BR112018005833B1

BR112018005833B1 - Composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica e uso do composto

Info

Publication number: BR112018005833B1
Application number: BR112018005833-5A
Authority: BR
Inventors: Annika Birgitta Margareta Åstrand; Neil Patrick Grimster; Sameer KAWATKAR; Jason Grant Kettle; Magnus K. Nilsson; Linette Lys Ruston; Qibin Su; Melissa Marie Vasbinder; Jon James Winter-Holt; Dedong Wu; Wenzhan YANG; Tudor GRECU; James McCabe; Richard Donald Woessner; Claudio Edmundo Chuaqui
Original assignee: Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Limited
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2016-09-22
Publication date: 2023-10-10
Also published as: US20170088543A1; EP3353168B1; KR20180058719A; US20190092760A1; CN108368091B; EP3353168A1; CA2995430A1; HK1259422A1; AR106138A1; CN111606893B; AU2016328764A1; RU2760359C2; US20220119372A1; ZA201800782B; US20170320857A1; PT3353168T; TW201730186A; CN111646980B; CN111606893A; WO2017050938A1

Abstract

composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica e uso do composto. são descritos compostos de fórmula (i) e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e seus métodos / usos, por exemplo, para tratar uma doença relacionada com jak, tal como câncer, caquexia de câncer ou um distúrbio imunológico, onde r1 é metila ou etila; r2 é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi; r3 é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila; r4 é selecionado a partir de metila, etila e -ch2och3; r5 e r6 são, cada um, individualmente, metila ou hidrogênio; e r7 é selecionado a partir de metila, etila, -(ch2)2oh e -(ch2)2och3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] A família de JAK {Janus Associated Kinase - Quinase Associada a Janus) consiste em quatro quinases não receptoras de tirosina, JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2, que desempenham um papel crítico na citocina e na transdução de sinal mediada por fator de crescimento (Schindler C. e Darnell J.E. Jr., Annu. Rev. Biochem. 1995; 64; 621 a 651). A citocina e / ou a ligação do fator de crescimento aos receptores da superfície celular facilitam a ativação de quinases JAK associadas a receptores por autofosforilação. As JAKs ativadas fosforilam diretamente membros da família de STAT {Signal Transducers and Activators of Transcription -Transdutores de Sinai e Ativadores de Transcrição) de fatores de transcrição (STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b e 6), promovendo sua translocação para o núcleo e a ativação transcricional dos genes alvo.

[002] A ativação constitutiva (ou seja, a fosforilação de tirosina) de membros da família de STAT, em particular de STAT3, foi documentada em uma ampla faixa de cânceres e distúrbios hiperproliferativos, e associada a um mau prognóstico em vários tipos de câncer (Yu H., Jove R., Nat. Rev. Cancer, 2004; 4: 97 a 105). Os STAT3 persistentemente ativados têm demonstrado ser oncogênicos (Bromberg J.F. et al., 1999; 98: 295 a 303), impulsionando a expressão de proteínas celulares que contribuem para processos centrais na progressão de câncer (sobrevivência, proliferação, invasão, angiogênese) (Yu e Jove, 2004, citado acima). Um mecanismo comum de ativação de STAT3 em células cancerosas ocorre através de estimulação autócrina ou parácrina da sinalização de JAK / STAT3 por citocinas, tipicamente membros da família de citocinas de interleucina-6 (IL-6) (Grivennikov, S. e Karin, M., Cancer Cell, 2008; 13; 7 a 9; Bromberg J. e Wang T.C., Cancer Cell, 2009; 15; 79 e 80). Isto é mediado primariamente por JAK1, a principal quinase JAK responsável pela ativação de STAT3 (Guschin eta/., Embo. 1, 1995; 14; 1421 a 1429., Kim S.M. etal., Mol. Cancer Then, 2012; 11; 2254 a 2264; Song etal., Mol. Cancer Then, 2011; 10; 481 a 494). A inativação de proteínas reguladoras negativas, tais como as proteínas de SOCS {Suppressors Of Cytokine Signalling - Supressores de Sinalização de Citocinas) ou de PIAS {Protein Inhibitor of Activated Stats - Inibidor de Proteína de STATs Ativados), também demonstraram influenciar o estado de ativação do caminho de sinalização de JAK / STAT no câncer (Mottok eta/., Blood, 2007; 110; 3387 a 3390; Ogata eta/., Gastroenterology, 2006; 131; 179 a 193; Lee et a!., Moi. Cancer Then, 2006; 5; 8 a 19; Brantley eta!., Clin. Cancer Res., 2008; 14; 4694 a 4704).

[003] Além da ativação basal da sinalização de JAK1 I STAT3 em múltiplos tumores humanos, o caminho também demonstrou ser ativado como um mecanismo de resistência de realimentação (feedback) em resposta à inibição de caminhos oncogênicos impulsionadores em células de câncer, tal como o receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor) mutado em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC - Non Small Cell Lung Cancer), ou o caminho de MARK (Mitogen Activated Protein Kinase- Quinase de Proteína Ativada por Mitógeno) em tumores mutantes de KRAS (Kirsten Rat Sarcoma- Sarcoma do Rato Kirsten) (Lee et ai., Cancer Cell, 2014; 26; 207 a 221; VanSchaeybroeck eta!., Cell reports, 2014; 7; 1940 a 1955). Assim, a inibição de JAK1 pode prover um meio de potencializar o benefício terapêutico de uma variedade de terapias contra o câncer alvo.

[004] Além disso, a caquexia do câncer é um contribuinte significativo para o aumento da mortalidade e para a pouca resposta à quimioterapia em pacientes com câncer avançado. Níveis elevados de citocinas inflamatórias, tais como de IL-6, que sinalizam através do caminho de JAK / STAT, demonstraram desempenhar um papel causal, indicando o benefício potencial da inibição de JAK1 na melhora da caquexia do câncer.

[005] Com base no papel crítico que a JAK1 desempenha na transdução de sinal mediada por receptores de citocina de classe II, na sub-unidade do receptor yc, na sub-unidade de gpl30 (glicoproteína 130) e no G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor - Fator de Estimulação de Colônias de Granulócitos), bem como seu domínio no impulsionamento da atividade das citocinas yc imuno-relevantes, a inibição de JAK1 pode ser útil no tratamento de uma série de distúrbios imunológicos, tais como distúrbios da medula óssea, artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn, lúpus e esderose múltipla.

SUMÁRIO

[006] Coletiva mente, as observações do papel crítico das JAKs nos distúrbios proliferativos e imunológicos destacam o amplo potencial de inibição de JAK como uma modalidade terapêutica em diversas doenças e distúrbios. Consequentemente, são descritos compostos que são inibidores de JAK.

[007] Em uma forma de incorporação, são descritos compostos de Fórmula (I):

[008] Onde R1 é metila ou etila;

[009] R2 é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi;

[010] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila;

[011] R4 é selecionado a partir de metila, etila e -CH2OCH3;

[012] R5 e R6 são, cada um, individualmente, metila ou hidrogênio; e

[013] R7 é selecionado a partir de metila, etila, -(CHz^OH e -(CFhhOCFh, ou um seu sal farmacêutica mente aceitável.

[014] Em uma forma de incorporação, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmacêutica mente aceitável, e um diluente, excipiente ou veículo farmacêutica mente aceitável.

[015] Em outra forma de incorporação, são descritos métodos de tratamento de uma doença relacionada a JAK em um indivíduo que necessita desse tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[016] Em outra forma de incorporação, é descrito um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença relacionada com JAK. Em outra forma de incorporação, são reveladas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmacêutica mente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença relacionada a JAK.

[017] Em outra forma de incorporação, é descrita a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada com JAK.

[018] Em outra forma de incorporação, são descritos métodos de tratamento de câncer em um indivíduo que necessita desse tratamento, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como o da Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[019] Em outra forma de incorporação, é descrito um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de câncer.

[020] Em outra forma de incorporação, são reveladas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de câncer.

[021] Em outra forma de incorporação, é descrita a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.

[022] Em outra forma de incorporação, são descritos métodos para tratamento de caquexia de câncer em um indivíduo que necessita desse tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[023] Em outra forma de incorporação, é descrito um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de caquexia de câncer.

[024] Em outra forma de incorporação, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmacêutica mente aceitável, para utilização no tratamento de caquexia de câncer.

[025] Em outra forma de incorporação, é descrita a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de caquexia de câncer.

[026] Em outra forma de incorporação, são descritos métodos de tratamento de uma doença imunológica em um indivíduo que necessita de tal tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[027] Em outra forma de incorporação, é descrito um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença imunológica.

[028] Em outra forma de incorporação, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença imunológica.

[029] Em outra forma de incorporação, é descrita a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença imunológica.

[030] Em outra forma de incorporação, são descritos métodos para inibição de JAK em um indivíduo que necessita dessa inibição, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[031] Em outra forma de incorporação, é descrito um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição de JAK.

[032] Em outra forma de incorporação, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição de JAK.

[033] Em outra forma de incorporação, é descrita a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para inibir JAK. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS - A figura 1 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X da Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 2 ilustra traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC - Differential Scanning Calorimetry) e de análise termogravimétrica (TGA - Thermogravimetric Analysis) da Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 3 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X da Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 4 ilustra traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC) e de análise termogravimétrica (TGA) da Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 5 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X da Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 6 ilustra traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC) e de análise termogravimétrica (TGA) da Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 7 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X da Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 8 ilustra traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC) e de análise termogravimétrica (TGA) da Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 9 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2- (4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 10 ilustra traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC) e de análise termogravimétrica (TGA) de sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida; - A figura 11 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2- (4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 12 ilustra traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC) e de análise termogravimétrica (TGA) de sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida; - A figura 13 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal de sacarina da Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2- (4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 14 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal de sacarina da Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)- 2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 15 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal de sacarina da Forma E (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2- (4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 16 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal cloridrato de sacarina de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)- 2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 17 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal napadissílico de (2R)- N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 18 ilustra o diagrama de difração de pó em raios X de sal trimésico de (2R)-N-(3- {2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida; - A figura 19 ilustra os volumes de tumor NCI-H1975 após o tratamento com veículo osimertiniba [2,5 mg / kg QD {Quisque Diem - diariamente)] administrado como um agente único, com o Exemplo 32 [12,5 mg / kg BID {Bis In Die - duas vezes por dia), 25 m / kg BID, ou 50 mg / kg BID) como um agente único, e com osimertiniba (2,5 mg / kg QD) em combinação com o Exemplo 32 (12,5 mg / kg de BID, 25 mg / kg BID ou 50 mg/kg BID); representa veículo; ®- representa osimertiniba administrada como um agente único; - *" representa 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único; representa 25 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único; representa 12,5 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único; representa osimertiniba administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32; representa osimertiniba administrada em combinação com 25 mg/kg BID do Exemplo 32; e "O' representa osimertiniba administrada em combinação com 12,5 mg / kg BID do Exemplo 32; - A figura 20 ilustra os pesos corporais após o tratamento com veículo osimertiniba (2,5 mg / kg QD) administrado como um agente único, com o Exemplo 32 (12,5 mg / kg BID, 25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID) como um agente único, e com osimertiniba (2,5 mg / kg QD) em combinação com o Exemplo 32 (12,5 mg / kg BID, 25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID); representa veículo; representa osimertiniba administrada como um único agente; -A- representa 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; representa 25 mg i kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; represents 12,5 mg i kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; θ representa 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado em combinação com osimertiniba; ■A- representa 25 mg / kg BID do Example 32 administrado em combinação com osimertiniba; e representa 12,5 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado em combinação com osimertiniba; - A figura 21 ilustra a eliminação de pSTAT3 {phosphorylatedSTAT3- STAT3 fosforilados) em tumores NCI-H1975 após tratamento com veículo AZD1480 como um agente único, com osimertiniba (2,5 mg / kg QD) como um agente único, com o Exemplo 32 (12,5 mg/kg BID, 25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID) como um agente único, e com osimertiniba (2,5 mg / kg QD) administrado em combinação com o Exemplo 32 (12,5 mg/kg BID, 25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID); ♦ representa pSTAT3 e as barras representam os níveis plasmáticos do Exemplo 32; - A figura 22 ilustra os volumes de tumor PC-9 após o tratamento com veículo gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado como agente único, e com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrada em combinação com o Exemplo 32 (12,5 mg/kg BID, 50 mg / kg BID e 50 mg / kg BID administrados 2 dias sim 5 dias não, por semana); representa veículo; ® representa gefitiniba (IRESSA®) administrada como um único agente; representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32; ‘Φ’ representa gefitiniba (IRESSA®) administrada em combinação com 12,5 mg / kg BID do Exemplo 32; e "θ" representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosado 2 dias sim 5 dias não, por semana; - A figura 23 ilustra os pesos do corpo após o tratamento com veículo gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado como um único agente, e com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado em combinação com o Exemplo 32 (12,5 mg/kg BID, 50 mg / kg BID, e 50 mg / kg, dosados 2 dias sim 5 dias não, por semana); representa veículo; representa gefitiniba (IRESSA®) administrada como um único agente; -A- representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32; -¥■ representa gefitiniba (IRESSA®) administrada em combinação com 12,5 mg / kg BID do Example 32; e + representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32, dosado 2 dias sim 5 dias não, por semana; - A figura 24 ilustra a eliminação de pSTAT3 em tumores PC-9 após o tratamento com veículo gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado como um agente único, e com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado em combinação com o Exemplo 32 (12,5 mg / kg BID e 50 mg / kg BID); - A figura 25 ilustra os volumes de tumor NCI-H1650 após o tratamento com veículo gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado como um agente único, com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID) administrado como um agente único, e com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrada em combinação com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID); -9- representa veículo; β representa gefitiniba (IRESSA®) administrada como um único agente; -A- representa 25 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; representa 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32; e O representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 50 mg / kg do Exemplo 32 BID; - A figura 26 ilustra os pesos do corpo após o tratamento com veículo gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrado como um agente único, com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID) administrado como um agente único, e com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrada em combinação com o Exemplo 32 (25 mg/kg BID ou 50 mg / kg BID); representa veículo; representa gefitiniba (IRESSA®) administrada como um único agente; -A- representa 25 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; represents 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente; representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32; e "®" representa gefinitiba (IRESSA®) administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo; - A figura 27 ilustra a eliminação de pSTAT3 em tumores NCI-H1650 após o tratamento com veículo AZD1408 administrado como um agente único, com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrada como um agente único, com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID) administrado como um agente único, e com gefitiniba (IRESSA®, 6,25 mg / kg QD) administrada em combinação com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID ou 50 mg / kg BID); ♦ representa pSTAT e as barras representam os níveis plasmáticos do Exemplo 32; - A figura 28 ilustra os volumes de tumor LG1049 após o tratamento com veículo (-•-); com osimertiniba (25 mg / kg QD) administrada como um único agente durante 28 dias (*); com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID) administrado como um único agente durante 18 dias ( -A-); com osimertiniba (25 mg / kg QD) administrada em combinação com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID) dosada por 7 dias, então durante 3 dias sim 4 dias não, por semana, até o dia 28 ("A-); representa os ratos tratados com a combinação durante 28 dias, depois com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID) sozinho durante 3 dias sim 4 dias não, por semana, até o final do estudo; - A figura 29 ilustra os pesos do corpo dos volumes de tumor LG1049 após o tratamento com veículo (-•-); com osimertiniba (25 mg / kg QD) administrada como um único agente durante 28 dias (®-); com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID) administrado como um único agente (-*-); com osimertiniba (25 mg / kg QD) administrada em combinação com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID) dosada por 7 dias, então durante 3 dias sim 4 dias não, por semana, até o dia 28 (^); representa os ratos tratados com a combinação durante 28 dias, depois com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID) sozinho durante 3 dias sim 4 dias não, por semana, perca até o final do estudo; - A figura 30 ilustra a eliminação de pSTAT3 e de pEGFR {phosphorylatedpEGFR - pEGFR fosforilado) em tumores LG1049 após cinco dias de tratamento com veículo osimertiniba (25 mg / kg QD) administrado como um agente único, com Exemplo 32 (25 mg / kg BID) administrado como um agente único, e com osimertiniba (25 mg / kg QD) administrado em combinação com o Exemplo 32 (25 mg / kg BID); - A figura 31 ilustra os volumes de tumor NCI-H1975 após o tratamento com veículo, com o Exemplo 32 administrado como um agente único, com osimertiniba administrada como um agente único, e com o Exemplo 32 administrado em combinação com osimertiniba; - A figura 31A ilustra o volume de tumor ao longo do tempo após a dosagem contínua com veículo durante 19 dias (-•■); com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um único agente durante 19 dias ("*■); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada como um único agente durante 26 dias (β-); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada em combinação com 12,5 mg/kg BID do Exemplo 32 dosada durante 26 dias ("^“); e 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada em combinação com 50 mg/kg BID do Exemplo 32 dosada durante 26 dias (-V-); - A figura 31B ilustra o volume de tumor ao longo do tempo após a administração com veículo (-•-) durante 19 dias; com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único durante 19 dias (-±-); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada como um agente único durante 26 dias («•); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 26 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias (■£■); e 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 26 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias (-V-); - A figura 31C ilustra o volume de tumor ao longo do tempo após a administração com veículo durante 19 dias (■•■); com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único durante 19 dias (-±-); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada como um agente único durante 26 dias (S); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias sim 7 dias não, durante 2 semanas ("^r); e 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias sim 7 dias não, durante 2 semanas (-V-); - A figura 31D ilustra o volume de tumor ao longo do tempo após a administração com veículo durante 19 dias (-•-); com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único durante 19 dias (-A-); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada como um agente único durante 26 dias (e); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 4 dias sim 3 dias não, por semana ("A-); e 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 4 dias sim 3 dias não, por semana (-V-); - A figura 31E ilustra o volume do tumor ao longo do tempo após a administração com veículo durante 19 dias (-•-); com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado como um agente único durante 19 dias (-*■); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada como um agente único durante 26 dias (®); com 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 2 dias sim 5 dias não, por semana e 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 2 dias sim 5 dias não, por semana (-V-); - A figura 32 ilustra o peso corporal ao longo do tempo após o tratamento com veículo, com o Exemplo 32 como um agente único, com osimertiniba como um agente único, e com o Exemplo 32 em combinação com osimertiniba; representa o veículo dosado durante 19 dias; representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada por 26 dias; representa 50 mg / kg BID do Exemplo 32 administrado durante 19 dias; "É" representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada em combinação com 12,5 mg/kg BID do Exemplo 32 dosada durante 26 dias; ♦ representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 26 dias; -Φ- representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 26 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias; O representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 26 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias; θ' representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias sim 7 dias não, durante uma semana; "O" representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg/kg BID do Exemplo 32 dosada durante 7 dias sim 7 dias não, durante 2 semanas; -Δ- representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 4 dias sim 3 dias não, durante uma semana; O representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 4 dias sim 3 dias não, durante uma semana; -V- representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 25 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 2 dias sim 5 dias não, por uma semana; e β representa 2,5 mg / kg QD de osimertiniba administrada durante 29 dias em combinação com 50 mg / kg BID do Exemplo 32 dosada durante 2 dias sim 5 dias não, por uma semana.

DESCRIÇÃO DETALHADA COMPOSTOS

[034] Em uma forma de incorporação, são descritos compostos de Fórmula (I):

[035] Onde R1 é metila ou etila.

[036] R2 é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi.

[037] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila.

[038] R4 é selecionado a partir de metila, etila e -CH2OCH3.

[039] R5 e R6 são, cada um, individualmente, metila ou hidrogênio.

[040] E R7 é selecionado a partir de metila, etila, -(CH∑hOH e -(CbhhOCFb, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[041] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi, etóxi, metila ou etila; R3 é hidrogênio, flúor, metila, cloro ou bromo; R4 é metila, etila ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou metila; e R7 é metila, -(CHzhOCFh, etila, ou - (CH2)2OH.

[042] Em algumas formas de incorporação, R1 é etila; R2 é metóxi ou etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio e R7 é metila.

[043] Em algumas formas de incorporação, R2 é metóxi; R1 é metila ou etila; R3 é hidrogênio, flúor, metila, cloro ou bromo; R4 é metila, etila ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou metila; e R7 é metila, etila, -(ChhhOChb, ou -(ChhhOH.

[044] Em algumas formas de incorporação, R2 é etóxi; R1 é metila ou etila; R3 é flúor, metila ou cloro; R4 é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5 é metila ou hidrogênio; R6 é metila ou hidrogênio; e R7 é etila, metila, ou -(CFh^OCHs.

[045] Em algumas formas de incorporação, R2 é metila; R1 é metila; R3 é hidrogênio, metila ou flúor; R4 é metila, etila ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[046] Em algumas formas de incorporação, R2 é etila; R1 é metila; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[047] Em algumas formas de incorporação, R3 é hidrogênio; R1 é metila; R2 é metóxi ou metila; R4 é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5 é metila ou hidrogênio; R6 é hidrogênio ou metila, e R7 é metila, -(CFh^OCHs, ou etila.

[048] Em algumas formas de incorporação, R3 é flúor; R1 é metila; R2 é metóxi ou etóxi; R4 é metila, etila ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou metila, e R7 é metila, etila, ou -(ChhhOChb.

[049] Em algumas formas de incorporação, R3 é metila; R1 é metila ou etila; R2 é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R4 é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou metila, e R7 é metila, etila, -(CFhhOCHs, ou -(CFhhOH.

[050] Em algumas formas de incorporação, R3 é cloro; R1 é metila; R2 é metóxi ou etóxi; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio e R7 é metila.

[051] Em algumas formas de incorporação, R3 é bromo; R1 é metila; R2 é metóxi; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[052] Em algumas formas de incorporação, R4 é metila; R1 é metila ou etila; R2 é metóxi, etóxi, metila ou etila; R3 é hidrogênio, flúor, metila, cloro ou bromo; R5 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou metila, e R7 é metila, etila, -(CH∑hOCHa, ou -(CH∑hOH.

[053] Em algumas formas de incorporação, R4 é etila; R1 é metila; R2 é metóxi, metila ou etóxi; R3 é metila, hidrogênio ou flúor; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[054] Em algumas formas de incorporação, R4 é -CH2OCH3; R1 é metila; R2 é metóxi, metila, ou etóxi; R3 é metila, flúor ou hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[055] Em algumas formas de incorporação, R5 é hidrogênio; R1 é metila ou etila; R2 é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R3 é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R4 é metila, etila, ou -CH2OCH3; R6 é hidrogênio ou metila, e R7 é metila, etila, -(Cl-hhOCI-h, ou - (CH2)2OH.

[056] Em algumas formas de incorporação, R5 é metila; R1 é metila; R2 é metóxi ou etóxi; R3 é hidrogênio, flúor, ou metila; R4 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[057] Em algumas formas de incorporação, R6 é hidrogênio; R1 é metila ou etila; R2 é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R3 é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R4 é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio ou metila, e R7 é metila, etila, -(Cl-hhOCI-h, ou - (CH2)2OH.

[058] Em algumas formas de incorporação, R6 é metila; R1 é metila; R2 é metóxi ou etóxi; R3 é flúor, metila, ou hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio, e R7 é metila.

[059] Em algumas formas de incorporação, R7 é metila; R1 é metila ou etila; R2 é metila, etila, metóxi, ou etóxi; R3 é hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ou metila; R4 é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5 é hidrogênio ou metila; e R6 é hidrogênio ou metila.

[060] Em algumas formas de incorporação, R7 é etila; R1 é metila; R2 é metóxi ou etóxi; R3 é flúor, metila, ou hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio, e R6 é hidrogênio.

[061] Em algumas formas de incorporação, R7 é -(CFhhOCHs; R1 é metila; R2 é metóxi ou etóxi; R3 é flúor, metila, ou hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio, e R6 é hidrogênio.

[062] Em algumas formas de incorporação, R7 é -(CH∑hOH; R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio, e R6 é hidrogênio.

[063] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[064] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[065] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é -(CH∑hOCFh.

[066] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é etila.

[067] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[068] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é etila.

[069] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é -(CHz^OCHa.

[070] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[071] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[072] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[073] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[074] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é -(ChhhOH.

[075] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é etila.

[076] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é -(CH∑hOCHa.

[077] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[078] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é etila.

[079] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é -(CHzhOCFh.

[080] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[081] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[082] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[083] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[084] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é -(CFhhOCHs.

[085] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é etila.

[086] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[087] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[088] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é metila, e R7 é metila.

[089] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[090] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[091] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[092] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é cloro; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[093] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é bromo; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[094] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[095] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é cloro; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[096] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metila; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[097] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é etila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[098] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é - CH2OCH3; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[099] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é etila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0100] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metila; R3 é flúor; R4 é etila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0101] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é flúor; R4 é etila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0102] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metila; R3 é flúor; R4 é - CH2OCH3; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0103] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etila; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0104] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metila; R3 é flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0105] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metila; R3 é hidrogênio; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0106] Em algumas formas de incorporação, R1 é etila; R2 é metóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0107] Em algumas formas de incorporação, R1 é etila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0108] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é metóxi; R3 é hidrogênio; R4 é -CH2OCH3; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0109] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é etila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0110] Em algumas formas de incorporação, R1 é metila; R2 é etóxi; R3 é metila; R4 é - CH2OCH3; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, e R7 é metila.

[0111] Em uma forma de incorporação, os compostos de Fórmula (I) são compostos de Fórmula (Ia):

[0112] Onde Rla é metila ou etila.

[0113] R2a é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi.

[0114] R3a é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo, e metila.

[0115] R4a é selecionado a partir de metila, etila, e -CH2OCH3.

[0116] R5a e R6a são, cada um, individualmente, metila ou hidrogênio.

[0117] E R7a é selecionado a partir de metila, etila, -(ChhhOH e -(Chy∑OCHs, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0118] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R3a é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio ou metila; R6a é hidrogênio ou metila; e R7a é metila, -(ChhhOCHs, etila, ou -(CH2)2OH.

[0119] Em algumas formas de incorporação, Rla é etila; R2a é metóxi ou etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0120] Em algumas formas de incorporação, R2a é metóxi; Rla é metila ou etila; R3a é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio ou metila; R6a é hidrogênio ou metila; e R7a é metila, etila, -(ChhhOCHa, ou -(ChhhOH.

[0121] Em algumas formas de incorporação, R2a é etóxi; Rla é metila ou etila; R3a é flúor, metila ou cloro; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é metila ou hidrogênio; R6a é metila ou hidrogênio; e R7a é etila, metila, ou -(CFhhOCHs.

[0122] Em algumas formas de incorporação, R2a é metila; Rla é metila; R3a é hidrogênio, metila ou flúor; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0123] Em algumas formas de incorporação, R2a é etila; Rla é metila; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0124] Em algumas formas de incorporação, R3a é hidrogênio; Rla é metila; R2a é metóxi ou metila; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é metila ou hidrogênio; R6a é hidrogênio ou metila, e R7a é metila, -(CFhhOCHs, ou etila.

[0125] Em algumas formas de incorporação, R3a é flúor; Rla é metila; R2a é metóxi ou etóxi; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio ou metila; R6a é hidrogênio ou metila, e R7a é metila, etila, ou -(ChhhOCHs.

[0126] Em algumas formas de incorporação, R3a é metila; Rla é metila ou etila; R2a é metóxi, etóxi, metila ou etila; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio ou metila; R6a é hidrogênio ou metila, e R7a é metila, etila, -(CFhhOCHs, ou -(CFhhOH.

[0127] Em algumas formas de incorporação, R3a é cloro; Rla é metila; R2a é metóxi ou etóxi; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0128] Em algumas formas de incorporação, R3a é bromo; Rla é metila; R2a é metóxi; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0129] Em algumas formas de incorporação, R4a é metila; Rla é metila ou etila; R2a é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R3a é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R5a é hidrogênio ou metila; R6a é hidrogênio ou metila, e R7a é metila, etila, -(CFhhOCHs, ou -(CFhhOH.

[0130] Em algumas formas de incorporação, R4a é etila; Rla é metila; R2a é metóxi, metila ou etóxi; R3a é metila, hidrogênio ou flúor; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0131] Em algumas formas de incorporação, R4a é -CH2OCH3; Rla é metila; R2a é metóxi, metila ou etóxi; R3a é metila, flúor, ou hidrogênio; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0132] Em algumas formas de incorporação, R5a é hidrogênio; Rla é metila ou etila; R2a é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R3a é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R6a é hidrogênio ou metila, e R7a é metila, etila, -(ChhhOCHs, ou - (CH2)2OH.

[0133] Em algumas formas de incorporação, R5a é metila; Rla é metila; R2a é metóxi ou etóxi; R3a é hidrogênio, flúor ou metila; R4a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0134] Em algumas formas de incorporação, R6a é hidrogênio; Rla é metila ou etila; R2a é metóxi, etóxi, metila, ou etila; R3a é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; R4a é metila, etila, ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio ou metila, e R7a é metila, etila, -(ChhhOChb, ou - (CH2)2OH.

[0135] Em algumas formas de incorporação, R6a é metila; Rla é metila; R2a é metóxi ou etóxi; R3a é flúor, metila ou hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0136] Em algumas formas de incorporação, R7a é metila; Rla é metila ou etila; R2a é metila, etila, metóxi, ou etóxi; R3a é hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ou metila; R4a é metila, etila ou -CH2OCH3; R5a é hidrogênio ou metila; e R6a é hidrogênio ou metila.

[0137] Em algumas formas de incorporação, R7a é etila; Rla é metila; R2a é metóxi ou etóxi; R3a é flúor, metila, ou hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio, e R6a é hidrogênio.

[0138] Em algumas formas de incorporação, R7a é -(CthhOCHs; Rla é metila; R2a é metóxi ou etóxi; R3a é flúor, metila, ou hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio, e R6a é hidrogênio.

[0139] Em algumas formas de incorporação, R7a é -(CFhhOH; Rla é metila, R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio, e R6a é hidrogênio.

[0140] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0141] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila, e R7a é metila.

[0142] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é -(CHzhOCHa.

[0143] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é etila.

[0144] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0145] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é etila.

[0146] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é -(CHzhOCHs.

[0147] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0148] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila, e R7a é metila.

[0149] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0150] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila, e R7a é metila.

[0151] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é -(ChhhOH.

[0152] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é etila.

[0153] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é -(CHz^OCHa.

[0154] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0155] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é etila.

[0156] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é -(CHz^OCHa.

[0157] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0158] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila, e R7a é metila.

[0159] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0160] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila, e R7a é metila.

[0161] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é -(CHzhOCFh.

[0162] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é etila.

[0163] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é metila; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0164] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila, e R7a é metila.

[0165] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é metila e R7a é metila.

[0166] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio e R7a é metila.

[0167] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0168] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0169] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é cloro; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0170] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é bromo; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0171] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0172] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é cloro; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0173] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metila; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0174] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é etila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0175] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é -CH2OCH3; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0176] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é etila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0177] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metila; R3a é flúor; R4a é etila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0178] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é flúor; R4a é etila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0179] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metila; R3a é flúor; R4a é - CH2OCH3; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0180] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etila; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0181] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metila; R3a é flúor; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0182] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metila; R3a é hidrogênio; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0183] Em algumas formas de incorporação, Rla é etila; R2a é metóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0184] Em algumas formas de incorporação, Rla é etila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é metila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0185] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é metóxi; R3a é hidrogênio; R4a é -CH2OCH3; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0186] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é etila; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0187] Em algumas formas de incorporação, Rla é metila; R2a é etóxi; R3a é metila; R4a é -CH2OCH3; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio, e R7a é metila.

[0188] Em uma forma de incorporação, os compostos de Fórmula (I) são compostos de Fórmula (Ib):

[0189] Onde R2b é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi.

[0190] R3b é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila.

[0191] E R7b é selecionado a partir de metila, etila, -(ChhhOH e -(ChhhOCHa, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0192] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é hidrogênio, flúor, metila, cloro, ou bromo; e R7b é metila, etila, -(CFhhOCHa, ou -(CFhhOH.

[0193] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é flúor, metila, ou cloro; e R7b é etila, metila, ou -(CHz^OCHa.

[0194] Em algumas formas de incorporação, R2b é metila; R3b é hidrogênio, metila, ou flúor; e R7b é metila.

[0195] Em algumas formas de incorporação, R2b é etila; R3b é metila; e R7b é metila.

[0196] Em algumas formas de incorporação, R3b é hidrogênio; R2b é metóxi ou metila; e R7b é metila, -(CFhhOCHs, ou etila.

[0197] Em algumas formas de incorporação, R3b é flúor; R2b é metóxi ou etóxi; R7b é metila, etila, ou -(CH2)2OCH3.

[0198] Em algumas formas de incorporação, R3b é metila; R2b é metóxi, etóxi, metila, ou etila; e R7b é metila, etila, -(ChhhOCHa, ou -(CI-bhOH.

[0199] Em algumas formas de incorporação, R3b é cloro; R2b é metóxi ou etóxi; e R7b é metila.

[0200] Em algumas formas de incorporação, R3b é bromo; R2b é metóxi; e R7b é metila.

[0201] Em algumas formas de incorporação, R7b é metila; R2b é metila, etila, metóxi, ou etóxi; e R3b é hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ou metila.

[0202] Em algumas formas de incorporação, R7b é etila; R2b é metóxi ou etóxi; e R3b é flúor, metila, ou hidrogênio.

[0203] Em algumas formas de incorporação, R7b é -(CH∑hOCFh; R2b é metóxi ou etóxi; e R3b é flúor, metila, ou hidrogênio.

[0204] Em algumas formas de incorporação, R7b é -(CH2)2OH; R2b é metóxi; e R3a é metila.

[0205] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é flúor; e R7b é (CH2)2OCH3.

[0206] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é flúor; e R7a é etila.

[0207] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é flúor; e R7a é etila.

[0208] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é flúor; e R7b é -(CH2)2OCH3.

[0209] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é metila; e R7b é (CH2)2OH.

[0210] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é metila; e R7b é etila.

[0211] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é metila; e R7b é (CH2)2OCH3.

[0212] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é metila; e R7b é etila.

[0213] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é metila; e R7b é (CH2)2OCH3.

[0214] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é flúor; e R7b é metila.

[0215] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é hidrogênio; e R7b é (CH2)2OCH3.

[0216] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é hidrogênio; e R7b é etila.

[0217] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é hidrogênio; e R7b é metila.

[0218] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é metila; e R7b é metila.

[0219] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é metila; e R7b é metila.

[0220] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é cloro; e R7b é metila.

[0221] Em algumas formas de incorporação, R2b é metóxi; R3b é bromo; e R7b é metila.

[0222] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é flúor; e R7b é metila.

[0223] Em algumas formas de incorporação, R2b é etóxi; R3b é cloro; e R7b é metila.

[0224] Em algumas formas de incorporação, R2b é metila; R3b é hidrogênio; e R7b é metila.

[0225] Em algumas formas de incorporação, R2b é etila; R3b é metila; e R7b é metila.

[0226] Em algumas formas de incorporação, R2b é metila; R3b é flúor; e R7b é metila.

[0227] Em algumas formas de incorporação, R2b é metila; R3b é hidrogênio; e R7b é metila.

[0228] Em algumas formas de incorporação, são descritos os compostos da Tabela 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Tabela 1

[0229] Em um aspecto, os compostos descritos podem ser obtidos por qualquer processo descrito nos Exemplos. Em uma forma de incorporação, são descritos os compostos intermediários descritos nos Exemplos.

[0230] A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" inclui a adição de ácido ou sais de base que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), e da Tabela 1, e que, tipicamente, não são biologicamente indesejáveis, nem indesejáveis de outra forma. Em muitos casos, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), e da Tabela 1, são capazes de formar sais de ácido e / ou de base em virtude da presença de grupos amina ou / ou grupos carboxilo, ou grupos similares a eles.

[0231] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, como por exemplo acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo / hidrobrometo, bicarbonato / carbonato, bissulfato / sulfato, canforsulfonato, cloreto / cloridrato, cloroteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidro-iodeto / iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, napadisilato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato / fosfato de hidrogênio / fosfato de dihidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, sucinato, subsalicilato, tartarato, tosilato, trimesato, e sais de trifluoroacetato. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido trimésico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido napadissílico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfôónico, ácido trifluoroacético, ácido sulfossalicílico, e semelhantes.

[0232] Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amónia e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas formas de incorporação, os sais são derivados de sódio, potássio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; os sais particularmente adequados incluem sais de amónia, potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica, e semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colina, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[0233] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), e da Tabela 1, podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou ácida, através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo-se reagir formas ácidas livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na+, Ca2+, Mg2+ ou K+, ou semelhantes), ou fazendo-se reagir formas de base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, é desejável a utilização de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo, quando possível. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences" ("Ciências Farmacêuticas Remington"), 20a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Saits: Properties, Selection, and ^"("Manual de Sais Farmacêuticos: Propriedades, Seleção e Uso"), de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[0234] Qualquer Fórmula aqui provida também pretende representar formas não rotuladas, bem como formas isotopicamente rotuladas, para os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1. Os compostos isotopicamente rotulados possuem estruturas descritas pelas Fórmulas aqui providas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1 incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, nC , 13C, 14C, 15N, 16F, 31P, 32P, 35S, 36CI e 125I. Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1 podem incluir vários compostos isotopicamente rotulados em que estão presentes isótopos radioativos, tais como 2H, 3H, 13C e 14C. Os compostos de Fórmula (I), (Ia) e (Ib) rotulados isotopicamente geralmente podem ser preparados por técnicas de convenção conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos anexos, utilizando reagentes isotopicamente rotulados apropriados em vez dos reagentes não rotulados previamente empregados.

[0235] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1 podem ter diferentes formas isoméricas. O termo "isômero óptico" ou "estereoisômero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estéreo-isoméricas que podem existir para um determinado composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1. Entende-se que um substituinte pode ser acoplado em um centro quiral de um átomo de carbono e, portanto, os compostos descritos incluem enantiômeros, diastereômeros e racematos. O termo "enantiômero" inclui pares de estereoisômeros que são imagens espelhadas não superpostas umas das outras. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura racêmica. O termo é usado para designar uma mistura racêmica, quando apropriado. Os termos "diastereômeros" ou "diastereoisômeros" incluem estereoisômeros com pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelhadas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada centro quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção (dextro- ou levo-rotatória) na qual gira a luz polarizada no plano no comprimento de onda da linha D de sódio. Alguns dos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1 contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos, e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S). A presente invenção pretende incluir todos os possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras, e misturas intermediárias. Os isômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais bem conhecidas no estado da técnica, tal como HPLC {High Performance Liquid Chromatography - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) quiral. FORMAS SÓLIDAS

[0236] Em algumas formas de incorporação, são descritas formas sólidas do compostos de Fórmula (I), (Ia) e (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "forma sólida" inclui polimorfos, sais cristalinos, solvatos, hidratos, e formas amorfas dos compostos de Fórmula (I), (Ia) e (Ib). Em algumas formas de incorporação, são descritas formas sólidas de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH- indol-7- ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "polimorfo" inclui materiais cristalinos que possuem a mesma composição química, mas uma embalagem molecular diferente. O termo "sal cristalino" inclui estruturas cristalinas com os mesmos materiais químicos, mas incorporando sais de adição de ácido ou de base dentro da embalagem molecular da estrutura cristalina. O termo "solvato" inclui estruturas cristalinas do mesmo material químico, mas incorporando moléculas de solvente dentro da embalagem molecular da estrutura cristalina. O termo "hidrato" inclui estruturas cristalinas do mesmo material químico, mas incorporando moléculas de água dentro da embalagem molecular da estrutura cristalina. O termo "forma amorfa" inclui compostos do mesmo material molecular, mas sem a ordem molecular de uma estrutura cristalina (por exemplo, polimorfo, sal cristalino, solvato ou hidrato) do mesmo material molecular.

[0237] Sabe-se geralmente que os materiais sólidos podem ser caracterizados usando técnicas convencionais, como por difração de pó em raios X (XRPD - X Ray Powder Diffraction}, calorimetria por varredura diferencial (DSC - Differential Scanning Calorimetry}, análise termogravimétrica (TGA - Thermal Gravimetric Analysis}, espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier por reflectância difusa (DRIFT - Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform}, espectroscopia próximo do infravermelho (NIR - Near Infrared}, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido e / ou de solução. O teor de água de tais materiais sólidos pode ser determinado pela análise de Karl Fischer.

[0238] As formas sólidas aqui descritas fornecem padrões de XRPD substancialmente iguais aos padrões de XRPD mostrados nas figuras, e possuem os vários valores de 2-theta (20), conforme mostrado na Tabelas aqui incluídas. Um especialista na técnica entenderá que um padrão de XRPD ou difratograma pode ser obtido tendo um ou mais erros de medição, dependendo das condições de gravação, bem como do equipamento ou máquina usada. Da mesma forma, é geralmente sabido que as intensidades em um padrão de XRPD podem flutuar dependendo das condições de medição ou de preparação da amostra, como resultado da orientação preferida. Os especialistas na arte da XRPD entenderão ainda que a intensidade relativa dos picos também pode ser afetada, por exemplo, por grãos acima de 30 μm e por proporções de aspecto não unitárias. O especialista na técnica compreende que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa na qual a amostra fica disposta no difratômetro, e também pela calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um pequeno efeito.

[0239] Como resultado dessas considerações, os dados do padrão de difração apresentados não devem ser considerados como valores absolutos [Jenkins, R. & Snyder, R.L., "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" ("Introdução à difratometria de pó em raios X"), John Wiley & Sons, 1996; Bunn, C.W. (1948), "Chemical Crystallography" ("Cristalografia Química"), Clarendon Press, Londres; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), "X-Ray Diffraction Procedures"("Procedimentos de difração em raios X")]. Também deve ser entendido que as formas sólidas aqui incorporadas não estão limitadas àquelas que provêem padrões de XRPD que são idênticos aos padrões de XRPD mostrados nas figuras, e quaisquer formas sólidas que fornecem padrões de XRPD substancialmente iguais àqueles mostrados nas figuras ficam dentro do escopo da forma de incorporação correspondente. Um especialistas na arte da XRPD é capaz de avaliar a identidade substancial dos padrões de XRPD. Geralmente, o erro de medição de um ângulo de difração em uma XRPD é de aproximadamente 2θ (± 0,2°), e esse grau de erro de medição deve ser levado em conta quando se considera o padrão de difração de pó em raios X nas figuras, e durante a leitura dos dados contidos nas Tabelas aqui incluídas.

[0240] Um especialista na técnica também entende que o valor ou faixa de valores observados no termograma de DSC de um composto particular apresentará uma variação entre lotes de diferentes purezas. Portanto, enquanto que para um composto a faixa pode ser pequena, para outros a faixa pode ser bastante grande. Geralmente, o erro de medição de um ângulo de difração em eventos térmicos de DSC é aproximadamente de mais ou menos 5 ° C, e esse grau de erro de medição deve ser levado em conta ao considerar os dados de DSC aqui incluídos. Os termogramas de TGA apresentam variações semelhantes, e assim um especialista na técnica reconhece que os erros de medição devem ser levados em consideração ao avaliar a identidade substancial de termogramas de TGA.

[0241] Em algumas formas de incorporação, é descrita uma forma sólida de (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0242] Em algumas formas de incorporação, é descrita uma forma amorfa de (2R)-N-(3- {2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. FORMA A

[0243] Em algumas formas de incorporação, é descrita a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida.

[0244] Em algumas formas de incorporação, a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 17.

[0245] Em algumas formas de incorporação, a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 1.

[0246] Em algumas formas de incorporação, a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de dessolvatação em cerca de 110 °C e um pico a aproximadamente 113 °C.

[0247] Em algumas formas de incorporação, a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC substancialmente semelhante àquele da figura 2.

[0248] Em algumas formas de incorporação, a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA que exibe uma perda de massa de cerca de 7,8%, após aquecimento a partir de aproximadamente 25 °C até cerca de 150 °C.

[0249] Em algumas formas de incorporação, a Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA substancialmente semelhante àquele da figura 2. FORMA B

[0250] Em algumas formas de incorporação, é descrita a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida.

[0251] Em algumas formas de incorporação, a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 18.

[0252] Em algumas formas de incorporação, a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- 1-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 3.

[0253] Em algumas formas de incorporação, a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC compreendendo uma endotermia tendo início de dessolvatação em cerca de 112 °C e um pico a aproximadamente 117 °C.

[0254] Em algumas formas de incorporação, a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC substancialmente semelhante àquele da figura 4.

[0255] Em algumas formas de incorporação, a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA que exibe uma perda de massa de cerca de 10,0%, após aquecimento a partir de aproximadamente 25 °C até cerca de 200 °C.

[0256] Em algumas formas de incorporação, a Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA substancialmente semelhante àquele da figura 4. FORMA C

[0257] In algumas formas de incorporação, é descrita a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida.

[0258] Em algumas formas de incorporação, a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 19.

[0259] Em algumas formas de incorporação, a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 5.

[0260] Em algumas formas de incorporação, a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC compreendendo uma endotermia tendo um início de dessolvatação em aproximadamente 112 °C e um pico a cerca de 114 °C.

[0261] Em algumas formas de incorporação, a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC substancialmente semelhante àquele da figura 6.

[0262] Em algumas formas de incorporação, a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- 1-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA que exibe uma perda de massa de cerca de 9,2%, após aquecimento a partir de aproximadamente 25 °C até cerca de 175 °C.

[0263] Em algumas formas de incorporação, a Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA substancialmente semelhante àquele da figura 6. FORMA D

[0264] Em algumas formas de incorporação, é descrita a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida.

[0265] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD que compreende pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°) em cerca de 21,8°.

[0266] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°) a cerca de 6,4°.

[0267] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°) a cerca de 16,6°.

[0268] Em alguns formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°) a cerca de 8,9°.

[0269] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila) propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°) a cerca de 8,1°.

[0270] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8° e 6,4°.

[0271] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8° e 16,6°.

[0272] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8° e 8,9°.

[0273] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de cerca de 21,8° e 8,1°.

[0274] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida apresenta um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 6,4° e 16,6°. Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 6,4° e 8,9°.

[0275] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 6,4° e 8,1°.

[0276] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 16,6° e 8,9°.

[0277] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 16,6° e 8.1°.

[0278] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 8,1° e 8,9°.

[0279] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 6,4° e 16,6°.

[0280] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 6,4° e 8,9°.

[0281] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 6,4° e 8,1°.

[0282] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 16,6° e 8,9°.

[0283] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 16,6° e 8,1°.

[0284] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD que compreende pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 8,9° e 8,1°.

[0285] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[( 3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 16,6°, 8,9° e 8,1°.

[0286] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l -metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 6,4°, 16,6° e 8,9°.

[0287] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 6,4°, 16,6° e 8,1°.

[0288] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 6,4°, 16,6°, 8,9° e 8,1°.

[0289] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir de aproximadamente 21,8°, 6,4°, 16,6°, 8,9° e 8,1°.

[0290] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 20.

[0291] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 7.

[0292] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC compreendendo uma endotermia tendo um início de dessolvatação em aproximadamente 116 °C e um pico a cerca de 119 °C.

[0293] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de DSC substancialmente semelhante àquele da figura 8.

[0294] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA que exibe uma perda de massa de cerca de 8,0%, após aquecimento a partir de cerca de 25 °C até aproximadamente 200 °C.

[0295] Em algumas formas de incorporação, a Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um termograma de TGA substancialmente semelhante àquele da figura 8. SAL DE SACARINA DA FORMA A

[0296] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal de sacarina da Forma A (2R)- N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0297] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir do picos listados na Tabela 21.

[0298] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 9.

[0299] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de DSC compreendendo uma endotermia tendo um início ponto de fusão em aproximadamente 163 °C e um pico a cerca de 169 °C.

[0300] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de DSC substancialmente semelhante ao da figura 10.

[0301] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de TGA que exibe uma perda de massa de cerca de 3,1%, após o aquecimento a partir de aproximadamente 25 °C até cerca de 150 °C.

[0302] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de TGA substancialmente semelhante àquele da figura 10.

[0303] SAL DE SACARINA DA FORMA B

[0304] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal de sacarina da Forma B (2R)- N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0305] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 22.

[0306] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 11.

[0307] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de DSC compreendendo uma endotermia tendo um amplo pico de dessolvatação em aproximadamente 53 °C, e dois eventos de endotermia com início em aproximadamente 153 °C e um pico a 162 °C, e um início a cerca de 176 °C e um pico em aproximadamente 182 °C.

[0308] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de DSC substancialmente semelhante ao da figura 12.

[0309] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 2,7%, após aquecimento a partir de aproximadamente 25 °C até cerca de 100 °C.

[0310] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida apresenta um termograma de TGA substancialmente semelhante ao da figura 12. SAL DE SACARINA DA FORMA C

[0311] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal de sacarina da Forma C(2R)- N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0312] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma C (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 23.

[0313] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma C (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 13. SAL DE SACARINA DA FORMA D

[0314] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal de sacarina da Forma D (2R)- N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0315] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma D (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 24.

[0316] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma D (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 14. SAL DE SACARINA DA FORMA E

[0317] Em algumas formas de incorporação, é descrita a Forma E (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida sacarina.

[0318] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma E (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 25.

[0319] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina da Forma E (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida apresenta um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 15. SAL DE SACARINA CLORIDRATO

[0320] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal de sacarina cloridrato de (2R)- N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0321] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina cloridrato de (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 26.

[0322] Em algumas formas de incorporação, o sal de sacarina cloridrato de (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 16. SAL NAPADISSICÍLICO

[0323] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal napadissicílico de (2R)-N-(3- {2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0324] Em algumas formas de incorporação, o sal napadissicílico de (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 27.

[0325] Em algumas formas de incorporação, o sal napadissicílico de (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 17. SAL TRIMÉSICO

[0326] Em algumas formas de incorporação, é descrito o sal trimésico de (2R)-N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida.

[0327] Em algumas formas de incorporação, o sal trimésico de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l- metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso em 20 (± 0,2°), selecionado a partir dos picos listados na Tabela 28.

[0328] Em algumas formas de incorporação, o sal trimésico de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l- metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida possui um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao da figura 18. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0329] Em algumas formas de incorporação, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0330] "Excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável" inclui compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, conforme verificado por um especialista na técnica.

[0331] As composições descritas podem estar em uma forma adequada para uso oral (tais como, por exemplo, comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (tais como, por exemplo, cremes, unguentos, géis, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (tal como, por exemplo, um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como pó finamente dividido), ou para administração parenteral (tal como, por exemplo, uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular, ou como um supositório para administração retal).

[0332] As composições descritas podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos também convencionais bem conhecidos no estado da técnica. Assim, as composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes, e / ou conservantes.

[0333] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes ligantes, tais como amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila; e anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimidos podem ser ou não revestidas, para modificar sua desintegração e subsequente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastro-intestinal, ou para melhorar sua estabilidade e / ou aparência utilizando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos no estado da técnica.

[0334] As composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura, onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou estar na forma de cápsulas de gelatina mole, onde o ingrediente ativo é misturado com água ou óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

[0335] As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma de um pó fino ou na forma de partículas nano ou micronizadas, em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto, e goma acácia; agentes de dispersão ou umedecedores, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, como por exemplo mono- oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, tal como p-hidroxibenzoato de etila ou propila; anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico; agentes corantes; agentes aromatizantes; e / ou agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.

[0336] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como os descritos acima, e agentes aromatizantes, podem ser adicionados para proverem uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.

[0337] Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umedecedor, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umedecedores adequados, e os agentes de suspensão, são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, tais como agentes adoçantes, aromatizantes e corantes.

[0338] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser com um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, como por exemplo parafina líquida, ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como feijão de soja, lecitina, ésteres, ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de sorbitano), e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, aromatizantes e conservantes.

[0339] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e / ou corante.

[0340] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão oleosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos, utilizando um ou mais dos agentes dispersantes ou umedecedores e agentes de suspensão apropriados que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril em um diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável, como por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.

[0341] As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto de modo a distribuir o ingrediente ativo, tal como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Podem ser utilizados propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos voláteis fluorados ou não, com o dispositivo de aerossol sendo convenientemente arranjado para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.

[0342] Para mais informações sobre a formulação, ver o Capítulo 25.2 do Volume 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry" ("Química Medicinal Integral") (Corwin Hansch, presidente do conselho editorial), Pergamon Press, 1990.

[0343] A quantidade de ingrediente ativo que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única variará, dependendo necessariamente do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Para mais informações sobre vias de administração e regimes de dosagem, ver o Capítulo 25.3 do Volume 5 de 'Comprehensive Medicinal Chemistry"(Corwin Hansch, presidente do conselho editorial), Pergamon Press, 1990.

[0344] Os compostos de Fórmula (I), (la), (Ib), e da Tabela 1, podem ser administrados uma vez, duas vezes, três vezes, ou tantas vezes por dia, em um período de 24 horas, quanto for medicamente necessário. Um especialista na técnica seria prontamente capaz de determinar a quantidade de cada dose individual, com base no indivíduo. Em algumas formas de incorporação, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, são administrados em uma forma de dosagem. Em algumas formas de incorporação, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou Tabela 1, são administrados em formas de dosagem múltiplas. MÉTODOS

[0345] Em um aspecto, são descritos métodos para o tratamento de um distúrbio relacionado com JAK em um indivíduo que necessita desse tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[0346] Em um aspecto, é descrito um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença relacionada com JAK.

[0347] Em um aspecto, é descrito o uso de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença relacionada com JAK.

[0348] Em um aspecto, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença relacionada com JAK.

[0349] O termo "doença relacionada com JAK" inclui câncer, caquexia do câncer, e distúrbios imunológicos.

[0350] O termo "câncer" inclui cânceres com: (i) uma etiologia relacionada ao EGFR, tal como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC - Head and Neck Squamous Cell Cance/j, e câncer colorretal; (ii) ativação de mutações da família de RAS {RatSarcoma - Sarcoma de Rato), tal como NSCLC, câncer de pâncreas, câncer colorretal, câncer de próstata, melanoma, câncer de tireoide, câncer de bexiga, colangiocarcinoma, e leucemia; (iii) uma amplificação ou mutação de HER2 {Human Epidermal growth factor Receptor type 2 - Receptor tipo 2 do fator de crescimento Epidérmico Humano), tal como câncer de mama, câncer gástrico, câncer de pulmão; (iv) uma ativação do gene de ALK {Anaplastic Lymphoma Kinase - Quinase de Linfoma Anaplástico), tal como câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma anaplásico de células grandes; (v) uma amplificação ou mutação de MET, tal como NSCLC, câncer gástrico, câncer colorretal, carcinoma de células renais papilares; e (vi) uma etiologia relacionada ao FGFR, tal como câncer de mama, câncer gástrico, câncer endometrial, câncer de pulmão. Em algumas formas de incorporação, o câncer é câncer de pâncreas, câncer gastro-intestinal, câncer de mama, câncer ginecológico (por exemplo, câncer de ovário ou cervical), câncer de bexiga, SCHN {Squamous Carcinoma of Head and Neck - Carcinoma Escamoso de Cabeça e Pescoço), câncer de pulmão de células não pequenas, ou câncer de pulmão de células pequenas. Em algumas formas de incorporação, o câncer tem metástase.

[0351] Em um aspecto, são descritos métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade desse tratamento, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sua forma sólida, em combinação com um agente terapêutico anticâncer, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0352] Em um aspecto, é descrito um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de um câncer.

[0353] Em um aspecto, é descrito o uso de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.

[0354] Em um aspecto, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico anticâncer ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[0355] A expressão "em combinação com" inclui a administração do composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e do agente terapêutico anticâncer, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, sequencialmente, separadamente ou simultaneamente. Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente terapêutico anticâncer, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, são administrados na mesma formulação, por exemplo, em uma formulação de dose fixa. Em algumas formas de incorporação, o composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente terapêutico anticâncer, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, são administrados em formulações separadas, e são administrados substancialmente ao mesmo tempo, sequencialmente ou separadamente. Em algumas formas de incorporação, o composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado durante um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, sete dias, oito dias, nove dias, dez dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, três semanas, ou um mês, sequencialmente. Em algumas formas de incorporação, o composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado intermitentemente, por exemplo, durante 7 dias, seguido por um período de 7 dias sem administração (por exemplo, 7 dias sim, 7 dias não); durante 1 dia, seguido por um período de 6 dias sem administração (por exemplo, 1 dia sim, 6 dias não); durante 2 dias, seguido por um período de 5 dias sem administração (2 dias sim, 5 dias não); durante 3 dias, seguido por um período de 4 dias sem administração (por exemplo, 3 dias sim, 4 dias não); durante 4 dias, seguido por um período de 3 dias sem administração (por exemplo, 4 dias sim, 3 dias não); durante 5 dias, seguido por um período de 2 dias sem administração (5 dias sim, 2 dias não); ou durante 6 dias, seguido por um período de 1 dia sem administração (6 dias sim, 1 dia não).

[0356] A expressão "agente terapêutico anticâncer" inclui, por exemplo, inibidores de EGFR, inibidores de caminho de MAPK, inibidores de Raf {Rapidly accelerated fibrosarcoma - fibrossarcoma rapidamente acelerado), inibidores de HER2, inibidores de FGFR {Fibroblast Growth Factor Receptor - Receptor de Fator de Crescimento de Fibroblastos), antimetabolitos, agentes alquilantes e agentes antimitóticos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0357] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais inibidores de EGFR. Exemplos de inaladores de EGFR incluem anticorpos de EGFR, ABX-EGF, imunolipossomas anti-EGFR, vacina de EGF {Epidermal Growth Factor - Fator de Crescimento Epidérmico), EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitiniba), TARCEVA® (erlotiniba ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão de EGFR, TYKERB® (lapatiniba), TAGRISSO® (osimertiniba ou AZD9291), GILOTRIF® (afatiniba), CO-1686, WZ4002, PD153035, PF 00299804, e semelhantes. Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com osimertiniba. Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com gefitiniba.

[0358] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais inibidores de caminho de MAPK. Os inibidores de caminho de MAPK incluem inibidores de MEK {MAPKKinase - Quinase de MAPK), tais como Selumetiniba, Mekinist® (trametiniba), Cobimetiniba, PD0325901, Pimasertiba, MEK162, Refametiniba, e semelhantes; inibidores de Raf e B-Raf que incluem vemurafeniba, dabrafeniba, Encorafeniba (LGX818), e semelhantes.

[0359] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais inibidores de HER2. Os inibidores de HER2 incluem CP-724-714, CI-1033 (canertiniba), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatiniba), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarniba), GW-282974 EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina de HER2), APC-8024 (vacina de HER-2), anticorpo bi-específico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos bi-específicos bifuncionais AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1, e similares.

[0360] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais inibidores de ALK. Os inibidores de ALK incluem crizotiniba, ceritiniba e similares.

[0361] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais inibidores de FGFR. Os inibidores de FGFR incluem AZD4547, BJG398, Dovitiniba, Lucitaniba, MGFR1877S, FP-1039 e semelhantes.

[0362] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (la), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais inibidores de MET {Mesenchymal to Epithelial Transition - Transição Mesenquimal para Epitelial). Os inibidores de MET incluem Savolitiniba, Onartuzumab, Rilotumumab, Cabozantiniba, Tivantiniba, LY2875358, Ficlatuzumab, Foretiniba, Crizotiniba, INC280, AMG337, MSC2156119J, e semelhantes.

[0363] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (la), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais antimetabolitos. Os antimetabolitos incluem ALIMTA® (dissódio pemetrexado, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (dadribine), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citoabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-l-β-D-ribofuranossilimidazola-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracila sozinha ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidróxi-uréia, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, 6- mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, pemextred, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-l, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT, e semelhantes.

[0364] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais agentes alquilantes. Os agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfano, cisplatina, carboplatina, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINA® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda de nitrogênio, nitrosoureias, oxaliplatina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfano, rofosfamida, e semelhantes.

[0365] Em algumas formas de incorporação, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, é administrado em combinação com um ou mais agentes antimitóticos. Os agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenila) amina)piridina-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética), e semelhantes.

[0366] A expressão "caquexia de câncer" inclui uma síndrome com sintomas que incluem a destruição de tecido do hospedeiro, anorexia, astenia, e metabolismo intermediário anormal do hospedeiro. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo que sofre de caquexia de câncer tem câncer de pâncreas ou câncer gastro-intestinal superior, como por exemplo câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer neuro-endócrino, ou esôfago de Barrett. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo que sofre de caquexia de câncer possui câncer terminal.

[0367] Em um aspecto, são descritos métodos para tratamento de caquexia de câncer em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[0368] Em um aspecto, é descrito um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de caquexia de câncer.

[0369] Em um aspecto, é descrito o uso de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de caquexia de câncer.

[0370] Em um aspecto, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de caquexia de câncer.

[0371] O termo "doença ou distúrbio imunológico" inclui, por exemplo, distúrbios da medula óssea (por exemplo, mielofibrose e policitemia vera}, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino irritável (IBD - irritable bowel disease}, doença de Crohn, lúpus, esclerose múltipla, asma, doenças auto-imunes da tireoide (por exemplo, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves ou tireoidite pós-parto), colite ulcerativa, Alopecia areata, vitiligo, e miosite.

[0372] Em um aspecto, são descritos métodos de tratamento de uma doença imunológica em um indivíduo que necessita desse tratamento, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou de um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[0373] Em um aspecto, é descrito um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um distúrbio imunológico.

[0374] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença imunológica.

[0375] Em um aspecto, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um distúrbio imunológico.

[0376] Em um aspecto, são descritos métodos para inibir JAK em um indivíduo que necessita dessa inibição, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável.

[0377] Em um aspecto, é descrito um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição de JAK.

[0378] Em um aspecto, é descrito o uso de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para inibir JAK.

[0379] Em um aspecto, são descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, ou um seu sal ou forma sólida farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição de JAK.

[0380] O termo "JAK" inclui uma família de quinases de Janus, que são quinases intracelulares e não receptoras de tirosina que transduzem sinais mediados por citocinas através do caminho de JAK - STAT. O termo JAK inclui JAK1, JAK2 e JAK3. Em algumas formas de incorporação, os compostos de Fórmula (I), (Ia) e (Ib) são inibidores seletivos de JAK1, JAK2 e / ou JAK3. O termo "inibidor seletivo" inclui compostos tendo um efeito inibitório maior (como demonstrado, por exemplo, por um menor IC50) para um ou dois dos membros da família de JAK em relação aos outros membros da família de JAK. Por exemplo, um inibidor seletivo de JAK1 apresenta maior efeito inibitório em JAK1 do que sobre JAK2 e JAK3; um inibidor seletivo de JAK2 exibe um maior efeito inibitório em JAK2 do que sobre JAK1 e JAK3; um inibidor seletivo de JAK3 apresenta um maior efeito inibitório em JAK3 do que sobre JAK1 e JAK2; um inibidor seletivo JAK1 / 2 exibe um maior efeito inibitório sobre JAK1 e JAK2 do que sobre JAK3; um inibidor seletivo JAK1 / 3 exibe um maior efeito inibitório em JAK1 e JAK3 do que sobre JAK2; e um inibidor seletivo JAK2 / 3 exibe um maior efeito inibitório sobre JAK2 e JAK3 do que sobre JAK1. Em algumas formas de incorporação, os compostos de Fórmula (I), (Ia) e (Ib) são inibidores seletivos de JAK1. Em algumas formas de incorporação, os compostos de Fórmula (I), (Ia) e (Ib) são inibidores seletivos de JAK1 / 2.

[0381] A expressão "quantidade eficaz" inclui uma quantidade de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, que provocará uma resposta biológica ou médica em um indivíduo, como por exemplo redução ou inibição da atividade de enzimas ou de proteínas relacionada a JAK, câncer ou doença imunológica; melhoria dos sintomas de câncer ou de distúrbios imunológicos; ou desaceleração ou atraso da progressão de câncer ou de uma doença imunológica. Em algumas formas de incorporação, a expressão "quantidade eficaz" inclui a quantidade de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para pelo menos parcialmente aliviar, inibir e / ou melhorar 0 câncer ou um distúrbio imunológico, ou inibir JAK, e / ou reduzir ou inibir 0 crescimento de um tumor ou a proliferação de células cancerosas em um indivíduo.

[0382] O termo "indivíduo" inclui mamíferos de sangue quente, como por exemplo primatas, cachorros, gatos, coelhos, ratos e camundongos. Em algumas formas de incorporação, 0 indivíduo é um primata, por exemplo, um ser humano. Em algumas formas de incorporação, 0 indivíduo sofre de câncer ou de um distúrbio imunológico. Em algumas formas de incorporação, 0 indivíduo necessita de tratamento (por exemplo, 0 indivíduo seria beneficiado biologicamente ou medicamente pelo tratamento). Em algumas formas de incorporação, o indivíduo sofre de caquexia de câncer. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo sofre de câncer. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo sofre de caquexia de câncer. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo sofre de uma doença imunológica. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo pode ter níveis sanguíneos elevados de biomarcadores inflamatórios, como por exemplo proteína C-reativa (CRP - C- reactive protein) soro sistêmica, IL-6, TNFa {Tumor Necrosis Factor α - Fator de Necrose Tumoral α), IL-1, procalcitonina, e IL-8. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo pode estar sofrendo de um forte tumor positivo para STAT3. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo sofre de um câncer positivo para EGFR-M (EGFR mutação M, como por exemplo câncer de pulmão de células não pequenas). Em algumas formas de incorporação, o câncer positivo para EGFR-M possui uma mutação predominantemente positiva para T790M. Em algumas formas de incorporação, o câncer positivo para EGFR-M apresenta uma mutação predominantemente negativa para T790M. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo está sofrendo de um câncer mutante de KRAS (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas pequenas mutadas com KRAS). Em algumas formas de incorporação, o indivíduo sofre de câncer de pâncreas metastático, câncer gastrointestinal metastático, câncer de mama metastático, câncer ginecológico metastático (por exemplo, câncer de ovário metastático ou câncer cervical metastático), câncer de bexiga metastático, câncer metastático de cabeça e pescoço de células escamosas (SCHN), câncer de pulmão metastático de células não pequenas, câncer hematológico metastático (por exemplo, linfoma sem ser de Hodgkin), ou câncer metastático de pulmão de células pequenas. Em algumas formas de incorporação, o indivíduo que sofre de câncer pode apresentar evidências de inflamação imunológica, incluindo, por exemplo, a presença de PDL1, gama interferona, leucócitos infiltrantes dos tumores, e assinaturas de expressão de gene que indicam sinalização aumentada de interferona de tipo I ou tipo II, níveis anormais de células supressoras de tumor, tais como linfócitos T reguladores ou células derivadas de mielóides, níveis anormais de granulócitos ou de proteínas que indicam a presença de granulócitos.

[0383] O termo "inibir", "inibe" ou "inibição" inclui uma diminuição na atividade de linha base de uma atividade ou processo biológico. Em algumas formas de incorporação, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), ou da Tabela 1, inibem JAK.

[0384] O termo "tratar" ou "tratamento" inclui a redução ou inibição da atividade de enzimas ou proteínas relacionada a JAK, câncer ou uma doença imunológica em um indivíduo, a melhora de um ou mais sintomas de câncer ou distúrbio imunológico em um indivíduo, ou a desaceleração ou atraso da progressão do câncer ou um distúrbio imunológico em um indivíduo.

[0385] O termo "tratar" e "tratamento" também inclui a redução ou inibição do crescimento de um tumor ou da proliferação de células cancerosas em um indivíduo. EXEMPLOS

[0386] Aspectos da presente invenção podem ser definidos adicionalmente com referência aos seguinte exemplos não limitativos, que descrevem detalhadamente a preparação de certos compostos e de intermediários desta invenção, e métodos para utilizar os compostos da presente invenção. Será evidente para os especialistas na técnica que muitas modificações, tanto de materiais como de métodos, podem ser praticadas, fugir do escopo da presente invenção.

[0387] Salvo indicação em contrário: (i) Todas as sínteses foram realizadas à temperatura ambiente, ou seja, na faixa de 17 a 25 °C, e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como nitrogênio, salvo indicação em contrário; (ii) As evaporações foram realizadas por evaporação rotativa, ou utilizando um equipamento Genevac, ou um evaporador Biotage vlO sob vácuo, e os procedimentos de trabalho foram realizados após a remoção de sólidos residuais através de filtragem; (iii) As purificações por cromatografia flash foram realizadas em um aparelho Teledyne Isco CombiFlash® Rf ou Teledyne Isco CombiFlash® Companion® automatizado, usando colunas de sílica RediSep Rf Gold® (20 a 40 μm, partículas esféricas) pré-embaladas, e cartuchos GraceResolv® (sílica Davisil®) ou cartuchos Silicycle (40 a 63 μm); (iv) A cromatografia preparativa foi realizada em um instrumento Gilson prep HPLC com coleta de UV (ultravioleta); alternativamente, a cromatografia preparativa foi realizada em um instrumento de HPLC-MS Waters com AutoPurificação, com coleta desencadeada por MS {Mass Spectrometry- Espectrometria de Massa) e UV; (v) A cromatografia preparativa quiral foi realizada em um instrumento Gilson com coleta de UV (coletor injetor / fração 233, bombas 333 e 334, detector de UV 155), ou em um instrumento Varian Prep Star (bombas 2 x SD1, detector de UV 325, coletor de fração 701), com bomba operando com injeção Gilson 305; alternativamente, a cromatografia preparativa quiral foi realizada em um instrumento Waters Prep 100 SFC-MS {Supercritical fluid chromatography - Mass Spectrometry - Cromatografia em Fluido Supercritico - Espectrometria de Massa) com coleta desencadeada por MS e UV, ou em um instrumento Thar MultiGram III SFC com coleta de UV; (vi) Os rendimentos, quando presentes, não são necessariamente os máximos alcançáveis; (vii) Em geral, as estruturas dos produtos finais da Fórmula I foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR - Nuclear Magnetic Resonance}-, os valores da mudança química de NMR foram medidos na escala delta [o espectro de ressonância magnética de prótons foi determinado utilizando um instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz), ou Bruker DRX (300 MHz)]; as medidas foram realizadas à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário; as seguintes abreviaturas foram utilizadas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q quarteto; m, multipleto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupleto de dupleto; dt, dupleto de tripleto; bs (broad signal), sinal amplo; (viii) Em geral, os produtos finais da Fórmula I também foram caracterizados por espectroscopia de massa após cromatografia líquida [LCMS {Liquid Chromatography with Mass Spectrometry - Cromatografia Líquida com Espectrometria de Massa) ou UPLC {Ultra Performance Liquid Chromatography - Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho)]; a UPLC foi realizada utilizando um instrumento Waters UPLC equipado com um espectrômetro de massa Waters SQ [Temperatura de Coluna 40 °C, UV = 220 a 300 nm ou 190 a 400 nm, Espectrometria de Massa = ESI {EiectroSpray Ionization - Ionização por Eletro-Aspersão) com comutação positiva / negativa], com uma taxa de fluxo de 1 mL/min usando um sistema solvente de 97% A + 3% B até 3% A + 97% B durante 1,50 min (tempo de execução total com equilíbrio de volta às condições iniciais, etc., 1,70 min), onde A = ácido fórmico a 0,1% ou ácido trifluoroacético a 0,05% em água (para trabalhos acídicos), ou hidróxido de amónia a 0,1% em água (para trabalhos básicos), e B = acetonitrilo. Para a análise acídica, a coluna utilizada foi uma Waters Acquity HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 50 mm); para a análise básica, a coluna utilizada foi uma Waters Acquity BEH C18 (1,7 μm 2,1 x 50 mm). Alternativamente, a UPLC foi realizada usando um instrumento Waters UPLC equipado com um espectrômetro de massa Waters SQ (temperatura de coluna 30 °C, UV = 210 a 400 nm, Espectrometria de Massa = ESI com comutação positiva / negativa), a uma taxa de fluxo de 1 ml_ / min usando um gradiente de solvente de 2 a 98% de B durante 1,5 min (tempo de execução total com equilíbrio de volta às condições iniciais, 2 min), onde A = ácido fórmico a 0,1% em água e B = ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo (para trabalhos ácidos), ou A = hidróxido de amónia a 0,1% em água, e B = acetonitrilo (para trabalhos básicos). Para a análise ácida, a coluna utilizada foi uma Waters Acquity HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm); para a análise básica, a coluna utilizada foi uma Waters Acquity BEH C18 (1,7 μm, 2,1 x 30 mm); a LCMS foi realizada utilizando um instrumento Waters Alliance HT (2795) equipada com um espectrômetro de massa Waters ZQ ESCi e uma coluna Phenomenex Gemini-NX C18 (5 μm, 110A, 2,1 x 50 mm), a uma taxa de fluxo de 1,1 ml_ / min, 95% de A até 95% de B durante 4 min com uma retenção de 0,5 min, onde A = ácido fórmico a 0,1% e B = ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo (para trabalhos ácidos), ou A = hidróxido de amónia a 0,1% em água e B = acetonitrilo (para trabalhos básicos). Além disso, a LCMS foi realizada usando um instrumento Shifadzu UFLC equipado com um espectrômetro de massa Shimadzu LCMS- 2020 e uma coluna Waters HSS C18 (1,8 μm, 2,1 x 50 mm), ou Shim-pack XR-ODS (2,2 μm, 3,0 x 50 mm), ou Phenomenex Gemini-NX C18 (3 μm, 3,0 x 50 mm), a uma taxa de fluxo de 0,7 mL / min (para a coluna Waters HSS C18), 1,0 mL / min (para a coluna Shim-Pack XR-ODS), ou 1,2 mL / min (para a coluna Phenomenex Gemini-NX C18), 95% de A até 95% B durante 2,2 min com retenção de 0,6 min, onde A = ácido fórmico a 0,1% ou ácido trifluoroacético a 0,05% em água (para trabalhos ácidos), ou hidróxido de amónia a 0,1% ou 6,5 mM de carbonato de amónia em água (para trabalhos básicos), e B = acetonitrilo. O íon molecular relatado corresponde ao [M + H]+, salvo indicação em contrário; para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl, etc.), o valor relatado é aquele obtido para a massa isotópica mais baixa, a menos que seja especificado de outra forma; (ix) A purificação da troca iônica foi geralmente realizada usando um cartucho SCX-2 (Biotage); (x) A pureza intermediária foi avaliada por espectroscopia de massa cromatográfica de camada fina, LCMS, UPLC / MS, HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), e / ou análise de NMR; (xi) Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: ACN - acetonitrilo BID - duas vezes por dia BSA - albumina de soro bovino DCM - diclorometano DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - dimetil-sulfóxido dppf - l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno EA - acetato de etila ee - excesso enantiomérico equiv - equivalentes e.r. - proporção enantiomérica EtOH - etanol HATU - (3-óxido hexafluorofosfato de l-[Bis(dimetilamino)metileno]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio) HCI - ácido clorídrico HPMC - hidroxipropil metilcelulose IPA - isopropanol NaOH - hidróxido de sódio NSCLC - câncer de pulmão de células não pequenas QD - quatro vezes por dia TBME - éter terto-butil metilico TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético THF - tetra-hidrofurano Tos - p-toluenossulfonil Xantphos - 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Intermediário 1: l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro-lH-indola

[0388] Uma solução de NaOH (599 g, 14.986,55 mmol) em água (1.500 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de 7-nitro-lH-indola (243 g, 1.498,65 mmol) e sulfato de hidrogênio tetrabutilamônia (50,9 g, 149,87 mmol) em DCM (3.000 ml_) a 25 °C, durante um período de 5 minutos sob ar. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. Foi adicionado cloreto de 4-metilfenil-sulfonil (371 g, 1.948,25 mmol) sob atmosfera de ar, e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (2 L) e lavada sequencialmente com água (500 ml_ x 2), K2CO3 aquoso a 10% (500 ml_ x 2) e HCI 1 M (500 ml_ x 2), e NaCI saturado (500 ml_ x 2). A camada orgânica foi secada sobre Na∑SO^ filtrada e evaporada. Quando aproximadamente 200 ml_ de DCM foram deixados, 500 ml_ de EA foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Quando aproximadamente 200 mL de EA foram deixados, 1.000 mL de TBME foram adicionados. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com TBME (1 L) e secado sob vácuo para resultar em l-[(4-metilfenil) sulfonil]-7-nitro-lH-indola (402 g, 85%, Intermediário 1) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional; NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 2,39 (3H, s), 7,09 (1H, d), 7,40 - 7,55 (3H, m), 7,75 - 7,85 (3H, m), 7,95 - 8,00 (1H, m), 8,06 (1H, d); m / z (ES+), [M + H]+ = 317.Intermediário 2: 3-Bromo-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro-lH-indola

[0389] Bromina (81 mL, 1.580 mmol) foi adicionada gota a gota a l-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7-nitro-lH-indola (50 g, 158 mmol, Intermediário 1) em CCh (1.000 mL) a 80 °C. A solução resultante foi agitada a 80 °C durante 6 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo foi lavado com acetato de etila para resultar em 3- bromo-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro-lH-indola (53 g, 85%, Intermediário 2) como um sólido castanho; XH NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 2,41 (3H, s), 7,55 - 7,62 (2H, m), 7,57 (1H, t), 7,85 - 7,92 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,49 (1H, s); m / z (ES-), [M - H] = 393.Intermediário 3: l-[(4-Metilfenil)sulfonil]-7-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano-2-ila)-lH-indola

[0390] Uma solução de 3-bromo-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro-lH-indola (200 g, 506 mmol, Intermediário 2), 4, 4,4',4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi(l,3,2-dioxaborolano) (193 g, 759 mmol), acetato de potássio (99 g, 1.012 mmol) e PdCh (dppf) (18,5 g, 25,3 mmol) em 1,4-dioxano (1.500 mL), foi desgaseificada com nitrogênio três vezes, depois a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 8 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Os sólidos foram tratados com água e filtrados. A lavagem com metanol e a secagem sob vácuo resultou no l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro-3-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-ila)lH-indola (150 g, 67%, Intermediário 3) como um sólido cinzento; XH NMR δ (Clorofórmio-d, 400 MHz) 1,41 (12H, s), 2,47 (3H, s), 7,38 - 7,43 (3H, m), 7,66 (1H, d), 7,87 (2H, d), 8,24 (1H, s), 8,29 - 8,32 (1H, d); m / z (ES+), [M + H]+ = 443.Intermediário 4: 3-(2-Cloro-4-pirimidinila)-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro- IH-indola

[0391] l-[(4-Metilfenil)sulfonil]-7-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-ila)- lH-indola (15 g, 33,9 mmol, Intermediário 3), 2,4-didoropirimidina (6,6 g, 44,1 mmol), carbonato de potássio (14,1 g, 101,7 mmol) e PdCh (dppf) (2,5 g, 3,4 mmol) em dioxano (200 ml_) e água (40 mL) foram agitados sob nitrogênio a 80 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com THF (4 x 100 mL) e concentrada para resultar em 3-(2-cloro-4-pirimidinila)-l-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7-nitro-lH-indola (12 g , 83%, Intermediário 4) como um sólido castanho, que foi utilizado sem purificação adicional; XH NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 2,42 (3H, s), 7,52 (2H, d), 7,68 (1H, t), 7,98 (3H, m), 8,31 (1H, d), 8,85 - 8,90 (2H, m), 9,30 (1H, s); m / z (ES+), [M +H]+ = 429.

[0392] O procedimento descrito acima foi repetido usando a didoropirimidina indicada, para resultar nos Intermediários 5 a 8 descritos na Tabela 2.Tabela 2 Intermediário 9: 3-(2-cloro-4-pirimidinila)-7-nitro-lH-indola

[0393] 3-(2-cloro-4-pirimidinila)-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-nitro-lH-indola (1 g, 2,3 mmol, Intermediário 4) e hidróxido de sódio (1,86 g, 46,6 mmol) em THF (10 mL) e água (5 mL) foi agitado a 50 °C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em acetato de etila. As frações puras foram evaporadas até secarem, para resultarem em 3-(2-doro-4-pirimidinila)-7-nitro-lH-indola (0,52 g, 81%, Intermediário 9) como um sólido amarelo; 1H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 7,45 (1H, t), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,94 (1H, d), 12,70 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 275.

[0394] O procedimento descrito acima foi repetido usando o Intermediário Inicial indicado para resultar nos Intermediários 10 a 13 descritos na Tabela 3.Tabela 3 Intermediário 14: N-(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)-4-(7-nitro-lH-indol-3-ila)pirimidina-2-amina

[0395] 3-(2-Cloro-4-pirimidinila)-7-nitro-lH-indola (300 mg, 1,1 mmol, Intermediário 9), dicloridrato de 3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-amina (328 mg, 1,64 mmol) e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (623 mg, 3,28 mmol) foram dissolvidos em isopropanol (16 mL) e selados em um tubo de microondas. A reação foi aquecida a 130 °C durante 2 horas no reator de microondas e resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois filtrada para resultar em N-(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)-4-(7-nitro-lH-indol-3-ila)pirimidina-2-amina (300 mg, 75%, Intermediário 14) como um sólido amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional; XH NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,39 - 7,49 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,83 (1H, s), 825 - 8,43 (2H, m), 8,71 (1H, d), 9,33 (1H, br s), 10,26 (1H, br s), 12,91 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 366.

[0396] O procedimento descrito acima foi repetido utilizando o aminopirazol e o Intermediário inicial indicados, para resultar nos Intermediários 15 a 22 descritos na Tabela 4.Tabela 4 Intermediário 23: 3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina- 4-ila}-lH-indol-7-amina

[0397] Ferro (0,46 g, 8,2 mmol) foi adicionado a N-(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)-4- (7-nitro-lH-indol-3-ila)pirimidina-2-amina (0,6 g, 1,6 mmol, Intermediário 14) e cloreto de amónia (0,88 g, 16,4 mmol) em THF (100 mL) e água (50 mL), a 25 °C, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de sílica C18, gradiente de eluição de 30 a 80% de metanol em água. As frações puras foram evaporadas até secarem, para obter 3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-amina (0,41 g, 74%, Intermediário 23) como um sólido amarelo; XH NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 3,68 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,40 (1H, d), 6,82 (1H, t), 7,05 (1H, d), 7,60 - 7,73 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,10 - 8,21 (2H, m), 11,29 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 336.

[0398] O procedimento descrito acima foi repetido utilizando o Intermediário Inicial indicado, para resultar nos Intermediários 24 a 31 descritos na Tabela 5.Tabela 5 Intermediário 32: (2S)-2-Bromo-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH- indol-7-ila)propanamida

[0399] Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (25,6 g, 40,3 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-annina (4,5 g, 13,4 mmol, Intermediário 23), ácido (S)-2-bromopropanóico (4,1 g, 26,8 mmol) e piridina (3,3 ml_, 40,3 mmol) em acetato de etila (100 mL), a -50 °C durante um período de 30 minutos, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a -50 °C durante 1 hora. Foi permitido que reação se aquecesse até -15 °C, sendo agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada (100 mL), extraída com acetato de etila (3 x 200 mL), e a camada orgânica foi secada, filtrada e evaporada para resultar em um sólido marrom claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de sílica, com gradiente de eluição de 100 até 0% de éter de petróleo em acetato de etila. As frações puras foram evaporadas até secarem, para obter (2S)-2-bromo-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol- 4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)propanamida (4,9 g, 78%, Intermediário 32) como um sólido amarelo; XH NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 1,76 (3H, d), 3,60 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,83 (1H, q), 7,01 - 7,16 (1H, d), 8,27 (1H, s), 10,12 (1H, s), 11,26 (1H, d), 7,71 (1H, s), 8,20 (1H, s); 8,26 (1H, d), 8,27 (1H, s), 10,12 (1H, s), 11,26 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 470.

[0400] O procedimento descrito acima foi repetido utilizando o Intermediário Inicial indicado, para resultar nos Intermediários 33 a 36 descritos na Tabela 6.Tabela 6 Intermediário 37: Didoridrato de ácido (R)-2-(4-metilpiperazina-l-ila) propanóico

[0401] Anidrido trifluorometanossulfônico (53,6 mL, 317 mmol) foi adicionado gota a gota a (S)-metil 2-hidróxipropanoato (30 g, 288 mmol) e 2,6-lutidina (37 mL, 317 mmol) em DCM (500 mL), a -78 °C, durante um período de 1 hora. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 0,5 horas. A solução foi então aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A fase orgânica foi lavada com HCI1 N (aq.) (2 x 100 mL) e secada sobre sulfato de sódio, depois filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (500 mL), resfriado a 0 °C, então 1-metilpiperazina (65 g, 646 mmol) foi adicionada lentamente. Carbonato de potássio (212 g, 1.537 mmol) em água (700 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A solução foi agitada a 25 °C de um dia para o outro, depois lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para resultar em um óleo amarelo. HCI 6N (aq.) (270 mL, 1.625 mmol) foi adicionado em uma porção a 25 °C, e a mistura resultante foi agitada a 110 °C durante 18 horas. A solução foi evaporada e o produto foi lavado com acetonitrilo (200 mL), para prover um sólido esbranquiçado. Este sólido foi suspenso em isopropanol (1.000 mL) e agitado durante 3 horas a 100 °C, e depois agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por filtragem, lavado com isopropanol (150 mL) e secado sob vácuo, para resultar em didoridrato de ácido (2R)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanóico (15 g, 48%, Intermediário 37) como um sólido branco; XH NMR δ (D20, 400 MHz) 1,51 (3H, d), 2,94 (3H, s), 3,48 - 4,13 (9H, m); m / z (ES+), [M + H]+ = 173.

[0402] O procedimento descrito acima foi repetido usando o 2-hidróxipropanoato e a piperazina indicados, para resultar nos Intermediários 38 e 39 descritos na Tabela 7.Tabela 7 Intermediário 40: 3-(2-Cloro-5-metil-4-pirimidinila)-7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indola

[0403] Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,3 g, 33 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão agitada de 3-(2-cloro-5-metil-4-pirimidinila)-7-nitro-lH-indola (6,4 g, 22 m mol, Intermediário 11) em THF anidro (150 mL) a 0 °C. Após agitação durante 25 minutos, (2-(dorometóxi)etil)trimetil-silano (4,1 mL, 23 mmol) foi adicionado rapidamente gota a gota. Após 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foram adicionados hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (130 mg, 3,3 mmol) e (2- (clorometóxi)etil)trimetil-silano (0,4 mL, 2,3 mmol) adicionais. A reação foi agitada durante mais 40 minutos, depois extinta com NaHCOa aquoso saturado, e a mistura amarelo pálido foi diluída com éter. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e submetido a cromatografia em gel de sílica, usando 5 a 45% de acetato de etila e hexano como eluente, para resultar em 3-(2-cloro-5-metil-4-pirimidinila)-7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indola (9,2 g, 100%, Intermediário 40) como um sólido amarelo; XH NMR. δ (DMSO-d6,400 MHz) -0,16 (9H, s), 0,60 - 0,73 (2H, m), 2,51 - 2,52 (3H, m), 3,11 - 3,22 (2H, m), 5,72 (2H, s), 7,48 (1H, t), 7,94 (1H, dd), 8,57 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,84 (1H, dd); m / z (ES+), [M + H]+ = 419. Intermediário 41: N-(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)-5-metil-4-(7-nitro-l- {[2-(trimetil-silila)etóxi]metil} -lH-indol-3-ila)pirimidina-2-amina

[0404] Uma mistura de dioxano e água (10:1, 44 mL) foi adicionada a uma mistura de 3- (2-cloro-5-metil-4-pirimidinila)-7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indola (1,59 g, 3,8 mmol, Intermediário 40), didoridrato de 3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-amina (1,7 g, 10,4 mmol), acetato de paládio (II) (0,085 g, 0,4 mmol), Xantphos (0,22 g, 0,4 mmol), e carbonato de césio (4,95 g, 15,2 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi então aquecida a 110 °C durante 3,5 horas sob nitrogênio. A mistura foi deixada resfriando até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de terra diatomácea, e concentrada. A goma resultante foi sujeita a cromatografia em gel de sílica utilizando 30 a 100% de acetato de etila e hexano como eluente, para resultar em N-(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)-5-metil-4-(7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-3-ila)pirimidina-2-amina (1,3 g, 67%, Intermediário 41) sob a forma de um sólido amarelo pálido; XH NMR δ (DMSO- d6, 400 MHz) -0,17 (9H, s), 0,60 - 0,74 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,05 - 3,20 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,23 - 7,36 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,86 (1H, d), 8,19 (1H, br s), 8,23 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,67 - 9,02 (1H, m); m / z (ES+), [M + H]+ = 510.Intermediário 42: 3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-amina

[0405] Uma mistura de N-(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)-5-metil-4-(7-nitro-l-{[2- (trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-3-ila)pirimidina-2-amina (1,26 g, 2,5 mmol, Intermediário 41) em acetato de etila e metanol (1:1,20 mL) foi submetida a hidrogenação à pressão atmosférica, na presença de 10% de paládio em carbono (p/p) (0,26 g, 0,25 mmol) à temperatura ambiente, durante 23 horas. A pasta foi diluída com acetato de etila e filtrada através de terra diatomácea, depois concentrada para obter 3-{2-[(3-metóxi-l- metil-lH-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH- indol-7-amina (1,1 g, 93%, Intermediário 42) como um sólido amarelo pálido; XH NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) -0,05 (9H, s), 0,86 a 0,96 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,51 - 3,62 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,97 - 5,05 (2H, m), 5,72 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,83 (1H, t), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, br s), 7,90 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,13 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ =480.Intermediário 43: ácido 2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanóico

[0406] 2-bromobutanoato de etila (30 g, 154 mmol) foi adicionado gota a gota a 1- metilpiperazina (61,6 g, 615 mmol) em THF (500 mL) a 0 °C, durante um período de 30 minutos, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi tornada básica com carbonato de potássio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para resultar um óleo amarelo que foi adicionado gota a gota a HCI 6 N (aq.) (200 mL, 1.200 mmol) a 0 °C, durante um período de 10 minutos, sob ar. A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente antes de ser lavada com acetato de etila (100 mL). A água foi removida sob pressão reduzida para resultar em doridrato de ácido 2- (4-metilpiperazina-l-ila)butanóico (35 g, 96%, Intermediário 43) como um sólido branco, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional; XH NMR δ (DMSO- d6, 300 MHz) 0,93 (3H, t), 1,76 - 2,09 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,29 - 3,69 (8H, m), 3,99 (1H, s largo) 11,84 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 187.Intermediário 44: 3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanoato de metila

[0407] Carbonato de potássio (1,38 g, 10,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-metilpiperazina (0,93 mL, 8,3 mmol) e 2-bromo-3-metóxipropanoato de metila (1,7 g, 8,6 mmol) em acetonitrilo (20 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura amarelo pálido foi então aquecida a 60 °C durante 21 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e filtrada. A concentração proporcionou 3-metóxi-2- (4-metilpiperazina-l-ila)propanoato de metila (1,69 g, 94%) como um óleo laranja, que foi utilizado sem purificação adicional; XH NMR δ (DMSO-d6,400 MHz) 2,12 (3H, s), 2,20 - 2,36 (4H, m), 2,48 - 2,56 (5H, m), 3,21 - 3,25 (3H, s), 3,39 (1H, dd ), 3,48 - 3,53 (1H, m), 3,63 (3H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 217.Intermediário 45: 3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanoato de lítio

[0408] Uma solução de hidróxido de lítio (52 mg, 2,2 mmol) em água (3 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanoato de metila (0,47 g, 2,2 mmol, Intermediário 44) em THF (3 mL) à temperatura ambiente. Após agitação durante 21 horas, a reação foi aquecida a 40 °C durante 22 horas. Foram adicionadas algumas gotas de metanol, clareando a solução amarelo pálido, e o aquecimento continuou. Após 2 horas, foi adicionado hidróxido de lítio adicional (16 mg, 0,7 mmol) e a reação foi deixada sob agitação durante 4 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa liofilizada, para resultar em 3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanoato de lítio (0,45 g, 98%) como um sólido esbranquiçado; XH NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 2,10 (3H, s), 2,27 (4H, br s), 2,51 - 2,60 (4H, m), 2,87 (1H, t), 3,19 (3H, s), 3,50 - 3,60 (2H, m); m / z (ES+), [M + H]+ = 203.

[0409] O procedimento descrito para o Exemplo 32 foi repetido usando os Intermediários iniciais indicados, para resultar nos Intermediários 46 e 47 descritos na Tabela 8.Tabela 8Intermediário 48: 3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-lH-indol-7-amina

[0410] Cloreto de amónia (7,8 g, 146 mmol) foi adicionado a 3-(2-doro-4-pirimidinila)-7- nitro-lH-indola (4 g, 14,6 mmol, Intermediário 9) e ferro (4,1 g, 72 mmol) em THF (200 mL) e água (100 mL) a 25 °C, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com THF (2 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas para resultar 3-(2-doropirimidina-4-ila)-lH-indol-7- amina (3 g, 84%, Intermediário 48) como um sólido verde; XH NMR δ (DMSO-d6,400 MHz) 5,42 (2H, s), 6,44 (1H, d), 6,91 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,78 - 7,91 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,45 (1H, d)-NH próton obscurecido; m / z (ES+), [M + MeCN]+ = 286.

[0411] O procedimento descrito acima para o Intermediário 48 foi repetido usando o Intermediário Inicial indicado, para resultar nos Intermediários 49 e 50 descritos na Tabela 9. Tabela 9 Intermediário 51: N-[3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-lH-indol-7-ila]-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida

[0412] Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (7,8 g, 12,3 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-(2-cloropirimidina-4-ila)-lH-indol-7-amina (1 g, 4,1 mmol, Intermediário 48), dicloridrato de ácido 2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanóico (1,3 g, 4,9 mmol, Intermediário 43) e piridina (2 mL, 25 mmol) em DMF (100 mL) a 0 °C, durante um período de 10 minutos, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em gel de sílica de fase reversa (C18), usando 0 a 100% de metanol em água, para resultar em N-[3- (2-cloropirimidina-4-ila)-lH-indol-7-ila]-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida (0,24 g, 14%, Intermediário 51) como um sólido amarelo; XH NMR δ (metanol-d4, 300 MHz) 1,08 (3H, t), 1,79 - 2,02 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 (4H, s), 2,84 (4H, m), 3,10 - 3,27 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,77 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,37 (1H, dd), 8,44 (1H, d) - dois prótons permutáveis não observados; m / z (ES+), [M + H]+ = 413.

[0413] O procedimento descrito acima para o Intermediário 51 foi repetido usando os Intermediários iniciais indicados, para resultar nos Intermediários 52 a 55 descritos na Tabela 10.Tabela 101 A análise de *H NMR foi realizada utilizando um espectrômetro Bruker Avance 400 (400 MHz); 2 O aminoácido (1,5 equiv) e os intermediários 7-amina-indol indicados foram reagidos na presença de HATU (2 equiv) e di-isopropiletilamina (4 equiv) em DMF à temperatura ambiente; 3 O aminoácido (1,3 equiv.) e os intermediários 7-amina-indol indicados foram reagidos na presença de HATU (1,5 equiv) e di-isopropiletilamina (5 equiv) em DMF à temperatura ambiente. Intermediário 56: 3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila) etóxi]metil}-lH-indol

[0414] 3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-7-nitro-lH-indola (4,4 g, 16 mmol, Intermediário 9) foi dissolvida em THF (60 mL) e resfriada a 0 °C. Foi então adicionado hidreto de sódio (1,2 g, 29 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. (2- (clorometóxi)etil)trimetil-silano (4,3 mL, 24 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura de reação foi deixada sob agitação durante 1,5 horas. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, resultando em um produto bruto como um óleo vermelho, que foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando 0 a 40% de acetato de etila e hexanos como eluente, para resultar em 3- (2-cloropirimidina-4-ila)-7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indola (5,7 g, 88%, Intermediário 56) como um sólido amarelo; XH NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) -0,16 (9H, s), 0,67 (2H, t), 3,19 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,88 - 8,01 (2H, m), 8,71 (1H, d), 8,88 (1H, s), 8,91 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 405.Intermediário 57: 3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-amina

[0415] 3-(2-cloropirimidina-4-ila)-7-nitro-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indola (5,7 g, 14,1 mmol, Intermediário 56) foi dissolvida em metanol (47 mL), THF (47 mL) e água (47 mL). A solução foi então aquecida a 60 °C e cloreto de amónia (32,8 g, 612 mmol) foi adicionado, seguido por ferro (34,4 g, 617 mmol). A solução foi então deixada sob agitação durante 2 horas a 60 °C. A mistura de reação foi particionada entre água e éter dietílico. As camadas orgânicas foram extraídas e combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, para resultar em 3-(2-cloropirimidina-4-ila)-l-{[2-(trimetil- silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-amina (5,2 g, 98%, Intermediário 57) como um óleo amarelo; ÍH NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) -0,04 (9H, m), 0,92 (2H, t), 3,60 (2H, t), 5,15 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,59 - 6,62 (1H, m), 7,00 (1H, t), 7,70 (1H, dd), 7,80 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, d); m / z (ES+), [M + H]+ = 375.Intermediário 58: (2R)-N-[3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-ila]-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida

[0416] Dicloridrato de ácido (R)-2-(4-Metilpiperazina-l-ila)propanóico (2,45 g, 10 mmol, Intermediário 37) foi dissolvido em DMF (15 mL), e di(lH-imidazol-l-ila)metanona (1,3 g, 8 mmol) foi adicionada. O gás evoluiu, e a mistura de reação foi deixada sob agitação sob nitrogênio, à temperatura ambiente, até a mistura de reação tornar-se homogênea. 3-(2- cloropirimidina-4-ila)-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-amina (1,5 g, 4 mmol, Intermediário 57) em DMSO (11 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta com uma solução de carbonato de potássio a 10% e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica usando 100% de acetato de etila, em seguida 0 a 20% de metanol e DCM como eluente, para resultar em (2R)-N-[3-(2-cloropirimidina-4-ila)- l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-ila]-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (0,92 g, 43%, Intermediário 58) como um sólido amarelo; XH NMR. δ (Clorofórmio-d, 300 MHz) -0,10 (9H, s), 0,96 - 1,08 (2H, m), 1,40 (3H, d), 2,36 (3H, m), 2,47 - 2,92 (8H, m), 3,27 (1H, q), 3,51 - 3,64 (2H, m), 5,54 - 7,79 (2H, m), 7,36 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,12 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,72 (1H, br s); m / z (ES+), [M + H]+ = 529. Intermediário 59: (2R)-N-[3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-lH-indol-7-ila]-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida

[0417] (2R)-N-[3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-l-{[2-(trimetil-silila)etóxi]metil}-lH-indol-7-ila]- 2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (0,38 g, 0,7 mmol, Intermediário 58) foi dissolvida em DMSO (7 mL), e fluoreto de césio (0,32 g, 2,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida a 100 °C e deixada sob agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para resultar em (2R)-N-[3-(2-cloropirimidina-4- ila)-lH-indol-7-ila]-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (0,17 g, 59%) na forma de um sólido amarelo; XH NMR δ (Clorofórmio-d, 300 MHz) 1,43 (3H, d), 2,32 - 3,02 (11H, m), 3,39 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,22 - 7,25 (1H, m) 7,52 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,47 (1H, d), 9,81 (1H, s largo), 11,58 (1H, br s); m / z (ES+), [M + H]+ = 399. Exemplo 1: (2R)-2-[(2S)-2,4-Dimetilpiperazina-l-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-l- metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila)-lH-indol-7-ila)propanamida

[0418] Dicloridrato de (S)-l,3-dimetilpiperazina (0,16 g, 0,85 mmol) foi adicionado, em uma porção, a (2S)-2-bromo-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina- 4-ila}-lH-indol-7-ila)propanamida (0,2 g, 0,43 mmol, Intermediário 32) e carbonato de potássio (0,24 g, 1,7 mmol) em DMF (2 mL) a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (X Bridge C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: água / 0,05% TFA, Fase Móvel B: acetonitrilo; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: 20% B a 70% B em 10 min, 254 nm), para obter (2R)-2- [(2S)-2,4-dimetilpiperazina-l-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)propanamida (49 mg, 23%, Exemplo 1) na forma de um sólido branco; NMR δ (metanol-d4,400 MHz) 1,15 (3H, d), 1,43 (3H, d), 2,06 (1H, t), 2,32 (3H, s), 2,41 (1H, m), 2,75 - 2,92 (3H, m), 3,01 (2H, m), 3,79 - 3,83 (4H, m), 3,94 (3H, s), 7,12 - 7,19 (3H, dt), 7,73 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,27 (1H, s); m / z (ES+), [M + H]+ = 504; a HPLC quiral (ChiralPak ADH, 5 μm, 0,46 x 10 cm, fase móvel: 1:1 de hexanos (modificados com 0,1% de TEA) e etanol a 1,0 mL / min) indicou e.r. = 99:1, tempo de retenção = 9,24 min.

[0419] O procedimento descrito acima para o Exemplo 1 foi repetido utilizando a piperazina e o Intermediário inicial indicados, para resultar nos compostos descritos na Tabela 11.Tabela 11 1 A piperazina e o intermediário 2-bromo-acetamida apropriados foram combinados em DMF de acordo com o procedimento do Exemplo 1; carbonato de potássio não foi utilizado; 2 A piperazina e o intermediário 2-bromo-acetamida indicados foram reagidos sob as condições descritas pelo procedimento do Exemplo 1; a purificação quiral em uma HPLC quiral preparativa usando uma coluna Lux Celulose-4 (eluição isocrática com 50% de EtOH em iso-hexano modificado com 0,2% de IPA) foi utilizada para resultar no Exemplo 7a (isolado como o segundo pico de eluição, tempo de retenção = 9,45 min) e Exemplo 7b (isolado como o primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 7,54 min); a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na formação principal de produto da reação, e validada por atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 3 A piperazina e o intermediário 2-bromo-acetamida indicados foram reagidos sob as condições descritas pelo procedimento do Exemplo 1; o produto bruto foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna Lux Celulose-4, eluição isocrática com EtOH a 25% em iso-hexano (modificado com IPA a 0,2%) como eluente, para resultar no Exemplo 10a (primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 5,02 min) e no Exemplo 10b (segundo pico de eluição, tempo de retenção = 6,68 min); a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na formação principal do produto da reação, e validada por atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 4 A piperazina e o intermediário 2-bromo-acetamida indicados foram reagidos sob as condições descritas pelo procedimento do Exemplo 1; o produto bruto foi purificado por HPLC quiral preparativa [coluna ADH, eluição isocrática com EtOH a 50% em iso-hexano (modificado com IPA a 0,2%) como eluente] para resultar no Exemplo 11a (primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 3,61 min) e no Exemplo lib (segundo pico de eluição, tempo de retenção = 4,60 min); a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na formação principal do produto da reação, e validada por atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 5 A piperazina (2 equiv) e o intermediário racêmico 2-bromo-acetamida (1 equiv) apropriados foram combinados em 1,4-dioxano na presença de óxido de prata (4 equiv); a separação por HPLC quiral [coluna ChiralPak IA, eluição isocrática com EtOH a 50% em n-hexano (modificado com dietilamina a 0,1%) como eluente] foi realizada para obter o Exemplo 14 (tempo de retenção = 3,99 min); a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 6 A e.r. foi determinada para ser 94:6 por análise de HPLC quiral (ChiralPak IA-3, 3 μm, 0,46 x 5 cm, fase móvel: 50% de etanol em hexanos (modificado com IPA a 0,2%) a 1,0 mL / min), tempo de retenção = 2,99 min; 7 A piperazina e o intermediário racêmico 2-bromo-acetamida indicados foram reagidos na presença de óxido de prata (8,0 equiv) em 1,4-dioxano na temperatura ambiente, durante 2 horas; o produto bruto foi purificado por HPLC quiral preparativa [coluna Chiralpak IBA, eluição isocrática com 50% de Hexanos em EtOH (modificado com TEA a 0,1%) como eluente] para resultar no Exemplo 31a [HPLC quiral analítica: Chiralpak IA, sílica 5μ, coluna de 0,46 x 25 cm, hexanos (TEA a 0,l%):EtOH (60:40) a 1,0 mL / min como eluente, tempo de retenção = 8,18 min], isolado como o primeiro pico de eluição, e no Exemplo 31b [HPLC quiral analítica: Chiralpak IA, sílica 5μ, coluna de 0,46 x 25 cm, hexanos (TEA a 0,l%):EtOH (60:40) a 1,0 mL / min como eluente, tempo de retenção = 9,55 min], isolado como o segundo pico de eluição; a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66. Exemplo 32: (2R)-N-(3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0420] 3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-amina (180 mg, 0,54 mmol, Intermediário 23), didoridrato de ácido (R)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanóico (158 mg, 0,64 mmol, Intermediário 37), e HATU (408 mg, 1,1 mmol) em THF (5 mL) foram agitados juntos para resultarem em uma solução laranja. Di-isopropiletilamina (0,38 mL, 2,2 mmol) a 25 °C foi adicionada. A suspensão resultante foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com Na∑CCh aquoso saturado (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada, filtrada e evaporada, para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna OBD XSelet CSH Prep C18, 5 μm, 19 x 150 mm), empregando um gradiente de 30 a 70% de acetonitrilo em amónia aquosa a 0,03% como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secarem, para obter (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7- ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (125 mg, 48%, Exemplo 32) na forma de um sólido branco; XH NMR δ (DMSO, 400 MHz) 1,26 (3H, d), 2,16 (3H, s), 2,25 - 2,45 (4H, m), 2,51 - 2,70 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,05 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,16 - 8,31 (4H, m), 9,62 (1H, s), 11,35 (1H, s) - o próton-a para a amida é mascarado pelo pico de água residual; m / z (ES+), [M + H]+ = 490.

[0421] O procedimento descrito acima para o Exemplo 32 foi repetido usando os Intermediários indicados, para resultar nos Exemplos 33 a 42 descritos na Tabela 12.Tabela 12 Exemplos 43 e 44: (2S)-N-(3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]-5- metilpirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida e (2R)-N-(3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4- ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida

[0422] Fluoreto de césio (143 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-l-{2-[2- (trimetil-silila)etóxi]etil}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida (203 mg, 0,31 mmol, Intermediário 46) em DMSO anidro (3 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C sob nitrogênio durante 4 horas, depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e então com água, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, depois a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia em gel de sílica utilizando 5 a 20% de metanol e DCM como eluente, para resultar em um sólido marrom claro pálido (101 mg). A separação quiral foi realizada por HPLC quiral: Chiralpak ID, 4,6 x 50 mm, 3, 50% hexano 50% 1:1 metanol - etanol (modificado com dietilamina a 0,1%), para resultar em (2S)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)butanamida (17 mg, 11%, Exemplo 43); HPLC quiral: e.r. > 99:1, tempo de retenção = 2,34 min; XH NMR δ (Diclorometano-d2, 400 MHz) 1,09 (3H, t), 1,84 - 1,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,51 (4H, br s), 2,67 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,03 (1H, t), 3,67 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,82 (1H, d), 7,12 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d), 9,62 (1H, s), 11,06 (1H, br s); m / z (ES+) [M + H]+ = 518; seguido por (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-lH- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida (18 mg, 11%, Exemplo 44); HPLC quiral: e.r. ~ 99:5, tempo de retenção = 2,78 min; *H NMR δ (Didorometano-d2, 400 MHz) 1,09 (3H, t), 1,84 - 1,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,51 (4H, br s), 2,67 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,03 (1H, t), 3,67 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,82 (1H, d), 7,12 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d), 9,62 (1H, s), 11,06 (1H, br s); m / z (ES+), [M + H]+ = 518. A atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66.

[0423] O procedimento descrito acima para os Exemplos 43 e 44 foi repetido usando os Intermediários iniciais indicados, para resultar nos Exemplos 45 e 46 descritos na Tabela 13.Tabela 13 1 A separação quiral foi realizada por SFC quiral preparativa (Chiralcel OD, 5 pm, 4,6 x 100 mm) com MeOH a 35% (modificado com dimetiletilamina a 0,1%) como eluente a 5 mL / min a 40 °C, para resultar no Exemplo 46 (primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 2,54 min) e no Exemplo 45 (segundo pico de eluição, tempo de retenção = 3,10 min). A atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66. Exemplos 47 e 48: (2R)-N-(3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l ila)butanamida e (2S)-N-(3-{2-[(3-Metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila>-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-lila)butanamida

[0424] N-[3-(2-Cloropirimidina-4-ila)-lH-indol-7-ila]-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida (0,22 g, 0,53 mmol, Intermediário 51), dicloridrato de 3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-amina (0,16 g, 0,8 mmol) e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,2 g, 1,1 mmol) foram dissolvidos em isopropanol (6 mL) e selados em um tubo de microondas. A reação foi aquecida a 120 °C durante 2 horas no reator de microondas, e resfriada até a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna OBD XBridge Prep C18, sílica 5 μ, 19 x 150 mm), utilizando misturas de água gradualmente menos polares (contendo ácido fórmico a 0,2%) e acetonitrilo como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secarem, para obter N-(3-{2-[(3- metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)butanamida racêmica (90 mg, 34%) como um sólido branco; m / z (ES+), [M + H]+ = 504.0 produto foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna IC-3, eluição isocrática com 30% de etanol em iso-hexano (modificado com isopropanol a 0,2%) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secarem, para obter primeiro (2S)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila)—lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)butanamida (32 mg, 35%, Exemplo 48) como um sólido branco; XH NMR δ (metanol-d4, 300 MHz) 1,08 (3H, t), 1,89 (2H, dt), 2,33 (3H, s), 2,59 (4H, br s), 2,83 (4H, br s), 3,21 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,10 - 7,27 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,30 (1H, s) - três prótons permutáveis não observados; m / z (ES+), [M + H]+ = 504; HPLC quiral: 100% de ee, tempo de retenção = 4,48 min; seguido por (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila) butanamida (32 mg, 35%, Exemplo 47) como um sólido branco; XH NMR δ (metanol-d4, 300 MHz) 1,08 (3H, t), 1,89 (2H, dt), 2,33 (3H, s), 2,59 (4H, br s), 2,83 (4H, br s), 3,21 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,10 - 1,TJ (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,30 (1H, s) - três prótons permutáveis não observados; m / z (ES+), [M + H]+ = 504; HPLC quiral: 100% de ee, tempo de retenção = 5,69 min. A atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66.

[0425] O procedimento descrito acima para os Exemplos 47 e 48 foi repetido usando aminopirazol e os Intermediários iniciais indicados, para resultar nos Exemplos 49 a 59 descritos na Tabela 14.Tabela 14 1A separação quiral foi realizada por HPLC quiral (coluna Chiralcel OD-H, eluição isocrática com 10% de IPA em hexanos), para resultar no Exemplo 50 [HPLC quiral analítica: Chiralpak OD-H sílica 5μ, coluna de 0,46 x 10 cm, hexanos (modificados com IPA a 0,2%):EtOH (90:10) a 1,0 mL/min como eluente, tempo de retenção = 9.02 min], isolado como o primeiro pico de eluição, e no Exemplo 49 [HPLC quiral analítica: Chiralpak OD-H sílica 5μ, coluna de 0,46 x 10 cm, hexanos (modificados com IPA a 0,2%):EtOH (90:10) a 1,0 mL / min como eluente, tempo de retenção = 11,35 min], isolado como o segundo pico de eluição; a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 2 A separação quiral foi realizada por HPLC quiral preparativa [coluna Chiralcel OD-H, coluna de 20 x 250 mm, eluição isocrática com 10% de etanol em hexanos (modificados com dietilamina a 0,2%) a 20 mL / min como eluente], para resultar no Exemplo 52 (primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 15,87 min), e no Exemplo 51 (segundo pico de eluição, tempo de retenção = 21,29 min); a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 3 A análise de XH NMR foi realizada usando um espectrômetro Bruker Avance 300 (300 MHz); 4 A separação quiral foi realizada por HPLC quiral preparativa (coluna Chiralcel IC, eluição isocrática com 40% de etanol em hexanos como eluente), para resultar no Exemplo 54 [HPLC quiral analítica: Lux Celulose-4 sílica 3 μ, coluna de 0,46 x 5 cm, hexanos (modificados com TEA a 0,l%):EtOH (60:40) a 1,0 mL / min como eluente, tempo de retenção = 2,69 min], isolado como o primeiro pico de eluição, e no Exemplo 53 (HPLC quiral analítica: Lux Celulose-4 sílica 3 μ, coluna de 0,46 x 5 cm, hexanos (modificados com TEA a 0,l%):EtOH (60:40) a 1,0 mL / min como eluente, tempo de retenção = 3,62 min], isolado como o segundo pico de eluição; a atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 5 Material inicial enantiopuro não utilizado - produto final não submetido a purificação por HPLC quiral. Exemplos 60 e 61: (2R)-3-Metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida e (2S)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0426] Di-isopropiletilamina (1,25 mL, 7,2 mmol) foi adicionada a 3-(2-(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina)pirimidina-4-ila)-lH-indol-7-amina (0,4 g, 1,2 mmol, Intermediário 23), 3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanoato de litio (0,72 g, 3,6 mmol, Intermediário 45) e HATU (1,4 g, 3,6 mmol) em DMF (18 mL), a 25 °C, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18 OBD, sílica 5 μ, 19 mm de diâmetro, comprimento de 150 mm), utilizando misturas gradualmente menos polares de água (contendo amónia a 0,2%) e acetonitrilo como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secarem, para obter 3-metóxi-N-(3-(2 -((3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina)pirimidina-4-ila)-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida racêmica (0,15 g, 24%) como um sólido branco; m / z (ES+), [M + H]+ = 520.0 produto bruto foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna Lux Celulose- 4, eluindo isocraticamente com 50% de etanol em iso-hexano (modificado com trietilamina a 0,1%) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secarem, para obter primeiro (2S)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (53 mg, 35%, Exemplo 61) na forma de um sólido branco; *H NMR δ (metanol-d4, 300 MHz) 2,33 (3H, s), 2,60 (4H, s), 2,78 - 2,99 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,51 (1H, t), 3,76 - 4,00 (8H, m), 7,08 - 7,22 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,30 (1H, s) - três prótons permutáveis não observados; m / z (ES+), [M + H]+ = 520; HPLC quiral: 100% de ee, Rt = 4,072 min; seguido por (2R)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (57 mg, 36%, Exemplo 60) na forma de um sólido branco; *H NMR δ (metanol-d4, 300 MHz) 2,30 (3H, s), 2,57 (4H, s), 2,87 - 2,80 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,47 (1H, t) 3,98 (3H, m), 7,64 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,26 (1H, s) - três prótons permutáveis não observados; m / z (ES+), [M + H]+ = 520; HPLC quiral: 99,2% de ee, Rt = 5,337 min. A atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66.

[0427] O procedimento descrito acima para os Exemplos 60 e 61 foi repetido usando os Intermediários iniciais indicados, para resultar nos compostos descritos na Tabela 15.Tabela 15 1 A separação quiral foi realizada por SFC quiral preparativa (Chiralcel OD, 5 pm, 21 x 250 mm) eluindo isocraticamente com 20% de MeOH (modificado com dimetiletilamina a 0,1%) a 75 mL/min a 40 °C, para resultar no Exemplo 63 (primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 7,89 min) e no Exemplo 62 (segundo pico de eluição, tempo de retenção = 8,81 min). A atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66; 2 A separação quiral foi realizada por SFC quiral preparativa (Chiralcel OD, 5 pm, 21 x 250 mm) eluindo isocraticamente com 25% de MeOH (modificado com dimetiletilamina a 0,1%) a 75 mL/min a 40 °C, para resultar no Exemplo 65 (primeiro pico de eluição, tempo de retenção = 4,84 min) e no Exemplo 64 (segundo pico de eluição, tempo de retenção = 5,95 min). A atribuição estereoquímica dos enantiômeros foi feita com base na atividade biológica contra JAK1 nos Estudos de Inibição de Enzimas, conforme mostrado no Exemplo 66. Exemplo 66: Estudos de Inibição de Enzimas

[0428] Estudos de inibição de enzimas foram realizados usando JAK1 recombinante (aminoácidos 866-1154, Life Technologies, #PV4774, Carlsbad, CA), JAK2 (aminoácidos 831-1132) ou JAK3 (aminoácidos 781-1124), sob condições de tamponante de 50 mM HEPES pH 7,3, DTT 1 mM, Tween® 20 a 0,01%, 50 μg / mL de BSA, e 10 mM de MgCI2. A enzima de JAK foi expressa como uma fusão de GST N-terminal em células de insetos, e purificada por cromatografias de exclusão de tamanho e de afinidade com glutationa. As enzimas foram testadas tanto na sua respectiva ATP Km {Adenosine TríPhosphate Michaelis constant- constante de Michaelis de Trisfosfato de Adenosina) (JAK1: 55 μM, JAK2: 15 μM, JAK3: 3 μM) como na extremidade alta aproximada da concentração de ATP fisiológica de 5 mM, na presença de um inibidor administrado a concentrações finais de teste de 30, 3, 0,3, 0,03, 0,003 e 0 μM. Para JAK1, 6 nM de enzima (para o teste de ATP Km) ou 4 nM de enzima (para o teste de ATP alto) foram incubados com 1,5 μM de substrato de peptídeo [FrTC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2 (SEQ ID NO:1), Intonation, Boston, MA]. Para JAK2, 0,8 nM de enzima (para o teste de ATP Km) ou 0,3 nM de enzima (para o teste de ATP alto) foram incubados com 1,5 μM de substrato de peptídeo [5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (SEQ ID NO:2), Intonation, Boston, MA]. Para JAK3, 0,2 nM de enzima (para o teste de ATP Km) ou 0,1 nM de enzima (para o teste de ATP alto) foram incubados com 1,5 μM de substrato de peptídeo [5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (SEQ ID NO:2), Intonation, Boston, MA]. Os peptídeos fosforilados e não fosforilados foram separados e quantificados por um sistema Caliper LC3000 (Caliper Life Sciences, MA), para calcular a percentagem de inibição. Os resultados deste teste são apresentados na Tabela 16, e indicam que os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) e da Tabela 1 exibem uma inibição preferencial de JAK1 sobre JAK2 (em muitos casos demonstrando mais de 100 vezes a seletividade para a inibição de JAK1 /e/szz$-JAK2). Exemplo 67: Teste pSTAT3 celular

[0429] Células NCI-H1975 foram plaqueadas em placas tratadas de cultura de tecido Costar #3701 de 96 ou 384 poços, com 5.000 células / poço em 30 μL de um meio [RPMI, 10% de FBS {Fetal Bovine Serum - Soro Fetal Bovino), suplementado com L-glutamina], e incubadas de um dia para o outro a 37 °C em 5% de CO2. O sinal de STAT3 fosforilado (Phospho STAT3) foi quantificado utilizando 0 kit par de anticorpos de STAT3 fosforilado #7146B Pathscan 117, da empresa Cell Signaling Technology, seguindo as instruções do fabricante.

[0430] As células foram dosadas com composto e incubadas a 37 °C em 5% de CO2 durante 2 horas, após 0 que 0 meio e 0 composto foram aspirados e as células foram lisadas com 35 μL de tamponante de Lise frio lx, da empresa Cell Signaling Technology, e resfriadas a 4 °C durante 1 a 2 horas. O lisado foi incubado nas placas de captura de STAT3 a 4 °C de um dia para 0 outro, lavadas 3x com salina tris-tamponada com 0,05% de Tween® 20 (TBST - Tris-Buffered Saline and Tween® 20), e depois 0 anticorpo de detecção de STAT3 fosforilado XXX foi aplicado durante 2 horas. Após a lavagem com TBST (3x), 0 anticorpo secundário de HRP {HorseRadish Peroxidase - Peroxidase de Rábano) foi aplicado durante 2 horas. Após a lavagem adicional, 0 sinal foi detectado usando TMB {TetraMethyiBenzidine - TetraMetilBenzidina) e uma solução de parada (Stop solution), e lido a 450 nm usando um instrumento Tecan Infinite MlOO. Os valores de IC50 (a concentração que causa 50% de inibição) foram calculados plotando-se 0 percentual de inibição do sinal de fosforilação relativo à amostra não tratada (sinal máximo) e à amostra tratada com 0 controle positivo (inibição máxima/sinal mínimo), usando 0 softwareW^A versão 4.2.2 para Microsoft Excel. Os resultados deste ensaio, mostrados na Tabela 16, demonstram uma boa correlação entre a inibição celular da fosforilação de STAT3 em células NCI-H1975 e a inibição da enzima JAK1.Tabela 16 Exemplo 68: Formas sólidas de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida MÉTODOS ANÁLISE DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD)

[0431] A análise de XRPD foi realizada usando um difractômetro Bruker D4 (ou D8), comercial mente disponível pela empresa Bruker AXS Inc® (Madison, Wisconsin). Os espectros de XRPD foram obtidos pela colocação de uma amostra (com aproximadamente 20 mg) do material para análise em uma única montagem de "bolacha" de cristal de silício (por exemplo, um suporte de amostra de fundo Bruker, de silício, para difração de raios X), espalhando-se a amostra em uma camada fina com a ajuda de uma lamínula de microscópio. A amostra foi centrifugada a 30 revoluções por minuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios X gerados por um tubo de cobre de foco fino e longo, operado a 40 kV e 40 mA, com um comprimento de onda de 1,5406 angstroms (ou seja, aproximadamente 1,54 angstroms). A amostra foi exposta durante 1 segundo por incremento de 2-theta de 0,02 graus (modo de varredura contínua), ao longo da faixa de 2-theta de 5 graus (ou 2 graus) até 40 graus, no modo theta-theta. O tempo de execução foi de ~17 min para D4, e de ~15 min para D8.

[0432] Os valores de XRPD 20 podem variar em uma faixa razoável, por exemplo, na faixa de ± 0,2°, e as intensidades de XRPD podem variar quando medidas essencialmente para a mesma forma cristalina, por uma variedade de razões, incluindo, por exemplo, a orientação preferida. Os princípios de XRPD estão descritos em publicações como, por exemplo, Giacovazzo, C. et al. (1995), "Fundamentals of Crystallography"(Fundamentos de Cristalografia), Oxford University Press; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996), "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" (Introdução à Difractometria de Pó em Raios X), John Wiley & Sons, Nova York; e Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), "X-ray Diffraction Procedures "(Procedimentos de Difração em Raios X), John Wiley e Sons, New York. ANÁLISE DE DSC

[0433] A análise de DSC foi realizada em amostras preparadas de acordo com métodos padronizados usando um calorímetro de DSC Q SERIES® Q1000, disponível pela empresa TA INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware). Uma amostra (com aproximadamente 2 mg) foi pesada em uma bandeja de amostra de alumínio e transferida para o calorímetro de DSC. O instrumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL / min e os dados coletados entre 22 °C e 300 °C, usando uma taxa de aquecimento dinâmico de 10 °C / minuto. Os dados térmicos foram analisados usando um software padrão, por exemplo, Universal V.4.5A, da empresa TA INSTRUMENTS®. ANÁLISE DE TERMOGRAVIMETRIA (TGA)

[0434] A TGA foi realizada em amostras preparadas de acordo com métodos padronizados usando um analisador de termogravimetria Q SERIES® Q5000, disponível pela empresa TA INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware). Uma amostra (com aproximadamente 5 mg) foi colocada em uma bandeja de amostra de alumínio e transferida para o forno de TGA. O instrumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL / min e os dados coletados entre 25 °C e 300 °C, usando uma taxa de aquecimento dinâmico de 10 °C / minuto. Os dados térmicos foram analisados utilizando um software padrão, por exemplo, Universal V.4.5A, da empresa TA INSTRUMENTS®.Exemplo 68A: Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida MÉTODO 1

[0435] 50 mg de (2R)-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida amorfa esbranquiçada foram dissolvidos em 0,4 ml de TBME em um frasco de 4 mL O sólido precipitou-se da solução após 30 minutos. A pasta foi agitada sob condições ambientes de um dia para o outro. O material sólido branco resultante foi identificado como a Forma A por análise de XRPD. MÉTODO 2

[0436] 500 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4- ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida amorfa, e aproximadamente 50 mg de sementes cristalinas obtidas a partir do Método 1, foram misturadas em um frasco de 20 mL. Para a mistura, 5 mL de TBME foram adicionados para formar uma pasta. A pasta foi agitada sob condições ambientes de um dia para o outro, formando-se uma pasta homogênea. A pasta foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com TBME e secado ao ar. 498 mg de um sólido cristalino branco foi obtido, identificado como a Forma A por análise de XRPD.

[0437] A Forma A (Método 2) foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 17), sendo também mostrados na figura 1.Tabela 17

[0438] A forma A (Método 2) foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma A apresenta um evento endotérmico de dessolvatação com um início a 110 °C e um pico a 113 °C. A TGA indicou que a Forma A apresenta uma perda de massa de cerca de 7,8% após um aquecimento de aproximadamente 25 °C até cerca de 150 °C. Um termograma de DSC / TGA representativo da Forma A é mostrado na figura 2. Exemplo 68B: Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0439] Aproximadamente 100 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida foram suspensos em 0,5 mL de tolueno com sementes da Forma B. A pasta foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A pasta foi evaporada e secada em condições ambientes. Um sólido cristalino branco foi obtido e identificado como a Forma B por XRPD.

[0440] A forma B foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 18), sendo também mostrados na figura 3.Tabela 18

[0441] Foram obtidos cristais únicos da Forma B a partir da evaporação lenta de uma solução de tolueno. A análise de estrutura de um único cristal confirmou que a Forma B é uma forma de solvato de hemi-tolueno. Dados cristalográficos: grupo espacial triclinico Pl, dimensões da unidade de célula: a = 14,1919 (8) Â, b= 14,2964 (8) Â, c= 14,7632 (8) Â, α = 82,283 (1)°, β = 77,596 (1)°, y = 85,567 (1)°, l/= 2895,3 (3) Â3.

[0442] A Forma B foi analisada por técnicas térmicas. A análise DSC indicou que a Forma B apresenta um evento endotérmico de dessolvatação com um início a 112 °C e um pico a 117 °C. A TGA indicou que a Forma B exibe uma perda de massa de aproximadamente 10,0% após um aquecimento de cerca de 25 °C até aproximadamente 200 °C. Um termograma de DSC / TGA representativo da Forma B é mostrado na figura 4. Exemplo 68C: Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0443] Aproximadamente 100 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida foram dissolvidos em 1 mL de acetato de isopropila para obter uma solução límpida. A solução foi colocada no congelador de um dia para o outro, e um sólido precipitou-se. A pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, sendo obtido um sólido branco na pasta. A pasta foi evaporada e secada sob condições ambientes. Foi obtido um sólido cristalino branco, identificado como a Forma C por XRPD.

[0444] A Forma C foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 19), sendo também mostrados na figura 5.Tabela 19

[0445] A Forma C foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma C apresenta um evento endotérmico de dessolvatação com um início a 112 °C e um pico a 114 °C. A TGA indicou que a Forma C exibe uma perda de massa de cerca de 9,2% após um aquecimento de aproximadamente 25 °C até cerca de 175 °C. Um termograma de DSC / TGA representativo da Forma C é mostrado na figura 6. Exemplo 68D: Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ilajpropanamida MÉTODO 1

[0446] Aproximadamente 100 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida foram dissolvidos em 1 ml de EtOAC para obter uma solução límpida. A solução foi colocada em um congelador de um dia para o outro, e um sólido precipitou-se. A pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, sendo obtido um sólido branco na pasta. A pasta foi evaporada e secada sob condições ambientes. Um sólido cristalino esbranquiçado foi obtido e identificado como a Forma D por análise de XRPD. MÉTODO 2

[0447] 5,01 g de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida foram dissolvidos em 10 mL de EtOAC para obter uma solução castanho claro e um gel marrom. 0,10 g de sementes da Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol- 7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida do Método 1 foram adicionados, e a solução tornou-se um bolo úmido dentro de 5 minutos. Foram adicionados 10 mL de EtOAc para formar uma pasta. A pasta foi agitada sob condições ambientes de um dia para o outro. O gel marrom desapareceu, obtendo-se uma pasta de um sólido esbranquiçado com uma solução marrom. A pasta foi filtrada, e o sólido foi lavado duas vezes com EtOAc. O sólido esbranquiçado foi secado sob condições ambientes. 4,78 g de um sólido cristalino esbranquiçado foi obtido e identificado como a Forma D por análise de XRPD.

[0448] A Forma D (Método 2) foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 20), sendo também mostrados na figura 7.Tabela 20

[0449] Foram obtidos cristais únicos da Forma D por evaporação lenta de uma solução de EtOAc. A análise de estrutura de um único cristal confirmou que a Forma D é uma forma de solvato hemi-EtOAc. Dados cristalográficos: grupo espacial triclinico Pl, dimensões das células unitárias: a = 14,051 (2) Â, b = 14,289 (2) Â, c= 14,756 (2) Â, α = 81,174 (5)°, β = 77,476 (5)°, y = 85,331 (6)°, V= 2854,5 (8) Â3.

[0450] A Forma D foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que o Forma D apresenta um evento endotérmico de dessolvatação com um início a 116 °C e um pico a 119 °C. A TGA indicou que o Forma D apresenta uma perda de massa de cerca de 8,0% após um aquecimento de aproximadamente 25 °C até cerca de 200 °C. Um termograma de DSC / TGA representativo da Forma D é mostrado na figura 8. Exemplo 68E: Sal de Sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0451] 25,1 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4- ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (0,05 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de MeOH, adicionando-se 2,0 mL (0,10 mmol) de 0,05 M de solução de sacarina de MeOH para obter uma solução amarelo claro. Foi adicionado 1 mL de ACN à solução, e a solução resultante foi evaporada sob condições ambientes. Foi obtido um material cristalino parcialmente amarelo. Aproximadamente 10 mg do material resultante foram dissolvidos em 2 mL de ACN, e a solução amarela resultante foi evaporada lentamente para obter cristais amarelos em formato de agulha, identificados como sal de sacarina da Forma A (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)- 2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida por análise de XRPD.

[0452] A Forma A do sal de sacarina foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 21), sendo também mostrados na figura 9.Tabela 21

[0453] A Forma A do sal de sacarina foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma A apresenta um evento endotérmico do ponto de fusão com um início a 163 °C e um pico a 169 °C. A TGA indicou que a Forma A apresenta uma perda de massa de aproximadamente 3,1% após um aquecimento de cerca de 25 °C até aproximadamente 150 °C. Um termograma de DSC / TGA representativo da Forma D é mostrado na figura 10. Exemplo 68F: Sal de Sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ilajpropanamida

[0454] 246 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4- ila}-lH-indol-7-ilustrada)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida (0,5 mmol) amarelo claro, e 184 mg (1,0 mmol) de sacarina, foram dissolvidos em 3 mL de acetonitrilo e 1 mL de MeOH, para obter uma solução límpida amarela. A solução foi evaporada para ter cerca de 1,0 mL de solvente, e um material cristalino amarelo precipitou-se. A suspensão foi agitada durante 30 minutos e filtrada. O sólido foi secado sob condições ambientes. Um material cristalino amarelo foi obtido e identificado como sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2- [(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida por XRPD.

[0455] A Forma B do sal de sacarina foi analisada por XRPD, e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 22) e apresentados na figura 11.Tabela 22

[0456] A forma B do sal de sacarina foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma B apresenta um amplo evento endotérmico de dessolvatação com um pico a 53 °C, seguido por dois eventos endotérmicos, um com início a 153 °C e um pico a 162 °C e o outro com início em 176 °C e um pico a 182 °C. A TGA indicou que a Forma B exibe uma perda de massa de aproximadamente 2,7% após um aquecimento de cerca de 25 °C até aproximadamente 100 °C. Um termograma de DSC / TGA representativo da Forma B é mostrado na figura 12. Exemplo 68G: Sal de Sacarina da Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0457] Cerca de 200 mg de sal de sacarina da Forma B (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida foram macerados em acetona durante 3 dias, e a pasta resultante foi evaporada sob condições ambientes. Obteve-se um material de cristal amarelo identificado como sal de sacarina da Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida através de XRPD.

[0458] A Forma C do sal de sacarina foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 23), sendo também mostrados na figura 13.Tabela 23 Exemplo 68H: Sal de Sacarina da Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0459] Aproximadamente 15 mg de sal de sacarina da Forma B ou da Forma C (2R)-N-(3- {2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-l-ila)propanamida foram macerados em 0,5 mL de água. A pasta resultante foi secada no suporte da amostra, medida por análise de XRPD, e o sal de sacarina da Forma D (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)- 2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida foi identificada.

[0460] A forma D do sal de sacarina foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 24) e mostrados na figura 14.Tabela 24 Exemplos 681: Sal de Sacarina da Forma E (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ilajpropanamida

[0461] Aproximadamente 15 mg de sal de sacarina da Forma C (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi- l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida foram macerados em 0,5 mL de EtOH. A pasta resultante foi evaporada sob condições ambientes. Foi obtido um pó amarelo identificado como sal de sacarina da Forma E (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol- 7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida por análise de XRPD.

[0462] A Forma E do sal de sacarina foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 25), sendo também apresentados na figura 15.Tabela 25 Exemplo 68J: Sal Cloridrato de Sacarina de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil- lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina- l-ila)propanamida

[0463] 249 mg (0,50 mmol) de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida foram dissolvidos em 4 mL de MeOH para obter uma solução castanho claro. 0,5 ml de uma solução aquosa de HCI IN (0,50 mmol) foram adicionados, e a cor da solução tornou-se amarela. À solução amarela, 0,5 mmol de sacarina foram adicionados, e a sacarina gradualmente se dissolveu na solução, obtendo-se uma solução amarela. A solução foi evaporada sob condições ambientes, para secar. O sólido resultante foi macerado em 4 mL de acetona de um dia para o outro, depois filtrado e lavado com acetona. O sólido amarelo foi secado ao ar e identificado como sal cloridrato de sacarina (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol- 4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida por análise de XRPD.

[0464] O sal cloridrato de sacarina foi analisado por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 26) e mostrados na figura 16.Tabela 26 Exemplo 68K: Sal Napadossílico de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ila)propanamida

[0465] 35,8 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4- ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida amorfa esbranquiçada foram dissolvidos em 0,8 mL de uma mistura de EtOH:água (70:30), e 29,02 mg de tetrahidrato de ácido napadissílico foram dissolvidos em 0,5 mL do mesmo solvente. A solução de contra- íons foi adicionada à solução de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida gota a gota, obtendo-se um precipitado amarelo. A pasta foi agitada sob condições ambientes de um dia para o outro. A pasta foi filtrada para obter um material cristalino.

[0466] O sal de ácido napadissílico foi analisado por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 27), sendo também mostrados na figura 17.Tabela 27 Exemplo 68L: Sal Trimésico de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l- ilajpropanamida

[0467] 30 mg de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- lH-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida amorfa esbranquiçada foram dissolvidos em 0,5 mL de uma mistura de EtOH:água (70:30), e 14,16 mg de ácido trimésico foram dissolvidos em 0,6 mL do mesmo solvente. A solução de contra-íons foi adicionada à solução de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-l-metil-lH-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-lH- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-l-ila)propanamida gota a gota. A solução resultante foi submetida a evaporação lenta e isolada por centrifugação.

[0468] O sal de ácido trimésico foi analisado por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 28) e mostrados na figura 18.Tabela 28 Exemplo 69: Eficácia e Farmacodinâmica do Exemplo 32 em combinação com Osimertiniba In WVono Modelo de Xeno-enxeito H1975 RESUMO

[0469] Xeno-enxertos de tumor NCI-H1975 foram cultivados subcutaneamente em camundongos fêmea sem pelos. Os camundongos foram tratados por dosagem oral com veículo, com o Exemplo 32, com o inibidor de EGFR osimertiniba (AZD9291, TAGRISSO®), com um inibidor irreversível da Mutação T790M de EGFR, ou com combinações do Exemplo 32 e osimertiniba. O tamanho médio do tumor no início do tratamento (10 dias após o implante) era de 189 mm3. O volume do tumor foi medido duas vezes por semana. Camundongos adicionais foram tratados com as mesmas doses do Exemplo 32 e osimertiniba, e os tumores e plasma foram coletados após um dia de tratamento, para análise de níveis de pSTAT3 (Y705) nos tumores e de níveis de droga no plasma.

[0470] A combinação do Exemplo 32 com osimertiniba resultou em uma melhor atividade antitumoral, em comparação com o tratamento com osimertiniba sozinha. Não houve atividade antitumoral significativa observada após o tratamento com o Exemplo 32 sozinho. A atividade antitumoral melhorada da combinação correlacionou-se com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, consistente com uma função para sinalização de JAK / STAT fugindo da inibição de pEGFR.

[0471] Osimertiniba, um inibidor irreversível da Mutação T790M de EGFR, supera a resistência mediada por T790M aos inibidores de EGFR, tais como gefitiniba e erlotiniba, no câncer de pulmão. Esse estudo foi realizado para avaliar a capacidade do Exemplo 32 em aumentar a resposta antitumoral a osimertiniba em camundongos com xeno-enxertos tumorais subcutâneos NCI-H1975. O gene de EGFR nos tumores NCI-H1975 é mutado em L858R e também contém a mutação de resistência T790M. MATERIAIS E MÉTODOS

[0472] Células NCI-H1975 (uma linhagem celular de NSCLC humano com mutações L858R e T790M no gene de EGFR) foram implantadas subcutânea mente em camundongos fêmeas NCr (Normotensive Control rat - rato de controle normotensivo) sem pelos (Taconic Laboratories), 3 x 106 células / camundongo. Dez dias após a implantação celular, os camundongos foram randomizados em 10 grupos (6 a 8 camundongos / grupo, volume médio de tumor 189 mm3, na faixa de 152 a 250 mm3) e administrados oralmente com veículo (20% de captisol), com o Exemplo 32 como um agente único (12,5 mg / kg, 25 mg / kg, 50 mg / kg), com osimertiniba como um agente único (2,5 mg / kg), ou com combinações do Exemplo 32 e osimertiniba (osimertiniba a 2,5 mg / kg e o Exemplo 32 a 12,5 mg / kg, 25 mg / kg e 50 mg / kg) durante 18 dias. Alguns dos camundongos do implante tumoral que não foram randomizados nesses grupos foram tratados por um único dia com esses compostos, para análise farmacocinética e farmacodinâmica [tumor e plasma coletados para análise de níveis de droga no plasma e de níveis de pSTAT3 (Y705) nos lisados de tumor, com amostras coletadas 2, 8 e 24 horas após a dose AM (antes do meio- dia)]. O comprimento e a largura do tumor foram medidos com paquímetro, e o volume do tumor calculado usando a fórmula: volume = (comprimento x largura2) * π / 6. O Exemplo 32 foi formulado em água, e ajustado para pH = 2 com ácido metanossulfônico. Osimertiniba foi formulada em 0,5% de HPMC em água. Todas as formulações foram administradas por gavagem oral, em um volume de 5 ml / kg. A osimertiniba foi dosada QD (AM - antes do meio-dia), o Exemplo 32 foi dosado BID [AM e PM (depois do meio-dia), com 8 horas de intervalo). Nos grupos que foram administrados com osimertiniba em combinação com o Exemplo 32, a dosagem AM de osimertiniba ocorreu 3 horas antes do Exemplo 32, para minimizar as interações de exposição. AZD1480 {5-cloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoro-2- pirimidinila)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-ila)-2,4-pirimidinodiamina, ver a publicação do Pedido de Patente N° U.S. 20080287475}, um inibidor de JAK1 / 2 e um controle positivo para eliminação de 100% de pSTAT3 no experimento farmacocinético / farmacodinâmico, foi formulado em 0,5% de HPMC / 0,1% de Tween® 80 em água, e administrado por gavagem oral em um volume de 5 ml / kg. Os níveis de STAT3 fosforilado com Y705 (pSTAT3) foram medidos em lisados de tumor utilizando um sanduíche ELISA (kit ELISA de sanduíche PathScan ELSH Phospho-STAT3, CST #7146B). Os níveis de droga no plasma foram medidos por LC / MS, usando um espectrômetro de massa LC / MS / MS quadripolo com armadilha de íons linear (QTRAP 5500 modelo 1024945-BB, AB Sciex Instruments), com separação em uma coluna Waters Xbridge C18. RESULTADOS

[0473] A adição do Exemplo 32 melhorou a atividade antitumoral de osimertiniba, em comparação com o tratamento com osimertiniba sozinha. O Exemplo 32 administrado como um agente único teve apenas uma atividade antitumoral fraca em relação ao tratamento de controle com veículo (figura 19). A melhora da atividade antitumoral aumentou com a dose crescente do Exemplo 32 (12,5 mg / kg até 50 mg / kg). No último dia de tratamento, a inibição do crescimento tumoral de todos os tratamentos combinados foi estatisticamente significativa (p < 0,05), em comparação com o agente único osimertiniba (Tabela 29). Todos os tratamentos foram bem tolerados, sem perda significativa de peso (figura 20) ou outros sinais externos observados ao longo do tratamento. Um aumento dependente da dose na eliminação de pSTAT3 foi observado com o aumento da dose do Exemplo 32 (figura 21), que se correlacionou com um nível crescente do Exemplo 32 no plasma.Tabela 29 - Valores de p para atividade antitumoral das combinações de Osimertiniba e de Exemplo 32, após 18 dias de tratamentoa Teste bilateral b Teste unilateral CONCLUSÃO

[0474] O aumento da atividade antitumoral de osimertiniba em combinação com o Exemplo 32 em comparação com um agente único de osimertiniba, e a correlação com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, é consistente com uma função para sinalização de STAT3 fugindo da, ou resistindo à, inibição de EGFR neste modelo de câncer de pulmão de células não pequenas. Esta conclusão é ainda suportada pela correlação do aumento da eliminação de pSTAT3 com o aumento da atividade antitumoral combinada, ao longo da faixa de doses do Exemplo 32. Os resultados suportam a hipótese de que a inibição da sinalização de STAT3 pode aumentar a atividade antitumoral de um inibidor de EGFR em NSCLC com mutação T790M de EGFR. Exemplo 70: Eficácia e Farmacodinâmica do Exemplo 32 em combinação com gefitiniba In Vivo no Modelo de Xeno-enxerto PC-9 RESUMO

[0475] Xeno-enxertos de tumor PC9 foram cultivados subcutânea mente em camundongos fêmea sem pelos. Os camundongos foram tratados, por dosagem oral, com veículo, com o Exemplo 32, com gefitiniba inibidor de EGFR, ou com combinações do Exemplo 32 e de gefitiniba. O tamanho médio do tumor no início do tratamento era de 240 mm3. O volume do tumor foi medido duas vezes por semana. No final do tratamento (21 dias), os tumores foram coletados para análise de níveis de pSTAT3 (Y705).

[0476] A combinação do Exemplo 32 e gefitiniba resultou em atividade antitumoral melhorada, em comparação com o tratamento com gefitiniba sozinha. A atividade antitumoral melhorada da combinação correlacionou-se com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, consistente com uma função para sinalização de JAK / STAT fugindo da inibição de pEGFR.

[0477] Gefitiniba é um inibidor de EGFR mutante, com atividade em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas portadores das mutações dei 19 e L858R no EGFR. Este estudo foi realizado para avaliar a capacidade do Exemplo 32 em melhorar a resposta antitumoral a gefitiniba em camundongos com xeno-enxertos tumorais subcutâneos PC-9. O gene de EGFR em tumores PC-9 contém a mutação dei 19. MATERIAIS E MÉTODOS

[0478] Células PC-9 (uma linhagem celular de NSCLC humano com a mutação dei 19 de EGFR) foram implantadas subcutânea mente em camundongos fêmeas CB17 com SCID (Severe Combined Immunodeficiency- Imunodeficiência Combinada Severa) (Charles River Laboratories), 2 x 106 células / camundongo. Trinta e dois dias após a implantação celular, os camundongos foram randomizados em 5 grupos (7 camundongos / grupo, volume médio de tumor 240 mm3, faixa de 204 a 298 mm3). Os camundongos foram administrados oralmente com veículo (1% de Tween® 80, QD), com gefitiniba como agente único, ou com combinações de gefitiniba e do Exemplo 32, durante 21 dias, nas doses e horários indicados nas figuras 22 e 23. No último dia de tratamento, os tumores foram coletados (2, 8 e 24 horas após a dose AM) para análise dos níveis de pSTAT3 (Y705) em lisados de tumor. O comprimento e a largura do tumor foram medidos com paquímetro, e o volume do tumor calculado usando a fórmula: volume = (comprimento x largura2) * π / 6. O Exemplo 32 foi formulado em água, e ajustado para pH = 2 com ácido metanossulfônico. A gefitniba foi formulada em Tween® 80 a 1% em água. Todas as formulações foram administradas por gavagem oral, em um volume de 5 ml / kg. A gefitniba foi dosada QD (AM), o Exemplo 32 foi dosado BID (AM e PM, 8 horas de intervalo). Nos grupos que foram administrados com gefitniba em combinação com o Exemplo 32, a administração AM de gefitiniba ocorreu antes do Exemplo 32 (menos de 10 minutos entre os dois). Os níveis de STAT3 fosforilado com Y705 (pSTAT3) foram medidos em lisados de tumor (coletados 2, 8 e 24 horas após a dose AM) através de análise de Western Blot [4 a 12% de géis PAGE de tris-glicina e transferência semi-seca para membrana de PVDF (PoiyVinyiidene DiFiuoride - Difluoreto de Polivinilideno); imunotransferência para pSTAT3 com anticorpo primário #9145 da empresa Cell Signaling Technologies (CST), e anticorpo secundário ligado a anti- HRP de coelho, de cabra, CST #7074; imunotransferência para beta-actina com anticorpo primário CST #3700 e anticorpo secundário ligado a anti-HRP de rato CST #7076], com eletroquimioluminiscência capturada usando o sistema ImageQuant LAS 4000 e análise com o software ImageQuant TL. RESULTADOS

[0479] A adição do Exemplo 32 melhorou a atividade antitumoral de gefitiniba (iressa), em comparação com o tratamento com gefitiniba (figura 22). Para o tratamento com gefitiniba em combinação com o Exemplo 32, a melhora da atividade antitumoral aumentou com a dose crescente do Exemplo 32, de 12,5 mg / kg para 50 mg / kg. Quando o Exemplo 32 foi administrado 2 dias sim 5 dias não, em um ciclo semanal, em combinação com gefitiniba administrada diariamente, a atividade antitumoral foi semelhante à do Exemplo 32 a 12,5 mg / kg, administrado 7 dias por semana em combinação com gefitiniba. No último dia do tratamento, a inibição do crescimento do tumor com gefinitiba em combinação com 50 mg / kg do Exemplo 32 foi estatisticamente significativa (p < 0,05), em comparação com o agente único gefitiniba (Tabela 30). Gefitiniba em combinação com 12,5 mg / kg do Exemplo 32 diariamente, e com 50 mg/kg do Exemplo 32 administrado 2 dias sim 5 dias não, apresentou maior atividade do que o agente único gefitiniba, mas não alcançou significância estatística. Todos os tratamentos foram bem tolerados, sem perda significativa de peso (figura 23) ou outros sinais externos observados ao longo do tratamento. Um aumento dependente da dose na duração da eliminação de pSTAT3 foi observado com a dose crescente do Exemplo 32 (figura 24).Tabela 30 - Valores de p para a atividade antitumoral de Gefitiniba em combinação com o exemplo 32, após 36 dias de tratamento a Teste bilateral b Teste unilateral CONCLUSÃO

[0480] O aumento da atividade antitumoral do Exemplo 32 em combinação com gefitiniba em comparação com o único agente gefitiniba, e a correlação com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, é consistente com uma função para sinalização de STAT3 fugindo da, ou resistindo à, inibição de EGFR neste modelo de câncer de pulmão de células não pequenas. Esta conclusão é ainda suportada pela correlação do aumento da eliminação de pSTAT3 com o aumento da atividade antitumoral combinada, ao longo da faixa de doses do Exemplo 32 (12,5 a 50 mg / kg). Os resultados suportam a hipótese de que a inibição da sinalização de STAT3 pode aumentar a atividade antitumoral de um inibidor de EGFR em tumores de NSCLC portando a exclusão do éxon 19 no gene de EGFR. Exemplo 71: Eficácia e Farmacodinâmica do Exemplo 32 em combinação com gefitiniba In Vivo no Modelo de Xeno-enxerto H1650 RESUMO

[0481] Xeno-enxertos de tumor NCI-H1650 foram cultivados subcutaneamente em camundongos fêmea sem pelos. Os camundongos foram tratados, por administração oral, com veículo, com Exemplo 32, com gefitiniba inibidor de EGFR, ou combinações do Exemplo 32 com gefitiniba. O tamanho médio do tumor no início do tratamento era de 257 mm3. O volume tumoral foi medido duas vezes por semana. Camundongos portadores de tumores adicionais foram tratados com as mesmas doses de Exemplo 32 e gefitiniba, e tumores e plasma foram coletados após um dia de tratamento, para análise de níveis de pSTAT3 nos tumores e níveis de droga no plasma.

[0482] A combinação do Exemplo 32 com gefitiniba resultou em atividade antitumoral melhorada, em comparação com o tratamento com gefitiniba sozinha. A atividade antitumoral melhorada da combinação correlacionou-se com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, consistente com uma função para sinalização de JAK / STAT fugindo da inibição de pEGFR.

[0483] Gefitiniba é um inibidor de EGFR mutante, com atividade em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas portadores das mutações dei 19 e L858R em EGFR. Esse estudo foi realizado para avaliar a capacidade do Exemplo 32 em aumentar a resposta antitumoral ao gefitiniba em camundongos com xeno-enxertos subcutâneos de tumor NCI- H1650. O gene de EGFR em tumores NCI-H1650 contém a mutação dei 19. MATERIAIS E MÉTODOS

[0484] Células NCI-H1650 (uma linhagem celular de NSCLC humano com a mutação dei 19 de EGFR), foram implantadas subcutaneamente em camundongos fêmea CB17 com SCID (Charles River Laboratories), 5 x 106 células / camundongo. Vinte e três dias após a implantação celular, os camundongos foram randomizados em 6 grupos (9 camundongos por grupo, volume médio de tumor 257 mm3, faixa de 205 a 303 mm3). Os camundongos foram administrados oralmente com veículo (1% de Tween® 80, QD), com gefitiniba como agente único, com o Exemplo 32 como agente único, ou com combinações de gefitiniba com o Exemplo 32, nas doses e horários indicados nas figuras 25 e 26, durante 21 dias. O comprimento e a largura do tumor foram medidos com paquímetro e o volume do tumor calculado usando a fórmula: volume = (comprimento x largura2) * π / 6. O Exemplo 32 foi formulado em água, e ajustado para pH = 2 com ácido metanossulfônico. Gefitniba foi formulado em Tween® 80 a 1% em água. Todas as formulações foram administradas por gavagem oral, em um volume de 5 ml / kg. Gefitniba foi dosada QD (AM), o Exemplo 32 foi dosado BID (AM e PM, 8 horas de intervalo). Nos grupos que foram administrados com gefitniba em combinação com o Exemplo 32, a dosagem AM de gefitiniba ocorreu antes da administração com o Exemplo 32 (menos de 10 minutos entre os dois). Os camundongos portadores de tumores adicionais foram tratados com as mesmas doses do Exemplo 32 e gefitiniba, e tumores e plasma foram coletados após um dia de tratamento para análise de níveis de pSTAT3 nos tumores e níveis de drogas no plasma. AZD1480 {5-cloro-N2-[(lS)- l-(5-fluoro-2-pirimidinila)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-ila)-2,4-pirimidinodiamina, ver a publicação do Pedido de Patente N° U.S. 20080287475}, um inibidor de JAK1 / 2 e um controle positivo para eliminação de 100% de pSTAT3 no experimento farmacocinético / farmacodinâmico, foi formulado em 0,5% de HPMC / 0,1% de Tween® 80 em água, e administrado por gavagem oral em um volume de 5 ml / kg. Os níveis de STAT3 fosforilado com Y705 (pSTAT3) foram medidos em lisados de tumor (coletados 2, 8 e 24 horas após a dose AM) por análise de Western Blot [4 a 12% de géis PAGE de tris-glicina e transferência semi-seca para membrana de PVDF; imunotransferência para pSTAT3 com anticorpo primário #9145 da empresa Cell Signaling Technologies (CST), e anticorpo secundário ligado a anti-HRP de coelho, de cabra, CST #7074; imunotransferência para GAPDH (Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase - Desidrogenase de Gliceraldeído-3-Fosfato) com anticorpo primário CST #2118 e anticorpo secundário ligado a anti-HRP de rato CST #7074], com eletroquimioluminiscência capturada usando o sistema ImageQuant LAS 4000 e análise com o software ImageQuant TL. Os níveis de droga no plasma foram medidos por LC / MS, usando um espectrômetro de massa LC / MS / MS quadripolo com armadilha de íons linear (QTRAP 5500 modelo 1024945-BB, AB Sciex Instruments), com separação em uma coluna Waters Xbridge C18. RESULTADOS

[0485] A adição do Exemplo 32 melhorou a atividade antitumoral de gefitiniba, em comparação com o agente único gefitiniba (figura 25). O exemplo 32 administrado como um agente único teve apenas uma atividade antitumoral modesta. Para o tratamento com gefitiniba em combinação com o Exemplo 32, a melhora da atividade antitumoral aumentou com a dose crescente do Exemplo 32, de 25 mg/kg para 50 mg/kg. No último dia de tratamento, a inibição do crescimento tumoral com gefinitiba em combinação com 25 ou 50 mg/kg do Exemplo 32 foi estatisticamente significativa (p < 0,05), em comparação com o agente único gefitiniba (Tabela 31). Todos os tratamentos foram bem tolerados, sem perda significativa de peso (figura 26) ou outros sinais externos observados ao longo do tratamento. A eliminação de pSTAT3 foi observada com o Exemplo 32 como um agente único e em combinação (figura 27), medida após um dia de tratamento.Tabela 31 - Valores de p para atividade antitumoral de Gefitiniba em combinação com o Exemplo 32, após 21 dias de tratamento a Teste bilateral b Teste unilateral CONCLUSÕES

[0486] O aumento da atividade antitumoral do Exemplo 32 em combinação com gefitiniba em relação ao agente único gefitiniba, e a correlação com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, é consistente com uma função para sinalização STAT3 fugindo da, ou resistindo à, inibição de EGFR neste modelo de câncer de pulmão de células não pequenas. Os resultados sustentam a hipótese de que a inibição da sinalização de STAT3 pode melhorar a atividade antitumoral de um inibidor de EGFR em tumores de NSCLC portando a mutação dei 19 no gene de EGFR. Exemplo 72: Eficácia e Farmacodinâmica do Exemplo 32 em combinação com Osimertiniba In Vivo no modelo de PDX de Xeno-enxerto LG1049 RESUMO

[0487] Xeno-enxertos de tumor de PDX {Patient Derived Xenograft- Xeno-enxerto Derivado do Paciente) de câncer de pulmão de células não pequenas LG1049 foram cultivados subcutaneamente em camundongos fêmea NSG [Non obese diabeticSCID Gamma - Gama, com SCID, diabéticos e não obesos). Os camundongos foram tratados, por administração oral, com o veículo, com o Exemplo 32 como agente único, com osimertiniba inibidor de EGFR (um inibidor irreversível da mutação T790M de EGFR) como agente único, ou com combinações do Exemplo 32 com osimertiniba. O tamanho médio do tumor no início do tratamento era de 189 mm3. O volume do tumor foi medido duas vezes por semana. Um conjunto separado de camundongos com tumores LG1049 foi tratado durante 5 dias, e os tumores coletados para análise de níveis de pSTAT3 (Y705) e de pEGFR.

[0488] A combinação do Exemplo 32 com osimertiniba resultou em uma melhor regressão tumoral, em comparação com o tratamento com osimertiniba sozinha. Não houve atividade antitumoral significativa observada após o tratamento com o Exemplo 32 sozinho. Quando o tratamento foi interrompido após 28 dias, os tumores rapidamente se recuperaram em camundongos que haviam sido tratados com osimertiniba como um agente único, ou com osimertiniba em combinação com o Exemplo 32. Quando o tratamento com o Exemplo 32 foi continuado, os tumores também voltaram a crescer, porém mais lentamente. A análise de tumores retirados de camundongos tratados durante 5 dias confirmou a eliminação robusta de pSTAT3 e de pEGFR pelo Exemplo 32 e osimertiniba, respectivamente.

[0489] Osimertiniba, um inibidor irreversível da mutação T790M de EGFR, supera a resistência mediada porT790M a inibidores de EGFR, como gefitiniba e erlotiniba, no câncer de pulmão. Esse estudo foi realizado para avaliar a capacidade do Exemplo 32 em melhorar a resposta antitumoral a osimertiniba em camundongos com xeno-enxertos tumorais subcutâneos LG1049. LG1049 é um modelo (PDX) de xeno-enxerto de tumor primário de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), no qual o gene de EGFR contém a mutação de resistência T790M. MATERIAIS E MÉTODOS

[0490] Fragmentos de tumor LG1049 foram implantados subcutaneamente em camundongos fêmea NSG (número de estoque JAX 005557). Depois que os volumes de tumor atingiram ~125 a 275 mm3, os camundongos foram randomizados em 5 grupos (10 camundongos / grupo, volume médio de tumor 189 mm3, faixa de 138 a 253 mm3). Os camundongos foram dosados oralmente com veículo, com o Exemplo 32 como um agente único, com osimertiniba como um agente único, ou com combinações do Exemplo 32 com osimertiniba, nas doses e horários indicados nas figuras 28 e 29, durante 28 dias (18 dias para o Exemplo 32 como agente único). Em um dos dois grupos que receberam o Exemplo 32 em combinação com osimertiniba, o tratamento com o Exemplo 32 continuou durante 14 dias adicionais. Um grupo separado de camundongos portadores de tumor foi tratado com veículo, com o Exemplo 32 como um agente único, com osimertiniba como um agente único, ou com uma combinação do Exemplo 32 e osimertiniba durante 5 dias, e os tumores foram coletados para análise de níveis de pSTAT3 (Y705) e de pEGFR em lisados de tumor. O comprimento e a largura do tumor foram medidos com paquímetro, e o volume do tumor calculado usando a fórmula: volume = (comprimento x largura2) * π/6. O Exemplo 32 foi formulado em água, e ajustado para pH = 2 com ácido metanossulfônico. Osimertiniba foi formulado em 0,5% de HPMC em água. Todas as formulações foram administradas por gavagem oral, em um volume de 5 ml / kg. A osimertiniba foi dosada QD (AM), e o Exemplo 32 foi dosado BID (AM e PM, 8 horas de intervalo). Nos grupos que foram dosados com o Exemplo 32 em combinação com osimertiniba, a dosagem AM de osimertiniba ocorreu antes da dosagem do Exemplo 32 (menos de 10 minutos entre os dois). Os níveis de STAT3 fosforilados e de EGFR fosforilados foram medidos em lisados de tumor por análise de Western Blot [4 a 12% de géis PAGE de tris-glicina e transferência semi-seca para membrana de PVDF; imunotransferência para pSTAT3 com anticorpo primário #9145 da empresa Cell Signaling Technologies (CST), e anticorpo secundário ligado a anti-HRP de coelho, de cabra, CST #7074; imunotransferência para pEGFR pY1173 com anticorpo primário Epitomics #1124 e anticorpo secundário ligado a anti-HRP de coelho, de cabra, CST #7074; imunotransferência para GAPDH com anticorpo primário CST #2118 e anticorpo secundário ligado a anti-HRP de coelho, de cabra, CST #7074], com eletroquimioluminiscência capturada usando o sistema ImageQuant LAS 4000 e análise com o software ImageQuant TL. RESULTADOS

[0491] A adição do Exemplo 32 melhorou a regressão tumoral induzida por osimertiniba, em comparação com o tratamento com osimertiniba sozinha. O Exemplo 32 administrado como um agente único não teve atividade significativa em relação ao tratamento de controle com veículo (figura 28). Quando o tratamento foi interrompido, após 28 dias de administração (osimertiniba e Exemplo 32 em combinação com grupos de osimertiniba), os tumores voltaram a crescer. Quando o tratamento com osimertiniba foi continuado por mais 14 dias (um dos grupos de combinação), os tumores também voltaram a crescer, porém mais lentamente. Os camundongos tratados com o veículo ou com o Exemplo 32 sozinhos experimentaram significativa perda de peso (figura 29), sugerindo que a perda de peso foi resultado do crescimento tumoral. O grupo do Exemplo 32 como agente único foi encerrado mais cedo devido à perda de peso excessiva. A perda de peso dependente do tumor foi observada em outros experimentos com este modelo. A falta de perda significativa de peso nos grupos de tratamento nos quais os tumores regrediram (osimertiniba como um agente único, e o Exemplo 32 em combinação com osimertiniba), é consistente com a perda de peso dependente do crescimento do tumor.

[0492] As doses e os horários de Exemplo 32 e de osimertiniba utilizados neste experimento resultaram em uma eliminação robusta de pSTAT3 e de pEGFR após 5 dias de tratamento, medida a 4H após a dose final (figura 30). CONCLUSÃO

[0493] O aumento da atividade antitumoral do Exemplo 32 em combinação com osimertiniba em comparação com o agente único de osimertiniba, e a correlação com a eliminação de pSTAT3 pelo Exemplo 32, é consistente com uma função para sinalização de STAT3 fugindo da, ou resistindo à, inibição de EGFR neste modelo de câncer de pulmão de células não pequenas mutante T790M de EGFR. Os resultados suportam a hipótese de que a inibição da sinalização de STAT3 pode aumentar a atividade antitumoral de um inibidor de EGFR em NSCLC mutante T790M de EGFR. Exemplo 73: Eficácia do Exemplo 32 em Combinação com Osimertiniba In Vivo no Modelo de Xeno-enxerto H1975, para Horários de Dosagem Intermitentes do Exemplo 32 RESUMO

[0494] Xeno-enxertos de tumor NCI-H1975 foram cultivados subcutaneamente em camundongos fêmea sem pelos. Os camundongos foram tratados por dosagem oral com veículo, com o Exemplo 32 como um agente único, com osimertiniba inibidor de EGFR (um inibidor irreversível da mutação T790M de EGFR) como um agente único, ou com combinações de osimertiniba e Exemplo 32 em diferentes horários de dosagem intermitentes. O tamanho médio do tumor no início do tratamento era de 185 mm3. O volume do tumor foi medido duas vezes por semana.

[0495] Comparado ao tratamento com osimertiniba sozinha, a combinação do Exemplo 32 e osimertiniba resultou em atividade antitumoral melhorada em todos os horários do tratamento testado. Houve uma tendência para reduzir a eficácia com horários de dosagem menos intensivos. A atividade antitumoral melhorada da combinação e a correlação de maior eficácia com horários de dosagem mais intensivos do Exemplo 32 são consistentes com a função de sinalização de JAK / STAT fugindo da inibição de pEGFR.

[0496] Esse estudo foi realizado para avaliar a capacidade do Exemplo 32 em melhorar a resposta antitumoral a osimertiniba em camundongos com xeno-enxertos tumorais subcutâneos NCI-H1975, e investigar a freqüência da cobertura alvo com o Exemplo 32 necessária para manter a atividade da combinação. O gene de EGFR nos tumores NCI- H1975 é mutado para L858R, e também contém a mutação de resistência T790M. MATERIAIS E MÉTODOS

[0497] Células NCI-H1975 (uma linhagem celular de NSCLC humano com mutações L858R e T790M no gene EGFR) foram implantadas subcutaneamente em camundongos fêmea sem pelos NCr (Taconic Laboratories), 3 x 106 células / camundongo. Nove dias após a implantação celular, os camundongos foram randomizados em 13 grupos (8 camundongos / grupo, volume médio de tumor 185 mm3, faixa de 127 a 327 mm3), sendo administrados oralmente com veículo, com o Exemplo 32 como agente único, com osimertiniba como um agente único, ou com o Exemplo 32 em combinação com osimertiniba, nas diferentes doses e horários do Exemplo 32 indicados nas figuras 31A a 31E, durante 19 a 29 dias (os grupos com melhor resposta foram dosados por mais tempo). O comprimento e a largura do tumor foram medidos com paquímetro e o volume do tumor calculado usando a fórmula: volume = (comprimento x largura2) * π / 6. O Exemplo 32 foi formulado em água, e ajustado para pH = 2 com ácido metanossulfônico. Osimertiniba foi formulada em 0,5% de HPMC em água. Todas as formulações foram administradas por gavagem oral, em um volume de 5 ml / kg. A osimertiniba foi dosada QD (AM), e o Exemplo 32 foi administrado BID (AM e PM, 8 horas de intervalo). Nos grupos que foram administrados com o Exemplo 32 em combinação com osimertiniba, a dose AM de osimertiniba foi administrada 3 horas antes do Exemplo 32, para minimizar as interações de exposição. RESULTADOS

[0498] A adição do Exemplo 32 aumentou a atividade antitumoral de osimertiniba em comparação com o tratamento com osimertiniba sozinha. O Exemplo 32 administrado como um agente único não teve atividade significativa em relação ao tratamento de controle com veículo (figuras 31A a 31E). Para o tratamento de combinação do Exemplo 32 com osimertiniba, o aumento da atividade antitumoral foi maior na dose mais elevada do Exemplo 32 (50 mg / kg BID versus 25 mg / kg BID). Embora o aumento da atividade de osimertiniba tenha diminuído com o decréscimo da intensidade do cronograma do Exemplo 32 (diariamente > 4 dias sim/3 dias não > 7 dias sim/7 dias não > 2 dias sim/5 dias não > apenas primeiros 7 dias), a diferença foi estatisticamente significativa após 26 dias de tratamento em todos os horários do Exemplo 32, com exceção dos grupos nos quais o Exemplo 32 foi administrado apenas nos primeiros 7 dias (Tabela 32). Todos os tratamentos foram bem tolerados, sem perda de peso significativa (figura 32) ou outros sinais externos observados ao longo do tratamento.Tabela 32 - Valores de p para a atividade antitumoral de AZD9291 com combinações de inibidores de JAK1, após 26 dias de tratamento a Teste bilateral CONCLUSÃO

[0499] O aumento da atividade antitumoral do Exemplo 32 em combinação com osimertiniba em comparação com o agente único Exemplo 32 é consistente com uma função para sinalização de STAT3 fugindo da, ou resistindo à, inibição de EGFR neste modelo de câncer de pulmão de células não pequenas. Os resultados suportam a hipótese de que a inibição da sinalização de STAT3 pode aumentar a atividade antitumoral de um inibidor de EGFR no NSCLC com mutação T790M de EGFR. A atividade significativa observada da combinação, mesmo quando o Exemplo 32 foi administrado com pouca frequência, como 2 dias sim 5 dias não (isto é, apenas nos dias 1 e 2 de um ciclo semanal), sugere que o aumento da atividade de osimertiniba pode ser obtido com apenas a inibição intermitente da sinalização de pSTAT3.

Claims

1. Composto de Fórmula (I): caracterizado por R1 ser metila ou etila; R2 ser selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi; R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila; R4 ser selecionado a partir de metila, etila e -CH2OCH3; R5 e R6 serem, cada um, individualmente, metila ou hidrogênio; e R7 ser selecionado a partir de metila, etila, -(CH2)2OH e -(CH2)2OCH3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a estrutura de Fórmula (Ia): onde R1a é metila ou etila; R2a é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi; R3a é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila; R4a é selecionado a partir de metila, etila e -CH2OCH3; R5a e R6a são, cada um, individualmente, metila ou hidrogênio; e R7a é selecionado a partir de metila, etila, -(CH2)2OH e -(CH2)2OCH3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de Fórmula (Ib): onde R2b é selecionado a partir de metila, etila, metóxi e etóxi; R3b é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, bromo e metila; e R7b é selecionado a partir de metila, etila, -(CH2)2OH e -(CH2)2OCH3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser selecionado a partir de: (2R)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-[4-(2-metóxi-etil)piperazina-1-ila]propanamida; (2R)-2-(4-etilpiperazina-1-ila)-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2S)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H- pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-etilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2S)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2S)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[4-(2-hidróxi-etil)piperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-(4-etilpiperazina-1-ila)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5- metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[4-(2-metóxi-etil)piperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-etilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-[4-(2-metóxi-etil)piperazina-1-ila]propanamida; (2R)-2-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{5-Fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[4-(2-metóxi-etil)piperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-(4-etilpiperazina-1-ila)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2S)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7- ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2S)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{5-cloro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{5-bromo-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-2-[(2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4- ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{5-cloro-2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol- 7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2S)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H-indol- 7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2S)-N-(3-{2-[(3-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2R)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina- 4-ila}-1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2S)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina- 4-ila}-1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7- ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2S)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7- ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2R)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2S)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2R)-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2S)-N-(3-{5-fluoro-2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2R)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2S)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-fluoropirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)-2- (4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(1-etil-3-metóxi-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-etil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2S)-3-metóxi-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}- 1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2S)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)butanamida; (2R)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; e (2S)-N-(3-{2-[(3-etóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]-5-metilpirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-3-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser (2R)-N-(3- {2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)-2-(4- metilpiperazina-1-ila)propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

6. Composto, caracterizado por ser de acordo com a reivindicação 5.

7. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser um sal do composto conforme definido na reivindicação 5.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser uma forma sólida de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol- 7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser uma forma amorfa de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metila-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H- indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser hemi- tolueno solvato de (2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metila-1H-pirazol-4-ila)amina]pirimidina-4- ila}-1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida possuindo uma estrutura cristalina que apresenta um padrão de difração de pó em raios X (XRPD) 2θ (± 0,2°) com reflexões a 21,6°; 6,3°; 8,8°; 19,0° e 16,3° com intensidades respectivamente 100,0%; 93,7%; 72,2%; 53,5% e 47,3%.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser uma forma de solvato de hemi-EtOAc do composto 2R)-N-(3-{2-[(3-metóxi-1-metila-1H-pirazol-4- ila)amina]pirimidina-4-ila}-1H-indol-7-ila)-2-(4-metilpiperazina-1-ila)propanamida possuindo uma estrutura cristalina que apresenta um padrão de difração de pó em raios X (XRPD) 2θ (± 0,2°) com reflexões a 21,8°; 6,4°; 16,6°; 8,9° e 8,1° com intensidades respectivamente 100,0%; 74,8%; 59,2%; 50,1% e 43,0%.

12. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um diluente, excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser destinado ao uso no tratamento de uma doença relacionada com quinase associada a Janus (JAK).

14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença relacionada com JAK.

15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para fabricar um medicamento para tratar câncer, caquexia em câncer ou distúrbio imunológico.