BR112021009486A2 - composto como inibidor de proteína quinase e uso do mesmo, composição farmacêutica e método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO COMO INIBIDOR DE PROTEÍNA QUINASE E USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR DOENÇAS RELACIONADAS À PROTEÍNA QUINASE.
A presente invenção se refere a um composto inédito com uma atividade inibitória de proteína quinase, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. O composto de acordo com a presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são efetivos na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas à proteína quinase, tais como cânceres, doenças autoimunes, doenças neurológicas, doenças metabólicas, infecções ou similares por mostrar uma atividade inibitória de proteína quinase.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTO COMO INIBIDOR DE PROTEÍNA QUINASE E USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E
[001] A presente invenção se refere a um composto inédito como um inibidor de proteína quinase, a uma composição farmacêutica que inclui o mesmo, e a um uso farmacêutico do mesmo, que inibe uma atividade de uma proteína quinase como uma fosfoenzima e, assim, pode ser usado valiosamente na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas ao mesmo.
[002] Proteínas quinases são enzimas que controlam vários processos intracelulares pela fosforilação de outras proteínas e, assim, pela regulação das atividades, das posições e das funções das proteínas. A anormalidade da função de controle de tais proteínas quinases é intimamente associada com um mecanismo de doenças, tais como cânceres, doenças autoimunes, doenças neurológicas, doenças metabólicas, infecções ou similares.
[003] Janus quinase (JAK) é uma quinase que desempenha um papel chave em um sistema de transdução de sinal de citocinas. A JAK desempenha um papel crítico em hematopoiese, imunidade inata e imunidade adquirida e, assim, torna-se um importante alvo como um agente terapêutico para tratar doenças, tais como cânceres, doenças autoimunes, doenças neurológicas, doenças metabólicas, infecções ou similares.
[004] A JAK é uma proteína que consiste em cerca de 1.150 aminoácidos e tem um peso molecular de aproximadamente 120-130 kDa, e a JAK é classificada em quatro tipos: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. A JAK é localizada em um receptor intracelular de uma citocina inflamatória. As citocinas inflamatórias (IL-2, IL-4, IL-6, IL- 7, IL-9, IL-15, IL-21, GM-CSF, G-CSF, EPO, TPO, IFN-a (IFN-alfa), IFN-b (IFN-beta), IFN-g (IFN-gama), etc.) se ligam com os receptores, então, fosforiladas, e, então,
distribuem um sinal das citocinas inflamatórias no interior das células através de uma ação com moléculas STAT. Uma ativação excessiva da transdução de sinal através de tais várias citocinas inflamatórias faz com que um sistema imune do nosso corpo ataque o corpo humano e, assim, leva à ocorrência de doenças autoimunes.
[005] Assim, espera-se identificar um efeito terapêutico nas doenças autoimunes melhor do que os agentes terapêuticos existentes pelo desenvolvimento de um fármaco para inibir um receptor de quinase de tais citocinas inflamatórias.
[006] Um objetivo da presente invenção é prover um composto inédito que mostra uma atividade inibitória de proteína quinase, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[007] Também, um objetivo da presente invenção é prover um método para preparar o composto da presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[008] Além do mais, um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças relacionadas à proteína quinase, compreendendo o composto da presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como um ingrediente ativo.
[009] Além do mais, um objetivo da presente invenção é prover um método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase, incluindo uma etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um sujeito.
[010] Além do mais, um objetivo da presente invenção é prover um uso do composto da presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase.
[011] Além do mais, um objetivo da presente invenção é prover um uso do composto da presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase.
[012] Para resolver os problemas expostos, a presente invenção provê um composto representado pela seguinte Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: [Fórmula 1] na Fórmula 1, R1 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; X é C-A1 ou N, Y é C-A2 ou N-A4, Z é C-A3 ou N-A5, em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; pelo menos uma de uma ligação entre X e Y ou uma ligação entre Y e Z é uma ligação dupla e, se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A 1 ou A4 é nulo; A1 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-
6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, -C(=O)-N-C1-6 haloalquila, arila ou heteroarila; R2 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; n e m são, cada qual, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; B1 é -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- ou uma ligação simples; B2 é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; B3 é H ou C1-6 alquila; D1 é -NR3-; D2 é -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- ou uma ligação simples; D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, ciano ou halogênio, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 tioalquila, hidróxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
[013] De acordo com uma modalidade da presente invenção,
o composto representado pela Fórmula 1 pode incluir um dos compostos representados pelas seguintes Fórmula 1-1, Fórmula 1-2 e Fórmula 1-3: [Fórmula 1-1]
[Fórmula 1-2]
[Fórmula 1-3]
nas Fórmulas, R1 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; A2 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1- 6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, -C(=O)-N-C1-6 haloalquila, arila ou heteroarila; R2 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; n e m são, cada qual, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; B1 é -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- ou uma ligação simples; B2 é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; B3 é H ou C1-6 alquila; D1 é -NR3-; D2 é -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- ou uma ligação simples;
D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, ciano ou halogênio, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 tioalquila, hidróxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
[014] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto representado pela Fórmula 1 pode incluir um composto representado pela seguinte Fórmula 2: [Fórmula 2]
na Fórmula 2, R1 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; X é C-A1 ou N, Y é C-A2 ou N-A4, Z é C-A3 ou N-A5, em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; pelo menos uma de uma ligação entre X e Y ou uma ligação entre Y e Z é uma ligação dupla e, se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A 1 ou A4 é nulo; A1 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1- 6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, -C(=O)-N-C1-6 haloalquila, arila ou heteroarila; R2 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; n e m são, cada qual, independentemente, 0 ou 1; D2 é -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- ou uma ligação simples;
D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, ciano ou halogênio, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 tioalquila, hidróxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
[015] De acordo com um outro aspecto de modalidade da presente invenção, na Fórmula 1, R1 é H, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; X é C-A1 ou N, Y é C-A2 ou N-A4, Z é C-A3 ou N-A5, em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; pelo menos uma de uma ligação entre X e Y ou uma ligação entre Y e Z é uma ligação dupla e, se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A1 ou A4 é nulo; A1 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou -C(=O)-N-C1- 6 haloalquila; R2 é H, C1-6 alquila ou C1-6 heteroarila; n e m são, cada qual, independentemente, 0 ou 1; D2 é -C(=O)-; D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 4 a 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 cianoalquila ou ciano, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila ou ciano; e
R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
[016] De acordo com um outro aspecto de modalidade da presente invenção, na Fórmula 1, R1 é H; X é N; Y é C-A2; Z é C-A3; uma ligação entre Y e Z é uma ligação dupla; A2 e A3 são, cada qual, independentemente, H; R2 é H; n e m são, cada qual, independentemente, 0; D2 é -C(=O)-; D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 cianoalquila ou ciano, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H ou C1-6 alquila.
[017] De acordo com um outro aspecto de modalidade da presente invenção, na Fórmula 1, R1 é H, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi;
X é C-A1; Y é C-A2; Z é N-A5, em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; uma ligação entre X e Y é uma ligação dupla e, se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A1 é nulo; A2 e A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou -C(=O)-N-C1- 6 haloalquila; R2 é H ou C1-6 alquila; n e m são, cada qual, independentemente, 0 ou 1; D2 é -C(=O)-; D3 é -NR3-, ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila ou ciano, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou ciano; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
[018] De acordo com um outro aspecto de modalidade da presente invenção, na Fórmula 1, R1 é H; X é C-A1; Y é N-A4;
Z é N-A5; uma ligação entre X e Y é uma ligação dupla; A1, A4 e A5 são, cada qual, independentemente, H; R2 é H; n e m são, cada qual, independentemente, 0; D2 é -C(=O)-; D3 é uma ligação simples; D4 é C1-6 alquenila, em que pelo menos um H de C1-6 alquenila pode ser substituído com ciano; e R3 é H.
[019] Por toda a presente especificação, os conceitos definidos como segue são usados durante a definição dos compostos da Fórmula 1 e da Fórmula 2. As seguintes definições também são aplicadas aos termos usados tanto individualmente quanto como uma parte de um grupo maior dos mesmos por toda a presente especificação, a menos que de outra forma particularmente indicado.
[020] O termo "alquila" significa um radical hidrocarboneto reto, ramificado ou em forma de anel, respectivamente, quando for usado independentemente ou em combinação com "heteroalquila", em que cada átomo de carbono pode ser arbitrariamente substituído com pelo menos um de ciano, hidróxi, alcóxi, oxo, halogênio, carbonila, sulfonila, cianila, etc.
[021] O termo "alcóxi" se refere a -O-alquila, em que alquila é igual ao definido anteriormente.
[022] O termo "heteroalquila" significa alquila incluindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S.
[023] O termo "arila" significa um grupo aromático incluindo fenila, naftila, etc., e pode ser arbitrariamente substituído com pelo menos um de alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, carbonila, sulfonila, cianila, etc.
[024] O termo "heteroarila" se refere a um anel monocíclico aromático de 5 a 7 membros, que inclui pelo menos um heteroátomo, por exemplo, 1 a 4, ou, em algumas modalidades exemplares, 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que os átomos de anel restantes são carbonos; um anel bicíclico de 8 a 12 membros, que inclui pelo menos um heteroátomo, por exemplo, 1 a 4, ou, em algumas modalidades exemplares, 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que os átomos de anel restantes são carbonos, pelo menos um anel é aromático, e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático; e um anel tricíclico de 11 a 14 membros, que inclui pelo menos um heteroátomo, por exemplo, 1 a 4, ou, em algumas modalidades exemplares, 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que os átomos de anel restantes são carbonos, pelo menos um anel é aromático, e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático. Um exemplo de um grupo heteroarila inclui piridila, pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5- pirimidinila, 2,4-imidazolila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, indolinila, pirrolila, tiofenil, piridizinila, triazolila, quinolinila, pirazolila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, benzoxazolila, benzotiazolila, indazolila e 5,6,7,8-tetraidroisoquinolina, mas não é limitado aos mesmos.
[025] O termo "heterocicloalquila" se refere a uma forma que inclui 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, pode ser arbitrariamente fundido com benzo ou cicloalquila, e é saturado ou parcialmente saturado ou aromático. Uma heterocicloalquila apropriada pode incluir, por exemplo, piperidinila, piperazinail, tetraidrofuranila, pirrolidinila, piranila, etc., mas sem limitações.
[026] O termo "halo(gênio)" significa um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo.
[027] Também, na Fórmula 1, nas Fórmulas 1-1 a 1-3 e na Fórmula 2, "n" significa o número de substituintes que podem ser substituídos. Se n for 0, isto significado que átomos de hidrogênio são todos substituídos.
[028] Além do mais, na presente invenção, uma expressão que um substituinte monovalente excluindo um hidrogênio pode ser nulo significa "não presente" e uma expressão que um substituinte divalente excluindo dois hidrogênios pode ser nulo significa uma "ligação simples".
[029] Além disto, os termos e as abreviações usados na presente especificação têm seus significados originais, a menos que definido de outra forma. Na presente invenção, os exemplos dos compostos representados pela Fórmula 1 são como segue. N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 1) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-3,5- 2) difluorobenzamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)ciclo- 3) hexanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-2- 4) fluoroisonicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-3,5- 5) dimetilbenzamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)tiazol-5- 6) carboxamida 7) N-(4-(7-butiramida-1H-indol-3-il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianoacetamida)-1H-indol-3-il)-5-metilpiridina-2- 8) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)-6-metilpiridina-2- 9) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianoacetamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 10) il)ciclopropanocarboxamida 4-ciano-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 11) il)tetraidro-2H-pirano-4-carboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)-5-metilpiridina-2- 12) il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-(7-(2-(1-cianociclopropil)acetamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 13) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianopropanamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 14) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-5-metil-1H-indol-3-il)piridina-2- 15) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-5-metil-1H-indol-7-il)-5- 16) metilpirazina-2-carboxamida N-(4-(7-(2,3-dimetilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 17) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-(4-metilpiperazina-1-il)propanamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 18) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)-6-metoxipiridina- 19) 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianoacetamida)-1H-indol-3-il)-6-metoxipiridina-2- 20) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-4- 21) (trifluorometil)tiazol-2-carboxamida (E)-N-(4-(7-(2-ciano-3-fenilacrilamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 22) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-1H-pirrol- 23) 2-carboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-4- 24) metilnicotinamida (E)-N-(4-(7-(2-ciano-3-(tiofeno-2-il)acrilamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 25) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1-metil-1H-indol-3-il)piridina-2- 26) il)ciclopropanocarboxamida
4-ciano-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 27) il)benzamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-6- 28) metilnicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-6- 29) (trifluorometil)nicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-5,6- 30) difluoronicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-5- 31) fluoronicotinamida 6-cloro-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 32) il)nicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-1H- 33) pirazol-3-carboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-1-metil-2- 34) oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida 2-ciano-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 35) il)isonicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-4-etil-1H- 36) pirrol-2-carboxamida 3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3- 37) (2,2,2-trifluoroetil)ureído)-1H-indol-1-carboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-3- 38) fluorobenzamida N-(4-(7-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-1H-indol-3-il)piridina-2- 39) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(4-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 40) il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-(4-(2-cianoacetamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 41) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1H-pirrol- 42) 2-carboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-2- 43) metiltiazol-5-carboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-3,5- 44) difluorobenzamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1-metil-2- 45) oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida N-(4-(4-(2-ciano-3-(tiofeno-2-il)acrilamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 46) il)ciclopropanocarboxamida 4-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4- 47) il)benzamida N-(4-(4-(2-ciano-3-fenilacrilamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 48) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1-metil- 49) 1H-indol-2-carboxamida 4-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4- 50) il)tetraidro-2H-pirano-4-carboxamida 2-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4- 51) il)isonicotinamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-2- 52) fluoroisonicotinamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-2,3- 53) difluoroisonicotinamida N-(4-(4-(2-cianopropanamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 54) il)ciclopropanocarboxamida
N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1H- 55) pirazol-3-carboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-3-fluor-4- 56) metoxibenzamida (1R,2S)-2-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H- 57) indol-4-il)ciclopropano-1-carboxamida N-(4-(4-(2-(1-cianociclopropil)acetamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 58) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-6- 59) metilnicotinamida N-(4-(4-(2,3-dimetilbut-2-enamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 60) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(4-(3-(2,4-difluorofenil)ureído)-1H-indol-1-il)piridina-2- 61) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(4-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-1H-indol-1-il)piridina-2- 62) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indazol-3-il)piridina-2- 63) il)ciclopropanocarboxamida
[030] Neste ínterim, os compostos de acordo com a presente invenção podem ter um carbono assimétrico, e podem estar presentes como isômeros R ou S, racematos, misturas de diastereômeros e diastereômeros individuais, e todos os isômeros e misturas estão incluídos no escopo da presente invenção. Em outras palavras, se carbono(s) assimétrico(s) estiver(em) incluído(s) em uma estrutura da Fórmula 1, deve ser percebido que os estereoisômeros estão todos incluídos na mesma, a menos que uma direção da mesma seja descrita de outra forma.
[031] A seguir, um método para preparar o composto representado pela Fórmula 2, que é uma modalidade da Fórmula 1, é descrito com base em uma Fórmula de Reação exemplar para melhor entendimento da presente invenção. Entretanto, deve ser interpretado pelos versados na técnica, à qual a presente invenção se refere, que o composto da Fórmula 1 ou da Fórmula 2 pode ser preparado por meio de vários métodos com base em uma estrutura da Fórmula 1 ou da Fórmula 2 e tais métodos são todos incluídos no escopo da presente invenção. Em outras palavras, deve ser percebido que o composto de acordo com a presente invenção pode ser preparado pela combinação arbitrariamente de vários métodos de síntese que são descritos na presente especificação ou revelados na tecnologia anterior e que pertence ao escopo da presente invenção. Na seguinte Fórmula de Reação, todos os substituintes são os mesmos definidos anteriormente, a menos que indicado de outra forma.
[032] Como o solvente ácido, básico e de reação usado nos compostos da presente invenção, aqueles comumente usados na tecnologia podem ser neste usados sem limitação. Por exemplo, como o ácido, os seguintes podem ser usados: ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrômico, ácido hidriódico, etc.; ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido adípico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.; e ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico ou similares. Como a base, os seguintes podem ser usados: NaH, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K3PO4, KOH, NaOH, LiOH, n-BuLi, sec-BuLi, LiHMDS, etc. Como o solvente de reação, os seguintes podem ser usados: DCM, THF, dioxano, MeOH, EtOH, hexano, EtOAC, éter, DMF, DMSO, tolueno, xileno, etc., ou solventes misturados dos mesmos, etc.
[033] Em uma modalidade, um método para sintetizar o composto da Fórmula 2 de acordo com a presente invenção pode ser exemplificado pela seguinte Fórmula de Reação 1: [Fórmula de Reação 1]
[034] Na Fórmula de Reação 1, R1, R2, X, Y e Z são os mesmos definidos na Fórmula 2, em que R 1 pode ser substituído com tanto quanto for m e R2 pode ser substituído com tanto quanto for n, em que m e n são os mesmos definidos na Fórmula 2; A significa átomo de halogênio incluindo F, Cl, Br, I e similares; e D é um análogo para incorporar D2-D3-D4 definido na Fórmula 2, ou o próprio D2-D3-D4.
[035] Na Fórmula de Reação 1, a Etapa 1 é preparar o composto (V) pela reação do composto (IV) com N-bromosuccinimida (NBS).
[036] Na Fórmula de Reação 1, a Etapa 2 é preparar o composto (VI) a partir do composto (V) através de bis(pinacolato)diboro.
[037] Na Fórmula de Reação 1, a Etapa 3 é preparar o composto (VII) pela redução de um grupo NO2 do composto (VI) em um grupo NH2.
[038] Na Fórmula de Reação 1, a Etapa 4 é preparar o composto (VIII) através de uma reação de acoplamento Suzuki entre o composto (VII) e o composto (III).
[039] Na Fórmula de Reação 1, a Etapa 5 é preparar o composto (IX) que incorpora um derivado a partir do composto (VIII).
[040] Na Fórmula de Reação 1, o composto (III) pode ser sintetizado através de um método da seguinte Fórmula de Reação 1-1: [Fórmula de Reação 1-1]
[041] De acordo com a Fórmula de Reação 1-1, o composto (III) é preparado pela reação do dito composto (I) com o composto (II).
[042] A síntese pode ser realizada através da Fórmula de Reação 2, além do método da Fórmula de Reação 1.
[043] Em uma modalidade, um método para sintetizar o composto da Fórmula 2 de acordo com a presente invenção pode ser exemplificado pela seguinte Fórmula de Reação 2: [Fórmula de Reação 2]
[044] Na Fórmula de Reação 2, R1, R2, X, Y e Z são os mesmos definidos na Fórmula 2, em que R 1 pode ser substituído com tanto quanto for m e R2 pode ser substituído com tanto quanto for n, em que m e n são os mesmos definidos na Fórmula 2; A significa um átomo de halogênio incluindo F, Cl, Br, I e similares; e D é um análogo para incorporar D2-D3-D4 definido na Fórmula 2, ou o próprio D2-D3-D4.
[045] Na Fórmula de Reação 2, a Etapa 1 é preparar o composto (V') através de uma reação SNAr entre o composto (IV') e o composto (III).
[046] Na Fórmula de Reação 2, a Etapa 2 é preparar o composto (VI') pela redução de um grupo NO2 do composto (V') em um grupo NH2.
[047] Na Fórmula de Reação 2, a Etapa 3 é preparar o composto (VIII') que incorpora um derivado do composto (VII').
[048] Nas Fórmulas de Reação 1 e 2, se o composto (IV) (no caso de X=CH) for usado como um material de partida, é preferível seguir a Fórmula de Reação 1. Se o composto (IV') (no caso de X=NH) for usado como um material de partida, é preferível seguir a Fórmula de Reação 2.
[049] Na Fórmula de Reação 1, na Fórmula de Reação 1-1 ou na Fórmula de
Reação 2, os compostos (I), (II), (IV) e (IV') podem ser convencionalmente adquiridos ou sintetizados.
[050] O composto da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção pode ser separado ou purificado a partir dos produtos das Fórmulas de Reação 1 e 2 por meio de vários métodos, tais como cristalização, cromatografia em coluna de sílica gel, etc. Como tal, o composto da presente invenção, uma iniciação para preparar o mesmo, um intermediário, etc., podem ser sintetizados por meio de vários métodos, e deve ser interpretado que tais métodos estão incluídos no escopo da presente invenção em relação à preparação para o composto da Fórmula 1. COMPOSIÇÃO CONTENDO O COMPOSTO DA FÓRMULA 1, E USO DO
[051] A presente invenção provê uma composição farmacêutica e um uso do tratamento ou da prevenção das doenças relacionadas à proteína quinase, a composição incluindo um composto representado pela seguinte Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 1]
[052] A Fórmula 1 é a mesma definida anteriormente.
[053] Da forma aqui usada, o termo "prevenção" significa todos os atos que inibem as doenças relacionadas à proteína quinase ou atrasam a ocorrência das mesmas pela administração da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[054] Da forma aqui usada, o termo "tratamento" significa todos os atos pelos quais um sintoma das doenças relacionadas à proteína quinase fica melhor ou se torna favorável pela administração da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[055] O composto da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo têm um notável efeito na prevenção ou no tratamento das doenças relacionadas à proteína quinase por mostrar uma atividade inibitória de proteína quinase.
[056] Na presente invenção, a proteína quinase pode ser janus quinase (JAK), mas não é limitada à mesma.
[057] Na presente invenção, as ditas doenças relacionadas à proteína quinase incluem cânceres; doenças autoimunes, tais como psoríase, artrite reumatoide, lúpus, doença do intestino inflamatório, doença pulmonar obstrutiva crônica, etc.; doenças neurológicas; doenças metabólicas; ou infecções.
[058] Na presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis significam os sais convencionalmente usados em uma indústria farmacêutica, por exemplo, sais de íon inorgânico preparados a partir de cálcio, potássio, sódio, magnésio e similares; sais de ácido inorgânico preparados a partir de ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico, ácido tartárico, ácido sulfúrico e similares; sais de ácido orgânico preparados a partir de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido hidriódico, etc.; sais de ácido sulfônico preparados a partir de ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico e similares; sais aminoácidos preparados a partir de glicina, arginina, lisina, etc.; sais de amina preparados a partir de trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina, picolina, etc.; e similares, mas tipos de sais indicados na presente invenção não são limitados àqueles sais listados. Na presente invenção, sais preferíveis incluem ácido hidroclórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido brômico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.
[059] Para sua administração, a composição farmacêutica da presente invenção pode conter adicionalmente pelo menos um tipo de um carreador farmaceuticamente aceitável, além do composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. E também pode ser usada com a adição de outros aditivos convencionais, tais como antioxidantes, soluções de tampão, agentes bacteriostáticos, etc., se necessário. Também, tal composição farmacêutica pode ser formulada de uma maneira tal que diluentes, agentes de dispersão, tensoativos, aglutinantes e lubrificantes são adicionalmente adicionados na mesma.
[060] A composição da presente invenção pode ser oralmente ou parenteralmente administrada (por exemplo, aplicada intravenosamente, hipodermicamente, intraperitonealmente ou localmente) de acordo com um método pretendido, em que uma dosagem da mesma varia em uma faixa da mesma dependendo de um peso, idade, sexo, condição de saúde e dieta do paciente, um tempo de administração, um método de administração, uma taxa de excreção, uma severidade de uma doença e similares. Uma dosagem diária do composto representado pela Fórmula 1 da presente invenção é cerca de 0,001 a 1.000 mg/kg e pode ser administrada uma vez por dia ou dividida em diversos tempos.
[061] Além do composto representado pela Fórmula 1, dos estereoisômeros do mesmo ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, a dita composição farmacêutica da presente invenção pode conter adicionalmente pelo menos um ingrediente ativo que mostra um efeito medicinal igual ao mesmo ou similar ao mesmo.
[062] A presente invenção provê um método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase, incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um sujeito.
[063] Da forma aqui usada, o "sujeito" significa mamíferos incluindo humanos, e a "administração" significa prover um material pré-determinado para um paciente por meio de qualquer método apropriado.
[064] Da forma aqui usada, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" se refere a uma quantidade do composto representado pela Fórmula 1, dos estereoisômeros do mesmo ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que são efetivos na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas à proteína quinase.
[065] O método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase de acordo com a presente invenção inclui não apenas lidar com as próprias doenças antes da expressão de seus sintomas, mas, também, inibir ou evitar tais sintomas pela administração do composto representado pela Fórmula 1, dos estereoisômeros do mesmo ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. No gerenciamento das doenças, uma dose preventiva ou terapêutica de um certo componente ativo pode variar dependendo de uma natureza e uma severidade das doenças ou condições e uma rota de administração do componente ativo. Uma dose e uma frequência do mesmo podem variar dependendo de uma idade, um peso e as reações do paciente individual. Uma dose e um uso adequados podem ser facilmente selecionados pelos versados na técnica, considerando naturalmente tais fatores. Também, o método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase de acordo com a presente invenção pode incluir adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente ativo adicional, que é útil no tratamento das doenças, juntamente com o composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o agente ativo adicional pode exibir um efeito de sinergia ou um efeito aditivo juntamente com o composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[066] Para preparar um medicamento, o composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser combinados com adjuvantes, diluentes, carreadores, etc., aceitáveis e pode ser preparado em uma preparação complexa juntamente com outros agentes ativos e, assim, ter uma ação de sinergia dos componentes ativos.
[067] As matérias mencionadas no uso, composição e método terapêutico da presente invenção são igualmente aplicadas, se não contraditórias umas com as outras.
[068] Um composto representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo tem um efeito notavelmente excelente na prevenção ou no tratamento das doenças relacionadas à proteína quinase por mostrar uma atividade inibitória de proteína quinase.
[069] A seguir, os Exemplos preferidos são providos para melhor entendimento da presente invenção. Entretanto, os seguintes Exemplos são providos apenas com o propósito de ilustrar a presente invenção, e, assim, a presente invenção não é limitada aos mesmos. Durante o preparo de um composto da presente invenção, uma ordem das reações pode ser modificada apropriadamente. Em outras palavras, qualquer etapa de reação pode ser realizada anteriormente ao aqui descrito ou qualquer mudança de substituinte pode ser inserida, e qualquer reagente diferente de um exemplar pode ser usado, se necessário.
[070] Vários métodos de síntese para um material de partida são conhecidos por sintetizar o composto da presente invenção. Se o dito material de partida estiver comercialmente disponível, tal material pode ser adquirido e usado a partir de seu fornecedor. Como um fornecedor do reagente, há companhias, tais como Sigma- Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-Blocks, Dae-Jung, etc., mas sem limitações. Também, todos os materiais comerciais foram usados sem nenhuma purificação adicional, exceto como de outra forma especificado.
[071] Antes de mais nada, os compostos usados para síntese nos Exemplos a seguir foram preparados da forma mostrada no seguinte exemplo de preparação. Os seguintes Exemplos podem ser apropriadamente mudados e modificados pelos versados na técnica no escopo da presente invenção. EXEMPLO 1: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANO-3-METILBUT-2-ENAMIDA)- 1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA [Etapa 1] Síntese de N-(4-bromopiridina-2-il)ciclopropanocarboxamida 4-bromopiridina-2-amina (2,0 g, 11,56 mmol) foi dissolvida em diclorometano, depois do que, a piridina (1,8 mL) e o cloreto de ciclopropanocarbonila (1,2 mL, 13,87 mmol) foram adicionados gota a gota no mesmo em 0°C, e, então, agitados na mesma temperatura por uma hora. Uma mistura da reação foi adicionada na água (100 mL), depois do que, um sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob pressão reduzida para obter um composto de título (2,1 g, 8,7 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 – 11,14 (m, 1 H), 8,33 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 7,29 – 7,42 (m, 1 H), 1,94 - 2,07 (m, 1 H), 0,83 (d, J=6,04 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 241, 243 (M+H)+ [Etapa 2] Síntese de 7-nitro-1-tosil-1H-indol
7-nitro-1H-indol (20 g, 123,3 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (1,2 L), depois do que o hidreto de sódio (3,2 g, 135,6 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota no mesmo em 0°C, de maneira tal que tosilcloreto (26 g, 135,6 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota no mesmo e agitado por duas horas.
Diclorometano (300 mL) foi adicionado em uma mistura resultante, então, lavado com água (300 mL, duas vezes), então, seco com sulfato de magnésio anidro, e, então, filtrado, depois do que, um filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida.
Etil éter foi adicionado em um filtrado destilado a vácuo resultante, depois do que, um sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob pressão reduzida para obter um composto de título (21 g, 66,4 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J=3,66 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,68 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,87 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,08 (d, J=3,66 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H) MS(ESI+) m/z 317 (M+H)+ [Etapa 3] Síntese de 3-bromo-7-nitro-1-tosil-1H-indol
7-nitro-1-tosil-1H-indol (21 g, 66,4 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (664 mL), depois do que, N-bromosuccinimida (24 g, 132,78 mmol) foi adicionada no mesmo e, então, aquecida até 50°C por 18 horas.
Uma mistura resultante foi resfriada até temperatura ambiente, depois do que, um sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob pressão reduzida para obter um composto de título (24,9 g, 63 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,51 (m, 1H), 7,94 – 8,00 (m, 1H), 7,84 – 7,90 (m, 3H), 7,57 – 7,64 (m, 1H), 7,45 – 7,52 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+) m/z 395, 397 (M+H)+
[Etapa 4] Síntese de 7-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)- 1-tosil-1H-indol
3-bromo-7-nitro-1-tosil-1H-indol (24,9 g, 63 mmol), dipinacolborano (32 g, 126 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (5,2 g, 6,4 mmol), acetato de potássio (12 g, 122,2 mmol) foram adicionados no dioxano (630 mL), e, então, aquecidos até 100°C por duas horas.
Uma mistura resultante foi resfriada até temperatura ambiente e, então, destilada sob pressão reduzida, depois do que diclorometano (300 mL) foi adicionado na mesma, e, então, lavada com água destilada (300 mL, duas vezes). Uma camada orgânica separada foi seca com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada, depois do que, um filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida.
A separação foi realizada com cromatografia de coluna para obter um composto de título (16,9 g, 38,2 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,16 – 8,21 (m, 1H), 7,95 – 8,01 (m, 2H), 7,84 – 7,90 (m, 1H), 7,47 – 7,57 (m, 3H), 2,42 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H) MS(ESI+) m/z 443 (M+H)+ [Etapa 5] Síntese de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil- 1H-indol-7-amina
7-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil-1H-indol (16,9 g, 38,2 mmol) foi dissolvido em etanol/água destilada (2/1, 330 mL), depois do que, ferro (6,4 g, 114,6 mmol) e cloreto de amônio (20 g, 382 mmol) foram adicionados no mesmo, e, então, aquecidos até 80°C por três horas.
Uma mistura resultante foi resfriada até temperatura ambiente, depois do que, metanol foi adicionado na mesma e, então, filtrada para remover ferro da mesma.
Um filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida, e, então, separado com cromatografia de coluna para obter um composto de título (7,4 g, 17,9 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 – 7,83 (m, 1H), 7,75 – 7,80 (m, 2H), 7,59 – 7,62 (m, 1H), 7,37 – 7,43 (m, 2H), 7,32 – 7,36 (m, 1H), 7,03 – 7,09 (m, 1H), 2,31 - 2,34 (m, 3H), 2,28 – 2,30 (m, 1H) 1,30 (s, 12H) 1,14 – 1,19 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+ [Etapa 6] Síntese de N-(4-(7-amino-1-tosil-1H-indol-3-il)piridina-2- il)ciclopropanocarboxamida
3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil-1H-indol-7-amina (7,4 g, 17,9 mmol) foi dissolvida em uma solução de dimetilformamida/água destilada (2:1), depois do que N-(4-bromopiridina-2-il)ciclopropanocarboxamida (5,1 g, 21,48 mmol) obtida a partir do Exemplo de preparação 1, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (2,2 g, 2,68 mmol) e fosfato de potássio (4,7 g, 21,48 mmol) foram adicionados na mesma e, então, agitados em 100°C por uma hora.
Quando a reação foi concluída, a dita mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, depois do que a água foi adicionada na mesma, de maneira tal que a extração foi realizada com acetato de etila.
Uma solução extraída foi seca com sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo resultante.
O resíduo foi separado com cromatografia de coluna para obter um composto de título (5 g, 11,2 mmol). MS(ESI+) m/z 447 (M+H)+ [Etapa 7] Síntese de N-(4-(7-amino-1H-indol-3-il)piridina-2- il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-(7-amino-1-tosil-1H-indol-3-il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida (5 g, 11,2 mmol) foi inserida em tetraidrofurano/metanol (1/1, 100 mL), depois do que solução aquosa de 2N hidróxido de sódio foi adicionada na mesma e, então, agitada em 30-40°C por três horas.
Quando a reação foi concluída, a dita mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, depois do que a solução aquosa de NH 4Cl saturada foi adicionada na mesma enquanto era agitada.
Uma camada orgânica foi extraída com diclorometano e, então, concentrada sob pressão reduzida, depois do que, um resíduo resultante foi separado com cromatografia de coluna para obter um composto de título (2,7 g, 9,2 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,24 (br s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=1,3, 5,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J=7,5 Hz), 1,9-2,1 (m, 1H), 0,8- 0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 293 (M+H)+ [Etapa 8] Síntese de N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3- il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida
1,5 equivalente de ácido 2-ciano-3-metilbut-2-enóico, 1,5 equivalentes de HATU, 2 equivalentes de DIPEA e N-(4-(7-amino-1H-indol-3-il)piridina-2- il)ciclopropanocarboxamida sintetizada (100 mg) foram inseridos na solução de diclorometano e, então, agitados em temperatura ambiente. Depois que a reação foi concluída, H2O foi adicionada na dita mistura, depois do que, a extração foi realizada com diclorometano para separar uma camada orgânica da mesma. Depois que a mistura foi concentrada, um concentrado resultante foi separado com cromatografia de coluna para obter um produto, isto é, N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H- indol-3-il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,79 (br s, 1H), 10,34 (br d, 1H, J=0,9 Hz), 8,55 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,42 (br d, 1H, J=4,8 Hz), 7,37 (br s, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,24 (br s, 3H), 2,18 (br s, 3H), 2,0-2,0 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+ EXEMPLOS 2 A 41
[072] A seguir, os compostos nos Exemplos 2 a 41 foram preparados por meio do mesmo método mostrado no Exemplo 1, mas fez com um reagente apropriado, considerando a Fórmula de Reação 1 e uma estrutura do composto a ser preparado. EXEMPLOS 2: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-3,5-
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,5- 7,6 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+ EXEMPLOS 3: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)CICLO-
HEXANOCARBOXAMIDA 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,04 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,5-8,5 (m, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 8H), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 403 (M+H)+ EXEMPLOS 4: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-2-
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,8-10,8 (m, 1H), 10,5- 10,6 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,5-8,5 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,9- 8,0 (m, 1H), 7,9-7,9 (m, 1H), 7,8-7,8 (m, 1H), 7,44 (br d, 1H, J=1,5 Hz), 7,36 (br s, 1H), 7,21 (br s, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 416 (M+H)+ EXEMPLOS 5: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-3,5-
DIMETILBENZAMIDA 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,0-11,1 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,5-8,5 (m, 1H), 8,5-8,5 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J=4,0 Hz), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,06 (s, 10H), 0,85 (br s, 4H), 0,7-0,7 (m, 1H) MS(ESI+) m/z 425 (M+H)+ EXEMPLOS 6: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)TIAZOL-5-
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,48 (br s, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,96 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,67 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=7,9 Hz), 2,33(m, 1H), 0,6-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 404 (M+H)+ EXEMPLOS 7: SÍNTESE DE N-(4-(7-BUTIRAMIDA-1H-INDOL-3- IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,2-11,3 (m, 1H), 10,6-10,8 (m, 1H), 9,6- 9,8 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,4-2,4 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 363 (M+H)+ EXEMPLOS 8: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANOACETAMIDA)-1H-INDOL- 3-IL)-5-METILPIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 11,29 – 11,40 (m, 1H), 10,71 – 10,80 (m, 1H), 10,08 – 10,24 (m, 1H), 8,33 – 8,43 (m, 1H), 7,94 – 8,02 (m, 1H), 7,77 – 7,86 (m, 1H), 7,24 – 7,34 (m, 2H), 7,09 – 7,17 (m, 1H), 3,92 – 4,03 (m, 2H), 2,42 – 2,47 (m, 3H), 2,00 – 2,10 (m, 1H), 0,77 – 0,88 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 374 (M+H)+ EXEMPLOS 9: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANO-3-METILBUT-2- ENAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)-6-METILPIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 11,14 – 11,30 (m, 1H), 10,71 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,63 – 7,76 (m, 1H), 7,45 – 7,55 (m, 1H), 7,32 – 7,41 (m, 1H), 7,03 – 7,15 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 2,28 – 2,34 (m, 3H), 2,14 – 2,27 (m, 6H), 1,95 – 2,06 (m, 1H), 0,75 – 0,87 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+ EXEMPLOS 10: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANOACETAMIDA)-1H- INDOL-3-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,37 (br s, 1H), 10,7-10,8 (m, 1H), 10,1- 10,2 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,0-8,0 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,4- 7,5 (m, 1H), 7,3-7,3 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 3,98 (br s, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 360 (M+H)+ EXEMPLOS 11: SÍNTESE DE 4-CIANO-N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)TETRAIDRO- 2H-PIRANO-4-CARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,3-11,4 (m, 1H), 11,3-11,3 (m, 1H), 10,8- 10,8 (m, 1H), 10,1-10,2 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,0-8,0 (m, 1H), 7,8- 7,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,17 (br d, 2H, J=3,1 Hz), 4,0-4,1 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 430 (M+H)+ EXEMPLOS 12: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANO-3-METILBUT-2- ENAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)-5-METILPIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+ EXEMPLOS 13: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-(1- CIANOCICLOPROPIL)ACETAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,41 (br s, 1H), 10,79 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,14 (t, 1H, J=7,8 Hz), 2,72 (s, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,2-1,2 (m, 4H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+ EXEMPLOS 14: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANOPROPANAMIDA)-1H- INDOL-3-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,80 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,1-7,2 (m, 1H), 1,99 (br d, 1H, J=7,3 Hz), 1,62 (d, 3H, J=7,3 Hz), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 374 (M+H)+ EXEMPLOS 15: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANO-3-METILBUT-2- ENAMIDA)-5-METIL-1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,20 (br s, 1H), 10,76 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,27 (br d, 1H, J=5,7 Hz), 7,89 (br s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,26 (br s, 1H), 2,42 (br s, 3H), 2,23 (br s, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+ EXEMPLOS 16: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-5-METIL-1H-INDOL-7-IL)-5- METILPIRAZINA-2-CARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,50 (br s, 1H), 10,76 (br s, 1H), 10,63 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,27 (br d, 1H, J=5,3 Hz), 7,88 (br s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,43 (br d, 1H, J=4,8 Hz), 7,32 (br s, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,4-2,5 (m, 6H), 2,05 (br s, 1H), 0,7-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+ EXEMPLOS 17: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2,3-DIMETILBUT-2-ENAMIDA)- 1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,3-11,3 (m, 1H), 10,78 (s, 1H), 9,7-9,7 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 389 (M+H)+ EXEMPLOS 18: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-(4-METILPIPERAZINA-1- IL)PROPANAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,4-11,4 (m, 1H), 10,78 (s, 1H), 9,7-9,8 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,0-8,0 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,5-7,5 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,7-2,7 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,4-2,4 (m, 3H), 2,3-2,3 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 8H), 0,8-09 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 447 (M+H)+ EXEMPLOS 19: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANO-3-METILBUT-2- ENAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)-6-METOXIPIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 – 11,27 (m, 1H), 10,52 – 10,71 (m, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,47 – 8,61 (m, 1H), 8,09 – 8,19 (m, 1H), 7,44 – 7,54 (m, 1H), 7,30 – 7,39 (m, 1H), 7,08 – 7,18 (m, 2H), 3,86 – 3,90 (m, 3H), 2,23 – 2,26 (m, 3H), 2,17 – 2,20 (m, 3H), 2,10 – 2,15 (m, 1H), 0,83 – 0,87 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 430 (M+H)+ EXEMPLOS 20: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANOACETAMIDA)-1H- INDOL-3-IL)-6-METOXIPIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 - 11,26 (m, 1 H), 10,50 - 10,63 (m, 1 H), 10,05 - 10,12 (m, 1 H), 8,51 - 8,59 (m, 1 H), 8,12 - 8,20 (m, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 1 H), 7,19 - 7,28 (m, 1 H), 7,05 - 7,16 (m, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,09 - 2,19 (m, 1 H), 0,79 - 0,90 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 390 (M+H)+ EXEMPLOS 21: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-4- (TRIFLUOROMETIL)TIAZOL-2-CARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,99 (s, 1H), 10,8-10,9 (m, 1H), 8,8-8,9 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 1H), 7,9-7,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+ EXEMPLOS 22: SÍNTESE DE (E)-N-(4-(7-(2-CIANO-3- FENILACRILAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,7-10,8 (m, 1H), 10,4- 10,5 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 4H), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,00 (br s, 1H), 7,86 (br dd, 1H, J=3,7, 8,2 Hz), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 448 (M+H)+ EXEMPLOS 23: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-1H-PIRROL-2-
CARBOXAMIDA 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,7-11,8 (m, 1H), 11,48 (br s, 1H), 10,78 (br s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,14 (br d, 2H, J=19,4 Hz), 6,99 (br d, 1H, J=2,0 Hz), 6,2-6,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+ EXEMPLOS 24: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-4-
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,4-11,5 (m, 1H), 10,7-10,8 (m, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,8-8,9 (m, 1H), 8,58 (br s, 2H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,0-8,0 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 412 (M+H)+ EXEMPLOS 25: SÍNTESE DE (E)-N-(4-(7-(2-CIANO-3-(TIOFENO-2- IL)ACRILAMIDA)-1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,5 (m, 1H), 10,7-10,8 (m, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,59 (d, 2H, J=19,2 Hz), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 7,8- 7,9 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,20 (br d, 2H, J=19,0 Hz), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 454 (M+H)+ Exemplos 26: Síntese de N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1- metil-1H-indol-3-il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,49 - 8,54 (m, 1H), 8,25 - 8,31 (m, 1H), 8,17 - 8,23 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,01 - 7,08 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 - 2,08 (m, 1H), 1,16 - 1,26 (m, 6 H), 0,78 - 0,87 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+ EXEMPLOS 27: SÍNTESE DE 4-CIANO-N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)BENZAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,7-10,9 (m, 1H), 10,4- 10,5 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,22 (br d, 2H, J=8,1 Hz), 8,07 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (d, 1H, J=2,6 Hz), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,20 (s, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 422 (M+H)+ Exemplos 28: Síntese de N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina- 4-il)-1H-indol-7-il)-6-metilnicotinamida
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,53 (br s, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,0-9,1 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (br d, 2H, J=5,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 412 (M+H)+ EXEMPLOS 29: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINAMIDA 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,0-9,1 (m, 1H), 8,6-8,6 (m, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,9-7,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8- 0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 466 (M+H)+ EXEMPLOS 30: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-5,6-
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,4-11,5 (m, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,04 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,44 (br d, 2H, J=6,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,7-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+ EXEMPLOS 31: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-5-
FLUORONICOTINAMIDA 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,4-11,5 (m, 1H), 10,8-10,8 (m, 1H), 8,8- 8,8 (m, 1H), 8,6-8,7 (m, 1H), 8,6-8,7 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,0-8,0 (m, 1H), 7,87 (br s, 2H), 7,5-7,5 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 416 (M+H)+ EXEMPLOS 32: SÍNTESE DE 6-CLORO-N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7- IL)NICOTINAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,61-8,69 (m, 1H), 8,31-8,39 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,98 (br s, 2H), 7,8-7,8 (m, 1H), 7,62 (br d, 1H, J=1,1 Hz), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,87 (br d, 4H, J=1,1 Hz) MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+ EXEMPLOS 33: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-1H-PIRAZOL- 3-CARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,7-10,8 (m, 1H), 10,0- 10,1 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 7,93 (br d, 1H, J=1,8 Hz), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,8-7,8 (m, 1H), 7,5-7,5 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 2,05 (br d, 1H, J=2,4 Hz), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+ Exemplos 34: Síntese de N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina- 4-il)-1H-indol-7-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,08 (s, 1H), 11,3-11,5 (m, 1H), 10,8-11,0 (m, 1H), 8,50 (br dd, 2H, J=2,1, 7,2 Hz), 8,26 (br d, 2H, J=5,5 Hz), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,0- 2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 428 (M+H)+ EXEMPLOS 35: SÍNTESE DE 2-CIANO-N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7- IL)ISONICOTINAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,6 (m, 1H), 10,8-10,8 (m, 1H), 10,7- 10,7 (m, 1H), 9,0-9,1 (m, 1H), 8,6-8,7 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,9-7,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,2-7,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 423 (M+H)+ EXEMPLOS 36: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-4-ETIL-1H- PIRROL-2-CARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5-11,5 (m, 1H), 11,4-11,5 (m, 1H), 10,7- 10,8 (m, 1H), 9,5-9,7 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,0-7,0 (m, 1H), 6,8-6,8 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,23 (br s, 2H), 1,18 (t, 4H, J=7,6 Hz), 0,85 (br d, 4H, J=14,3 Hz) MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+ EXEMPLOS 37: SÍNTESE DE 3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-7- (3-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)UREÍDO)-1H-INDOL-1-CARBOXAMIDA
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,98 (br s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,44 (br d, 1H, J=5,3 Hz), 7,25 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J=7,7 Hz), 3,8-4,0 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 1H), 0,8-0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+ EXEMPLOS 38: SÍNTESE DE N-(3-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-7-IL)-3-
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,24 (br s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=1,3, 5,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J=7,5 Hz), 1,9-2,1 (m, 1H), 0,8- 0,9 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 415 (M+H)+ EXEMPLOS 39: SÍNTESE DE N-(4-(7-(3-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)UREÍDO)-1H-INDOL-3-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 - 11,33 (m, 1H), 10,71 - 10,80 (m, 1H), 8,67 - 8,76 (m, 1H), 8,51 - 8,56 (m, 1H), 8,21 - 8,29 (m, 1H), 7,90 - 7,95 (m, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 1H), 6,89 - 6,96 (m, 1H), 3,92 - 4,03 (m, 2H), 1,99 - 2,09 (m, 1H), 0,79 - 0,88 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
EXEMPLOS 40: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-CIANO-3-METILBUT-2- ENAMIDA)-1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[Etapa 1] Síntese de N-(4-fluoropiridina-2-il)ciclopropanocarboxamida
2-amino-4-fluoropiridina (5 g, 44,6 mmol) foi dissolvida em diclorometano, depois do que piridina (10,5 mL) e cloreto de ciclopropanocarbonila (4,9 mL, 53,5 mmol) foram lentamente adicionados gota a gota na mesma em 0°C e, então, agitados na mesma temperatura por duas horas.
Uma mistura da reação foi adicionada em água, depois do que, um sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob pressão reduzida para obter um composto de título (5,67 g, 90,1 mmol) (70%). MS(ESI+) m/z 181 (M+H)+ [Etapa 2] Síntese de N-(4-(4-nitro-1H-indol-1-il)piridina-2- il)ciclopropanocarboxamida
4-nitro-1H-indol (4,3 g, 26,6 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL), depois do que NaH 60% em óleo (1,1 g, 26,6 mmol) foi lentamente adicionado no mesmo em 0°C.
Uma mistura resultante foi agitada por 0,5 hora, depois N-(4- fluoropiridina-2-il)ciclopropanocarboxamida (4,0 g, 22,2 mmol) foi adicionada na mesma, de maneira tal que uma mistura da reação foi agitada.
Quando a reação foi concluída, a dita mistura foi agitada em temperatura ambiente, depois do que, a solução aquosa de NH4Cl saturada foi adicionada na mesma ao mesmo tempo em que era agitada.
Uma camada orgânica foi extraída com diclorometano e, então, concentrada sob pressão reduzida, depois do que um resíduo resultante foi separado com cromatografia de coluna para obter um composto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 - 11,27 (m, 1H), 8,46 - 8,56 (m, 1H), 8,34 - 8,42 (m, 1H), 8,13 - 8,24 (m, 3H), 7,46 - 7,55 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 1,99 - 2,12 (m, 1H), 0,79 - 0,93 (m, 4H) MS(ESI+) m/z 323 (M+H)+ [Etapa 3] Síntese de N-(4-(4-amino-1H-indol-1-il)piridina-2- il)ciclopropanocarboxamida
N-[4-(4-nitro indol-1-il)-2-piridila]ciclopropanocarboxamida (5 g, 15,5 mmol) foi inserida no metanol (100 mL), depois do que, Pd/C (500 mg) foi adicionado na mesma e, então, agitado em 40-50°C sob uma atmosfera de hidrogênio por seis horas.
Quando a reação foi concluída, a dita mistura foi resfriada até temperatura ambiente e, então, filtrada com celite.
Um filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida e, então, separado com cromatografia de coluna para obter um composto de título (3,9 g, 87%). MS(ESI+) m/z 293 (M+H)+ [Etapa 4] Síntese de N-(4-(4-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-1-
il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida Um processo foi realizado substancialmente igual na Etapa 8 do Exemplo 1 para obter um produto, isto é, N-(4-(4-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-1- il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 - 11,12 (m, 1H), 10,41 - 10,54 (m, 1H), 8,42 -8,48 (m, 1H), 8,38 - 8,42 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H) 6,91 - 6,98 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 - 2,07 (m, 1H), 1,19 - 1,26 (m, 2H), 0,83 - 0,87 (m, 4H). MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+ EXEMPLOS 41 A 62
[073] A seguir, os compostos nos Exemplos 41 a 62 foram preparados por meio do mesmo método mostrado no Exemplo 40, mas fez com um reagente apropriado, considerando a Fórmula de Reação 2 e uma estrutura do composto a ser preparado. EXEMPLOS 41: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-CIANOACETAMIDA)-1H- INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 - 11,17 (m, 1 H), 10,03 - 10,22 (m, 1 H), 8,42 - 8,48 (m, 1 H), 8,37 - 8,42 (m, 1 H), 7,75 - 7,81 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 1 H), 7,21 - 7,30 (m, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 3,99 - 4,10 (m, 2 H), 2,00 - 2,09 (m, 1 H), 0,77 - 0,89 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 360 (M+H)+ EXEMPLOS 42: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-1H-PIRROL-2-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,67 - 11,80 (m, 1 H), 10,98 - 11,13(m, 1 H), 9,66 - 9,81 (m, 1 H), 8,43 (s, 2 H), 7,71 - 7,80 (m, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,22 - 7,32 (m, 1 H), 7,11 - 7,21 (m, 1 H), 6,95 - 7,02 (m, 1 H), 6,85 - 6,95 (m, 1 H), 6,11 - 6,25 (m, 1 H), 1,97 - 2,14 (m, 1 H), 0,77 - 0,94 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+ EXEMPLOS 43: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-2- METILTIAZOL-5-CARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 - 11,14 (m, 1 H), 10,03 - 10,15 (m, 1 H), 8,40-8,49 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 1 H), 7,36 - 7,45 (m,1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 6,75 - 6,84 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 1,99 - 2,11(m, 1 H), 0,86 (br d, J=4,76 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
EXEMPLOS 44: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-3,5-
DIFLUOROBENZAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 8,44 (s, 2 H), 7,78 (s, 3 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 2 H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 7,26 - 7,35 (m, 1 H), 6,89 - 6,99 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 0,80 - 0,91 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+ EXEMPLOS 45: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-1-METIL-2- OXO-1,2-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 - 12,87 (m, 1 H), 10,96 - 11,22 (m, 1 H), 8,38 - 8,62 (m, 3 H), 8,16 - 8,26 (m, 2 H), 7,78 - 7,94 (m, 1 H), 7,48 - 7,66 (m, 1 H), 7,34 - 7,45 (m, 1 H), 7,23 - 7,33 (m,1 H), 6,83 - 6,97 (m, 1 H), 6,55 - 6,72 (m, 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 3 H), 1,97 - 2,17 (m, 1 H), 0,77 - 0,96 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 428 (M+H)+
EXEMPLOS 46: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-CIANO-3-(TIOFENO-2- IL)ACRILAMIDA)-1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02- 11,12 (m, 1 H), 10,25 - 10,40 (m, 1 H), 8,57 - 8,64 (m, 1 H), 8,40 - 8,49 (m, 2 H), 8,11 - 8,20 (m, 1 H), 7,94 - 8,01 (m, 1 H), 7,76 - 7,83 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 2 H), 7,24 - 7,33 (m, 1 H), 6,85 - 6,93 (m, 1 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 0,73 - 0,92 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 454 (M+H)+ EXEMPLOS 47: SÍNTESE DE 4-CIANO-N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)BENZAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 - 11,14 (m, 1 H), 10,48 - 10,62 (m, 1 H), 8,40 - 8,49 (m, 2 H), 8,14 - 8,23 (m, 2 H), 7,99 - 8,09 (m, 2 H), 7,74 - 7,83 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,52 - 7,60 (m,1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 1 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 0,80 - 0,90 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 422 (M+H)+ EXEMPLOS 48: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-CIANO-3-FENILACRILAMIDA)-
1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 - 11,14 (m, 1 H), 10,37 - 10,49 (m, 1 H), 8,41 - 8,49 (m, 2 H), 8,35 - 8,40 (m, 1 H), 8,00 - 8,09 (m, 2 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 7,60 - 7,69 (m, 4 H), 7,47 - 7,54 (m,1 H), 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 1 H), 1,98 - 2,11 (m, 1 H), 0,79 - 0,90 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 448 (M+H)+ EXEMPLOS 49: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-1-METIL-1H- INDOL-2-CARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04- 11,12 (m, 1 H), 10,31 - 10,40 (m, 1 H), 8,40 - 8,48 (m, 2 H), 7,76 - 7,82 (m, 1 H), 7,69 - 7,74 (m, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,27 - 7,35 (m,2 H), 7,09 - 7,19 (m, 1 H), 6,92 - 7,01 (m, 1 H), 3,99 - 4,10 (m, 3 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 0,78 - 0,89 (m, 4 H) ppm.
MS(ESI+) m/z 450 (M+H)+ EXEMPLOS 50: SÍNTESE DE 4-CIANO-N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)TETRAIDRO-
2H-PIRANO-4-CARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1 H), 10,22 - 10,38 (m, 1 H), 8,37 - 8,49 (m, 2 H), 7,79 (d, J=3,48 Hz, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 1 H), 7,22 - 7,31 (m, 2 H), 7,00 - 7,09 (m, 1 H), 6,76 (d, J=3,48 Hz, 1 H), 3,99 (br d, J=11,89 Hz, 2 H), 3,54 - 3,68 (m, 2 H), 2,12 - 2,29 (m, 4 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 0,86 (br d, J=4,03 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 430 (M+H)+ EXEMPLOS 51: SÍNTESE DE 2-CIANO-N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4- IL)ISONICOTINAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 - 11,15 (m, 1 H), 10,65 - 10,80 (m, 1 H), 8,92 - 9,04 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,39 - 8,48 (m, 2 H), 8,21 - 8,28 (m, 1 H), 7,75 - 7,84 (m, 1 H), 7,55 - 7,72 (m,2 H), 7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 1 H), 6,97 - 7,07 (m, 1 H), 2,00 - 2,12 (m, 1 H), 0,74 - 0,92 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 423 (M+H)+
EXEMPLOS 52: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-2-
FLUOROISONICOTINAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 - 11,16 (m, 1 H), 10,54 - 10,68 (m, 1 H), 8,41 - 8,51 (m, 3 H), 7,86 - 7,98 (m, 1 H), 7,72 - 7,83 (m, 2 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,52 - 7,60 (m, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 1 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 0,86 (br s, 4 H) MS(ESI+) m/z 416 (M+H)+ EXEMPLOS 53: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-2,3-
DIFLUOROISONICOTINAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1 H), 10,52 - 10,81 (m, 1 H), 8,35 - 8,53 (m, 2 H), 8,14 - 8,29 (m, 1 H), 7,79 (br d, J=3,48 Hz, 2 H), 7,70 - 7,76 (m, 1 H), 7,64 (d,J=8,42 Hz, 1 H), 7,34 - 7,43 (m, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 1 H), 6,91 - 7,06 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 0,86 (br d, J=4,21 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+
EXEMPLOS 54: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-CIANOPROPANAMIDA)-1H- INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (br s, 1 H), 10,12 - 10,37 (m, 1 H), 8,36 - 8,49 (m, 2 H), 7,74 - 7,85 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 1 H), 7,20 - 7,31 (m,1 H), 6,93 - 7,05 (m, 1 H), 4,11 - 4,24 (m, 1 H, 1,97 - 2,13 (m, 1 H), 1,57 (d, J=7,14 Hz, 3 H), 0,85 (br s, 4 H) MS(ESI+) m/z 374 (M+H)+ EXEMPLOS 55: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-1H-PIRAZOL- 3-CARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 - 11,18 (m, 1 H), 9,68 - 10,13 (m, 1 H), 8,35 - 8,52 (m, 2 H), 7,83 - 7,95 (m, 1 H), 7,71 - 7,82 (m, 1 H), 7,55 - 7,71 (m,2 H), 7,35 - 7,46 (m, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 1 H), 6,71 - 6,93 (m, 2 H), 1,98 - 2,13 (m, 1 H), 0,73 - 0,92 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+ EXEMPLOS 56: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-3-FLUOR-4-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 - 11,17 (m, 1 H), 10,10 - 10,30 (m, 1 H), 8,39 - 8,51 (m, 2 H), 7,87 - 8,02 (m, 2 H), 7,72 - 7,80 (m, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 1 H), 7,45 - 7,53 (m,1 H), 7,24 - 7,42 (m, 3 H), 6,85 - 6,98 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 0,86 (br d, J=3,84 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 445 (M+H)+ EXEMPLOS 57: SÍNTESE DE (1R,2S)-2-CIANO-N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4- IL)CICLOPROPANO-1-CARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 - 11,19 (m,1 H), 10,25 - 10,47 (m, 1 H), 8,34 - 8,54 (m, 2 H), 7,70 - 7,85 (m, 2 H), 7,50 - 7,62 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,03 -7,12 (m, 1 H), 2,56 - 2,71 (m, 2 H), 2,21 - 2,35 (m, 1 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 1,40 - 1,56 (m, 2 H), 0,86 (br d, J=3,84 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+ EXEMPLOS 58: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-(1- CIANOCICLOPROPIL)ACETAMIDA)-1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-
IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 - 11,10 (m, 1 H), 9,80 - 9,91 (m, 1 H), 8,38 - 8,48 (m, 2 H), 7,72 - 7,81 (m, 2 H), 7,50 -7,58 (m, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 1 H), 6,99 - 7,07 (m, 1 H), 2,75 (s, 2 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 0,85 (br s, 4 H) MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+ EXEMPLOS 59: SÍNTESE DE N-(1-(2- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO)PIRIDINA-4-IL)-1H-INDOL-4-IL)-6-
METILNICOTINAMIDA 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 - 11,14 (m, 1 H), 10,31 - 10,47 (m, 1 H), 8,98 - 9,11 (m, 1 H), 8,38 - 8,48 (m, 2 H), 8,20 - 8,33 (m, 1 H), 7,72 - 7,82 (m, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 7,42 - 7,47 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 1 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 1,22 - 1,31 (m, 5 H), 0,80 - 0,92 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 412 (M+H)+ EXEMPLOS 60: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2,3-DIMETILBUT-2-ENAMIDA)- 1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 - 11,15 (m, 1H), 9,69 - 9,87 (m, 1 H), 8,35 - 8,51 (m, 2 H), 7,65 - 7,78 (m, 2 H), 7,50 - 7,61 (m, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H), 7,15 - 7,28 (m, 1 H), 6,96 -7,07 (m, 1 H), 2,68 (s, 6 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 1,85 - 1,92 (m, 3 H), 1,78 - 1,85 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 0,77 - 0,91 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 389 (M+H)+ EXEMPLOS 61: SÍNTESE DE N-(4-(4-(3-(2,4- DIFLUOROFENIL)UREÍDO)-1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 - 9,08 (m, 1 H), 8,80 - 8,91 (m, 1 H), 8,38 - 8,49 (m, 2 H), 8,10 - 8,30 (m, 1 H), 7,81 - 7,92 (m, 1 H), 7,74 - 7,81 (m, 1 H), 7,42 - 7,51 (m, 1 H), 7,28 -7,42 (m, 2 H), 7,17 - 7,27 (m, 1 H), 7,03 - 7,13 (m, 1 H), 6,86 - 6,97 (m, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 1 H), 0,86 (br d, J=4,39 Hz, 4 H) MS(ESI+) m/z 448 (M+H)+ EXEMPLOS 62: SÍNTESE DE N-(4-(4-(3-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)UREÍDO)-1H-INDOL-1-IL)PIRIDINA-2-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1 H), 8,64 - 8,77 (m, 1 H), 8,35 - 8,52 (m, 2 H), 7,71 - 7,86 (m, 2 H), 7,32 - 7,49 (m, 2 H), 7,12 - 7,23 (m, 1 H), 6,93 - 7,05 (m, 1 H), 6,73 - 6,90 (m, 3 H), 3,93 - 4,08 (m, 2 H), 3,84 (m, 4 H), 1,98 - 2,09 (m, 1 H), 0,78 - 0,93 (m, 4 H) MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+ A seguir, o composto no Exemplo 63 foi preparado de uma maneira tal que a síntese foi realizada por meio do mesmo método mostrado no Exemplo 1 ou um reagente apropriado foi usado, considerando a Fórmula de Reação 1 e uma estrutura do composto a ser preparado.
EXEMPLOS 63: SÍNTESE DE N-(4-(7-(2-CIANO-3-METILBUT-2- ENAMIDA)-1H-INDAZOL-3-IL)PIRIDINA-2-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 - 11,42 (m, 1 H), 10,95 - 11,03 (m, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,39 - 8,47 (m, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H), 7,65 - 7,73 (m, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 1 H), 7,13 - 7,28 (m, 1 H), 4,96 - 5,48 (m, 1 H), 2,68 (s, 6 H), 2,02 - 2,10 (m, 1 H), 1,96 - 2,23 (m, 3 H), 0,81 - 0,91 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 401 (M+H)+ EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: ANÁLISE DA CAPACIDADE INIBITÓRIA DA ATIVIDADE JAK1 (ENSAIO DE QUINASE ADP-GLOTM)
[074] Um efeito inibitório do composto inventivo em JAK foi identificado como segue.
[075] Um material de controle e um material de teste foram preparados através da diluição em cada concentração pelo uso de DMSO. Ao mesmo tempo, ATP (250 uM) e substrato de JAK (JAK1, IRS-1tide 40 ng/mL) foram preparados através da diluição em tampão de quinase (40 mM Tris-HCl pH 7,5, 20 mM MgCl2, 0,5 mg/mL BSA, 50 uM DTT).
[076] Um fármaco de teste para cada concentração, o substrato, as enzimas ATP e JAK foram misturadas em um tubo de Eppendorf e, então, sujeito à reação em um incubador em 30°C por 40 minutos.
[077] O reagente ADP-Glo incluído em ADP-GloTM Kinase Enzyme System (Promega, USA, V9571) foi adicionado em cada tubo de Eppendorf e, então, sujeito à reação no incubador em 30°C por 40 minutos.
[078] Um reagente de detecção de quinase incluído no ADP-GloTM Kinase Enzyme System foi inserido no tubo de Eppendorf, depois do que, a luminescência foi medida pelo uso de Wallac Victor 2TM com um tempo de integração definido em 1 segundo, de maneira tal que uma capacidade inibitória do material de teste na fosforilação de JAKs foi analisada. Uma concentração do composto, na qual a inibição da atividade da enzima JAK ocorre em 50%, se comparada com o grupo de controle, foi determinada como IC50(nM) de um inibidor. Os resultados disto foram mostrados na seguinte tabela 1. [Tabela 1] Exemplo IC50 Exemplo IC50 1 +++ 34 ++ 2 +++ 35 ++ 3 ++ 36 ++ 4 +++ 37 + 5 +++ 38 ++
6 +++ 39 +++ 7 +++ 40 ++ 8 ++ 41 ++ 9 + 52 + 10 +++ 43 + 11 ++ 44 + 12 + 45 + 13 ++ 46 + 14 +++ 47 + 15 ++ 48 + 16 ++ 49 + 17 ++ 50 + 18 ++ 51 + 19 + 52 + 20 + 53 ++ 21 ++ 54 ++ 22 ++ 55 + 23 ++ 56 ++ 24 +++ 57 +++ 25 ++ 58 ++ 26 + 59 + 27 ++ 60 + 28 +++ 61 + 29 ++ 62 +++ 30 +++ 63 + 31 +++ 62 +++ 32 ++ 63 + 33 ++ +++: IC50 < 100nM, ++: 100nM < IC50 < 1uM, +: IC50 > 1uM
[079] Um composto representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente invenção, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo têm um efeito notavelmente excelente na prevenção ou no tratamento das doenças relacionadas à proteína quinase por mostrar uma atividade inibitória de proteína quinase e, assim, pode-se esperar que sejam valiosamente usados em uma indústria farmacêutica relacionada.
Claims (14)
1. Composto, caracterizado por ser representado por uma seguinte Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: [Fórmula 1] na Fórmula 1, R1 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; X é C-A1 ou N, Y é C-A2 ou N-A4, Z é C-A3 ou N-A5, em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; pelo menos uma de uma ligação entre X e Y ou uma ligação entre Y e Z é uma ligação dupla e se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A 1 ou A4 é nulo; A1 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1- 6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, -C(=O)-N-C1-6 haloalquila, arila ou heteroarila; R2 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila;
n e m são, cada qual, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; B1 é -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- ou uma ligação simples; B2 é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; B3 é H ou C1-6 alquila; D1 é -NR3-; D2 é -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- ou uma ligação simples; D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, ciano ou halogênio, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 tioalquila, hidróxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
2. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela fórmula 1 exposta ser um dos compostos representados pelas seguintes Fórmulas 1-1, 1-2 e 1-3: [Fórmula 1-1]
[Fórmula 1-2]
[Fórmula 1-3]
nas Fórmulas, R1 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; A2 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1- 6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, -C(=O)-N-C1-6 haloalquila, arila ou heteroarila; R2 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; n e m são, cada qual, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; B1 é -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- ou uma ligação simples; B2 é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; B3 é H ou C1-6 alquila; D1 é -NR3-; D2 é -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- ou uma ligação simples;
D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 haloalquila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, ciano ou halogênio, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 tioalquila, hidróxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
3. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela Fórmula 1 ser o composto representado pela seguinte Fórmula 2: [Fórmula 2] na Fórmula 2, R1 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; X é C-A1 ou N, Y é C-A2 ou N-A4, Z é C-A3 ou N-A5 em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; pelo menos uma de uma ligação entre X e Y ou uma ligação entre Y e Z é uma ligação dupla, e se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A 1 ou A4 é nulo; A1 a A5 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1- 6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila,
S(=O)2-C1-6 alquila, -C(=O)-N-C1-6 haloalquila, arila ou heteroarila; R2 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, ciano, halogênio, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6 alquila, S(=O)2-C1-6 alquila, arila ou heteroarila; n e m são, cada qual, independentemente, 0 ou 1; D2 é -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- ou uma ligação simples; D3 é -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 é H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, ciano ou halogênio, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 cianoalquila, C1-6 tioalquila, hidróxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
4. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 ser H, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; X ser C-A1 ou N, Y ser C-A2 ou N-A4, Z ser C-A3 ou N-A5 em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N;
pelo menos uma de uma ligação entre X e Y ou uma ligação entre Y e Z ser uma ligação dupla e, se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A 1 ou A4 ser nulo; A1 a A5 serem, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou -C(=O)-N- C1-6 haloalquila; R2 ser H, C1-6 alquila ou C1-6 heteroarila; n e m serem, cada qual, independentemente, 0 ou 1; D2 ser -C(=O)-; D3 ser -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 ser H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 4 a 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila, C1-6 cianoalquila ou ciano, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila ou ciano; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
5. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: R1 ser H; X ser N; Y ser C-A2; Z ser C-A3; uma ligação entre Y e Z ser uma ligação dupla;
A2 e A3 serem, cada qual, independentemente, H; R2 ser H; n e m serem, cada qual, independentemente, 0; D2 ser -C(=O)-; D3 ser -NR3-, , ou uma ligação simples; D4 ser H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com arila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 cianoalquila ou ciano, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, nitro ou halogênio; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H ou C1-6 alquila.
6. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: R1 ser H, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; X ser C-A1; Y ser C-A2; Z ser N-A5 em que pelo menos um de X, Y e Z inclui N; uma ligação entre X e Y ser uma ligação dupla e, se a ligação entre X e Y for a ligação dupla, A1 ser nulo; A2 e A5 serem, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou -C(=O)-N- C1-6 haloalquila; R2 ser H ou C1-6 alquila;
n e m serem, cada qual, independentemente, 0 ou 1; D2 ser -C(=O)-; D3 ser -NR3-, ou uma ligação simples; D4 ser H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; em que pelo menos um H de C1-6 alquila, C1-6 alquenila ou C1-6 cianoalquila pode ser substituído com C3-7 cicloalquila, heteroarila ou ciano, pelo menos um H de C3-7 cicloalquila ou de 5 ou 6 membros heterocicloalquila pode ser substituído com C1-6 alquila ou ciano, e pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com C 1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou ciano; e R3 e R4 são, cada qual, independentemente, H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
7. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: R1 ser H; X ser C-A1; Y ser N-A4; Z ser N-A5; uma ligação entre X e Y ser uma ligação dupla; A1, A4 e A5 serem, cada qual, independentemente, H; R2 ser H; n e m serem, cada qual, independentemente, 0; D2 ser -C(=O)-; D3 ser uma ligação simples;
D4 ser C1-6 alquenila, em que pelo menos um H de C1-6 alquenila pode ser substituído com ciano; e R3 ser H.
8. Composto representado pela Fórmula 1, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser um selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 1) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-3,5- 2) difluorobenzamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)ciclo- 3) hexanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-2- 4) fluoroisonicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-3,5- 5) dimetilbenzamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)tiazol-5- 6) carboxamida 7) N-(4-(7-butiramida-1H-indol-3-il)piridina-2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianoacetamida)-1H-indol-3-il)-5-metilpiridina-2- 8) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)-6-metilpiridina-2- 9) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianoacetamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 10) il)ciclopropanocarboxamida 4-ciano-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 11) il)tetraidro-2H-pirano-4-carboxamida
N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)-5-metilpiridina-2- 12) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-(1-cianociclopropyl)acetamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 13) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianopropanamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 14) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-5-metil-1H-indol-3-il)piridina-2- 15) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-5-metil-1H-indol-7-il)-5- 16) metilpirazina-2-carboxamida N-(4-(7-(2,3-dimetilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 17) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-(4-metilpiperazina-1-il)propanamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 18) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-3-il)-6-metoxipiridina- 19) 2-il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-cianoacetamida)-1H-indol-3-il)-6-metoxipiridina-2- 20) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-4- 21) (trifluorometil)tiazol-2-carboxamida (E)-N-(4-(7-(2-ciano-3-fenilacrilamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 22) il)ciclopropanocarboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-1H-pirrol- 23) 2-carboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-4- 24) metilnicotinamida (E)-N-(4-(7-(2-ciano-3-(tiofeno-2-il)acrilamida)-1H-indol-3-il)piridina-2- 25) il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1-metil-1H-indol-3-il)piridina-2- 26) il)ciclopropanocarboxamida 4-ciano-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 27) il)benzamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-6- 28) metilnicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-6- 29) (trifluorometil)nicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-5,6- 30) difluoronicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-5- 31) fluoronicotinamida 6-cloro-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 32) il)nicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-1H- 33) pirazol-3-carboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-1-metil-2- 34) oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida 2-ciano-N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7- 35) il)isonicotinamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-4-etil-1H- 36) pirrol-2-carboxamida 3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3- 37) (2,2,2-trifluoroetil)ureído)-1H-indol-1-carboxamida N-(3-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-7-il)-3- 38) fluorobenzamida N-(4-(7-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-1H-indol-3-il)piridina-2- 39) il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-(4-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 40) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(4-(2-cianoacetamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 41) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1H-pirrol- 42) 2-carboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-2- 43) metiltiazol-5-carboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-3,5- 44) difluorobenzamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1-metil-2- 45) oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida N-(4-(4-(2-ciano-3-(tiofeno-2-il)acrilamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 46) il)ciclopropanocarboxamida 4-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4- 47) il)benzamida N-(4-(4-(2-ciano-3-fenilacrilamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 48) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1-metil- 49) 1H-indol-2-carboxamida 4-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4- 50) il)tetraidro-2H-pirano-4-carboxamida 2-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4- 51) il)isonicotinamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-2- 52) fluoroisonicotinamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-2,3- 53) difluoroisonicotinamida
N-(4-(4-(2-cianopropanamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 54) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-1H- 55) pirazol-3-carboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-3-fluoro- 56) 4-metoxibenzamida (1R,2S)-2-ciano-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H- 57) indol-4-il)ciclopropano-1-carboxamida N-(4-(4-(2-(1-cianociclopropil)acetamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 58) il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridina-4-il)-1H-indol-4-il)-6- 59) metilnicotinamida N-(4-(4-(2,3-dimetilbut-2-enamida)-1H-indol-1-il)piridina-2- 60) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(4-(3-(2,4-difluorofenil)ureído)-1H-indol-1-il)piridina-2- 61) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(4-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-1H-indol-1-il)piridina-2- 62) il)ciclopropanocarboxamida N-(4-(7-(2-ciano-3-metilbut-2-enamida)-1H-indazol-3-il)piridina-2- 63) il)ciclopropanocarboxamida
9. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como um ingrediente ativo.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a composição farmacêutica ser para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por as doenças relacionadas à proteína quinase serem selecionadas a partir do grupo que consiste em cânceres, doenças autoimune, doenças neurológicas, doenças metabólicas e infecções.
12. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase.
13. Método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase, caracterizado por compreender uma etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um sujeito.
14. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado por ser para prevenir ou tratar doenças relacionadas à proteína quinase.
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