CN1882574A - 吡唑基与咪唑基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐，其中X、Y、Z和R1如本文所定义。本发明还提供了式I化合物的制备方法、包含它的组合物和使用式(I)化合物制备药物的方法。

Description

吡唑基与咪唑基嘧啶
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
X是任选被烷基、卤代或芳基取代的杂芳基；
Y是-NRaRb，其中Ra是氢或烷基，Rb是芳基或杂芳基，任选被氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基取代；
Z是氢或烷基；且
R1是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基，其中Rc和Rd各自独立地是氢或烷基。
本发明还提供了包含主题化合物的组合物、主题化合物的制备方法以及它们在制备药物中的用途。
促皮质释放素(CRF)或激素(CRH)是由脑内特异性下丘脑核群合成的数种神经激素之一，在那里它激活阿黑皮素原(POMC)基因的转录，导致垂体前叶细胞释放促肾上腺皮质激素(ACTH)和β-内啡肽(Vale等，Science213，1394-1397(1981))。CRF的基本作用是为生物体提供对各种应激源如身体创伤、免疫系统损伤以及社会相互作用的适当响应。CRF还通过作用于脑内的高级中枢而具有CNS效应，尤其是作用于广泛分布有CRF神经元的皮质区。CRF被认为是在免疫、中枢神经、内分泌和心血管系统之间通信的一种关键媒介(Sapolsky等，Science 238，522-524(1987))。CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫应激源的应答中所起的作用在现有技术中已有描述，例如J.E.Blalock，Physiological Reviews  69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci. 41，527(1987)。
CRF拮抗剂能有效治疗许多应激相关性疾病、心境障碍如抑郁症、重症抑郁性障碍、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童滥用药物诱导的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、双相性精神障碍和躁郁循环性气质；慢性疲劳综合征；进食障碍如肥胖症、厌食症和神经性贪食症；泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)；惊恐障碍；恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张性障碍；痛觉如纤维肌痛；头痛；应激诱发的胃肠功能紊乱如肠易激综合征(IBS)、结肠过敏症或痉挛性结肠；出血性应激反应；溃疡；应激诱发的精神病发作；炎性紊乱如类风湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；心理社会性侏儒；化学品依赖和成瘾；药物和酒精戒断症状；应激诱发的免疫功能障碍；免疫抑制和应激诱发的感染；心血管或心脏相关性疾病；生育力问题；和/或人免疫缺陷病毒感染。
因此，临床资料表明CRF受体拮抗剂可代表新的抗抑郁药和/或抗焦虑药，其可用于治疗表现为CRF分泌过多的神经精神病学障碍。需要有效的和特异性的CRF拮抗剂作为有潜在价值的治疗剂用于治疗精神紊乱和神经病学疾病。
除非另有说明，本申请、包括说明书和权利要求中所用的下列术语定义如下。必须指出，除非上下文另有清楚地规定，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个(种)”包括复数形式。
“激动剂”指增强另一化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”指仅由碳和氢原子组成的具有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”指具有一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三至六碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指式-OR基团，其中R为如本文定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为如本文定义的亚烷基且R″为如本文定义的烷氧基。
“烷基羰基”指式-R′-R″基团，其中R′为氧代且R″为如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”指式-R′-R″基团，其中R′为-SO2-且R″为如本文定义的烷基。
“拮抗剂”指能减弱或阻止另一化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”指包括单环、双环或三环芳环的一价环状芳烃部分。芳基可任选按本文中所定义被取代。芳基的实例包括但不限于任选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧代联苯基、联苯基、亚甲基联苯基、氨基联苯基、联苯基硫基(sulfidyl)、联苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可互换使用，指基团-RaRb，其中Ra为如本文定义的亚烷基且Rb为本文定义的芳基；例如苯烷基如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等为芳基烷基的实例。
“氰基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为本文定义的亚烷基且R″为氰基或腈。
“环烷基”指包含单环或二环的一价饱和碳环部分。环烷基可任选被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，除非另有明确地指明。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括它们的部分不饱和衍生物。
“环烷基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为如本文定义的亚烷基且R″为本文定义的环烷基。
“杂烷基”指其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换的如本文定义的烷基，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，可以理解杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc相互独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指具有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环基团，其中芳环含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，可以理解杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可任选按本文中所定义被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。
术语“卤代”和“卤素”可互换使用，指取代基氟代、氯代、溴代或碘代。
“卤代烷基”指其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素替换的如本文定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基而其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指包括一至三个环的掺入了一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价饱和基团。杂环基环可任选按本文中所定义被取代。杂环基的实例包括但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当“任选被取代”与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”结合使用时，指任选被一至四个取代基、优选一或两个取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n为0-5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n为0-5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且Ra和Rb相互独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基)。
“离去基团”指具有在合成有机化学中通常与之有关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤代、烷烃-或亚芳基-磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基)、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选”意味着随后所述的事件或情况可以但不需要发生，并且该说明包括其中该事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。
“疾病状态”指任意疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷和吡啶等。除非有相反指定，用在本发明的反应中的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，在生物学上和其它方面都不是不可取的，并且包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：
与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸等；或者
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换或与有机或无机碱配位时所生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解，所有对可药用盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“前体药物”和“前药”在本文中可互换使用，指当该前药施用于哺乳动物受治疗者后在体内释放式I活性母体药物的任意化合物。式I化合物的前药如下制备：以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可被体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基或巯基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮以及式I化合物中酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″第1-92页，Elesevier，纽约-牛津(1985)等。
“保护基团”按照合成化学中通常与之相关的含义指这样的基团：它选择性地封闭多官能团化合物的一个反应活性位点以便在另一个未被保护的反应活性位点选择性地进行化学反应。本发明的某些方法依赖于封闭反应物中存在的反应活性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文中可互换使用，指用来保护氮原子在合成过程中不发生不期望的反应的那些。示例性的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去且能够抵抗下文中所述反应的基团。
“溶剂化物”表示这样的溶剂加成形式，它们含有化学计量的或非化学计量的溶剂。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质结合而生成，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如猩猩和其它猿以及猴类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”当涉及可变形式时作为参考包括该可变形式的广义定义以及优选、更优选和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗”包括：
(1)预防该疾病状态，即在可能患有或易患有该疾病状态、但尚未经历或显示出该疾病状态的症状的受治疗者中使该疾病状态的临床症状不发展；
(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者
(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
术语“处理”、“接触”或“反应”当涉及化学反应时指在适当的条件下添加或混合两种或多种试剂以产生所指出的和/或所期望的产物。应当理解，产生所指出的和/或所期望的产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即，在最终导致所指出的和/或所期望的产物形成的混合物中可能产生一种或多种中间体。
“心境障碍”或“情感障碍”指其中心境的普遍紊乱构成核心表现的精神病理学病症。这些术语包括焦虑症和相关的神经机能病，尤其是抑郁形式。“心境障碍”或“情感障碍”的实例包括但不限于抑郁症、重症抑郁性障碍、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童滥用药物诱发的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、单相性精神障碍、表现为失眠和进食障碍的双相性精神障碍、心境恶劣、双重抑郁、病态抑郁(morbid depression)和临床抑郁症、躁狂症和躁郁循环性气质。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。为方便起见，本文所述的代表性嘧啶化合物位置的IUPAC编号如下式所示：
本文所示的化学结构利用ISISv.4.0制备。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放价键指示氢的存在。
本文引用的所有专利和出版物全文引入本文作为参考。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
X是任选被烷基、卤代或芳基取代的杂芳基；
Y是-NRaRb，其中Ra是氢或烷基，Rb是芳基或杂芳基，任选被氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基取代；
Z是氢或烷基；且
R1是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基，其中Rc和Rd各自独立地是氢或烷基。
在某些实施方案中，R1是氢、烷基或卤代，优选氢、甲基或氯。
作为举例而非限制，X在某些实施方案中可以包含任选被取代的杂芳基，所述的杂芳基选自吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。在多个实施方案中，X可以是任选被取代的吡唑基、任选被取代的咪唑基或任选被取代的吡咯基。在多个实施方案中，Z可以是烷基。在某些实施方案中，Ra可以是氢。
在某些实施方案中，X可以是任选被取代的咪唑-1-基；吡唑-1-基，例如3-甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、4-氯-3，5-二甲基吡唑-1-基、3-丙基吡唑-1-基或3-丁基-4-丙基吡唑-1-基。在其它实施方案中，X可以是任选被取代的咪唑-1-基，例如2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基或4-苯基咪唑-1-基。
在某些实施方案中，Rb可以是任选被取代的苯基，例如2，4，6-三氯苯基。在其它实施方案中，Rb可以是任选被取代的杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基或噻吩基。R1在多个实施方案中可以是氢、烷基或卤代。
在某些实施方案中，主题化合物可以更具体为式(II)化合物，
其中：
m是0至4；
X是任选被取代的吡唑基或任选被取代的咪唑基；
Z是烷基；
R2各自独立地是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基；
R1、Ra、Rc和Rd如本文所定义。
在式(II)的某些实施方案中，X可以是3-甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、4-氯-3，5-二甲基吡唑-1-基、3-丙基吡唑-1-基或3-丁基-4-丙基吡唑-1-基。在式(II)的其它实施方案中，X可以是2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基或4-苯基咪唑-1-基。
在某些实施方案中，式(II)化合物可以更具体为式(III)化合物，
Figure A20048003441900181
其中：
m是0至4；
n是0至3；
R2各自独立地是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基；
Z是烷基；
R3各自独立地是烷基、任选被取代的苯基或卤代；且
R1、Ra、Rc和Rd如本文所定义。
在式(III)的某些实施方案中，n可以是1或2。在某些实施方案中，m可以是3，R2可以是卤代，R1可以是氢、烷基或卤代。在具体实施方案中，n可以是1，R3是甲基或丙基。在其它实施方案中，n是2，R3之一是丙基，且另一R3是丁基。
在某些实施方案中，式(II)化合物可以更具体为式(IV)化合物，
Figure A20048003441900191
其中：
m是0至4；
n是0至3；
R2各自独立地是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、烷基羰基或烷基磺酰基；
Z是烷基；
R3各自独立地是烷基、任选被取代的苯基或卤代；且
R1、Ra、Rc和Rd如本文所定义。
在式(IV)的某些实施方案中，n是1，R3是甲基或苯基，R1可以是氢、烷基或卤代。在具体实施方案中，m是3，R2是卤代。
可以理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还涵盖式I化合物的溶剂化物和盐。
在其中任意R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc和Rd是烷基或者包括烷基部分的实施方案中，烷基可以是低级烷基，例如C1-C6烷基，更具体为C1-C4烷基。
本发明的代表性化合物如表1所示。除非另有指示，按照下述实验工艺分离表1化合物的盐酸盐。
表1
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一方面提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗患有能通过用CRF受体拮抗剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者。所述疾病状态可包括例如恐怖症、应激相关性疾病、心境障碍、进食障碍、泛化性焦虑症、应激诱发的胃肠功能紊乱、神经变性疾病和神经精神病学障碍。
本发明的另一方面提供了生产式I化合物的方法。
本发明的化合物可通过下文显示和描述的示例性合成反应流程中描述的各种方法来生产。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式II化合物的方法，
该方法包含下列步骤：
a)使式a化合物卤化，
Figure A20048003441900242
得到式b化合物，
b)使式b化合物与式c化合物反应，
Figure A20048003441900244
得到式d化合物，
c)使式d化合物与式e化合物反应，
                          XH           e
得到式II化合物，其中R1、R2、Ra、X、Z和m如权利要求15所定义，且L是卤素。这种方法将进一步在流程A中阐述。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商处获得，例如Aldrich化学公司，或者通过本领域技术人员已知的方法参照文献中所述的工艺来制备，所述文献例如是“有机合成的Fieser及Fieser试剂”(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷)、“碳化合物的Rodd化学”(Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科学出版公司，1989，第1-5卷和增刊)以及“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷)。下列合成反应流程仅供说明一些可以合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应流程进行各种修改，对于已经参照本申请所含的公开内容的本领域技术人员将提示这种修改。
如果需要的话，可以利用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。可以利用常规手段鉴别这些材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述的反应优选在惰性氛围和大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程A阐述了可用于制备特定式(II)化合物的合成工艺，其中L是离去基团，例如卤素，并且在每次出现时可以相同或不同，X、m、R1和R3如本文所定义。
Figure A20048003441900261
                       流程A
在流程A的步骤1中，使二羟基嘧啶 a卤化，得到二卤代嘧啶 b。各种二羟基嘧啶 a是商业上可获得的或者容易经由熟知工艺制备，并且可以用于该步骤。该步骤可以使用POCl3、POBr3等试剂进行。在反应期间可以存在胺碱。
在步骤2中，通过苯胺 c与二卤代嘧啶 b的反应进行第一次胺化，得到氨基嘧啶 d。大量苯胺 c是商业上可获得的或者容易通过本领域熟知的技术制备，并且可以用于该步骤。步骤2的烷基化作用可以在强碱如NaH的存在下、在极性非质子溶剂条件下加热进行。
在步骤3中，通过氨基嘧啶 d与仲胺 e的反应进行第二次胺化，得到本发明的式(II)吡啶化合物。该反应可以在酸存在下、在极性非质子溶剂条件下进行。仲胺 e例如可以包含杂芳基胺，例如吡唑、咪唑、吡咯等，它们可任选被取代。
流程A工艺的很多变化都是可能的，并且将对本领域技术人员有所启示。例如，在步骤2中，苯胺 c可以用氨基吡啶、氨基嘧啶、氨基噻吩或其它杂芳基胺代替。
生产式(II)化合物的具体细节在下面的实施例部分中描述。
本发明的化合物可用于治疗许多应激相关性疾病、心境障碍如抑郁症、重症抑郁性障碍、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童滥用药物诱导的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、双相性精神障碍和躁郁循环性气质；慢性疲劳综合征；进食障碍如肥胖症、厌食症和神经性贪食症；泛化性焦虑症；惊恐障碍；恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张性障碍；痛觉如纤维肌痛；头痛；应激诱发的胃肠功能紊乱如肠易激综合征(IBS)、结肠过敏症或痉挛性结肠；出血性应激反应；溃疡；应激诱发的精神病发作；炎性紊乱如类风湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；心理社会性侏儒；化学品依赖和成瘾；药物和酒精戒断症状；应激诱发的免疫功能障碍；免疫抑制和应激诱发的感染；心血管或心脏相关性疾病；生育力问题；和/或人免疫缺陷病毒感染。相应地，临床资料表明CRF受体拮抗剂可代表新的抗抑郁药和/或抗焦虑药，其可用于治疗表现为CRF分泌过多的神经精神病学障碍。
本发明包括如下定义的药物组合物：其包含至少一种本发明的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗性和/或预防性成分。
通常，可通过任何给予起相同效用的药物的模式给予治疗有效量的本发明的化合物。适宜的剂量范围通常为1-500mg/天，优选1-100mg/天，最优选1-30mg/天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应症以及有关医师的偏爱与经验。治疗该疾病的本领域普通技术人员可经有限的试验、凭借个人知识和本申请的公开内容来确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述制剂包括适合经口腔(包括口腔含化和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或胃肠道外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者是适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服，其可根据困扰程度而调节。
可以将本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单元剂量的形式。药物组合物和单位剂型可包括常规比例的常规成分，可有或无其它活性化合物或要素物质，并且单位剂型可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是用于口服的固态如片剂或填充胶囊、半固态、散剂、缓释制剂或液态如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或口服填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。因此，每片含有约1毫克活性成分、或更宽范围的约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包括本发明的一种或多种化合物或其可药用的盐作为活性成分。可药用载体可以是固态或液态。固态形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固态载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。粉末和片剂优选包含约1％至约70％的活性化合物。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。术语“制剂”意指包括以微囊化材料作为载体的活性化合物的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固态形式。
适于口服给药的其它形式包括液态形式的制剂，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水混悬液或在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中，可以制备含水混悬液。固态形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分之外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装灭菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物可制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂量的形式。在此类形式下，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，每个包装含有不同量的制剂，如包装片剂、胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其也可以是包装形式的适宜数量的任何这些剂型。
其它适宜的药物载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在实施例2中有描述。
                          实施例
给出下列制备方法和实施例以便本领域的技术人员更清楚地理解且实施本发明。它们不应被认为限定了本发明的范围，而仅用作说明和示例。
                          实施例1
[2-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺
Figure A20048003441900311
化合物[2-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺在本实施例中按照流程B工艺制备。
Figure A20048003441900321
                            流程B
步骤1：4，6-二氯-2-甲基-嘧啶
向搅拌着的2-甲基-嘧啶-4，6-二醇(10.0g，79.4mmol)的氧氯化磷(75mL)混悬液中加入N，N-二乙基苯胺(5mL)。将该混合物回流加热2小时，然后冷却至室温，然后在真空中除去剩余的氧氯化磷。将残余物小心地用冷水稀释，用150mL乙醚萃取三次，合并醚层，经碳酸钾干燥。在真空中除去溶剂，得到油，在真空下固化形成浅黄色固体，4.68g(36％)4，6-二氯-2-甲基-嘧啶；ms(M+H)164。
步骤2：(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三氯-苯基)-胺
在室温和氮气下，向4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(4.68g，28.7mmol)的无水THF(70mL)溶液中加入氢化钠(2.29g，57.4mmol)。将混悬液在室温和氮气下搅拌15分钟，然后分批加入2，4，6-三氯-苯基胺(4.68g，28.8mmol)。将所得混合物在氮气中回流3小时，然后冷却，加入水(300mL)使之淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经碳酸钾干燥，然后在真空中蒸发至干，得到固体，从乙醚-己烷中重结晶，得到6.75g(73％)6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三氯-苯基)-胺；ms(M+H)324。
步骤3：[2-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺
将(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三氯-苯基)-胺(0.5g，1.5mmol)、3-甲基吡唑(0.15g，1.86mmol)和2mL二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)加入反应小瓶中。将反应小瓶密封，加热至约180-190℃达2小时又40分钟。将小瓶冷却，加入50mL水使内容物淬灭，然后用50mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下蒸发，得到固体，从乙醚-己烷中重结晶，得到116mg(36％)[2-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺：mp 245-247℃；ms(M+H)370。
利用上述工艺，在步骤1中使用适当的二羟基嘧啶，在步骤2中使用适当的苯胺，在步骤3中使用适当的杂芳基胺，得到若干其它化合物，如表1所示。
                        实施例2
                          制剂
如下表所示配制不同途径传送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”表示一种多种式I化合物。
   口服给药组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合，分装在胶囊内，每粒含有约100mg；一粒胶囊将大约是总日剂量。
            口服给药组合物
 成分   ％wt./wt.
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，利用适宜的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
 口服给药组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各成分混合，制成口服给药混悬剂。
         胃肠道外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水，至   100ml
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠并搅拌，使溶液等渗。将溶液用剩余的注射用水补足重量，在无菌条件下通过0.2微米滤膜过滤并包装。
            栓剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸汽浴上将各成分一起熔化和混合，倒入模具内，每粒总重2.5g。
    局部用制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
 凡士林  10
 尼泊金甲酯  0.15
 尼泊金丙酯  0.05
 BHA(丁羟茴醚)  0.01
 水  适量至100
将除水以外的全部成分合并，搅拌下加热至约60℃。然后剧烈搅拌下加入足量约60℃的水，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
                       鼻用喷雾剂
将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬剂制成鼻用喷雾剂。制剂任选地含有无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。可以经鼻用喷雾剂计量泵传送鼻用喷雾剂，通常每喷传送约50-100微升该制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
                      实施例3
               细胞内cAMP刺激测定法
使人Y-79成视网膜细胞瘤细胞在含有15％FBS的RPMI 1640培养基中生长。利用NEN Adenylyl Cyclase FlashPlate试剂盒(SMP004)进行cAMP聚集的测量。从培养基中分离出细胞，用PBS洗涤两次(150Xg，8分钟)，重新悬浮于(2E+6细胞/ml)刺激缓冲液(由试剂盒提供)中，然后加入96孔FlashPlates中(每孔50,000个细胞)。在加入hCRF(30nM)之前将不同浓度的试验化合物与细胞一起温育20分钟。总测试体积为100μl。在加入hCRF 20分钟后，加入检测缓冲液和[125I]cAMP终止实验。于室温下2小时后吸取混合物并用Packard TopCount测量结合放射性。通过具有交互式(interactive)曲线拟合程序的非线性回归分析，测定试验化合物抑制hCRF刺激的cAMP聚集的效力(IC50值)。
                     实施例4
                 CRF1受体结合试验
使人IMR-32成神经细胞瘤细胞在MEM培养基中生长至80％汇合，该培养基含有10％热灭活的FBS、1mM丙酮酸钠和0.1mM非必需氨基酸。按照Dieterich和DeSouza(1996)的方法制备细胞膜。将细胞(～5E+9)重新悬浮于10体积的洗涤缓冲液(5mM Tris HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA，pH7.4，室温)中，用Polytron匀化，然后在4℃下于45,000G离心20分钟。将膜沉淀物用洗涤缓冲液洗涤两次(45,000G，20分钟，4℃)，然后重新悬浮(50mM Tris HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA，pH7.4，室温)。使用Pierce试剂和BSA作为标准测定蛋白质浓度。将1-1.5ml的等分试样在-80℃下储存至进行结合实验。
以250μl最终体积进行竞争性结合试验，其中含有测试缓冲液(50mMTris-HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、0.2％BSA、0.1mM杆菌肽和100kIU/mL抑肽酶，pH7.2，室温)、0.05nM[125I]Tyr°-羊CRF(Du Pont NewEngland Nuclear)、50μg膜蛋白和不同浓度的试验化合物。用1μM hCRF测定非特异性结合。在25℃下温育2小时后，使用Packard Harvester(Filtermate 196)通过96-wGF/C滤板过滤来终止结合反应。将96-w滤板用0.3％聚乙烯亚胺预处理，并用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、0.2％BSA，pH7.2，4℃)预洗涤。用洗涤缓冲液快速洗涤四次(0.8ml/孔)除去非结合的放射性。使用Packard TopCount对放射性进行定量。采用非线性迭代曲线拟合分析数据，得到IC50和Hill斜率值。由pIC50值(-logIC50)推导出pKi值。
本发明的化合物在受体结合和功能试验中具有活性。代表活性(pKi)如表2所示。
表2
  化合物   pKi
  [2-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺   5.97
  [2，5-二甲基-6-(3-丙基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺   5.79
  [5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-胺   5.72
尽管已参照其具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当理解的是，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下，可以进行各种改变和等同替代。此外，可以对具体条件、材料、组合、方法、方法步骤进行修改以适应本发明的宗旨和范围。所有修改均包括在所附的权利要求书的范围内。

Claims (33)

1、式I化合物或其可药用盐，
其中：
X是任选被C1-C6烷基、卤代或芳基取代的杂芳基；
Y是-NRaRb，其中Ra是氢或C1-C6烷基，Rb是芳基或杂芳基，任选被氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基磺酰基取代；
Z是氢或C1-C6烷基；且
R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基磺酰基，其中Rc和Rd各自独立地是氢或C1-C6烷基。
2、权利要求1的化合物，其中X是任选被取代的杂芳基，所述的杂芳基选自吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。
3、权利要求2的化合物，其中X是任选被取代的吡唑基、任选被取代的咪唑基或任选被取代的吡咯基。
4、权利要求3的化合物，其中Z是C1-C6烷基。
5、权利要求4的化合物，其中X是任选被取代的吡唑-1-基。
6、权利要求5的化合物，其中Ra是氢。
7、权利要求5的化合物，其中X是3-甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、4-氯-3，5-二甲基吡唑-1-基、3-丙基吡唑-1-基或3-丁基-4-丙基吡唑-1-基。
8、权利要求5的化合物，其中Ra是氢，Rb是任选被取代的苯基。
9、权利要求5的化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或卤代。
10、权利要求9的化合物，其中R1是氢、甲基或氯。
11、权利要求3的化合物，其中X是任选被取代的咪唑-1-基。
12、权利要求11的化合物，其中Ra是氢。
13、权利要求11的化合物，其中X是2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基或4-苯基咪唑-1-基。
14、权利要求13的化合物，其中Ra是氢，Rb是任选被取代的苯基。
15、权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物，
Figure A2004800344190003C1
其中：
m是0至4；
X是任选被取代的吡唑基或任选被取代的咪唑基；
Z是C1-C6烷基；
R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基磺酰基；
R1、Ra、Rc和Rd如权利要求1所定义。
16、权利要求15的化合物，其中X是3-甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、4-氯-3，5-二甲基吡唑-1-基、3-丙基吡唑-1-基或3-丁基-4-丙基吡唑-1-基。
17、权利要求15的化合物，其中X是2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基或4-苯基咪唑-1-基。
18、权利要求15的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物，
其中：
m是0至4；
n是0至3；
R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基磺酰基；
Z是C1-C6烷基；
R3各自独立地是C1-C6烷基、任选被取代的苯基或卤代；且
R1、Ra、Rc和Rd如权利要求15所定义。
19、权利要求18的化合物，其中n是1或2。
20、权利要求18的化合物，其中m是3，R2是卤代。
21、权利要求18的化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或卤代。
22、权利要求18的化合物，其中n是1，R3是甲基或丙基。
23、权利要求18的化合物，其中n是2，R3之一是丙基且另一个是丁基。
24、权利要求15的化合物，其中所述化合物为式(IV)化合物，
其中：
m是0至4；
n是0至3；
R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代、羟基、氰基、硝基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基磺酰基；
Z是C1-C6烷基；
R3各自独立地是C1-C6烷基、任选被取代的苯基或卤代；且
R1、Ra、Rc和Rd如权利要求15所定义。
25、权利要求24的化合物，其中n是1，R3是甲基。
26、权利要求24的化合物，其中n是1，R3是苯基。
27、权利要求24的化合物，其中m是3，R2是卤代。
28、权利要求24的化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或卤代。
29、制备式II化合物的方法，
该方法包含下列步骤：
a)使式a化合物卤化，
Figure A2004800344190006C1
得到式b化合物，
b)使式b化合物与式c化合物反应，
Figure A2004800344190006C3
得到式d化合物，
c)使式d化合物与式e化合物反应，
XH             e
得到式II化合物，其中R1、R2、Ra、X、Z和m如权利要求15所定义，且L是卤素。
30、药物组合物，包含权利要求1的化合物以及可药用载体。
31、根据权利要求1至28任意一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗患有能通过用CRF受体拮抗剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者。
32、权利要求31的用途，其中所述的疾病状态选自恐怖症、应激相关性疾病、心境障碍、进食障碍、泛化性焦虑症、应激诱发的胃肠功能紊乱、神经变性疾病和神经精神病学障碍。
33、如上所述的本发明的化合物、其制备方法和用途。
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