CN101128452B - 新颖的苯并咪唑衍生物和包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为香草素受体1拮抗剂的新颖的苯并咪唑衍生物和包含它的药物组合物。它们用于预防或治疗疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，手术后疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病神经病，神经系统疾病，神经性皮炎，中风，膀胱高敏性，肠易激综合症，呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，烧伤，银屑病，搔痒，呕吐，皮肤、眼和粘膜刺激，胃-十二指肠溃疡，炎性肠病和炎性疾病。

Description

新颖的苯并咪唑衍生物和包含它们的药物组合物
技术领域
本申请一般性地涉及新颖的苯并咪唑衍生物，更具体地，涉及作为香草素受体(vanilloid receptor)(辣椒素受体(capsaisin receptor)；瞬时受体电位通道蛋白(Transient Receptor Potential Channel)，香草素亚家族成员1；TRPV-1；香草素受体-1；VR-1)拮抗剂的新颖的苯并咪唑衍生物。另外，本发明涉及制备所述苯并咪唑衍生物的方法，所述衍生物的应用和含有所述衍生物作为活性成分的药物组合物。 
背景技术
香草素受体——辣椒素(反-8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺)的受体——的存在早已被假定。最终，其在1997年由Caterina等人克隆并被称为香草素受体亚型1(下文称为“VR-1”)(Caterina et al.，Nature，1997，389，816)。VR-1位于小的无髓神经纤维(C纤维)和有髓神经纤维(A纤维)上，已知其为离子通道，在响应于外部或内部刺激而活化时，通过引导强阳离子流如钙离子和钠离子流进入神经末梢，在敏化疼痛刺激方面起重要作用。已报告的能够活化VR-1的外部刺激包括热和酸以及香草素化合物(Tominaga et al.，Neuron，1998，21，531)。对VR-1的内部刺激有白三烯(leukotriene)代谢物，例如12-hydroperoxyeicosa tetraenoic acid(12-HPETE)(Hwang at al.，PNAS，2000，97，3655)，和花生四烯酸衍生物，例如anandamide(Premkumar et al.，Nature，2000，408，985)。 
在这些生理活性的基础上，VR1作为整合控制物(integral controller)引起了强烈关注，其在将各种外部损伤性刺激转移到神经细胞中起重要作用。根据一篇报道，VR1敲除小鼠对一般性刺激的反应类似于正常小鼠，但是对热表现出大大降低的疼痛反应或热痛觉过敏(thermal hyperalgesia)，这反映了VR1对抗有害刺激的重要性(Caterina et al.，Science，2000，288，306)。 
VR1在初级感觉神经元中集中表达(Caterina et al.，Nature，1997，389，816)，负责调控内部器官如皮肤、骨骼、膀胱、胃肠道、肺等的功能。此外，VR-1分布在中枢神经系统的其它神经元、肾脏、胃和T细胞中(Nozawa et al.，Neuroscience Letter，2001，309，33；Yiangou et al.，Lancet(North America Edition)，2001，357，1338；Birder et al.，PNAS，2001，98，13396)以及遍及整个机体，推断其在细胞分裂和细胞信号调控中起重要作用。 
迄今，已发现与VR1活性的调控机制相关的适应症包括疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，手术后疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病性神经病，神经系统疾病，神经性皮炎，中风，膀胱超敏性，肠易激综合症，呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，皮肤、眼和粘膜刺激(irritation)，搔痒，发热，胃-十二指肠溃疡，炎性肠病和急迫性尿失禁(韩国专利早期公开出版物10-2004-0034804号)，以及抗肥胖效应(Pharmacol.Rev.，1986，38，179)。 
基于药学机制，VR1的激动剂和拮抗剂都可以用于治疗上述疾病。VR1激动剂的疼痛缓解效应表明了基于辣椒素敏感性感觉神经脱敏的药学机制。即，VR1激动剂引起疼痛和感觉神经刺激，以至于使它们对其它有害刺激脱敏。由于在早期诱导疼痛的缘故，VR1激动剂仅作为局部止痛剂被开发。与之不同，通过阻断感觉神经识别疼痛信号的机制起作用，VR1拮抗剂不引起早期疼痛或刺激，并且已经被研究用于治疗全身性疾病。 
作为能够调节VR1活性的化合物，激动剂如辣椒素、DA-5018、树脂毒素(resiniferatoxin)等被用作疼痛药物或处于临床研究中(Szallasi，J.Medchem.，2004，47，2717)，同时，包括辣椒平(capsazepine)和碘化树脂毒素(iodoresiniferatoxin)在内的20种VR1拮抗剂处于临床前试验阶段(WO0208221、WO03062209、WO2004055003、WO2004055004、WO2004002983、WO0216317、WO2004035549、WO2004014871、WO03099284、WO03022809、WO02090326、WO02072536、WO03068749、WO2004033435、WO02076946、WO0095420、WO03055484、WO03014064、WO03080578、WO03097586、WO03070247、WO03029199)。 
以卓越的VR-1拮抗剂效应为特征，根据本发明的新颖的苯并咪唑衍生物，具有不同于迄今为止已报道的VR1拮抗剂的化学结构。 
虽然本发明范围内包含的化合物本身是VR1拮抗剂，但不排除这样的可能性：细胞内环境中的其修饰形式或其代谢物作为负责药物活性的有效成分。 
发明内容
为了产生本发明，发明人对VR-1活性调节进行了深入和详尽的研究，结果发现，化学结构不同于本领域已知的拮抗剂的苯并咪唑衍生物可以作为优越的拮抗剂，其具有有效的医药效果(疼痛和炎症减轻以及抗溃疡作用)，并且从动物模型中的测定来看其是高度安全而可被接受的。 
因此，本发明的一个目标是提供高度抑制VR-1活性的新颖的苯并咪唑衍生物，或其无害的盐或其溶剂化物。 
本发明的另一目标是提供制备所述新颖的苯并咪唑衍生物，或其无害 的盐或其溶剂化物的方法。 
本发明的又一目标是提供抑制VR-1活性的药物组合物，其包括所述新颖的苯并咪唑衍生物、其无害的盐或其溶剂化物。 
实施发明的最佳方式
[0014]根据本发明的一方面，提供了新颖的苯并咪唑衍生物，由下面的化学式1表示： 
化学式1
Figure DEST_PATH_GSB00000151588600011
其中 
[0015]R1是氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤素原子；硝基；羟基；羟甲基；氰基；用具有1至6个碳原子的烷基单取代或双取代的氨基或酰胺基，或未取代的氨基或酰胺基；环烷基、吡啶、嘧啶、吡唑、吡嗪、苯基、苄基、咪唑、吗啉、苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吡唑啉酮、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、氧代二唑、噻二唑、吲唑、吡咯烷、色酮基、哌啶、吗啉乙基或二氢吡唑，其未被取代或者用Ra单取代、双取代或三取代；未取代的吡咯基；或(CH2)pAr基团， 
每一个Ra独立地选自：具有1至8个碳原子的低碳烷基、具有2至6个碳原子的低碳烯基、具有1至8个碳原子的低碳烷氧基、具有1至6个碳原子的卤代烷基、具有1至6个碳原子的卤代烷氧基、卤素原子、硝基、羟基、氰基、用具有1至6个碳原子的烷基单取代或双取代的氨基或酰胺基或者未取代的氨基或酰胺基、或磺酰胺基，或者未被取代， 
A是O、NH、NHCO、CO、CO2、SO、SO2或NHSO2， 
n是等于0或1的整数， 
W是N或CR3， 
X是N或CR4， 
[0016]R2是氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤素原子；硝基；羟基；羟甲基；氰基；磷酸；磷酸酯；用具有1至6个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的氨基或酰胺；硫烷基；砜；亚砜；磺酰胺；脲，氨基甲酸酯，碳酸酯；酮；酯；羧酸；甲氧基乙醇基团；环烷基、吡啶、嘧啶、吡唑、吡嗪、苯基、苄基、咪唑、吗啉、苯并间二氧杂环 戊烯、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吡唑啉酮、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、氧代二唑、噻二唑、吲唑、吡咯烷、色酮基、哌啶、吗啉乙基或二氢吡唑基，其未被取代或者用Rb单取代、双取代或三取代， 
每一个Rb独立地选自：具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤素原子；硝基；羟基；氰基；用具有1至6个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的氨基或酰胺基或者未取代的氨基或酰胺基、硫烷基、砜、亚砜、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、酮、酯或羧酸， 
[0017]R3和R4可以相同或不同，并且独立地为氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至6个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤素原子；硝基；羟基；氰基；硫烷基；砜；亚砜；磺酰胺；脲；氨基甲酸酯；碳酸酯；酮；酯；羧酸；用具有1至3个碳原子的烷基单取代或双取代的氨基或酰胺基，或未取代的氨基或酰胺基；或者未取代的或用Rc取代的苯基或苄基；或者 
R3和R4共同形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5、6或7元杂单环或饱和的、部分饱和的或不饱和的6、7、8、9、10或11元杂双环化合物，其用氮原子、氧原子或硫原子单取代、双取代、三取代或四取代，或者未被取代， 
Rc选自：具有1至6个碳原子的低碳烷基、具有2至4个碳原子的低碳烯基、具有1至6个碳原子的低碳烷氧基、具有1至6个碳原子的卤代烷基、具有1至6个碳原子的卤代烷氧基或卤素原子， 
Q1是N或CR6， 
Q2是N或CR7， 
Q3是N或CR8， 
Q4是N或CR9， 
Ar选自 
Figure DEST_PATH_GSB00000151588600021
p是0、1、2、3或4的整数； 
[0018]R6、R7、R8和R9可以相同或不同，并且独立地为氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤素原子；硝基；羟基；羟甲基；氰基；用具有1至6个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的氨基或酰胺，或未取代的氨基或酰胺；硫烷基；砜；亚砜；磺酰胺；脲；氨基甲酸酯；碳酸酯；酮；酯；羧酸基团；环烷基、吡啶、嘧啶、吡唑、苯基、苄基、咪唑、吗啉、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吡唑啉 酮、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、氧代二唑、噻二唑、吲唑、硫代吗啉、噻唑烷、噁唑烷、吡咯烷、色酮基、哌啶、吗啉乙基或二氢吡唑基，其未被取代或者用Rd单取代、双取代或三取代，或 
[0019]R6、R7、R8和R9中的任意两个共同形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5、6或7元杂单环或饱和的、部分饱和的或不饱和的6、7、8、9、10或11元杂双环化合物，其用氮原子、氧原子或硫原子单取代、双取代、三取代或四取代，或者未被取代， 
每一个Rd独立地选自：具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤素原子；硝基；羟基；氰基；用具有1至6个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的或者未取代的氨基、酰胺、硫烷基、砜、亚砜、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、酮、酯或羧酸， 
[0020]R10、R11和R12可以相同或不同，并且独立地为氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；环烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至6个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；卤素原子；硝基；羟基；羟甲基；氰基；硫烷基；砜；亚砜；磺酰胺；脲；氨基甲酸酯；碳酸酯；酮；用具有1至3个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的或者未取代的氨基、酰胺、羧酸或羧基酯基团，或 
[0021]R10、R11和R12中的任意两个共同形成饱和的或不饱和的杂单环或杂双环化合物。 
在优选实施方式中，本发明的新颖的苯并咪唑衍生物包括化学式1的化合物及其异构体，其具体例子包括：2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-氯-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6，7-二甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-5，6-二氯-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，4-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑， 6-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，4，6-二溴-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4-硫代吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，{2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基}二乙胺，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吗啉-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，6-叔丁基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，4-氯-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-氯-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，4，6-双三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，5，6-二氯-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，6-氟-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，4，6-二溴-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-硫代吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，二乙基-{2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}胺，4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，4-硫代吗啉-4-基-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，4-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，6-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，4-氯-6-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑， 5，6-二氯-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，4，6-双(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，4，6-二溴-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，4，6-二溴-2-[4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈，2-(4-(6-(叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈，6’-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶-3-腈，2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-溴-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，5，6-二氯-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-溴-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，N-[3，3’-二氟-4’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)联苯-4-基]甲磺酰胺，2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，5-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，7-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑， 6-叔丁基-2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑，6-氯-2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑，2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，N-[4’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，N-[3’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，4-氯-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[2-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-氯-2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，N-{4-[4-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)萘-1-基]-2-氟苯基}甲磺酰胺，6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-1H-苯并咪唑，2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑， 6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，N-[2’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，6-氯-2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，4-氯-2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，5，6-二氯-2-(3-氯-4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(3-氯-4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-氯-2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，2-[3-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，3-氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3’]联吡啶，4-溴-2-(5-(3-氯吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(5-(3-氯吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，6’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，6’-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(4-硫代吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3-氯-6’-(4-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3，5-二氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶， 6’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3，5-二氯-[2，3’]联吡啶，3，5-二氯-6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，3，5-二氯-6’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3，5-二氯-[2，3’]联吡啶，6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，6’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(5-三氟甲基-7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，4-溴-6-(三氟甲基)-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，6-溴-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，6-氟-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，6’-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-三氟甲基[2，3’]联吡啶，6’-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，6’-(6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-[2，3’]联吡啶，5，6-二氯-2-(5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-(三氟甲基)-2-(6-(萘-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，6-氯-2-(6-(萘-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，2-(4-吡咯-1-基苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-(4-吡咯-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6-氯-2-(4-吡咯-1-基苯基]-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(4-吡咯-1-基苯基]-1H-苯并咪唑，6-氟-2-(4-吡咯-1-基苯基]-1H-苯并咪唑，2-联苯-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，2-联苯-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-联苯-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑， 2-联苯-4-基-6-叔丁基-1H-苯并咪唑，2-联苯-4-基-6-氟-1H-苯并咪唑，2-联苯-4-基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，2-(4-苯氧基苯基-6-三氟甲基)-1H-苯并咪唑，2-(4-苯氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6-氯-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，6-氟-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，6-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，6-氯-2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，6-叔丁基-2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑，苯基-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲酮，[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]苯基甲酮，2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑氯化物，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑氯化物，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑氯化物，6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯[2，3’]联吡啶氯化物，3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶氯化物，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑钠盐，3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶硫酸盐，3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶磷酸盐，3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶甲磺酸盐，和3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶苯磺酸盐。 
根据本发明的另一方面，提供了制备化学式1的化合物的方法。可以根据下列反应流程，实施该方法，化学合成化合物，但是不限于此。反应流程指导制备本发明的代表性化合物，但是可以对本领域公知的试剂和原材料进行改变，以便应用其它化合物。 
由于具有手性中心，化学式1代表的化合物中的一些可以是对映异构体的形式。因此，应该指出，化学式1化合物的所有光学异构体、R或S型立体异构体、外消旋物和对映体都包含在本发明范围内。此外，本发明包含外消旋物、一种或多种对映体、一种或多种非对映异构体或其组合的应用，和分离或制备异构体的方法。 
根据本发明的进一步的方面，提供了包括有效量的化学式1化合物作为活性成分和药学上可接受载体的药物组合物。 
下列反应流程1说明了化学式1代表的化合物的合成。反应流程1 
Figure G20275622150131000D000121
如反应流程1中所示，借助于微波，在典型的反应条件下，在钯催化剂和碱存在时，通过使商业上可得的卤素化合物(II)与硼酸(III)反应，可以制备在合成目标化合物苯并咪唑化合物1中有用的苯甲酸衍生物(IX)(Tapolcsanyi et.al.，Tetrahedron，2002，58，10137)。 
如果不能经商业途径得到，可以通过甲基硼酸(V)的氧化得到硼酸(Sharma et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，3459-3464)。可选地，使甲基硼酸(V)与卤素化合物(II)反应，随后氧化以提供苯甲酸衍生物(IX)。 
另一方面，可以使卤代苯甲酸(VIII)与商业上可得的硼酸(VII)反应，或者可以应用商业上可得的苯甲酸(X)。 
在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyleuronium六氟磷酸酯存在的情况下，使这些合成的或商业上得到的苯甲酸衍生物与二胺衍生物(IX)缩聚，以合成中间产物，即，酰胺化合物，随后使其环化为目标化合物苯并咪唑1。在这种情况下，在加热条件下或借助于微波，在乙酸、盐酸溶液(Roglic et.al.，Pharmazie，2001，56，803)、POCl3(Ries，et.al.，J.Med.Chem，1993，36，4040)、聚磷酸(Ries，et.al.，J.Med.Chem，1993，36，4040)或吡啶(Abha et.al.，Indian Journal of Chemistry，2002，41，1978)存在的情况下，可以实现苯并咪唑1的制备(Lu，et.al.，Syn.Comm.2002，32，3703)。 
如上所示，化学式1的化合物可以是盐的形式，特别是药学上可接受的盐。适用于本发明的药学上可得的盐是本领域中通常应用的那些盐，如酸加成盐，并且包括文献中描述的那些盐(J.Pharm.Sci.，1977，66，1)。 
适用于本发明的药学上可接受的酸加成盐的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、正磷酸、硫酸等的盐，以及有机酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸、乙酰水杨酸等的盐。 
此外，可以用碱制备药学上可接受的金属盐。例如，通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中、过滤掉未溶解的化合物盐和蒸发并干燥滤液，可以获得碱金属盐或碱土金属盐。就此而言，钠盐、钾盐或钙盐是药学上适合的金属盐。此外，通过使碱金属或碱土金属与合适的银盐反应，可以得到相应于金属盐的银盐(例如，硝酸盐)。 
化学式1化合物的药学上不可接受的盐和/或溶剂化物可以用作中间体，用于制备化学式1化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，或用于制备化学式1化合物本身，这也构成了本发明的另一方面。 
化学式1化合物可以以晶体或非晶体形式制备。如果是晶体，则可以将化合物任意水合或溶剂化。具有任意数目水分子的化合物以及化学计量水合物落入本发明范围内。 
药学上可接受的溶剂化物是合适的，如水合物。 
适用于本发明的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。 
认为，由于化学式1的化合物及其药学上可接受的盐具有针对香草素受体的拮抗活性，它们具有被用于预防和治疗适应症和治疗与其相关的疼痛的潜能。 
适应症的例子可以是疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，手术后疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病神经病，神经系统疾病，神经性皮炎，中风，膀胱超敏性，肠易激综合症，呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，烧伤，银屑病，搔痒，呕吐，皮肤、眼和粘膜刺激，胃-十二指肠溃疡、炎性肠病和炎性疾病。 
因此，本发明也提供了化学式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 它们可用作预防和治疗适应症的活性成分。 
特别地，本发明提供了化学式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们可用于预防和治疗疼痛。 
进一步地，本发明提供了预防或治疗症状——对香草素受体的拮抗在治疗所述症状方面有用——的方法，包括向具有所述症状的哺乳动物给予治疗有效量的化学式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。 
本发明也提供了化学式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在预防和治疗适应症中的应用，香草素受体的拮抗对所述适应症的治疗是有帮助的。 
为了用于治疗，化合物一般根据标准药学方法被配制。因此，本发明提供了药物组合物，包括化学式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并联合以添加剂如药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂。例如，化学式1的化合物可以溶解在油、丙二醇或其它溶剂中，这些溶剂通常用于制备注射剂。示范性但不是限制性的载体例子包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和异丙基十四烷酸酯。对于局部应用，本发明化合物可以被配制为膏剂或霜剂。 
下文中，将给出对配制方法和载体的描述，但这不意图于限制本发明。 
本发明化合物的药物剂型包括单独的本发明化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，或者其和适于与其结合或配合的其它药学上有活性的化合物相组合。 
本发明化合物可以被溶解、悬浮或乳化在含水溶剂如生理盐水、5％葡萄糖等，或者非含水溶剂如合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等中。本发明制剂可以包括常规添加剂如溶解剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂和防腐剂。 
根据患者的状态和体重、病情严重程度、剂型以及给药途径和时间，本领域技术人员可以适当选择本发明化合物的给药剂量。为了有效治疗，本发明化合物以每日0.0001至100mg/kg体重的剂量给药，优选每日0.001至100mg/kg体重的剂量。可以一日一次给药或者在一日内以分开方式多次给药。 
根据给药方法，药物组合物可以包括本发明化合物，其含量是按重量计0.001％至99％，优选为按重量计0.01％至60％。 
本发明的药物组合物可以通过各种途径给予哺乳动物，如小鼠、大鼠、牲畜、人等。所有的给药类型都可以被预期，包括，例如，口服或直肠给药、静脉内、肌肉内、皮下、子宫内膜内或脑室内注射。 
通过下列实施例可以实现对本发明的更好理解，这些实施例被提供用于示例性地说明本发明，而不是被解释为对本发明的限制。实施例1：2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000141
(1)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
向含5.3g(36.1mmol)2，3-二氯吡啶的200mL 1，2-二甲氧基乙烷和200mL蒸馏水的溶液加入22.3g(0.21mol)Na2CO3、5.0g(30.1mmol)4-羧基苯基硼酸和0.5gPd(PPh3)4，随后在加热回流条件下搅拌混合18小时。冷却至室温后，真空中浓缩溶液50％。用乙酸乙酯洗涤水层，用浓盐酸调节至pH 1。此后，用乙酸乙酯萃取三次，有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝10/1)分离浓缩物，得到5.3g的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸，为白色沉淀物(收率：75％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.57(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)，8.13(dd，2H，J＝6.9，1.7Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.1，1.4Hz)，7.75(dd，2H，J＝6.9，1.7Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1，4.8Hz)(2)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
向含0.5g(2.45mmol)3-氯-对-甲苯基-吡啶的5mL吡啶溶液加入2.5mL蒸馏水，然后加入1.36g(8.59mmol)高锰酸钾，随后仔细搅拌溶液，防止高锰酸钾接触溶液容器。应用微波反应器(Initiator Sixty，Biotage)，使溶液于100℃反应5分钟。用C盐(celite)过滤反应液，去除固体。真空浓缩滤液之后，向浓缩液中加入10mL蒸馏水和10mL乙酸乙酯。在搅拌40分钟之前，加入1.0N盐酸溶液，增加水溶液的pH值至4.0。分离的乙酸乙酯经无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。用柱层析(氯仿/甲醇＝10∶1)分离含浓缩物的甲醇溶液，产生0.35g的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸(收率61％)。(3)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
将0.44g(2.5mmol)4-三氟甲苯-1，2-二胺、1.0mL(5.0mmol)二异丙基乙胺和1.1g(6mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N’，N’-tetramethyleuronium六氟磷酸酯加入含0.59g(2.5mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的25mL二甲基甲酰胺溶液中，随后将其室温下搅拌16小时并真空浓缩。将如此获得的浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸/甲苯(15mL/1.5mL)中并于75℃搅拌3小时，并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸/甲苯(15mL/1.5mL)中，并在75℃搅拌3小时，之后真空浓缩。再次，将浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离残余物，产生0.77g的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率82％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(m，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝8.2Hz)，7.52(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34-7.30(m，1H)(4)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
向含0.58g(2.5mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的30mL无水吡啶溶液加入0.44g(2.5mmol)4-三氟甲苯-1，2-二胺，随后在加热回流条件下搅拌6小时。冷却至室温后，向溶液中加入含HCl(10mL)的冷水(100mL)，随后使之静置30分钟，形成沉淀。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离它们，产生0.70g的2-[4-(3- 氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率75％)。(5)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
向含0.64g(2.75mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的25mL 4N HCl溶液加入0.44g(2.5mmol)4-三氟甲苯-1，2-二胺，随后于180℃搅拌6小时。冷却溶液至室温，然后加入10％NaHCO3(10mL)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离如此得到的残余物，产生0.61g的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率65％)。(6)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
向含0.64g(2.75mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的20mL POCl3溶液加入0.44g(2.5mmol)4-三氟甲苯-1，2-二胺，随后在加热回流条件下搅拌3小时。将溶液冷却至室温，并溶解在蒸馏水中。用氨水调节pH值至8-10后，用乙酸乙酯进行萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离如此得到的残余物，产生0.61g的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率65％)。(7)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
向含0.70g(3.0mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的25g聚磷酸的溶液加入0.44g(2.5mmol) 4-三氟甲苯-1，2-二胺，随后于150℃搅拌20小时。然后，使溶液冷却至室温，在蒸馏水中溶解并调节至pH9，形成沉淀。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)纯化这些沉淀物，得到0.61g的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率65％)。(8)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
搅拌含0.70g(3.0mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸和0.44g(2.5mmol)4-三氟甲苯-1，2-二胺的10mL聚磷酸溶液5分钟，在微波反应器(Initiator Sixty，Biotage)中用微波照射15分钟。冷却至室温后，向溶液中加入20mL蒸馏水，随后用NaOH调节至中性pH值。过滤如此得到的沉淀物并用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离，产生0.72g的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率77％)。(9)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
将0.44g(2.5mmol)4-三氟甲苯-1，2-二胺、1.0mL(5.0mmol)二异丙基乙胺和1.1g(6mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyleuronium六氟磷酸酯加入含0.59g(2.5mmol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的25mL二甲基甲酰胺溶液中，随后将其搅拌5分钟，在微波反应器(Initiator Sixty，Biotage)中用微波照射15分钟并在真空下浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。将如此得到的残余物溶解在乙酸(15mL)中并搅拌5分钟，随后在微波反应器(Initiator Sixty，Biotage)中用微波照射15分钟。再次，冷却反应液至室温，真空浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离残 余物，产生0.81g的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率90％)。实施例2至16 
实施与实施例1的(3)中相同的步骤，产生化合物2至16。 
Figure G20275622150131000D000171
Figure G20275622150131000D000191
实施例17：2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000192
向含162mg(0.42mmol)6-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑的6mL二氯甲烷溶液加入0.2mL(1.15mmol)N，N-二甲基异丙基乙胺和0.1mL(0.57mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物，随后室温下搅拌16小时。真空浓缩之后，向浓缩物加入26μL(0.30mmol)吗啉、56.3mg(0.013mmol)三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、10mg(0.038mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯和38.8mg(0.41mmol)叔丁醇钠(sodium-t-botoxide)，随后溶解在2.5mL甲苯中，使其在微波反应器中于90℃反应10分钟。冷却至室温后，将产物溶解在5mL乙酸乙酯中并用硅藻土过滤。经硫酸镁干燥滤液，真空浓缩。将浓缩物溶解在三氟氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)的3mL混合物中并搅拌12小时。按顺序进行10％NaOH中和，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥和真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离如此得到的残余物，产生115mg的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑(收率70％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.64(d，1H)，8.18(d，2H)，8.10(d，1H)，7.87(d，2H)，7.66(d，1H)，7.61-7.45(m，2H)，7.21(dd，1H)，3.91-3.87(m，4H)，3.32-3.27(m，4H)。实施例18至24 
进行与实施例17中相同的过程，产生化合物18至24。 
Figure G20275622150131000D000193
Figure G20275622150131000D000201
实施例25：6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000202
(1)4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行与实施例1的(1)中相同的步骤，产生4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯甲酸(收率79％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.74(s，1H)，8.27-8.24(m，3H)，7.92(d，2H)(2)6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行与实施例1的(3)中相同的步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率90％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.62(s，1H)，8.20(d，2H)，8.15(s，1H)，7.88(d，2H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(d，1H)，1.42(s，9H)实施例26：2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000211
进行与实施例25的(2)中相同的步骤，产生2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率72％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.64(d，1H)，8.34(d，1H)，8.17-8.10(m，2H)，7.94(d，2H)，7.87-7.80(m，2H)实施例27：6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000212
(1)4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行与实施例1的(1)中相同的步骤，产生4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率75％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.05(d，1H)，8.51(d，1H)，8.28(dd，2H)，7.97(dd，2H)(2)6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行与实施例1的(3)中相同的步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率87％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.93(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，2H)，7.95(d，2H)，7.69-7.50(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，1.42(s，9H)实施例28：2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑和2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000213
进行与实施例27的(2)中相同的步骤，产生2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑和2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率68％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.95(d，0.7H)，8.92(d，0.3H)，8.40-8.35(m，2.0H)，8.18 (s，0.7H)，8.16(s，0.3H)，8.01-7.99(m，1.0H)，7.94-7.90(m，1H)，7.87(d，0.3H)，7.85(d，0.7H)，7.44(s，0.3H)，7.39(d，0.7H)实施例29：N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 (1)4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)苯甲酸的制备 
进行与实施例1的(1)中相同的步骤，产生4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)苯甲酸(收率58％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.22(dd，2H)，7.87(dd，2H)，7.77-7.64(m，3H)，3.18(s，3H)(2)N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
进行与实施例1的(3)中相同的步骤，产生N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺(收率62％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.13(d，2H)，7.83(d，2H)，7.72(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，3.07(s，3H)实施例30：6-叔丁基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 (1)4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率84％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.84(d，1H)，8.30(d，1H)，8.11(d，2H)，7.68-7.64(m，1H)，7.56(d，2H)(2)6-叔丁基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率93％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.87(d，1H)，8.13(s，1H)，8.11(d，2H)，7.66(s，1H)，7.62(d，2H)，7.61(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.36(d，1H)，1.39(s，9H)实施例31至40 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生化合物31至40。 
Figure G20275622150131000D000231
实施例41：6-吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000241
进行如实施例17中的相同步骤，产生6-吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率73％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.85(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.17(d，2H)，7.69-7.62(m，3H)，7.58(d，1H)，7.14(d，1H)，7.09(dd，1H)，3.83(dt，4H)，3.18(dt，4H)实施例42至46 
进行如实施例41中的相同步骤，产生化合物42至46。 
Figure G20275622150131000D000242
实施例47：6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑的制备 (1)4-(吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(吡啶-2-基)苯甲酸(收率80％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.66(d，1H)，8.14(d，2H)，8.07(d，2H)，7.94(d，2H)，7.43-7.40(m，1H)(2)6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑(收率84％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.69(d，1H)，8.22(s，4H)，7.98(dd，2H)，7.69(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.43(dd，1H)，1.41(s，9H)实施例48至54 
进行如实施例47的(2)中的相同步骤，产生化合物48至54。 实施例55：2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑和2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000261
(1)4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯甲酸(收率52％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.20(s，1H)，8.20-8.16(m，4H)，2.53(s，3H)(2)2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑和2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑和2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率71％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.89(d，0.5H)，8.64(d，0.5H)，8.45-8.37(m，2.5H)，8.33-8.15(m，2.5H)，7.70-7.60(m，1.0H)，2.75(s，1.5H)，2.54(s，1.5H)实施例56：4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000262
(1)4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯甲酸(收率77％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.20(d，1H)，8.62(dd，2H)，8.19(dd，2H)，7.81(d，1H)(2)4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑(收率72％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.14(d，1H)，8.74(d，2H)，8.27(d，2H)，8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(d，1H)实施例57：4，6-二溴-2-[4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000263
进行如实施例56的(2)中的相同步骤，产生4，6-二溴-2-[4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率64％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.18(d，1H)，8.70(dd，1H)，8.56(d，2H)，8.36(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，2H)实施例58：6-叔丁基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000271
(1)4-(嘧啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(嘧啶-2-基)苯甲酸(收率74％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.88(d，2H)，8.47(d，2H)，8.12(d，2H)，7.39(t，1H)(2)6-叔丁基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑(收率92％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.88(d，2H)，8.58(dd，2H)，8.21(dd，2H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，7.42-7.37(m，2H)，1.41(s，9H)实施例59：2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈的制备 
Figure G20275622150131000D000272
(1)4-(3-氰基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氰基吡啶-2-基)苯甲酸(收率59％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.04(dd，1H)，8.46(dd，1H)，8.32(d，2H)，8.12(d，2H)，7.74(dd，1H)(2)2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈(收率76％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.89(dd，1H)，8.32-8.26(m，3H)，8.08(dd，2H)，7.90(s，1H)，7.75(d，1H)，7.60-7.53(m，2H)实施例60和61 
进行如实施例59的(2)中的相同步骤，产生化合物60和61。 
Figure G20275622150131000D000273
实施例62：2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000282
(1)4-(3-氯吡嗪-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氯吡嗪-2-基)苯甲酸(收率79％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.72(d，1H)，8.50(d，1H)，8.20(d，2H)，7.93(d，2H)(2)2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率96％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.62(d，1H)，8.39(d，1H)，8.20(d，2H)，7.99(s，1H)，7.97(d，2H)，7.71(s，1H)，7.52(dd，1H)实施例63和66 
进行如实施例62的(2)中的相同步骤，产生化合物63至66。 
Figure G20275622150131000D000291
实施例67：6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000292
(1)4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸(收率77％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.51(d，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.42-7.36(m，1H)，1.42(s，9H)(2)6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑(收率91％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.62(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.66(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)实施例68和69 
进行如实施例27的(2)中的相同步骤，产生化合物68和69。 
Figure G20275622150131000D000293
实施例70：6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000294
(1)4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸(收率69％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.59-7.52(m，2H)(2)6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑(收率88％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.64(s，1H)，8.27(d，1H)，8.16(s，1H)，77.72-7.68(m，3H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，1.42(s，9H)实施例71和72 
进行如实施例70的(2)中的相同步骤，产生化合物71和72。 实施例73：4-氯-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000302
(1)4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸(收率72％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.85(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.60-7.51(m，2H)(2)4-氯-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生4-氯-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率81％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.96(s，1H)，8.42(s，2H)，7.92(s，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.62(s，1H) 实施例74和75 
进行如实施例73的(2)中的相同步骤，产生化合物74和75。 实施例76：N-[3，3’-二氟-4’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
Figure G20275622150131000D000312
(1)4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氟苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氟苯甲酸(收率52％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.94-7.91(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.49-7.41(m，3H)，2.98(s，3H)(2)N-[3，3’-二氟-4’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生N-[3，3’-二氟-4’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)联苯-4-基]甲磺酰胺(收率55％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.73(d，1H)，7.71(d，1H)，7.58(s，1H)，7.55-7.52(m，3H)，7.50-7.48(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.85(d，1H)，3.86(s，3H)，2.99(s，3H)实施例77 2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000313
(1)2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率71％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.85(d，1H)，8.30(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.38-7.31(m，2H)(2)2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2- 基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率83％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.89(d，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.00(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60(d，1H)，7.55(s，1H)，7.52(d，1H)实施例78和80 
进行如实施例77的(2)中的相同步骤，产生化合物78至80。 
Figure G20275622150131000D000321
实施例81：2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 (1)2-氟-4-吡啶-2-基苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氟-4-吡啶-2-基苯甲酸(收率69％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.79-7.74(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，7.11-7.02(m，2H)(2)2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率82％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.77-8.71(m，1H)，8.06-7.90(m，3H)，7.89-7.83(m，2H)，7.62-7.51(m，4H) 实施例82和84 
进行如实施例81的(2)中的相同步骤，产生化合物82至84。 实施例85：2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000332
(1)2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸(收率80％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.60-8.58(m，1H)，8.02(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.79(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.48-7.44(m，1H)(2)2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率91％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.63(d，1H)，8.05-7.98(m，3H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，1H)，7.48-7.44(m，1H)实施例86和87 
进行如实施例85的(2)中的相同步骤，产生化合物86和87。 
Figure G20275622150131000D000333
Figure G20275622150131000D000341
实施例88：2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000342
(1)2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯甲酸(收率72％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.62(d，1H)，8.15(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82(d，1H)，7.72(dd，1H)(2)2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率88％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.63(d，1H)，8.16(d，1H)，8.03-7.95(m，3H)，7.87-7.82(m，2H)，7.59(d，1H)实施例89和91 
进行如实施例88的(2)中的相同步骤，产生化合物89至91。 
Figure G20275622150131000D000343
实施例92：2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000351
(1)2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率68％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.92(d，1H)，8.38(d，1H)，7.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(dd，1H)(2)2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率88％)。 
1H NMR(CDCl3)8.85(s，1H)，8.37(d，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.56(d，1H)实施例93：4-氯-2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000352
进行如实施例92的(2)中的相同步骤，产生4-氯-2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率71％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.72(d，1H)，8.10(s，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.64(s，1H)实施例94：N-[4’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
Figure G20275622150131000D000353
(1)4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氯苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氯苯甲酸(收率54％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.93(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，3.05(s，3H)(2)N-[4’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生N-[4’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑 -2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺(收率60％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.94(d，1H)，7.89(s，1H)，7.75(d，1H)，7.67-7.56(m，5H)，7.44(d，1H)，3.06(s，3H)，1.41(s，9H)实施例95和96 
进行如实施例94的(2)中的相同步骤，产生化合物95和96。 
Figure G20275622150131000D000361
实施例97：2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000362
(1)2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率73％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.78-8.76(m，1H)，8.20(d，1H)，7.91(d，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)(2)2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率92％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.89(d，1H)，8.59(d，1H)，8.15(d，1H)，8.10-7.75(m，1H)，7.73(s，1H)，7.65-7.50(m，4H)实施例98和99 
进行如实施例97的(2)中的相同步骤，产生化合物98和99。 
Figure G20275622150131000D000363
Figure G20275622150131000D000371
实施例100：6-叔丁基-2-[2-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000372
向含0.46g(3.6mmo1)2-氯-3-甲基吡啶的20mL 1，2-二甲氧基乙烷和20mL蒸馏水的溶液加入2.2g(21.1mmo1)Na2CO3、0.6g(3.0mmo1)3-氯-4-羧基苯基硼酸和50mg Pd(PPh3)4，随后在加热回流条件下搅拌溶液15分钟并在真空下浓缩。用乙酸乙酯洗涤水层，用浓HCl调节至pH为1。此后，用乙酸乙酯萃取多次，有机层经硫酸镁干燥和真空浓缩。将浓缩物溶解在25mL二甲基甲酰胺中，与0.5g(3.0mmo1)4-叔丁基苯-1，2-二胺、1.2mL(6.0mmo1)二异丙基乙胺和1.3g(7.2mmo1)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyleuronium六氟磷酸酯混合，随后室温下搅拌16小时。将真空浓缩得到的浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。将如此得到的残余物溶解在乙酸/甲苯(15mL/1.5mL)中，于75℃搅拌该溶液3小时并真空浓缩。再次，将此浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)分离残余物，产生0.77g的6-叔丁基-2-[2-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率68％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.69(d，1H)，8.56-8.52(m，1H)，8.06(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.89(d，1H)，2.67(s，3H)，1.38(s，9H)实施例101：6-氯-2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000373
(1)2-氯-4-吡啶-2-基苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生2-氯-4-吡啶-2-基苯甲酸(收率65％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.63(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99-7.89(m，2H)， 7.41-7.39(m，2H)，6.65-6.63(m，1H)(2)6-氯-2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-氯-2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑(收率85％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.72(d，1H)，8.48(d，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82-7.68(m，2H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H)，7.31-7.29(m，2H)实施例102和103 
进行如实施例101的(2)中的相同步骤，产生化合物102和103。 
Figure G20275622150131000D000381
实施例104：2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000382
(1)4-羧基萘-1-硼酸的制备 
向5mL的25％氢氧化钠溶液缓慢加入0.2g(1.08mmol)4-甲基萘-1-硼酸。在此过程中，容器保持在冰浴中。向该容器中，在1小时的时间缓慢加入含0.43g(2.70mmol)高锰酸钾的5mL蒸馏水溶液，随后再搅拌30分钟。将溶液从冰浴中取出，于40℃再搅拌2小时。得到的反应溶液通过C盐过滤以去除固体物质。向滤液加入10mL乙酸乙酯。用5.0N HCl溶液调节水层的pH为4.0后，分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将如此得到的残余物溶解在小量甲醇中，用柱层析(氯仿/甲醇＝10∶1)分离，产生0.14g的4-羧基萘-1-硼酸(收率58％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.68-7.62(m，2H)，7.40-7.34(m，4H)(2)4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-羧酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-羧酸(收率60％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.97(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.12(d，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.40(d，1H) (3)2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率79％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.74(d，1H)，8.56(d，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47(d，2H)，7.40-7.27(m，3H)实施例105至107 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生化合物105至107。 
Figure G20275622150131000D000391
实施例108：6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000392
(1)4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-羧酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-羧酸(收率56％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.92(d，1H)，8.63(s，1H)，8.19(d，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.36(d，1H)(2)6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑(收率79％)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.99-7.95(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.87-6.46(m，7H)，0.57(s，9H) 实施例109：2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000401
进行如实施例108的(2)中的相同步骤，产生2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率60％)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.00(d，1H)，7.68(s，1H)，7.50(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.85-6.63(m，5H)实施例110：6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000402
进行如实施例100的相同步骤，产生6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑(收率56％)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.36-8.30(m，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.91-6.59(m，7H)，0.59(s，9H)实施例111：2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例110中的相同步骤，产生2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率55％)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.34(d，1H)，7.91(s，1H)，7.55(d，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.27(d，1H)，6.84-6.64(m，5H)实施例112：N-{4-[4-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)萘-1-基]-2-氟苯基}甲磺酰胺的制备 
Figure G20275622150131000D000404
(1)4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)萘-1-羧酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基) 萘-1-羧酸(收率43％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.92(d，1H)，8.14(d，1H)，7.82(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，3.06(s，3H)(2)N-{4-[4-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)萘-1-基]-2-氟苯基}甲磺酰胺的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生N-{4-[4-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)萘-1-基]-2-氟苯基}甲磺酰胺(收率55％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.43(d，1H)，8.00-7.89(m，3H)，7.70-7.60(m，3H)，7.61-7.52(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，3.11(s，3H)实施例113：6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000411
(1)4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-羧酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-羧酸(收率60％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.75(d，1H)，8.35(d，1H)，8.26(d，2H)，7.74-7.70(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.25(d，1H)(2)6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑(收率64％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.60-8.50(m，3H)，8.13-8.11(m，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)实施例114：6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000412
进行如实施例100中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-1H-苯并咪唑(收率57％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.74(d，1H)，7.98(d，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52-7.40(m，6H)，1.48(s，9H)实施例115：2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000421
进行如实施例114中的相同步骤，产生2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-4，6-双三氟甲基1-1H-苯并咪唑(收率47％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.74(d，1H)，8.44(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(d，2H)，7.72-7.66(m，3H)，7.64-7.58(m，2H)，7.05(d，1H)实施例116：6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000422
(1)3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxabororan-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例104的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxabororan-2-基)苯甲酸(收率50％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.89(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，1.37(s，12H)(2)3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸(收率69％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.51(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.95(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.32(d，1H)(3)6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(收率86％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.72(d，1H)，8.48(d，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82-7.68(m，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H)，7.31-7.29(m，2H)，1.42(s，9H)实施例117：2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000423
(1)3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯甲酸(收率64％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.58(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(d，1H)，7.36(d，1H)(2)2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率70％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(dd，2H)，7.88(s，1H)，7.72(d，1H)，7.54(d，1H)，7.49(d，1H)实施例118和119 
进行如实施例117的(2)中的相同步骤，产生化合物118和119。 
Figure G20275622150131000D000431
实施例120：2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000432
(1)3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率69％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.90(s，1H)，8.39(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，1H)，7.33(d，1H)(2)2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率80％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.85(s，1H)，7.69(d，1H)，7.53-7.48(m，3H) 实施例121和122 
进行如实施例120的(2)中的相同步骤，产生化合物121和122。 
Figure G20275622150131000D000441
实施例123：N-[2’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
Figure G20275622150131000D000442
(1)3-氯-4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)苯甲酸(收率54％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.06(s，1H)，7.92(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.34(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，3.06(s，3H)(2)N-[2’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生N-[2’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺(收率60％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.40(s，1H)，8.21(d，1H)，7.88(s，1H)，7.42-7.34(m，3H)，7.42-7.34(m，2H)，3.08(s，3H)实施例124：N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰 胺的制备 
Figure G20275622150131000D000451
进行如实施例123的(2)中的相同步骤，产生N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺(收率56％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.43(s，1H)，8.25(d，1H)，8.18(s，1H)，7.83(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，3.10(s，3H)实施例125：2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000452
(1)3-氯-4-吡啶-2-基苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-吡啶-2-基苯甲酸(收率68％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.66(d，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.64(d，1H)，7.48(dd，1H)(2)2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率88％)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.93-7.89(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.02-6.95(m，3H)，6.76(s，1H)，6.67-6.62(m，1H)实施例126至130 
进行如实施例125的(2)中的相同步骤，产生化合物126至130。  实施例131：2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000462
(1)3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制备 
进行如实施例1的(1)中的相同步骤，产生3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酸(收率76％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：7.98-7.91(m，3H)，7.60-7.57(m，2H)，7.46(d，1H)(2)2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率89％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.85(s，1H)，7.64(d，1H)，7.44(d，2H)，7.42-7.37(m，3H)实施例132至134 
进行如实施例131的(2)中的相同步骤，产生化合物132至134。 
Figure G20275622150131000D000471
实施例135：2-[3-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000472
进行如实施例100中相同的步骤，产生2-[3-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率48％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.01(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，1H)，7.44(d，1H)，7.37-7.34(m，4H)，2.70(s，3H)实施例136：3-氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 
Figure G20275622150131000D000473
(1)3-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶的制备 
向含0.5g(3.6mmol)2，3-二氯吡啶的20mL 1，2-二甲氧基乙烷和20mL蒸馏水溶液加入2.2g(21.1mmol)Na2CO3、0.41g(3.0mmol)2-甲基吡啶-5-硼酸和50mgPd(PPh3)4，随后在加热回流条件下搅拌18小时。冷却至室温后，将溶液在真空条件下浓缩50％。用乙酸乙酯洗涤水层。此后，有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。用柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10)分离浓缩物，产生0.56g的3-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶(收率80％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.91(d，1H)，8.63(dd，1H)，7.99(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，2.65(s，3H)(2)5-(3-氯吡啶-2-基)吡啶-2-羧酸的制备 
进行如实施例104的(1)中的相同步骤，产生5-(3-氯吡啶-2-基)吡啶-2-羧酸(收率69％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.03(d，1H)，8.67(dd，1H)，8.36-8.32(m，2H)，7.88(dd，1H)，7.39-7.34(m，1H)(3)3-氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生3-氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并 咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶(收率92％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.04(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.58(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(dd，1H)实施例137至145 
进行如实施例136的(3)中的相同步骤，产生化合物137至145。 
Figure G20275622150131000D000481
实施例146：3-氯-6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 
Figure G20275622150131000D000492
进行如实施例17中的相同步骤，产生3-氯-6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶(收率72％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.21(dd，1H)，8.69(d，1H)，8.48(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.09(d，1H)，7.73(d，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.23(d，1H)，3.92-3.88(m，4H)，3.32-3.29(m，4H)实施例147至150 
进行如实施例146中的相同步骤，产生化合物147至150。 
Figure G20275622150131000D000493
Figure G20275622150131000D000501
实施例151：3，5-二氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 (1)3，5-二氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶的制备 
进行如实施例136的(1)中的相同步骤，产生3，5-二氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶(收率72％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，8.20-8.11(m，2H)，7.47-7.43(m，1H)，2.61(s，3H)(2)进行如实施例100中的相同步骤，产生3，5-二氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶(收率65％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.05(s，1H)，8.81(d，1H)，8.62(s，1H)，8.37(d，1H)，8.10(s，1H)，7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.64(d，1H)实施例152至155 
进行如实施例151的(2)中的相同步骤，产生化合物152至155。 
Figure G20275622150131000D000503
Figure G20275622150131000D000511
实施例156：6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶的制备 
Figure G20275622150131000D000512
(1)3-氯-5-三氟甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶的制备 
进行如实施例136的(1)中的相同步骤，产生3-氯-5-三氟甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶(收率79％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.94(s，1H)，8.82(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(d，1H)，7.48(d，1H)，2.63(s，3H)(2)5-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酸的制备 
进行如实施例104的(1)中的相同步骤，产生5-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酸(收率70％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.05-8.95(m，2H)，8.42-8.38(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)(3)6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶(收率73％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.15(s，1H)，8.93(s，1H)，8.56(d，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.13(s，1H)，7.85(s，1H)实施例157：6’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶的制备 
进行如实施例156的(3)中的相同步骤，产生6’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶(收率91％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.91(s，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.12(s，1H)，7.57(d，1H)，7.36(s，1H)，7.36-7.28(m，3H)，3.94(s，3H) 实施例158：3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 (1)3-三氟甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶的制备 
进行如实施例136的(1)中的相同步骤，产生3-三氟甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶(收率82％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.88(d，1H)，8.67(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，2.66(s，3H)(2)5-(3-三氟甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基羧酸的制备 
进行如实施例104的(1)中的相同步骤，产生5-(3-三氟甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基羧酸(收率75％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.92-8.89(m，1H)，8.79(s，1H)，8.34-8.27(m，2H)，8.15(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)(3)3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶(收率94％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.94(d，1H)，8.84(s，1H)，8.61(d，1H)，8.19(d，1H)，8.11(d，1H)，8.10(s，1H)，8.08(d，1H)，7.61-7.54(m，2H)实施例159至168 
进行如实施例158的(3)中的相同步骤，产生化合物159至168。 
Figure G20275622150131000D000522
Figure G20275622150131000D000531
实施例169：6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶的制备 
Figure G20275622150131000D000532
进行如实施例17中的相同步骤，产生6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶(收率67％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.90(d，1H)，8.80(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.27(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.75-7.81(br，1H)，7.66(dd，1H)，7.65-7.55(br，1H)，7.41(dd，1H)，3.88-3.92(m，4H)，3.32-3.29(m，4H)实施例170：6’-(4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶的制备 
Figure G20275622150131000D000541
进行如实施例169中的相同步骤，产生6’-(4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶(收率67％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.92(d，1H)，8.86(s，1H)，8.62-8.55(br，1H)，8.35(d，1H)，8.14(d，1H)，7.92(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，3.99-3.96(m，4H)，3.52-3.48(m，4H)实施例171：6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 
Figure G20275622150131000D000542
(1)2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶的制备 
进行如实施例136的(1)中的相同步骤，产生2-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶(收率67％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.08(d，1H)，8.72(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.62-7.45(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，2.64(s，3H)(2)5-(吡啶-2-基)吡啶-2-羧酸的制备 
进行如实施例104的(1)中的相同步骤，产生5-(吡啶-2-基)吡啶-2-羧酸(收率77％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.30(s，1H)，8.73(d，1H)，8.62(d，1H)，8.30(d，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.49(d，1H)(3)6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶(收率90％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.80-7.78(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.32-7.13(m，6H) 实施例172和173 
进行如实施例171的(3)中的相同步骤，产生化合物172和173。 
Figure G20275622150131000D000551
实施例174：6-叔丁基-2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑的制备 
Figure G20275622150131000D000552
进行如实施例100中的相同步骤，产生6-叔丁基-2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(收率53％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.40(s，1H)，8.62(d，1H)，8.00-7.95(m，5H)，7.58-7.46(m，6H)，1.28(s，9H)实施例175至177 
进行如实施例174中的相同步骤，产生化合物175至177。 
Figure G20275622150131000D000553
Figure G20275622150131000D000561
实施例178：2-(4-吡咯-1-基苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备 
进行如实施例1的(3)中的相同步骤，产生2-(4-吡咯-1-基苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(收率77％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.92(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54-7.49(m，3H)，7.15-7.14(m，2H)，6.40-6.38(m，2H)实施例179至200 
进行如实施例178中的相同步骤，产生化合物179至200。 
Figure G20275622150131000D000563
Figure G20275622150131000D000571
Figure G20275622150131000D000581
Figure G20275622150131000D000591
实施例201：2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑氯化物的制备 
将500mg(1.34mmol)的2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑溶解在10mL二乙醚中，随后在零下温度搅拌30分钟。以气态氯化氢饱和之后，再于零下温度搅拌溶液1小时。过滤如此得到的白色沉淀，在真空条件下干燥24小时，得到513mg 2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑氯化物。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.75(d，1H)，8.38(d，2H)，8.29(d，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，2H)，8.10(d，1H)，7.97(d，1H)，7.70(dd，1H)mp：291～293℃实施例202：6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑氯化物的制备 
进行如实施例201中的相同步骤，产生500mg的6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑氯化物。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.73(d，1H)，8.30(d，2H)，8.26(d，1H)，8.10(d，2H)，7.83(d，2H)，7.81(s，1H)，7.67(dd，1H)，1.47(s，9H)mp：189～190℃实施例203：6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑氯化物的制备 
进行如实施例201中的相同步骤，产生510mg的6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑氯化物。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.68(d，1H)，8.20(d，1H)，8.16-8.11(m，2H)，7.83-7.72(m，5H)，7.66-7.62(m，2H)，7.54(d，1H)，1.41(s，9H)mp：208～214℃ 实施例204：6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯代[2，3’]联吡啶氯化物的制备 
进行如实施例201中的相同步骤，产生520mg 6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯代[2，3’]联吡啶氯化物。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.03(s，1H)，8.61-8.53(m，2H)，8.30(d，1H)，8.15(s，1H)，8.03(d，1H)，7.77(s，1H)，7.47-7.43(m，1H)mp：133-135℃实施例205：3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶氯化物的制备 
进行如实施例201中的相同步骤，产生495mg 3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶氯化物。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.00(s，1H)，8.91(d，1H)，8.46(d，1H)，8.35-8.28(m，2H)，8.17(s，1H)，8.04(d，1H)，7.90(d，1H)，7.73-7.69(m，1H)mp：234～240℃实施例206：6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备 
室温下搅拌100mg(0.28mmol)6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑在2.8mL 0.1N氢氧化钠和0.5mL甲醇中的溶液30分钟并真空浓缩，产生107mg的6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑钠盐，其为浅黄色沉淀。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.60(d，1H)，8.22(d，2H)，8.04(d，1H)，7.85(d，2H)，7.65(s，1H)，7.57(d，1H)，7.48-7.38(m，2H)，1.43(s，9H)mp：317～324℃实施例207：3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶硫酸盐的制备 
将1.0g(2.45mmol)吡啶化合物溶解在30mL丙酮中，于零下温度搅拌30分钟。在10分钟时间内，向其中滴加0.16mL(2.94mmol)硫酸盐在20mL丙酮中的稀释液。于零下温度搅拌1小时，产生白色沉淀物，随后真空干燥产生1.22g的3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶硫酸盐。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.07(s，1H)，8.99(d，1H)，8.55(d，1H)，8.46(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.12(d，1H)，7.97(d，1H)，7.80-7.74(m，1H)实施例208：3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶磷酸盐的制备 
将1.0g(2.45mmol)联吡啶化合物溶解在30mL丙酮并在冷冻温度下搅拌 30分钟。在10分钟时间内，向其中滴加0.16mL(2.94mmol)磷酸在20mL丙酮中的稀释液。冷冻温度下搅拌1小时产生白色沉淀物，随后真空干燥，产生1.23g的3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶磷酸盐。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.92(dd，1H)，8.85(s，1H)，8.45(d，1H)，8.34(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.59(d，1H)实施例209：3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶甲磺酸盐的制备 
将1.0g(2.45mmol)联吡啶化合物溶解在30mL乙醚中，在冰冷条件下搅拌30分钟。在10分钟时间内，向其中滴加0.19mL(2.94mmol)甲磺酸在20mL乙醚中的稀释液。冷冻温度下搅拌1小时产生白色沉淀物，随后真空干燥，产生1.25g的3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶甲磺酸盐。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.05(s，1H)，8.96(d，1H)，8.52(d，1H)，8.41-8.32(m，2H)，8.24(s，1H)，8.10(d，1H)，7.95(d，1H)，7.76(dd，1H)，2.72(s，3H)实施例210：3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶苯磺酸盐的制备 
将1.0g(2.45mmol)联吡啶化合物溶解在30mL乙醚中，在冷冻条件下搅拌30分钟。在10分钟时间内，向其中滴加0.85mg(5.39mmol)苯磺酸在20mL乙醚中的稀释液。冷冻温度下搅拌1小时产生白色沉淀物，随后真空干燥，产生1.39g3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶苯磺酸盐。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.07(s，1H)，9.00(d，1H)，8.53(d，1H)，8.49(d，1H)，8.31(d，2H)，8.23(s，1H)，8.10(d，1H)，7.97(d，1H)，7.84-7.80(m，6H)，7.44-7.38(m，7.5H)试验实施例1：对香草素受体的抑制活性试验1)测试化合物的制备 
将实施例中合成的每一化合物以10mM的浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为了用于对膜片钳活性的抑制活性试验，用与下面表1的电极液(pipettesolution)相同的生理盐水将溶液稀释为1μM的浓度。2)对VR1膜片钳活性的抑制活性试验 
在本试验中，用电生理技术以电流记录VR1活性的变化。 
为了用于本试验，借助于脂转染(lipofectamin)，将大鼠TRPV1 cDNA转染进传代HEK293菌株。 
用胰蛋白酶使被大鼠TRPV1基因转染的HEK293细胞从细胞培养皿脱壁，并将其分布在膜片钳记录槽上(patch clamp recording chamber)。 
用50％聚-L-赖氨酸溶液处理膜片钳记录槽底部的盖玻片15分钟或更长时间，从而HEK细胞会容易地与其贴附。室温下(～25℃)对随机选择的HEK细胞破碎细胞膜，以便进行内面外向式(inside-out)膜片钳技术。将10μM辣椒素加入槽中(胞质侧)以便通过VR1激活辣椒素电流。当辣椒素电流达到稳定阶段时，加入每一化合物以及10μM辣椒素，以电流来记录化合物的抑制活性。将抑制表示为百分数。由于在存在跨膜钙离子时，辣椒素电流表现出迅速的降低，含有表1的离子组分的试验溶液被用来防止这种降低和记录有效化合物的抑制活性。表1.用于辣椒素电流记录的试验溶液组成 
  (以mM表示)   电极液   浴液
  NaCl   140   140
  HEPES   10   10
  EGTA   0   2
  调节至pH 7.3，用   NMG   NMG
用Digidata 1200B A/D转换器和Axopatch 1D放大器(Axon instrumentsInc.)放大检测到的电流，记录数据，借助计算机进行分析。每一化合物的抑制活性表示为相对于给予每一化合物之前瞬间辣椒素电流的百分数。表2：测试化合物对VR1活性的抑制活性试验 
  化合物   抑制％(1μM)   化合物   抑制％(1μM)
  1   100   116   30
  2   45   117   80
  3   100   118   93
  5   10   121   76
  6   94   126   87
  8   41   138   73
  10   80   139   89
  29   50   151   84
  30   96   158   69
  31   66   161   58
  32   78   162   99
  33   10   178   20
 
  34   16   179   100
  67   80   181   40
  70   45   183   17
  104   86   189   90
  105   78   191   60
  107   97   193   50
  115   71   194   30
试验实施例2：香草素受体的钙内流(calcium influx) 
进行钙内流试验以测定化合物作为拮抗剂的活性。1)细胞培养 
细胞株hVR1-HEK293是转染有人香草素-1基因(pTRE2hyg-hVR1，7.8kb)的人胚胎肾脏(HEK)293Tet-on细胞，随着四环素衍生物类似物——强力霉素的给予，其能够控制VR1的表达。在钙内流试验前两天补充以强力霉素的培养基中，该细胞株被培养以便诱导VR1表达。在T75瓶中生长至约80％汇合后，用胰蛋白酶使hVR1-HEK293与瓶脱壁。将离心收集的细胞悬浮在补充有1μg/mL强力霉素的培养基中，稀释至2-4×105个细胞/mL的密度，随后向96孔黑色平板的每一孔中加入细胞悬浮液的100μL等分试样。在测定钙内流之前，在5％CO2培养箱中，将细胞在37℃培养2日。2)化合物样品的制备 
为了用于钙内流试验，将每一化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。3)钙内流的测定 
为了测定细胞内钙内流，使细胞在含有钙离子指示剂Fluo-3/AM的培养基中，在37℃温育90分钟，使得荧光染料渗入细胞。随后，用含有10mMHEPES的D-PBS(Dulbecco’s磷酸盐缓冲液)洗涤细胞三次，以去除留在外面的荧光染料。将D-PBS的193μL等分试样加入每孔，随后加入多个浓度的化合物。为了测定化合物的拮抗活性，用1μM辣椒素处理来诱导钙内流。用荧光分析仪测定根据化合物浓度的每一化合物对1μM辣椒素诱导的细胞内钙内流的抑制效应，如此得到的数据基于希尔方程(Hill’s equation)被分析。4)测定结果表3：化合物对钙内流的抑制活性 
  化合物   抑制活性IC50(nM)   化合物   抑制活性IC50(nM)
  1   130   82   263
  2   8570   97   644
 
  3   61   104   31
  5   6038   105   24
  6   11   106   275
  8   31   107   17
  10   114   113   363
  12   70   117   525
  13   289   118   313
  14   168   126   105
  25   100   129   3963
  29   4   130   436
  30   23   136   952
  31   8   137   569
  32   13   138   16
  33   10   139   38
  34   26   140   66
  35   39   141   2402
  36   94   151   97
  37   75   158   14
  38   454   159   3946
  39   19   160   258
  47   82   161   23
  48   160   162   14
  49   284   163   15
  50   292   164   9
  51   246   165   28
  52   1404   166   3901
  53   145   173   46
  56   22   174   282
  58   145   176   229
  59   296   177   151
  60   150   181   221
 
  67   122   195   1405
试验实施例3：止痛效应试验 
在小鼠中进行PBQ-诱导的扭动(writhing)试验，以便分析新化合物的止痛效应。用PBQ(苯基-对-醌，0.02％)处理5周龄ICR雄性小鼠。对每千克体重小鼠应用20mg测试物质在10mL生理盐水中的悬浮液。在腹内注射PBQ前1小时经口给予与载体相组合的测试物，PBQ剂量是每千克体重10mL。注射后5分钟开始，以10分钟的固定间隔测定每一试验组的各个动物的扭动数。测试化合物的止痛效应表示为相对于对照组的扭动数降低的百分数。 
[％抑制＝(给予单独载体的对照-给予测试物的组)/给予单独载体的对照X100]表4.测试化合物的止痛效应 
  化合物   ％抑制   化合物   ％抑制
  1   33   105   50
  3   58   107   46
  6   33   138   22
  12   35   139   26
  25   23   158   53
  29   41   162   28
  31   35   163   41
  33   31   164   53
  36   70   165   60
  37   50   167   55
  67   23   169   57
试验4：毒性试验 
在小鼠中分析新化合物的急性口服毒性。 
对每组10只的四组ICR品系雄性小鼠经口给予本发明化合物2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(1)，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑(3)，N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺(29)，4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑(36)，6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑(105)，3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶(158)，6-溴-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑(165)和6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡 啶(169)，对照组的剂量是0mg/kg，试验组的剂量是125、250和500mg/kg，观察指标是动物的死亡、临床症状和体重变化以及显微诊断，观察14天。 
给予感兴趣化合物的小鼠均没有死亡或在临床症状、体重变化和显微镜诊断方面与对照组不同，这表明本发明化合物是安全的。 
工业实用性
如前所述，本发明化合物可用于预防和治疗疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，手术后疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病性神经病，神经系统疾病，神经性皮炎，中风，膀胱高敏性，肠易激综合症，呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，烧伤，银屑病，搔痒，呕吐，皮肤、眼和粘膜刺激，胃-十二指肠溃疡、炎性肠病和炎性疾病。 
虽然为了示例目的公开了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员将理解，可以对其进行各种修改、添加和替代，而不背离如所附权利要求书中公开的本发明的精神和范围。 

Claims (5)

1.由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
化学式1
Figure FFW00000060913300011
其中
R1是选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基和苯基的环状基团，所述环状基团是未被取代的或者用Ra单取代、双取代或三取代；或未取代的吡咯基，
每一个Ra独立地选自：具有1至8个碳原子的低碳烷基、具有1至6个碳原子的卤代烷基、卤基或氰基，
A是O或CO，
n是等于0或1的整数，
W是N或CR3，
X是N或CR4，
R2是氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；卤基；羟基；羟甲基；用具有1至6个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的酰胺基；或苄基，所述苄基是未被取代的或者用Rb单取代、双取代或三取代，
每一个Rb独立地选自：具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有2至6个碳原子的低碳烯基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；具有1至6个碳原子的卤代烷氧基；卤基；硝基；羟基；或氰基，
R3和R4可以相同或不同，并且独立地为氢；或卤基；或者
R3和R4共同形成饱和的5、6或7元单环，
Q1是N或CR6，
Q2是N或CR7，
Q3是N或CR8，
Q4是N或CR9，
R6、R7、R8和R9可以相同或不同，并且独立地为氢；具有1至8个碳原子的低碳烷基；具有1至8个碳原子的低碳烷氧基；具有1至6个碳原子的卤代烷基；卤基；用具有1至6个碳原子的低碳烷基单取代或双取代的氨基；吗啉基；硫代吗啉基或吡咯烷基。
2.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自：
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6，7-二甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-5，6-二氯-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
4-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
4，6-二溴-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4-硫代吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-4-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
{2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基}二乙胺，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吗啉-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-吡咯烷-1-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，
6-叔丁基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
4-氯-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
4，6-双三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
5，6-二氯-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
6-氟-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
4，6-二溴-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-硫代吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
二乙基-{2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}胺，
4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
4-硫代吗啉-4-基-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
4-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，
6-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
4-氯-6-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
5，6-二氯-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
4，6-双(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
4，6-二溴-2-(4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，
2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)苯基]-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
4，6-二溴-2-[4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈，
2-(4-(6-(叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-腈，
6’-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶-3-腈，
2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
5，6-二氯-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-[4-(3-氯吡嗪-2-基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
N-[3，3’-二氟-4’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)联苯-4-基]甲磺酰胺，
2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
5-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
7-氯-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑，
2-(2-氟-4-吡啶-2-基)苯基-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[2-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[2-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[2-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
N-[4’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，
N-[3’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，
N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，
2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[2-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[2-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，
2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-(2-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-叔丁基-2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
N-{4-[4-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)萘-1-基]-2-氟苯基}甲磺酰胺，
6-三氟甲基-2-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-1H-苯并咪唑，
2-(4-吡啶-2-基萘-1-基)-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3，5-二氯吡啶-2-基)苯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，
N-[2’-氯-4’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，
N-[4’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2’-氯-3-氟联苯-4-基]甲磺酰胺，
2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑，
4-氯-2-(3-氯-4-吡啶-2-基苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
5，6-二氯-2-(3-氯-4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(3-氯-4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
2-[3-氯-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
3-氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3’]联吡啶，
4-溴-2-(5-(3-氯吡啶-2-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(5-(3-氯吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，
6’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(4-硫代吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3-氯-6’-(4-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3，5-二氯-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3，5-二氯-[2，3’]联吡啶，
3，5-二氯-6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
3，5-二氯-6’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3，5-二氯-[2，3’]联吡啶，
6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(5-三氟甲基-7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
4-溴-6-(三氟甲基)-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，
6-溴-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，
6-氟-2-(5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，
6’-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-三氟甲基[2，3’]联吡啶，
6’-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶，
6’-(6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-[2，3’]联吡啶，
5，6-二氯-2-(5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-(6-萘-1-基吡啶-3-基)-5，7-双三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-(三氟甲基)-2-(6-(萘-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-(6-(萘-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-(4-吡咯-1-基苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-(4-吡咯-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-(4-吡咯-1-基苯基]-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(4-吡咯-1-基苯基]-1H-苯并咪唑，
6-氟-2-(4-吡咯-1-基苯基]-1H-苯并咪唑，
2-联苯-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
2-联苯-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-联苯-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑，
2-联苯-4-基-6-叔丁基-1H-苯并咪唑，
2-联苯-4-基-6-氟-1H-苯并咪唑，
2-联苯-4-基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，
2-(4-苯氧基苯基-6-三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
2-(4-苯氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，
6-氟-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，
6-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑，
2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
6-氯-2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
6-叔丁基-2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-[3-(4-氯吡唑-1-基甲基)苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑，苯基-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲酮，
[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]苯基甲酮，
2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑氯化物，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑氯化物，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基]-1H-苯并咪唑氯化物，
6’-(4，6-双三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯[2，3’]联吡啶氯化物，
3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶氯化物，
6-叔丁基-2-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑钠盐，
3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶硫酸盐，
3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶磷酸盐，
3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶甲磺酸盐，和
3-三氟甲基-6’-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3’]联吡啶苯磺酸盐。
3.药物组合物，包含权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的载体。
4.药物组合物，包含权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的载体，用于预防和治疗选自下列的疾病：疼痛，神经病，神经损伤，糖尿病性神经病，神经系统疾病，神经性皮炎，中风，膀胱高敏性，肠易激综合症，呼吸系统疾病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，烧伤，银屑病，搔痒，呕吐，皮肤、眼和粘膜刺激，胃-十二指肠溃疡，炎性肠病，炎性疾病和它们的组合。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述疼痛选自急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，手术后疼痛，偏头痛和关节痛。
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