CN1041931C - [1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉化合物,它们的制备及其应用 - Google Patents

[1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉化合物,它们的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

通式(I)的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物及其可药用盐，对AMPA受体具有亲合性，是对于这类受体的拮抗剂，因而用于治疗CNS疾病，特别用于治疗由兴奋性氨基酸过度活跃而引起的任何疾病。
通式(I)的衍生物，其中R1和R2其中之一是任选被取代的5元或6元含氮杂环，或者是含有任选地取代的5元或6元含氮杂环的稠合环系；R1和R2中的另一个是氢、烷基、烷氧基、卤素、NO2、NH2、CN、CF3COC1-6-烷基或SO2NR′R″，其中R′和R″独立的是氢或烷基，X是O或S。

Description

[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔 啉化合物，它们的制备及其应用
本发明涉及具有治疗活性的杂环化合物，制备它们的方法，含有此类化合物的药物组合物，以及有关的治疗方法。
更准确地说，本发明涉及新颖的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物，它们用于治疗由兴奋性氨基酸活动过度而引起的任何征状。
L-谷氨酸，L-天门冬氨酸和许多其它紧密相关的氨基酸通常都有能力活化中枢神经系统(CNS)的神经元，生物化学，电生理学和药理研究已经证实了这一点，并已论证了在哺乳动物中枢神经系统CNS中，酸性氨基酸是大多数兴奋性的神经元的传导物质。
在治疗神经和精神疾病中，一个有效的途径是与谷氨酸中介神经传递的相互作用，至此，兴奋性的氨基酸的已知拮抗剂已显示了有效的anxiolytic(Stephens et al．，Psychopharmacology 90，143-147，1985)，抗痉挛(Croucher et al．，Science 216，899-901，1982)和肌肉松驰的性质(Turski et al．，Neurosci．Letl，53，321-326，1985)。
有人提出，伴随着神经元的过度兴奋而产生的细胞外兴奋性氨基酸积累可以解释为神经元的退化，表现为神经障碍，如肌萎缩性侧索硬化，帕金森氏综合症，阿耳茨海默氏病，赫珀特氏病，癫痫，以及由脑局部缺血、缺氧、低血糖、或头和脊髓创造而表现出来的智能及运动平均能力的缺陷(McGeer et al．，Nature 263，517-519，1976：Simon et al．，Science 226，850-852，1984：Wieloch，Science 230，681-683，1985：Faden et al．，Science 244，798-800，1989：Turski et al．，Natune 349，414-418，1991)，其它可能的表现是精神病，肌肉强直，呕吐和痛觉缺乏。
兴奋性氨基酸通过特异的突触后或突触前的定位受体来发挥它们的作用。日前这样的受体在电生理学和神经化学的数据基础上，可方便地再分为三类：1．NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体。2．AMPA受体，和3．红藻氨酸受体。L-谷氨酸和L-天门冬氨酸大概能活化所有上述类型的兴奋性氨基酸受体，并且也能活化其它类型的受体。
将上述将兴奋性氨基酸受体分类成NMPA，AMPA和红藻氨酸受体首先是基于下列电生理和神经化学的研究结果之上的。
1)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体对于兴奋的NMDA显示了高度的选择性，鹅膏蕈氨酸，L-高半胱氨酸，D-谷氨酸和反-2，3-哌啶二羧酸(反-2，3-PDA)对于这些受体显示很强到中等程度的促效剂活性。最有效和具选择性的拮抗剂是2-氨基-5-磷酰羧酸的D-异构体，例如：2-氨基-5-磷酰基-戊酸(D-APV)和3-[(±)-2-羧基-哌嗪-4-基]-丙基-1-磷酸(CPP)，而长链2-氨基二羧酸的D-异构体(例如，D-2-氨基己二酸)和长链二氨基二羧酸(例如，二氨基庚二酸)则显示中度拮抗剂活性。NMDA诱导的突触应答已在哺乳动物特别是脊椎动物的CNS中得到广泛的研究(J．Davies et al．，J．physiol．297，621-635，1979)并且已显示，Mg2+强烈地抑制这种应答。
2)AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)可选择地激活AMPA受体。另一类有效的兴奋剂是使君子酸和L-谷氨酸，谷氨酸二乙酯(GDEE)对这一位点是选择性的但非常弱的拮抗剂。AMPA受体相对于Mg2+是不敏感的。
人们常期认为谷氨酸释放对于由大脑局部缺血而引起的神经元死亡起着主要作用，(Benveniste，H．et al．，Neurochem．43，1369-1374，1984)。众所周知NMDA受体引起CA2+流进是局部缺血神经元细胞损失的重要机制。非NMDA受体相配的离子载体对钙是不渗透的。在CA1区域由Scaffer侧突产生的兴奋性是由非NMDA受体发挥作用的。这在局部缺血后期过程是重要的因素之一。最近的研究已经显示。选择性的AMPA拮抗剂对沙土鼠脑局部缺血，甚至在灌注后数小时给予，也有神经保护效果。(Sheardown et al．，Science 247，571-574，1990)。
AMPA拮抗剂因此而在治疗大脑局部缺血中是有效的。
3)红藻氨酸受体，对于NMDA-拮抗剂和G-DEE拮抗作用来说，对红藻氨酸的兴奋性应答相对地不敏感。已有人提出，红藻氨酸激活酸性氨基酸受体的第三亚类，某些红藻氨酸内酯化衍生物是选择性拮抗剂(0．Goldberg et al．，Neurosci．Lett．23，187-191，1981)二肽3-谷氨酸-甘氨酸对红藻氨酸受体也显示了一些选择性，CA2+而不是Mg2+是很强的红藻氨酸结合抑制剂。
令人惊喜地是，现在已经发现了具有通式(Ⅰ)的新的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物及其可药用盐：
Figure 9419250100171
(Ⅰ)其中：
R1和R2其中之一是任选地被1个或多个的苯基和C1-6-烷基的一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮杂环，或者R1和R2其中之一是含有5元或6元含氮杂环和一个或二个单环的稠环系，单环如：任选被苯基或C1-6-烷基取代的苯；吡啶、嘧啶或吡嗪：R1和R2其中的另一个是氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素、NO2、NH2、CN、CF3、COC1-6-烷基或SO2NR＇R″，其中R＇和R″独立的是氢或C1-6烷基：X是O或S：
通式(Ⅰ)化合物及其可药用盐对AMPA受体具有亲合性，是与这类受体结合的拮抗剂，因而用于治疗由兴奋性氨基酸过度活跃而引起的多数疾病。
这里所用的术语“C1-6-烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链饱和的碳氢链，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基或正-己基。
这里所用的术语“C1-6-烷氧基”是指包含与醚氧原子相连的C1-6-烷基，而且其自由的价键在醚氧原子的单价取代基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基。
这里所用的术语“5元或6元含氮杂环”是指含有1个或更多个氮原子并且有5或6元不饱和或饱和的单环，例如：吡咯烷基，吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基呲咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基。
这里所用的术语“稠环系”是指多环系，优选具有直链或支链结构的2或3个稠合环。
优选含有5元或6元含氮杂环的稠环系为：二氢吲哚基、异二氢氨杂茚基、苯并咪唑基、中氮茚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘、喹噁啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩嗪基。
在本发明优选的实施例中，R1和R2其中之一是由一个或更多个的苯和／或C1-6-烷基取代的咪唑基、三唑基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、苯并咪唑基、咪唑基。C1-6-烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；R1和R2其中的另一个是氢，C1-6-烷基，优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基，卤素优选为Cl或Br、NO2、CN或CF3。
本发明的优选化合物是：
7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-(1H-咪唑-1-基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-溴-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-吗啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H )-二酮；
8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物
8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-硝基-8-硫代吗啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-吗啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮、盐酸化物；
8-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
7-氯-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-氰基-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；
本发明另外优选的化合物为：
8-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-氯-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-氰基-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-(1H-咪唑-1-基)-8-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-氯-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
6-溴-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-三唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮。
本发明的化合物以不同的互变异构的形式存在，因此，本发明包括所有这些互变异构体。
本发明另外的方面是式Ⅰ的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物在药物上可接受的盐，它们包括来自于无机酸和有机酸的那些盐，无机酸和有机酸如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、草酸、延胡索酸、酒石酸等等。
本发明还涉及上述化合物的制备方法，本发明式Ⅰ化合物的制备如下：
a)用任选地被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮杂环，或用含有任选地被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系取代具有式Ⅱ(Ⅱ)结构的化合物，其中：R6和R7其中之一是卤素或C1-6-烷氧基；R6和R7其中的另一个是氢，C1-6-烷基；C1-6烷氧基，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，COC1-6-烷基或SO2NR＇R″，其中R＇和R"独立的是氢或C1-6-烷基，形或式Ⅲ结构的化合物：
Figure 9419250100232
(Ⅲ)其中R1与R2的定义如前文式Ⅰ所述、氢化或还原该化合物形成式Ⅳ化合物：(Ⅳ)其中R1与R2的定义如前之所述。使该化合物与烷基草酰卤(alkyloxalylhalogenide)反应，形成式Ⅴ化合物：
Figure 9419250100241
(Ⅴ)其中R1与R2的定义如前文所述，R8是C1-6-烷基，硝化该化合物，形成式Ⅵ化合物：(Ⅵ)其中R1、R2和R8的定义如前文所述。环化该化合物得到式Ⅶ化合物：
Figure 9419250100243
(Ⅶ)其中R1和R2的定义如前文所述，使该化合物与苄基卤反应得到式Ⅷ化合物：
Figure 9419250100251
(Ⅷ)其中R1和R2的定义如前文所述。卤代该化合物得到式Ⅸ化合物：(Ⅸ)其中R1和R2的定义如前文所述。Q是溴、氯或碘，使该化合物与肼基甲酸烷基酯反应，得到式Ⅹ化合物：(Ⅹ)其中R1和R2和R8的定义如前文所述。氢解该化合物得到式Ⅺ化合物：
Figure 9419250100261
(Ⅺ)其中R1、R2和R8的定义如前文所述，然后，或者是热环化并同时脱氧，或者是在碱性水溶液条件下碱环化并继而脱氧，得到式Ⅰ化合物，
或者，
b)卤化式Ⅶ化合物：(Ⅶ)其中R9是任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮杂环，或者是含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系，得到式Ⅰ化合物。
或者，
c)硝化式Ⅻ化合物，其中R9的定义如上所述，得到式Ⅰ化合物。
或者，
d)用任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮杂环或用含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系取代具有式ⅩⅢ的化合物：
Figure 9419250100271
(ⅩⅢ)得到式Ⅰ化合物，其中R10是卤素或C1-6-烷氧基，
或者，
e)采用任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮杂环或采用含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系取代具有式ⅩⅠⅤ结构的化合物：
Figure 9419250100272
(ⅩⅠⅤ)其中：R6和R7其中之一是卤素或C1-6-烷氧基；R6和R7中的另一个是氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，COC1-6-烷基或SO2 NR＇R″。其中R＇和R"独立的是氢或C1-6-烷基。得到式ⅩⅤ的化合物：
Figure 9419250100281
(ⅩⅤ)其中R1和R2的定义如前文所述。使该化合物与烷基草酰卤反应，得到式ⅩⅤⅠ化合物：
Figure 9419250100282
(ⅩⅤⅠ)其中，R1和R2的定义如前文所述，R8是C1-6-烷基。环化该化合物得到式ⅩⅤⅡ化合物：
Figure 9419250100283
(ⅩⅤⅡ)其中，R1和R2的定义如前文所述，使该化合物与苄基卤反应，得到式ⅩⅤⅢ化合物：
Figure 9419250100291
(ⅩⅤⅢ)其中，R1和R2的定义如前文所述，卤化该化合物得到式ⅩⅠⅩ化合物：
Figure 9419250100292
(ⅩⅠⅩ)其中，R1和R2的定义如前文所述。Q是溴、氯或碘，该化合物与肼基甲酸烷基酯反应，得到具有式ⅩⅩ结构的化合物：
Figure 9419250100293
(ⅩⅩ)其中，R1、R2和R8的定义如前文所述。氢解该化合物，得到式ⅩⅩⅠ化合物：
Figure 9419250100301
(ⅩⅩⅠ)其中，R1、R2和R8的定义如前文所述。然后，或者是热环化，并且同时脱氧，或者是在碱性水溶液的条件下碱环化并继而脱氧，得到式Ⅰ化合物。
f)使式ⅩⅠⅩ化合物与水合肼反应，得到式ⅩⅩⅡ化合物：
Figure 9419250100302
(ⅩⅩⅡ)其中R1和R2的定义如前文所述。使该化合物与碳酰氯，或硫代碳酰氯，或其活性等价物反应，得到式ⅩⅩⅢ化合物：
Figure 9419250100311
(ⅩⅩⅢ)其中R1、R2和Ⅹ的定义如前文所述，水解或氢解该化合物，得到式ⅩⅩⅣ化合物：
Figure 9419250100312
(ⅩⅩⅠⅤ)其中R1、R2和Ⅹ的定义如前文所述。脱氧后得到式Ⅰ化合物。
可药用盐可以依照标准方法用适当的酸处理式Ⅰ化合物来制备。
这里没有描述制备的起始原料，或者是已知化合物，或者是采用已知化合物相似制备方法可制得的化合物，或是采用与已知方法类似的方法可制得的化合物。
用简单的结合试验可以研究其物质对于一个或更多的不同类型兴奋氨基酸受体的亲和性。该方法实质上是用含有受体的脑匀浆来研究的，它包括孵膏特殊选择性的放射性标记的配基体和特殊的特异性物质，通过测定对于匀浆放射性地结合，和减去非特异性的结合而测量受体约占据量。
用3H-AMPA作为放射性配基体可以研究AMPA受体的结合。
通过鸡视网膜扩散抑制现象，可体外研究谷氨酸的类似物对于谷氨酸受体相互作用的附加效应的影响。这样的试验将提供关于试验物质效力(促效剂／拮抗剂)的信息。这与结合研究形成对照，它只是提供化合物对于受体亲和力的信息。
本发明化合物的药理性质能够通过测定从AMPA型受体中取代放射性标记的2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸的能力来说明。化合物的拮抗性能可通过拮抗使君子酸刺激鸡视网膜扩散的抑制能力来证明。
化合物的取代活性可以通过测定IC50来表示。IC50值代表所产生的对3H-AMPA特异结合50％的取代浓度(μM)。
拮抗作用可通过测定IC50值来测得，IC50值代表所产生的使君子酸刺激鸡视网膜扩散抑制的最大抑制浓度的50％。
3H-AMPA结合(试验1)
用25μl 3H-AMPA(5nM最终浓度)和试验化合物与缓冲液在0℃孵育500μl在Tris-HCl(3．0mM)CaCl2(2．5mM)和KSCN(100mM)pH7．1中的解冻的鼠大脑皮质膜匀浆至30分钟。用L-谷氨酸(600μM最终浓度)孵育来测定菲特异性的结合。加5ml冰冷缓冲液终止结合反应，用Whatman GF／C玻璃纤维过滤器过滤，用2×5m冰冷缓冲液洗涤，通过闪烁计数来测定结合的放射性，通过试验化合物的至少4个浓度的希尔分析来测定IC50。
扩散抑制(试验2)
断头小鸡(3-10无大小)，摘除眼睛，沿着中轴平面切开，在去除前室和玻璃球状体以后，把每只眼睛的后室放于这样一个小培替代培养皿中，它是含有下列成分(mM)的生理盐溶液(P．S．S．)：NaCl(100)，KCl(6．0)，CaCl2(1．0)，MgSO4(1．0)，NaHCO3(30)，NaH2PO4(1．0)，葡萄糖(20)，该溶液用100％的氧气饱和，并维持在26℃。
最初，在普通的P．S．S中孵育眼睛15-30分钟，然后转移到含有使君子氨酸(1μg／ml)的P．S．S．中，在这个刺激性溶液中S．D．S通常自发从视网膜的边缘出现，这一点很容易通过眼睛能观察到。测定每只眼睛一个S．D出现所花费的时间。
在普通的P．S．S．中进一步孵育15分钟以后，把眼睛转移到含有试验化合物的普通P．S．S．中，孵育15分钟。其后，把眼睛转移到含有同样浓度的试验化合物的刺激性溶液中，再次测定每只眼睛一个S．D出现所花费的时间，再将眼睛放回普通P．S．S中并在15分钟后。再次测量S．D出现所需时间，这是为了估计从任何药物作用中恢复的程度。
在S．D．开始所花费的时间中，把比对照时间增加30秒认为是S．D．100％的抑制。因此把药物作用表示为对给定剂量所得到的百分率最大应答，因而引证的实验值为产生50％最大抑制(IC50)的试验物质的浓度(μM)。
本发明试验的一些化合物所得到的结果如表1所示：                         表1
试验1 试验2
实施例化合物 IC50μM IC50μM
1 0.18 3.9
2 1.7 4.8
含有本发明化合物的药物制备组合物可以通过口服，直肠或肠外给药的途径用于人类和动物。
根据通常的因素可以决定活性化合物或其可药用盐的有效量，通常因素如：病情的性质和严重程度，需要治疗的哺乳类动物的重量。
惯用的赋形剂是适合肠内外应用而又与活性化合物无有害反应的可药用的有机或无机载体物质。
这些载体的实例如：水、盐溶液、酒精、聚乙烯、甘醇、多羟基乙氧基蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物制剂可被消毒和如果需要可与同活性化合物无有害反应的辅助剂混合，辅助剂如：润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、和／或上色物质等。
特别适合于肠外给药的是注射溶液或悬浮液，优选是溶解在多羟基蓖麻油中活性成分的水溶液。
安瓿是惯用的单位剂量形式。
含有滑石和／或载体或粘合剂或其他同类东西的片剂，糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药，载体优选乳糖和或谷物淀粉，和或马铃薯淀粉。
糖浆，甘香酒剂或其他同类物可用于或采用或需要加糖赋形剂的情形中。
总之，以每单位剂量的形式配制本发明化合物，该单位剂量的形式在每单位剂量可药用载体中，或与每单位剂量可药用载体一起含有10-200mg活性成分。
当为病者给药时，如人，按照本发明的化合物剂量是每天1-500mg，例如，每单位剂置约为100mg。
用惯用的制片技术可以制备典型的制剂，它含有：
中心部分：
活性成分(作为游离的化合物，或其盐)    100mg
胶体二氧化硅(Aerosil*)              1．5mg
纤维素，微晶(Avicel*)                 70mg
改性纤维素树脂(Ac-Di-Sol*)         7．5mg
硬脂酸镁                                1mg
包衣：
HPMC                                大约9mg
*Mywacett*9-40T                 大约0．9mg
*用作薄膜涂布增望剂的乙酰化单甘油酯。
本发明可形成碱金属或碱土金属盐的游离化合物可以用于这类盐的形成，在中性溶剂存在下，使化合物与等量或过量的选定的碱金属或碱土金属如其氢氧化物，通过不断和适宜地搅拌而反应，得到碱金属或碱土金属盐。采用其它惯用方法，如蒸发沉淀或回收盐。本发明化合物的给药形式通常优选的是可药用的水溶碱金属或碱土金属盐。以与可药用的液体或固体载体或稀释剂一起存在的药物组合物的形式口服，直肠或肠外给药。
本发明化合物与常用的辅助剂，载体或稀释剂一起可以药物组合物以及单元剂量的形式存在。这样的形式可以作为固体来使用，如片剂或填充的胶囊，或作为液体来使用，如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或同样的填充的胶囊，所有这些都用于口服，以栓剂的形式用于直肠给药或者无菌注射液的形式用于肠外给药(包括皮下给药)，这样的药物组合物以及单元剂量形式可以含有通常比例的常用成分、带有或不带有附加的活性化合物或成分。这样单元剂量的形式可以包括任何合适的活性成分的有效AMPA拮抗剂的量，此量与所用的预算每日剂量相当。片剂含有10mg到200mg的活性成分。更具体的每片50mg是合适的代表性单位剂量形式。
由于它们高度的AMPA拮抗活性和它们的低毒性一起表现出最良好的治疗指数，因此本发明化合物可在下列需要中给物体用药，如用于需要治疗、消除、减轻或改善因对于AMPA受体状态改变敏感所产生的症状的生命体。症状例如：肌萎缩性侧索硬化，帕金森氏综合症，阿耳茨海默氏病、赫珀特氏病、癫痫、局部缺血表的缺乏症、缺氧症、低血糖、头与脊髓创伤、精神病、肌强直、呕吐和痛觉缺乏，通常优选碱金属或以及碱土金属盐的形式，同时，同步或一起选用可药用载体或稀释剂，以及特别优选药物组合物的形式，以有效量或者口服，直肠或者通过肠外途径(包括皮下)给药。
合适的剂量范围是每天10-200毫克，优选每天50-100毫克，特别是每天70-100毫克。通常，这取决于特定的给药方式；给药的形式，接受给药者的症状，所涉及的对象及所涉及对象的体重和主管医生或兽医的偏爱与经验。
治疗方法可以描述为治疗由于或有关需要治疗的对象兴奋神经介质高度活跃特别是AMPA受体高度活跃所产生的症状。它包括对所说的对象施用神经病学有效量的本发明AMPA拮抗化合物或及其可药用盐的用药步骤。
此外，本发明还涉及用于制备药剂的本发明化合物的用途。此药剂用于治疗由或有关需要治疗对象的兴奋神经介质高度活跃特别是AMPA受体高度活跃所产生的症状。
现在本发明将描述下列实施例有关详细情况：
                  实施例1a．4-(1H-咪唑-1-基)-硝基苯
将咪唑(50g：～0．74mol)加入到含有4-氟硝基苯(25g，～0．18mol)的250mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中。在140℃搅拌反应混合物2小时，将其倒入冰水中，得到标题的沉淀化合物，产率32g(～94％)。M．p．199-202℃。b．4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺
在帕尔氢化器中，以28．12KPa(40psi)，25℃下，用0．5g5％Pd／C作为催化剂氢化在500ml乙酸乙酯和500ml乙醇溶液中的4-(1H-咪唑-1-基)-硝基苯(20g：～0．11mol)，将反应混合物过滤并在真空中蒸发，得到标题的结晶化合物(14g)，M．p．142-144℃。c．1-乙草酰氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯
将无水三乙胺(14．0ml：～102mmol)加入到4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺(14g：～88．2mmol)的400ml四氢呋喃溶液中，滴加乙草酰氯(11．2ml：100mmol)搅拌反应混合物两小时，减压除去溶剂，用水搅拌残余物，得到标题化合物(19．2g：85％)，M．p．177-180℃d．2-乙草酰氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-硝基苯
在0℃，将1-乙草酰氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯(16g：61．8mmol)逐渐加入100ml硝酸(d=1．52)中，在0℃不断搅拌1小时，然后将反应混合物倒入冰水中，得到标题硝酸盐化合物(18g：80％)M．p．180℃(分解)。e．6-(1H-咪唑-1-基)-4-羟基喹喔啉-2，3(1H，4H)
-二酮
在帕尔氢化器中，以28．12KPa(40psi)，用1g 5％Pd／C作为催化剂氢化在500ml乙酸乙酯和500ml乙醇溶液中的2-乙草酰氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-二硝苯(18g：～49mmol)(为硝酸盐)。沉淀产物，滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤，用5％氢氧化钾水溶液洗涤滤饼效次，用4N盐酸中和滤液至pH～6，得到标题化合物(11g：92％)。M．p．300℃(分解)。f．4-苄氧基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮
把500ml乙醇加入6-(1H-咪唑-1-基)-4-羟基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(10．4g：～42．6mmol)的500ml 1M磷酸二氢钾缓冲液。 pH7．4溶液中，然后加入15．0ml(～126mmol)苄基溴，在25℃连续搅拌过夜，滤出沉淀物。用乙醇洗涤，得到标题化合物(9．8g：69％)，M．p，230℃(分解)。g．4-苄氧基-2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-
3(4H)-酮
在0℃，将20％的碳酰氯的甲苯溶液(57ml：118mmol)加入搅拌中的4-苄氧基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(9．2g：27．5mmol)的200ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在250℃下搅拌混合物过夜，然后真空蒸发，残余物用冻冷却的水搅拌，用4N氢氧化钠调节pH至约为6，得到标题的化合物沉淀(9．5g：98％)M．p．140℃(分解)。h．4-苄氧基-2-(2-乙氧羰基肼基)-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮
将肼基甲酸乙酯(28g：～270mmol)加入到4-苄氧基-2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮(9．4g：～27．6mmol)的500ml乙腈溶液中，反应混合物回流过夜。冷却至室温，得到标题化合物沉淀(11．1g：99％)M．p．197-199℃。i．2-(2-乙氧羰基肼基)-4-羟基-6-(1H-咪唑-1
-基)-喹喔啉-3(4H)-酮
在常压和室温下，用1g 5％ Pd／C作为催化剂氢化在200mlN，N-二甲基甲酰胺和100ml水混合物溶液中的4-苄氧基-2-(2-乙氧羰基肼基)-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮(10．9g：～25．9mmol)通过过滤除去催化剂，残余物用丙酮搅拌，得到标题化合物(7．9g：92％)，M．p．216-218℃(分解)。j．7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔
啉-1，4(2H，5H)-二酮
将三苯膦加入2-(2-乙氧羰基肼基)-4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮(7．8g：～23．6mmol)的250mlN．N-二甲基甲酰胺溶液中，在140℃不断搅拌混合物过夜，真空蒸发，残余物用二氯甲烷搅拌得到标题化合物(5．9g：90％)。M．p．＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．5(2H，宽 s)，8．6(1H，d，J=9．2Hz)，8．15(1H，s)，7．65(1H，s)，7．5(1H，dd，J=9．2Hz和2．5Hz)，7．35(1H，d，J=2．5Hz)，7．15(1H，s)．
            实施例2
7-(1H-咪唑-1-基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例1所述方法相类似的方法，从2-氟-5-硝基-三氟苯和咪唑来制备标题化合物，M．p．＞300℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．8(2H，宽 s)，8．95(1H，s)，7．85(1H，s)，7．45(1H，s)，7．25(1H，s)，7．10(1H，s)．
            实施例3
8-溴-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-
a]喹喔啉-1，4-(2H，5H)-二酮
首先将1．22g(～3．9mmol)硫化银加到0．94g(～3．5mmol)的7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H-二酮的7．5ml浓硫酸(95-97％)溶液中，然后，再加入0．2ml(～3．9mmol)溴，在24℃连续搅拌48小时，将反应混合物以溴化银中滤出，然后倒入40ml冰水中，滤出沉淀，得到粗品，在粗品水溶液中加入4N氢氧化钠调至pH=6，得到标题的化合物沉淀(0．42g；35％)、M．p．＞300℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．0(1H，宽 s)，12．0(1H，宽 s)，8．75(1H，s)，7．90(1H，s)，7．45(1H，s)，7．15(1H，s)，7．10(1H，s)．
               实施例4a．4-氨基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基
三氟甲苯
将30g(～370mmol)2-甲基咪唑加入20．0g(～83mmol)4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯的50ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在180℃连续搅拌30小时，将反应混合物倒入400ml水中，得到标题化合物(14．7g：62％)M．p．222-225℃。b．4-乙基草酰氨基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-
5-硝基三氟甲苯。
将11．3ml(～102mmol)乙基草酰氯滴加到14．5g(～50．7mmol)4-氨基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基三氟甲苯的200ml无水吡啶溶液中，在室温下，连续搅拌过夜，将反应混合物过滤，蒸发滤液，得到标题油状化合物粗品(19g)。c．1-羟基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟
甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮
在帕尔氢化器中，以28．12kPa(40psi)用2g 5％ Pd-C作为催化剂，氢化在500ml 96％乙醇溶液中的19g 4-乙基草酰氨基-2-(2-甲基-1H-咪喹-1-基)-5-硝基三氟甲苯粗品，滤出催化剂和沉淀产物，用乙醇洗涤，滤饼用1N氢氧化钾水溶液洗涤数次，将4N盐酸加到合并的含水滤液中至pH=4，得到标题化合物(9．5g：58％)M．p．＞300℃。d．1-苄氧基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三
氟甲基喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将2．1ml(17．7mmol)苄基溴加到含有5．3g(～16．3mmol)的1-羟基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮的80ml乙醇和80ml 1M磷酸二氢钾pH7．4的混合溶液中。在25℃下，连续搅拌1小时，过滤出沉淀，用水和稍加冰冷却的乙醇洗涤，得到标题化合物(5．2g：78％)M．p．156℃(分解)。e．1-苄氧基-3-(2-乙氧羰基肼基)-6-(2-甲基-1H
-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮
在25℃下，将20％碳酰氯的甲苯溶液(18．5ml)35．7mmol滴加到搅拌中的含有4．85g(～11．7mmol)1-苄氧基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮的75ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在25℃下搅拌混合物过夜，真空蒸发，得到油状3-氯衍生物，将肼基甲酸乙酯14．5g(～140mmol)加到含有这个粗品产物的75ml乙腈溶液中，将反应混合物回流3小时，冰浴冷却，得到标题沉淀化合物(2．0g：35％)M．p．232℃(分解)f．3-(2-乙氧羰基肼基)-1-羟基-6-(2-甲基-1H-
咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮
常压下，用0．15g 5％ Pd-C作为催化剂，氢化在100ml乙醇和50ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中的1．4g(～2．8mmol)1-苄氢基-3-(2-乙氧羰基肼基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮。通过过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到粗品标题化合物(1g)。g．8-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，
4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
将1．05g(～4．0mmol)三苯基膦加入1g 3-(2-乙氧羰基肼基)-1-羟基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮粗品的50ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在130℃连续搅拌17小时，随之真空蒸发，柱层析(硅胶：洗脱液：含有10％甲醇的二氯甲烷)后得到标题化合物(0．7g：75％)M．p．375℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．0(2H，宽 s)，8．45(1H，s)，7．70(1H，s)，7．20(1H，s)，6．95(1H，s)，2．05(3H，s)．MS(M／e)：350(M+，100％)．
             实施例5
8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相类似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和4-甲基咪唑来制备标题化合物，M．p．320℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．5(2H，宽 s)，8．50(1H，s)，7．70(1H，s)，7．65(1H，s)，7．10(1H，s)，2．20(3H，s)．MS(m／e)：350(M+，100％)．
             实施例6
8-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相类似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和咪唑来制备标题化合物，(M．p．350℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．1(1H，宽 s)，12．1(1H，broad s)，8．50(1H，s)，7．85(1H，s)，7．70(1H，s)，7．40(1H，s)，7．10(1H，s)，MS(m／e)：336(M+，100％)．
               实施例7
8-吗啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉
-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相类似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和吗啉来制备标题化合物，M．p．＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．0(1H，宽 s)，12．0(broad s)，8．75(1H，s)，7．50(1H，s)，3．70(4H，m)，2．80(4H，m)，MS(m／e)：355(M+，70％)．
                实施例8
8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔
啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相类似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和哌啶来制备标题化合物，M．p．＞300℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．0(2H，宽 s)，8．75(1H，s)，7．50(1H，s)．2．80(4H，m)，1．65(4H，m)，1．55(2H，m)．
               实施例9
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑
并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相类似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和1-甲基哌嗪来制备标题化合物，M．p．＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．0(2H，宽 s)，8．65(1H，s)，7．50(1H，s)，2．70(4H，m)，2．45(4H，m)，2．20(3H，s)．
                 实施例10a．8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，
2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相类似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和2，4-二甲基咪唑来制备标题化合物，M．p．＞330℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2．02(s，3H)，2．11(s，3H)，6．91(s，1H)，7．89(s，1H)，8．44(s，1H)，12．15(br．s，1H)，13．15(br．s，1H)．MS(m／e)：364(M+，100％)．b．8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，
2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮。盐酸化
物
在0℃下，用37％的盐酸搅拌上述实施例10a中制备的游离碱至1小时，通过过滤分离沉淀的盐酸化物，用丙酮洗涤，用水重结晶得到纯的标题化合物。M．p．275℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2．30(s，3H)，234(s，3H)，7．59(s，1H)，7．87(s，1H)，8．83(s，1H)，12．42(s，1H)，13．3(s，1H)．
                  实施例11a．8-氟[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二
酮
用与实施例1所述方法相似的方法，由5-氟-2-硝基苯胺来制备标题化合物，除氟不被含氮杂环取代的情况之外。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．0(1H，s)，11．9(1H，s)，8．3(1H，dd)，7．2(2H，m)．b．8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，
5H)-二酮
将1．27g(12．6mmol)的硝酸钾加到2．51g(～11．4mmol)的8-氟[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮的15ml浓硫酸(95-97％)溶液中。在25℃下。连续搅拌30分钟。将反应物倒入冰水中，得到沉淀的标题化合物(2．0g：66％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．2(1H，s)，12．0(1H，s)，8．5(1H，d)，8．0(1H，d)．c．8-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3
-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
将0．4g(～5．9mmol)咪唑加入0．5g(～1．89mmol)8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮的10ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在120℃下，搅拌反应混合物2小时，真空中蒸发，得到用水搅拌可固化的油状标题化合物。产率：0．34g(58％)。M．p．＞300℃分解。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)：δ8．60(1H，s)，7．97(1H，s)，7．93(1H，s)，7．4S(1H，s)，7．15(1H，s)．
                实施例12
7-硝基-8-硫代吗啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉
-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和硫代吗啉代来制备标题化合物。M．p．230℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．9(1H，broad s)，12．0(1H，broad s)，8．45(1H，s)，7．75(1H，s)，3．25(4H，t)，2．80(4H，t)．
              实施例13
8-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]
三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和4-苯基咪唑来制备标题化合物。M．p．365℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．8(2H，broad s)，8．70(1H，s)，8．05(1H，s)，8．0(1H，s)，7．95(2H，d)，7．8(2H，d)，7．4(2H，t)，7．3(1H，t)．
               实施例14
8-吗啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4
(2H，5H)-二酮
用与实施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和吗啉代来制备标题化合物。M．p．250℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．4(2H，broad s)，8．45(1H，s)，7．75(1H，s)，3．7(4H，t)，2．95(4H，t)．
            实施例15
8-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]
三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和2-异丙基咪唑来制备标题化合物。M．p．240℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．75(2H，broad s)，8．55(1H，s)，8．05(1H，s)，7．20(1H，d)，6．95(1H，d)，2．65(1H，m)，1．10(6H，d)．
             实施例16
8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]
三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和2-正丙基咪唑来制备标题化合物。M．p．260℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13．3(1H，s)，12．3(1H，s)，8．50(1H，s)，8．05(1H，s)，7．25(1H，d)，7．00(1H，d)，2．35(2H，t)，1．55(2H，q)，0．85(3H，t)．
               实施例17
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并
[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和苯并咪唑来制备标题化合物。M．p．＞300℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．7(2H，宽 s)，8．70(1H，s)，8．55(1H，s)，8．15(1H，s)，7．80(1H，m)，7．30(4H，m)．
                   实施例18a．2，4-二氟-5-硝基三氟甲苯
在蒸发器中用甲苯共沸干燥100g 2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和89．5g氟化钾的混合物，然后加入无水N，N-二甲基甲酰胺200ml、在150℃，氨气中加热混合物约12小时，将300ml水和200ml乙酸乙酯加到冷却的混合物中。从无机残余物中倾析出溶液，用乙酸乙酯洗涤，用3×100ml盐水和100ml水洗涤合并的有机相，最后，用无水硫酸钠干燥，蒸发滤液至干，蒸馏粗油，得到62g(70％)的标题物。1H-NMR(CDCl3)：δ7．25(t，1H)，8．49(t，1H)．b．4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯
在冰浴中，搅拌下，将61g(269mmol)的2，4-二氟-5-硝基三氟甲苯滴加入500ml 25％的氢氧化铵中，室温下将混合物搅拌过夜，过滤，用水洗涤沉淀，干燥得到55．5g(92％)标题化合物。M．p．139-141℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6．97(d，1H)，8．1(br．s，2H)，8．30(d，1H)．c．8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟
甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，
盐酸化物
用与实施例10所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和2-乙基-4-甲基咪唑来制备标题化合物。M．p．281-283℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1．22(t，3H)，2．34(s，3H)，2．55-2．72(m，2H)，7．60(s，1H)，7．89(s，1H)，8．81(s，1H)，12．48(s，1H)，13．28(s，1H)．
             实施例19
8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，
2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮盐酸化物
用与实施例10所述方法类似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和2-正丙基咪唑来制备标题化合物。M．p．＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0．86(t，3H)，1．55-1．79(m，2H)，2．65(t，2H)，7．83(d，1H)，7．87(s，1H)，7．91(br．s，1H)，8．82(s，1H)，12．44(s，1H)，13．30(s，1H)．
             实施例20
8-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，
2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和2-异丙基咪唑来制备标题化合物。M．p．340℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12．70(2H，宽 s)，8．50(1H，s)，7．70(1H，s)，7．15(1H，d)，6．95(1H，d)，2．55(1H，m)，1．15(3H，d)，1．10(3H，d)．
             实施例21
8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟
甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，
盐酸化物
用与实施例10所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和4-甲基-2-苯基咪唑来制备标题化合物。M．p．296℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2．43(s，3H)，7．4-7．6(m，5H)，7．77(s，1H)，7．80(s，1H)，8．92(s，1H)，12．41(s，1H)，13．28(s，1H)．
              实施例22
7-氯-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)
[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮
用与实施例18所述方法相似的方法，由1，2，4-三氯-5-硝基苯和2-乙基-4-甲基咪唑来制备标题化合物，除了产物是以游离碱分离出的之外，M．p．273-275℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1．09(t，3H)，2．12(s，3H)12．36(q，2H)，6．87(br．s，1H)，7．44(s，1H)，8．49(s，1H)．
               实施例23a．4-氨基-2-氟-5-硝基苄腈
将20g(108mmol)2，4-二氟-5-硝基苄腈加到200ml 25％氢氧化铵中。室温下搅拌混合物90分钟，通过过滤分离出黄色沉淀，用水和少量冷乙醇洗涤沉淀物，得到18．8g(96％)标题化合物。M．p．197-199℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6．90(d，1H)，8．27(br．s，2H)，8．62(d，1H)．b．7-氰基-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3
-a]喹喔啉-1，4-(2H，5H)-二酮
用与实施例4所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基苄腈和咪唑来制备标题化合物。M．p．＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7．18(s，1H)，7．62(s，1H)，7．69(s，1H)，8．09(s，1H)，8．67(s，1H)，12．25(br．s，1H)，13．20(br．s，1H)．1R(KBr)：2233cm-1(CN)．
            实施例24
7-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)
[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐
酸化物
用与实施例10所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基苄腈和2-乙基-4-甲基咪唑来制备标题化合物，M．p．270℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1．25(t，3H)，2．37(s，3H)，2．77(q，2H)，7．70(s，1H)，7．91(s，1H)，8．88(s，1H)，12．50(s，1H)，13．3(s，1H)．
               实施例25a．1-苄氧基-3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟
甲基喹喔啉2(1H)-酮
室温下，将20％碳酰氯的甲苯溶液(50ml，96mmol)滴加到搅拌着的12．1g(30mmol)1-苄基-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮的100ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。室温下，混合物搅拌过夜，小心加入16g(190mmol)碳酸氢钠中和，10分钟后，将混合物倒入500ml水中，在剧烈搅拌下加入石油醚(200ml)，通过过滤分离形成的固体，用水和乙醚洗涤产物。真空干燥，得到11．0g(87％)粗制标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5．37(s，2H)，7．16(s，1H)，7．4-7．65(m，5H)，7．70(s，1H)，7．94(s，1H)，8．15(s，1H)．b．1-苄氧基-3-肼基-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三
氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮
0℃，搅拌下，将水合肼(2．7ml，55mmol)加到5．9g(14mmol)1-苄氧基-3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮的100ml二氯甲烷溶液中，1小时混合物蒸发至干后，用水研制残余物并干燥，得到5．3g(90％)粗品标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5．32(s，2H)，7．09(s，1H)，7．3-7．6(m，8H)，7．79(s，1H)．c．5-苄氧基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三
氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮
在0℃下，将硫代碳酰氯(1．1ml，14mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液滴加到搅拌着的2．91g(7mmol)1-苄氧基-3-肼基-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮的100ml无水呋喃和25ml无水N，N-二甲基甲酰胺混合物的溶液中，在0℃搅拌混合物2小时，蒸发至干。使固体残余物悬浮在100ml水中，用固体碳酸钠中和并过滤，用乙醇中重结晶，得到1．64g标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5．32(s，2H)，7．19(s，1H)，7．4-7．6(m，5H)，7．72(s，1H)，7．95(s，1H)，10．44(s，1H)．d．5-羟基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟
甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮
在室温下，搅拌含有1．38g(3mmol)5-苄氧基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮的20ml浓硫酸溶液，20分钟，倒入200ml冰水中，揽拌中的混合物，小心地在0℃用固体氢氧化钠调节pH至5-6，用乙酸乙酯萃取(5×100ml)得到270mg(25％)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7．16(s，1H)，7．49(s，1H)，7．94(s，1H)，8．00(s，1H)，10．44(s，1H)．e．8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，
4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮
在140℃，搅拌250mg(0．67mmol)5-羟基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮和360mg(1．37mmol)三苯膦20小时，蒸发溶液至干，用少量冷二氯甲烷研制固体残渣，得到粗制产品，用乙醇重结晶，得到90mg(40％)纯品标题化合物。M．p．＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7．14(s，1H)，7．44(s，1H)，7．77(s，1H)，7．89(s，1H)，10．38(s，1H)．12．4(br．s，1H)，ca．15．5(very br．s，1H)．

Claims (11)

1．通式Ⅰ喹喔啉化合物及其可药用盐：
Figure 9419250100021
(Ⅰ)其中：
R1和R2其中之一是任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮杂环，或者R1和R2其中之一是5元或6元含氮杂环与苯、吡啶、嘧啶或吡嗪环的稠合环系，环系统任选被苯基或C1-6-烷基取代；R1和R2中的另一个是氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素、NO2、NH2、CN、CF3、COC1-6-烷基或SO2NR＇R″，其中R＇和R″独立的是氢或C1-6-烷基；X是O或S。
2．如权利要求1的化合物，其中，5元或6元含氮杂环选自于三唑基、咪唑基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、吡唑基和吡嗪基。
3．如权利要求1的化合物，其中稠合环系选自于二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基、苯并咪唑基、异氮杂茚基、吲哚基、吲唑基或嘌呤基。
4．如权利要求1、2或3的化合物，它们是：
7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-(1H-咪唑-1-基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-溴-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-吗啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物
8-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-硝基-8-硫代吗啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮：
8-(4-苯并-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-吗啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
8-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
7-氯-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-氰基-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；
7-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，盐酸化物；
8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-二酮。
5．药物组合物，含有如权利要求1到4其中任一所述的化合物或其可药用盐作为活性成分，以及可药用载体或稀释剂。
6．如权利要求5所述的药组合物，其形式为含有大约10-200mg活性化合物的剂量单位。
7．如权利要求5所述的药物组合物，其适用于治疗兴奋神经介质高度兴奋而引起的症状。
8．如权利要求1到4任一所述的化合物在制备药物上的应用，所制备的药物用于治疗由兴奋神经介质高度兴奋而引起的症状。
9．如权利要求1到4任一所述化合物的制备方法，包括：a)采用任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一、二或三取代的5元或6元含氮杂环，或用含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系取代具有式Ⅱ(Ⅱ)结构的化合物，其中：R6和R7其中之一是卤素或C1-6-烷氧基；R6和R7其中的另一个是氢，C1-6-烷基；C1-6烷氧基，卤素，NO2，NH2·CN，CF3COC1-6-烷基或SO2NR＇R″，其中R＇和R″独立的是氢或C1-6-烷基，形成式Ⅲ结构的化合物：
Figure 9419250100061
(Ⅲ)其中R1与R2的定义如前文式Ⅰ所述。氢化或还原该化合物形成式Ⅳ化合物：
Figure 9419250100062
(Ⅳ)其中R1与R2的定义如前文所述。使该化合物与烷基草酰卤反应，形成式Ⅴ化合物：(Ⅴ)其中R1与R2的定义如前文所述、R8是C1-6-烷基，硝化该化合物，形成式Ⅵ化合物：
Figure 9419250100071
(Ⅵ)其中R1、R2和R8的定义如前文所述。环化该化合物得到式Ⅶ化合物：
Figure 9419250100072
(Ⅶ)其中R1和R2的定义如前文所述，使该化合物与苄基卤反应得到式Ⅷ化合物：(Ⅷ)其中R1和R2的定义如前文所述。卤代该化合物得到式Ⅸ化合物：
Figure 9419250100081
(Ⅸ)其中R1和R2的定义如前文所述。Q是溴、氯或碘，使该化合物与肼基甲酸烷基酯反应，得到式Ⅹ化合物：
Figure 9419250100082
(Ⅹ)其中R1和R2和R8的定义如前文所述，氢解该化合物得到式Ⅺ化合物；
Figure 9419250100083
(Ⅺ)
其中R1、R2和R8的定义如前文所述，然后，或者是热环化并同时脱氧，或者是在碱性水溶液条件下碱环化并继而脱氧，得到式Ⅰ化合物；
或者，
b)卤化式Ⅶ化合物：
Figure 9419250100091
(Ⅶ)其中R9是被任选一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮杂环，或者是含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系，得到式Ⅰ化合物。
或者，
c)硝化式Ⅶ化合物，其中R9的定义如上所述，得到式Ⅰ化合物。
或者，
d)用任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮杂环或用含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系取代具有式Ⅷ的化合物：
Figure 9419250100092
(Ⅷ)得到式Ⅰ化合物，其中R10是卤素或C1-6-烷氧基；
或者，
e)采用任选被一个或多个苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮杂环或采用含有任选被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮杂环的稠环系取代具有式ⅩⅠⅤ结构的化合物：
Figure 9419250100101
(ⅩⅠⅤ)其中：R6和R7其中之一是卤素或C1-6-烷氧基；R6和R7中的另一个是氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，COC1-6-烷基或SO2 NR＇R″。其中R＇和R″独立的是氢或C1-6-烷基。得到式ⅩⅤ的化合物：(ⅩⅤ)其中R1和R2的定义如前文所述，使该化合物与烷基草酰卤反应，得到式ⅩⅤⅠ化合物：
Figure 9419250100111
(ⅩⅤⅠ)其中，R1和R2的定义如前文所述，R8是C1-6-烷基。环化该化合物得到式ⅩⅤⅡ化合物：
Figure 9419250100112
(ⅩⅤⅡ)其中，R1和R2的定义如前文所述，使该化合物与苄基卤反应，得到式ⅩⅤⅢ化合物：(ⅩⅤⅢ)其中，R1和R2的定义如前文所述，卤化该化合物得到式ⅩⅠⅩ化合物：(ⅩⅠⅩ)其中，R1和R2的定义如前文所述。Q是溴、氯或碘，该化合物与肼基甲酸烷基酯反应，得到具有式ⅩⅩ结构的化合物：(ⅩⅩ)其中，R1、R2和R8的定义如前文所述。氢解该化合物，得到式ⅩⅩⅠ化合物：
Figure 9419250100123
(ⅩⅩⅠ)其中，R1、R2和R8的定义如前文所述。然后，或者是热环化，并且同时脱氧，或者是在碱性水溶液的条件下碱环化并继而脱氧，得到式Ⅰ化合物。或
f)使式ⅩⅠⅩ化合物与水合肼反应，得到式ⅩⅩⅡ化合物：
Figure 9419250100131
(ⅩⅩⅡ)其中R1和R2的定义如前文所述。使该化合物与碳酰氯，或硫代碳酰氯，或与其活性等价物反应，得到式ⅩⅩⅢ化合物：(ⅩⅩⅢ)其中R1、R2和Ⅹ的定义如前文所述，水解或氢解该化合物，得到式ⅩⅩⅣ化合物：
Figure 9419250100141
(ⅩⅩⅣ)其中R1、R2和Ⅹ的定义如前文所述。脱氧后得到式Ⅰ化合物。
10．如权利要求9的方法，其中，烷基草酰卤是乙基草酰氯。
11．如权利要求9的方法，其中，肼基甲酸烷基酯是肼基甲酸乙酯。
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