JP2019518059A - PI3Kβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
その互変異性体、及び立体異性形態(式中、
R1は、水素、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;同じ炭素原子上で1つの−OH及び1つのHet1により置換されたC1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは、Het1、フルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
又は−NH−C1〜4アルキル−OHを表し;
Arは、1つのヒドロキシにより任意選択で置換されたフェニルを表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)又は(a−5)の構造を形成し:
Xは、−NH−、−O−、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素、及びメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、フルオロ、シアノ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ若しくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基により、又は1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ若しくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基により、又は1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1又は2を表す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
C1〜4アルキルは、1〜4つの炭素原子を有する、全て直鎖状か、又は分岐状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチル及びその異性体(例えば、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル)などを含む。
例えば、Het1が、β位の炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成する1−ピペリジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される:
特に、上記例において環Aが3−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される:
などがあるが、これらに限定されない。
(−)で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)又は(−)で示すことができる。
を表す場合、
も本発明の範囲に含まれることが、当業者には明らかだろう。
特に、重水素化化合物が本発明の範囲に含まれるものとする。
R1は、水素、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;同じ炭素原子上で1つの−OH及び1つのHet1により置換されたC1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、
−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、又は−OH、及び−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)又は(a−5)の構造を形成し;
Xは、−NH−、−O−、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、フルオロ、シアノ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ若しくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基により、又は1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1又は2を表す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
R1は、水素又は−NH2を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;又は−OH、及びHet1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aは、C1〜4アルキルを表し;
R4bは、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−2)の構造を形成し;
Xは、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
Het1は、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ又は2つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
環Aは、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し;
pは、2を表す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
R1は、水素又は−NH2を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;又は−OH、及びHet1aからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aは、C1〜4アルキルを表し;
R4bは、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−2)の構造を形成し;
Xは、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
Het1aは、環窒素原子を介してR3の残りの部分と結合し、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ又は2つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
環Aは、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し;
pは、2を表す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
(i)R1は、水素又は−NH2を表し;
(ii)R2は、
を表し;
(iii)R3は、C1〜4アルキル;又は−OH、及びHet1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iv)R4aは、C1〜4アルキルを表し;
R4bは、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−2)の構造を形成し;
(v)Xは、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
(vi)両R7置換基は、水素であり;
(vii)両R8置換基は、水素であり;
(viii)Het1は、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ又は2つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
(ix)環Aは、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し;
(x)pは、2を表す。
を表す。
R4aは、水素、C1〜4アルキル、又は−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aは、C1〜4アルキルを表し;特に、R4aは、メチルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特に、R4bは、CF3を表す。
R4aは、C1〜4アルキルを表し;特に、R4aは、メチルを表す。
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特に、R4bは、CF3を表す。
R4a及びR4bは、水素以外である。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−2)の構造を形成する。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、C1〜4アルキルを表す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−2)の構造を形成する。
R3は、C1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はフルオロ、−OH、−NH2、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、
−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、
−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは、−OH又は−NH2を表す。
R3は、フルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、他の実施形態のいずれかにおいて定義される通りの1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R2は、
を表す。
R2は、
を表す。
R3は、1つの−OH置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;特にR3は、−CH2−OHを表す。
R1は、−C(=O)NH2、−NH2、
を表す。
R1は、−C(=O)NH2、−NH2、
を表す。
R1は、
を表す。
R1は、−C(=O)NH2又は−NH2を表す。
R1は、−NH2を表す。
R1は、水素を表す。
R1は、水素以外を表す。
R3は、C1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特にR3は、C1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
より具体的にはR3は、C1〜4アルキル;又はフルオロ、及び−OHからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
さらに具体的にはR3は、C1〜4アルキル;又は1つの−OH置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
さらに具体的には、R3は、C1〜4アルキルを表す。
各Hetaは、独立に
を表す。
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換され;
pは、1又は2を表す。
両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され;かつ
両R8置換基は同じであり、水素及びメチルからなる群から選択される。
を表す。
を表す。
を表すR2は、
に限定される。
を表すR2は、それぞれ
に限定される。
R3は、Het1a、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;又は
1つの−OHにより、及び1つのHet1bにより同じ炭素上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロ、−NH2、
C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aは常に、R3の残りの部分に環窒素原子を介して結合することを条件とし;
Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bは常に、R3の残りの部分に環炭素原子を介して結合することを条件とする。
R3は、Het1a、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1a、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;
−CH(OH)−CH2−Het1a;又は1つの−OHにより、及び1つのHet1bにより同じ炭素上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロ、−NH2、
C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aは常に、R3の残りの部分に環窒素原子を介して結合することを条件とし;
Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bは常に、R3の残りの部分に環炭素原子を介して結合することを条件とする。
R1は、−C(=O)OH以外を表す。
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;又は
1つの−OHにより、及び1つのHet1により同じ炭素上で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1;又は1つの−OHにより、及び1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表す。
−CH(OH)−CH2−Het1を表す。
R3は、Het1、及び−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特にR3は、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
pは、2を表す。
を表す。
任意選択で、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換され;特に、任意選択でヒドロキシにより置換された
を表す。
を表す。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、及び−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
かつ、ここで、Het1は、
を表す。
Het1は、
を表し、
Z1は、−NH−、−S−、−O−、又は−S(O)2−を表し;特にZ1は、−S(O)2−を表し;
nは、0、1、又は2を表し;
mは、1、2、又は3を表すが;但し、nが0である場合、mが値1を有しないことを条件とする。
R3は、C1〜4アルキル;同じ炭素原子上で1つの−OH及び1つのHet1により置換されたC1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、及び−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
ここで、Het1は、式(I)の分子の残りの部分に窒素原子(Het1a)を介して結合する。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、及び−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
ここで、Het1は、式(I)の分子の残りの部分に窒素原子(Het1a)を介して結合する。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;同じ炭素原子上で1つの−OH及び1つのHet1bにより置換されたC1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1a、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1a、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは、Het1a、フルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
又は、−NH−C1〜4アルキル−OHを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aは常に、R3の残りの部分に環窒素原子を介して結合することを条件とし;
Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bは常に、R3の残りの部分に環炭素原子を介して結合することを条件とする。
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている全ての他の亜群及びその例も含む。
1:例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下;
2:例えば鉄などの好適な試薬の存在下、例えば塩酸又はアセル酸などの好適な酸の存在下、例えばエタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、100℃などの好適な温度で;
あるいは、Raney(登録商標)ニッケルなどの好適な触媒の存在下、例えば1気圧などの水素圧力で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中;
3:R2Hの場合:
−溶媒を全く使用せず、100℃などの好適な温度で
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)又は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)又は酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノール又はジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1、3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物又はRuPhosパラダサイクル(クロロパラジウム,ジシクロヘキシル−[2−[2,6−ジ(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]フェニル]ホスファン,2−メトキシ−2−メチルプロパン,2−フェニルエタンアミン)などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
4:例えば1−ブタノールなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で。
1:例えば1−ブタノールなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で;
2:THF、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下;
3:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、及び例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
4:エタノールなどの好適な溶媒の存在下、80℃などの好適な温度で;
5:塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中
カルボン酸の場合、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン(THF)とジクロロメタン(DCM)の混合物などの好適な溶媒中;
6:例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中;
7:例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばTHFとDCMの混合物などの好適な溶媒中。
1:例えば1−ブタノールなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で;
2:例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン/水の混合物又は2−メチルテトラヒドロフラン/水の混合物などの好適な溶媒中、例えば室温又は60℃など好適な温度で。
3:例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばTHFとDCMの混合物などの好適な溶媒中;
4:例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばTHFとDCMの混合物などの好適な溶媒中で。
1:例えば塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドなどの好適な試薬、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中、−80℃から室温の範囲の好適な温度で;
2:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中。
1:例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどの好適なフッ素化試薬の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中。
又は−C1〜4アルキル−Het1を表し、PG1は、例えばtert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基を表す。他の全ての可変要素は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
2:例えばトリフルオロ酢酸又は塩化水素などの酸の存在下、例えばジクロロメタン又はメタノールなどの好適な溶媒中。あるいは、パラジウム炭素の存在下、メタノールなどの好適な溶媒中、水素雰囲気下。
1:例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば還流などの好適な温度で;
2:例えばホウ化水素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中;
4:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中。
1:例えば0℃又は−78℃などの好適な温度で、例えばTHFなどの好適な溶媒中。
1:例えばトリメチルスルホニウムヨージドなどの好適な試薬の存在下、例えば水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で;
2:例えば水酸化ナトリウムなどの好適なアルカリ性の塩基の存在下、例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば80℃など好適な温度で;
3:例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば80℃などの好適な温度、任意選択により密閉条件で;
4:例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば80℃などの好適な温度、任意選択により密閉条件で。
1:例えば硝酸などのニトロ化試薬の存在下、例えば硫酸などの好適な溶媒中、例えば10℃など好適な温度で;
2:例えば硫酸などの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で;
3:例えば鉄などの好適な試薬の存在下、例えば塩酸又は酢酸などの好適な酸の存在下、例えばエタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、100℃などの好適な温度で;
4:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばエタノールなどの好適な溶媒中、例えば100℃など好適な温度で;
5:例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば85℃など好適な温度で;
6:密閉したチューブ内で、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で;
7:R2Hの場合、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)などの好適なリガンド、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及びジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物又はRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
8:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒中。
であるR1aに限定され、他の可変要素が式(I−s)に示される通りである式(I)の化合物を、以下の反応スキーム11に従って調製できる。スキーム11において、PGは、例えばN,N−ジメチルスルホンアミジル又は2−テトラヒドロピラニル部分などの保護基として定義される。スキーム11中の全ての他の可変要素は、上記の通り、又は本発明の範囲に従って定義されている。
1:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、第1に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(XXXXVI)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:R2Hの場合:
−溶媒を全く使用せず、100℃などの好適な温度で
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物又はRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
3:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸、又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール、又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50℃又は100℃など好適な温度で。
−CONH2に限定され、他の可変要素が式(I−v)に示される通りである式(I)の化合物を、以下の反応スキーム12に従って調製でき、ここで、全ての他の可変要素は、上記の通り、又は本発明の範囲に従って定義されている。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
2:例えば水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばTHF/水若しくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下;
3:密閉容器において、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば65℃などの好適な温度で。
本発明の化合物が、PI3Kβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、PI3Kδ阻害活性も有することが見出された。
RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体。
−白金配位化合物、例えば、任意選択でアミホスチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせたシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))又はドセタキセル;
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、任意選択でメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモソロミド、ウラシルと組み合わせた、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、任意選択でデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと組み合わせた、ダウノルビシン、ドキソルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
−エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンD又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン;
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37又はデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲット型キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタンチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばPS−341、MLN.41又はボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
−サリドマイド、レナリドマイド;
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
−BH3模倣体、例えばABT−737;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はその類似体(例えばダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイド性チトクロームP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン;
−2−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤;
−ラパマイシン及びラパログなどのmTOR阻害剤、並びにmTORキナーゼ阻害剤;
−PI3K阻害剤及びmTOR/PI3K二重阻害剤;
−クロロキン及びヒドロキシクロロキンなどのオートファジー阻害剤;
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ(抗PD−1)、ラムブロリズマブ(抗PD−1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、及びMPDL3280A(抗PD−L1)。
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり0.1〜400mg(mg/m2)、例えば1〜300mg/m2の用量で、特にイリノテカンでは約100〜350mg/m2の用量、トポテカンでは約1〜2mg/m2の用量で投与することが有利である。
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり2〜30mg(mg/m2)の用量で、特にビンブラスチンでは約3〜12mg/m2の用量で、ビンクリスチンでは約1〜2mg/m2の用量で、ビノレルビンでは約10〜30mg/m2の用量で投与することが有利である。
1500mg/m2の用量で、特に5−FUでは200〜500mg/m2の用量で、ゲムシタビンでは約800〜1200mg/m2の用量で、カペシタビンでは約1000〜2500mg/m2の用量で投与することが有利である。
実施例A1
中間体1の調製:
2−メチル−3−クロロベンジルアミン(1.33g、8.55mmol)をTHF(30mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(1.50g、7.77mmol)とTEA(3.2mL、23.32mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をEt2Oに溶解させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、2gの中間体1を得た(収率82%)。
モルホリン(15mL)中の中間体1(2.00g、6.41mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH3CNを加えた。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、第1バッチの中間体2を得た。濾液を蒸発乾固させ、第1バッチと合わせた。残渣をDCM中に溶解させ、K2CO3の10%水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をCH3CNに溶解させ、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、2.18gの中間体2を得た(収率94%)。
MeOH(30mL)中の中間体2(500.00mg、1.26mmol)とRaNi(547.24mg、9.32mmol)の懸濁液を室温のH2(1気圧)下で3時間水素付加した。触媒をcelite(登録商標)のパッドによる濾過で除去し、濾液を蒸発乾固させて(トルエンと共沸させて微量の水を除去する)、次の反応工程ですぐに使用された432mgの中間体3を得た(収率94%)。
中間体4の調製:
2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.00g、5.29mmol)をTHF(20mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(927.39mg、4.81mmol)とTEA(2mL、14.42mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をChromabond(登録商標)に通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣をEt2Oに溶解させ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、1.65gの中間体4を得た(収率99%)。
モルホリン(10mL)中の中間体4(1.65g、4.77mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、DCMと水を加えた。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をCH3CNに溶解させ、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、1.6gの中間体5を得た(収率85%)。
MeOH(70mL)中の中間体5(1.12g、2.83mmol)とRaNi(1.00g、17.04mmol)の懸濁液を室温のH2(1気圧)下で3時間水素付加した。触媒をceliteのパッドによる濾過で除去し、濾液を蒸発乾固させて(トルエンと共沸させて微量の水を除去する)、次の反応工程ですぐに使用された949mgの中間体6を得た(収率92%)。
中間体11の調製:
4−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(40.00g、245.39mmol)を室温にてH2SO4(280mL)にゆっくりと加え、反応混合物を5℃まで冷却した。HNO3(53.00g、841.10mmol)を加え、反応混合物を10℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷水中にゆっくりと注ぎ込み、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、50gの中間体11を得た(収率98%、淡黄色固体)。
硫酸(32mL)を磁性撹拌子及び内部温度計を備えた250mLの丸底フラスコに入れた。中間体11(6.19g、29.7mmol)を少量ずつ加えた(内部温度計は40℃未満のままである必要がある)。混合物を100℃まで1時間加熱し、冷水(300mL)中に注ぎ、溶液のpHを6NのNaOH水溶液(250mL)により9.5に調整した。懸濁液を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水(150mL)で懸濁させ、室温で30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、高真空下で一晩乾燥させて、5.47gの中間体12を得た(収率88%、灰白色固体)。
HCl(60mL)及びEtOH/H2O溶液(400mL、1:1、v/v)中の中間体12(37.00g、177.88mmol)の溶液に鉄粉末(30.00g、537.20mmol)を加えた。
2つのバッチを合わせ、得られる固体残渣をエーテルでトリチュレーションし、濾過し、真空下で乾燥させて、30gの中間体13を得た(収率95%、淡黄色固体)。
EtOH(60mL)中の中間体13(16.00g、89.88mmol)溶液にオルト酢酸トリエチル(50mL)及び濃塩酸(4mL)を加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した(移動相勾配:100%石油、0%EtOAcから0%石油、100%EtOAc)。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させて、11gの中間体14を得た(収率57%、黄色固体)。
2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(6.26g、24.7mmol)をCH3CN(500mL)中の中間体14(5.00g、24.7mmol)とK2CO3(6.84g、49.5mmol)の混合物に加えた。反応混合物を85℃で2時間撹拌した。水とEtOAcをその混合物に加えた。層を分離し、有機層を水(2回)、ブラインと水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をDIPEに溶解させて、9.23gの中間体15を得た(定量的収率)。
中間体7の調製:
1,4−ジオキサン(15mL)中の化合物2(1.00g、2.56mmol)とSeO2(426.00mg、3.84mmol)の混合物を3時還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液を加えた。有機層を回収し、Chromabond(登録商標)に通して濾過し、蒸発乾固させて、さらに精製することなく次の工程で使用された1.04gの中間体7を得た(定量的収率)。
中間体8の調製:
塩化ベンゾイル(0.56mL、4.78mmol)を、DCM(17mL)中の2−boc−6−ヒドロキシ−2−アザ−スピロ[3,3]ヘプタン(850.00mg、3.99mmol)とTEA(0.77mL、5.58mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(無定形SiOH、24g、移動相勾配:0%MeOH、100%DCMから3%MeOH、97%DCM)。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、1.08gの中間体8を得た(収率85%)。
TFA(5mL、65.34mmol)を、DCM(50mL)中の中間体8(1.08g、3.40mmol)の溶液に0℃で滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。K2CO3の10%水溶液を加え、有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、さらに精製することなく次の工程で使用された739mgの中間体9を得た。
DCM(6mL)中の中間体7(260.00mg、0.64mmol)と中間体9(279.38mg、1.29mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(272.53mg、1.29mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(無定形SiOH、24g、移動相勾配:3%MeOH、97%DCMから5%MeOH、95%DCM)。生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させて、250mgの中間体10を得た(収率64%)。
中間体16の調製:
密閉したチューブ内で、1,4−ジオキサン(50mL)中の中間体15(1.70g、4.54mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(1.14mL、6.82mmol)及びCs2CO3(4.44g、13.63mmol)の混合物を、N2により脱気した。BINAP(141.00mg、0.23mmol)とPd(OAc)2(51.00mg、0.23mmol)を加えた。反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcを加え、混合物をceliteのパッドを通して濾過した。有機層をデカンテーションし、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣を分取LCにより精製して(固定相:無定形SiOH 40μm、120g、移動相勾配:90%ヘプタン、10%EtOAcから60%ヘプタン、40%EtOAc)、779mgの中間体16を得た(収率33%)。
50mgの中間体16に対して実験を9回繰り返した。モルホリン(10.17μL、0.12mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)中の中間体16(50.00mg、0.096mmol)とCs2CO3(94.17mg、0.29mmol)の溶液に加えた。溶液をN2で脱気し、Pd(OAc)2(1.1mg、0.005mmol)とDavePhos(1.90mg、0.005mmol)を加えた。反応混合物を120℃で24時間加熱した。水とEtOAcを加え、反応混合物をceliteのパッドで濾過した。有機層を抽出し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。9つの反応を合わせ、得られた粗残渣を分取LCによって精製して(固定相:無定形SiOH 15〜40μm、80g(MERCK)、移動相勾配:80%ヘプタン、20%EtOAcから40%ヘプタン、60%EtOAc)、200mgの中間体37を得た(収率40%)。
中間体17の調製:
H2O(730μL)と1,4−ジオキサン(37.5mL)中の中間体16(250.00mg、0.48mmol)の溶液に、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(303.60mg、1.45mmol)とK3PO4(306.76mg、1.45mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、RuPhosパラダサイクル(9.84mg、0.012mmol)をその混合物に加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱した。水とEtOAcを加え、混合物をceliteのパッドで濾過した。有機層をデカンテーションし、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を分取LCにより実施し(固定相:無定形SiOH 40μm、40g、移動相勾配:100%DCM、0%MeOHから97%DCM、3%MeOH)、125mgの中間体17を得た(収率46%)。
中間体36の調製:
鉄粉末(198.05mg、1.18mmol)とAcOH(1.35mL、23.64mmol)を、MeOH(6.2mL)中の中間体35(465.00mg、1.18mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。水とEtOAcを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機層を抽出し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、289mgの中間体36(収率67%)を得た。
中間体19の調製:
TBDMSCl(3.30g、21.91mmol)を、DCM(60mL)中のアゼチジン−3−オール(2.00g、18.26mmol)とTEA(7.61mL、54.77mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(無定形SiOH、40g、移動相勾配:0.5%NH4OH、5%MeOH、95%DCMから1.5%NH4OH、15%MeOH、85%DCM)。生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させて、2.9gの中間体19を得た(収率85%)。
中間体21の調製:
NaBH3CN(30.20g、480.64mmol)を、MeOH(300mL)中の8−ブロモイソキノリン(20.00g、96.13mmol)の混合物に0℃で加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(68.22g、480.64mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に4時間還流させた。飽和Na2CO3(5mL)を加え、溶媒を減圧下にて濃縮した。残留液体を水の中に注ぎ、CH2Cl2により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、さらに精製することなく次の工程で使用された20gの中間体21を得た(収率98%)。
Boc2O(25.73g、117.88mmol)を、DCM(300mL)中の中間体21(25.00g、117.88mmol)とTEA(32.83mL、236.00mmol)の溶液に0℃で滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。飽和クエン酸を加えて反応をクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルカラムで精製して(移動相:石油エーテル/EtOAc、3/1、v/v)、35gの中間体22を得た(収率95%)。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸(2.13g、9.97mmol)を50%1,4−ジオキサン水溶液(25mL)に溶解させ、Na2CO3(2.11g、19.94mmol)を加え、続いてBoc2O(2.61g、11.96mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。Boc2O(500.00mg、2.30mmol)を加え、反応混合物を1日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)を加えた。溶液を、2M HClの添加によりpH=2まで酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、一晩乾燥させて、2.65gの中間体24を得た(収率96%)。
Pd(OAc)2(1.58g、7.05mmol)を、MeOH/DMF溶液(300mL、2:1、v/v)中の中間体22(22.00g、70.47mmol)、DPPP(2.91g、7.05mmol)及びTEA(49.11mL、352.34mmol)の混合物に加えた。得られた溶液を撹拌し、COにより70℃で4時間40psiまで加圧した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して(移動相勾配:91%石油エーテル、9%EtOAcから83%石油エーテル、17%EtOAc)、12gの中間体23を得た(収率59%)。
LiAlH4(493.00mg、13.00mmol)を、THF(100mL)中の中間体23(5.00g、12.01mmol)の溶液に0℃で少量ずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。H2O(500μL)と2NのNaOH水溶液(500μL)を滴加して、反応をクエンチした。混合物をceliteで濾過し、THFで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗残渣をカラムにより精製して(移動相勾配:91%石油エーテル、9%EtOAcから80%石油エーテル、20%EtOAc)、3.1gの中間体25を得た(収率97%)。
THF(18mL)中の中間体24(500.00mg、1.80mmol)の溶液に、BH3.THF錯体(THF中1M)(1.80mL、1.80mmol)を0℃で加えた。溶液を室温まで温め、次に40℃まで2時間加熱した。続いて、混合物を0℃まで冷却し、BH3.THF(1.80mL、1.80mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、次に50℃まで18時間加熱した。続いて、粗生成物を0℃まで冷却し、BH3.THF(5.41mL、5.41mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、次に18時間還流させた。混合物を0℃まで冷却し、3NのHCl水溶液を注意深く加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣を分取LCにより精製して(無定形SiOH 15〜40μm、30g(Merck)、移動相勾配:DCM100%からDCM95%、MeOH5%)、449mgの中間体25を得た(収率95%、無色油)。
MsCl(5.22g、45.6mmol)を、DCM(100mL)中の中間体25(10.00g、37.98mmol)とTEA(10.59mL、76mmol)の溶液に0℃で滴加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水の中に注ぎ、CH2Cl2により抽出した(3×100mL)。有機層を飽和NaHCO3溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、さらに精製することなく次の工程で使用された12.97gの中間体26を得た(定量的収率)。
1,4−ジオキサン(150mL)中の中間体26(12.96mg、37.96mmol)とフタルイミドカリウム塩(10.55g、56.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製して(移動相勾配:83%石油エーテル、17%EtOAcから75%石油エーテル、25%EtOAc)、6gの中間体27を得た(収率40%、白色固体)。
ヒドラジン一水和物(LC/MSによって決定された95%の純度に基づき、1.21g、22.93mmol)を、室温でEtOH(100mL)中の中間体27(6.00g、15.29mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を3時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をカラムにより精製して(溶出液:100%EtOAc)、3.5gの中間体28を得た(収率92%)。
THF(20mL)中の中間体12(579.00mg、3.00mmol)、中間体28(866.00mg、3.30mmol)、及びTEA(1.25mL、9mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、1gの中間体29を得た(収率75%、LC/MSに基づく純度95%)。
中間体33の調製:
丸底フラスコにおいて、TBDMSCl(10.61g、70.42mmol)とイミダゾール(6.23g、91.55mmol)をDMF(12.5mL)中に溶解させ、溶液を室温で30分間撹拌した。次に、2−ブロモエタノール(5mL、70.42mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEt2Oと水の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、17gの中間体33を得た(定量的収率、無色油)。
ACN(10mL)中の化合物9a(200.00mg、0.49mmol)、中間体33(351.66mg、1.47mmol)、及びDIPEA(316.65mg、2.45mmol)の混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、さらに精製することなく次の工程で使用された339mgの中間体34を得た(定量的収率、LC/MSに基づく純度75%)。
実施例B1
化合物1の調製:
1−ブタノール(10mL)中の中間体3(432.00mg、1.30mmol)とアセトアルデヒド(87.63μL、1.56mmol)の混合物を一晩還流させた。アセトアルデヒド(175.26μL、3.12mmol)を加え、混合物をさらに6時間還流させ、続いて室温で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(無定形SiOH、30g、移動相勾配:0.3%NH4OH、97%DCM、3%MeOHから0.6%NH4OH、6%DCM、94%MeOH)。生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させた。次に、残渣をEt2Oから結晶化し、濾過し、固体を逆相クロマトグラフィーにより精製した(X−Bridge−C18、5μm、30*150mm、移動相勾配:75%NH4HCO3水溶液(0.5%)、25%ACNから0%NH4HCO3水溶液(0.5%)、100%ACN)。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて50mgの化合物1を得た(収率11%)。
1−ブタノール(10mL)中の中間体6(451.00mg、1.23mmol)とアセトアルデヒド(83.11μL、1.48mmol)の混合物を一晩還流させた。溶液を室温まで冷却し、アセトアルデヒド(166.22μL、2.95mmol)を加え、混合物をさらに6時間還流させ、続いて室温で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(無定形SiOH、30g、移動相勾配:0.3%NH4OH、97%DCM、3%MeOHから0.6%NH4OH、6%DCM、94%MeOH)。純粋な画分を収集し、蒸発させて、190mgの化合物2を得た(収率39%)。
化合物3の調製:
MeOH(5.6mL)中の中間体10(234.00mg、0.39mmol)とLiOH(64.85mg、1.55mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水を加えた。混合物をDCMで抽出した(6回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(固定相:球状ベアシリカ、5μm、150×30.0mm、移動相勾配:0.3%NH4OH、97%DCM、3%MeOHから1.5%NH4OH、85%DCM、15%MeOH)。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、少量のDCMとペンタンに溶解した無色油を得た。溶媒を真空下で蒸発させて、92mgの化合物3を得た(収率47%、淡黄色のフォーム)。
化合物4の調製:
HCl(H2O中1M)(2.12mL、2.12mmol)を、THF(5mL)中の中間体17(120.00mg、0.21mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。K2CO3の水溶液(10%)を、塩基性pHになるまで混合物に加えた。EtOAcを加え、有機層を抽出し、水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をCH3CNから結晶化し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、25mgの化合物4を得た(収率35%)。
化合物5の調製:
DCM(6mL)中の中間体18(176.52mg、0.48mmol)とチオモルホリン1,1−ジオキシド(96.52mg、0.71mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(201.77mg、0.95mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(無定形ベアシリカ150g、移動相勾配:98%DCM、2%MeOH(+10%NH4OH)から87%DCM、13%MeOH(+10%NH4OH))。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させた。残渣をさらに、逆相クロマトグラフィーにより精製した(X−Bridge−C18、5μm、30*150mm、移動相勾配:75%NH4HCO3水溶液(0.5%)、25%ACNから35%NH4HCO3水溶液(0.5%)、65%ACN)。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて49mgの化合物5を得た(収率21%)。
化合物6の調製:
NaBH4(28.07mg、0.74mmol)を、MeOH(5mL)中の中間体7(250.00mg、0.62mmol)の溶液に5℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をデカンテーションし、Chromabond(登録商標)に通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣をCH3CNから結晶化し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、229mgの化合物6を得た(収率91%)。
化合物7の調製:
TBAF(THF中1M)(955.00μL、0.96mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の中間体20(275.00mg、0.48mmol)の溶液に5℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、DCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾過し、CH3CNとEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、130mgの化合物7を得た(収率59%)。
THF(10mL)中の中間体34(LC/MSによって決定された75%の純度に基づき、339.00mg、0.49mmol)とTBAF(THF中1M)(2.45mL、2.45mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で希釈した。水層をEtOAcで抽出し(2回)、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm、流速:25mL/分、移動相勾配:85%水(0.05%のアンモニアを含有する)、15%CH3CNから55%水(0.05%のアンモニアを含有する)、45%CH3CN、0〜10分)。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、53mgの化合物11を得た(収率30%)。
化合物9a
及び化合物9b(1.HCl)の調製:
TFA/DCM溶液(10mL、1:3、v/v)中の中間体32(800.00mg、1.73mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に注ぎ、pHを調整した(pH>7)。生成物をDCMで抽出し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、化合物9aを得た(450mg;89%のLC/MS純度に基づいて64%)。150mgの化合物9aをHPLCにより精製した(カラム:Gemini 150*25mm、5μm、流速:25mL/分、移動相勾配:100%水(0.1%のHClを含有する)、0%CH3CNから75%水、25%CH3CN、0〜16分)。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、68mgの化合物9b(1.HCl)を得た(収率46%)。
化合物10の調製:
MeOH(20mL)中の化合物9a(163.35mg、0.40mmol)とパラホルムアルデヒド(1.80g、20.00mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.24g、20mmol)を加え、得られた混合物をさらに24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、混合物を飽和NaHCO3溶液とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した(カラム:Gemini 150*25mm、5μm、流速:25mL/分、移動相勾配:100%水(0.1%のHClを含有する)、0%CH3CNから75%水、25%CH3CN、0〜16分)。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮して、96mgの化合物10(1.HCl)を得た(収率57%)。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器、及びカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照されたい)。
いくつかの化合物について、DSC1(Mettler−Toledo)で融点(MP)を測定した。融点を、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は350℃であった。値はピーク値である。
NMR実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴(reverse triple−resonance)(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500 IIIを使用して実施した。ケミカルシフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。J値はHzで表される。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.53(s,1H)7.58(d,J=7.9Hz,1H)7.24(t,J=7.7Hz,1H)6.77(s,1H)6.40(d,J=7.9Hz,1H)5.53(s,2H)4.87(d,J=6.3Hz,1H)3.77−3.85(m,1H)3.66−3.70(m,4H)3.65(s,2H)3.34−3.36(m,4H,溶媒ピークにより部分的に不明瞭である)2.96−3.06(m,4H)2.48−2.49(m,3H,溶媒ピークにより部分的に不明瞭である)2.03−2.13(m,2H)1.61−1.73(m,2H)
酵素結合アッセイ(KINOMEscan(登録商標))
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、DiscoveRx Corporation,San Diego,California,USAにより実施されるKINOMEscan技術を利用して決定した(www.kinomescan.com)。表Aは、得られたKd値(nM)を報告し、Kdは阻害剤結合定数である(「n.d.」は決定されていないことを意味する)。
PI3Kβ阻害剤の細胞活性を、PC−3細胞中のAktのリン酸化を定量することにより決定した。Ser473及びThr308でリン酸化されたAktを、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA;Meso Scale Discovery(MSD),Gaithersburg、MD)及びMSD製の特異的一次抗体を使用して測定した。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、式(I)の化合物(その互変異性体及び立体異性体形態、又はそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物を含む);特に例示した化合物のいずれか1つに関する。
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
水性懸濁剤を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlになるような量の水を含有するように調製する。
非経口組成物を、NaClの0.9%水溶液又はプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gになるまで
Claims (15)
- 式(I)の化合物
その互変異性体若しくは立体異性形態(式中、
R1は、水素、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;同じ炭素原子上で1つの−OH及び1つのHet1により置換されたC1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは、Het1、フルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
又は−NH−C1〜4アルキル−OHを表し;
Arは、1つのヒドロキシにより任意選択で置換されたフェニルを表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)又は(a−5)の構造を形成し:
Xは、−NH−、−O−、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素、及びメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員又は6員の飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、
−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、シアノ、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ若しくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基により、又は1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つ若しくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基により、又は1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1又は2を表す);
又はそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物。 - R3が、C1〜4アルキル;同じ炭素原子上で1つの−OH及び1つのHet1により置換されたC1〜4アルキル;又はフルオロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、及び−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aが、水素、C1〜4アルキル、又は−OH、及び−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)又は(a−5)の構造を形成し;
両R7置換基が、水素であり;
両R8置換基が、水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素又はNH2を表し;
R2が、
を表し;
R3が、C1〜4アルキル;又は−OH、及びHet1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aが、C1〜4アルキルを表し;
R4bが、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bを合わせて、それらが結合するフェニル環と共に、式(a−2)の構造を形成し;
Xが、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基が、水素であり;
両R8置換基が、水素であり;
Het1が、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルが、1つ又は2つのヒドロキシル置換基により任意選択で置換されるか;あるいは、前記4員、5員、又は6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基を合わせて、それらが結合する共通の炭素原子と共に環Aを形成し;
環Aが、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されたシクロブチルを表し;
pが、2を表す、請求項1に記載の化合物。 - Xが、−N(C1〜3アルキル)−、又は−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表す、請求項1に記載の化合物。
- R3が、C1〜4アルキル;又は−OH、及びHet1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R4aが、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6、及びHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。 - R4aが、C1〜4アルキルを表し;
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項6に記載の化合物。 - 両R7置換基が、水素であり;かつ
両R8置換基が、水素である、請求項1に記載の化合物。 - R2が、
を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が水素を表す、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び、有効成分として、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか一項において定義された化合物。
- 癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患若しくは病態の治療又は予防における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項において定義された化合物。
- 前記疾患又は病態が癌である、請求項13に記載の化合物。
- 前記疾患又は病態が前立腺癌である、請求項14に記載の化合物。
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