,72 –7,75 (2H, m), 7,89–7,92 (1H, m).
  • Beispiel 52
    Figure 00510002
  • NMR: (CDCl3) (7,10–7,12 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 15), 7,38–7,40 (1H, m), 7,48–7,55 (3H, m), 7,63–7,65 (1H, m), 7,81–7,84 (1H, m), 7,92–7,97 (2H, m), 8,64 (2H, s).
  • Beispiel 53
    Figure 00520001
  • NMR: (CDCl3) (7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50–7,70 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,15 (d, 1 H), 2,46 (s, 3H).
  • Beispiel 54
    Figure 00520002
  • NMR: (CDCl3) (7,90 (8d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40–7,55 (m, 4H), 7,20–7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
  • Beispiel 55
    Figure 00530001
  • NMR: (CDCl3) δ 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80–6,88 (1H, m), 6,99–7,06 (1H, m), 7,12–7,20 (2H, m), 7,34–7,42 (1H, m), 7,56–7,72 (4H, m), 7,88–7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
  • Beispiel 56
  • 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl)-3H-chinazolin-4-on-mesylat
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (2,7 g, 20 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen und danach wurde Dioxan (150 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 6-Fluor-2-methyl-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on (2,6 g, 10 mmol), Essigsäureanhydrid (2,8 ml, 30 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (3,7 g, 30 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang unter Rückflußkühlung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis das Gemisch basisch war. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Methanol behandelt und eingeengt (wobei verbliebenes Chloroform aus dem Rückstand wirksam unter Azeotropbildung entfernt wurde), und dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei ein brauner Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Ether (zweimal) verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 3,1 g (82%) 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurde.
    Fp: 223–224°C;
    NMR δ 8,70 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,90 (dd partiell verdeckt, J = 3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,39 (dd, JK = 5,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C20H15FN4OS·0,5H2O: C, 62,06; H, 4,13; N, 14,58. Gefunden: C, 62,39; H, 3,96; N, 14,33.
  • Eine Probe wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N Methansulfonsäure in Ethylacetat behandelt, wobei das Mesylatsalz gebildet wurde. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit Ethylacetat gespült und getrocknet, wobei 6-Fluor-3-(2-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on-mesylat als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp: 230–231°C;
    NMR (Methanold4) δ 9,01 (dd, J = 1,2, 5,8 Hz, 1H), 8,65 dd, J = 1,3, 8,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,9, 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,88 (sym m, 2H), 7,71 (m, 2H), 6,56 (d, J = 15 Hz, 1H), 2, 68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C20H15FN4OS·CH3SO3H·0,75H2O: C, 51 69; H, 4,20; N, 11,48. Gefunden: C, 51,80; H, 4,18; N, 11,35.
  • Beispiel 57
  • 6-Fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,136 g, 1,0 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen, danach wurde Dioxan (10 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 6-Fluor-2- methyl-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmol), Essigsäureanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) und 2-Methylthiazol4-carboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Wassser verdünnt. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,04 g (21%) 6-Fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Fp: 211–212°C;
    NMR δ 7,91 (dd, J = 3,8, 3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 (sym m, 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
  • Beispiel 58
  • 3-(2-Chlor-phenyl-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,133 g, 0,98 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Danach wurden Dioxan (7 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,14 g, 0,49 mmol), Essigsäureanhydrid (0,138 ml, 1,46 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (0,185 g, 1,46 mmol) in 4 ml Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,16 g (57%) 3-(2-Chlor-phenyl-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Fp: 231–232°C;
    NMR δ 7,87–7,84 (m, 2 H), 7,80 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1H), 7,63–7,61 (m, 1H), 7,52–7,47 (m, 3H), 7,38–7,35 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C20H13ClFN3OS: C, 60,45; H, 3,27; N, 10,58. Gefunden: C, 59,68; H, 3,17; N, 10,44.
  • Beispiel 59
  • 2-[2-(2-Dimethylaminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-fluor-phenyl)-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,106 g, 0,78 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen und danach wurden 6 ml Dioxan zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 6-Fluor-3-(2-fluor-phenyl)-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmol), Essigsäureanhydrid (0,111 ml, 1,18 mmol) und 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol in 4 ml Dioxan) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 d unter Rückflußkühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis das Gemisch basisch war. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformschichten wurden mit einer wässrigen Bisulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,051 g (31%) 2-[2-(2-Dimethylaminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-fluor-phenyl)-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Fp: 163–165°C;
    NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = s15 Hz, 1H, 7,76 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,74 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,48 (br. s, 4H), 1,58 (br. s, 3H).
    Analyse berechnet für C22H18F2N4S·0,75H2O: C, 60,34; H, 4,46; N, 12,80. Gefunden: C, 60,37; H, 4,38; N, 12,39.
  • Beispiel 60
  • 3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,150 g, 1,1 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Danach wurden 5 ml Dioxan zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 3-(2-Bromphenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmol), Essigsäureanhydrid (0,156 ml, 1,65 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (0,209 g, 1,65 mmol in 3 ml Dioxan) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,116 g (52%) 3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Fp: 233–234°C;
    NMR δ 7,96–7,90 (m, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77– 7,75 (m, 2H), 7,55–7,53 (m, 2H), 7,46–7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C20H13BrFN3OS·0,5H2O·C, 53,22; H, 3,10; N, 9,31. Gefunden: C, 53,07; H, 2,93; N, 9,25.
  • Beispiel 61–80
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 wurden durch die im wesentlichen gleichen Verfahren wie die Beispiele 70–75 hergestellt.
  • Figure 00580001
  • TABELLE 2
    Figure 00580002
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Beispiele 81–99
  • Die Verbindungen in Tabelle 3 wurden durch die im wesentlichen gleichen Verfahren wie Beispiel 2 hergestellt.
  • TABELLE 3
    Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00690001
    worin R1 optional substituiertes Phenyl der Formel Ph1 oder Heteroaryl bedeutet, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe von Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl, wobei das Heteroaryl optional an einem der Ringkohlenstoffatome, die eine weitere Bindung bilden können, mit bis zu einem Maximum von drei Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkylamino-(CH2)n-, Di(C1-C6)alkylamino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN,
    Figure 00690002
    Hydroxy, H-C(=O)-, (C1-C6)Alkyl- C(=O)-(CH2)n-, HO-C(=O)-(CH2)n-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-(CH2)n-, NH2-C(=O)-(CH2)n-, (C1-C6)Alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- und Di(C1-C6)alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n-; wobei Ph1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00700001
    ist; R2 Phenyl der Formel Ph2 oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei der 6-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00700002
    aufweist, worin "N" Stickstoff bedeutet; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt sein können, wobei i) nur eine der Positionen "K", "L" oder "M" Stickstoff sein kann und ii) wenn "K", "L" oder "M" Stickstoff ist, dann der jeweilige Rest R15, R16 oder R17 nicht vorhanden ist; wobei der 5-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00710001
    aufweist, worin "T" -CH-, N, NH- O oder S bedeutet; worin die Ringpositionen "P" und "Q" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können wobei nur eine der Positionen "P", "Q" oder "T" Sau erstoff oder Schwefel sein kann und mindestens eine der Positionen "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss; wobei Ph2 eine Gruppe der Formel
    Figure 00710002
    bedeutet R3 Chlor oder Fluor bedeutet; R5 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, Halogen, CF3, (C1-C6) Alkoxy oder (C1-C6)Alkylthiol bedeutet; R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R9 Wasserstoff, Halogen, CF3, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkyl, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkoxy, (C1-C5)Alkylthiol, Amino-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)s-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)s-, HN2-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)s-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s-,
    Figure 00720001
    (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6) alkyl- und -CN bedeutet; R10 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, CF3, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkyl, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertes (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-,
    Figure 00720002
    H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)p-,
    Figure 00720003
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-, wobei das Piperidin, Pyrrolidin und 3-Pyrrolin der Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-Einheiten optional an einem der Ringkohlenstoffatome, die eine weitere Bindung tragen können, substituiert sein können mit einem Substituenten, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, CF3, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertem (C1-C6)Alkyl, optional mit 1–3 Halogenatomen substituiertem (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6) Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6) Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6) Alkyl-O-(C1-C6)alkyl,
    Figure 00730001
    H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6) Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
    Figure 00730002
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p- und -CN; R11 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R12 Wasserstoff, -CN oder Halogen bedeutet; R13 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O) oder Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)- bedeutet; R15 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R16 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R17 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Amino-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; n eine ganze Zahl von Null bis 3 ist; jedes p in unabhängiger Weise eine ganze Zahl von Null bis 4 ist; s eine ganze Zahl von Null bis 4 ist; worin die gestrichelte Bindung eine optionale Doppelbindung bedeutet; wobei: i) wenn R9 Wasserstoff bedeutet, einer der Reste R11 und R12 von Wasserstoff verschieden ist; ii) wenn R3 Chlor ist, R5 Methyl ist, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind, und K, L und M gleich Kohlenstoff sind, dann (a) einer der Reste von R14 bis R17 von Wasserstoff verschieden sein muss oder (b) R17 von Wasserstoff oder Methyl verschieden sein muss; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Fluor ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Ph1 ist und einer der Reste R5, R6, R7 und R8 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Ph1 ist und R5 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 Ph1 ist und R5 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Ph2 ist und entweder R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy ist oder R10 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 Ph2 ist und entweder R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy ist oder R10 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 optional mit Halogen, -CN, CF3 oder (C1-C6)Alkyl substituiertes Heteroaryl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 optional mit Halogen, -CN, CF3 oder (C1-C6)Alkyl substituiertes Heteroaryl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 optional mit Halogen, -CN, CF3 oder (C1-C6)Alkyl substituiertes Heteroaryl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 optional mit Chlor oder Methyl substituiertes Pyridin-3-yl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 an der 2-Position des Pyridinrings mit Chlor oder Methyl substituiertes Pyridin-3-yl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl entweder einen optional substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind oder "K" und "L" Kohlenstoff sind und "M" Stickstoff ist (d. h. Pyrimidin-2-yl), oder einen optional substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist, oder "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Stickstoff oder Schwefel ist und "P" Kohlenstoff ist oder "T" Sauerstoff ist und "P" und "Q" jeweils Kohlenstoff sind, bedeutet.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, worin R14 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6) Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet; R17 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl oder Cyano bedeutet; oder R15 oder R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, und R14 Wasserstoff, -CHO, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist, und R14, R15 oder R16 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeutet.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Schwefel oder Stickstoff ist und "P" Kohlenstoff ist, und R14 oder R15 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Brom-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on; 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-(2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on; 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylamino-methyl)-pyridin-2-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on und 2-[2-(5-Diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  20. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung als Medikament.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von cerebralen Defiziten in Folge von einer Bypass-Operation und -transplantation am Herzen, Schlaganfall, Hirn- ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiatgewöhnung und -entzug, Augenschädigung und Retinopathie, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Erbrechen, Hirnödem, chronischen Schmerzen oder tardiver Dyskinesie.
DE69722613T 1996-05-15 1997-02-17 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone Expired - Fee Related DE69722613T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1773896P 1996-05-15 1996-05-15
US17738P 1996-05-15
PCT/IB1997/000134 WO1997043276A1 (en) 1996-05-15 1997-02-17 Novel 2,3 disubstituted-4(3h)-quinazolinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69722613D1 DE69722613D1 (de) 2003-07-10
DE69722613T2 true DE69722613T2 (de) 2004-05-13

Family

ID=21784266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69722613T Expired - Fee Related DE69722613T2 (de) 1996-05-15 1997-02-17 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6303615B1 (de)
EP (1) EP0901487B9 (de)
JP (1) JP3241388B2 (de)
KR (1) KR100375155B1 (de)
CN (2) CN1103772C (de)
AP (1) AP1148A (de)
AR (1) AR007118A1 (de)
AT (1) ATE242232T1 (de)
AU (1) AU730503B2 (de)
BG (1) BG102999A (de)
BR (1) BR9709085A (de)
CA (1) CA2252907C (de)
CZ (1) CZ295565B6 (de)
DE (1) DE69722613T2 (de)
DK (1) DK0901487T3 (de)
DZ (1) DZ2237A1 (de)
EA (1) EA002905B1 (de)
ES (1) ES2198546T3 (de)
GT (1) GT199700049A (de)
HK (1) HK1019607A1 (de)
HN (1) HN1997000052A (de)
HR (1) HRP970261B1 (de)
HU (1) HUP9902148A3 (de)
ID (1) ID17149A (de)
IL (1) IL126589A (de)
IS (1) IS4881A (de)
MA (1) MA26430A1 (de)
NO (1) NO985293L (de)
OA (1) OA10918A (de)
PL (1) PL330042A1 (de)
PT (1) PT901487E (de)
SI (1) SI0901487T1 (de)
SK (1) SK284108B6 (de)
TN (1) TNSN97087A1 (de)
TR (1) TR199802296T2 (de)
TW (1) TW539675B (de)
WO (1) WO1997043276A1 (de)
YU (1) YU19197A (de)
ZA (1) ZA974156B (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6380204B1 (en) * 1997-02-28 2002-04-30 Pfizer Inc Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
CA2282277C (en) * 1997-02-28 2005-10-11 Pfizer Products Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
US6060479A (en) * 1997-06-09 2000-05-09 Pfizer Inc Quinazoline-4-one AMPA antagonists
EP0900567A3 (de) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten zur Behandlung von motorischen Fehlfunktionen verbunden mit Dopaminagonist Therapie
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
EP1153922B1 (de) 1999-02-15 2006-04-26 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinon-derivate
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DE60137426D1 (de) 2000-06-12 2009-03-05 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2003043961A2 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of rho c activity
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
AU2003256805A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
WO2007056124A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
ES2523925T3 (es) * 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
JP5291124B2 (ja) 2008-01-30 2013-09-18 シン・プーン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 新規なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体、及びこれを含有する脳神経系疾患の予防及び治療用医薬組成物
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
CN104042618B (zh) 2008-11-13 2018-02-16 吉利德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
AU2010229968A1 (en) 2009-03-24 2011-10-13 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
EA201101507A1 (ru) 2009-04-20 2012-05-30 Гилеад Калистога Ллс. Способы лечения солидных опухолей
EP2456443A1 (de) 2009-07-21 2012-05-30 Gilead Calistoga LLC Behandlung von lebererkrankungen mit pi3k-hemmern
US9216177B2 (en) 2011-02-28 2015-12-22 Drexel University Small molecular inhibitors of RAD51 recombinase and methods thereof
EA201691327A1 (ru) 2012-03-05 2017-03-31 Джилид Калистога Ллс Полиморфные формы (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3083623A1 (de) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphe formen eines hydrochloridsalzes aus (s)-2-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluor-3-phenylchinazolin-4 (3h)-on
AU2015274696B2 (en) 2014-06-13 2018-09-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2020124090A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
IL295088A (en) 2020-01-29 2022-09-01 Kamari Pharma Ltd Compounds and preparations for use in the treatment of skin disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
GB1298603A (en) 1970-04-06 1972-12-06 Karamchand Premchand Private Quinazolinone derivatives
AU543928B2 (en) * 1981-01-16 1985-05-09 Masayuki Ishikawa 4(311)-quinazolinone derivatives
GB9022785D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CN1041931C (zh) 1993-05-06 1999-02-03 诺沃-诺迪斯克有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉化合物,它们的制备及其应用
GB9400680D0 (en) 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
CA2282277C (en) 1997-02-28 2005-10-11 Pfizer Products Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
OA10918A (en) 2001-10-25
YU19197A (sh) 1999-09-27
DZ2237A1 (fr) 2002-12-03
KR20000011054A (ko) 2000-02-25
HK1019607A1 (en) 2000-02-18
NO985293D0 (no) 1998-11-13
TNSN97087A1 (fr) 2005-03-15
SK152098A3 (en) 2000-05-16
ES2198546T3 (es) 2004-02-01
GT199700049A (es) 1998-10-21
IS4881A (is) 1998-10-27
ZA974156B (en) 1998-11-16
HUP9902148A3 (en) 2002-11-28
EP0901487B9 (de) 2004-09-29
ID17149A (id) 1997-12-04
IL126589A (en) 2003-06-24
EP0901487B1 (de) 2003-06-04
BG102999A (en) 1999-09-30
BR9709085A (pt) 1999-08-03
DE69722613D1 (de) 2003-07-10
PL330042A1 (en) 1999-04-26
HN1997000052A (es) 1997-06-26
AR007118A1 (es) 1999-10-13
NO985293L (no) 1999-01-13
HUP9902148A2 (hu) 2000-04-28
EA002905B1 (ru) 2002-10-31
MA26430A1 (fr) 2004-12-20
HRP970261B1 (en) 2003-06-30
IL126589A0 (en) 1999-08-17
SI0901487T1 (en) 2003-10-31
SK284108B6 (sk) 2004-09-08
JPH11514663A (ja) 1999-12-14
DK0901487T3 (da) 2003-08-25
CA2252907A1 (en) 1997-11-20
EP0901487A1 (de) 1999-03-17
HRP970261A2 (en) 2000-12-31
US6303615B1 (en) 2001-10-16
CZ295565B6 (cs) 2005-08-17
AP1148A (en) 2003-02-28
JP3241388B2 (ja) 2001-12-25
EA199800923A1 (ru) 1999-06-24
ATE242232T1 (de) 2003-06-15
WO1997043276A1 (en) 1997-11-20
AU1554997A (en) 1997-12-05
TW539675B (en) 2003-07-01
CN1218464A (zh) 1999-06-02
TR199802296T2 (xx) 1999-02-22
AU730503B2 (en) 2001-03-08
PT901487E (pt) 2003-08-29
KR100375155B1 (ko) 2003-08-19
CA2252907C (en) 2005-05-17
CN1103772C (zh) 2003-03-26
CN1420114A (zh) 2003-05-28
AP9701003A0 (en) 1997-07-31
CZ352698A3 (cs) 1999-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69722613T2 (de) 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone
DE69824157T2 (de) Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
DE602005003128T3 (de) Chinazolinon-derivate als vanilloid-antagonisten
JP3415443B2 (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
DE69120100T2 (de) Annelierte Thiophen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP3270360B2 (ja) 新規な２，３二置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン
EP1917245A1 (de) Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
DE69830450T2 (de) Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen
DE69823339T2 (de) Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen
DE69013750T2 (de) Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren.
DE602004010284T2 (de) Aminochinolinderivate und deren verwendung als adenosin-a3-liganden
DE60305058T2 (de) Imidazoquinoline derivate als adenosine a3 rezeptor liganden
DE60311861T2 (de) Pyrazolochinoline mit immunmodulierender wirkung
DE69922936T2 (de) Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
DE602004009097T2 (de) 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate
DE60022316T2 (de) 6-substituierte 7-heterochinoxalin-carbonsäure- derivate und ihre additionssalze und verfahren zur herstellung von beiden
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee
8370 Indication related to discontinuation of the patent is to be deleted
8339 Ceased/non-payment of the annual fee