CN1264381A - 4-氨基吡咯并(3,2-d)嘧啶作为神经肽Y受体拮抗药 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)的化合物可有效地用于治疗与神经肽Y过量有关的疾病。
Description
本发明涉及某些取代的4-氨基吡咯并(3,2-d)嘧啶衍生物,这些衍生物可选择性地与哺乳动物神经肽受体结合。具体而言,本发明涉及这类化合物和组合物在治疗与神经肽Y过量如进食紊乱有关的病症和某些心血管疾病。
神经肽Y是一种在1982年才首先分离出来的肽,其广泛分布于大脑的中枢和外周神经元中,并对大脑和外周中的生理作用负有多重责任。各种动物的研究表明,神经肽Y1受体的活化作用与血管收缩有关,Wahlestedt等,Regul.Peptides,13:307-318(1986),McCauley和Westfall,J.Pharmacol.Exp.Ther.261:863-868(1992),以及Grundemar等,Br.J.Pharmacol.105:45-50(1992);并且所述活化作用与完善行为的兴奋有关,Flood和Morley,Peptides,10:963-966(1989),Leibowitz和Alexander,Peptides,12:1251-1260(1991),和Stanley等,Peptides,13:581-587(1992)。
Grundemar和Hakanson.TiPS,1994年5月[Vol.15],153-159表明,在动物中,神经肽Y可有力地刺激食物的摄取,并且是造成高血压的血管收缩的诱导物。他们进一步指出,神经肽Y(NPY)含量减少与食欲下降有关。这些报导清楚地表明,抑制这种蛋白的化合物将能减少动物的高血压和减少食欲。
EP0759441和U.S.5,576,337报导了与神经肽Y相关的生理学病症,包括:
涉及心、血管或肾脏系统的疾病或病症,如血管痉挛、心脏衰竭、休克、心脏肥大、血压增加、心绞痛、心肌梗塞、心脏猝死、心律失常、外周性血管疾病和肾异常病症,如液体流动异常、异常的物质转运、或肾衰竭;
与增加交感神经的神经活性相关的疾病,例如,在冠状动脉手术过程中或之后,以及在胃肠道手术和外科术过程中或之后出现的相关疾病;
脑疾病和与中枢神经体系相关的疾病,如,脑梗塞、神经变性、癫痫症、中风、和与中风有关的疾病、脑血管痉挛和出血、抑郁症、焦虑、精神分裂症和痴呆;
与疼痛或伤害性知觉有关的疾病;
与胃肠能动性异常和分泌有关的疾病,如不同形式的肠梗阻、尿失禁和节段性回肠炎;
饮食摄取异常疾病,如,食欲缺乏和代谢性疾病;与性机能障碍有关的疾病和生殖疾病;与炎症有关的病症或疾病;
呼吸疾病,如气喘和与气喘有关的病症和支气管缩小;和与激素异常释放有关的疾病,所述激素如促黄体生成激素、生长激素、胰岛素和催乳激素;
WO 96/14307描述了可与人神经肽Y1受体选择性结合的取代的苄基胺衍生物。
在下述文献中描述了某些4-氨基吡咯(3,2-d)吡啶的合成方法:Pharm.Chem J.22,185(1988):8,14(1974);和7,19(1973)。这些化合物据报导均具有抗菌活性和抗肿瘤活性。
其中:
B、D和E彼此独立地选自CR1、CR9或N,条件是,至少B、D和E之一必须为CR1或CR9,和至少B、D和E之一必须为N;和F和G选自N、NR4或CR5,条件是,至少F或G之一必须为N或NR4;和虚线之一代表一个键,而另一个则代表无键;和当B和E均为N时,F或G之一必须为CR5;和
R1、R3、R4、R5和R9彼此独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)全氟烷基、(C1-C6)全氟烷氧基、(CH2)n-(C3-C7)环烷基、(CH2)n(C3-C7)环烯基和(CH2)nAr,其中,每一个烷基、链烯基、链炔基、脂环基和Ar基团可彼此独立地带有1-3个取代基,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH、SH;和
R2为NR6R7、、NH(CH2)nPh、NH(CH2)n(C3-C7)环烷基、NH(CH2)n、(C3-C7)环烯基、NH(CH2)n吗啉基、NH(CH2)n哌嗪基或NH(CH2)n嘧啶基,其中每一个环可彼此独立地被1至3个取代基取代,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)m(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH和SH;
R2为:
R6和R7彼此独立地选自:氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(CH2)kN[(C1-C6)烷基]2和(CH2)kOH;和
n为0-6的整数;
m为0-2的整数;
k为2-4的整数;
Ar为3至7个原子的芳环或杂环或双环杂环,其至少有一个原子为氮原子、硫原子或氧原子;
条件是,如果F为NR4,G为CR5,B和E为N;D为CR1;R1为甲基,R3为苯基,R4和R5为氢,则R2必须不为:
NEt2、HN(CH2)2NEt2、HN(CH3)2COOH、HNCH2CH2OH、HNPh、HN(CH2)2Ph、
哌啶基、吗啉基、NHNH2、HNCH(CH3)2、HN(CH2)3CH3、HNCH2CH(CH3)2、HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3、HNCH2CH=CH2、HNCH2C6H5或
另一个条件是,如果F为NR4,G为CR5,B和E为N;D为CR1;R1和R3为均为甲基和R4和R5均为氢,则,R2必须不为
另一个条件是,当B、F为N;G为NR4;D为CR1;E为CR9;R1、R3和R4为H,则R2必须不为
当B和F为N;G为NR4;E为CR9;D为CR1;R1和R9为H;R3和R4为CH3,则R2必须不为
当B和F为N;G为NR4;E为CR9;D为CR1;R1为CH3;R3为CH3;R9为H,R4为
则R2必须不为
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1、R3、R4和R9为H,则R2必须不为
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1为CH3;和R3、R4和R9为H,则R2必须不为NH2或OH;和
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1为CH2CH2CH3;和R3、R4和R9为H,R2必须不为NH2或OH;和
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1、R4;和R9为H和R2为OCH3,则R3必须不为
当E和G为N;F为NR4;B为CR9;D为CR1;R2为NH2;R1、R3和R9为H,则R4必须不为CH3或
当E和G为N;F为NR4;B为CR9;D为CR1;R2为OH;R1和R9为H,和
R4为,
则R3必须不为Et、环丙基、丙基或丁基;
当E和G为N;F为NR4;B为CR9;D为CR1;R2为OH;R1和R9为H,和
则R3必须不为Et、环丙基、丙基或丁基;
当E和G为N;F为NR4;B为CR6;D为CR1;R1和R9为H;R2为OH和R3为CH2CH2CH3,则R4必须不为
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1和R9为H;R2为N(CH2C6H5)2和R3为CH3,则R4必须不为CH2CH2C6H5或CH2CH2CH2CH3;和
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1和R9为H;R2为NH2和R为CH(CH3)CH2CH3,则R3必须不为下述化合物不包括在本发明中:
本发明也提供了下式的化合物和其可药用盐:
其中:
R1、R3、R4和R5彼此独立地选自:H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)全氟烷基、(C1-C6)全氟烷氧基、(CH2)n苯基、(CH2)n吡啶基、(CH2)n嘧啶基、(CH2)n(C3-C7)环烷基、(CH2)n(C3-C7)环烯基、(CH2)n呋喃基、(CH2)n噻吩基,其中,每一个烷基、链烯基、链炔基、苯基、杂环基和脂环基可独立地被1至3个取代基取代,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)m(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH、SH;
R2为NR6R7、、NH(CH2)nPh、NH(CH2)n(C3-C7)环烷基、NH(CH2)n(C3-C7)环烯基、NH(CH2)n吗啉基、NH(CH2)n哌嗪基或NH(CH2)n嘧啶基,其中,每一个环可独立地被1至3个取代基取代,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)m(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH和SH;
G为S、O或NR8或单键;R8为氢、(C1-C6)烷基或芳基;
R6和R7彼此独立地选自:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(CH2)kN[(C1-C6)烷基]2和(CH2)kOH;和
n为0-6的整数;
m为0-2的整数;
k为2-4的整数;
条件是,如果R1为甲基,R3为苯基,R4和R5为氢,则R2必须不为:
另一个条件是,如果R1和R3均为甲基,R4和R5均为氢,则R2必须不为
另一方面,本发明提供了选自下述的化合物:
2-甲基-4-异丙基氨基-6-苯基吡咯并[3,2-d]嘧啶;
6-甲基-2-苯基-4-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶;
5-甲基-7-吡咯烷-1-基-2-噻唑-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-环己基-5-甲基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-(2,4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
7-甲氧基-5-甲基-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-吡啶-4-基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-吡啶-3-基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-吡啶-2-基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-氟-苯基)-5-甲基-7-哌啶-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;
(RS)-2-甲基-6-苯基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;
5-甲基-2-苯基-7-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-苯基-7-哌啶-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
1-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-十氢喹啉;
1’-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1,4′]联哌啶;
(R)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;
(S)-2-甲基-6-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;和
(R)-二甲基-[1-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-胺。
其中,R1为C1-C6烷基、R3为Ar和R2,R2、R3和Ar具有如前所述定义。
本发明的另一个方面,提供了抑制或缓减哺乳动物患者与神经肽Y过量有关的病理学病症或生理学疾病的方法,该方法包括向所述患者给予有效量的式I的化合物。
本发明的化合物为碱性化合物,其能够与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备式I化合物的可药用酸加成盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的那些,所述盐包含可药用阴离子,所述盐例如为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
与NPY受体作用并能抑制在这些受体中神经肽Y活性的化合物可用于治疗各种与神经肽Y相关的疾病。因而,本发明提供了使用式I化合物的方法,所述化合物选择性地与神经肽Y受体结合,并用于治疗食物摄取性疾病如肥胖和食欲过盛,以及涉及心、血管或肾脏系统的疾病或病症,如血管痉挛、心脏衰竭、休克、心脏肥大、血压增加、心绞痛、心肌梗塞、心脏猝死、心律失常、外周性血管疾病和肾异常病症,如液体流动异常、异常的物质转运、或肾衰竭;与增加交感神经的神经活性相关的疾病,例如,在冠状动脉手术过程中或之后,以及在胃肠道手术和外科术过程中或之后出现的相关疾病;
脑疾病和与中枢神经体系相关的疾病,如,脑梗塞、神经变性、癫痫症、中风、和与中风有关的疾病、脑血管痉挛和出血、抑郁症、焦虑、精神分裂症和痴呆;
与疼痛或伤害性知觉有关的疾病;
与胃肠能动性异常和分泌有关的疾病,如不同形式的肠梗阻、尿失禁和节段性回肠炎;
饮食摄取异常疾病,如,食欲缺乏和代谢性疾病;与性机能障碍有关的疾病和生殖疾病;与炎症有关的病症或疾病;
呼吸疾病,如气喘和与气喘有关的病症和支气管缩小;和与激素异常释放有关的疾病,所述激素如促黄体生成激素、生长激素、胰岛素和催乳激素。
本发明也涉及包含本发明的化合物或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。
本发明也涉及用于治疗肥胖及相关疾病的组合物,其包含有效量的本发明的化合物和β3-肾上腺素剂或拟甲状腺剂。
优选的β3-肾上腺素剂为(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸和其盐及前药。
式I的化合物可通过在化学文献中公知的方法制备。所述化合物可通过下述文献所述一般方法制备:Sokolova等,Pharm.Chem.J.8.14(1974)和出处同上,7.19(1973)或Modnikova等,Pharm.Chem.J.22.185(1988)。上述文献引入本文作为参考。
化合物(a)和(b)也可通过在下述文献中所述的方法或其它标准合成方法制备:Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)12,1024(1964)和J.Am.Chem.Soc.74,4897(1952)。本领域的技术人员可以理解,反应条件的变化对于存在的不同的R基团来说是必要的。例如,当一个R基团包含附加的官能团时,可能需要保护基团。化合物(c)通常是由化合物(b)与氯化试剂如氯氧化磷制备。
本发明化合物的药用实用性通过下述人NPY1受体活性试验表明。人NPY1受体结合活性实验
所采用的方法类似于Gordon等所述的文献(J.Neurochem.55:506-513,1990)。SK-N-MC细胞商购自ATCC(Rockville,MD)。将细胞保持在37℃和5%CO2下的Dulbecco改性的基础培养基(DMEM)中,该培养基中含有L-谷氨酸和110mg/L的丙酮酸钠,并补充10%的胎牛血清和25mM HEPES(pH 7.3)。当细胞融合时,在24孔板(Falcon)中进行细胞实验。应小心不扰乱在孔底部上的细胞,对培养基进行抽吸,向每一个孔中加入0.5mL的含钙和镁的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)。抽吸DPBS,再加入等量的DPBS,再抽吸。为开始进行实验,向每一个也中加入结合缓冲液,其由无血清的DMEM组成,包含0.5%牛血清白蛋白、0.1%枯草杆菌肽和0.1mM苯基甲基磺酰基氟。将细胞和结合缓冲液在室温下预培养30分钟,此时将药物稀释,并加入[125I]PYY(NEN-DuPont:50000-75000 cpm-50pM),得到最终体积为250ul。非特异性结合用1mM NPY(猪或人、Bachem加利福尼亚)。在室温下培养3小时后,将板置于冰上,对孔进行抽吸。细胞用0.5mL的冰冷却DPBS洗涤6次。然后,向每一个孔中加入Triton X-100(1%)的稀释溶液。在室温下约1小时后,从每一个孔中取出等量转移至12×75mm试管中,在γ计数器上测定[125I]的量,效率为80-85%(Genesys 5000,Laboratory Technologies)。IC50值采用非线性曲线拟合程序RS/1进行计算(BBN Software ProductsCorp.,Cambridge,MA)。在Sf9细胞中表达的人NPY受体中的[125I]PYY结合
Baculo杆状病毒感染的Sf9细胞表达的人重组NPY受体H17亚型收获48小时。在收获期间,将细胞小粒再悬浮于溶解缓冲液(20mMTris-HCl,pH 7.4,5mM EDTA,0.5μg/mL亮抑酶肽,2μg/mL抑肽酶和200 pM PMSF)中,采用Polytron(设置在3档,25-30秒)进行均浆。将匀浆在4℃下于200×g(约1500rpm)下离心5分钟至成团为核粒。收集上清液到新鲜试管中,并在48,000×g下离心10分钟。核粒在溶解缓冲液中洗涤,离心。最终的核料再悬浮于PBS中,并在-80℃下以等分试样贮藏。纯化后的膜用PBS洗涤,并重新悬浮于结合缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.45mM KCl,120mM NaCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,0.1%牛血清白蛋白(BSA))中。将膜(20μg/反应管)加至含有0.030nM[125I]PYY(猪)、取代剂范围为10-12M至10-5M以及缓冲液的聚丙烯管中,得到最终体积为0.250mL。非特异性结合在1μM NPY(人)存在下测量,计算10%总结合。随后,在室温下培养2小时,通过快速真空抽滤使反应停止。试样用预浸渍GF/CWhatman过滤器(1.0%聚乙烯亚胺(polyethylenemine))过滤,并用5mL冷结合缓冲液(无BSA)漂洗2次。采用γ计数器对滤液进行计数,效率为85%。IC50值采用非线性曲线拟合程序RS/1进行计算(BBNSoftware Products Corp.,Cambridge,MA)。在卵母细胞表达的NPY受体的功能实验
该实验采用非洲蟾蜍属卵母细胞进行。采用标准过程制备并供养卵母细胞(Dascal和Lotan,分子生物学方法;分子神经生物学方法,Longstaff & Revest编辑,Humana,Clifton,N.J.,13:1992)。对本实验而言,卵母细胞从6支表蛙获得。将卵母细胞记录2-7天,随后与GIRKI和H17 NPY-1或NPY-5亚型mRNA(各25ng,50nL总体积)共注射。
采用Wamer Instruments Oocyte夹具OC 725B进行两个电极电压的夹具记录。数据收集在Macintosh微计算机中,并用Superscope软件进行分析。从Brown/Flaming微量吸管拔出器(Sutter Instruments,P-87型)上的玻璃管(1.5mM O.D.)中取出电压和电流电极。电极含有3M KCl,电阻为0.5-2M欧姆。将卵母细胞沐浴在通常的外加溶液中,所述溶液包含:90mM NaCl、1mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM HEPES、pH=7.4。在引入NPY激动剂或拮抗剂之前,将含有1mM NaCl、90mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM HEPES的高K+溶液施用以允许记录内部校正电流。将药物在高K+培养基中稀释。
在水中制备100μMNPY、PP或NPY肽片段或PYY肽片段的储液,并进行冷冻至需要。
将卵母细胞用两个电极在-80mV下电压夹紧。卵母细胞开始与常规外加培养基一起过冷(大约流速为4ml/min)。在施加药物之前,将细胞用高K+溶液过冷,以允许内校正K+电流活化。在卵母细胞与NPY受体和GIRK1 mRNA共注射中,NPY激动剂造成在由高K+培养基引起的休止K+电流上附加的内电流。由于以较低但是变化的速度使响应不敏感,累积的剂量施加给药产生了浓度响应曲线。对每一细胞施以2至4剂量的激动剂。在每一细胞中的激动剂剂量响应被标准化为对人NPY的最大浓度的响应值。采用Kaleidagraph软件(Abelbecksoftware,Reading,PA)对剂量响应曲线与逻辑方程进行拟合。
本发明的化合物和其可药用盐(活性化合物)可口服给药、局部给药、非肠道给药、吸入给药或喷雾给药或直肠给药,给药的剂量单位制剂包含常规无毒的可药用载体,助剂和赋形剂。本文中所述非肠道给药包括皮下注射、静脉内的、肌内的、胸骨内注射或输注技术。此外,还提供了包含通式I化合物和可药用载体的药物制剂。一种或多种活性化合物可与一种或多种无毒的可药用载体和/或稀释剂和/或助剂一起结合使用,如果需要的话,还可包含所需的其它活性成分。包含活性化合物的药物组合物可为适用于口服的剂型,如片剂、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性悬浮剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可按照生产药物组合物的领域中公知的任一种方法制备,这种组合物可包含一种或多种其它试剂,这些试剂选自:甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,从而提供药学上优美适口的制剂。
片剂包含活性成分和适用于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂,例如,玉米淀粉或藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶,和润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不进行包衣,或者采用公知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而提供一种较长期的缓释作用。例如,可采用时间延迟材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制剂也可为硬明胶胶囊,其中,活性成分与惰性的固体稀释剂混合,所述稀释剂例如为碳酸钙、磷酸钙或高龄土,也可为软明胶胶囊,其中,活性成分与水或油性介质混合,如花生油、石蜡或橄榄油。
水性悬浮制剂包含活性成分和适用于生产水性悬浮液的赋形剂。这种赋形剂为悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂可以是天然磷脂,如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物,例如,聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,如十七烷亚乙基氧基鲸蜡醇,或环氧乙烷与脂肪酸的部分酯及己糖醇的缩合产物,如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯。水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂,如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯,一种或多种着色剂,一种或多种矫味剂,一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。
油性悬浮制剂可通过将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中来进行配制。油性悬浮制剂可包含一种增稠剂,例如,蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可加入如前所述的甜味剂及矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
适用于通过加入水制备水性悬浮制剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润滑剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润滑剂和悬浮剂的实例已在前面描述过。其它的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可存在。
本发明的药物组合物也可制成水包油乳剂的形式。油相可为植物油,例如橄榄油或花生油,或矿物油,如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可为天然胶质,如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然磷脂,如大豆、卵磷脂,和脂肪酸与己糖醇、酸酐形成的酯或部分酯,如脱水山梨醇一油酸酯,和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物,例如,甜味剂、矫味剂和着色剂也可加入。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可包含一种缓和剂、防腐剂和矫味剂及着色剂。药物组合物可为无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可按照公知技术进行配制,可采用如前所述的那些适宜的分散剂或润滑剂及悬浮剂。无菌可注射制剂也可为在无毒非肠胃稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶或悬浮液,为1,3-丁二醇溶液。在可采用的能够接受的载体和溶剂中,可以采用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌的不挥发油也是常规采用的溶剂或悬浮介质。为此,可采用任一种温和的不挥发油,包括合成的单或二甘油脂肪酸酯。此外,脂肪酸如油酸也可用于制备可注射制剂。
活性化合物也可配制成用于药物直肠给药的栓剂。这些组合物可通过使药物与适宜的无刺激性赋形剂混合制成,所述赋形剂在常温下为固体,而在直肠温度下为液体,并在直肠内熔化以释放出药物。这种材料为椰子油和聚乙二醇。
活性化合物可在无菌介质中不经肠道给药,根据载体及所采用的浓度的不同,这种药物可悬浮或溶解于载体中。有利地是,助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶解于载体中。
在用于治疗上述疾病时,有用的剂量水平大约在0.1mg至约15mg活性化合物/kg体重/天,(约0.5mg至约7g/患者/天)。可与载体物质一起结合以生产单剂量的活性化合物的量将根据被治疗的患者及具体的给药方式改变。剂量单位形式通常包含约1mg至约500mg的活性化合物。
但是,可以理解,对具体患者的特定剂量水平将取决于各种因素,包括所采用的化合物的具体活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方式及排泄率、药物组合方式及治疗的具体疾病的严重程度。
本发明也涉及用于治疗肥胖及相关疾病的组合物,其包含有效量的本发明的化合物和β3-肾上腺素剂或拟甲状腺剂。
作为一种β-肾上腺素剂,(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)乙酸在WO 96/35671中有一般性公开,该文献引入本文作为参考。(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)乙酸在治疗肥胖中具有实用性。
β-释放肾上腺素剂分为β1、β2和β3三种亚型。β-受体激动剂促进腺嘌呤基环化酶的活化。β2受体引起平滑肌肉组织的松弛,这会使血压降低,以及骨胳肌肉震颤开始。β3受体的活化可刺激脂肪分解,这又会使脂肪组织甘油三酸酯分解为甘油和脂肪酸。β3受体的活化也会刺激代谢速度,从而增加能量支出。从而,β3受体的活化会促进减少脂肪。因而,能够刺激β受体的化合物可用作抗肥胖试剂。
业已公开了某些具有与食欲抑制机理不同的能减重的拟甲状腺化合物,例如,通过刺激脂肪组织的外周代谢速度。例如U.S.4,451,465、4,772,631、4,977,148、4,999,377和5,284,971公开了某种剂量的具有拟甲状腺性质的化合物,其不会造成或很少造成副作用,如心脏刺激。U.S.4,451,465、4,772,631、4,977,148、4,999,377和5,284,971均引入本文作为参考。本领域技术人员公知的是,生热作用的选择性在治疗诸如肥胖及相关疾病中对有用的治疗剂是一种重要要求。
当治疗肥胖时,当采用本发明的组合方式,即本发明的化合物与(4-(2-(2-(6-氨基吡啶基-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸、其前药或其可药用盐(在本文中也称之为“活性成分或化合物”)经口服或非肠道给药于动物(包括人)可获得满意的结果。通过口服给药是优选的给药方式,也是相当便利的,可避免非肠道给药的疼痛和刺激。但是,当患者不能吞咽药物时,或者口服给药的吸收受到损害时,如由于疾病或其它异常时,必须以非肠道形式给药。通过其它的方式,式I化合物的剂量范围为约0.01至约50mg/kg/天体重/天,优选约0.3至约30mg/kg/天体重/天,首选约1至约10mg/kg/天体重/天,给药可单次给药或分几次给药。改善饮食行为的化合物的剂量范围是约0.01至约15mg/kg/天体重,优选约0.1至约10mg/kg/天体重,给药可单次给药或分几次给药。
作为在治疗病理学病症中的作用的结果,本发明的化合物用于治疗有蹄类动物如猪、牛、羊和山羊的实用性。本发明的活性化合物还可用于治疗家庭宠物,如陪伴动物如狗或猫。式I活性化合物通过口服或非肠道给药。式I活性化合物的给药量应达到公知的有效剂量,当向动物口服给药时,所述剂量通常为0.01至20mg/kg体重,优选0.05至10mg/kg体重。便利的是,服药过程可在饮水中实现,从而使试剂的治疗剂量经日常饮水过程摄取。药剂可直接计量加入饮用水中,优选为液体,水溶性浓缩物形式(如水溶性盐的水溶液)。
通常,活性化合物也可直接加至饲料中,或者为动物饲料添加剂形式,也被称之为预混物或浓缩物。在载体中的治疗剂的预混物或浓缩物最常规是将试剂包含于饲料中。适宜的载体为液体或固体,如需要的话,如水,各种膳食,例如苜蓿膳食、大豆膳食、棉籽油膳食、亚麻籽油膳食、玉米芯膳食和玉米膳食、糖蜜、尿素、骨膳食和矿物混合物,如常规用于家禽饲料中。特别有效的载体是各种动物饲料本身;即,这种饲料的一小部分。所述载体应易于使活性材料均匀分布于最终与其掺混的的饲料中。为此,试剂可分散或溶解于适宜的油性载体如大豆油、玉米油、棉籽油等中,或者分散或溶解于挥发性有机溶剂中,然后再与载体掺混。可以理解,活性成分在浓缩物中的比例应在较宽的范围内,可以通过使适宜比例的预混物与饲料掺混来获得所需含量的治疗剂来调节试剂在最终的饲料中的含量。
高效浓缩物可通过饲料生产商与蛋白性载体如如前所述的大豆油膳食及其它膳食掺混以生产出浓缩的适于直接使动物进食的强化剂。在此情形下,允许动物消耗常规膳食。或者,这种浓缩强化剂可直接加至饲料中以生产出平衡营养的最终饲料,其包含有有效量的本发明的化合物。该混合物采用标准过程进行充分混合,如在双壳掺混机中进行以确保完全均匀。
如果所述强化剂用作饲料的表面饰料,则可能在助于确保活性物质在装饰的饲料顶部均匀分布。
有效地用于治疗家庭动物的饮用水和饲料通常是将本发明的化合物与足量的动物饲料混合制得的,使得在饲料或水中的化合物约为10-3至500ppm。
优选的加入药物的猪、牛、羊和山羊饲料通常包含1至400g的活性化合物/吨饲料,这些动物的最佳用量为约50至300g/吨饲料。
优选的家禽和家庭宠物饲料通常包含约1至400g,优选10至400g的活性化合物/吨饲料。
对于动物的非肠道给药而言,本发明的化合物可制备成糊状或小粒状并以灌输法给药,通常是在动物头或耳部的皮肤下给药,其中,寻找瘦肉沉积的增加和与瘦肉脂肪比例的改善。
通常,非肠道给药涉及将足量的本发明的化合物注射以向动物提供0.01至20mg/kg/天体重的活性成分。对家禽、猪、牛、羊、山羊和家庭宠物的优选剂量范围是0.05至10mg/kg/天体重的活性成分。
下述实施例和制备例用来说明本发明化合物的制备过程。
制备例1
2-甲基-4-氯-6-苯基吡咯并[3,2-d]嘧啶
将9g化合物(b)和170mL的三氯氧化磷的混合物在沸腾下加热21小时。在蒸出过量的三氯氧化磷后,反应物用冰水稀释。将沉淀物即(c)的盐酸盐与50mL水混合,加入100mL乙酸乙酯,在充分搅拌及冷却下用氨水将混合物中和,直至获得碱性反应物(用酚酞)。在将两层分离后,底部的水层用乙酸乙酯萃取2次(每次50mL)。合并乙酸乙酯萃取液,真空蒸发。滤出沉淀物(c)。得到7.43g(76.2%),mp184-185℃(由乙酸乙酯)。
制备例2
化合物(a)通过,T.Med.Chem.37,1252(1994)所述方法或其它标准方法制备。本领域的技术人员可以理解,反应条件的变化对于存在的不同的R基团来说是必要的。例如,当R基团之一包含附加的官能团时,可能需要保护基团。在实施例5中描述了化合物II的制备过程,化合物II中,R1=CH3,R2=H,R3=N(CH2)4,R4=环己基。
化合物(b)
2-氯-6-甲基-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-吡啶
将吡咯烷(16.7mL,13.1g)加至20.0g化合物(a)的DMSO(290mL)溶液中。将反应混合物在室温下保温2小时,然后加至400mL的1∶1乙酸乙酯/己烷中。将形成的溶液用3份100mL的饱和氯化钠水溶液洗涤,合并后的有机相再用100mL乙酸乙酯进行反萃取。将合并后的有机相用硫酸钠干燥,浓缩。残余物通过用1∶1乙酸乙酯/己烷进行重结晶而纯化。得到10.94g(45%),mp 151-156℃。
化合物(c)
苄基-(6-甲基-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺
将苄基胺(1.6mL,1.5g)加至0.5g化合物(a)的(4mL)甲苯溶液中。将该溶液在回流下加热42小时,冷却至室温,并倒入25mL水中。混合物用乙酸乙酯进行萃取(3×25mL),合并后的萃取液用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤,用硫酸钠干燥,浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(25%乙酸乙酯的己烷溶液)。得到556mg(86%)。
化合物(d)
6-甲基-4-吡咯烷-1基-吡啶-2.3-二胺
在250mL的Parr摇动瓶中,将钯/炭(10%,250mg)加至化合物(c)(0.77g)的乙醇(100mL)溶液中。向烧瓶中充入氢气至压力为45psi,将反应混合物在室温下摇动14.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂,将滤液进行真空浓缩,得到化合物(d),630mg(95%)。
制备例3
式III的化合物可通过下述反应顺序制备。
化合物(e)通过Chem.Pharm.Bull.,31,2288(1983)所述方法或其它标准方法制备。本领域的技术人员可以理解,反应条件的变化对于存在不同的R基团来说是必要的。例如,当存在不同的R基团时,反应条件的改变可能是必须的。例如,当R基团之一包含附加的官能团时,可能需要保护基团。在下述实施例中描述了化合物III的制备过程,化合物III中,R1=CH3,R2=H,R3=N(CH2)4,R4=苯基。
2-甲基-4-异丙基氨基-6-苯基吡咯并[3,2-d]嘧啶
将1.22g制备例1的化合物、0.6g异丙基胺、1g钾碱和35mL水在150℃(浴温)下于高压釜中加热5小时。滤出沉淀,用水和乙酸乙酯洗涤,用75-85%的乙醇溶液进行重结晶。
实施例42-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶由实施例5的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
2-环己基-5-甲基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-甲基-4-吡咯烷-1-基-吡啶-2,3-二胺(70mg)、环己烷羧甲醛(0.088mL,0.082g)在硝基苯(1.8mL)中的混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温,直接置于硅胶柱上。产物用二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱。将含有产物的馏分进行真空浓缩,溶于甲醇中,过滤,再浓缩,得到化合物II。收率为36mg(35%)。MS285(M+1)。实施例62-(2,4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶由实施例5的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
7-甲氧基-5-甲基-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶由实施例5的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
实施例112-(4-氟-苯基)-5-甲基-7-哌啶-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶由实施例5的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
[3,2-d]嘧啶由实施例1的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
实施例13(RS)-2-甲基-6-苯基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-5H-
吡咯并[3,2-d]嘧啶
由实施例1的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
实施例145-甲基-2-苯基-7-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶由实施例5的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
[3,2-d]嘧啶由实施例1的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
实施例19(S)-2-甲基-6-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯
并[3,2-d]嘧啶由实施例1的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
实施例20(R)-二甲基-[1-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯
烷-3-基]-胺由实施例1的方法制备标题化合物,结构经MS确认。
Claims (9)
1、下式的化合物:其中:
B、D和E彼此独立地选自CR1、CR9或N,条件是,至少B、D和E之一必须为CR1或CR9,和至少B、D和E之一必须为N;和F和G选自N、NR4或CR5,条件是,至少F或G之一必须为N或NR4;和虚线之一代表一个键,而另一个则代表无键;和当B和E均为N时,F或G之一必须为CR5;和
R1、R3、R4、R5和R9彼此独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)全氟烷基、(C1-C6)全氟烷氧基、(CH2)n-(C3-C7)环烷基、(CH2)n(C3-C7)环烯基和(CH2)nAr,其中,每一个烷基、链烯基、链炔基、脂环基和Ar基团可彼此独立地带有1-3个取代基,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH、SH;和
R2为NR6R7、、NH(CH2)nPh、NH(CH2)n(C3-C7)环烷基、NH(CH2)n、(C3-C7)环烯基、NH(CH2)n吗啉基、NH(CH2)n哌嗪基或NH(CH2)n嘧啶基,其中每一个环可彼此独立地被1至3个取代基取代,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)m(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH和SH;
R6和R7彼此独立地选自:氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(CH2)kN[(C1-C6)烷基]2和(CH2)kOH;和
n为0-6的整数;
m为0-2的整数;
k为2-4的整数;
Ar为3至7个原子的芳环或杂环或双环杂环,其至少有一个原子为氮原子、硫原子或氧原子;
条件是,如果F为NR4,G为CR5,B和E为N;D为CR1;R1为甲基,R3为苯基,R4和R5为氢,那么R2必须不为:
NEt2、HN(CH2)2NEt2、HN(CH3)2COOH、HNCH2CH2OH、HNPh、HN(CH2)2Ph、哌啶基、吗啉基、NHNH2、HNCH(CH3)2、HN(CH2)3CH3、HNCH2CH(CH3)2、HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3、HNCH2CH=CH2、HNCH2C6H5或
另一个条件是,如果F为NR4,G为CR5,B和E为N;D为CR1;R1和R3为均为甲基和R4和R5均为氢,则,R2必须不为HNCH2CH2N(C2H5)2,
HNCH2C6H5HN(CH2)2C6H5-
另一个条件是,当B、F为N;G为NR4;D为CR1;E为CR9;R1、R3和R4为H,则R2必须不为
NH2、NMe2、NHMe、OH、OMe、
当B和G为N;F为NR4;E为CR9;D为CR1;R1、R4和R9为H;和R2为OMe,则R3必须不为
当B和G为N;F为NR4;E为CR9;D为CR1;R1、R3,和R9为H;和R2为NH2,则R4必须不为
当B和F为N;G为NR4;E为CR9;D为CR1;R1和R9为H;R3和R4为CH3,则R2必须不为
则R2必须不为
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1、R3、R4和R9为H,则R2必须不为
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1为CH3;和R3、R4和R9为H,则R2必须不为NH2或OH;和
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1为CH2CH2CH3;和R3、R4和R9为H,则R2必须不为NH2或OH;和
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1、R4;和R9为H和R2为OCH3,则R3必须不为
当E和G为N;F为NR4;B为CR9;D为CR1;R2为OH;R1和R9为H,和
R4为,
则R3必须不为Et、环丙基、丙基或丁基;
当E和G为N;F为NR4;B为CR9;D为CR1;R2为OH;R1和R9为H,和
则R3必须不为Et、环丙基、丙基或丁基;
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1和R9为H;R2为N(CH2C6H5)2和R3为CH3,则R4必须不为CH2CH2C6H5或CH2CH2CH2CH3;和
当E和F为N;G为NR4;B为CR9;D为CR1;R1和R9为H;R2为N(CH2C6H5)2和R4为CH(CH3)CH2CH3,则R3必须不为
R1、R3、R4和R5彼此独立地选自:H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)全氟烷基、(C1-C6)全氟烷氧基、(CH2)n苯基、(CH2)n吡啶基、(CH2)n嘧啶基、(CH2)n(C3-C7)环烷基、(CH2)n(C3-C7)环烯基、(CH2)n呋喃基、(CH2)n噻吩基,其中,每一个烷基、链烯基、链炔基、苯基、杂环基和脂环基可独立地被1至3个取代基取代,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)m(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH、SH;
R2为NR6R7、、NH(CH2)nPh、NH(CH2)n(C3-C7)环烷基、NH(CH2)n(C3-C7)环烯基、NH(CH2)n吗啉基、NH(CH2)n哌嗪基或NH(CH2)n嘧啶基,其中,每一个环可独立地被1至3个取代基取代,所述取代基选自:Br、Cl、F、NR6R7、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)m(C1-C6)烷基、NO2、CN、COOH、OH和SH;
当R2为时,如果m或n为0,则m或n的另一个则必须至少为2;
G为S、O或NR8或单键;R8为氢、(C1-C6)烷基或芳基;
R6和R7彼此独立地选自:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(CH2)kN[(C1-C6)烷基]2和(CH2)kOH;和
n为0-6的整数;
m为0-2的整数;
k为2-4的整数;
3、根据权利要求1的化合物,其选自:
2-甲基-4-异丙基氨基-6-苯基吡咯并[3,2-d]嘧啶;
6-甲基-2-苯基-4-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶;
5-甲基-7-吡咯烷-1-基-2-噻唑-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-环己基-5-甲基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-(2,4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
7-甲氧基-5-甲基-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-吡啶-4-基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-吡啶-3-基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-吡啶-2-基-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-氟-苯基)-5-甲基-7-哌啶-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;
(RS)-2-甲基-6-苯基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;
5-甲基-2-苯基-7-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
5-甲基-2-苯基-7-哌啶-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;
1-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-十氢喹啉;
1’-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1,4′]联哌啶;
(R)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;
(S)-2-甲基-6-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;和
(R)-二甲基-[1-(2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-胺。
4、一种抑制或缓减哺乳动物患者与神经肽Y过度有关的病理学病症或生理学疾病的方法,该方法包括向所述患者给药有效量的式I的化合物。
5、根据权利要求5的方法,其中,所述的病理学病症或生理学疾病为食物摄取性疾病如肥胖和食欲过盛。
6、根据权利要求5的方法,其中,所述的病理学病症或生理学疾病选自:
涉及心、血管或肾脏系统的疾病或病症,如血管痉挛、心脏衰竭、休克、心脏肥大、血压增加、心绞痛、心肌梗塞、心脏猝死、心律失常、外周性血管疾病和肾异常病症,如液体流动异常、异常的物质转运、或肾衰竭;
与增加交感神经的神经活性相关的疾病,例如,在冠状动脉手术过程中或之后,以及在胃肠道手术和外科术过程中或之后出现的相关疾病;
脑疾病和与中枢神经体系相关的疾病,如,脑梗塞、神经变性、癫痫症、中风、和与中风有关的疾病、脑血管痉挛和出血、抑郁症、焦虑、精神分裂症和痴呆;
与疼痛或伤害性知觉有关的疾病;
与胃肠能动性异常和分泌有关的疾病,如不同形式的肠梗阻、尿失禁和节段性回肠炎;
饮食摄取异常疾病,如,食欲缺乏和代谢性疾病;与性机能障碍有关的疾病和生殖疾病;与炎症有关的病症或疾病;
呼吸疾病,如气喘和与气喘有关的病症和支气管缩小;和与激素异常释放有关的疾病,所述激素如促黄体生成激素、生长激素、胰岛素和催乳激素。
7、一种用于治疗肥胖及相关疾病的组合物,其包含有效量的权利要求1的化合物和β3-肾上腺素剂或拟甲状腺剂。
8、根据权利要求7的药物组合物,其中,所述的β3-肾上腺素剂为(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸和其前药或其可药用盐。
9、药物组合物,其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |