KR20180058719A

KR20180058719A - Jak를 억제하기 위한 화합물 및 방법

Info

Publication number: KR20180058719A
Application number: KR1020187008186A
Authority: KR
Inventors: 아니카 비르기타 마르가레타 오스트랜드; 네일 패트릭 그림스터; 사미어 가와트카르; 제이슨 그랜트 케틀; 매그너스 케이 닐슨; 리네트 리스 러스톤; 퀴빈 수; 멜리사 마리에 바스빈더; 존 제임스 윈터-홀트; 데동 우; 웬잔 양; 두도르 그레쿠; 제임스 맥캐브; 리차드 도날드 와스너; 클라우디오 에드문도 추아퀴
Original assignee: 디잘 (지앙수) 파마슈티칼 씨오., 리미티드
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2016-09-22
Publication date: 2018-06-01
Also published as: US20170088543A1; EP3353168B1; BR112018005833B1; US20190092760A1; CN108368091B; EP3353168A1; CA2995430A1; HK1259422A1; AR106138A1; CN111606893B; AU2016328764A1; RU2760359C2; US20220119372A1; ZA201800782B; US20170320857A1; PT3353168T; TW201730186A; CN111646980B; CN111606893A; WO2017050938A1

Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및, 예를 들어, 암, 암 악액질 또는 면역 장애와 같은 JAK 관련 장애를 치료하기 위한 이의 사용 방법/용도가 개시되어 있다:
<화학식 (I)>

상기 식에서,
R¹은 메틸 또는 에틸이고;
R²는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R³은 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;
R⁴는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃로부터 선택되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 개별적으로 메틸 또는 수소이고;
R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃로부터 선택된다.

Description

JAK를 억제하기 위한 화합물 및 방법

JAK(Janus-associated kinase: 야누스 관련 키나아제) 패밀리는 4개의 비수용체 티로신 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2로 이루어지며, 사이토카인 및 성장 인자 매개 신호전달에 중요한 역할을 한다(Schindler C, and Darnell JE Jr., Annu. Rev. Biochem . 1995;64;621-651). 세포 표면 수용체에 결합하는 사이토카인 및/또는 성장 인자는 자가 인산화에 의한 수용체 관련 JAK 키나아제의 활성화를 촉진한다. 활성화된 JAK는 STAT(signal transducers and activators of transcription: 신호전달 인자 및 전사 활성화 인자) 패밀리의 전사 인자(STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b 및 6)의 일원을 직접 인산화시켜 이들의 핵으로의 전위 및 표적 유전자의 전사 활성화를 촉진한다.

STAT 패밀리 일원, 특히 STAT3의 구성적 활성화(즉, 티로신 인산화)는 광범위한 암과 과증식 장애에서 보고되었으며, 여러 암에서 저조한 예후와 관련되었다(Yu H, Jove R., Nat. Rev. Cancer 2004;4:97-105). 지속적으로 활성화된 STAT3은 종양 발생적이며(Bromberg JF, et al. Cell 1999;98:295-303) 암 진행(생존, 증식, 침습, 혈관 신생)에서 중심이 되는 과정에 기여하는 세포 단백질의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Yu and Jove, 2004, 상기 문헌). 암세포에서 STAT3 활성화의 한 가지 일반적인 기전은 사이토카인, 전형적으로 인터류킨-6(IL-6) 사이토카인 패밀리의 일원에 의한 JAK/STAT3 신호전달의 자가분비 또는 근거리분비 자극을 통해 이루어진다(Grivennikov, S. and Karin, M. Cancer Cell 2008;13;7-9; Bromberg J. and Wang TC. Cancer Cell 2009;15;79-80). 이는 STAT3 활성화를 담당하는 주요 JAK 키나아제인 JAK1에 의해 주로 매개된다(Guschin et al., Embo J 1995;14;1421-1429., Kim SM, et al., Mol. Cancer Ther. 2012;11;2254-2264; Song et. al., Mol. Cancer Ther .2011;10;481-494). 또한, SOCS(suppressors of cytokine signaling: 사이토카인 신호전달 억제제) 또는 PIAS(protein inhibitor of activated STAT: 활성화된 STAT의 단백질 억제제) 단백질과 같은 음성 조절 단백질의 불활성화는 암에서 JAK/STAT 신호전달 경로의 활성화 상태에 영향을 미치는 것으로 나타났다(Mottok et al., Blood 2007;110;3387-90; Ogata et al., Gastroenterology 2006;131;179-193., Lee et al., Mol . Cancer Ther. 2006;5;8-19, Brantley et al., Clin . Cancer Res. 2008;14;4694-4704).

여러 인간 종양에서 JAK1/STAT3 신호전달의 기초 활성화 이외에도, 이 경로는 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)에서 돌연변이된 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor)와 같이 암세포에서 유발인자 종양 발생 경로, 또는 KRAS 돌연변이 종양에서 MAPK 경로의 억제에 반응하여 피드백 내성 기전으로서 활성화된다고 밝혀졌다(Lee et al., Cancer Cell 2014;26;207-221.; VanSchaeybroeck et al., Cell reports 2014;7;1940-1955). 따라서 JAK1의 억제는 표적화된 다양한 암 요법의 치료 이점을 증강하는 수단을 제공할 수 있다.

또한, 암 악액질은 진행성 암 환자에서 사망률의 증가 및 화학 요법에 대한 저조한 반응에 상당한 원인을 제공한다. JAK/STAT 경로를 통해 신호전달하는 IL-6과 같은 염증성 사이토카인의 수준 상승이 원인이 되는 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 암 악액질을 개선하는데 JAK1 억제의 가능한 이점을 나타낸다.

JAK1이 II형 사이토카인 수용체, γ_c 수용체 서브유닛, gp130 서브유닛 및 G-CSF에 의해 매개되는 신호전달에서 중요한 역할을 하며, 면역 관련 γ_c 사이토카인의 활성의 유도를 지배하는 것을 기반으로 하여, JAK1 억제는 골수 장애, 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 루푸스 및 다발성 경화증과 같은 다수의 면역 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.

요약

종합적으로, 증식성 및 면역 장애에서의 JAK의 중요한 역할에 관한 관찰은 다수의 질환 및 장애의 치료 양상으로서 JAK 억제의 광범위한 가능성을 강조한다. 따라서, JAK 억제제인 화합물을 개시한다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:

<화학식 (I)>

상기 식에서,

R¹은 메틸 또는 에틸이고;

R²는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;

R³은 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;

R⁴는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 개별적으로 메틸 또는 수소이고;

R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK 관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK 관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK 관련 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 의약 제조에 있어. 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암 악액질의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암 악액질을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다

또 다른 실시양태에서, 암 악액질을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 암 악액질을 치료하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 면역 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 면역 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 면역 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이의 억제 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, JAK를 억제하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

도 1은 A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 2는 A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 시차 주사 열량 분석(DSC: differential scanning calorimetry) 및 열 중량 분석(TGA:thermogravimetric analysis) 기록을 보여준다.
도 3은 B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 4는 B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열 중량 분석(TGA) 기록을 보여준다.
도 5는 C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 6은 C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열 중량 분석(TGA) 기록을 보여준다.
도 7은 D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 8은 D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열 중량 분석(TGA) 기록을 보여준다.
도 9는 A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 10은 A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열 중량 분석(TGA) 기록을 보여준다.
도 11은 B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 12는 B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열 중량 분석(TGA) 기록을 보여준다.
도 13은 C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 14는 D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다..
도 15는 E형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 16은 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 히드로클로라이드 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 17은 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 나파디실산 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 18은 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 트리메스산 염의 분말 X-선 회절 다이어그램을 보여준다.
도 19는 비히클, 단일 제제로서 투여되는 오시메르티닙(2.5 mg/kg QD), 단일 제제로서 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID), 및 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID)와 병용되는 오시메르티닙(2.5 mg/kg QD)으로 처리 후 NCI-H1975 종양 부피를 나타낸다.

는 비히클을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 오시메르티닙을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 50 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 25 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 12.5 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 오시메르티닙을 나타내고;

는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 오시메르티닙을 나타내고;

는 12.5 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 오시메르티닙을 나타낸다.
도 20은 비히클, 단일 제제로서 오시메르티닙(2.5 mg/kg QD), 단일 제제로서 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID), 및 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID)와 병용되는 오시메르티닙(2.5 mg/kg QD)으로 처리 후 체중을 나타낸다.

는 비히클을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 오시메르티닙을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 50 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 25 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 12.5 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 오시메르티닙과 병용 투여된 50 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 오시메르티닙과 병용 투여된 25 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 오시메르티닙과 병용 투여된 12.5 mg/kg BID 실시예 32를 나타낸다.
도 21은 비히클, 단일 제제로서 AZD1480, 단일 제제로서 오시메르티닙(2.5 mg/kg QD), 단일 제제로서 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID), 및 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 오시메르티닙(2.5 mg/kg QD)으로 처리 후 NCI-H1975 종양에서 pSTAT3의 녹다운을 나타낸다.

는 pSTAT3을 나타내고 막대는 실시예 32의 혈장 수준을 나타낸다.
도 22는 비히클, 단일 제제로서 투여되는 제피티닙(이레사(IRESSA)^®, 6.25 mg/kg QD), 및 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 50 m/kg BID 및 주당 2일 온(on)/5일 오프(off)로 투여되는 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD)으로 처리 후 PC-9 종양 부피를 나타낸다.

는 비히클을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 12.5 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 주당 2일 온/5일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타낸다.
도 23은 비히클, 단일 제제로서 투여된 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD), 및 실시예 32(12.5 mg/kg BID, 50 m/kg BID 및 주당 2일 온/5일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD)으로 처리 후 체중을 나타낸다.

는 비히클을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 주당 2일 온/5일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타낸다.
도 24는 비히클, 단일 제제로서 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD), 및 실시예 32(12.5 mg/kg BID 및 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD)으로 처리 후 PC-9 종양에서 pSTAT3의 녹다운을 나타낸다.
도 25는 비히클, 단일 제제로서 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD), 단일 제제로서 투여되는 실시예 32(25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID), 및 실시예 32(25 mg/kg BID 또는 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD)으로 처리 후 NCI-H1650 종양 부피를 나타낸다.

는 비히클을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 25 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 50 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타낸다.
도 26은 비히클, 단일 제제로서 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD), 단일 제제로서 투여되는 실시예 32(25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID), 및 실시예 32(25 mg/kg BID 또는 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD)으로 처리 후 체중을 나타낸다.

는 비히클을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 25 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 단일 제제로서 투여된 50 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 제피티닙(이레사^®)을 나타낸다.
도 27은 비히클, 단일 제제로서 투여되는 AZD1480, 단일 제제로서 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD), 단일 제제로서 투여되는 실시예 32(25 mg/kg BID 또는 50 mg/kg BID), 및 실시예 32(25 m/kg BID 또는 50 mg/kg BID)와 병용 투여되는 제피티닙(이레사^®, 6.25 mg/kg QD)으로 처리 후 NCI-H1650 종양에서 pSTAT3의 녹다운을 나타낸다.

는 pSTAT을 나타내고 막대는 실시예 32의 혈장 수준을 나타낸다.
도 28은 비히클(

); 28일 동안 단일 제제로서 투여되는 오시메르티닙(25 mg/kg QD) (

), 18일 동안 단일 제제로서 투여되는 실시예 32(25 mg/kg BID)(

); 7일 동안 투여된 후 제28일까지 3일 온/4일 오프로 투여되는 실시예 32(25 mg/kg BID)와 병용 투여되는 오시메르티닙(25 mg/kg QD)(

)으로 처리 후 LG1049 종양 부피를 나타낸다.

는 28일 동안 병용 처리한 후 연구 종료까지 주당 3일 온/4일 오프로 실시예 32(25 mg/kg BID) 단독으로 처리한 생쥐를 나타낸다.
도 29는 비히클(

), 28일 동안 단일 제제로서 투여되는 오시메르티닙(25 mg/kg QD)(

), 단일 제제로서 투여되는 실시예 32(25 mg/kg BID)(

), 7일 동안 투여된 후 제28일까지 3일 온/4일 오프로 투여되는 실시예 32(25 mg/kg BID)와 병용 투여되는 오시메르티닙(25 mg/kg QD)(

)으로 처리 후 체중을 나타낸다.

는 28일 동안 병용 처리한 후 연구 종료까지 주당 3일 온/4일 오프로 실시예 32 단독으로 처리한 생쥐를 나타낸다.
도 30은 비히클, 단일 제제로서 투여되는 오시메르티닙(25 mg/kg QD), 단일 제제로서 투여되는 실시예 32(25 mg/kg BID), 및 실시예 32(25 mg/kg BID)와 병용 투여되는 오시메르티닙(25 mg/kg QD)으로 처리 5일 후 LG1049 종양에서 pSTAT3 및 pEGFR의 녹다운을 나타낸다.
도 31은 비히클, 단일 제제로서 투여되는 실시예 32, 단일 제제로서 투여되는 오시메르티닙, 및 오시메르티닙과 병용 투여되는 실시예 32로 처리 후 NCI-H1975 종양 부피를 나타낸다. 도 31A는 19일 동안 비히클(

); 19일 동안 단일 제제로서 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32(

); 26일 동안 단일 제제로서 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 26일 동안 투여되는 12.5 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 및 26일 동안 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

)으로 연속 투여 후 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다. 도 31B는 19일 동안 비히클(

); 19일 동안 단일 제제로서 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32(

); 7일 동안 투여되는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 26일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 및 7일 동안 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 26일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

)으로 투여 후 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다. 도 31C는 19일 동안 비히클(

); 19일 동안 단일 제제로서 50 mg/kg BID 실시예 32(

); 2주당 7일 온/7일 오프로 투여되는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 및 2주당 7일 온/7일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

)으로 투여 후 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다. 도 31D는 19일 동안 비히클(

); 19일 동안 단일 제제로서 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32(

); 주당 4일 온/3일 오프로 투여되는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 및 주당 4일 온/3일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

)으로 투여 후 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다. 도 31E는 19일 동안 비히클(

); 19일 동안 50 mg/kg BID 실시예 32(

); 26일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 주당 2일 온/5일 오프로 투여되는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

); 및 주당 2일 온/5일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여되는 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙(

)으로 투여 후 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다.
도 32는 비히클, 단일 제제로서 실시예 32, 단일 제제로서 오시르메르티닙, 및 오시메르티닙과 병용되는 실시예 32로 처리 후 시간 경과에 따른 체중을 나타낸다.

는 19일 동안 투여된 비히클을 나타내고;

는 26일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 19일 동안 투여된 50 mg/kg BID 실시예 32를 나타내고;

는 26일 동안 투여되는 12.5 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 26일 동안 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 7일 동안 투여되는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 26일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 7일 동안 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 26일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 1주일 동안 7일 온/7일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 2주일 동안 7일 온/7일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 1주일 동안 4일 온/3일 오프로 투여되는 25 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 1주일 동안 4일 온/3일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 1주일 동안 2일 온/5일 오프로 투여되는 25mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타내고;

는 1주일 동안 2일 온/5일 오프로 투여되는 50 mg/kg BID 실시예 32와 병용하여 29일 동안 투여된 2.5 mg/kg QD 오시메르티닙을 나타낸다.

화합물

<화학식 (I)>

상기 식에서,

R¹은 메틸 또는 에틸이고;

R²는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;

R³은 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;

R⁴는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 개별적으로 메틸 또는 수소이고;

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R³은 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고; R⁷은 메틸, -(CH₂)₂OCH₃, 에틸 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R¹은 에틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R²는 메톡시이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R³은 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고; R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R²는 에톡시이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R³은 불소, 메틸 또는 염소이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 메틸 또는 수소이고; R⁶은 메틸 또는 수소이고; R⁷은 에틸, 메틸 또는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R²는 메틸이고; R¹은 메틸이고; R³은 수소, 메틸 또는 불소이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R²는 에틸이고; R¹은 메틸이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R³은 수소이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 메틸이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 메틸 또는 수소이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고 R⁷은 메틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R³은 불소이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고 R⁷은 메틸, 에틸 또는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R³은 메틸이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R²는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고 R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R³은 염소이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R³은 브롬이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 메틸이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R²는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R³은 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고 R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 에틸이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시, 메틸 또는 에톡시이고; R³은 메틸, 수소 또는 불소이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -CH₂OCH₃이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시, 메틸 또는 에톡시이고; R³은 메틸, 불소 또는 수소이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 수소이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R²는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R³은 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁶은 수소 또는 메틸이고 R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 메틸이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R³은 수소, 불소 또는 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 수소이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R²는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R³은 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고 R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 메틸이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R³은 불소, 메틸 또는 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R⁷은 메틸이고; R¹은 메틸 또는 에틸이고; R²는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고; R³은 수소, 염소, 불소, 브롬 또는 메틸이고; R⁴는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; R⁶은 수소 또는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R⁷은 에틸이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R³은 불소, 메틸 또는 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고 R⁶은 수소이다.

일부 실시양태에서, R⁷은 -(CH₂)₂OCH₃이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시 또는 에톡시이고; R³은 불소, 메틸 또는 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고 R⁶은 수소이다.

일부 실시양태에서, R⁷은 -(CH₂)₂OH이고; R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고 R⁶은 수소이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 메틸이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 메틸이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 에틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 메틸이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 에틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 메틸이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 메틸이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 메틸이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 에틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 메틸이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 에틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 메틸이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 메틸이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 메틸이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 에틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 염소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 브롬이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 염소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메틸이고; R³은 수소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 에틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 에틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메틸이고; R³은 불소이고; R⁴는 에틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 불소이고; R⁴는 에틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메틸이고; R³은 불소이고; R⁴는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에틸이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메틸이고; R³은 불소이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 에틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 에틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 메틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 메톡시이고; R³은 수소이고; R⁴는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 에틸이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이고; R²는 에톡시이고; R³은 메틸이고; R⁴는 -CH₂OCH₃이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 수소이고 R⁷은 메틸이다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

<화학식 (Ia)>

상기 식에서,

R^1a는 메틸 또는 에틸이고;

R^2a는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;

R^3a는 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;

R^4a는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃으로부터 선택되고;

R^5a 및 R^6a는 각각 개별적으로 메틸 또는 수소이고;

R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R^3a는 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고; R^7a는 메틸, -(CH₂)₂OCH₃, 에틸 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 에틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2a는 메톡시이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^3a는 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고; R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^2a는 에톡시이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^3a는 불소, 메틸 또는 염소이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 메틸 또는 수소이고; R^6a는 메틸 또는 수소이고; R^7a는 에틸, 메틸 또는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2a는 메틸이고; R^1a는 메틸이고; R^3a는 수소, 메틸 또는 불소이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2a는 에틸이고; R^1a는 메틸이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^3a는 수소이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 메틸이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 메틸 또는 수소이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고 R^7a는 메틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^3a는 불소이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고 R^7a는 메틸, 에틸 또는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^3a는 메틸이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^2a는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고 R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^3a는 염소이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^3a는 브롬이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^4a는 메틸이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^2a는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R^3a는 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고 R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^4a는 에틸이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시, 메틸 또는 에톡시이고; R^3a는 메틸, 수소 또는 불소이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^4a는 -CH₂OCH₃이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시, 메틸 또는 에톡시이고; R^3a는 메틸, 불소 또는 수소이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^5a는 수소이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^2a는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R^3a는 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^6a는 수소 또는 메틸이고 R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^5a는 메틸이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3a는 수소, 불소 또는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^6a는 수소이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^2a는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R^3a는 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고 R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^6a는 메틸이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3a는 불소, 메틸 또는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 메틸이고; R^1a는 메틸 또는 에틸이고; R^2a는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고; R^3a는 수소, 염소, 불소, 브롬 또는 메틸이고; R^4a는 메틸, 에틸 또는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소 또는 메틸이고; R^6a는 수소 또는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 에틸이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3a는 불소, 메틸 또는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고 R^6a는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 -(CH₂)₂OCH₃이고; R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3a는 불소, 메틸 또는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고 R^6a는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 -(CH₂)₂OH이고; R^1a는 메틸이고, R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고 R^6a는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 메틸이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 메틸이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 메틸이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^1a메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 메틸이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 메틸이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 메틸이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 염소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 브롬이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 염소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메틸이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 에틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 에틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메틸이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 에틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 에틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메틸이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에틸이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메틸이고; R^3a는 불소이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 에틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 에틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 메틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 메톡시이고; R^3a는 수소이고; R^4a는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 에틸이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^1a는 메틸이고; R^2a는 에톡시이고; R^3a는 메틸이고; R^4a는 -CH₂OCH₃이고; R^5a는 수소이고; R^6a는 수소이고 R^7a는 메틸이다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

<화학식 (Ib)>

상기 식에서,

R^2b는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;

R^3b는 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;

R^7b는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 수소, 불소, 메틸, 염소 또는 브롬이고; R^7b는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 불소, 메틸 또는 염소이고; R^7b는 에틸, 메틸 또는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메틸이고; R^3b는 수소, 메틸 또는 불소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에틸이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^3b는 수소이고; R^2b는 메톡시 또는 메틸이고; R^7b는 메틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^3b는 불소이고; R^2b는 메톡시 또는 에톡시이고; R^7b는 메틸, 에틸 또는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^3b는 메틸이고; R^2b는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸이고; R^7b는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OCH₃ 또는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^3b는 염소이고; R^2b는 메톡시 또는 에톡시이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^3b는 브롬이고; R^2b는 메톡시이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^7b는 메틸이고; R^2b는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고; R^3b는 수소, 염소, 불소, 브롬 또는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^7b는 에틸이고; R^2b는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3b는 불소, 메틸 또는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7b는 -(CH₂)₂OCH₃이고; R^2b는 메톡시 또는 에톡시이고; R^3b는 불소, 메틸 또는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7b는 -(CH₂)₂OH이고; R^2b는 메톡시이고; R^3a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 불소이고; R^7b는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 불소이고; R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 불소이고; R^7a는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 불소이고; R^7b는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 -(CH₂)₂OH이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 불소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 수소이고; R^7b는 -(CH₂)₂OCH₃이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 수소이고; R^7b는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 수소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 메틸이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 염소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메톡시이고; R^3b는 브롬이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 불소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 에톡시이고; R^3b는 염소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메틸이고; R^3b는 수소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^2b는 메틸이고; R^3b는 불소이고; R^7b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:

<표 1>

한 측면에서, 개시된 화합물은 실시예에 기재된 임의의 공정에 의해 수득할 수 있다. 한 실시양태에서, 실시예에 기재된 중간체 화합물을 개시한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 산부가 또는 염기 염을 포함하며, 이들은 전형적으로 생물학적으로나 그 외 바람직하지 않은 것은 아니다. 많은 경우, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 산부가 염은 무기산 및 유기산으로, 예를 들어 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카보네이트/카보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나파디실레이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 서브살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리메세이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 트리메스산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 나파디실산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 술포살리실산 등을 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 Ⅰ 내지 XII 족의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페 라진 및 트로메타민을 포함한다.

화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 유리산 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 (예를 들어 Na⁺, Ca² ⁺, Mg² ⁺, 또는 K⁺수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나 상기 화합물의 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적합한 산과 반응시켜 제조된다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 사용하는 것이, 실제로 실행 가능할 경우, 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌("Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)) 및 문헌("Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002))에서 찾아 볼 수 있다.

본원에서 주어진 임의의 화학식은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 I의 화합물에 대한 비표지 형태뿐 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물은 ²H, ³H, ¹³C 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 동위원소로 표지된 다양한 화합물을 포함할 수 있다. 동위원소로 표지된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 동위원소로 표지된 적합한 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 수반되는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물은 여러 가지 이성질체 형태를 가질 수 있다. 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체 이성질체"는 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배열 중 임의의 것을 의미한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있으며. 따라서 개시된 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체의 쌍을 포함한다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 나타내는데 사용된다. 용어 "부분 입체 이성질체" 또는 "부분 입체 이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 포함한다. 절대 입체 화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체일 때, 각각의 키랄 중심에서 입체 화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분석된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전하는 방향(덱스트로- 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 포함하며, 따라서 절대 입체 화학을 고려하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기타 입체 이성질체 형태가 생길 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 가능한 모든 이성질체를 포함하고자 한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 키랄 HPLC와 같이 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 분석될 수 있다.

고체 형태

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태를 개시한다. 용어 "고체 형태"는 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 다형체, 결정형 염, 용매화물, 수화물 및 비결정형 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태를 개시한다. 용어 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 가지나 분자 패킹이 다른 결정형 물질을 포함한다. 용어 "결정형 염"은 동일한 화학 물질을 갖지만, 결정형 구조의 분자 패킹 내에 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 결정형 구조를 포함한다. 용어 "용매화물"은 동일한 화학 물질이지만 결정형 구조의 분자 패킹 내에 용매 분자를 포함하는 결정형 구조를 포함한다. 용어 "수화물"은 동일한 화학 물질이지만 결정형 구조의 분자 패킹 내에 물 분자를 포함하는 결정형 구조를 포함한다. 용어 "비결정형 형태"라는 용어는 동일한 분자 물질이지만, 동일한 분자 물질의 결정형 구조(예를 들어, 다형체, 결정형 염, 용매화물 또는 수화물)의 분자 순서를 갖지 않는 화합물을 포함한다.

고체 물질은 X 선 분말 회절(XRPD: X-Ray Powder Diffraction), 시차 주사 열량 분석(DSC), 열 중량 분석(TGA), 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT: Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform) 분광법, 근적외선(NIR: Near Infrared) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵자기 공명 분광법과 같은 통상의 기술을 이용하여 특성화될 수 있다고 일반적으로 알려져 있다. 이러한 고체 물질의 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 결정될 수 있다.

본원에 기재된 고체 형태는 도면에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하고 본원에 포함된 표에 나타낸 바와 같이 다양한 2-세타(2θ) 값을 갖는다. 당업자는 사용된 장비 또는 기계와 같은 기록 조건에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRPD 패턴 또는 회절도(diffractogram)를 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 유사하게, XRPD 패턴의 강도는 바람직한 배향의 결과로서 측정 조건 또는 샘플 제조에 따라 변동될 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. XRPD 기술 분야의 숙련자는 피크의 상대 강도가, 예를 들어 크기가 30㎛ 이상이고 비단일 종횡비를 갖는 입자에 의해 영향받을 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 숙련자는 반사의 위치가 샘플이 회절계에 위치하는 정확한 높이 및 회절계의 제로 캘리브레이션에 의해 영향받을 수 있다는 것을 이해한다. 또한, 샘플의 표면 평면성이 약간의 영향을 줄 수 있다.

상기 고려사항으로 인해, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대적인 값으로 취해서는 안 된다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). 본원에 구현된 고체 형태는 도면에 나타낸 XRPD 패턴과 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 고체 형태에 제한되지 않으며 도면에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 임의의 고체 형태가 해당하는 실시양태의 범위 내에 있다는 것도 이해해야 한다. XRPD 분야의 숙련자는 XRPD 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다. 일반적으로, XRPD에서의 회절 각의 측정 오차는 약 2θ(± 0.2°)이고, 도면에 포함된 X선 분말 회절 패턴을 고려할 때와 본원에 포함된 표에 포함된 데이터를 판독할 때 이 정도의 측정 오차는 고려되어야 한다.

당업자는 특정 화합물의 DSC 써모그램에서 관찰된 값 또는 값의 범위가 상이한 순도의 배치들 사이의 편차를 나타낼 것이라는 것을 또한 이해한다. 따라서 한 화합물에 대한 범위는 작을 수 있지만 다른 화합물에 대한 범위는 상당히 커질 수 있다. 일반적으로, DSC 열 발생시 회절 각의 측정 오차는 대략 ±5℃이며, 본원에 포함된 DSC 데이터를 고려할 때 이 정도의 측정 오차는 고려되어야 한다. TGA 써모그램은 유사한 편차를 나타내며, 따라서 당업자는 TGA 써모그램의 실질적인 동일성을 판단할 때 측정 오차가 고려되어야 한다는 것을 인식한다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태를 개시한다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 비결정형 형태를 개시한다.

A형

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 개시한다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 표 17에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 110℃에서 탈용매화가 개시되고 약 113℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 2와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 25℃에서 약 150℃로 가열할 때 약 7.8%의 질량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 2와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 갖는다.

B형

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 개시한다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 표 18에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 3과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 112℃에서 탈용매화가 개시되고 약 117℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 4와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 25℃에서 약 200℃로 가열할 때 약 10.0%의 질량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 4와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 갖는다.

C형

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 개시한다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 표 19에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 5와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 112℃에서 탈용매화가 개시되고 약 114℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 6과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 25℃에서 약 175℃로 가열할 때 약 9.2%의 질량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 6과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 갖는다.

D형

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 개시한다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°에서 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 6.4°에서 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 16.6°에서 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 8.9°에서 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 8.1°에서 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8° 및 6.4°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 21.8° 및 16.6°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 21.8° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 6.4° 및 16.6°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 6.4° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 6.4° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 16.6° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 16.6° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 8.1° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 6.4° 및 16.6°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 6.4° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 6.4° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 16.6° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 16.6° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 8.9° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 16.6°, 8.9° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 6.4°, 16.6° 및 8.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 6.4°, 16.6° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 6.4°, 16.6°, 8.9° 및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 21.8°, 6.4°, 16.6°, 8.9°및 8.1°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 표 20에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 7과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 116℃에서 탈용매화가 개시되고 약 119℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 8과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 약 25℃에서 약 200℃로 가열할 때 약 8.0%의 질량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드는 도 8과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 갖는다.

A형-사카린 염

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 표 21에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 9와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 약 163℃에서 융점이 개시되고 약 169℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 10과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 약 25℃에서 약 150℃로 가열할 때 약 3.1%의 질량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 10과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 갖는다.

B형-사카린 염

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 표 22에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 11과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 약 53℃에서 광범위한 용매화 피크를 갖는 흡열 및 약 153℃에서 개시되고 약 162℃에서 피크를 갖고 약 176℃에서 개시되고 약 182℃에서 피크를 갖는 2개의 흡열 현상을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 12와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 약 25℃에서 약 100℃로 가열할 때 약 2.7%의 질량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.

일부 실시양태에서, B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 12와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 갖는다.

C형-사카린 염

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 표 23에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 13과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

D형-사카린 염

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 표 24에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 14와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

E형-사카린 염

일부 실시양태에서, E형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, E형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 표 25에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, E형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염은 도 15와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

히드로클로라이드 사카린 염

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 히드로클로라이드 사카린 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 히드로클로라이드 사카린 염은 표 26에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 히드로클로라이드 사카린 염은 도 16과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

나파디실산 염

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 나파디실산 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 히드로클로라이드 나파디실산 염은 표 27에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 나파디실산 염은 도 17과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

트리메스산 염

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 트리메스산 염을 개시한다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 히드로클로라이드 트리메스산 염은 표 28에 열거된 피크로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 트리메스산 염은 도 18과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.

약학 조성물

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제"는 당업자에 의해 확인된 바와 같이 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 포함한다.

개시된 조성물은 경구 사용(예를 들어, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르제로서), 국소 사용(예를 들어, 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기법에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 또는 근육 내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.

개시된 조성물은 당 업계에 잘 알려진 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.

정제 제제에 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어, 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제 제제는 비코팅되거나, 위장관 내에서의 활성 성분의 붕해 및 후속적인 흡수를 변화시키거나 당 업계에 잘 알려진 통상적인 코팅제 및 절차를 사용하여 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해 코팅될 수 있다.

경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐의 형태 일 수 있거나, 활성 성분이 물 또는 오일, 예를 들어 땅콩오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.

수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미세 분말 형태 또는 나노화 또는 마이크로화 입자 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제; 아스코르브산과 같은 항산화제; 착색제; 향미제; 및/또는 수크로스, 사카린 또는 아스파탐과 같은 감미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 현탁하여 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급한 것들로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수있다.

약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 또는 예를 들어 액체 파라핀과 같은 광유, 또는 이들 중 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두, 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 제제화될 수 있으며, 또한 점활제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

약학 조성물은 또한 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 이는 상기에 언급한 하나 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다.

흡입에 의한 투여용 조성물은 활성 성분을 미분된 고체 또는 액적을 함유하는 에어로졸로서 분배하도록 배열된 통상적인 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상적인 에어로졸 분사제가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위해 편리하게 배열된다.

제제에 대한 더 자세한 정보는 문헌(Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990)을 참조한다.

단일 제형을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료받는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 투여 경로와 투여 방법에 대한 더 자세한 정보는 문헌(Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990)을 참조한다.

화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물은 의학적으로 필요한 만큼 하루에 1회, 2회, 3회 또는 24시간 내에 여러 번 투여될 수 있다. 당업자는 대상체에 기초하여 각각의 개별 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 단일 제형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib) 또는 표의 화합물은 다중 제형으로 투여된다.

방법

한 측면에서, JAK 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

한 측면에서, JAK 관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

한 측면에서, JAK 관련 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

한 측면에서, JAK 관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

용어 "JAK 관련 장애"는 암, 암 악액질 및 면역 장애를 포함한다.

용어 "암"은 (i) 비소세포 폐암(NSCLC), 두경부 편평 세포 암(HNSCC: head and neck squamous cell cancer) 및 결장직장 암과 같은 EGFR 관련 병인; (ii) NSCLC, 췌장암, 결장직장 암, 전립선암, 흑색종, 갑상선암, 방광암, 담관암 및 백혈병과 같은 RAS 패밀리 돌연변이 활성화; (iii) 유방암, 위암, 폐암과 같은 HER2 증폭 또는 돌연변이; (iv) 폐암, 유방암, 결장직장 암, 광범위 큰 B 세포 림프종, 역형성 큰 세포 림프종과 같은 ALK 유전자 활성화; (v) NSCLC, 위암, 결장직장 암, 유두상 신세포 암종과 같은 MET 증폭 또는 돌연변이; 및 (vi) 유방암, 위암, 자궁내막암, 폐암과 같은 FGFR 관련 병인을 가진 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 소화기암, 유방암, 부인과 암(예를 들어, 난소암 또는 자궁 경부암), 방광암, SCHN, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이되었다.

한 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

한 측면에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

한 측면에서, 암을 치료하기 위한 의약 제조에 있어 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

한 측면에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

용어 "병용"은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 순차적으로, 개별적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동일 제제, 예를 들어 고정 용량 제제로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 분리된 제제로 투여되고, 실질적으로 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주 또는 1개월 동안 계속하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간헐적으로, 예를 들어 7일 투여 후 7일의 제거 기간(예를 들어, 7일 온/7일 오프), 1일 투여 후 6일의 제거 기간(예를 들어, 1일 온/6일 오프), 2일 투여 후 5일의 제거 기간(예를 들어, 2일 온/5일 오프), 3일 투여 후 4일의 제거 기간(예를 들어, 3일 온/4일 오프), 4일 투여 후 3일의 제거 기간(예를 들어, 4일 온/3일 오프), 5일 투여 후 2일의 제거 기간(예를 들어, 5일 온/2일 오프), 또는 6일 투여 후 1일의 제거 기간(예를 들어, 6일 온/1일 오프)으로 투여된다.

용어 "항암 치료제"는 예를 들어 EGFR 억제제, MAPK 경로 억제제, Raf 억제제, HER2 억제제, FGFR 억제제, 대사 길항제, 알킬화제 및 항유사분열제, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 EGFR 억제제와 병용 투여된다. EGFR 억제제의 예에는 EGFR 항체, ABX-EGF, 항 EGFR 면역 리포솜, EGF-백신, EMD-7200, 얼비툭스(ERBITUX)®(세툭시맙), HR3, IgA 항체, 이레사®(제피티닙), 타르세바(TARCEVA)®(엘로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, 타이커브(TYKERB)®(라파티닙), 타그리소(TAGRISSO)™(오시메 르티닙 또는 AZD9291), 질로트립(GILOTRIF)®(아파티닙), CO-1686, WZ4002, PD153035, PF 00299804 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 오시메르티닙과 병용 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 제피티닙과 병용 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 MAPK 경로 억제제와 병용 투여된다. MAPK 경로 억제제는 MEK 억제제, 예를 들어 셀루메티닙(Selumetinib), 메키니스트(Mekinist)®(트라메티닙), 코비메티닙(Cobimetinib), PD0325901, 피마세팁(Pimasertib), MEK162, 레파메티닙(Refametinib) 등; 베무라페닙, 다브라페닙, 엔코라페닙(Encorafenib)(LGX818) 등을 포함하는 Raf 및 B-Raf 억제제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 HER2 억제제와 병용 투여된다. HER2 억제제는 CP-724-714, CI-1033 (카너티닙), 허셉틴(HERCEPTIN)®(트라스투주맙), 타이커브®(라파티닙), 옴니타그(OMNITARG)®(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 이작용성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 ALK 억제제와 병용 투여된다. ALK 억제제는 크리조티닙, 세리티닙 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 FGFR 억제제와 병용 투여된다. FGFR 억제제는 AZD4547, BJG398, 도비티닙(Dovitinib), 루시타닙(Lucitanib), MGFR1877S, FP-1039 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 MET 억제제와 병용 투여된다. MET 억제제는 사볼리티닙(Savolitinib), 오나투주맙(Onartuzumab), 릴로투무맙(Rilotumumab), 카보잔티닙(Carbozantinib), 티반티닙(Tivantinib), LY2875358, 피클라투주맙(Ficlatuzumab), 포레티닙(Foretinib), 크리조티닙(Crizotinib), INC280, AMG337, MSC2156119J 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 대사 길항제와 병용 투여된다. 대사 길항제는 알림타(ALIMTA)®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, 젤로다(XELODA)®(카페시타빈), 카모푸르, 류스타트(LEUSTAT)®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복사미드), 에노시타빈, 에티닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실을 단독 또는 류코보린, 젬자르(GEMZAR)®(젬시타빈), 히드록시우레아, 알케란(ALKERAN)®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 페멕세트레드, 랄티트렉세드, 리바비린(Rivavirin), 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등과 함께 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 알킬화제와 병용 투여된다. 알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 시스플라틴, 카보플라틴, 카보쿠온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, 클로레타진(CLORETAZINE)®(라무스틴, VNP 40101M), 시클로포스파미드, 데카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥시드, 니트로소우레아, 옥살리플라틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레안다(TREANDA)®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 하나 이상의 항유사분열제와 병용 투여된다. 항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-히드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시 벤젠술폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, 탁소텔(TAXOTERE)(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.

용어 "암 악액질"은 숙주 조직 소모, 식욕 부진, 무력증 및 비정상적인 숙주 중간 대사를 포함하는 증상이 있는 증후군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 악액질에 걸린 대상체는 췌장암 또는 상부 소화기암, 예를 들어 식도암, 위암(stomach cancer, gastric cancer), 간암, 담낭암, 신경 내분비 암 또는 바렛 식도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 악액질에 걸린 대상체는 말기 암을 갖는다.

한 측면에서, 암 악액질의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

한 측면에서, 암 악액질을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

한 측면에서, 암 악액질을 치료하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

한 측면에서, 암 악액질을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

용어 "면역 장애"는 예를 들어 골수 장애(예를 들어, 골수 섬유증 및 진성 적혈구 증가증) 류마티스 관절염, 건선, 과민성 대장 질환(IBD: irritable bowel disease), 크론병, 루푸스, 다발성 경화증, 천식, 자가 면역 갑상선 장애(예를 들어, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병 또는 분만 후 갑상선염), 궤양성 대장염, 원형 탈모증, 백반증 및 근육염을 포함한다.

한 측면에서, 면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

한 측면에서, 면역 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

한 측면에서, 면역 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

한 측면에서, 면역 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

한 측면에서, JAK의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이의 억제 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

한 측면에서, JAK를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 개시한다.

한 측면에서, JAK를 억제하기 위한 의약 제조에 있어 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태의 용도를 개시한다.

한 측면에서, JAK를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

용어 "JAK"는 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포 내 비수용체 티로신 키나아제인 야누스 키나아제 패밀리를 포함한다. 용어 JAK는 JAK1, JAK2 및 JAK3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia)와 (Ib)의 화합물은 JAK1, JAK2 및/또는 JAK3의 선택적 억제제이다. 용어 "선택적 억제제"는 다른 JAK 패밀리 일원에 비해 JAK 패밀리 일원 중 하나 또는 둘에 대해 더 큰 억제 효과(예를 들어 더 낮은 IC₅₀으로 나타남)를 보이는 화합물을 포함한다. 예를 들어, JAK1 선택적 억제제는 JAK2 및 JAK3에 비해 JAK1에 대해 더 큰 억제 효과를 나타내며; JAK2 선택적 억제제는 JAK1 및 JAK3에 비해 JAK2에 대해 더 큰 억제 효과를 나타내며; JAK3 선택적 억제제는 JAK1 및 JAK2에 비해 JAK3에 대해 더 큰 억제 효과를 나타내며; JAK1/2 선택적 억제제는 JAK3에 비해 JAK1 및 JAK2에 대해 더 큰 억제 효과를 나타내며; JAK1/3 선택적 억제제는 JAK2에 비해 JAK1 및 JAK3에 대해 더 큰 억제 효과를 나타내며; JAK2/3 선택적 억제제는 JAK1보다 JAK2 및 JAK3에 대해 더 큰 억제 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 JAK1 선택적 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 JAK1/2 선택적 억제제이다.

용어 "유효량"은 대상체에서 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 JAK, 암 또는 면역 장애와 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제; 암 또는 면역 장애의 증상 개선; 또는 암 또는 면역 장애의 진행의 지연 또는 지체를 유발할 수 있는 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물의 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "유효량"은 대상체에게 투여 될 때, 암 또는 면역 장애를 적어도 부분적으로 완화, 억제 및/또는 개선시키거나 JAK를 억제하고/거나, 대상체에서 종양 성장 또는 암세포 증식을 감소 또는 억제하는데 효과적인 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물의 양을 포함한다.

용어 "대상체"는 온혈 포유동물, 예를 들어, 영장류, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 및 생쥐를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 영장류, 예를 들어 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 또는 면역 장애를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료를 필요로 한다(예를 들어, 대상체에게 치료로부터 생물학적으로 또는 의학적으로 이익을 얻는다). 일부 실시양태에서, 대상체는 암 악액질을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 악액질을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 장애를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 염증성 바이오마커, 예를 들어 혈청 전신 C-반응성 단백질(CRP: C-reactive protein), IL-6, TNFα, IL-1, 프로칼시토닌 및 IL-8의 혈중 농도가 상승할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 높은 STAT3 양성 종양을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 EGFR-M 양성 암(예를 들어, 비소세포 폐암)을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, EGFR-M 양성 암은 대부분 T790M 양성 돌연변이를 가진다. 일부 실시양태에서, EGFR-M 양성 암은 대부분 T790M 음성 돌연변이를 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KRAS 돌연변이 암(예를 들어, KRAS가 돌연변이된 비소세포 폐암)을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 전이성 췌장암, 전이성 소화기암, 전이성 유방암, 전이성 부인과 암(예를 들어, 전이성 난소암 또는 전이성 자궁 경부암), 전이성 방광암, 전이성 편평 세포 두경부암, SCHN), 전이성 비소세포 폐암, 전이성 혈액암(예를 들어, 비호지킨 림프종) 또는 전이성 소세포 폐암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 대상체는 예를 들어 PDL1, 인터페론 감마, 종양 침윤성 백혈구, 및 I 형 또는 II 형 인터페론 신호전달의 증가를 나타내는 유전자 발현 시그니처, 조절 T 림프구 또는 골수 유래 세포와 같은 종양 억제 세포의 비정상적인 수준, 과립구 또는 과립구의 존재를 나타내는 단백질의 비정상적인 수준을 비롯한 면역 염증의 증거를 나타낼 수 있다.

용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 생물학적 활성이나 과정의 기본 활성의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 표 1의 화합물은 JAK를 억제한다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체에서 JAK, 암 또는 면역 장애와 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 대상체에서 암 또는 면역 장애의 하나 이상의 증상의 개선, 또는 대상체에서 암 또는 면역 장애의 진행의 지연 또는 지체를 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한 대상체에서 종양 성장 또는 암세포 증식의 감소 또는 억제를 포함한다.

실시예

본 개시의 측면은 본 발명의 특정 화합물 및 중간체의 제조 및 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 상세히 기재하는 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 한정될 수 있다. 재료 및 방법에 대한 많은 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

달리 언급하지 않는다면;

(i) 모든 합성은 달리 언급되지 않는다면 주위 온도, 즉 17 내지 25℃의 범위에서 질소와 같은 불활성 기체의 대기하에서 수행하였다;

(ii) 증발은 회전 증발에 의해 또는 진백(Genevac) 장비 또는 바이오타지(Biotage) v10 증발기를 사용하여 진공하에 수행하고, 여과에 의해 잔류 고형물을 제거한 후 처리(work-up) 절차를 수행하였다;

(iii) 플래시 크로마토그래피 정제는 프리팩(prepacked) 레디셉 Rf 골드(RediSep Rf Gold)™ 실리카 컬럼(20-40 μm, 구형 입자), 그레이스레졸브(GraceResolv)™ 카트리지(다비실(Davisil)® 실리카) 또는 실리사이클(Silicycle) 카트리지(40 - 63 μm)를 사용하여 자동화된 텔레다인 이스코 콤비플래시(Teledyne Isco CombiFlash)® Rf 또는 텔레다인 이스코 콤비플래시® 콤패니온(Companion)®에서 수행하였다;

(iv) 예비 크로마토그래피는 UV 수집기가 구비된 길슨 프렙(Gilson prep) HPLC 기기에서 수행하였다; 별법으로, 예비 크로마토그래피는 MS 및 UV 기반 수집 기가 구비된 워터스 오토퓨리피케이션(Waters AutoPurification) HPLC-MS 기기에서 수행하였다;

(v) 키랄 예비 크로마토그래피는 UV 수집기(233 주입기/분획 수집기, 333 & 334 펌프, 155 UV 검출기)가 구비된 길슨 기기, 또는 길슨 305 주입기가 구비된 펌프 작동 바리안 프렙 스타(Varian Prep Star) 기기(2×SD1 펌프, 325 UV 검출기, 701 분획 수집기)에서 수행하였다; 별법으로, 키랄 예비 크로마토그래피는 MS 및 UV 기반 수집기가 구비된 워터스 프렙 100 SFC-MS 기기 또는 UV 수집기가 구비된 타르 멀리그램(Thar MultiGram) III SFC 기기에서 수행하였다;

(vi) 수율이 존재할 경우, 반드시 최대 달성 가능하지는 않다;

(vii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵자기 공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 분광법에 의해 확인하였다; NMR 화학 이동 값은 델타 스케일로 측정하였다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커 아방스(Bruker Avance) 500(500 MHz), 브루커 아방스 400(400 MHz), 브루커 아방스 300(300 MHz) 또는 브루커 DRX(300 MHz) 기기를 사용하여 측정하였다]; 별도로 명시하지 않는 한 측정은 주위 온도에서 수행하였다. 다음 약어를 하용하였다: s(singlet), 단일선; d(doublet), 이중선; t(triplet), 삼중선; q(quartet), 4중선; m(multiplet), 다중선; dd(doublet of doublet), 이중선의 이중선; ddd(doublet of doublet of doublet), 이중선의 이중선의 이중선; dt(doublet of triplet), 삼중선의 이중선; bs(broad signal), 넓은 신호.

(viii) 일반적으로 화학식 I의 최종 생성물은 또한 액체 크로마토그래피(LCMS 또는 UPLC) 후 질량 분석법에 의해 특성화하였다; UPLC는 워터스 SQ 질량 분석기(컬럼 온도 40℃, UV = 220-300 nm 또는 190-400 nm, 질량 분석법 = 양/음 전환 기능이 있는 ESI)가 장착된 워터스 UPLC를 사용하여 1 mL/분의 유속으로 1.50 분에 걸쳐 97% A + 3% B에서 3% A + 97% B로의 용매 시스템을 사용하여(시작 조건 등으로 돌아가 평형을 이룬 총 실행 시간, 1.70분) 수행하였으며, 여기서, A = 수 중 1% 포름산 또는 0.05% 트리플루오로아세트산(산성 처리용) 또는 수 중 0.1% 수산화암모늄(염기성 처리용)이고 B = 아세토니트릴이었다. 산성 분석에 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티(Waters Acquity) HSS T3(1.8 μm, 2.1×50 mm)이었고, 염기성 분석에 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티 BEH C18(1.7 μm 2.1×50 mm)이었다. 별법으로, UPLC는 워터스 SQ 질량 분석기(컬럼 온도 30℃, UV = 210-400nm, 질량 분석법 = 양/음 전환 기능이 있는 ESI))가 장착된 워터스 UPLC를 사용하여 1mL/분의 유속으로 1.5분에 걸쳐 2에서 98%로의 B의 용매 구배를 사용하여(시작 조건으로 돌아가 평형을 이룬 총 실행 시간 2분) 수행하였으며, 여기서 A = 수 중 0.1% 포름산이고 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(산성 처리용)이거나 A = 수 중 0.1% 수산화암모늄이고 B = 아세토니트릴(염기성 처리용)이었다. 산성 분석에 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티(Waters Acquity) HSS T3(1.8 μm, 2.1×30 mm)이었고, 염기성 분석에 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티 BEH C18(1.7 μm 2.1×30 mm)이었다; LCMS는 워터스 ZQ ESCi 질량 분석기 및 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C18(5 μm, 110A, 2.1×50 mm 컬럼)이 장착된 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT (2795)를 사용하여, 유속 1.1 mL/분으로 0.5분 유지를 포함하여 4분에 걸쳐 95% A에서 95% B로 수행하였으며, 여기서 아세토니트릴 중 A = 0.1% 포름산이고 B = 0.1% 포름산(산성 처리용)이거나 A = 수 중 0.1% 수산화암모늄이고 B = 아세토니트릴(염기성 처리용)이었다. 추가로, LCMS는 시마쯔(Shimadzu) LCMS-2020 질량 분석기와 워터스 HSS C18(1.8 μm, 2.1×50 mm) 또는 심-팩(Shim-pack) XR-ODS(2.2 μm, 3.0×50 mm) 또는 페노메넥스 제미니-NX C18(3 μm, 3.0×50 mm) 컬럼이 장착된 시마쯔 UFLC를 사용하여 유속 0.7 mL/분(워터스 HSS C18 컬럼), 1.0 mL/분(심-팩 XR-ODS 컬럼) 또는 1.2 mL/분(페노메넥스 제미니 NX C18)으로 0.6분의 유지를 포함하여 2.2분에 걸쳐 95% A에서 95% B로 수행하였으며, 여기서 A는 수 중 0.1% 포름산 또는 0.05% 트리플루오로아세트산(산성 처리용) 또는 수 중 0.1% 수산화암모늄 또는 6.5 mM 탄산암모늄(염기성 처리용)이고 B = 아세토니트릴이었다. 보고된 분자 이온은 달리 명시되지 않는다면 [M+H]+에 해당한다. 여러 동위원소 패턴(Br, Cl 등)을 갖는 분자에 대해 보고된 값은 달리 명시되지 않는다면 최저 동위 원소 질량에 대해 얻은 값이다.

(ix) 이온 교환 정제는 일반적으로 SCX-2(Biotage) 카트리지를 사용하여 수행하였다.

(x) 중간체 순도는 박막 크로마토그래피, 질량 분광법, LCMS, UPLC/MS, HPLC(high performance liquid chromatography: 고성능 액체 크로마토그래피) 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;

(xi) 하기 약어를 사용하였다.

ACN 아세토니트릴

BID 1일 2회

BSA 소 혈청 알부민

DCM 디클로로메탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EA 에틸 아세테이트

ee 거울상 이성질체 과잉률

equiv 당량

e.r. 거울상 이성질체 비율

EtOH 에탄올

HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)

HCl 염산

HPMC 히드록시프로필 메틸셀룰로오스

IPA 이소프로판올

NaOH 수산화나트륨

NSCLC 비소세포 폐암

QD 1일 4회

TBME tert-부틸 메틸 에테르

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

Tos p-톨루엔술포닐

잔트포스(Xantphos) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐

중간체 1: 1 -[(4- 메틸페닐 )술포닐]-7-니트로-1 H -인돌

25℃에서 공기하에서 물(1500 mL) 중 NaOH(599 g, 14986.55 mmol)의 용액을 DCM(3000 mL) 중 7-니트로-1H-인돌(243 g, 1498.65 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 설페이트(50.9 g, 149.87 mmol)의 교반된 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 4-메틸페닐술포닐 클로라이드(371 g, 1948.25 mmol)를 공기하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 L)으로 희석하고, 물(500 mL×2), 10% K₂CO₃ 수용액(500 mL×2) 및 1M HCl(500 mL×2) 및 포화 NaCl(500 mL×2)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 대략 200 mL의 DCM이 남았을 때, 500 mL의 EA를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 약 200 mL의 EA가 남아있을 때, 1000 mL의 TBME를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, TBME(1 L)로 세척하고 진공하에 건조하여 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-1H- 인돌(402 g, 85%, 중간체 1)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다; 1H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 2.39 (3H, s), 7.09 (1H, d), 7.40 - 7.55 (3H, m), 7.75 - 7.85 (3H, m), 7.95 - 8.00 (1H, m), 8.06 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 317.

중간체 2: 3 - 브로모 -1-[(4- 메틸페닐 )술포닐]-7-니트로-1 H -인돌

80℃에서 브롬(81 mL, 1580 mmol)을 CCl₄(1000 mL) 중 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-1H-인돌(50 g, 158 mmol, 중간체 1)에 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 3-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-1H-인돌(53 g, 85%, 중간체 2)를 갈색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 2.41 (3H, s), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.85 - 7.92 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.49 (1H, s); m/z (ES-), [M-H]- = 393.

중간체 3: 1 -[(4- 메틸페닐 )술포닐]-7-니트로-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1 H -인돌

1,4-디옥산(1500 mL) 중 3-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-1H-인돌(200 g, 506 mmol, 중간체 2), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(193 g, 759 mmol), 아세트산 칼륨(99 g, 1012 mmol) 및 PdCl₂(dppf)( 18.5 g, 25.3 mmol)의 용액을 질소로 3회 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 고체를 물로 처리하고 여과하였다. 메탄올로 세척하고 진공 건조하여 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(150 g, 67%, 중간체 3)을 회색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (클로로포름-d, 400 MHz) 1.41 (12H, s), 2.47 (3H, s), 7.38 - 7.43 (3H, m), 7.66 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.24 (1H, s), 8.29 - 8.32 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 443.

중간체 4: 3 -(2- 클로로 -4- 피리미디닐 )-1-[(4- 메틸페닐 )술포닐]-7-니트로-1 H -인돌

80℃에서 질소 하에서 디옥산(200 mL) 및 물(40 mL) 중 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(15 g, 33.9 mmol, 중간체 3), 2,4-디클로로피리미딘(6.6 g, 44.1 mmol), 탄산칼륨(14.1 g, 101.7 mmol) 및 PdCl₂(dppf)(2.5 g, 3.4 mmol)를 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 층을 THF(4×100 mL)로 추출하고 농축하여 3-(2-클로로-4-피리미디닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-1H-인돌(12g, 83%, 중간체 4)를 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 2.42 (3H, s), 7.52 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.98 (3H, m), 8.31 (1H, d), 8.85 - 8.90 (2H, m), 9.30 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 429.

명시된 디클로로피리미딘을 사용하여 상기한 절차를 반복하여 표 2에 기재된 중간체 5-8을 제공하였다:

<표 2>

중간체 9: 3 -(2- 클로로 -4- 피리미디닐 )-7-니트로-1 H -인돌

THF(10 mL) 및 물(5 mL) 중 3-(2-클로로-4-피리미디닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-7-니트로-1H-인돌(1 g, 2.3 mmol, 중간체 4) 및 수산화나트륨(1.86 g, 46.6 mmol)을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 0에서 10%로의 메탄올로의 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조하여 3-(2-클로로-4-피리미디닐)-7-니트로-1H-인돌(0.52 g, 81%, 중간체 9)을 황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 7.45 (1H, t), 8.10 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.94 (1H, d), 12.70 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 275.

명시된 출발 중간체를 사용하여 상기한 절차를 반복하여 표 3에 기재된 중간체 10-13을 제공하였다:

<표 3>

중간체 14: N-(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-4-(7-니트로-1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-아민

3-(2-클로로-4-피리미디닐)-7-니트로-1H-인돌(300 mg, 1.1 mmol, 중간체 9), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 디클로라이드(328 mg, 1.64 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 일수화물(623 mg, 3.28 mmol)을 이소프로판올(16 mL)에 용해하고 마이크로파 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 감압하에 농축한 후 여과하여 N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(7-니트로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(300mg, 75%, 중간체 14)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.39 - 7.49 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.83 (1H, s), 825 - 8.43 (2H, m), 8.71 (1H, d), 9.33 (1H, br s), 10.26 (1H, br s), 12.91 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 366.

명시된 아미노피라졸 및 출발 중간체를 사용하여 상기한 절차를 반복하여 표 4에 기재된 중간체 15-22를 제공하였다:

<표 4>

중간체 23: 3 -{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-아민

25℃에서 질소 하에서 철(0.46 g, 8.2 mmol)을 THF(100 mL) 및 물(50 mL) 중 N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(7-니트로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(0.6 g, 1.6 mmol, 중간체 14) 및 염화암모늄(0.88 g, 16.4 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 생성물을 플래시 C18 실리카 크로마토그래피, 수 중 30-80% 메탄올 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조하여 3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-아민(0.41 g, 74%, 중간체 23)을 황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 3.68 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.40 (1H, d), 6.82 (1H, t), 7.05 (1H, d), 7.60 - 7.73 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.10 - 8.21 (2H, m), 11.29 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 336.

명시된 출발 중간체를 사용하여 상기한 절차를 반복하여 표 5에 기재된 중간체 24-31을 제공하였다:

<표 5>

중간체 32: (2 S )-2- 브로모 -N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)프로판아미드

-50℃에서 질소 하에서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물(25.6 g, 40.3 mmol)을 에틸 아세테이트(100 mL) 중 3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-아민(4.5 g, 13.4 mmol, 중간체 23), (S)-2-브로모프로판산(4.1 g, 26.8 mmol) 및 피리딘(3.3 mL, 40.3 mmol)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -15℃로 가온하도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×200 mL)로 추출하고, 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 100에서 0%로의 석유 에테르의 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조하여 (2S)-2-브로모-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드(4.9 g, 78%, 중간체 32)를 황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 1.76 (3H, d), 3.60 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.83 (1H, q), 7.01 - 7.16 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.27 (1H, s), 10.12 (1H, s), 11.26 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 470.

명시된 출발 중간체를 사용하여 상기한 절차를 반복하여 표 6에 기재된 중간체 33-36을 제공하였다:

<표 6>

중간체 37: ( R )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로판산 디히드로클로라이드

-78℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(53.6 mL, 317 mmol)을 DCM(500 mL) 중 (S)-메틸 2-히드록시프로파노에이트(30 g, 288 mmol) 및 2,6-루티딘(37 mL, 317 mmol)에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 유기상을 1N HCl(aq.)(2×100 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM(500 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각시킨 후, 1-메틸피페라진(65 g, 646 mmol)을 서서히 첨가하였다. 물(700 mL) 중 탄산칼륨(212 g, 1537 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 6N(aq.) HCl(270 mL, 1625 mmol)을 25℃에서 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 생성물을 아세토니트릴(200 mL)로 세척하여 황백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 이소프로판올(1000 mL)에 현탁하고 100℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올(150 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 (2R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산 디히드로클로라이드(15 g, 48%, 중간체 37)를 백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (D2O, 400 MHz) 1.51 (3H, d), 2.94 (3H, s), 3.48 - 4.13 (9H, m); m/z (ES+), [M+H]+ = 173.

명시된 2- 히드록시프로파노에이트 및 피페라진을 사용하여 상기한 절차를 반복하여 표 7에 기재된 중간체 38 및 39를 제공하였다:

<표 7>

중간체 40: 3 -(2- 클로로 -5- 메틸 -4- 피리미디닐 )-7-니트로-1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]메틸}-1 H -인돌

0℃에서 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(1.3 g, 33 mmol)을 무수 THF (150 mL) 중 3-(2-클로로-5-메틸-4-피리미디닐)-7-니트로-1H-인돌(6.4 g, 22 mmol, 중간체 11)의 교반된 현탁액에 한 번에 첨가하였다. 25분 동안 교반한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(4.1 mL, 23 mmol)을 신속하게 적가하였다. 5분 후에, 냉각 조를 제거하고 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하게 두었다. 추가의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(130 mg, 3.3 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.4 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 40분 동안 교반한 후 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하고 담황색 혼합물을 에테르로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 용리액으로서 5 - 45% 에틸 아세테이트 - 헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 거쳐 3-(2-클로로-5-메틸-4-피리미디닐)-7-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌(9.2 g, 100%, 중간체 40)을 황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) -0.16 (9H, s), 0.60 - 0.73 (2H, m), 2.51 - 2.52 (3H, m), 3.11 - 3.22 (2H, m), 5.72 (2H, s), 7.48 (1H, t), 7.94 (1H, dd), 8.57 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.84 (1H, dd); m/z (ES+), [M+H]+ = 419.

중간체 41: N-(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5- 메틸 -4-(7-니트로-1-{[2-( 트리메틸실릴 )에톡시]메틸}-1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-아민

질소 하에서 디옥산 및 물의 혼합물(10:1, 44 mL)을 3-(2-클로로-5-메틸-4-피리미디닐)-7-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌(1.59 g, 3.8 mmol, 중간체 40), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 디히드로클로라이드(1.7 g, 10.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.085 g, 0.4 mmol), 잔트포스(0.22 g, 0.4 mmol) 및 탄산 세슘(4.95 g, 15.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 질소 하에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통과시켜 여과하고 농축하였다. 생성된 검을 용리액으로서 30 - 100% 에틸 아세테이트 - 헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 거쳐 N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-4-(7-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(1.3 g, 67%, 중간체 41)을 담황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) -0.17 (9H, s), 0.60 - 0.74 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.23 - 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.86 (1H, d), 8.19 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.67 - 9.02 (1H, m); m/z (ES+), [M+H]+ = 510.

중간체 42: 3 -{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]-5- 메틸피리미딘 -4-일}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1 H -인돌-7-아민

메탄올 - 에틸 아세테이트(1:1, 20 ㎖) 중 N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-4-(7-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(1.26 g, 2.5 mmol, 중간체 41)의 혼합물을 주위 온도에서 대기압 하 탄소 상 10% 팔라듐(w/w)(0.26 g, 0.25 mmol)의 존재하에서 23시간 동안 수소화를 거쳤다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통과시켜 여과한 후, 농축하여 3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-7-아민(1.1 g, 93%, 중간체 42)을 담황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) -0.05 (9H, s), 0.86 - 0.96 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.51 - 3.62 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.97 - 5.05 (2H, m), 5.72 (2H, s), 6.53 (1H, d), 6.83 (1H, t), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, br s), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.13 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 480.

중간체 43: 2 -(4- 메틸피페라진 -1-일)부탄산

0℃에서 질소 하에서 에틸 2-브로모부타노에이트(30 g, 154 mmol)를 THF(500 mL) 중 1-메틸피페라진(61.6 g, 615 mmol)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 포화 탄산칼륨 수용액으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트(3×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 증발시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 6N(aq.) HCl(200 mL, 1200 mmol)에 0℃에서 공기하에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 물을 감압하에 제거하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄산 히드로클로라이드(35 g, 96%, 중간체 43)를 백색 고체로서 제공하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 0.93 (3H, t), 1.76 - 2.09 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.29 - 3.69 (8H, m), 3.99 (1H, br s), 11.84 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 187.

중간체 44: 메틸 3- 메톡시 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로파노에이트

질소 대기하에서 탄산칼륨(1.38 g, 10.1 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중 1-메틸피페라진(0.93 mL, 8.3 mmol) 및 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트(1.7 g, 8.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 담황색 혼합물을 60℃로 21시간 동안 가온하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 농축하여 메틸 3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노에이트(1.69 g, 94%)를 오렌지색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 2.12 (3H, s), 2.20 - 2.36 (4H, m), 2.48 - 2.56 (5H, m), 3.21 - 3.25 (3H, s), 3.39 (1H, dd), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 (3H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 217.

중간체 45: 리튬 3- 메톡시 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로파노에이트

주위 온도에서 물(3 mL) 중 수산화리튬(52 mg, 2.2 mmol)의 용액을 THF(3 mL) 중 메틸 3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노에이트(0.47 g, 2.2 mmol, 중간체 44)의 교반된 용액에 첨가하였다. 21시간 동안 교반한 후, 반응물을 40℃로 22시간 동안 가온하였다. 메탄올 몇 방울을 첨가하여 담황색 용액을 투명하게 하고 가열을 계속하였다. 2시간 후, 추가의 수산화리튬(16 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고 반응물을 4일 동안 교반하게 두었다. 용매를 감압 하에서 제거하고 수용액을 동결건조하여 리튬 3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노에이트(0.45 g, 98%)를 황백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 2.10 (3H, s), 2.27 (4H, br s), 2.51 - 2.60 (4H, m), 2.87 (1H, t), 3.19 (3H, s), 3.50 - 3.60 (2H, m); m/z (ES+), [M+H]+ = 203.

명시된 출발 물질을 사용하여 실시예 32에 대해 기재된 절차를 반복하여 표 8에 기재된 중간체 46 및 47을 제공하였다:

<표 8>

중간체 48: 3 -(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1 H -인돌-7- 아민

25℃에서 질소 하에서 염화암모늄(7.8 g, 146 mmol)을 THF(200 mL) 및 물(100 mL) 중 3-(2-클로로-4-피리미디닐)-7-니트로-1H-인돌(4 g, 14.6 mmol, 중간체 9) 및 철(4.1 g, 72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 THF(2×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축하여 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-아민(3 g, 84%, 중간체 48)을 녹색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 5.42 (2H, s), 6.44 (1H, d), 6.91 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.78 - 7.91 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.45 (1H, d)-NH 양성자 모호함; m/z (ES+), [M+MeCN]+ = 286.

명시된 출발 중간체를 사용하여 중간체 48에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 9에 기재된 중간체 49 및 50을 제공하였다:

<표 9>

중간체 51: N-[3-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1 H -인돌-7-일]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)부탄아미드

0℃에서 질소 하에서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물(7.8g, 12.3 mmol)을 DMF(100 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-아민(1 g, 4.1 mmol, 중간체 48), 2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄산 디히드로클로라이드(1.3 g, 4.9 mmol, 중간체 43) 및 피리딘(2 mL, 25 mmol)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 생성물을 수 중 0 - 100% 메탄올을 사용하여 역상 실리카(C18) 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(0.24 g, 14%, 중간체 51)를 황색 고체로서 제공하였다; ¹H NMR δ (메탄올-d4, 300 MHz) 1.08 (3H, t), 1.79 - 2.02 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (4H, s), 2.84 (4H, m), 3.10 - 3.27 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.77 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, dd), 8.44 (1H, d)-2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음; m/z (ES+), [M+H]+ = 413.

명시된 출발 중간체를 사용하여 중간체 51에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 10에 기재된 중간체 52-55를 제공하였다:

<표 10>

중간체 56: 3 -(2- 클로로피리미딘 -4-일)-7-니트로-1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1 H -인돌

3-(2-클로로피리미딘-4-일)-7-니트로-1H-인돌(4.4 g, 16 mmol, 중간체 9)을 THF(60 mL)에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화나트륨(1.2 g, 29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 4.3 mL, 24 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 적색 오일로서 제공하고 이를 용리액으로서 0 - 40% 에틸 아세테이트 - 헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-7-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌(5.7 g, 88%, 중간체 56)을 황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) -0.16 (9H, s), 0.67 (2H, t), 3.19 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.88 - 8.01 (2H, m), 8.71 (1H, d), 8.88 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 405.

중간체 57: 3 -(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1 H -인돌-7-아민

3-(2-클로로피리미딘-4-일)-7-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌(5.7 g, 14.1 mmol, 중간체 56)을 메탄올(47 mL), THF(47 mL) 및 물(47 mL)에 용해하였다. 이어서, 용액을 60℃로 가열하고 염화암모늄(32.8 g, 612 mmol)을 첨가한 후, 철(34.4 g, 617 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 추출하여 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-7-아민(5.2 g, 98%, 중간체 57)을 황색 오일로서 제공하였다; ¹H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) -0.04 (9H, m), 0.92 (2H, t), 3.60 (2H, t), 5.15 (2H, s), 5.71 (2H, s), 6.59 - 6.62 (1H, m), 7.00 (1H, t), 7.70 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 375.

중간체 58: (2 R )-N-[3-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1 H -인돌-7-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

(R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산 디히드로클로라이드(2.45 g, 10 mmol, 중간체 37)을 DMF(15 mL)에 용해하고 디(1H-이미다졸-1-일)메타논(1.3 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 기체가 방출되고, 반응 혼합물이 균질해질 때까지 실온에서 질소 하에서 반응 혼합물을 교반하도록 하였다. 이어서, DMSO(11 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-7-아민(1.5 g, 4 mmol, 중간체 57)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 10% 탄산칼륨 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 100% 에틸 아세테이트, 이어서 0-20% 메탄올 - DCM을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 ((2R)-N-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-7-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(0.92 g, 43%, 중간체 58)를 황색 고체로서 제공하였다; ¹H NMR δ (클로로포름-d, 300 MHz) -0.10 (9H, s), 0.96 - 1.08 (2H, m), 1.40 (3H, d), 2.36 (3H, m), 2.47 - 2.92 (8H, m), 3.27 (1H, q), 3.51 - 3.64 (2H, m), 5.54 - 5.79 (2H, m), 7.36 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.54 (1H, d), 9.72 (1H, br s); m/z (ES+), [M+H]+ = 529.

중간체 59: (2 R )-N-[3-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1 H -인돌-7-일]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로판아미드

(2R)-N-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-7-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(0.38 g, 0.7 mmol, 중간체 58)를 에 DMSO(7 mL)에 용해하고 플루오르화세슘(0.32 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (2R)-N-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(0.17 g, 59%)를 황색 고체로서 얻었다; ¹H NMR δ (클로로포름-d, 300 MHz) 1.43 (3H, d), 2.32 - 3.02 (11H, m), 3.39 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.47 (1H, d), 9.81 (1H, br. s), 11.58 (1H, br s); m/z (ES+), [M+H]+ = 399.

실시예 1: (2 R )-2-[(2 S )-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)프로판아미드

0℃에서 (S)-1,3-디메틸피페라진 디히드로클로라이드(0.16 g, 0.85 mmol)을 DMF(2 mL) 중 (2S)-2-브로모-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드(0.2 g, 0.43 mmol, 중간체 32) 및 탄산칼륨(0.24 g, 1.7 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 예비 HPLC(엑스브리지(X Bridge) C18, 5 μm, 19×150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분에 20%B에서 70%B로; 254 nm)에 의해 정제하여 (2R)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드(49 mg, 23%, 실시예 1)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR δ (메탄올-d4, 400 MHz) 1.15 (3H, d), 1.43 (3H, d), 2.06 (1H, t), 2.32 (3H, s), 2.41 (1H, m), 2.75 - 2.92 (3H, m), 3.01 (2H, m), 3.79 - 3.83 (4H, m), 3.94 (3H, s), 7.12 - 7.19 (3H, dt), 7.73 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.27 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; 키랄 HPLC(키랄팩(ChiralPak) ADH, 5 μm, 0.46×10 cm, 이동상: 1:1 헥산(0.1% TEA로 개질됨) 및 에탄올, 1.0mL/분)는 99:1 e.r., 체류 시간 = 9.24분을 나타낸다.

명시된 피페라진 및 출발 중간체를 사용하여 실시예 1에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 11에 기재된 화합물을 제공하였다:

<표 11>

실시예 32: (2 R )-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

THF(5 mL) 중 3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-아민(180 mg, 0.54 mmol, 중간체 23), (R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산 디히드로클로라이드(158 mg, 0.64 mmol, 중간체 37) 및 HATU(408 mg, 1.1 mmol)를 함께 교반하여 오렌지색 용액을 제공하였다. 디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 Na₂CO₃ 수용액(50 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 0.03% 암모니아수 중 30-70% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 예비 HPLC(엑스셀렉트(XSelect) CSH 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 건조하여 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(125 mg, 48%, 실시 예 32)를 백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (DMSO, 400MHz) 1.26 (3H, d), 2.16 (3H, s), 2.25 -2.45 (4H, m), 2.51 - 2.70 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.05 (1H, t), 7.13 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.16 - 8.31 (4H, m), 9.62 (1H, s), 11.35 (1H, s) - 아미드에 대한 α-양성자는 잔류의 물의 피크에 의해 가려진다.; m/z (ES+), [M+H]+ = 490.

명시된 중간체를 사용하여 실시예 32에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 12에 기재된 실시예 33-42를 제공하였다:

<표 12>

실시예 43 및 44: (2 S )-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]-5- 메틸 피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드 및 (2 R )-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드

플루오르화세슘(143 mg, 0.94 mmol)을 무수 DMSO(3 mL) 중 N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1-{2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(203 mg, 0.31 mmol, 중간체 46)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 4시간 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트, 이어서 물로 희석하고 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 5 - 20% 메탄올 - DCM을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 거쳐 담황갈색 고체(101mg)를 수득하였다. 키랄-HPLC: 키랄팩 ID, 4.6×50 mm, 3, 50% 헥산 50% 1:1 메탄올 - 에탄올(0.1% 디에틸아민으로 개질됨)에 의해 키랄 분리를 수행하여 (2S)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(17 mg, 11%, 실시 예 43)을 제공하였다; 키랄 HPLC :> 99:1 e.r., 체류 시간 = 2.34분; ¹H NMR δ (디클로로메탄-d2, 400MHz) 1.09 (3H, t), 1.84 - 1.93 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.51 (4H, br s), 2.67 (2H, br s), 2.75 (2H, m), 3.03 (1H, t), 3.67 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.24 (1H, d), 9.62 (1H, s), 11.06 (1H, br s); m/z (ES+) [M+H]+ = 518; 이어서 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(18 mg, 11%, 실시예 44); 키랄 HPLC: ~99:5 e.r., 체류 시간 = 2.78분; ¹H NMR δ (디클로로메탄-d2, 400MHz) 1.09 (3H, t), 1.84 - 1.93 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.51 (4H, br s), 2.67 (2H, br s), 2.75 (2H, m), 3.03 (1H, t), 3.67 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.24 (1H, d), 9.62 (1H, s), 11.06 (1H, br s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518. 거울상 이성질체의 입체 화학적 할당은 실시예 66에서 나타내는 바와 같이 효소 저해 연구에서 JAK1에 대한 생물학적 활성에 기초하여 이루어졌다.

명시된 출발 중간체를 사용하여 실시예 43 및 44에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 13에 기재된 실시예 45 및 46을 제공하였다:

<표 13>

실시예 47 및 48: (2 R )-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드 및 (2 S )-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드

N-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(0.22 g, 0.53 mmol, 중간체 51), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 디히드로클로라이드(0.16 g, 0.8 mmol) 및 4-메틸벤젠 술폰산 일수화물(0.2 g, 1.1 mmol)을 이소프로판올(6 mL)에 용해하고 마이크로파 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 포름산 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 예비 HPLC(엑스브리지 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19×150mm)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 건조하여 라세미 N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(90 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다; m/z (ES+), [M+H]+ = 504. 생성물을 용리액으로서 이소헥산(0.2% 이소프로판올로 개질됨) 중 30% 에탄올 등용매로 IC-3 컬럼 상 예비 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 건조하여, 첫째로 (2S)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(32 mg, 35%, 실시예 48)를 백색 고체로서 수득하고; ¹H NMR δ (메탄올-d4, 300 MHz) 1.08 (3H, t), 1.89 (2H, dt), 2.33 (3H, s), 2.59 (4H, br s), 2.83 (4H, br s), 3.21 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 - 7.27 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.30 (1H, s)-3개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음; m/z (ES+), [M+H]+ = 504; 키랄 HPLC: 100% ee, 체류 시간 = 4.48분; 이어서 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드(32 mg, 35%, 실시예 47)를 백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (메탄올-d4, 300 MHz) 1.08 (3H, t), 1.89 (2H, dt), 2.33 (3H, s), 2.59 (4H, br s), 2.83 (4H, br s), 3.21 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 - 7.27 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.30 (1H, s)-3개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음; m/z (ES+), [M+H]+ = 504; 키랄 HPLC: 100% ee, 체류 시간 = 5.69분. 거울상 이성질체의 입체 화학적 할당은 실시예 66에서 나타내는 바와 같이 효소 저해 연구에서 JAK1에 대한 생물학적 활성에 기초하여 이루어졌다.

명시된 출발 중간체 및 아미노피라졸을 사용하여 실시예 47 및 48에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 14에 기재된 실시예 45 내지 59를 제공하였다:

<표 14>

실시예 60 및 61: (2 R )-3- 메톡시 -N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 및 (2 S )-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

25℃에서 질소 하에서 디이소프로필에틸아민(1.25 mL, 7.2 mmol)을 DMF(18 mL) 중 3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-아민(0.4 g, 1.2 mmol, 중간체 23), 리튬 3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노에이트(0.72 g, 3.6 mmol, 중간체 45) 및 HATU(1.4 g, 3.6 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 예비 HPLC(엑스브리지 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 150mm 길이)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 건조하여 라세미 3-메톡시-N-(3-(2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(0.15 g, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다; m/z (ES+), [M+H]+ = 520. 조 생성물을 용리액으로서 이소헥산(0.1% 트리에틸아민으로 개질됨) 중 50% 에탄올로 등용매 용리하여 룩스 셀룰로오스-4 컬럼에서 예비 키랄-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 건조하여 첫째로 (2S)-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(53 mg, 35%, 실시예 61)를 백색 고체로서 수득하고; ¹H NMR δ (메탄올-d4, 300 MHz) 2.33 (3H, s), 2.60 (4H, s), 2.78 - 2.99 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.76 - 4.00 (8H, m), 7.08 - 7.22 (3H, m), 7.72 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.30 (1H, s)-3개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음; m/z (ES+), [M+H]+ = 520; 키랄 HPLC: 100% ee, R_t = 4.072분; 이어서 2(R)-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(57 mg, 36%, 실시 예 60)를 백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR δ (메탄올-d4, 300 MHz) 2.30 (3H, s), 2.57 (4H, s), 2.87 - 2.80 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.47 (1H, t), 3.75 - 3.98 (8H, m), 7.04 - 7.18 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.26 (1H, s)-3개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음; m/z (ES+), [M+H]+ = 520; 키랄 HPLC: 99.2% ee, R_t = 5.376분. 거울상 이성질체의 입체 화학적 할당은 실시예 66에서 나타내는 바와 같이 효소 저해 연구에서 JAK1에 대한 생물학적 활성에 기초하여 이루어졌다.

명시된 출발 중간체를 사용하여 실시예 60 및 61에 대해 상기한 절차를 반복하여 표 15에 기재된 화합물을 제공하였다:

<표 15>

실시예 66: 효소 억제 연구

효소 억제 연구는 50 mM의 HEPES pH 7.3, 1 mM DTT, 0.01% 트윈(Tween)® 20, 50㎍/mL BSA 및 10mM MgCl₂의 완충 조건하에서 재조합 JAK1(아미노산 866-1154, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies), # PV4774, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재), JAK2(아미노산 831-1132), 또는 JAK3(아미노산 781-1124)을 사용하여 수행하였다. JAK 효소는 곤충 세포에서 N-말단 GST 융합체로 발현시켜 글루타티온 친화성 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 30, 3, 0.3, 0.03, 0.003 및 0 μM 최종 시험 농도로 투여되는 억제제의 존재하에서, 효소의 각각의 ATP Km(JAK1: 55 μM, JAK2: 15 μM, JAK3 : 3 μM) 및 생리 ATP 농도의 근사한 최고치인 5 mM 모두에서 효소를 분석하였다. JAK1에 대해, 6 nM의 효소(Km ATP 분석용) 또는 4 nM의 효소(고 ATP 분석용)를 1.5 μM 펩티드 기질(FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2 (서열 번호 1), 인토네이션(Intonation), 미국 매사추세츠 보스톤 소재)와 인큐베이션하였다. JAK2에 대해, 0.8 nM의 효소(Km ATP 분석용) 또는 0.3 nM의 효소(높은 ATP 분석용)를 1.5 μM 펩티드 기질(5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (서열 번호 2), 인토네이션, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)와 인큐베이션하였다. JAK3에 대해, 0.2 μM의 효소(Km ATP 분석용) 또는 0.1 nM의 효소(높은 ATP 분석용)를 1.5 μM 펩티드 기질(5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (서열 번호 2), 인토네이션, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)와 인큐베이션하였다. 인산화 및 비인산화된 펩티드를 분리하고 억제율(%)을 계산하기 위해 캘리퍼(Caliper) LC3000 시스템(Caliper Life Sciences, 미국 매사추세츠주 소재)에 의해 정량하였다. 이 분석의 결과는 표 16에 나타내며, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 표 1의 화합물이 JAK2에 비해 JAK1을 우선적으로 억제한다는 것을 보여준다(많은 경우 JAK2에 비해 JAK1의 억제에 대해 100배 이상의 선택성을 입증함).

실시예 67: 세포 pSTAT3 분석

NCI-H1975 세포를 30㎕ 배지(RPMI, 10% FBS, L-글루타민 보충됨) 중 5000 세포/웰로 코스타(Costar) # 3701 96 또는 384웰 조직 배양 처리 플레이트 상에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 포스포 STAT3 신호는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) # 7146B 패스스캔 97포스퍼(Pathscan 97hosphor) STAT3 항체 쌍 키트를 사용하여 제조사의 지시에 따라 정량하였다.

세포에 화합물을 투여하고 37℃, 5% CO₂에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 배지와 화합물을 흡인하고 35㎕ 냉각 1× 셀 시그널링 라이시스(Lysis) 완충액으로 세포를 용해하고 4℃에서 1-2시간 동안 냉각시켰다. 용해물을 4℃에서 STAT3 캡처 플레이트에서 밤새 인큐베이션하고 0.05% 트윈® 20을 포함한 트리스 완충 식염수(TBST: Tris-Buffered Saline)으로 3회 세척한 후, 98 포스포 STAT3 검출 항체를 2시간 동안 적용하였다. TBST(3×)로 세척한 후, HRP-2차 항체를 2시간 동안 적용하였다. 추가 세척 후, TMB 및 스톱(Stop) 용액을 사용하여 신호를 검출하고, 테칸 인피니트(Tecan Infinite) M100을 사용하여 450 nm에서 판독하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)용 Xlfit4 버전 4.2.2를 사용하여 미처리 샘플(최대 신호) 및 양성 대조군 처리된 샘플(최대 억제/최소 신호)에 대한 포스포-신호의 억제율(%)을 플로팅하여 IC₅₀ 값(50% 억제를 유발하는 농도)을 계산하였다. 표 16에 나타낸 이 분석의 결과는 NCI-H1975 세포에서 STAT3 인산화의 세포 억제와 JACK1 효소 억제 사이에서 완전한 상관관계를 보여준다.

<표 16>

실시예 68: (2 R )- N -(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1 H -인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 고체 형태

방법

X-선 분말 회절( XRPD ) 분석

XRPD 분석은 브루커 AXS Inc™(미국 위스콘신주 매디슨 소재)에서 시판중인 브루커 D4(또는 D8) 회절계를 사용하여 수행하였다. XRPD 스펙트럼은 단일 실리콘 결정 웨이퍼 마운트(예를 들어, 브루커 실리콘 제로 배경 X-선 회절 샘플 홀더)에 분석용 물질의 샘플(약 20 mg)을 놓고 현미경 슬라이드로 샘플을 얇은 층으로 펴서 얻었다. 샘플을 분당 30회 회전시키고(카운팅 확률을 향상시키기 위해), 1.5406 옹스트롬(즉, 약 1.54 옹스트롬)의 파장을 가지며 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리의 긴-미세 초점 튜브에 의해 생성된 X 선을 조사하였다. 샘플을 세타-세타 모드에서 5도(또는 2도)에서 40도 2-세타 범위에 걸쳐 0.02도 2-세타 증분당 1초 동안 노출하였다(연속 스캔 모드). 작동 시간은 D4 경우 ~17분, D8 경우 ~15분이었다.

XRPD 2θ 값은 합리적인 범위, 예를 들어 ± 0.2 °의 범위에서 변할 수 있고, XRPD 강도는 예를 들어, 바람직한 배향을 포함한 다양한 이유로 본질적으로 동일한 결정형 형태로 측정될 때 변할 수 있다. XRPD의 원리는 예를 들어, 문헌(Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; and Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York)과 같은 출판물에 기재되어 있다.

DSC 분석

TA 인스트루멘츠(TA INSTRUMENTS)®(미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재)로부터 구입할 수 있는 Q 시리즈(Q SERIES)™ Q1000 DSC 열량계를 사용하여 표준 방법에 따라 제조된 샘플에 대해 DSC 분석을 수행하였다. 샘플(약 2mg)을 알루미늄 샘플 팬에서 무게를 재고 DSC로 옮겼다. 기기를 질소로 50 mL/분으로 퍼지하고 10℃/분의 동적 가열 속도를 사용하여 22℃와 300℃ 사이의 온도에서 데이터를 수집하였다. 표준 소프트웨어, 예를 들어 TA 인스트루멘츠®의 유니버설(Universal) v.4.5A를 사용하여 열 데이터를 분석하였다.

열 질량 분석( TGA )

TGA는 TA 인스트루멘츠®(미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재)로부터 구입할 수 있는 Q 시리즈™ Q5000 열 중량 분석기를 사용하여 표준 방법에 따라 제조된 샘플에 대해 수행하였다. 샘플(약 5mg)을 알루미늄 샘플 팬에 놓고 TGA 노로 옮겼다. 기기를 질소로 50 mL/분으로 퍼지하고 10℃/분의 동적 가열 속도를 사용하여 25℃와 300℃ 사이의 온도에서 데이터를 수집하였다. 표준 소프트웨어, 예를 들어, TA 인스트루멘츠®의 유니버설 v.4.5A를 사용하여 열 데이터를 분석하였다.

실시예 68A: A형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

방법 1: 50 mg의 황백색의 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 4 mL 바이알에 0.4 ml의 TBME에 용해하였다. 30분 후에 용액으로부터 고체가 침전되었다. 슬러리를 주위 조건하에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 고체 물질을 XRPD 분석에 의해 A형으로 확인하였다.

방법 2: 500 mg의 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 및 방법 1에서 수득한 대략 50 mg의 결정 종자를 20 mL 바이알에서 혼합하였다. 혼합물에 5mL의 TBME를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 주위 조건하에서 밤새 교반하고 균일한 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 TBME로 세척하고 공기 중에서 건조하였다. 498 mg의 백색 결정형 고체를 수득하고 XRPD 분석에 의해 A형으로 확인하였다.

A형(방법 2)을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기에 표로 작성하고(표 17) 도 1에 나타낸다.

<표 17>

A형(방법 2)을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 A형이 110℃에서 개시되고 113℃에서 피크를 갖는 탈용매화의 흡열 현상을 보인다는 것을 나타냈다. TGA는 A형이 약 25℃에서 약 150℃로 가열할 때 약 7.8%의 질량 손실을 보인다는 것을 나타냈다. A형의 대표적인 DSC/TGA 써모그램은 도 2에 나타낸다.

실시예 68B: B형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

약 100 mg의 연황색 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 B 형 종자와 0.5 mL의 톨루엔에 현탁하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 증발시키고 주위 조건에서 건조하였다. 백색 결정형 고체를 수득하고 XRPD에 의해 B형으로 확인하였다.

B형을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 18)로 작성하고, 도 3에 나타낸다.

<표 18>

톨루엔 용액을 서서히 증발시켜 B형의 단결정을 수득하였다. 단결정 구조 분석은 B형이 헤미-톨루엔 용매화물 형태임을 확인하였다. 결정학적 데이터: 삼사정계 공간 군 P1, 단위 셀 치수: a = 14.1919(8) Å, b = 14.2964(8) Å, c = 14.7632(8) Å, α = 82.283(1)°, β = 77.596(1)°, γ = 85.567(1)°, V = 2895.3(3) Å³.

B형을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 B형이 112℃에서 개시되고 117℃에서 피크를 갖는 탈용매화의 흡열 현상을 보인다는 것을 나타냈다. TGA는 B형이 약 25℃에서 약 200℃로 가열할 때 약 10.0%의 질량 손실을 보인다는 것을 나타냈다. B형의 대표적인 DSC/TGA 써모그램은 도 4에 나타낸다.

실시예 68C: C형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

약 100 mg의 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 1 mL의 이소프로필 아세테이트에 용해하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 냉동고에 밤새 두고 고체를 침전시켰다. 슬러리를 실온에서 4시간 동안 교반하여 슬러리 중에 백색 고체를 얻었다. 슬러리를 증발시키고 주위 조건하에서 건조하였다. 백색 결정형 고체를 얻어 XRPD에 의해 C형으로 확인하였다.

C형은 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과는 하기 표(표 19)로 작성하고, 도 5에 나타낸다.

<표 19>

C형을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 C형이 112℃에서 개시되고 114℃에서 피크를 갖는 탈용매화의 흡열 현상을 보인다는 것을 나타냈다. TGA는 C형이 약 25℃에서 약 175℃로 가열할 때 약 9.2%의 질량 손실을 보인다는 것을 나타냈다. C형의 대표적인 DSC/TGA 써모그램은 도 6에 나타낸다.

실시예 68D: D형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드

방법 1: 약 100 mg의 연황색 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 1 ml의 EtOAC에 용해하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 냉동고에 밤새 두고 고체를 침전시켰다. 슬러리를 실온에서 4시간 동안 교반하여 슬러리 중에 백색 고체를 얻었다. 슬러리를 증발시키고 주위 조건하에서 건조하였다. 황백색 결정형 고체를 얻고 XRPD 분석에 의해 D형으로 확인하였다

방법 2: 5.01g의 연갈색 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 10 mL의 EtOAC에 용해하여 연갈색 용액 및 갈색 겔을 수득하였다. 방법 1로부터 0.10 g의 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드-D형 종자를 첨가하여 용액이 5분 내에 습윤 케이크가 되었다. 10 mL의 EtOAc를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 주위 조건하에 밤새 교반하였다. 갈색 겔이 사라져서 갈색 용액과 황백색 고체의 슬러리를 얻었다. 슬러리를 여과하고, 고체를 EtOAc로 2회 세척하였다. 황백색 고체를 주위 조건하에서 건조하였다. 4.78g의 황백색 결정형 고체를 얻고 XRPD 분석에 의해 D형으로 확인하였다.

D형(방법 2)을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 20)로 작성하고, 도 7에 나타낸다.

<표 20>

EtOAc 용액을 서서히 증발시켜 D형의 단결정을 얻었다. 단결정 구조 분석은 D형이 헤미-EtOAc 용매화물 형태임을 확인하였다. 결정학적 데이터 : 삼사정계 공간 군 P1, 단위 셀 치수: a = 14.051(2) Å, b = 14.289(2) Å, c = 14.756(2) Å, α = 81.174(5) °, β = 77.476(5) °, γ = 85.331(6) °, V = 2854.5(8) Å³.

D형을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 D형이 116℃에서 개시되어 119℃에서 피크를 갖는 탈용매화의 흡열 현상을 보인다는 것을 나타냈다. TGA는 D형이 약 25℃에서 약 200℃로 가열할 때 약 8.0%의 질량 손실을 보인다는 것을 나타냈다. D형의 대표적인 DSC/TGA 써모그램은 도 8에 나타낸다.

실시예 68E: A형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염

25.1 mg의 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(0.05 mmol)를 1 mL의 MeOH에 용해하고, 0.05 M의 사카린 MeOH 용액 2.0 mL(0.10 mmol)를 첨가하여 연황색 용액을 수득하였다. 상기 용액에, 1 mL의 ACN을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 조건하에서 증발시켰다. 부분적인 황색 결정형 물질을 얻었다. 약 10 mg의 생성된 물질을 2 mL의 ACN에 용해하고, 생성된 황색 용액을 서서히 증발시켜 XRPD 분석에 의해 A형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염으로 확인된 황색 바늘 결정을 수득하였다.

A형의 사카린 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 21)로 작성하고, 도 9에 나타낸다.

<표 21>

A형의 사카린 염을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 A형이 163℃에서 개시되어 169℃에서 피크를 갖는 융점의 흡열 현상을 보인다는 것을 나타냈다. TGA는 A형이 약 25℃에서 약 150℃로 가열할 때 약 3.1%의 질량 손실을 나타낸다는 것을 나타냈다. D형의 대표적인 DSC/TGA 써모그램은 도 10에 나타낸다.

실시예 68F: B형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염

246 mg의 연황색 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드(0.5 mmol) 및 184 mg(1.0 mmol)의 사카린을 3 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 MeOH에 용해하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 용액을 증발시켜 약 1.0 mL의 용매와 황색 결정형 물질이 침전되었다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 주위 조건하에서 건조하였다. 황색 결정 물질을 얻고 XRPD에 의해 B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염으로 확인하였다.

B형의 사카린 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 22)로 작성하고, 도 11에 나타낸다.

<표 22>

B형의 사카린 염을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 B형이 53℃에서 피크를 갖는 탈용매화의 광범위한 흡열 현상, 이어서 2개의 흡열 현상, 153℃에서 개시되고 162℃에서 피크를 갖는 하나와 176℃에서 개시되고 182℃에서 피크를 갖는 다른 하나를 보인다는 것을 나타냈다. TGA는 B형이 약 25℃에서 약 100℃로 가열할 때 약 2.7%의 질량 손실을 보인다는 것을 나타냈다. B형의 대표적인 DSC/TGA 써모그램은 도 12에 나타낸다.

실시예 68G: C형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염

약 200 mg의 B형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 아세톤에서 3일 동안 슬러리로 만들고, 생성된 슬러리를 주위 조건하에서 증발시켰다. 황색 결정 물질을 얻어 XRPD에 의해 C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염으로 확인하였다.

C형의 사카린 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 23)로 작성하고, 도 13에 나타낸다.

<표 23>

실시예 68H: D형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염

약 15 mg의 B형 또는 C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 0.5 mL의 물에서 슬러리로 만들었다. 생성된 슬러리를 샘플 홀더에서 건조하고 XRPD 분석에 의해 측정하여 D형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 확인하였다.

D형의 사카린 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 24)로 작성하고, 도 14에 나타낸다.

<표 24>

실시예 68I: E형 (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염

약 15 mg의 C형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염을 0.5 mL의 EtOH에서 슬러리로 만들었다. 생성된 슬러리를 주위 조건하에서 증발시켰다. 황색 분말을 얻어 XRPD 분석에 의해 E형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 염으로 확인하였다.

E형의 사카린 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 25)로 작성하고, 도 15에 나타낸다.

<표 25>

실시예 68J: (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 히드로클로라이드 염

249 mg(0.50 mmol)의 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 4 mL의 MeOH에 용해하여 연갈색 용액을 수득하였다. 0.5 ㎖의 1N HCl 수용액(0.50 mmol)을 첨가하고 용액의 색이 황색으로 변하였다. 황색 용액에 0.5 mmol의 사카린을 첨가하고, 사카린이 점차 용액에 용해되면서 황색 용액을 수득하였다. 용액을 주위 조건하에서 증발시켜 건조하였다. 생성된 고체를 4 mL의 아세톤에서 밤새 슬러리로 만든 후, 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 황색 고체를 공기 중에서 건조하고 XRPD 분석에 의해 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 사카린 히드로클로라이드 염으로 확인하였다.

사카린 히드로클로라이드 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 26)로 작성하고, 도 16에 나타낸다.

<표 26>

실시예 68K: (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 나파디실산 염

35.8 mg의 황백색 비결정형 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 0.8 mL의 EtOH:물 혼합물(70:30)에 용해하고, 29.02 mg의 나파디실산 4수화물을 0.5 mL의 동일 용매에 용해하였다. 상대이온 용액을 ((2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 용액에 적가하여 황색의 침전이 얻었다. 슬러리를 주위 조건에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하여 결정형 물질을 얻었다.

나파디실산 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 27)로 작성하고, 도 17에 나타낸다.

<표 27>

실시예 68L: (2R)-N-(3-{2-[(3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 트리메스산 염

30 mg의 황백색 비결정형 ((2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드를 0.5 mL의 EtOH:물 혼합물(70:30)에 용해하고, 14.16 mg의 트리메스산을 0.6 mL의 동일 용매에 용해하였다. 상대이온 용액을 (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 천천히 증발시키고 원심 분리에 의해 단리하였다.

트리메스산 염을 XRPD에 의해 분석하였고 그 결과를 하기 표(표 28)로 작성하고, 도 18에 나타낸다.

<표 28>

실시예 69: 오시메르티닙과 병용된 실시예 32-H1975 이종 이식 모델에서 생체 내 효능과 약물동력학

요약: NCI-H1975 종양 이종 이식편을 암컷 누드 생쥐의 피하에서 성장시켰다. 생쥐를 비히클, 실시예 32, T790M 돌연변이 EGFR의 비가역적 억제제인 EGFR 억제제 오시메르티닙(AZD9291, 타그리소™), 또는 실시예 32와 오시메르티닙의 병용으로 경구 투여에 의해 처리하였다. 처리 시작시(이식 후 10일) 평균 종양 크기는 189 mm³이었다. 종양의 부피는 주 2회 측정하였다. 추가의 생쥐를 동일한 용량의 실시예 32와 오시메르티닙으로 처리하고, 종양 내 pSTAT3(Y705) 수준과 혈장 내 약물 수준을 분석하기 위해 처리 1일 후에 종양 및 혈장을 수거하였다.

오시메르티닙과 실시예 32의 병용은 오시메르티닙 단독 처리와 비교하여 항종양 활성을 향상시켰다. 실시예 32 단독 처리 후에는 유의한 항종양 활성이 관찰되지 않았다. 병용의 항종양 활성의 향상은 pEGFR 억제로부터 벗어나는데 JAK/STAT 신호전달에 대한 역할과 일치하는 실시예 32에 의한 pSTAT3 녹다운과 상관관계가 있었다.

T790M 돌연변이 EGFR의 비가역적 억제제인 오시메르티닙은 폐암에서 제피티닙과 엘로티닙과 같은 EGFR 억제제에 대한 T790M 매개 내성을 극복한다. 이 연구는 피하 NCI-H1975 종양 이종이식편 보유 생쥐에서 오시메르티닙에 대한 항종양 반응을 향상시키는 실시예 32의 능력을 평가하기 위해 수행하였다. NCI-H1975 종양에서 EGFR 유전자는 L858R에서 돌연변이되며, 또한, T790M 내성 돌연변이를 포함한다.

재료 및 방법: NCI-H1975 세포(EGFR 유전자 내 L858R 및 T790M 돌연변이를 갖는 인간 NSCLC 세포주) 종양 세포를 암컷 NCr 누드 생쥐(Taconic Laboratories)에 생쥐당 3×10⁶ 세포로 피하 이식하였다. 세포 이식 후 10일에, 생쥐를 10개 군으로 무작위 배정하고(6-8마리/군, 평균 종양 부피 189 mm³, 범위 152-250 mm³), 비히클(20% 캡티솔), 단일 제제로서 실시예 32(12.5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg), 단일 제제로서 오시메르티닙(2.5 mg/kg), 또는 실시예 32와 오시메르티닙의 병용(오시메르티닙 2.5 mg/kg과 실시예 32 12.5 mg/kg, 25 mg/kg 및 50 mg/kg)으로 18일 동안 경구 투여하였다. 이들 군으로 무작위 배정되지 않은 종양 이식 생쥐 중 일부를 약물동태학 및 약물동력학 분석을 위해 이들 화합물로 하루 동안 처리하였다(혈장 내 약물 수준 및 종양 용해물 내 pSTAT3(Y705) 수준을 분석하기 위해 종양 및 혈장을 수집하고, AM 투여 후 2, 8 및 24시간에 샘플을 수집함). 종양의 길이와 폭은 캘리퍼로 측정하였고, 종양 부피는 공식, 부피 = (길이×폭²)*π/6을 사용하여 계산하였다. 실시예 32는 물에 제제화하고, 메탄 술폰산으로 pH 2로 조정하였다. 오시메르티닙은 수 중 0.5% HPMC에 제제화하였다. 모든 제제는 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 오시메르티닙은 QD(AM)로 투여하였고, 실시예 32는 BID(AM과 PM, 8시간 간격)로 투여하였다. 실시예 32와 병용하여 오시메르티닙을 투여받은 군에서, 노출 상호 작용을 최소화하기 위해 오시메르티닙의 AM 투여는 실시예 32 이전 3시간에 실시하였다. 약물동태학/약물동력학 실험에서 JAK1/2 억제제인 AZD1480(5-클로로-N2-[(1S)-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민, 미국 특허 출원 공보 US20080287475호 참조), 및 100% pSTAT3 녹다운에 대한 양성 대조군은 수 중 0.5% HPMC/0.1% 트윈® 80에 제제화하고, 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. Y705 인산화 STAT3(pSTAT3) 수준은 종양 용해물에서 샌드위치 ELISA(PathScan Phospho-STAT3 Sandwitch ELISA Kit, CST # 7146B)를 사용하여 측정하였다. 혈장 내 약물 수준은 워터스 엑스브리지 C18 컬럼에서 분리하면서 선형 이온 트랩 사중 극자 LC/MS/MS 질량 분석계(QTRAP 5500 모델 1024945-BB, AB Sciex Instruments)를 사용하여 LC/MS에 의해 측정하였다.

결과: 실시예 32의 첨가는 오시메르티닙 단독 처리와 비교하여 오시메르티닙의 항종양 활성을 향상시켰다. 단일 제제로서 투여된 실시예 32는 비히클 대조군 처리에 비해 단지 약한 항종양 활성을 나타냈다(도 19). 항종양 활성의 향상은 실시예 32의 용량을 증가시킴(12.5 mg/kg에서 50 mg/kg까지)에 따라 증가하였다. 처리 마지막 날에, 모든 병용 처리의 종양 성장 억제는 단일 제제의 오시메르티닙과 비교하여 통계적으로 유의하였다(p <0.05)(표 29). 모든 처리는 처리 과정에서 유의한 체중 감소(도 20) 또는 관찰된 다른 외형적 징후 없이 우수한 내약성을 보였다. 실시예 32의 용량을 증가시킴에 따라 pSTAT3 녹다운의 용량 의존적 증가가 관찰되었으며, 이는 혈장 내 실시예 32의 수준 증가와 상관관계가 있었다.

<표 29>

결론: 단일 제제의 오시메르티닙과 비교하여 실시예 32와 병용된 오시메르티닙의 항종양 활성의 증가, 및 실시예 32에 의한 pSTAT3 녹다운과의 상관관계는 상기 모델의 비소세포 폐암에서 EGFR 억제로부터 벗어남, 또는 이에 대한 내성에 있어 STAT3 신호전달에 대한 역할과 일치한다. 이 결론은 실시예 32의 용량 범위에 걸쳐 pSTAT3 녹다운의 증가와 병용의 항종양 활성 증가의 상관관계에 의해 추가로 뒷받침된다. 결과는 STAT3 신호전달의 억제가 T790M EGFR 돌연변이 NSCLC에서 EGFR 억제제의 항종양 활성을 향상시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

실시예 70: 제피티닙과 병용된 실시예 32-PC-9 이종 이식 모델에서 생체 내 효능 및 약물동력학

요약: PC9 종양 이종 이식편을 암컷 누드 생쥐의 피하에서 성장시켰다. 생쥐를 비히클, 실시예 32, EGFR 억제제 제피티닙, 또는 실시예 32와 제피티닙의 병용으로 경구 투여에 의해 처리하였다. 처리 시작시 평균 종양 크기는 240 mm³이었다. 종양의 부피는 주 2회 측정하였다. 처리 종료시(21일) pSTAT3(Y705) 수준을 분석하기 위해 종양을 수거하였다.

실시예 32와 제피티닙의 병용은 제피티닙 단독 처리와 비교하여 항종양 활성을 향상시켰다. 병용의 항종양 활성의 향상은 pEGFR 억제로부터 벗어나는데 JAK/STAT 신호전달에 대한 역할과 일치하는 실시예 32에 의한 pSTAT3 녹다운과 상관관계가 있었다.

제피티닙은 EGFR에서 del19 및 L858R 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암 환자에서 활성을 갖는 돌연변이 EGFR의 억제제이다. 이 연구는 피하 PC-9 종양 이종 이식편 보유 생쥐에서 제피티닙에 대한 항종양 반응을 향상시키는 실시예 32의 능력을 평가하기 위해 수행하였다. PC-9 종양에서 EGFR 유전자는 del19 돌연변이를 포함한다.

재료 및 방법: PC-9 세포(EGFR del19 돌연변이를 갖는 인간 NSCLC 세포주)를 암컷 CB17-SCID 생쥐(Charles River Laboratories)에 생쥐당 2×10⁶ 세포로 피하 이식하였다. 세포 이식 후 32일에, 생쥐를 5개 군으로 무작위 배정하였다(7마리/군, 평균 종양 부피 240 mm³, 범위 204-298 mm³). 생쥐는 비히클(1% 트윈® 80, QD), 단일 제제로서 제피티닙 또는 제피티닙과 실시예 32의 병용으로 도 22 및 23에 명시된 용량 및 일정으로 21일 동안 경구 투여하였다. 처리 마지막 날에, 종양 용해물 내 pSTAT3(Y705) 수준을 분석하기 위해 종양을 수집하였다(AM 투여 후 2, 8 및 24시간). 종양의 길이와 폭은 캘리퍼로 측정하였고, 종양 부피는 공식, 부피 = (길이×폭²)*π/6을 사용하여 계산하였다. 실시예 32는 물에 제제화하고, 메탄 술폰산으로 pH 2로 조정하였다. 제피티닙은 수 중 1% 트윈® 80에 제제화하였다. 모든 제제는 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 제피티닙은 QD(AM)로 투여하였고, 실시예 32는 BID(AM과 PM, 8시간 간격)로 투여하였다. 실시예 32와 병용하여 제피티닙을 투여받은 군에서, 제피티닙의 AM 투여는 실시예 32 전에 실시하였다(둘 사이는 10분 미만). Y705 인산화 STAT3(pSTAT3) 수준은 종양 용해물(AM 투여 후 2, 8 및 24시간에 수집함)에서 웨스턴 블롯 분석(4-12% 트리스-글리신 PAGE 겔 및 PVDF 막으로의 반건조 이동; 셀 시그널링 테크놀로지(CST: Cell Signaling Technologies) #9145 1차 항체 및 CST #7074 염소 항-토끼 HRP-결합된 2차 항체로 pSTAT3에 대해 면역블롯팅; CST #3700 1차 항체 및 CST #7076 염소 항-생쥐 HRP-결합된 2차 항체로 베타-액틴에 대해 면역블롯팅)에 의해 이미지퀀트(ImageQuant) LAS 4000을 사용하여 캡처된 전기화학발광 및 이미지퀀트 TL 소프트웨어를 사용한 분석을 이용하여 측정하였다.

결과: 실시예 32의 첨가는 제피티닙(이레사)으로 처리와 비교하여 제피티닙의 항종양 활성을 향상시켰다(도 22). 실시예 32와 병용된 제피티닙의 처리 경우, 항종양 활성의 향상은 실시예 32의 용량을 12.5 mg/kg에서 50 mg/kg으로 증가시킴에 따라 증가하였다. 매일 제피티닙과 병용하여 실시예 32를 2일 온/5일 오프의 주간 주기로 투여했을 때, 항종양 활성은 제피티닙과 병용하여 1주일에 7일 동안 12.5 mg/kg 투여된 실시예 32와 유사하였다. 처리 마지막 날에, 50mg/kg의 실시예 32와 병용된 제피티닙으로 종양 성장의 억제는 단일 제제의 제피티닙과 비교하여 통계적으로 유의하였다(p <0.05)(표 30). 매일 12.5 mg/kg의 실시예 32 및 2일 온/5일 오프로 투여된 50 mg/kg 실시예 32와 병용된 제피티닙은 단일 제제 제피티닙보다 더 큰 활성을 보였지만, 통계적 유의성을 완전히 달성하지는 못하였다. 모든 처리는 처리 과정에서 유의한 체중 감소(도 23) 또는 관찰된 다른 외형적 징후 없이 우수한 내약성을 보였다. 실시예 32의 용량을 증가시킴에 따라 pSTAT3의 녹다운 지속 시간에서 용량 의존적 증가가 관찰되었다(도 24).

<표 30>

결론: 단일 제제의 제피티닙과 비교하여 제피티닙과 병용된 실시예 32의 항종양 활성의 증가, 및 실시예 32에 의한 pSTAT3 녹다운과의 상관관계는 상기 모델의 비소세포 폐암에서 EGFR 억제로부터 벗어남, 또는 이에 대한 내성에 있어 STAT3 신호전달에 대한 역할과 일치한다. 이 결론은 실시예 32의 용량 범위(12.5 내지 50 mg/kg)에 걸쳐 pSTAT3 녹다운의 증가와 병용의 항종양 활성 증가의 상관관계에 의해 추가로 뒷받침된다. 결과는 STAT3 신호전달의 억제가 EGFR 유전자에서 엑손 19 결실을 보유하는 NSCLC 종양에서 EGFR 억제제의 항종양 활성을 향상시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

실시예 71: 실시예 32와 제피티닙 병용-H1650 이종이식 모델에서 생체 내 효능 및 약물동력학

요약: NCI-H1650 종양 이종 이식편을 암컷 누드 생쥐의 피하에서 성장시켰다. 생쥐를 비히클, 실시예 32, EGFR 억제제 제피티닙, 또는 실시예 32와 제피티닙의 병용으로 경구 투여에 의해 처리하였다. 처리 시작시 평균 종양 크기는 257 mm³이었다. 종양의 부피는 주 2회 측정하였다. 추가의 종양 보유 생쥐를 동일한 용량의 실시예 32와 제피티닙으로 처리하고 종양 내 pSTAT3 수준 및 혈장 내 약물 수준을 분석하기 위해 처리 1일 후에 종양 및 혈장을 수거하였다.

제피티닙은 EGFR에서 del19 및 L858R 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암 환자에서 활성을 갖는 돌연변이 EGFR의 억제제이다. 이 연구는 피하 NCI-H1650 종양 이종 이식편 보유 생쥐에서 제피티닙에 대한 항종양 반응을 향상시키는 실시예 32의 능력을 평가하기 위해 수행하였다. NCI-H1650 종양에서 EGFR 유전자는 del19 돌연변이를 포함한다.

재료 및 방법: NCI-H1650 세포(EGFR del19 돌연변이를 갖는 인간 NSCLC 세포주)를 암컷 CB17-SCID 생쥐(Charles River Laboratories)에 생쥐당 5×10⁶ 세포로 피하 이식하였다. 세포 이식 후 23일에, 생쥐를 6개 군으로 무작위 배정하였다(9마리/군, 평균 종양 부피 257 mm³, 범위 205-303 mm³). 생쥐를 비히클(1% 트윈® 80, QD), 단일 제제로서 제피티닙, 단일 제제로서 실시예 32, 또는 제피티닙과 실시예 32의 병용으로 도 25 및 26에 명시된 용량 및 일정으로 21일 동안 경구 투여하였다. 종양의 길이와 폭은 캘리퍼로 측정하였고, 종양 부피는 공식, 부피 = (길이×폭²)*π/6을 사용하여 계산하였다. 실시예 32는 물에 제제화하고, 메탄 술폰산으로 pH 2로 조정하였다. 제피티닙은 수 중 1% 트윈® 80에 제제화하였다. 모든 제제는 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 제피티닙은 QD(AM)로 투여하였고, 실시예 32는 BID(AM과 PM, 8시간 간격)로 투여하였다. 실시예 32와 병용하여 제피티닙을 투여받은 군에서, 제피티닙의 AM 투여는 실시예 32 투여 전에 실시하였다(둘 사이는 10분 미만). 추가의 종양 보유 생쥐를 동일한 용량의 실시예 32와 제피티닙으로 처리하고, 종양 내 pSTAT3 수준 및 혈장 내 약물 수준을 분석하기 위해 처리 1일 후에 종양 및 혈장을 수거하였다. 약물동태학/약물동력학 실험에서 JAK1/2 억제제인 AZD1480(5-클로로-N2-[(1S)-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민, 미국 특허 출원 공보 US20080287475호 참조), 및 100% pSTAT3 녹다운에 대한 양성 대조군은 수 중 0.5% HPMC/0.1% 트윈® 80에 제제화하고, 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. Y705 인산화 STAT3(pSTAT3) 수준은 종양 용해물(AM 투여 후 2, 8 및 24 시간에 수집함)에서 웨스턴 블롯 분석(4-12% 트리스-글리신 PAGE 겔 및 PVDF 막으로의 반건조 이동; 셀 시그널링 테크놀로지 #9145 1차 항체 및 CST #7074 염소 항-토끼 HRP-결합된 2차 항체로 pSTAT3에 대해 면역블롯팅; CST #2118 1차 항체 및 CST #7074 염소 항-토끼 HRP-결합된 2차 항체로 GAPDH에 대해 면역블롯팅)에 의해 이미지퀀트 LAS 4000을 사용하여 캡처된 전기화학발광 및 이미지퀀트 TL 소프트웨어를 사용한 분석을 이용하여 측정하였다. 혈장 내 약물 수준은 워터스 엑스브리지 C18 컬럼에서 분리하면서 선형 이온 트랩 사중 극자 LC/MS/MS 질량 분석계(QTRAP 5500 모델 1024945-BB, AB Sciex Instruments)를 사용하여 LC/MS에 의해 측정하였다.

결과: 실시예 32의 첨가는 단일 제제의 제피티닙과 비교하여 제피티닙의 항종양 활성을 향상시켰다(도 25). 단일 제제로서 투여된 실시예 32는 그다지 크지 않은 항종양 활성을 보였다. 실시예 32와 병용된 제피티닙의 처리 경우, 항종양 활성의 향상은 실시예 32의 용량을 25 mg/kg에서 50 mg/kg으로 증가시킴에 따라 증가하였다. 처리 마지막 날에, 25 또는 50mg/kg의 실시예 32와 병용된 제피티닙으로 종양 성장의 억제는 단일 제제의 제피티닙과 비교하여 통계적으로 유의하였다((p <0.05)(표 31). 모든 처리는 처리 과정에서 유의한 체중 감소(도 26) 또는 관찰된 다른 외형적 징후 없이 우수한 내약성을 보였다. pSTAT3의 녹다운은 처리 1일 후에 측정하였을 때 단일 제제로서 실시예 32와 병용된 실시예 32로 관찰되었다(도 27).

<표 31>

결론: 단일 제제의 제피티닙과 비교하여 제피티닙과 병용된 실시예 32의 항종양 활성의 증가, 및 실시예 32에 의한 pSTAT3 녹다운과의 상관관계는 상기 모델의 비소세포 폐암에서 EGFR 억제로부터 벗어남, 또는 이에 대한 내성에 있어 STAT3 신호전달에 대한 역할과 일치한다. 결과는 STAT3 신호전달의 억제가 EGFR 유전자에서 del19 돌연변이를 보유하는 NSCLC 종양에서 EGFR 억제제의 항종양 활성을 향상시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

실시예 72: 오시메르티닙과 병용된 실시예 32-LG1049 이종이식 PDX 모델에서 생체 내 효능 및 약물동력학

요약: LG1049 비소세포 폐암 PDX 종양 이종 이식편을 암컷 누드 NSG 생쥐의 피하에서 성장시켰다. 생쥐를 비히클, 단일 제제로서 실시예 32, 단일 제제로서 EGFR 억제제 오시메르티닙(T790M 돌연변이 EGFR의 비가역적 억제제), 또는 실시예 32와 오시메르티닙의 병용으로 경구 투여에 의해 처리하였다. 처리 시작시 평균 종양 크기는 189 mm³이었다. 종양의 부피는 주 2회 측정하였다. LG1049 종양 보유 생쥐의 별도 세트를 5일 동안 처리하고 pSTAT3(Y705) 및 pEGFR 수준을 분석하기 위해 종양을 수거하였다.

실시예 32와 오시메르티닙의 병용은 오시메르티닙 단독 처리와 비교하여 종양 퇴행을 향상시켰다. 실시예 32 단독 처리 후에는 유의한 항종양 활성이 관찰되지 않았다. 28일 후에 처리를 중단하였을 때, 단일 제제로서 오시메르티닙 또는 실시예 32와 병용된 오시메르티닙으로 처리받은 생쥐에서 종양이 빠르게 다시 성장하였다. 실시예 32 처리를 계속하였을 때 종양은 다시 성장하였지만 더 느려졌다. 5일 동안 처리된 생쥐로부터 취한 종양의 분석은 실시예 32 및 오시메르티닙 각각에 의한 pSTAT3 및 pEGFR의 확실한 녹다운을 확인하였다.

T790M 돌연변이 EGFR의 비가역적 억제제인 오시메르티닙은 폐암에서 제피티닙과 엘로티닙과 같은 EGFR 억제제에 대한 T790M 매개 내성을 극복한다. 이 연구는 피하 LG1049 종양 이종 이식편 보유 생쥐에서 오시메르티닙에 대한 항종양 반응을 향상시키는 실시예 32의 능력을 평가하기 위해 수행하였다. LG1049는 비소세포 폐암(NSCLC) 원발성 종양 이종 이식(PDX: primary tumorxenograft) 모델로, EGFR 유전자는 T790M 내성 돌연변이를 포함한다.

재료 및 방법: LG1049 종양 단편을 암컷 NSG 생쥐(JAX Stock No. 005557)의 피하에 이식하였다. 종양 부피가 ~125-275 mm³에 도달하면, 생쥐를 5개 군으로 무작위 배정하였다(10마리/군, 평균 종양 부피 189 mm³, 범위 138-253 mm³). 생쥐를 비히클, 단일 제제로서 실시예 32, 단일 제제로서 오시메르티닙, 또는 오시메르티닙과 실시예 32의 병용으로 도 28 및 29에 명시된 용량 및 일정으로 28일(단일 제제의 실시예 32 경우 18일) 동안 경구 투여하였다. 오시메르티닙과 병용하여 실시예 32를 받은 두 그룹 중 하나에서 추가 14일 동안 실시예 32 처리를 계속하였다. 종양 보유 생쥐의 별도의 세트를 비히클, 단일 제제로서 실시예 32, 단일 제제로서 오시메르티닙, 또는 실시예 32와 오시메르티닙의 병용으로 5일 동안 처리하고, 종양 용해물 내 pSTAT3(Y705) 및 pEGFR 수준을 분석하기 위해 종양을 수집하였다. 종양의 길이와 폭은 캘리퍼로 측정하였고, 종양 부피는 공식, 부피 = (길이×폭²)*π/6을 사용하여 계산하였다. 실시예 32는 물에 제제화하고, 메탄 술폰산으로 pH 2로 조정하였다. 오시메르티닙은 수 중 0.5% HPMC에 제제화하였다. 모든 제제는 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 오시메르티닙은 QD(AM)로 투여하였고, 실시예 32는 BID(AM과 PM, 8시간 간격)로 투여하였다. 오시메르티닙과 병용하여 실시에 32를 투여받은 군에서, 오시메르티닙의 AM 투여는 실시예 32 투여 전에 실시하였다(둘 사이는 10분 미만). 인산화 STAT3 및 인산화 EGFR 수준은 종양 용해물에서 웨스턴 블롯 분석(4-12% 트리스-글리신 PAGE 겔 및 PVDF 막으로의 반건조 이동; 셀 시그널링 테크놀로지 #9145 1차 항체 및 CST #7074 염소 항-토끼 HRP-결합된 2차 항체로 pSTAT3에 대해 면역블롯팅; 에피토믹스(Epitomics) #1124 1차 항체 및 CST #7074 염소 항-토끼 HRP-결합된 2차 항체로 pEGFR pY1173에 대해 면역블롯팅; CST #2118 1차 항체 및 CST #7074 염소 항-토끼 HRP-결합된 2차 항체로 GAPDH에 대해 면역블롯팅)에 의해 이미지퀀트 LAS 4000을 사용하여 캡처된 전기화학발광 및 이미지퀀트 TL 소프트웨어를 사용한 분석을 이용하여 측정하였다.

결과: 실시예 32의 첨가는 오시메르티닙 단독 처리와 비교하여 오시메르티닙에 의해 유도된 종양 퇴행을 향상시켰다. 단일 제제로서 투여된 실시예 32는 비히클 대조군 처리에 비해 유의한 활성을 보이지 않았다(도 28). 투여 28일 후에 처리를 중단하였을 때(오시메르티닙 및 오시메르티닙과 병용된 실시예 32 군) 종양이 다시 성장하였다. 추가 14일 동안 오시메르티닙 처리를 계속하였을 때(병용 군 중 하나)에도 종양은 다시 성장하였지만 더 느렸다. 비히클 또는 실시예 32 단독으로 처리한 생쥐는 유의한 체중 감소를 겪었으며(도 29), 이는 체중 감소가 종양 성장의 결과임을 시사한다. 실시예 32의 단일 제제 군은 과도한 체중 감소로 인해 일찍 종료되었다. 종양 의존적 체중 감소는 상기 모델을 사용한 다른 실험에서 나타났다. 종양이 퇴행한 처리군(단일 제제로서 오시메르티닙, 및 오시메르티닙과 병용된 실시예 32)에서 유의한 체중 감소가 없다는 것은 종양 성장에 의존적인 체중 감소와 일치한다.

본 실험에서 사용된 실시예 32 및 오시메르티닙의 용량 및 일정은 최종 투여 후 4H에서 측정하였을 때 처리 5일 후 pSTAT3 및 pEGFR의 확실한 녹다운을 일으켰다(도 30).

결론 : 단일 제제의 오시메르티닙과 비교하여 오시메르티닙과 병용된 실시예 32의 항종양 활성의 증가, 및 실시예 32에 의한 pSTAT3 녹다운과의 상관관계는 상기 모델의 EGFR T790M 돌연변이 비소세포 폐암에서 EGFR 억제로부터 벗어남, 또는 이에 대한 내성에 있어 STAT3 신호전달에 대한 역할과 일치한다. 결과는 STAT3 신호전달의 억제가 T790M EGFR 돌연변이 NSCLC에서 EGFR 억제제의 항종양 활성을 향상시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

실시예 73: 오시메르티닙과 병용된 실시예 32-H1975 이종 이식 모델에서 간헐적인 실시예 32 투여 일정의 생체 내 효능

요약: NCI-H1975 종양 이종 이식편을 암컷 누드 생쥐의 피하에서 성장시켰다. 생쥐를 비히클, 단일 제제로서 실시예 32, 단일 제제로서 EGFR 억제제 오시메르티닙(T790M 돌연변이 EGFR의 비가역적 억제제), 또는 오시메르티닙과 실시예 32의 병용으로 다양한 간헐적인 투여 일정으로 경구 투여에 의해 처리하였다. 처리 시작시 평균 종양 크기는 185 mm³이었다. 종양의 부피는 주 2회 측정하였다.

오시메르티닙 단독 처리와 비교하여, 실시예 32와 오시메르티닙의 병용은 시험한 모든 처리 일정에서 항종양 활성을 향상시켰다. 덜 집중적인 투여 일정으로 효능이 감소하는 경향이 있었다. 병용의 항종양 활성의 향상 및 실시예 32의 더 집중적인 투여 일정과 더 큰 효능의 상관관계는 pEGFR 억제로부터 벗어나는데 JAK/STAT 신호전달에 대한 역할과 일치한다.

이 연구는 피하 NCI-H1975 종양 이종 이식편 보유 생쥐에서 오시메르티닙에 대한 항종양 반응을 향상시키는 실시예 32의 능력을 평가하고 병용 활성을 유지하는데 필요한 실시예 32를 이용한 목표 범위(target coverage)의 빈도를 조사하기 위해 수행하였다. NCI-H1975 종양에서 EGFR 유전자는 L858R에서 돌연변이되며, 또한, T790M 내성 돌연변이를 포함한다.

재료 및 방법: NCI-H1975 세포(EGFR 유전자 내 L858R 및 T790M 돌연변이를 갖는 인간 NSCLC 세포주)를 암컷 NCr 누드 생쥐(Taconic Laboratories)에 생쥐당 3×10⁶ 세포로 피하 이식하였다. 세포 이식 후 9일에, 생쥐를 13개 군으로 무작위 배정하고(8마리/군, 평균 종양 부피 185 mm³, 범위 127-327 mm³), 비히클, 단일 제제로서 실시예 32, 단일 제제로서 오시메르티닙, 또는 오시메르티닙과 병용된 실시예 32로 도 31A-31E에 명시된 실시예 32의 다양한 용량 및 일정으로 19 내지 29일 동안 경구 투여하였다(더 우수한 반응 군은 더 오래 투여함). 종양의 길이와 폭은 캘리퍼로 측정하였고, 종양 부피는 공식, 부피 = (길이×폭²)*π/6을 사용하여 계산하였다. 실시예 32는 물에 제제화하고, 메탄 술폰산으로 pH 2로 조정하였다. 오시메르티닙은 수 중 0.5% HPMC에 제제화하였다. 모든 제제는 5ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 오시메르티닙은 QD(AM)로 투여하였고, 실시예 32는 BID(AM과 PM, 8시간 간격)로 투여하였다. 오시메르티닙과 병용하여 실시예 32를 투여받은 군에서, 노출 상호 작용을 최소화하기 위해 오시메르티닙의 AM 투여는 실시예 32 이전 3시간에 실시하였다.

결과: 실시예 32의 첨가는 오시메르티닙 단독 처리와 비교하여 오시메르티닙의 항종양 활성을 향상시켰다. 단일 제제로서 투여된 실시예 32는 비히클 대조군 처리에 비해 유의한 활성을 보이지 않았다(도 31A-31E). 실시예 32와 오시메르티닙의 병용 처리 경우, 항종양 활성의 향상은 더 높은 용량의 실시예 32(50 mg/kg BID vs. 25 mg/kg BID)에서 더 컸다. 오시메르티닙의 활성 향상은 실시예 32의 일정 강도를 감소시킴에 따라 감소했지만(매일 > 4일 온/3일 오프 > 7일 온/7일 오프 >, 2일 온/5일 오프 > 처음 7일만), 그 차이는 실시예 32를 처음 7일 동안만 투여받은 군을 제외하고 처리 26일 후에 실시예 32의 모든 일정에서 통계적으로 유의하였다(표 32). 모든 처리는 처리 과정에서 유의한 체중 감소(도 32) 또는 관찰된 다른 외형적 징후 없이 우수한 내약성을 보였다.

<표 32>

결론: 단일 제제의 실시예 32와 비교하여 오시메르티닙과 병용된 실시예 32의 항종양 활성의 증가는 상기 모델의 비소세포 폐암에서 EGFR 억제로부터 벗어남, 또는 이에 대한 내성에 있어 STAT3 신호전달에 대한 역할과 일치한다. 결과는 STAT3 신호전달의 억제가 T790M EGFR 돌연변이 NSCLC에서 EGFR 억제제의 항종양 활성을 향상시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 실시예 32가 2일 온/5일 오프(즉, 주간 주기의 제1일 및 제2일)로 드물게 투여되었을 때에도 유의한 병용 활성이 관찰되었으며, 이는 pSTAT3 신호전달의 간헐적인 억제만으로도 오시메르티닙의 활성을 향상시킬 수 있다는 것을 시사한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
<화학식 (I)>

상기 식에서,
R¹은 메틸 또는 에틸이고;
R²는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R³은 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;
R⁴는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃으로부터 선택되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 개별적으로 메틸 또는 수소이고;
R⁷은 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
<화학식 (Ia)>

상기 식에서,
R^1a는 메틸 또는 에틸이고;
R^2a는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R^3a는 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;
R^4a는 메틸, 에틸 및 -CH₂OCH₃로부터 선택되고;
R^5a 및 R^6a는 각각 개별적으로 메틸 또는 수소이고;
R^7a는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
<화학식 (Ib)>

상기 식에서,
R^2b는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R^3b는 수소, 염소, 불소, 브롬 및 메틸로부터 선택되고;
R^7b는 메틸, 에틸, -(CH₂)₂OH 및 -(CH₂)₂OCH₃로부터 선택된다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(2R)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프로판아미드;
(2R)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2S)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2S)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2S)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프로판아미드;
(2R)-2-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2S)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{5-클로로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{5-브로모-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-2-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{5-클로로-2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2R)-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2S)-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2R)-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2S)-N-(3-{5-플루오로-2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(1-에틸-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2S)-3-메톡시-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2S)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드;
(2R)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드; 및
(2S)-N-(3-{2-[(3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-3-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드;
로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제4항에 있어서, (2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제5항의 화합물.
제5항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
(2R)-N-(3-{2-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
대상체에게 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 JAK 관련 장애의 치료 방법.
JAK 관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
JAK 관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
JAK 관련 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.