KR101134239B1 - 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 HEK 세포 내 칼슘 억제능이 우수하므로 바닐로이드 수용체에 대해 강력한 길항작용을 나타내고, 진통효과가 우수하므로, 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물{NOVEL BIARYL BENZOIMIDAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 바닐로이드 수용체(캡사이신 수용체; Transient Receptor Potential Channel, Vanilloid subfamily member 1; TRPV-1; Vanilloid receptor-1; VR-1)의 길항제로서의 효능을 갖는 것을 특징으로 한다.
바닐로이드 수용체는 고추의 매운 성분인 캡사이신(capsaicin, 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아마이드)의 수용체로 오래전부터 그 존재가 추정되어 왔다. 1997년 카테리나 등(Caterina et al.)에 의해 상기 수용체가 클로닝되고, 바닐로이드 수용체 서브타입 1(이하 'VR-1' 이라 함)으로 명명되었다(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816). VR-1은 인체에서 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A-섬유)에 분포하면서 외부 또는 내부의 자극으로부터 활성화되어 칼슘, 나트륨 등의 양이온을 신경섬유 말단에 강력하게 유입시킴으로써 통증 자극을 감작하는 역할을 하는 이온 채널로 알려져 있다. VR-1을 활성화시키는 외부 자극으로는 바닐로이드계 화합물 뿐 아니라 열 자극, 산에 의한 유해성 자극들이 포함되는 것으로 보고되어 있으며(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531), 내부 자극으로는 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산(12-HPETE) 등의 류코트리엔류 대사체(Hwang at al., PNAS, 2000, 97, 3655)와 아난다마이드 등의 아라키돈산 유도체(Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985)가 알려져 있다.
이러한 생리적 작용들에 근거하여 VR-1은 생체 내에서 다양한 외부의 유해자극을 신경세포 내로 전달하는데 중요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로서 주목받아 왔다. 실제 최근에 VR-1 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., Science, 2000, 288, 306) 일반자극에 대해서는 정상 마우스와 큰 차이가 없었으며, 열 자극, 열성 통각과민 등에 대해서는 통증반응이 현저히 감약된 결과를 보임으로써 유해자극에 대한 VR-1의 중요성이 확인되었다.
생체 내에서 VR-1은 1차 감각신경 세포에 많이 발현되며(Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816), 이 감각신경들은 피부, 골조직, 방광, 위장관, 폐 등과 같은 인체 내부 장기의 기능 조절에 필수적인 역할을 한다. 이외에도 VR-1은 또한 중추신경계, 신장, 위, T-세포(Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33; Yiangou et al., Lancet(North America Edition), 2001, 357, 1338; Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396)를 포함한 다른 신경세포나 전신에 분포하며 세포분열이나 세포신호 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다.
이와 관련하여 현재 VR-1의 활성 조절을 기전으로 하는 적응증으로는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적 통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신 경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 소양증, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 또는 이들 염증성 질환 및 급박성 요실금 질환(대한민국 공개특허공보 제 10-2004-34804호), 항비만 효과(Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179 ) 등이 언급되어 있다.
약리 기전상 VR-1 효현제와 길항제는 모두 위에 언급한 질환들에 대한 치료제로 사용될 수 있다. VR-1 효현제에 의한 진통효과는 캡사이신-민감성 감각신경의 탈감작에 기초한 약리기전을 갖는다. 즉, 감각신경에 통증과 자극성을 유발하여 신경세포를 탈감작시킴으로써 다른 유해자극으로 인한 통증을 차단하는 방식으로서, 초기 통증유발이라는 단점 때문에 현재는 국소용 치료제로 제한되어 개발되고 있는 실정이다. 반면, VR-1 길항제는 감각신경의 통증신호 인식 단계를 차단하는 기전을 가지므로 초기 통증 및 자극성 유발의 문제가 없어, 전신성 관련 질환 치료를 목적으로 하는 치료제로 주로 연구되고 있다.
VR-1의 활성 조절 화합물에 대한 연구 현황은 캡사이신을 비롯한 DA-5018, 레시니페라톡신 등의 효현제가 통증치료제로 사용 혹은 임상 연구 중에 있으며(Szallasi, J. Med chem., 2004, 47, 2717), 캡사제핀, 요오드레시니페라톡신 등을 비롯한 헤테로시클로알킬벤조이미다졸(WO2004095549), 아마이드(WO03068749, WO2004069792, WO2006006740, WO2006006741, WO2004108133, US20060122231, US20050288281, GB200319150, SE200301246), (티오)우레아(WO03080578, WO02072536, WO03022809, WO03055484, WO03029199, WO03053945, WO2004052845, WO2004007459, WO2005014580, US6984647, US7015233, GB200110901, GB200305426, CA2417507, JP2003-055209, KR0556158), 퀴나졸린, 헤테로아릴 등의 아민화합물(WO03062209, WO2004055003, WO2004055004, WO2004033435, WO05003084, WO2004072068, WO2004002983, WO0208221, WO05009977, WO0216317, US20040157845, US20050113576, US6933311, US7053088, US20060084640, US20060089360, US20060058308, US6974818, GB200107505, GB200326217, GB200407748) 등 다양한 길항제가 활발히 연구 중에 있다.
최근 본 발명자들은 WO2006/080821A1에서 개시한 바와 같은 벤조이미다졸 구조를 가진 길항제를 보고한 바 있으며, 이 길항제는 HEK 세포 내 바닐로이드 수용체에 대해 강력한 길항작용을 나타내며, 또한 진통효과도 라이딩 동물모델(writhing test)에서 강력한 진통효과를 나타낸 바 있다.
기술적 과제
본 발명자들은 VR-1의 활성을 조절하는 화합물에 대한 광범위한 연구를 수행하여 왔으며, 그 결과 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체가 우수한 VR-1 길항제 임을 밝혀내었다. 또한 동물모델에서 이들 유도체들의 강력한 약리효과(예를 들어, 통증, 염증 및 항궤양 효과)와 뛰어난 안전성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
기술적 해결방법
본 발명은 VR-1에 우수한 활성억제 효과를 갖는 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure 112009006024050-pct00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 (CRaRa')mRb이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; NH(C1～6의 알킬); N(C1～6의 알킬)2; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 8의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 벤질이고;
Rb는 수소; 하이드록시; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 벤질이고;
Rc는 할로겐; 시아노; 니트로; 아자이드; 페닐; 벤질; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd'; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd'; OC1～6알킬ORd; OC1～6알킬NRdRd'; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd'; CRd=NRd'; NRdRd'; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRd'Rd"; NRdC(=NRd')NRd"Rd'"; NRdS(=O)2Re; NRdORd'; NRdC1～6알킬NRd'Rd"; 또는 NRdC1～6알킬ORd'이고;
Rd, Rd', Rd" 및 Rd'"는 각각 독립적으로 수소 또는 Re이고;
Re는 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 또는 포스포릭산이고;
R2는 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 벤질; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd'; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd'; OC1～6알킬ORd; OC1～6알킬NRdRd'; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd'; CRd=NRd'; NRdRd'; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRd'Rd"; NRdC(=NRd')NRd"Rd'"; NRdS(=O)2Re; NRdORd'; NRdC1～6알킬NRd'Rd"; 또는 NRdC1～6알킬ORd'이고;
Rf는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 2 내지 6의 알켄일; 탄소수 2 내지 6의 알킨일; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd'; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd'; OC1～6알킬ORd; OC1～6알킬NRdRd'; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd'; CRd=NRd'; NRdRd'; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRd'Rd"; NRdC(=NRd')NRd"Rd'"; NRdS(=O)2Re; NRdORd'; NRdC1～6알킬NRd'Rd"; 또는 NRdC1～6알킬ORd'이고;
A는 (CRgRg')pZ 또는 Z(CRgRg')p이고;
p는 0, 1 또는 2의 정수이고;
Z는 C(=O); C(=O)O; C(=O)NRd; C(=NRd); C(=NRd)NRd'; C(=O)C1～6알킬C(=O); C(=O)C1～6알킬O; C(=O)C1～6알킬S; C(=O)C1～6알킬S(=O)2; C(=O)C1～6알킬NRd; O; OC(=O); OC(=O)NRd; OC(=O)NRdS(=O)2; OC1～6알킬C(=O); OC1～6알킬O; OC1～6알킬S; OC1～6알킬S(=O)2; OC1～6알킬NRd; S; SC1～6알킬C(=O); SC1～6알킬O; SC1～6알킬S; SC1～6알킬S(=O)2; SC1～6알킬NRd; S(=O); S(=O)2; S(=O)2NRd; S(=O)2NRdC(=O); S(=O)2NRdC(=O)O; S(=O)2NRdC(=O)NRd'; S(=O)2C1～6알킬C(=O); S(=O)2C1～6알킬O; S(=O)2C1～6알킬S; S(=O)2C1～6알킬S(=O)2; S(=O)2C1～6알킬NRd; NRd; NRdC(=O); NRdC(=O)O; NRdC(=O)NRd'; NRdC(=NRd')NRd"; NRdS(=O)2; NRdS(=O)2NRd'; NRdC1～6알킬C(=O); NRdC1～6알킬O; NRdC1～6알킬S; NRdC1～6알킬S(=O)2; 또는 NRdC1～6알킬NRd'이고;
Rg 및 Rg'는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; NH(C1～6의 알킬); N(C1～6의 알킬)2; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 8의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 벤질이고;
R3은 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 벤질; 또는 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴이고;
Q1는 N 또는 CR4이고;
Q2는 N 또는 CR5이고;
Q3는 N 또는 CR5'이고;
Q4는 N 또는 CR4'이고;
Q5는 N 또는 CR6이고;
Q6는 N 또는 CR7이고;
Q7는 N 또는 CR6'이고;
Q8는 N 또는 CR7'이고;
W는 N 또는 CR8이고;
X는 N 또는 CR8'이고;
R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 벤질; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi'; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi'; OC1～6알킬ORi; OC1～6알킬NRiRi'; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi'; CRi=NRi'; NRiRi'; NRiC(=0)Rj; NRiC(=O)ORj; NRiC(=O)NRi'Ri"; NRiC(=NRi')NRi"Ri'"; NRiS(=O)2Rj; NRiORi'; NRiC1～6알킬NRi'Ri"; NRiC1～6알킬ORi; R4, R5 또는 R4', R5' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 일환 고리 화합물을 형성하거나; R4, R5 또는 R4', R5' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 이환 고리 화합물을 형성하거나; R6, R7 또는 R6', R7' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 일환 고리 화합물을 형성하거나; 또는 R6, R7 또는 R6', R7' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 이환 고리 화합물을 형성하고;
Rh는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 2 내지 6의 알켄일; 탄소수 2 내지 6의 알킨일; 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 8의 시클로알켄일; 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi'; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi'; OC1～6알킬ORi; OC1～6알킬NRiRi'; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi'; CRi=NRi'; NRiRi'; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRdC(=O)NRiRi'; NRiC(=NRi')NRi"Ri'"; NRiS(=O)2Rj; NRiORi'; NRiC1～6알킬NRi'Ri"; NRiC1～6알킬ORi'이고;
Ri, Ri', Ri" 및 Ri'"는 각각 독립적으로 수소 또는 Rj이고;
Rj는 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 6의 알켄일;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 6의 알킨일;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 시클로알켄일;
하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬; 또는 포스포릭산이고;
R8 및 R8'는 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 벤질; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi'; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi'; OC1～6알킬ORi; OC1～6알킬NRiRi'; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi'; CRi=NRi'; NRiRi'; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRiC(=O)NRi'Ri"; NRiC(=NRi')NRi"Ri'"; NRiS(=O)2Rj; NRiORi'; NRiC1～6알킬NRi'Ri"; NRiC1～6알킬ORi; R8, R8 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 일환 고리 화합물을 형성하거나; 또는 R8, R8 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 이환 고리 화합물을 형성할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) {5-클로로-6-[4-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올,
2) (5-클로로-6-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-피리딘-3-일)-메탄올,
3) {5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올,
4) {6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
5) {6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
6) {6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
7) {6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
8) {5-클로로-6-[4-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올,
9) 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산,
10) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
11) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
12) 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
13) 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
14) 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산 메틸 에스테르,
15) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
16) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
17) 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
18) 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
19) 아세트산 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
20) 아세트산 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
21) 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
22) 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
23) 아세트산 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
24) 5-클로로-N-에틸-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴아마이드,
25) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
26) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
27) 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
28) 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
29) 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
30) 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
31) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
32) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
33) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
34) 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르
35) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
36) 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
37) 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
38) 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
39) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
40) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
41) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
42) 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
43) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
44) 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
45) [3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
46) {3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-일}-메탄올,
47) [3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
48) [6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
49) [6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
50) [6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
51) [6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
52) [3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
53) 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
54) 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
55) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
56) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
57) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
58) 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
59) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
60) 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
61) 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-카르브알데히드,
62) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드,
63) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드,
64) 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸,
65) 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸,
66) 6-브로모-2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
67) 2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸,
68) 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
69) 6-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
70) 6-클로로-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
71) 4-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸,
72) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐,
73) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐,
74) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐,
75) 3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐, 및
76) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐.
본 발명의 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염과 같이 당 업계에서 통상적으로 사용되는 것이고, 문헌(J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1)에 기재된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산이 부가된 염을 포함한다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약학상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 적당한 은염(예를 들어, 질산염)과 반응시켜 얻는다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1의 화합물의 염 및/또는 용매 화합물은 약학적으로 허용가능한 화학식 1의 화합물의 염 및/또는 용매 화합물, 또는 화학식 1의 화합물 자체의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있고, 그러한 경우에 본 발명의 또 다른 면을 형성한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태라면 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명의 범위 내에는 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함된다.
용매 화합물은 수화물과 같이 약학적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함한다. 용매 화합물은 화학양론적 용매 화합물 및 비화학양론적 용매 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다.
또한, 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 중에서, 작용기(예를 들어, 고리형 또는 비고리형의 아미딘 또는 구아니딘; 또는 헤테로 원자에 의해 치환된 헤테로아릴)를 포함하는 화합물은 하기 화학식 2에서 보는 바와 같이 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체의 모든 토토머들은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체의 라세미체, 하나 이상의 광학 이성질체, 하나 이상의 부분입체이성질체(diastereomer), 하나 이상의 토토머 또는 상기 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 당 분야에 공지된 상기 이성질체들의 정제방법 또는 제조방법도 역시 본 발명의 범주에 포함된다.
[화학식 2]
Figure 112009500389503-pct00032

상기 식에서, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 R에 의해 치환된 O, S 또는 N이다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 제조될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 나타내는 것으로, 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조하는 방법은 하기 반응식 1 내지 26에 기재된 바에 의해 설명되어진다.
[반응식 1]
Figure 112009006024050-pct00002
상기 반응식 1에서와 같이, (5,6-디클로로-3-일)메탄올을 보론산(boronic acid)과 팔라듐 촉매와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 3을 제조할 수 있다(Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137).
[반응식 2]
Figure 112009006024050-pct00003
상기 반응식 2에서와 같이, 화합물 4를 아민과 반응시켜 화합물 5를 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112009006024050-pct00004
상기 반응식 3에서와 같이, 5,6-디클로로-N-에틸니코틴아마이드를 보론산과 팔라듐 촉매와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 6을 제조할 수 있다(Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137).
[반응식 4]
Figure 112009006024050-pct00005
상기 반응식 4에서와 같이, 화합물 1을 PBr3와 반응시켜 화합물 7을 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112009006024050-pct00006
상기 반응식 5에서와 같이, 화합물 7을 PPh3 및 포름알데히드와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 8을 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112009006024050-pct00007
상기 반응식 6에서와 같이, 화합물 8을 보론산과 팔라듐 촉매와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 9를 제조할 수 있다(Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137).
[반응식 7]
Figure 112009006024050-pct00008
상기 반응식 7에서와 같이, 5,6-디클로로니코틴산을 산촉매 하 메탄올에서 반응시켜 화합물 10을 제조할 수 있다(C.K. Patel et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 605).
[반응식 8]
Figure 112009006024050-pct00009
상기 반응식 8에서와 같이, 화합물 10을 보론산과 팔라듐 촉매와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 12를 제조할 수 있다(Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137).
[반응식 9]
Figure 112009006024050-pct00010
상기 반응식 9에서와 같이, 화합물 12를 셀레늄디옥사이드와 반응시켜 화합물 13을 제조할 수 있다(Glodberg et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 1337).
[반응식 10]
Figure 112009006024050-pct00011
상기 반응식 10에서와 같이, 화합물 8을 보론산과 팔라듐 촉매와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 14를 제조할 수 있다(Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137).
[반응식 11]
Figure 112009006024050-pct00012
상기 반응식 11에서와 같이, 화합물 14를 셀레늄디옥사이드와 반응시켜 화합물 15를 제조할 수 있다(Glodberg et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 1337).
[반응식 12]
Figure 112009006024050-pct00013
상기 반응식 12에서와 같이, 화합물 16 또는 17을 팔라듐/카본 촉매하에 수소로 환원반응시켜 화합물 18 또는 19를 제조할 수 있다.
[반응식 13]
Figure 112009006024050-pct00014
상기 반응식 13에서와 같이, 반응식 1에서 제조된 화합물 3과 반응식 12에서 제조된 화합물 18과 19 및 시판품인 화합물 20 내지 25를 니트로벤젠 하에서 반응시켜 화합물 26 내지 33를 제조할 수 있다(L.Garuti et. al., IL Farmaco, 2004, 59, 663).
[반응식 14]
Figure 112009006024050-pct00015
상기 반응식 14에서와 같이, 반응식 13에서 제조된 화합물 28 내지 30을 PBr3와 반응시켜 화합물 34 내지 36을 제조할 수 있다.
[반응식 15]
Figure 112009006024050-pct00016
상기 반응식 15에서와 같이, 반응식 14에서 제조된 화합물 34 내지 36을 PPh3 및 포름알데히드와 염기 조건하에 반응시켜 화합물 37 내지 39를 제조할 수 있다.
[반응식 16]
Figure 112009006024050-pct00017
상기 반응식 16에서와 같이, 반응식 6에서 제조된 화합물 9와 시판품인 화합물 24 또는 40을 니트로벤젠 하에서 반응시켜 화합물 41 또는 42를 제조할 수 있다(L.Garuti et. al., IL Farmaco, 2004, 59, 663).
[반응식 17]
Figure 112009006024050-pct00018
상기 반응식 17에서와 같이, 반응식 13에서 제조된 화합물 28 내지 32를 과망간산칼륨으로 산화반응시켜 화합물 43 내지 47을 제조할 수 있다.
[반응식 18]
Figure 112009006024050-pct00019
상기 반응식 18에서와 같이, 반응식 17에서 제조된 화합물 43 내지 47을 산촉매하 메탄올에서 반응시켜 화합물 48 내지 52를 제조할 수 있다.
[반응식 19]
Figure 112009006024050-pct00020
상기 반응식 19에서와 같이, 반응식 13에서 제조된 화합물 28 내지 32를 무수아세트산과 반응시켜 화합물 53 내지 57을 제조할 수 있다.
[반응식 20]
Figure 112009006024050-pct00021
상기 반응식 20에서와 같이, 반응식 13에서 제조된 화합물 28 내지 32를 MnO2와 산화반응시켜 화합물 58 내지 60을 제조할 수 있다.
[반응식 21]
Figure 112009006024050-pct00022
상기 반응식 21에서와 같이, 반응식 3에서 제조된 화합물 6과 시판품인 화합물 20 내지 24를 니트로벤젠 하에서 축합반응시켜 화합물 61 내지 65를 제조할 수 있다.
[반응식 22]
Figure 112009006024050-pct00023
상기 반응식 22에서와 같이, 반응식 11에서 제조된 화합물 15와 시판품인 화합물 20 내지 24를 니트로벤젠 하에서 축합반응시켜 화합물 66 내지 70을 제조할 수 있다(L.Garuti et. al., IL Farmaco, 2004, 59, 663).
[반응식 23]
Figure 112009006024050-pct00024
상기 반응식 23에서와 같이, 반응식 9에서 제조된 화합물 13과 반응식 12에서 제조된 화합물 18과 19 및 시판품인 화합물 20 내지 25를 니트로벤젠 하에서 축합반응시켜 화합물 71 내지 78을 제조할 수 있다.
[반응식 24]
Figure 112009006024050-pct00025
상기 반응식 24에서와 같이, 반응식 23에서 제조된 화합물 71 내지 78을 리튬하이드록사이드와 반응시켜 화합물 79 내지 86을 제조할 수 있다.
[반응식 25]
Figure 112009006024050-pct00026
상기 반응식 25에서와 같이, 반응식 23에서 제조된 화합물 71 내지 78을 리튬알루미늄하이드라이드와 반응시켜 화합물 87 내지 94을 제조할 수 있다.
[반응식 26]
Figure 112009006024050-pct00027
상기 반응식 26에서와 같이, 반응식 24에서 제조된 화합물 79 내지 86을 아민과 반응시켜 화합물 95 내지 102을 제조할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체를 포함하는 바닐로이드 수용체 길항제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체는 HEK 세포 내 칼슘 억제능이 우수하므로 바닐로이드 수용체에 대해 강력한 길항작용을 나타내고, 진통효과가 우수하므로, 하기에 기재된 장애 등의 특정한 장애의 치료 또는 예방, 또는 그와 관련된 통증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
장애는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체의 치료적 유효량을, 그것을 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체의 길항 작용이 유익한 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 요법에 사용하기 위하여, 화합물들은 통상적인 표준 약학적 실시에 따라 약학 조성물로 제제화된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 작용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화될 수 있다.
이하, 제형 방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5％ 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌클리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001～100 mg/kg(체중)으로, 바람직하게는 0.001～100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
투여 방법에 따라, 본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물을 0.001～99 중량％, 바람직하게는 0.01～60 중량％ 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
발명의 실시를 위한 형태
이하, 본 발명은 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 4-(3-클로로-5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드 (3) 제조
1,2-디메톡시에탄 30mL와 증류수 30mL에 용해된 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 1.5g(8.43mmol)에 탄산나트륨 2.68g(25.3mmol), 4-포밀페닐보론산 1.15g(7.66mmol)과 Pd(PPh3)4 0.27g을 넣고 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 4-(3-클로로-5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드 1.40 g(수율 74％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 10.08 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 4.72(s, 2H)
실시예 2 : 5,6-디클로로-N-에틸-니코틴아마이드 (5) 제조
테트라하이드로퓨란 2.4mL와 디메틸포름아마이드 2.5mL에 용해된 5,6-디클로로니코틴산 1.0g(5.2mmol)에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스핀 2.0g(5.2mmol)을 넣고 상온에서 10분 교반하였다. 이에 2.0M 테트라하이드로퓨란 용액의 에틸아민 2.6mL(5.2mmol)을 넣고 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=20/1)로 분리하여 5,6-디클로로-N-에틸-니코틴아마이드 0.8g(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 6.49 (br, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 3H)
실시예 3 : 5-클로로-N-에틸-6-(4-포밀-페닐)-니코틴아마이드 (6) 제조
1,2-디메톡시에탄 30mL와 증류수 30mL에 용해된 상기 실시예 2에서 제조한 5,6-디클로로-N-에틸-니코틴아마이드(5) 1.68g(7.67mmol)에 Na2CO3 2.44g(23.0mmol), 4-포밀페닐보론산 1.15g(7.67mmol)과 Pd(PPh3)4 0.21g을 넣고 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 5-클로로-N-에틸-6-(4-포밀-페닐)-니코틴아마이드 1.78 g(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.10 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.92 (dd, 2H), 6.30 (br, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 3H)
실시예 4 : 5-(브로모메틸)-2,3-디클로로피리딘 (7) 제조
디클로로메탄 60mL에 용해된 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 3.0g(16.9mmol)에 트리브로모포스핀 3.0 mL을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물 30mL를 적가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 5-(브로모메틸)-2,3-디클로로피리딘 3.66g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.41 (s, 2H)
실시예 5 : 2,3-디클로로-5-비닐피리딘 (8) 제조
클로로포름 20mL에 용해된 상기 실시예 4에서 제조한 화합물(7) 3.6g(14.9mmol)에 트리페닐포스핀 2.9g을 넣고 마이크로웨이브를 조사하여 120℃에서 10분간 반응하였다. 감압농축하여 클로로포름을 제거한 후, 디에틸에테르로 결정을 석출하였다. 결정을 40％ 포름알데히드 5mL에 넣은 후, 50％ NaOH 용액을 서서히 적가하여 1.7N 농도를 맞추었다. 2시간 교반한 후, 에테르로 추출하였다. 감압 농축하여 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2,3-디클로로-5-비닐피리딘 2.5g(수율 97％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.29 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.50 (d, 1H)
실시예 6 : 4-(3-클로로-5-비닐피리딘-2-일)벤즈알데히드 (9) 제조
1,2-디메톡시에탄 50mL와 증류수 50mL에 용해된 상기 실시예 5에서 제조한 화합물(8) 2.5g(14.9mmol)에 Na2CO3 4.1g(39mmol), 4-포밀페닐보론산 2.0g(13mmol)과 Pd(PPh3)4 0.45g을 넣고 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/4)로 분리하여 4-(3-클로로-5-비닐피리딘-2-일)벤즈알데히드 3.0g(수율 82％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.10(s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.52 (d, 1H)
실시예 7 : 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (10) 제조
5,6-디클로로니코틴산 5.0g(26mmol)을 메탄올 50mL에 용해시키고, 여기에 황산 4.45mL를 첨가한 후 가열환류하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 4℃로 냉각하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후 메탄올을 감압 농축하였다. 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=20/1)로 분리하여 흰색 고체의 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르 5.2g(수율 97％)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)
실시예 8 : 3-클로로-6'-메틸-[2,3']비피리딜-5-카르복실산 메틸 에스테르(12) 제조
1,2-디메톡시에탄 14mL와 증류수 7mL에 용해된 상기 실시예 7에서 제조한 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르(10) 0.4g(0.2mmol)에 Na2CO3 0.29(0.273mmol), 6-메틸피리딘-3-일보론산(11) 0.25g(0.18mmol)과 Pd(PPh3)4 0.11g을 넣고 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 3-클로로-6'-메틸-[2,3']비피리딜-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.42g(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.16 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (S, 3H)
실시예 9 : 3-클로로-6'-포밀-[2,3'] 비피리딜-5-카르복실산 메틸 에스테르 (13) 제조
1,4-디옥산 10mL에 상기 실시예 8에서 제조한 3-클로로-6'-메틸-[2,3'] 비피리딜-5-카르복실산 메틸 에스테르(12) 0.6g(2.3mmol)을 녹이고, 셀레늄디옥사이드 0.75g(6.9mmol)을 첨가한 후 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 황색 결정의 3-클로로-6'-포밀-[2,3'] 비피리딜-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.51g(수율 81％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.04 (s, 1H), 9.14 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 3.92 (S, 3H)
실시예 10 : 3-클로로-6'-메틸-5-비닐-2,3'-비피딘 (14) 제조
1,2-디메톡시에탄 100mL와 증류수 100mL에 용해된 상기 실시예 5에서 제조한 화합물 (8) 4.9g(28mmol)에 Na2CO3 8.1g(76mmol), 6-메틸피리딘-3-일보론산(11) 3.5g(25mmol)과 Pd(PPh3)4 0.97g을 넣고 가열환류 하에서 18시간동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/4)로 분리하여 3-클로로-6'-메틸-5-비닐-2,3'-비피딘 5.2g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.92 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 2.64(s, 3H)
실시예 11 : 3-클로로-5-비닐-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드 (15) 제조
1,4-디옥산 50mL에 상기 실시예 10에서 제조한 3-클로로-6'-메틸-5-비닐-2,3'-비피딘 (14) 4.0g(17.3mmol)을 녹이고, 셀레늄디옥사이드 5.8g(52mmol)을 첨가한 후 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매:에틸아세테이트/헥산=1/4)로 분리하여 3-클로로-5-비닐-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드 3.2g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.14(s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.77-6.67(m, 1H), 5.95(d, 1H), 5.53 (d, 1H)
실시예 12 : 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민 (18) 제조
메탄올 43mL에 용해된 5-모르포린-4-일-2-니트로-페닐아민 1.0g(4.3mmol)에 10％ Pd/C 0.1g을 넣고 수소풍선을 꽂아 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 규조토 여과하여 촉매제거한 후, 감압농축하여 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민 0.9 g(수율 100％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 6.64 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 3.84 (t, 4H), 3.43 (br, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.01 (t, 4H)
실시예 13 : 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민 (19) 제조
상기 실시예 12에서 5-모르포린-4-일-2-니트로-페닐아민 대신 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 하여 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민 0.9g(수율 97％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 6.65 (d, 1H), 6.47 (br, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.09-2.98 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)
실시예 14 : {5-클로로-6-[4-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 (26) 제조
상기 실시예 1에서 제조한 4-(3-클로로-5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드 (3) 0.50g(2.02mmol)과 상기 실시예 12에서 제조한 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 0.39g (2.02mmol)을 니트로벤젠(5.5mL)에 녹여 가열환류하여 2시간 동안 반응시켰다. 이를 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 {5-클로로-6-[4-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 0.68g(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.60 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)
실시예 15 : (5-클로로-6-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-피리딘-3-일)-메탄올 (27) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 상기 실시예 13에서 제조한 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민(19)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 (5-클로로-6-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-피리딘-3-일)-메탄올 0.66g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.55 (d, 1H), 8.15(d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H)
실시예 16 : {5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 (28) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 화합물(20)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 {5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 0.73g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.94-7.88(m, 3H), 7.81 (m, 3H), 7.81 (br, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.73 (s, 2H)
실시예 17 : {6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 (29) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 화합물(21)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 {6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 0.75g(수율 95％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.56 (d, 1H), 8.20 (dd, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.63 (br, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.73(s, 2H), 1.42(s, 9H)
실시예 18 : {6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 (30) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 화합물(22)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 {6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 0.71g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.57 (d, 1H), 8.20 (dd, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (dd, 2H), 7.76 (br, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H)
실시예 19 : {6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 (31) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 화합물(23)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 {6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 0.59g(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 4.73 (s, 2H)
실시예 20 : {6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 (32) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 화합물(24)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 {6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올 0.83g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.58 (s, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73(s, 1H), 4.73(s, 2H)
실시예 21 : {5-클로로-6-[4-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 (33) 제조
상기 실시예 14에서 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 대신 화합물(25)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 하여 {5-클로로-6-[4-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 0.75g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.71 (br, 1H), 7.56 (s, 1H),4.73 (s, 2H)
실시예 22 : 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 (34) 제조
상기 실시예 4에서 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 대신 상기 실시예 16에서 제조한 화합물(28) 3.0g(7.4mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 3.2g(수율 93％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.78(m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.49(s, 2H)
실시예 23 : 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸 (35) 제조
상기 실시예 4에서 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 대신 상기 실시예 17에서 제조한 화합물(29)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸 2.9g(수율 86％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.80-7.61 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.46(s, 1H), 1.23(s, 9H)
실시예 24 : 6-브로모-2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 (36) 제조
상기 실시예 4에서 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 대신 상기 실시예 18에서 제조한 화합물(30)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 6-브로모-2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 3.2g(수율 89％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.60 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.76(m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.45(s, 2H)
실시예 25 : 2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 (37) 제조
실시예 5에서 화합물(7) 대신 상기 실시예 22에서 제조한 화합물(34)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하여 2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 1.6g(수율 95％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 6.78-6.69(m, 1H), 5.92(d, 1H), 5.53(d, 1H)
실시예 26 : 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 (38) 제조
실시예 5에서 화합물(7) 대신 상기 실시예 23에서 제조한 화합물(35)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 1.5g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.36(m, 1H), 6.76-6.67(m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 1.38(s, 9H)
실시예 27 : 6-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 (39) 제조
실시예 5에서 화합물(7) 대신 상기 실시예 24에서 제조한 화합물(36)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하여 6-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 1.5g(수율 87％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.86-7.72 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 6.77-6.68(m, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.50 (d, 1H)
실시예 28 : 4-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 (41) 제조
상기 실시예 6에서 제조한 화합물(9) 0.88g (0.36mmol)과 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(24) 0.92g (0.36mmol)을 니트로벤젠(1mL)에 녹여 가열환류하여 2시간 반응시켰다. 이를 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 4-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 0.26g (수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.53 (d, 1H)
실시예 29 : 6-클로로-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 (42) 제조
실시예 28에서 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민(40)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 하여 6-클로로-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸 0.29g(수율 81％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.62 (s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.55-7.51(brs, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.78-6.68(m, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.51 (d, 1H)
실시예 30 : 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산 (43) 제조
상기 실시예 16에서 제조한 {5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 (28) 0.40g (0.99mmol)을 피리딘 4mL와 증류수 2mL로 녹인 후, 과망간산칼륨 0.59g (3.71mmol)을 가하여 110℃에서 4시간 반응시켰다. 이 후, 과망간산칼륨 0.59g (3.71mmol)과 증류수 2 mL를 추가하여 110℃에서 18시간 반응시켰다. 이를 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 세척하였다. 진한 염산으로 pH 1을 맞춘 후, 에틸아세테이트로 여러번 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산 0.32g(수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (CO3OD)δ: 9.09 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (br, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)
실시예 31 : 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 (44) 제조
실시예 30에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 17에서 제조한 화합물(29)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 0.37g(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.08 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 32 : 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 (45) 제조
실시예 30에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 18에서 제조한 화합물(30)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 0.38g(수율 89％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.07 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (br, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.40 (dd, 1H)
실시예 33 : 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 (46) 제조
실시예 30에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 19에서 제조한 화합물(31)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 0.32g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.77 (d, 2H)
실시예 34 : 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 (47) 제조
실시예 30에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 20에서 제조한 화합물(32)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 0.44g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.09 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
실시예 35 : 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산 메틸 에스테르 (48) 제조
실시예 7에서 5,6-디클로로니코틴산 대신 상기 실시예 30에서 제조한 화합물(43)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 하여 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산 메틸 에스테르 0.18g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (d, 1H), 8.44(d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
실시예 36 : 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (49) 제조
실시예 7에서 5,6-디클로로니코틴산 대신 상기 실시예 31에서 제조한 화합물(44)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 0.18g(수율 91％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.14 (d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (br, 2H), 7.42 (d, 1H)
실시예 37 : 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (50) 제조
실시예 7에서 5,6-디클로로니코틴산 대신 상기 실시예 32에서 제조한 화합물(45)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 0.19g(수율 89％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.12 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.82 (br, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H)
실시예 38 : 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (51) 제조
실시예 7에서 5,6-디클로로니코틴산 대신 상기 실시예 33에서 제조한 화합물(46)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 0.16g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.60 (br, 2H), 7.40 (d, 1H)
실시예 39 : 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (52) 제조
실시예 7에서 5,6-디클로로니코틴산 대신 상기 실시예 34에서 제조한 화합물(47)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 0.16g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)
실시예 40 : 아세트산 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일 메틸 에스테르 (53) 제조
상기 실시예 16에서 제조한 {5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올 (28) 0.20g (0.50mmol)을 아세트산 무수물 5mL에 넣고 가열환류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트를 넣어 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=20/1)로 분리하여 아세트산 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일 메틸 에스테르 0.20 g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.62 (s, 1H), 8.25(d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.36 (br, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)
실시예 41 : 아세트산 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 (54) 제조
실시예 40에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 17에서 제조한 화합물(29)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 하여 아세트산 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 0.21g(수율 95％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.66 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
실시예 42 : 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 (55) 제조
실시예 40에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 18에서 제조한 화합물(30)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 하여 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 0.21g(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.60 (s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.74 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.16(s, 3H)
실시예 43 : 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 (56) 제조
실시예 40에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 19에서 제조한 화합물(31)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 하여 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 0.19g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
실시예 44 : 아세트산 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 (57) 제조
실시예 40에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 20에서 제조한 화합물(32)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 하여 아세트산 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르 0.24g(수율 93％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.63 (s, 1H), 8.08(d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
실시예 45 : 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-카르브알데히드 (58) 제조
디클로로메탄 6.5mL에 용해된 상기 실시예 16에서 제조한 화합물 (28) 1.0g(2.6mmol)에 이산화망간 4.4g (51mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-카르브알데히드 0.94g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.14(s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53(brs, 1H), 7.50(brs, 1H)
실시예 46 : 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (59) 제조
실시예 45에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 17에서 제조한 화합물(29)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 45와 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 0.88g(수율 87％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.14(s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38(d, 1H), 1.38 (s, 9H)
실시예 47 : 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (60) 제조
실시예 45에서 화합물(28) 대신 상기 실시예 18에서 제조한 화합물(30)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 45와 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 0.91g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.14(s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.49(brs, 1H), 7.42(brs, 1H)
실시예 48 : 5-클로로-N-에틸-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴아마이드 (61) 제조
상기 실시예 3에서 제조한 5-클로로-N-에틸-6-(4-포밀-페닐)-니코틴아마이드(6) 0.10g (0.46mmol)와 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민(20) 0.08g (0.46mmol)을 니트로벤젠(1.2mL)에 녹여 가열환류하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 식혀 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 5-클로로-N-에틸-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴아마이드 0.18g (수율 89％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.02 (d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)
실시예 49 : 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 (62) 제조
실시예 48에서 화합물(20) 대신 화합물(21)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 0.18g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.00 (d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (t, 3H)
실시예 50 : 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 (63) 제조
실시예 48에서 화합물(20) 대신 화합물(22)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 0.18g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.46 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
실시예 51 : 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 (64) 제조
실시예 48에서 화합물(20) 대신 화합물(23)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 0.16g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 3.46 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
실시예 52 : 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 (65) 제조
실시예 48에서 화합물(20) 대신 화합물(24)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 하여 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드 0.21g(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.03 (d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.47 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)
실시예 53 : 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐 (66) 제조
상기 실시예 11에서 제조한 화합물(15) 0.1g (0.4mmol)와 4-클로로벤젠-1,2-디아민(20) 0.07g (0.4mmol)을 니트로벤젠(1mL)에 녹여 가열환류하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 식혀 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐 0.12g (수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72(brs, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.53 (d, 1H)
실시예 54 : 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐 (67) 제조
실시예 53에서 화합물(20) 대신 화합물(21)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 53과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐 0.11g(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55-7.51(brs, 2H), 7.40(d, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 1.40 (s, 9H)
실시예 55 : 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐 (68) 제조
실시예 53에서 화합물(20) 대신 화합물(22)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 53과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐 0.14g(수율 86％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (t, 2H), 8.32-8.25 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.53 (d, 1H)
실시예 56 : 3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐 (69) 제조
실시예 53에서 화합물(20) 대신 화합물(23)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 53과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐 0.12g(수율 82％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 10.76 (brs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.61(brs, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.53(d, 1H)
실시예 57 : 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐 (70) 제조
실시예 53에서 화합물(20) 대신 화합물(24)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 53과 동일한 방법으로 하여 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐 0.13g(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.31(d, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.54 (d, 1H)
실시예 58 : 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (71) 제조
상기 실시예 9에서 제조한 3-클로로-6'-포밀-[2,3'] 비피리딜-5-카르복실산 메틸 에스테르 (13) 0.50g(1.81mmol)과 상기 실시예 12에서 제조한 4-모폴리노벤젠-1,2-디아민(18) 0.35g (1.81mmol)을 니트로벤젠(5.0mL)에 녹여 가열환류하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.55g(수율 68％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.16 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.58 (br, 1H), 7.12 (br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.41 (m, 4H)
실시예 59 : 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (72) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 상기 실시예 13에서 제조한 화합물(19)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.54g(수율 66％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.14 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.12 (br, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)
실시예 60 : 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (73) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 화합물(20)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.67g(수율 86％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)
실시예 61 : 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (74) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 화합물(21)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.62g(수율 81％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
실시예 62 : 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (75) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 화합물(22)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.64g(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.00 (s,3H)
실시예 63 : 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (76) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 화합물(23)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.56g(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.01 (s, 3H)
실시예 64 : 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (77) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 화합물(24)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.72g(수율 78％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)
실시예 65 : 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 (78) 제조
실시예 58에서 화합물(18) 대신 화합물(25)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르 0.68g(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (br, 2H), 4.03 (s, 3H)
실시예 66 : 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (79) 제조
상기 실시예 58에서 제조한 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르(71) 0.55g (1.22mmol)에 2M 리튬하이드록사이드 용액(메탄올/물 = 3/1) 4mL를 가한 후 실온에서 6시간 교반하였다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=5/1)로 분리하여 황색 결정의 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.49g(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.20 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (s, 1H)
실시예 67 : 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (80) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 59에서 제조한 화합물(72)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.49g(수율 89％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.20 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.84 (s, 3H)
실시예 68 : 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (81) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 60에서 제조한 화합물(73)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.49g(수율 96％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.15 (s, 2H), 8.54-8.43 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)
실시예 69 : 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (82) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 61에서 제조한 화합물(74)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.46g(수율 93％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 2H), 8.56-8.47 (m, 3H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 1.30(s, 9H)
실시예 70 : 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (83) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 62에서 제조한 화합물(75)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.47g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.13 (s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.49-8.35 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39(d, 1H)
실시예 71 : 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (84) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 63에서 제조한 화합물(76)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.42g(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 7.42 (s, 1H)
실시예 72 : 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (85) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 64에서 제조한 화합물(77)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.53g(수율 87％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.16 (s, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.48-8.43 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)
실시예 73 : 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (86) 제조
실시예 66에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 65에서 제조한 화합물(78)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 0.53g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.15 (s, 2H), 8.53-8.41 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
실시예 74 : [3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 화합물 (87) 제조
상기 실시예 58에서 제조한 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산(71) 0.49g (1.12mmol)을 테트라하이드로퓨란 5mL에 넣고 -80℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬알루미늄하이드록사이드 0.09g (2.24mmol)을 서서히 가하였다. 2시간 교반후 반응액의 온도를 실온으로 서서히 올리면서 2시간 더 반응시켰다. 소량의 물을 넣어 반응을 끝내고 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=20/1)로 분리하여 황색 결정의 [3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 화합물 0.44g(수율 93％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.21-3.18 (m,4H)
실시예 75 : {3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-일}-메탄올 (88) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 59에서 제조한 화합물(72)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 {3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-일}-메탄올 0.41g(수율 84％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.72 (m,4H), 2.41 (s, 3H)
실시예 76 : [3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 (89) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 60에서 제조한 화합물(73)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 [3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 0.41g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, 1H)
실시예 77 : [6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 (90) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 61에서 제조한 화합물(74)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 [6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 0.42g(수율 95％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H)
실시예 78 : [6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 (91) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 62에서 제조한 화합물(75)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 [6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 0.41g(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.64 (s, 2H)
실시예 79 : [6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 (92) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 63에서 제조한 화합물(76)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 [6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 0.35g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.75 (s, 2H)
실시예 80 : [6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 (93) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 64에서 제조한 화합물(77)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 [6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 0.46g(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.07 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.83 (s, 2H)
실시예 81 : [3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 (94) 제조
실시예 74에서 화합물(71) 대신 상기 실시예 65에서 제조한 화합물(78)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 74과 동일한 방법으로 하여 [3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올 0.44g(수율 79％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.85 (s, 1H), 8.63-8.55 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.72 (s, 2H)
실시예 82 : 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (95) 제조
테트라하이드로퓨란 1.0mL와 디메틸포름아마이드 1.0mL에 용해된 상기 실시예 66에서 제조한 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 (79) 0.49g (1.12mmol)에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스핀 0.43g (1.12mmol)을 넣고 상온에서 10분 교반하였다. 이에 2.0M 테트라하이드로퓨란 용액의 에틸아민 0.56mL (1.12mmol)을 넣고 가열환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=20/1)로 분리하여 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.35g(수율 68％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.47 (q, 2H), 3.23-3.15 (m, 4H), 1.27 (t, 3H)
실시예 83 : 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (96) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 67에서 제조한 화합물(80)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.37g(수율 69％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)
실시예 84 : 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (97) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 68에서 제조한 화합물(81)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.45g(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.43-7.36 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)
실시예 85 : 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (98) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 69에서 제조한 화합물(82)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.46g(수율 95％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.45 (q, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, 3H)
실시예 86 : 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (99) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 70에서 제조한 화합물(83)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.43g(수율 84％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.12 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.47 (q, 2H), 1.26(t, 3H)
실시예 87 : 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (100) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 71에서 제조한 화합물(84)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.38g(수율 74％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)
실시예 88 : 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (101) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 72에서 제조한 화합물(85)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.47g(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.45 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)
실시예 89 : 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 (102) 제조
실시예 82에서 화합물(79) 대신 상기 실시예 73에서 제조한 화합물(86)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 82과 동일한 방법으로 하여 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드 0.43g(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)
실험예 1 : 바닐로이드 수용체 칼슘유입 실험
본 발명의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체의 길항제로서의 활성을 측정하기 위하여, 칼슘유입(calcium influx) 실험을 수행하였다.
1) 세포배양
hVR1-HEK293 세포주는 Human Embryonic Kidney(HEK) 293 Tet-on 세포에 인간 바닐로이드-1 유전자(pTRE2hyg-hVR1, 7.8kb)를 형질 전환한 세포주이다. 이는 테트라사이클린의 유사체인 독시사이클린(Doxycycline)의 투여 여부에 따라 VR-1의 발현을 조절할 수 있는 세포로서 칼슘유입 실험을 위해서는 2일 전에 독시사이클린을 첨가한 배지에서 배양하여 VR-1의 발현을 유도한 후 사용하였다. 먼저 T75 플라스크에 약 80％ 정도의 밀도가 되도록 배양한 hVR1-HEK293 세포를 트립신 용액으로 처리하여 플라스크에서 떨어뜨린 후, 원심 분리하여 세포들을 수집하였다. 이를 1㎍/mL 독시사이클린이 첨가된 배지로 부유시킨 후 2～4×105 cells/mL의 농도로 희석하고, 96 웰 블랙 플레이트(well black plate)의 각 웰에 100μL의 세포 부유액을 가하였다. 이를 37℃, 5％ CO2 세포배양기에서 2일간 배양하여 실험에 사용하였다.
2) 화합물 샘플제조
화합물은 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해하여 칼슘유입 실험에 사용하였다.
3) 칼슘유입량 측정
세포 내 칼슘유입량을 측정하기 위하여 세포를 칼슘 인디케이터인 Fluo-3/AM이 첨가된 용액에서 37℃, 90분 동안 배양하여 세포 내로 형광염료(fluorescent dye)가 침투하도록 하고, 이후 10mM HEPES를 포함하는 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 3번 세척하여 세포 내로 침투하지 않은 형광염료를 제거하였다. 193μL D-PBS를 각각의 웰에 가한 후, 다양한 농도의 화합물을 첨가하였다. 길항제로서의 활성을 측정하기 위하여 칼슘유입을 자극하기 위해서는 1μM 캡사이신을 세포에 처리하였다. 1μM 캡사이신에 대한 농도별 화합물의 세포 내 칼슘 유입 저해 효과는 형광분석기를 이용하여 측정하였으며, 얻어진 데이터들은 힐 방정식에 대입하여 그 값을 분석하였다.
본 발명의 화합물들의 칼슘 유입 억제능 평가 결과는 표 1에 나타내었으며, 본 발명의 화합물들의 칼슘 유입 억제능 단일 농도(200nM) 평가 결과는 표 2에 나타내었다.
표 1
본 발명의 화합물들의 칼슘 유입 억제능 평가 결과
Figure 112009006024050-pct00028
표 2
본 발명의 화합물들의 칼슘 유입 억제능 단일 농도(200nM) 평가 결과
Figure 112009006024050-pct00029
표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 HEK 세포 내 칼슘 억제능이 우수하므로, 바닐로이드 수용체에 대해 강력한 길항작용을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 2 : 진통 효능 실험
본 발명의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체의 진통 효능을 평가하기 위하여, 마우스를 이용한 PBQ 유도 라이딩(writhing)실험을 수행하였다.
실험동물로는 5주령의 ICR계 웅성 마우스를 사용하였고, 화학적 자극제로는 PBQ(phenyl-p-quinone, 0.02％)를 사용하였다. 마우스 체중 kg당 시험물질 20mg을 Na-CMC와 생리식염수의 용매 10mL에 현탁하여 사용하였다. PBQ 투여 1시간 전에 시험물질과 부형제를 경구투여하고, PBQ를 체중 kg당 10mL의 용량으로 복강투여하였다. 투여 후 5분부터 10분간 시험군별 각 개체들의 라이딩 횟수를 측정하고, 진통 효능은 대조군에 비해 횟수의 감소를 계산하여 하기 수학식 1로 억제력(％)을 확인하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
[수학식 1]
억제력(％) = [(부형제 대조군-시험물질 투여군)/부형제 대조군] × 100
표 3
Figure 112009006024050-pct00030
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 진통효과가 우수함을 알 수 있다.
본 발명의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체는 HEK 세포 내 칼슘 억제능이 우수하므로 바닐로이드 수용체에 대해 강력한 길항작용을 나타내고, 진통효과가 우수하므로, 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체.
    ＜화학식 1＞
    Figure 112009006024050-pct00031
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는 (CRaRa')mRb이고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; NH(C1～6의 알킬); N(C1～6의 알킬)2; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 8의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 벤질이고;
    Rb는 수소; 하이드록시; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소 수 1 내지 6의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 벤질이고;
    Rc는 할로겐; 시아노; 니트로; 아자이드; 페닐; 벤질; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd'; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd'; OC1～6알킬ORd; OC1～6알킬NRdRd'; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd'; CRd=NRd'; NRdRd'; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRd'Rd"; NRdC(=NRd')NRd"Rd'"; NRdS(=O)2Re; NRdORd'; NRdC1～6알킬NRd'Rd"; 또는 NRdC1～6알킬ORd'이고;
    Rd, Rd', Rd" 및 Rd'"는 각각 독립적으로 수소 또는 Re이고;
    Re는 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 또는 포스포릭산이고;
    R2는 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프 틸; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 벤질; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd'; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd'; OC1～6알킬ORd; OC1～6알킬NRdRd'; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd'; CRd=NRd'; NRdRd'; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRd'Rd"; NRdC(=NRd')NRd"Rd'"; NRdS(=O)2Re; NRdORd'; NRdC1～6알킬NRd'Rd"; 또는 NRdC1～6알킬ORd'이고;
    Rf는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 2 내지 6의 알켄일; 탄소수 2 내지 6의 알킨일; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd'; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd'; OC1～6알킬ORd; OC1～6알킬NRdRd'; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd'; CRd=NRd'; NRdRd'; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRd'Rd"; NRdC(=NRd')NRd"Rd'"; NRdS(=O)2Re; NRdORd'; NRdC1～6 알킬NRd'Rd"; 또는 NRdC1～6알킬ORd'이고;
    A는 (CRgRg')pZ 또는 Z(CRgRg')p이고;
    p는 0, 1 또는 2의 정수이고;
    Z는 C(=O); C(=O)O; C(=O)NRd; C(=NRd); C(=NRd)NRd'; C(=O)C1～6알킬C(=O); C(=O)C1～6알킬O; C(=O)C1～6알킬S; C(=O)C1～6알킬S(=O)2; C(=O)C1～6알킬NRd; O; OC(=O); OC(=O)NRd; OC(=O)NRdS(=O)2; OC1～6알킬C(=O); OC1～6알킬O; OC1～6알킬S; OC1～6알킬S(=O)2; OC1～6알킬NRd; S; SC1～6알킬C(=O); SC1～6알킬O; SC1～6알킬S; SC1～6알킬S(=O)2; SC1～6알킬NRd; S(=O); S(=O)2; S(=O)2NRd; S(=O)2NRdC(=O); S(=O)2NRdC(=O)O; S(=O)2NRdC(=O)NRd'; S(=O)2C1～6알킬C(=O); S(=O)2C1～6알킬O; S(=O)2C1～6알킬S; S(=O)2C1～6알킬S(=O)2; S(=O)2C1～6알킬NRd; NRd; NRdC(=O); NRdC(=O)O; NRdC(=O)NRd';NRdC(=NRd')NRd"; NRdS(=O)2; NRdS(=O)2NRd'; NRdC1～6알킬C(=O); NRdC1～6알킬O; NRdC1～6알킬S; NRdC1～6알킬S(=O)2; 또는 NRdC1～6알킬NRd'이고;
    Rg 및 Rg'는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; NH(C1～6의 알킬); N(C1～6의 알킬)2; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 8의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 하나 또는 그 이상의 Rc로 치환 또는 비치환된 벤질이고;
    R3은 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rf 로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 벤질; 또는 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴이고;
    Q1는 N 또는 CR4이고;
    Q2는 N 또는 CR5이고;
    Q3는 N 또는 CR5'이고;
    Q4는 N 또는CR4'이고;
    Q5는 N 또는 CR6이고;
    Q6는 N 또는 CR7이고;
    Q7는 N 또는 CR6'이고;
    Q8는 N 또는 CR7'이고;
    W는 N 또는 CR8이고;
    X는 N 또는 CR8'이고;
    R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 벤질; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi'; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi'; OC1～6알킬ORi; OC1～6알킬NRiRi'; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi'; CRi=NRi'; NRiRi'; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRiC(=O)NRi'Ri"; NRiC(=NRi')NRi"Ri'"; NRiS(=O)2Rj; NRiORi'; NRiC1～6알킬NRi'Ri"; NRiC1～6알킬ORi; R4, R5 또는 R4', R5' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 일환 고리 화합물을 형성하거나; R4, R5 또는 R4', R5' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 이환 고리 화합물을 형성하거나; R6, R7 또는 R6', R7' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 일환 고리 화합물을 형성하거나; 또는 R6, R7 또는 R6', R7' 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 이환 고리 화합물을 형성하고;
    Rh는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 2 내지 6의 알켄일; 탄소수 2 내지 6의 알킨일; 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 8의 시클로알켄일; 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi'; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi'; OC1～6알킬ORi; OC1～6알킬NRiRi'; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi'; CRi=NRi'; NRiRi'; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRdC(=O)NRiRi'; NRiC(=NRi')NRi"Ri'"; NRiS(=O)2Rj; NRiORi'; NRiC1～6알킬NRi'Ri"; NRiC1～6알킬ORi'이고;
    Ri, Ri', Ri" 및 Ri'"는 각각 독립적으로 수소 또는 Rj이고;
    Rj는 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 6의 알켄일;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 6의 알킨일;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 시클로알켄일;
    하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아민, NH(C1～4의 알킬) 및 N(C1～4의 알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬; 또는 포스포릭산이고;
    R8 및 R8'는 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 1 내지 8의 알콕시; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킨일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 14의 비시클로알켄일; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 7 내지 10의 헤테로비시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 페닐; 하나 또는 그 이상의 Rf로 치환 또는 비치환된 나프틸; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 벤질; 하나 또는 그 이상의 Rh로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi'; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi'; OC1～6알킬ORi; OC1～6알킬NRiRi'; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi'; CRi=NRi'; NRiRi'; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRiC(=O)NRi'Ri"; NRiC(=NRi')NRi"Ri'"; NRiS(=O)2Rj; NRiORi'; NRiC1～6알킬NRi'Ri"; NRiC1～6알킬ORi; R8, R8 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 일환 고리 화합물을 형성하거나; 또는 R8, R8 두 개의 기와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 원자로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 이환 고리 화합물을 형성할 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    1) {5-클로로-6-[4-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올,
    2) (5-클로로-6-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 }-피리딘-3-일)-메탄올,
    3) {5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올,
    4) {6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
    5) {6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
    6) {6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
    7) {6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일}-메탄올,
    8) {5-클로로-6-[4-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일}-메탄올,
    9) 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산,
    10) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
    11) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
    12) 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산,
    13) 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클 로로-니코틴산,
    14) 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴산 메틸 에스테르,
    15) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
    16) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
    17) 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
    18) 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-니코틴산 메틸 에스테르,
    19) 아세트산 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
    20) 아세트산 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
    21) 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
    22) 아세트산 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
    23) 아세트산 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페 닐]-5-클로로-피리딘-3-일 메틸 에스테르,
    24) 5-클로로-N-에틸-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-니코틴아마이드,
    25) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
    26) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
    27) 6-[4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
    28) 6-[4-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-N-에틸-니코틴아마이드,
    29) 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    30) 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    31) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    32) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    33) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르 복실산 메틸 에스테르,
    34) 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르
    35) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    36) 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    37) 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    38) 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    39) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    40) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    41) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    42) 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    43) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로- [2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    44) 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산,
    45) [3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    46) {3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-일}-메탄올,
    47) [3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    48) [6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    49) [6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    50) [6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    51) [6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    52) [3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일]-메탄올,
    53) 3-클로로-6'-(6-모르포린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐 -5-카르복실산 에틸 아마이드,
    54) 3-클로로-6'-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    55) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    56) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    57) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    58) 6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    59) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    60) 3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산 에틸 아마이드,
    61) 5-클로로-6-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-피리딘-3-카르브알데히드,
    62) 6-[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브알데히드,
    63) 6-[4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-클로로-피리딘-3-카르브 알데히드,
    64) 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸,
    65) 2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸,
    66) 6-브로모-2-[4-(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
    67) 2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸,
    68) 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
    69) 6-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
    70) 6-클로로-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸,
    71) 4-브로모-2-[4-(3-클로로-5-비닐-피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸,
    72) 6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐,
    73) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐,
    74) 6'-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디 닐,
    75) 3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-비닐-[2,3']비피리디닐, 및
    76) 6'-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-비닐-[2,3']비피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체.
  3. 삭제
  4. 청구항 1 또는 2의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체를 포함하는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 1 또는 2의 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 이성질체의 치료적 유효량을, 그것을 필요로 하는 인간을 제외한 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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