HRP980434A2 - 4-AMINOPYRROLE (3,2-d) PYRIMIDINES AS NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR ANTAGONISTS - Google Patents

4-AMINOPYRROLE (3,2-d) PYRIMIDINES AS NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR ANTAGONISTS

Info

Publication number
HRP980434A2
HRP980434A2 HR60/054,734A HRP980434A HRP980434A2 HR P980434 A2 HRP980434 A2 HR P980434A2 HR P980434 A HRP980434 A HR P980434A HR P980434 A2 HRP980434 A2 HR P980434A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
image
methyl
alkyl
phenyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
HR60/054,734A
Other languages
English (en)
Inventor
Marlys Hammond
Original Assignee
Marlys Hammond
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Marlys Hammond filed Critical Marlys Hammond
Publication of HRP980434A2 publication Critical patent/HRP980434A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast izuma
Ovaj izum se odnosi na primjenu nekih supstituiranih 4-aminopirol(3,2-d)pirimidin derivata koji se selektivno vezuju na neuropeptid receptore sisavaca. Izum se nadalje odnosi na primjenu takvih spojeva i pripravaka u tretiranju stanja koja se odnose na višak neuropeptida Y, takvih kao što su oboljenja ishrane i neka kardiovaskularna oboljenja.
Stanje tehnike
Neoropeptid Y, peptid koji je prvo izoliran 1982., široko je rasprostanjen u centralnim i perifernim neuronima, a odgovoran je za mnoštvo bioloških efekata u mozgu i na periferiji. Razna istraživanja na životinjama pokazala su da je aktiviranje neuropeptid Y1 receptora vezano za vazostezanje, Wahlestedt i dr.: "Regul. Peptides", 13, str. 307-318, (1986.); McCauley i Westfall: "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 261, str. 863-868, (1992.); i Grundemar i dr.: "Br. J. Pharmacol.", 105, str. 45-50, (1992.); i na stimulaciju krajnjeg ponašanja, Flood i Morley: "Peptides", 10, str. 963-966, (1989.); Leibowitz i Alexander: "Peptides", 12, str. 1251-1260, (1991.); i Stanley i dr.: "Peptides", 13, str. 581-587, (1992.).
Grundemar i Hakanson: "TiPS", Svezak 15., str. 153-159, (svibanj 1994.), ističu da je kod životinja neuropeptid Y moćni stimulans uzimanja hrane i uzročnik je vazostezanja koji vodi ka hipertenziji. Isti nadalje kažu da su mali nivoi neuropetida Y (NPY) združeni sa gubitkom apetita. Ovi izvještaji jasno indiciraju da će spojevi koji inhibiraju aktivnost ovog proteina reducirati hipertenziju i apetit kod životinja.
EPO759441 i U.S. patent br. 5.576.337 opisuju kako fiziološka oboljenja koja su vezana za neuropeptid Y uključuju:
- poremećaje ili oboljenja koja se odnose na srce, krvne žile ili bubrežni sustav, takve kao vazospasm, otkaz srca, šok, srčana hipertrofija, povećani krvni tlak, angina, miokardialni infarkt, iznenada srčana kap, aritmia, periferalno vaskularno oboljenje, i abnormalna bubrežna stanja, takva kao oštećeni tijek tekućina, abnormalni transport mase, ili otkaz bubrega;
- stanja koja se odnose na povećanu simpatetičnu živčanu aktivnost na primjer, za vrijeme ili poslije operacije koronarne arterije, te operacije i operacije u želudačno-crijevnom traktu;
- cerebralna oboljenja i oboljenja koja se odnose na centralni živčani sustav, takva kao cerebralni infarkt, neurodegeneracija, epilepsija, udar i stanja koja se odnose na udar, cerebralni vazospasm i krvarenje, depresija, zabrinutost, šizofrenija, i ludilo;
- stanja koja se odnose na bolove ili izazivanje bolova;
- oboljenja koja se odnose na abnormalnu želudačno-crijevnu pokretljivost i lučenje, takva kao razni oblici ileusa, urinarna neumjerenost, i Crohn-ovo oboljenje;
- oboljenja abnormalnog uzimanja hrane i pića, takva kao anoreksia i metabolična oboljenja; oboljenja koja se odnose na seksualnu disfunkciju i reproduktivna oboljenja;
- upalna stanja ili upalna oboljenja;
- respiratorna oboljenja, takva kao astma i stanja koja se odnose na astmu i bronhostezanje; i
- na oboljenja koja se odnose na abnormalno oslobađanje hormona, takvih kao leutinizing hormon, hormon rasta, inzulin i prolaktin.
WO 96/14307 opisuje supstituirane benzilamin derivate koji se selektivno vezuju na ljudske neuropeptid Y1 receptore.
Sinteza nekih 4-aminopirol (3,2-d) piridina opisana je u "Pharm. Chem J.", 22, str. 185, (1988.); 8, str. 14, (1974.); i 7, str. 19, (1973.). Za ove spojeve je navedeno da imaju antibakterijsku i antitumornu aktivnost.
Kratki pregled izuma
Ovaj izum opisuje spoj formule:
[image]
gdje:
B, D i E su nezavisno odabrani od CR1, CR9 ili N, pod uvjetom da barem jedan od B, D i E mora biti CR1 ili CR9, i barem jedan od B, D i E mora biti N; i F i G su odabrani od N, NR4, ili CR5 pod uvjetom da barem jedan od F ili G mora biti N ili NR4; i jedna od točkastih linija je veza, a druga nije veza; i kada B i E su oba N, tada jedan od F ili G mora biti CR5; i
R1, R3, R4, R5 i R9 su nezavisno odabrani od H, (C1-C6) alkila, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) tiolakila, (C2-C6) alkenila, (C2-C6) alkinila, (C1-C6) perfluoroalkila, (C1-C6) perfluoroalkoksi, (CH2)n-(C3-C7) cikloalkila, (CH2)n(C3-C7) cikloalkenila, i (CH2)nAr, gdje svaki alkil, alkenil, alkinil, aliciklična i Ar grupa može biti nezavisno supstituirana sa 1 do 3 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, SH; i
R2 je NR6R7, [image] , NH(CH2)nPh, NH(CH2)n (C3-C7) cikloalkil, NH(CH2)n, (C3-C7) cikloalkenil, NH(CH2)n morfolinil, NH(CH2)n piperazinil, ili NH(CH2)n pirimidinil, gdje se svaki prsten može nezavisno supstituirati sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil, S(O)m(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, i SH i;
[image]
kada R2 je[image] ako m ili n je 0, drugi od m ili n mora biti barem 2; i
O O
|| ||
G je S, O, NR8 ili veza; i R8 je vodik, (C1-C6) alkil ili aril; (C1-C6) alkil — C — ili aril — C — ;
R6 i R7 su nezavisno odabrani od vodika, (C1-C6)-alkila, (C1-C6) alkil (C1-C6) alkoksi, (CH2)k N[(C1-C6) alkil]2, i (CH2)k OH; i
n je cijeli broj od 0 do 6;
m je cijeli broj od 0 do 2;
k je cijeli broj od 2 do 4;
Ar je aromatični ugljikovodik ili heterociklični prsten od 3 do 7 atoma ili biciklični heterociklični prsten gdje je barem jedan atom dušika, sumpora ili kisika;
i pod uvjetom da ako F je NR4, G je CR5, B i E su N; D je CR1; R1 je metil, R3 je fenil i R4 i R5 su vodik, tada R2 ne smije biti
NEt2, HN(CH2)2 NEt2, HN(CH3)2 COOH, HNCH2CH2OH, HNPh, HN(CH2)2Ph,
[image]
piperidinil, morfolinil, NHNH2, HNCH(CH3)2, HN(CH2)3 CH3, HNCH2CH(CH3)2, HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3, HNCH2CH=CH2,
[image]
pod daljnjim uvjetom da, ako F je NR4, G je CR5, B i E su N; D je CR1; R1 i R3 oba su metil, i R4 i R5 oba su vodik, tada R2 ne smije biti
[image]
i pod daljnjim uvjetom da ako F je NR4, G je CR5, B i E su N; D je CR1;
R3, R4 i R5 su vodik, tada R1 i R2 ne smiju oba biti isti i biti
[image]
i pod daljnjim uvjetom da
kada B, F su N; G je NR4; D je CR1; E je CR9; R1, R3, i R4 su H, tada R2 ne smije biti
NH2, NMe2, NHMe, OH, OMe,
[image] ; i
kada B i G su N; F je NR4; E je CR9; D je CR1; R1, R4, i R9 su H; i R2 je OMe, tada R3 ne smije biti
[image] ; i
kada B i G su N; F je NR4; E je CR9; D je CR1; R1, R3, i R9 su H; i R2 je NH2, tada R4 ne smije biti
[image] ; i
kada B i F su N; G je NR4; E je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R3 i R4 su CH3, tada R2 ne smije biti
[image] ; i
kada B i F su N; G je NR4; E je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R3 je CH3 i R4 je CH2CH2OH, tada R2 ne smije biti
NH2 ili [image] ; i
kada B i F su N; G je NR4; E je CR9; D je CR1; R1 je CH3; R3 je CH3; R9 je H i
R4 je [image] tada R2 ne smije biti
NMe2, NHMe, ili [image] ; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1; R3; R4 i R9 su H, tada R2 ne smije biti
NH2, OH, OCH3, NMe2, NHEt, NHMe,
[image] ; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 je CH3; i R3, R4; i R9 su H, tada R2 ne smije biti NH2 ili OH; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 je CH2CH2CH3; i R3, R4; i R9 su H, tada R2 ne smije biti NH2 ili OH; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1, R4; i R9 su H i R2 je OCH3, tada R3 ne smije biti
[image] .
Kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je NH2; R1, R3; i R9 su H, tada R4 ne smije biti CH3 ili
[image] , i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1, R4; i R9 su H, tada R3 ne smije biti CH3, Et, ili
[image] ; i
kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1 i R9 su H i
R4 je [image] tada R3 ne smije biti Et, ciklopropil, propil, ili butil; i
kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1 i R9 su H i R3 je CH2CH2CH2CH3, tada R4 ne smije biti
[image] ; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; i R1, R4 i R9 su H i R3 je 2,4-dimetoksifenil, tada R2 ne smije biti
[image] ; i
kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je OH i R3 je CH2CH2CH3, tada R4 ne smije biti
[image] ; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je N(CH2C6H5)2 i R3 je CH3, tada R4 ne smije biti CH2CH2C6H5 ili CH2CH2CH2CH3; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je N(CH2C6H5)2 i R4 je CH(CH3)CH2CH3, tada R3 ne smije biti
[image] ; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je NH2 i R3 je CH3, tada R4 ne smije biti
[image] ; i
kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je NH2 i R4 je CH(CH3)CH2CH3, tada R3 ne smije biti
[image] ; i
slijedeći spojevi nisu uključeni u izum;
[image] .
Ovaj izum također opisuje spoj formule:
[image]
gdje:
R1, R3, R4, i R5 su nezavisno odabrani od H, (C1-C6) alkila, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) tiolakila, (C2-C6) alkenila, (C2-C6) alkinila, (C1-C6) perfluoroalkila, (C1-C6) perfluoroalkoksi, (CH2)n fenila, (CH2)n piridila, (CH2)n pirimidila, (CH2)n(C3-C7) cikloalkila, (CH2)n(C3-C7) cikloalkenila, (CH2)n furanila, (CH2)n tienila, gdje svaki alkil, alkenil, alkinil, fenil, heterociklična i aliciklična grupa može biti nezavisno supstituirana sa 1 do 3 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil, S(O)m(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, SH i;
R2 je NR6R7, [image] ,NH(CH2)nPh, NH(CH2)n(C3-C7) cikloalkil,
NH(CH2)n, (C3-C7) cikloalkenil, NH(CH2)n morfolinil, NH(CH2)n piperazinil, ili NH(CH2)n pirimidinil, gdje se svaki prsten može nezavisno supstituirati sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil, S(O)m(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, i SH i;
kada R2 je [image] ako m ili n je 0 drugi od m ili n mora biti barem 2; i
G je S, O NR8 ili veza; i R8 je vodik, (C1-C6) alkil ili aril; i
R6 i R7 su nezavisno odabrani od vodika, (C1-C6)-alkila, (C1-C6) alkoksi, (CH2)k N[(C1-C6) alkil]2 i (CH2)k OH; i
n je cijeli broj od 0 do 6;
m je cijeli broj od 0 do 2;
k je cijeli broj od 2 do 4; i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
i pod uvjetom da, ako R1 je metil, R3 je fenil i R4 i R5 su vodik, tada R2 ne smije biti
NEt2, HN(CH2)2 NEt2, HN(CH3)2 COOH, HNCH2CH2OH, HNPh, HN(CH2)2Ph,
[image]
piperidinil, morfolinil, NHNH2, HNCH(CH3)2, HN(CH2)3 CH3, HNCH2CH(CH3)2, HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3, HNCH2CH=CH2,
[image]
i pod daljnjim uvjetom da ako R1 i R3 su oba metil i R4 i R5 oba su vodik, tada R2 ne smije biti
[image]
i pod daljnjim uvjetom da ako R3, R4 i R5 su vodik, tada R1 i R2 ne smiju oba biti isti i biti
[image] .
U drugom aspektu ovaj se izum odnosi na spoj koji je odabran iz grupe koja sadrži:
2-metil-4-izopropilamino-6-fenilpirolo [3,2-d]pirimidin;
6-metil-2-fenil-4-pirolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-metil-7-pirolidin-1-il-2-tiazol-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
2-(1H-imidazol-2-il)-5-metil-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
2-cikloheksil-5-metil-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
2-(2,4-dimetoksi-fenil)-7-metoksi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
7-metoksi-5-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
5-metil-2-piridin-4-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
5-metil-2-piridin-3-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
5-metil-2-piridin-2-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-7-piperidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
(S)-4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin;
(RS)-2-metil-6-fenil-4-[2-(2-pirolidin-1-il-etil)-piperidin-1-il]-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin;
5-metil-2-fenil-7-pirolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b]piridin;
5-metil-2-fenil-7-piperidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b]piridin;
1-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-dekahidro-hinolin;
1'-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1,4']bipiperidinil;
(R)-4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin;
(S)-2-metil-6-fenil-4-(2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin; i
(R)-dimetil-[1-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-pirolidin-3-il]-amin.
U drugom aspektu ovaj se izum odnosi na spoj strukture
[image]
gdje R1 je C1-C6 alkil, R3 je Ar i R2; R2, R3 i Ar imaju značenja gore opisana.
U drugom aspektu ovaj izum opisuje postupak inhibicije ili ublažavanja patološkog stanja ili fiziološkog oboljenja kod subjekta sisavaca, karakteriziran sa ili udružen sa viškom neuropeptida Y koji obuhvaća unošenje u spomenuti subjekt efikasne količine spoja formule I.
Spojevi iz ovog izuma su bazne prirode i sposobni su formirati veliko mnoštvo soli sa raznim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiselina ovih spojeva formule I su one koje formiraju adicijske soli netoksične kiseline, na primjer soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, citrat kiseline, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, i p-toluensulfonat.
Spojevi koji reagiraju sa NPY receptorima i inhibiraju aktivnost neuropeptida Y kod ovih receptora, korisni su u tretiranju brojnih spojeva udruženih sa neuropeptidom Y. Ovaj izum zato omogućava postupak korištenja spojeva formule I koji se selektivno vezuju na neuropeptid Y receptore i korisni su u tretiranju oboljenja ishrane takvih kao ugojenost i bulimia, kao i oboljenja koja se odnose na srce, krvne žile ili bubrežni sustav, takva kao vazospasm, otkazivanje srca, šok, srčana hipertrofija, povećani krvni tlak, angina, miokardialni infarkt, iznenada srčana kap, aritmia, periferalno vaskularno oboljenje, i abnormalna bubrežna stanja, takva kao oštećeni tijek tekućina, abnormalni transport mase, ili otkazivanje bubrega;
stanja koja se odnose na povećanu simpatetičnu živčanu aktivnost na primjer, za vrijeme ili poslije operacije koronarne arterije, te operacije i operacije u želudačno-crijevnom traktu;
cerebralna oboljenja i oboljenja koja se odnose na centralni živčani sustav, takva kao cerebralni infarkt, neurodegeneracija, epilepsija, udar i stanja koja se odnose na udar, cerebralni vazospasm i krvarenje, depresija, zabrinutost, šizofrenija, i ludilo;
stanja koja se odnose na bolove ili izazivanje bolova;
oboljenja koja se odnose na abnormalnu želudačno-crijevnu pokretljivost i lučenje, takva kao razni oblici ileusa, urinarna neumjerenost, i Crohn-ovo oboljenje;
oboljenja abnormalnog uzimanja hrane i pića, takva kao anoreksia i metabolična oboljenja; oboljenja koja se odnose na seksualnu disfunkciju i reproduktivna oboljenja;
upalna stanja ili upalna oboljenja;
respiratorna oboljenja, takva kao astma i stanja koja se odnose na astmu i bronhostezanje; i na oboljenja koja se odnose na abnormalno oslobađanje hormona, takvih kao leutinizing hormon, hormon rasta, inzulin, i prolaktin.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj iz izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum također se odnosi na pripravke korisne za tretiranje ugojenosti i sličnih stanja, koji sadrže efikasne količine spoja iz ovog izuma i B3 - adrenergijskog sredstva ili tiromimičkog sredstva.
Poželjno B3 adrenergijsko sredstvo je (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroksietilamino)etoksi)fenil)octena kiselina, te njihove soli i prolijekovi.
Detaljni opis izuma
Spojevi formule I dobivaju se pomoću postupaka koji su poznati u kemijskoj literaturi. Spojevi se mogu dobiti sa općim postupcima opisanim od Sokolova i dr.: "Pharm. Chem. J.", 8, str. 14, (1974.) i "Ibid." 7, str. 19, (1973.), ili Modnikova i dr.: "Pharm. Chem. J.", 22, str. 185, (1988.). Gornje reference uključene su ovdje kao literatura.
Spojevi iz izuma mogu se dobiti sa slijedećim reakcijskim nizom.
[image]
Spojevi (a) i (b) mogu se također dobiti sa postupcima opisanim u "Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)" 12, str. 1024, (1964.), i "J. Am. Chem. Soc.", 74, str. 4897, (1952.), ili sa drugim standardnim sintetičkim postupcima. Prosječni kemičar znati će da promijene u reakcijskim uvjetima mogu biti potrebne kada su prisutne različite R-grupe. Na primjer, mogu se zahtijevati zaštite kada jedna od R grupa sadrži dodatnu funkcionalnost. Spoj (c) konvencionalno se dobiva iz spoja (b) sa sredstvom kloriranja, takvim kao fosforast oksiklorid.
Spojevi iz izuma mogu se dobiti sa slijedećim reakcijskim nizom
[image] .
Farmaceutska korisnost spoja iz izuma određena je slijedećim pokusom aktivnošću ljudskog NPY1 receptora.
Pokus za aktivnost vezivanja ljudskog NPY1 receptora
Korišten postupak sličan je onom opisanom od Gordon i dr: "J. Neurochem.", 55, str. 506-513, (1990.). SK-N-MC stanice nabavljene su od ATCC (Rockville, MD). Stanice su održavane na 37 °C i 5 % CO2 u Dulbecco modificiranoj sredini (DMEM) sa L-glutaminom i 110 mg/l natrij piruvata, koji je nadopunjen sa 10 % fetalnog goveđeg seruma i 25 mM HEPES (pH = 7,3). Pokus vezivanja izvršen je u posudama sa 24-otvora (Falcon) kada su stanice srasle. Vođenjem računa da se ne diraju stanice na dnu otvora, sredina je isisana, i u svaki otvor je dodano 0,5 ml Dulbecco fosfat puferirana salina (DPBS) sa kalcijem i magnezijem. DPBS je isisan i dodatni alikvot DPBS je dodan i isisan. Radi početka pokusa u svaki je otvor dodan pufer vezivanja koji sadrži slobodni serum DMEM koji sadrži 0,5 % goveđeg seruma albumina, 0,1 % bacitracina i 0,1 mM fenilmetilsulfonilfluorida. Stanice i pufer vezivanja predinkubirani su tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, kada su dodani lijek razrjeđivača i [125I] PYY (NEN-DuPont: 50.000-75.000 okr./min. ~50 pM) radi dobivanja finalnog volumena od 250 ul. Nespecifično vezivanje definirano je sa 1 mM NPY (svinja ili čovjek, Bachem California). Poslije inkubacije od 3 sata na sobnoj temperaturi, posude su stavljene na led i otvori su isisani. Stanice su isprane 4-6 puta sa 0,5 ml ledeno hladnog DPBS. Nakon toga je u svaki otvor dodana razrijeđena otopina Triton X-100 (1 %). Poslije približno 1 sat na sobnoj temperaturi, alikvot iz svakog otvora prenijet je u 12 × 75 mm testnu cijev, a količine [125I] određena je na gama brojaču sa efikasnošću od 80-85 % (Genesys 5000, Laboratory Technologies). IC50 vrijednosti izračunate su sa programom za prilagođavanje nelinearnoj krivulji RS/1 (BBN Software Products Corp., Camnridge, MA).
[125I]PYY vezivanje na ljudskim NPY receptorima izraženo u Sf9 stanicama
Sf9 stanice inficirane sa baculo virusom koje izražavaju rekombinantni ljudski H17 podtip NPY receptora skupljane su 48 sati. U vrijeme žetve, tablete stanica ponovo su suspendirane u lisis puferu (20 mM Tris-HCl, pH = 7,4 mM EDTA, 0,5 µg/ml leupeptin, 2 µg/ml Aprotonin i 200 µM PMSF) i homogenizirane su korištenjem Polytron (prilagođavanje 3, 25-30 sekundi). Homogenati su centrifugirani na 4 °C tijekom 5 minuta na 200 × g (~1.500 okr./min.) na jezgrama tableta. Supernatant je sakupljen u svježoj cijevi i centrifugiran na 48,000 x g tijekom 10 minuta. Tablete su jednom isprane u lisis puferu, pa su centrifugirane. Finalna tableta ponovo je suspendirana u PBS i skladištena u alikvotima na -80 °C. Pročišćene membrane isprane su korištenjem PBS i ponovo suspendirane u puferu vezivanja (50 mM Tris-Cl, pH = 7,4, 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1 % goveđi serum albumin (BSA)). Membrane (20 µg/reakcijska cijev) dodane su u polipropilen cijevi koje sadrže 0,030 nM [125I] PYY (svinja), razmještene u opsegu od 10-12 M do 10-5 M, i puferiraju radi dobivanja finalnog volumena od 0,250 ml. Nespecifično vezivanje određeno je u prisutnosti 1 µM NPY (čovjek) i obračunato za 10 % ukupnog vezivanja. Nakon inkubacije tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je završena sa brzim vakuumskim filtriranjem. Uzorci su filtrirani preko prethodno namočenih GF/C Whatman filtra (1,0 % polietilenemin) i isprani su 2 puta sa 5 ml hladnog pufera vezivanja bez BSA. Gama brojač korišten je kako bi se brojali filtri s efikasnošću od 85 %. IC50 vrijednosti izračunate su sa programom za prilagođavanje nelinearnoj krivulji RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA).
Funkcionalni pokus za NPY receptore izražene u Oocitima
Eksperimenti su izvršeni na Xenopus oocitima. Oociti su dobiveni i održavani korištenjem protokola opisanog u Dascal i Lotan: "Methods in molecular Biology; Protocols in Molecular Neurobiology", izdanje Longstaff & Revest, Humana, Clifton, N.J., 13, (1992.). Za ove eksperimente, oociti su dobiveni iz 6 žaba. Oociti su zapisani od 2-7 dana praćenjem koubrizgavanja GIPKI i H17 NPY-1 ili NPY-5 podtip mRNA (25 ng svaki, 50 nl ukupan sadržaj).
Zapisivanja sa dvije naponske elektrode sa štipaljkama izvršena su korištenjem Warner Instruments Ocyte clamp OC725B. Podaci su sakupljeni na Macintosh mikroračunalu i analizirani korištenjem Supercope softvera. Struja i strujne elektrode izvučene su iz staklene cijevi (1,5 mM O.D.) na Brown/Flaming mikropipetnom izvlakaču (Sutter Instruments, model P-87). Elektrode su sadržavale 3M KCl i imale su otpor od 0,5 - 2 MΩ. Oociti su oprani u normalnoj vanjskoj otopini koja sadrži 90 mM NaCl, 1 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM HEPES, pH = 7,4. Prije uvođenja agonista ili antagonista primijenjena je otopina visokog K+ koja sadrži 1 mM NaCl, 90 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM HEPES radi omogućavanja zapisa unutrašnje ispravljene struje K+. Lijekovi su primijenjeni otopljeni u visokoj K+ sredini.
100 µM stokovi NPY, PP ili NPY peptid fragmenata ili PYY peptid fragmenata dobiveni su u vodi i zamrznuti do upotrebe.
Oociti su naponski uhvaćeni pomoću dvije elektrode na -80 mV. Oociti su početno stopljeni sa normalnom vanjskom sredinom (približna brzina toka 4 ml/min.). Prije primijene lijekova, stanice su stopljene sa visokom K+ otopinom radi omogućavanja aktiviranja unutarnje ispravljene K+ struje. Kod oocita ubrizganih zajedno sa NPY receptorom i GIRK1 mRNA, NPY agonisti su izazvali dodatnu unutarnju struju preko preostale K+ struje izazvane sa visokim K+ sredinom. Zato što su odzivi učinjeni neosjetljivi na malim promjenljivim brzinama, primjene kumulativne doze unijete su kako bi se generalizirala koncentracija krivih odziva. U svakoj su stanici primijenjene dvije od četiri doze agonista. Odzivi doze agonista u svakoj stanici normalizirani su prema odzivu sa maksimalnom koncentracijom ljudskog NPY. Krivulje odziva doze prilagođene su logičkoj jednadžbi korištenjem Kaleidagraph softvera (Abelbeck software, Reading, PA).
Spojevi iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli (aktivni spojevi) mogu se unositi oralno, topikalno, parenteralno, sa inhalacijom ili sprejem ili rektalno u formulacijama dozirnih jedinica koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, pomoćna sredstva i prijenosnike. Termin parenteralan kako je ovdje korišteno, uključuje potkožne injekcije, intravensku, intramuskularnu, intrasternalnu injekciju ili infuksione tehnike. Nadalje je osigurana farmaceutska formulacija koja sadrži spoj opće formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač. Jedno ili više aktivnih spojeva može biti prisutno u udruživanju sa jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razrjeđivača i/ili pomoćnih sredstava, a ako se želi i sa drugim aktivnim sastojcima. Farmaceutski pripravci koji sadrže aktivne spojeve mogu biti u obliku poželjnom za oralnu primjenu, na primjer kao tablete, pilule, pastile, vodene ili uljne suspenzije, disperzivni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, te sirupi i eliksiri.
Pripravci namijenjeni za oralnu primjenu mogu se dobiti prema bilo kojem postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih pripravaka i takvi pripravci mogu sadržavati jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži sredstva zaslađivanja, sredstva začina, sredstva bojenja i zaštitna sredstva, kako bi se omogućili farmaceutski elegantni i ukusni pripravci.
Tablete sadrže aktivni sastojak u smjesi sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su prikladni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti na primjer, inertni razrjeđivači, takvi kao što su kalcij karbonat, natrij karbonat, laktoza, kalcij fosfat ili kalcij fosfat; sredstva granuliranja i dezintegracije, na primjer škrob žita, i alginska kiselina; sredstva vezivanja, na primjer škrob, želatina ili akacia, i sredstva podmazivanja, na primjer magnezij stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neprevučene ili se mogu prevući sa poznatim tehnikama kako bi se odložila dezintegarcija i apsorpcija u želudačno-crijevnom traktu i čime bi se omogućila zadržana akcija tijekom dužeg perioda. Može se koristiti materijal vremenskog kašnjenja, takav kao na primjer gliceril monosterat ili gliceril distearat.
Formulacije za oralnu primjenu mogu se također predstaviti kao tvrde želatinske kapsule gdje je aktivni sastojak izmiješan sa inertnim čvrstim razrjeđivačem, na primjer kalcij karbonat, kalcij fosfat ili kaolin, ili kao meke želatinske kapsule gdje je aktivni sastojak izmiješan sa vodom ili uljnom sredinom, na primjer ulje kikirikija ili ulje tekućeg parafina ili masline.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smijesi sa ekscipijentima prikladnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti obuhvaćaju sredstva suspendiranja, na primjer natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropilmetilceluloza, natrij alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacia; sredstva disperzije ili namakanja koja mogu biti prirodni fosfatid, na primjer, lecitin, ili kondenzacijski proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primjer polioksietilen stearat, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primjer heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa djelomičnim esterima izvedenim od masnih kiselina i heksitola takvog kao polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa djelomičnim esterima izvedenim od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primjer polietilen sorbitan monooleata. Vodene suspenzije također mogu sadržavati jedan ili više konzervansa, na primjer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava bojanja, jedan ili više sredstava začina, i jedan ili više sredstava zaslađivanja, takvih kao što su sukroza ili saharin.
Uljne suspenzije mogu se formulirati sa suspendiranjem aktivnih sastojaka u biljnim uljima, na primjer arahis ulje, ulje masline, ulje sezama ili ulje kokosovog oraha, ili u mineralnom ulju takvom kao tekući parafin. Uljne suspenzije mogu sadržavati sredstvo za učvršćivanje, na primjer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Sredstva zaslađivanja, takva kao što su ona prethodno opisana, i sredstva začina mogu se dodati kako bi se omogućila ukusna oralna dobivanja. Ovi pripravci mogu se zaštititi sa dodavanjem antioksidanta takvog kao askorbinska kiselina.
Disperzivni praškovi i granule prikladni za dobivanje vodene suspenzije sa dodavanjem vode daju aktivni sastojak u smijesi sa sredstvom disperzije ili namakanja i jednim ili više konzervansa. Prikladna sredstva disperzije ili kvašenja i sredstva suspendiranja su ista kao ona gore spomenuta. Također mogu biti prisutni i dodatni ekscipijenti, na primjer sredstva zaslađivanja, začina i bojenja.
Framaceutski pripravci iz izuma mogu također biti u obliku emulzija tipa ulje-u-vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, na primjer ulje masline ili arahis ulje, ili mineralno ulje, na primjer tekući parafin ili smjesa ovih. Prikladna sredstva emulgiranja mogu biti prirodne gume, na primjer akacia guma ili guma tragakant, prirodni fosfatidi, na primjer soja, lecitin, i esteri ili djelomični esteri izvedeni od masnih kiselina i heksitol, anhidiridi, na primjer sorbitan monoleat, i kondenzacijski proizvodi spomenutih djelomičnih estera sa etiln eoksidom, na primjer sredstva zaslađivanja, začina i bojenja, koja također mogu biti prisutna.
Sirupi i eliksiri mogu se formulirati sa sredstvima zaslađivanja, na primjer glicerol, propilen glikol, sorbitol ili sukroza. Takve formulacije mogu također sadržavati demulcent, konzervans i sredstva začina i bojenja. Farmaceutski pripravci mogu biti u obliku sterilne ubrizgavajuće vodene ili oleaginousne suspenzije. Ova suspenzija može se formulirati prema poznatoj tehnici korištenjem prikladnih sredstava disperzije ili kvašenja i sredstava suspendiranja koji su gore spomenuta. Sterilni ubirizgivajući pripravak može biti također sterilna ubrizgavajuća otopina ili suspenzija u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i otapalima koji se mogu koristiti su voda, Ringer otopina i otopina izotonskog natrij klorida. Nadalje, kao konvencionalna otapala ili sredine suspendiranja mogu se koristiti sterilna i fiksna ulja. Za ovu potrebu bilo koje lako fiksno ulje može se koristiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Nadalje, masne kiseline takve kao oleinska kiselina, mogu pronaći primjenu u dobivanju ubrizgivajućih pripravaka.
Aktivni spojevi također se mogu unositi u obliku supozitorija za rektalno unošenje lijeka. Ovi spojevi mogu se dobiti miješanjem lijeka sa prikladnim neiritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na normalnoj temperaturi ali koji je tekući na rektalnoj temperaturi, i zato će se topiti u rektumu radi oslobađanja lijeka. Takvi materijali su maslac kokosovog oraha i polietilen glikoli.
Aktivni spojevi mogu se unositi parenteralno u sterilnu sredinu. Lijek, ovisno od korištenog nosača i koncentracije može biti suspendiran ili otopljen u nosaču. Prikladno, pomoćna sredstva takva kao lokalni anestetici, konzervansi i sredstva puferiranja mogu se otopiti u nosaču.
Nivoi doziranja reda od oko 0,1 mg do oko 15 mg aktivnog spoja po kilogramu tjelesne težine po danu korisni su u tretmanu gore naznačenih stanja (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno). Količina aktivnog spoja koja se može kombinirati sa materijalima nosača za proizvodnju jednog oblika doziranja zavisiti će od tretiranog domaćina i određenog načina unošenja. Oblici jedinice doziranja općenito će sadržavati između od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog spoja.
Razumljivo je, međutim, da će specifični dozni nivoi za određenog pacijenta zavisiti od mnoštva faktora, uključujući aktivnost korištenog spoja, godine, tjelesnu težinu, opće zdravlje, spol, dijetu, vrijeme unošenja, put unošenja i brzinu izlučivanja, kombinaciju lijeka i ozbiljnosti određenog oboljenja podvrgnutog terapiji.
Ovaj izum također se odnosi na pripravke korisne za tretiranje ugojenosti i sličnih stanja, koji sadrže efikasne količine spoja iz ovog izuma i B3 - adrenergijskog sredstva ili tiromimičkog sredstva.
(4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroksietilamino)etoksi)octena kiselina opisana je u često označenoj međunarodnoj patentnoj prijavi broj WO 96/35671, koja je ovdje uključena kao referenca, kao β-adrenergijsko sredstvo. Slijedom toga, (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroksietilamino)etoksi)octena kiselina korisna je u tretmanu ugojenosti.
β -adrenergijska sredstva kategorizirana su u β1, β2, i β3 podtipove. Agonisti β -receptora pomažu aktiviranje adenil ciklase. Aktiviranje β2 receptora izaziva opuštanje tkiva glatkog mišića što proizvodi pad krvnog tlaka i trzanje skeletnog mišića. Poznato je da aktiviranje β3 receptora stimulira lipolizu, koja je prekid masnog tkiva triglicerida u glicerol i masne kiseline. Aktiviranje β3 receptora također stimulira brzinu metabolizma, čime se povećava trošenje energije. Slijedom toga, aktiviranje β3 receptora pomaže gubitak masne mase. Spojevi koji stimuliraju β receptor korisni su kao sredstva protiv ugojenosti.
Opisano je da neki tiromimički spojevi imaju sposobnost izazivati gubitak težine pomoću mehanizma koji je drugačijim od potiskivanja apetita, na primjer preko stimulacije periferalne metaboličke brzine masnog tkiva. Na primjer, U.S patenti br. 4.451.465, 4.772.631, 4.977.148, 4.999.377 i 5.284.971 opisuju spojeve koji imaju termogenske osobine u doziranjima koja izazivaju male ili neznatne efekte, takve kao srčana stimulacija. Opisi U.S patenata br. 4.451.465, 4.772.631, 4.977.148, 4.999.377 i 5.284.971 uključeni su ovdje kao referenca u svojoj cijelosti. Stručnjaku je dobro poznato da je selektivnost termogenskog efekta značajan zahtjev za korisno terapeutsko sredstvo u tretmanu, na primjer ugojenosti i sličnih stanja.
Kada se tretira ugojenost, općenito zadovoljavajući rezultati dobivaju se kada se kombinacija ovog izuma, na primjer, spoj iz ovog izuma u kombinaciji sa (4-(2-(2-(6-aminopiridil-3-il)-2(R)-hidroksietilamino)etoksi)fenil) octenom kiselinom, prolijekovima, ili farmaceustki prihvatljivim njihovim solima (u daljnjem tekstu također referirani i kao "aktivni sastojci ili spojevi") unose u sisavce, uključujući i ljude, preko oralnog ili parenteralnog puta. Poželjno je unošenje oralnim putem, jer je prikladnije i izbjegavaju se mogući bolovi i iritiranje injekcije. Međutim, u uvjetima gdje subjekt ne može gutati lijek ili je apsorpcija koja prati oralno unošenje umanjena, sa oboljenjem ili drugim nedostatkom, bitno je da se lijek unosi parenteralno. Sa bilo kojim putem, doziranje spoja formule I u opsegu je od oko 0,01 do oko 50 mg/kg/dan tjelesne težine subjekta po danu, poželjno oko 0,3 do 30 mg/kg/dan tjelesne težine po danu, i najpoželjnije oko 1 do oko 10 mg/kg/dan tjelesne težine, unesenih pojedinačno ili kao podijeljena doza. Doziranje spojeva koje modificira ponašanje u ishrani u opsegu je od oko 0,01 do oko 15 mg/kg/dan tjelesne težine, poželjno oko 0,1 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan tjelesne težine, unesenih pojedinačno ili kao podijeljena doza.
Kao posljedica njihovog djelovanja u tretiranju patoloških stanja, spojevi iz ovog izuma posjeduju korisnost za tretman životinja kopitara takvih kao svinja, goveda, ovca, i koza. Aktivni spojevi iz izuma mogu se dodatno koristiti za tretman domaćih životinja, na primjer životinja ljubimaca takvih kao psi i mačke. Unošenje aktivnog spoja formule I može se vršiti oralno ili parenteralno. Količina aktivnog spoja formule I unosi se tako da se primi efikasna doza, općenito dnevna doza koja kada se unosi oralno u životinju iznosi između 0,01 i 20 mg/kg tjelesne težine, poželjno između 0,05 i 10 mg/kg tjelesne težine. Konvencionalno, liječenje se može vršiti ispijanjem vode tako da se terapeutsko doziranje sredstava uzima sa dnevnim snabdijevanjem vode. Sredstvo se može direktno mjeriti u vodi za piće, poželjno u obliku tekućeg, u vodi topljivog koncentrata (takvog kao vodena otopina soli topljive u vodi).
Prikladno, aktivni spojevi mogu se također direktno dodati u hranu, kao takvu, ili u obliku snabdijevanja hrane životinje, također referirano kao premiks ili koncentrat. Premiks ili koncentrat terapeutskog sredstva u nosaču češće se koristi za uključivanje sredstva u hranu. Prikladni nosači su tekući ili čvrsti, kako se želi, takvi kao voda, razna brašna takva kao alfalfa brašno, brašno soje, brašno ulja sjemena pamuka, brašno kukuruza u klipu, brašno žita, melasa, urea, brašno kosti, i mineralne smjese, takve kao često korištene u hrani živine. Fiksan nosač je sama odgovarajuća hrana za životinju. Nosač olakšava jednaku raspodjelu aktivnih materijala u pripremljenoj hrani sa kojom je premiks pomiješan. Važno je da je spoj potpuno izmiješan u premiksu i dalje u hrani. U ovom aspektu, sredstvo se može raspršiti ili otopiti u prikladnom uljnom prijenosniku takvom kao ulje soje, ulje žita, ulje sjemena pamuka, i slično ili u isparljivom organskom otapalu i zatim pomiješati sa nosačem, treba primijetiti da su moguće razne varijacije dijelova aktivnog materijala u koncentratu, jer se količina pripremljene hrane može prilagoditi sa miješanjem prikladnog dijela premiksa sa hranom radi dobivanja željenog nivoa terapeutskog sredstva.
Koncentrati velike snage mogu se pomiješati sa hranom proizvođača sa proteinskim nosačem takvim kao brašno ulja soje i druga brašna, kako je gore opisano, radi dobivanja koncentriranih dodataka koji su prikladni za direktno hranjenje životinja. U takvim trenucima, životinjama se dozvoljava uzimanje uobičajene ishrane. Alternativno, takvi koncentrirani dodaci mogu se dodati direktno u ishranu radi dobivanja hranjive ravnoteže, pripremljene hrane koja sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja prema izumu. Da bi se osigurala homogenost smijese se potpuno miješaju pomoću standardnih postupaka, na primjer u mješaču dvostrukog omotača.
Ako se dodatak koristi kao vršno uređenje hrane, vjerojatno je da ono pomaže dobivanju jednake raspodijele aktivnog materijala preko vrha uređene hrane.
Voda za piće i efikasna hrana za tretiranje domaćih životinja općenito se dobivaju miješanjem spoja iz izuma sa dovoljnom količinom hrane kako bi se omogućilo od oko 10-3 do 500 ppm spoja u hrani ili vodi.
Poželjna medicinska hrana svinje, goveda, ovce i koze općenito sadrži od 1 do 400 grama aktivnog spoja po toni hrane, a optimalna količina za ove životinje obično je oko 50 do 300 grama po toni hrane.
Poželjna hrana za živinu i domaće životinje obično sadrže oko 1 do 400 grama, a poželjno 10 do 400 grama aktivnog spoja po toni hrane.
Za parenteralno unošenje spojeva iz ovog izuma u životinje, oni se mogu dobiti u obliku paste ili tablete, a unose se kao implatant, obično pod kožu glave ili uha životinje kod kojih se nastoji povećati naslage nemasnog mesa i kako bi se poboljšao odnos nemasnog mesa prema masti.
Općenito, parenteralno unošenje u životinje uključuje injekciju koja sadrži dovoljnu količinu spoja iz ovog izuma sa 0,01 do 20 mg/kg/dan tjelesne težine aktivnog sastojka. Poželjno doziranje za perad, svinje, goveda, ovce, koze i ostale domaće životinje u opsegu je od oko 0,05 do 10 mg/kg/dan tjelesne težine aktivnog sastojka.
Dobivanja spojeva iz izuma ilustrirana su sa slijedećim primjerima i dobivanjima.
Dobivanje 1
2-metil-4-kloro-6-fenilpirolo (3,2-d)pirimidin
Smjesa spoja od 9 g spoja (b) i 170 ml fosfor oksiklorida grijana je do vrenja tijekom 21 sata. Poslije isparavanja viška fosfor oksiklorida, reakcijska masa je razrijeđena sa ledeno hladnom vodom. Talog, na primjer hidroklorid od (c), pomiješan je sa 50 ml vode, dodano je 100 ml etil acetata i smjesa je neutralizirana, pod potpunim miješanjem i hlađenjem sa amonijevom vodom, a alkalna reakcija je dobivena (sa fenolftaleinom). Poslije izdvajanja slojeva, donji sloj vode ekstrahiran je dva puta sa etil acetatom (svaki put 50 ml). Ekstrakti etil acetata su kombinirani i ispareni pod vakuumom. Sediment (c) je filtriran . Prinos 7,43 g (76,2 %), t.t. 184-185 °C (iz etil acetata).
Dobivanje 2
Spojevi iz izuma mogu se dobiti sa slijedećom reakcijskom sekvencom:
[image] .
Spoj (a) može se dobiti sa postupkom opisanim u "J. Med. Chem.", 37, str. 1252, (1994.), ili sa drugim standardnim postupcima. Kemičar prosječnog znanja znati će da promijene u reakcijskim uvjetima mogu biti potrebne kada su prisutne razne R-grupe. Na primjer, mogu se zahtijevati zaštitne grupe kada jedna od R-grupa sadrži dodatnu funkcionalnost. Dobivanje spoja II, R1 = CH3, R2 = H, R3 = N(CH2)4, R4 = cikloheksil ilustrirano je u primjeru 5.
Spoj (b)
2-kloro-6-metil-3-nitro-4-pirolidin-1-il-piridin
Pirolidin (16,7 ml, 13,1 g) dodan je u otopinu 20,0 g spoja (a) u DMSO (290 ml). Reakcijska smjesa održavana je na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i zatim je dodana u 400 ml 1:1 etil acetat/heksana. Rezultirajuća otopina isprana je sa tri 100 ml dijela zasićenog vodenog natrij klorida, i kombinirani organski dijelovi ponovo su eksrahirani sa 100 ml etil acetata. Kombinirani organski dijelovi osušeni su preko magnezij sulfata i koncentrirani. Ostatak je pročišćen sa rekristalizacijom iz 1:1 etil acetat/heksana. Prinos 10,94 g (45 %), t.t. 151-156 °C.
Spoj (c)
Benzil-(6-metil-3-nitro-4-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-amin
Benzilamin (1,6 ml, 1,5 g) dodan je u otopinu 0,5 g spoja (a) u 4 ml toluena. Otopina je grijana na refluksu tijekom 42 sata, ohlađena je na sobnoj temperaturu, i sipana u 25 ml vode. Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (3 × 25 ml), i kombinirana, a organski ekstrakti isprani su zasićenim vodenim natrij kloridom (50 ml), osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom na koloni (25 % etil acetat u heksanima). Prinos 556 mg (86 %).
Spoj (d)
6-metil-4-pirolidin-1-il-piridin-2,3-diamin
Paladij na ugljiku (10 %, 250 mg) dodan je u otopinu spoja (c) (0,77 g) u etanolu (100 ml) u 250 ml Parr-ove boce za trešenje. Boca je šaržirana sa vodikom na tlaku od 3,1026 bara (45 psi) i reakcijska smjesa trešena je tijekom 14,5 sati na sobnoj temperaturi. Katalizator je uklonjen sa filtriranjem preko Celite, i filtrat je koncentriran u vakuumu radi dobivanja spoja (d). Prinos 630 mg (95 %).
Dobivanje 3
Spojevi formule III mogu se dobiti sa slijedećim nizom:
[image] .
Spoj (e) može se dobiti sa postupkom opisanim u "Chem. Pharm. Bull.", 31, str. 2288, (1983.), ili sa drugim standardnim postupcima. Kemičar prosječnog znanja znati će da promijene u reakcijskim uvjetima mogu biti potrebne kada su prisutne razne R-grupe. Na primjer, mogu biti zahtijevane zaštitne grupe kada jedna od R-grupa sadrži dodatnu funkcionalnost. Dobivanje spoja III, R1 = CH3, R2 = H, R3 = N(CH2)4, R4 = fenil ilustrirano je u slijedećim primjerima.
Primjer 1
[image]
2-metil-4-izopropilamino-6-fenilpirolo [3,2-d]pirimidin
Smjesa 1,22 g spoja iz dobivanja 1, 0,6 g izopropilamina, 1 g potaše, i 35 ml vode grijana je u autoklavu na 150 °C (temperatura kupke) tijekom 5 sati. Talog je filtriran, ispran sa vodom i etil acetatom, i rekristaliziran od 75-85 % otopina etanola.
Primjer 2
[image]
6-metil-2-fenil-4-pirolidin-1-il-1H-imidazol[4,5-c]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 3
[image]
5-metil-7-pirolidin-1-il-2-tiazol-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 4
[image]
2-(1H-imidazol-2-il)-5-metil-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 5
[image]
2-cikloheksil-5-metil-7-pirolidin-1-il-3H-imidao[4,5-b]piridin
Smjesa 6-metil-4-pirolidin-1-il-piridin-2,3-diamina (70 mg), cikloheksankarboksaldehida (0,088 ml, 0,082 g) u 1,8 ml nitrobenzena refluksiran je tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnoj temperaturu i smještena je direktno na kolonu slikagela. Proizvod je eluciran sa gradijentom diklorometana na 10 % metanol/diklorometana. Frakcije koje sadrže proizvod koncentrirane su u vakuumu, uzete u metanolu, filtrirane, i ponovo koncentrirane radi dobivanja spoja II. Prinos 36 mg (35 %). MS 285 (M+1).
Primjer 6
[image]
(2-(2,4-dimetoksi-fenil)-7-metoksi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 7
[image]
7-metoksi-5-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 8
[image]
5-metil-2-piridin-4-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 9
[image]
5-metil-2-piridin-3-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 10
[image]
5-metil-2-piridin-2-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je sa postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 11
[image]
2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-7-piperidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 12
[image]
(S)-4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).
Primjer 13
[image]
(RS)-2-metil-6-fenil-4-(2-(2-pirolidin-1-il-etil)-piperidin-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).
Primjer 14
[image]
5-metil-2-fenil-7-pirolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 15
[image]
5-metil-2-fenil-7-piperidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b]piridin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 5. Struktura je potvrđena sa MS.
Primjer 16
[image]
1-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo(3,2-d)pirimidn-4-il)-dekahidro-kinolin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).
Primjer 17
[image]
1'-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1,4']bipiperidinil
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).
Primjer 18
[image]
(R)-4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).
Primjer 19
[image]
(S)-2-metil-6-fenil-4-(2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).
Primjer 20
[image]
(R)-dimetil-[1-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-pirolidin-3-il]-amin
Spoj iz naslova dobiven je postupkom iz primjera 1. Struktura je potvrđena masenom spektrometrijom (MS).

Claims (9)

1. Spoj formule [image] naznačen time što: B, D i E nezavisno su odabrani od CR1, CR9 ili N, pod uvjetom da barem jedan od B, D i E mora biti CR1 ili CR2, i barem jedan od B, D i E mora biti N; i F i G odabrani su od N, NR4, ili CR5 pod uvjetom da barem jedan od F ili G mora biti N ili BR4; i jedna od točkastih linija je veza, a druga nije veza; i kada B i E su oba N, tada jedan od F ili G mora biti CR5; i R1, R3, R4, R5 i R9 nezavisno su odabrani od H, (C1-C6) alkila, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) tiolakila, (C2-C6) alkenila, (C2-C6) alkinila, (C1-C6) perfluoroalkila, (C1-C6) perfluoroalkoksi, (CH2)n-(C3-C7) cikloalkila, (CH2)n(C3-C7) cikloalkenila, i (CH2)nAr, gdje svaki alkil, alkenil, alkinil, aliciklična i Ar grupa može biti nezavisno supstituirana sa 1 do 3 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, SH i; R2 je NR6R7, [image] , NH(CH2)nPh, NH(CH2)n (C3-C7) cikloalkil, NH(CH2)n, (C3-C7) cikloalkenil, NH(CH2)n morfolinil, NH(CH2)n piperazinil, ili NH(CH2)n pirimidinil gdje se svaki prsten može nezavisno supstituirati sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil, S(O)m(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, i SH i; [image] kada R2 je [image] ako m ili n je 0 drugi od m ili n mora biti barem 2; i O O || || G je S, O, NR8 ili veza; i R8 je vodik, (C1-C6) alkil ili aril; (C1-C6) alkil — C — ili aril — C — ; R6 i R7 su svaki nezavisno odabrani od vodika, (C1-C6)-alkila, (C1-C6) alkil (C1-C6) alkoksi, (CH2)k N[(C1-C6) alkil]2 i (CH2)k OH; i n je cijeli broj od 0 do 6; m je cijeli broj od 0 do 2; k je cijeli broj od 2 do 4; Ar je aromatični ugljikovodik ili heterociklični prsten od 3 do 7 atoma ili biciklični heterociklični prsten gdje je barem jedan atom, atom dušika, sumpora ili kisika; i pod uvjetom da, ako F je NR4, G je CR5, B i E su N; D je CR1; R1 je metil, R3 je fenil i R4 i R5 su vodik, tada R2 ne smije biti NEt2, HN(CH2)2 NEt2,HN(CH3)2 COOH, HNCH2CH2OH, HNPh, HN(CH2)2Ph, [image] piperidinil, morfolinil, NHNH2, HNCH(CH3)2, HN(CH2)3 CH3, HNCH2CH(CH3)2, HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3, HNCH2CH=CH2, [image] i pod daljnjim uvjetom da, ako F je NR4, G je CR5, B i E su N; D je CR1; R1 i R3 oba su metil i R4 i R5 oba su vodik, tada R2 ne smije biti [image] i pod daljnjim uvjetom da, ako F je NR4, G je CR5, B i E su N; D je CR1; R3, R4 i R5 su vodik, tada R1 i R2 ne smiju biti oba isti i biti [image] ; i pod daljnjim uvjetom da kada B, F su N; G je NR4; D je CR1; E je CR9; R1, R3, i R4 su H, tada R2 ne smije biti NH2, NMe2, NHMe, OH, OMe, [image] , i kada B i G su N; F je NR4; E je CR9; D je CR1; R1, R4, i R9 su H; i R2 je OMe, tada R3 ne smije biti [image] ; i kada B i G su N; F je NR4; E je CR9; D je CR1; R1, R3, i R9 su H; i R2 je NH2, tada R4 ne smije biti [image] ; i kada B i F su N; G je NR4; E je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R3 i R4 su CH3, tada R2 ne smije biti [image] ; i kada B i F su N; G je NR4; E je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R3 je CH3 i R4 je CH2CH2OH, tada R2 ne smije biti NH2 ili [image] ; i kada B i F su N; G je NR4; E je CR9; D je CR1; R1 je CH3; R3 je CH3, R9 je H i R4 je [image] tada R2 ne smije biti NMe2, NHMe, ili [image] ; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1; R3; R4 i R9 su H, tada R2 ne smije biti NH2, OH, OCH3, NMe2, NHEt, NHMe, [image] , i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 je CH3; i R3, R4; i R9 su H, tada R2 ne smije biti NH2 ili OH; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 je CH2CH2CH3; i R3, R4; i R9 su H, tada R2 ne smije biti NH2 ili OH; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1, R4; i R9 su H i R2 je OCH3, tada R3 ne smije biti [image] . Kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je NH2; R1, R3; i R9 su H, tada R4 ne smije biti CH3 ili [image] ; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1, R4; i R9 su H, tada R3 ne smije biti CH3, Et, ili [image] kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1 i R9 su H i R4 je [image] tada R3 ne smije biti Et, ciklopropil, propil, ili butil; i kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1 i R9 su H i R4 je [image] tada R3 ne smije biti Et, ciklopropil, propil ili butil; i kada E i G su N; F je NR4; B je CR9; D je CR1; R2 je OH; R1 i R9 su H i R3 je CH2CH2CH2CH3, tada R4 ne smije biti [image] ; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; i R1, R4 i R9 su H i R3 je 2,4-dimetoksifenil, tada R2 ne smije biti [image] ; i kada E i G su N; F je NR4; B je CR6; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je OH i R3 je CH2CH2CH3, tada R4 ne smije biti [image] ; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je N(CH2C6H5)2 i R3 je CH3, tada R4 ne smije biti CH2CH2C6H5 ili CH2CH2CH2CH3; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je N(CH2C6H5)2 i R4 je CH(CH3)CH2CH3, tada R3 ne smije biti [image] ; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je NH2 i R3 je CH3, tada R4 ne smije biti [image] ; i kada E i F su N; G je NR4; B je CR9; D je CR1; R1 i R9 su H; R2 je NH2 i R4 je CH(CH3)CH2CH3, tada R3 ne smije biti [image] ; i slijedeći spojevi nisu uključeni u izum; [image] .
2. Spoj iz zahtjeva 1 formule [image] naznačen time što: R1, R3, R4, i R5 su nezavisno odabrani od H, (C1-C6) alkila, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) tiolakila, (C2-C6) alkenila, (C2-C6) alkinila, (C1-C6) perfluoroalkila, (C1-C6) perfluoroalkoksi, (CH2)n fenila, (CH2)n piridila, (CH2)n pirimidila, (CH2)n(C3-C7) cikloalkila, (CH2)n(C3-C7) cikloalkenila, (CH2)n furanila, (CH2)n tienila gdje svaki alkil, alkenil, alkinil, fenil, heterociklična i aliciklična grupa može nezavisno biti supstituiran sa 1 do 3 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil, S(O)m (C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, SH i; R2 je NR6R7, [image] , NH(CH2)nPh, NH(CH2)n (C3-C7) cikloalkil, NH(CH2)n, (C3-C7) cikloalkenil, NH(CH2)n morfolinil, NH(CH2)n piperazinil, ili NH(CH2)n pirimidinil gdje se svaki prsten može nezavisno supstituirati sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja sadrži Br, Cl, F, NR6R7, O(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil, S(O)m(C1-C6) alkil, NO2, CN, COOH, OH, i SH i; kada R2 je [image] ako m ili n je 0 drugi od m ili n mora biti barem 2; i G je S, O, NR8 ili veza; i R8 je vodik, (C1-C6) alkil ili aril; i R6 i R7 su svaki nezavisno odabrani od vodika, (C1-C6)-alkila (C1-C6) alkoksi, (CH2)k COOH, (CH2)k N[(C1-C6)alkil]2 i (CH2)kOH; i n je cijeli broj od 0 do 6; m je cijeli broj od 0 do 2; k je cijeli broj od 2 do 4; i pod uvjetom da, ako R1 je metil, R3 je fenil i R4 i R5 su vodik, tada R2 ne smije biti NEt2, HN(CH2)2 NEt2, HN(CH3)2 COOH, HNCH2CH2OH, HNPh, HN(CH2)2Ph, [image] piperidinil, morfolinil, NHNH2, HNCH(CH3)2, HN(CH2)3 CH3, HNCH2CH(CH3)2, HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3, HNCH2CH=CH2, [image] i pod daljnjim uvjetom da, ako R1 i R3 su oba metil i R4 i R5 su oba vodik, tada R2 ne smije biti [image] ; i pod daljnjim uvjetom da, ako R3, R4 i R5 su vodik, tada oba, R1 i R2 ne smiju biti isti i biti [image] .
3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je odabran iz grupe koja sadrži: 2-metil-4-izopropilamino-6-fenilpirolo [3,2-d]pirimidin; 6-metil-2-fenil-4-pirolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-metil-7-pirolidin-1-il-2-tiazol-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 2-(1H-imidazol-2-il)-5-metil-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 2-cikloheksil-5-metil-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 2-(2,4-dimetoksi-fenil)-7-metoksi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 7-metoksi-5-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 5-metil-2-piridin-4-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 5-metil-2-piridin-3-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 5-metil-2-piridin-2-il-7-pirolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-7-piperidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin; (S)-4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin; (RS)-2-metil-6-fenil-4-[2-(2-pirolidin-1-il-etil)-piperidin-1-il]-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin; 5-metil-2-fenil-7-pirolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b]piridin; 5-metil-2-fenil-7-piperidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b]piridin; 1-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-dekahidro-kinolin; 1'-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d)]pirimidin-4-il)-[1,4']bipiperidinil; (R)-4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin; (S)-2-metil-6-fenil-4-(2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin; i (R)-dimetil-[1-(2-metil-6-fenil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-pirolidin-3-il]-amin.
4. Postupak inhibicije ili ublažavanja patološkog stanja ili fiziološkog oboljenja kod sisavaca koji je udružen sa viškom neuropeptida Y, naznačen time što obuhvaća unošenje u sisavca kojem je potreban takav tretman inhibitorske količine neuropeptida Y spoja iz zahtjeva 1.
5. Postupak iz zahtjeva 5, naznačen time što je spomenuto patološko stanje ili fiziološko oboljenje je oboljenje ishrane takvo kao ugojenost ili bulimia.
6. Postupak iz zahtjeva 5 naznačenog time što spomenuto patološko oboljenje ili fiziološko oboljenje je odabrano iz grupe koja sadrži: - oboljenja ili oboljenja koja se odnose na srce, krvne žile ili bubrežni sustav, takva kao vazospasm, otkazivanje srca, šok, srčana hipertrofija, povećani krvni tlak, angina, miokardialni infarkt, iznenadna srčana kap, aritmia, periferalno vaskularno oboljenje, i abnormalna bubrežna stanja, takva kao oštećeni tok tekućina, abnormalni transport mase, ili otkazivanje bubrega; - stanja koja se odnose na povećanu simpatetičnu živčanu aktivnost, na primjer za vrijeme ili poslije operacije koronarne arterije i operacije u želudačno-crijevnom traktu; - cerebralna oboljenja i oboljenja koja se odnose na centralni živčani sustav, takva kao cerebralni infarkt, neurodegeneracija, epilepsija, udar i stanja koja se odnose na udar, cerebralni vazospasm i krvarenje, depresija, zabrinutost, šizofrenija, i ludilo; - stanja koja se odnose na bolove ili izazivanje bolova; - oboljenja koja se odnose na abnormalnu želudačno-crijevnu pokretljivost i lučenje, takva kao razni oblici ileusa, urinarna neumjerenost, i Crohn-ovo oboljenje; - oboljenja abnormalnog uzimanja hrane i pića, takva kao anoreksija i metabolična oboljenja; oboljenja koja se odnose na seksualnu disfunkciju i reproduktivna oboljenja; - upalna stanja ili upalna oboljenja; - respiratorna oboljenja, takva kao astma i stanja koja se odnose na astmu i bronhostezanje; i - na oboljenja koja se odnose na abnormalno oslobađanje hormona, takvih kao leutinizing hormon, hormon rasta, inzulin, i prolaktin.
7. Farmaceutski pripravak za tretiranje ugojenosti, naznačen time što obuhvaća efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i β3 - adrenergijskog sredstva ili tiromimičkog sredstva.
8. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 8, naznačen time što spomenuto β3 - adrenergijsko sredstvo je (4-(2-(2-(6-amino pirid-3-il)-2-(R)-hidroksietilamino)etoksi)fenil) octena kiselina, njegov prolijek ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj iz zahtjeva 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
HR60/054,734A 1997-08-05 1998-08-04 4-AMINOPYRROLE (3,2-d) PYRIMIDINES AS NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR ANTAGONISTS HRP980434A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5473497P 1997-08-05 1997-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980434A2 true HRP980434A2 (en) 1999-04-30

Family

ID=21993163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/054,734A HRP980434A2 (en) 1997-08-05 1998-08-04 4-AMINOPYRROLE (3,2-d) PYRIMIDINES AS NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR ANTAGONISTS

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6187778B1 (hr)
EP (1) EP1003744B1 (hr)
JP (1) JP3711238B2 (hr)
KR (1) KR20010022583A (hr)
CN (1) CN1264381A (hr)
AP (1) AP9801312A0 (hr)
AT (1) ATE296825T1 (hr)
AU (1) AU7927498A (hr)
BG (1) BG104107A (hr)
BR (1) BR9811844A (hr)
CA (1) CA2293621C (hr)
CO (1) CO4960634A1 (hr)
DE (1) DE69830409T2 (hr)
EA (1) EA200000098A1 (hr)
ES (1) ES2241146T3 (hr)
GT (1) GT199800114A (hr)
HR (1) HRP980434A2 (hr)
HU (1) HUP0002956A3 (hr)
ID (1) ID24300A (hr)
IL (1) IL133430A0 (hr)
IS (1) IS5294A (hr)
MA (1) MA24629A1 (hr)
NO (1) NO996178L (hr)
OA (1) OA11277A (hr)
PA (1) PA8456601A1 (hr)
PE (1) PE106199A1 (hr)
PL (1) PL338575A1 (hr)
SA (1) SA98190435A (hr)
TN (1) TNSN98148A1 (hr)
TR (1) TR200000333T2 (hr)
WO (1) WO1999007703A1 (hr)
ZA (1) ZA986968B (hr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
IL148904A0 (en) * 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Amino substituted pyrazolo {1,5,-a}-1,5- pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
MXPA02006338A (es) * 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MEP8409A (en) 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
EP1756093A1 (en) 2004-06-17 2007-02-28 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
AU2005264996A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
CA2575808A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AU2006209117B2 (en) * 2005-01-28 2009-12-10 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20090213731A1 (en) * 2005-04-15 2009-08-27 Regenertech Pty Limited Use of neuropeptide y (npy) and agonists and antagonists thereof for tissue regeneration
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2614544C (en) * 2005-07-13 2013-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
AR057525A1 (es) * 2005-10-03 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores selectivos de gsk3 y un proceso para su preparacion
AR055669A1 (es) * 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
US20070129364A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Han-Qing Dong Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
WO2007072017A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 The Institute Of Cancer Research Enzyme inhibitors
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
JP5606734B2 (ja) 2006-04-25 2014-10-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
KR101134239B1 (ko) 2006-07-11 2012-04-10 주식회사 대웅제약 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
PL2054405T3 (pl) * 2006-07-11 2014-03-31 Dae Woong Pharma Nowe pochodne biarylobenzimidazolu i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
WO2008121064A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab New imidazo[4,5-b]pyridine-6-halo-7-aryl/heteroaryl compounds 705
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
ES2522365T3 (es) 2007-10-11 2014-11-14 Astrazeneca Ab Derivados de pirrolo [2,3-D] pirimidina como inhibidores de proteína quinasas B
CN101965350A (zh) 2008-01-11 2011-02-02 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
PL2694056T3 (pl) 2011-04-01 2020-03-31 Astrazeneca Ab Leczenie terapeutyczne
PL2785349T5 (pl) 2011-11-30 2023-01-30 Astrazeneca Ab Kombinacja do leczenia nowotworu
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE2818676A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5877178A (en) * 1991-04-08 1999-03-02 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives
US5235053A (en) * 1992-06-22 1993-08-10 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ES2108855T3 (es) 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
MX9702307A (es) * 1994-09-29 1998-04-30 Novartis Ag Pirrolo (2,3-d)pirimidinas y su uso.
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
CA2203878C (en) 1994-11-07 2002-06-25 John M. Peterson Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5644057A (en) * 1995-05-12 1997-07-01 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
EP0759441A3 (en) 1995-06-30 1999-06-30 Eli Lilly And Company Methods of treating neuropeptide Y-associated conditions
WO1997025041A1 (en) * 1996-01-09 1997-07-17 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ZA986968B (en) 2000-02-04
CO4960634A1 (es) 2000-09-25
CA2293621C (en) 2003-12-30
ID24300A (id) 2000-07-13
BR9811844A (pt) 2000-08-08
OA11277A (en) 2003-07-29
AP9801312A0 (en) 2000-01-30
ATE296825T1 (de) 2005-06-15
DE69830409D1 (de) 2005-07-07
CN1264381A (zh) 2000-08-23
SA98190435A (ar) 2005-12-03
WO1999007703A1 (en) 1999-02-18
MA24629A1 (fr) 1999-04-01
HUP0002956A2 (hu) 2001-08-28
NO996178L (no) 2000-02-14
HUP0002956A3 (en) 2002-01-28
JP3711238B2 (ja) 2005-11-02
US6187778B1 (en) 2001-02-13
PA8456601A1 (es) 2000-05-24
AU7927498A (en) 1999-03-01
TNSN98148A1 (fr) 2005-03-15
IL133430A0 (en) 2001-04-30
BG104107A (bg) 2000-08-31
PL338575A1 (en) 2000-11-06
ES2241146T3 (es) 2005-10-16
KR20010022583A (ko) 2001-03-26
NO996178D0 (no) 1999-12-14
EP1003744B1 (en) 2005-06-01
JP2001512729A (ja) 2001-08-28
DE69830409T2 (de) 2006-01-26
TR200000333T2 (tr) 2000-05-22
EP1003744A1 (en) 2000-05-31
CA2293621A1 (en) 1999-02-18
PE106199A1 (es) 1999-11-02
GT199800114A (es) 2000-01-18
IS5294A (is) 1999-12-10
EA200000098A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980434A2 (en) 4-AMINOPYRROLE (3,2-d) PYRIMIDINES AS NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR ANTAGONISTS
US6337332B1 (en) Neuropeptide Y receptor antagonists
KR100566854B1 (ko) 5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도
JP3100573B2 (ja) ５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン誘導体
EA009742B1 (ru) Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение
AU726676B2 (en) 4-aminopyrrole (3,2-d) pyrimidines as Neuropeptide Y Receptor Antagonists
US6407120B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
JP3717737B2 (ja) 神経ペプチドｙアンタゴニスト
EP1027891B1 (en) Neuropeptide y antagonists
US20020058671A1 (en) Neuropeptide Y antagonists
US6649759B2 (en) Neuropeptide Y antagonists
CZ439199A3 (cs) 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y
MXPA99012095A (es) 4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas como antagonistas del receptor del neuropeptido y
MXPA00001707A (en) Amide derivatives useful as neuropeptide y (npy) antagonists
MXPA98005698A (en) Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20000804

Year of fee payment: 3

ODBI Application refused