EA026693B1 - Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы - Google Patents

Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы Download PDF

Info

Publication number
EA026693B1
EA026693B1 EA201290103A EA201290103A EA026693B1 EA 026693 B1 EA026693 B1 EA 026693B1 EA 201290103 A EA201290103 A EA 201290103A EA 201290103 A EA201290103 A EA 201290103A EA 026693 B1 EA026693 B1 EA 026693B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cancer
Prior art date
Application number
EA201290103A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290103A1 (ru
Inventor
Пингда Рен
Йи Лиу
Лианьшен Ли
Катрина Чан
Трой Эдвард Уилсон
Саймон Фрейзер Кэмпбелл
Original Assignee
Интелликайн ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43607312&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026693(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Интелликайн ЭлЭлСи filed Critical Интелликайн ЭлЭлСи
Publication of EA201290103A1 publication Critical patent/EA201290103A1/ru
Publication of EA026693B1 publication Critical patent/EA026693B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В изобретении представлены гетероциклические объекты, имеющие формулугде W, W, W, W, W, W, Rи Rявляются такими, как они определены в формуле изобретения, которые модулируют PI3 киназную активность, фармацевтические композиции, содержащие данные гетероциклические объекты, и способы использования этих химических объектов для лечения болезней и состояний, которые ассоциируются с PI3 киназной активностью.

Description

Активность клеток может регулироваться внешними сигналами, которые стимулируют или ингибируют внутриклеточные события. Процесс, посредством которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки, вызывая внутриклеточную реакцию, называется сигнальной трансдукцией. В течение последних десятилетий были выявлены целые каскады событий сигнальной трансдукции и, как было найдено, они играют центральную роль во множестве биологических реакций. Было установлено, что дефекты в различных компонентах путей сигнальной трансдукции объясняют множество заболеваний, включая многочисленные формы рака, воспалительные заболевания, метаболические нарушения, васкулярные и нейрональные заболевания (Сае§!е1 е! а1., Сиггеи! МеФста1 СНстПгу (2007) 14:2214-2234).
Киназы представляют класс важных сигнальных молекул. Киназы, в общем, могут быть классифицированы на протеинкиназы и липидные киназы и некоторые киназы, проявляющие двойную специфичность. Протеинкиназы являются энзимами, которые фосфорилируют другие протеины и/или сами себя (т. е. автофосфорилирование). Протеинкиназы, в общем, могут быть классифицированы на три основные группы, основанные на их субстратной утилизации: тирозин-киназы, которые фосфорилируют преимущественно субстраты на тирозиновых остатках (например, егЬ2, РЭСР рецептор, ЕСР рецептор, УЕСР рецептор, 8тс, аЬ1), серин/треонин-киназы, которые фосфорилируют преимущественно субстраты на сериновом и/или треониновом остатках (например, тТогС1, тТогС2, АТМ, АТК, ΌΝΑ-РК, Ак!), и киназы с двойной специфичностью, которые фосфорилируют субстраты на тирозиновом, сериновом и/или треониновом остатках.
Липидные киназы являются энзимами, которые катализируют фосфорилирование липидов внутри клеток. Эти энзимы и результирующие фосфорилированные липиды и полученные из липидов биологически активные органические молекулы играют роль во многих различных физиологических процессах, включая пролиферацию, миграцию, адгезию и дифференцировку клеток. Особая группа липидных киназ включает мембранные липидные киназы, т. е. киназы, которые катализируют фосфорилирование липидов, содержащихся в или ассоциированных с клеточными мембранами. Примеры таких энзимов включают фосфинозитид-киназы (такие как Р13-киназы, Р14-киназы), диацилглицерин-киназы и сфингозинкиназы.
Фосфоинозитид 3-киназный (Р13Кк) путь передачи сигнала является одной из наиболее мутированных систем в разновидностях рака у человека. Р13К передача сигнала задействована во многих других болезненных состояниях, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные кишечные заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, расстройства, связанные с диабетическими осложнениями, и воспалительные осложнения сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром.
Р13К являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидных киназ, которые фосфорилируют 3'-ОН группу на фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Р13К семейство включает 15 киназ с четко выраженной субстратной специфичностью, особенностями экспрессии и способами регуляции (КаЕо е! а1., 2001). Класс I Р13К8 (ρ110α, ρ110β, ρ110δ и ρ110γ) обычно активируется тирозин-киназами или связанными с С-протеином рецепторами с генерированием Р1Р3, затрагивающим расположенные вдоль рамки считывания эффекторы, такие как на путях А1Ц/РЭК1. тТОК, киназ Тес-семейства и Кйо-семейства ГТПаз. Классы II и III Р13-К8 играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте в процессе синтеза РЦ3)Р и РЦ3,4)Р2.
Альфа (α) изоформ РСК вовлечен, например, во многие виды рака человека. Для ангиогенеза, как было показано, селективно требуется α изоформ РСК в контроле миграции эндотелиальных клеток (Ста^ета е! а1., №!ите 2008; 453; 662-6). Мутации гена, кодирующего РСКа, или мутации, которые приводят к повышению уровня регуляции РСКа, как полагают, имеют место во многих видах рака человека, таких как рак легких, желудка, внутриматочный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак мозга и рак кожи. Часто мутации гена, кодирующего РСКа, являются точечными мутациями, которые образуют кластеры в нескольких горячих точках в спиральных и киназных доменах, таких как Е542К, Е545К и Н1047К. Многие из этих мутаций, как было показано, являются онкогенными мутациями с усилением функции. Ввиду высокой скорости РСКа мутаций целенаправленное воздействие на этот путь может предоставить ценные терапевтические возможности. Если другие РСК изоформы, такие как РСКБ или РСКу, экспрессированы главным образом в гемопоэтических клетках, РСКа совместно с РСК-β экспрессированы системно.
Дельта (δ) изоформ класса I РСК задействован, в частности, в ряде заболеваний и биологических процессов. РСКБ экспрессирован главным образом в гемопоэтических клетках, включая лейкоциты, такие как Т-клетки, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, В-клетки и макрофаги. РС^ интегрально входит в функции иммунной системы млекопитающих, такие как Т-клеточная функция, Вклеточная активация, активация тучных клеток, функция дендритных клеток и нейтрофильная актив- 1 026693 ность. Ввиду своей интегральной роли в функции иммунной системы ΡΙ3Κδ включен также в ряд заболеваний, связанных с нежелательной иммунной реакцией, такой как аллергические реакции, воспалительные заболевания, ангиогенез, опосредованный воспалением, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, астма, эмфизема и другие респираторные заболевания. Другой класс I ΡΙ3Κ, задействованный в функции иммунной системы, включает ΡΙ3Κγ, который играет роль в лейкоцитарной передаче сигнала и вовлечен в воспаление, ревматоидный артрит и аутоиммунные болезни, такие как волчанка.
Расположенные вдоль рамки считывания медиаторы ΡΙ3Κ пути сигнальной трансдукции включают Лк! и мишень рапамицина (тТОК) млекопитающего. Лк! обладает доменом плекстриновой гомологии (РН), который связывает ΡΙΡ3, что ведет к активации Лк! киназы. Лк! фосфорилирует многие субстраты и является центральным нижестоящим эффектором ΡΙ3Κ для различных клеточных реакций. Одной важной функцией Ак! является усиление активности тТОК посредством фосфорилирования Т8С2 и других механизмов. тТОК является серин-треонин киназой, связанной с липидными киназами семейства ΡΙ3Κ. тТОК вовлечена в широкую область биологических процессов, включая рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток и выживаемость. Дерегуляция тТОК пути была найдена в различных типах рака. тТОК является мультифункциональной киназой, которая интегрирует сигналы фактора роста и нутриента для регуляции протеиновой трансляции, поглощения нутриента и митохондриальной функции.
Дерегуляция сигнальных путей, опосредованная многими другими киназами, является ключевым фактором в развитии болезней человека. Аберрантная или избыточная протеинкиназная активность или экспрессия наблюдалась во многих болезненных состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания, расстройства, такие как аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные кишечные заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких, псориаз, рассеянный склероз, астма, расстройства, связанные с диабетическими осложнениями, и воспалительные осложнения сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром.
Как таковые, киназы, в частности липидные киназы, такие как ΡΙ3Κ§, и протеинкиназы, такие как тТог, являются основными мишенями для разработки лекарства. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение имеющейся потребности путем введения нового класса ингибиторов киназ.
Краткое содержание изобретения
В одном аспекте данное изобретение представляет соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль, где Ά1 является СК3,
Ά2 является СК4, 3 является Ν,
Ά4 является N или С;
Ά5 является N или СК7;
Ά6 является СК8;
К1 представляет собой водород, С1-10алкил или С3-18гетероциклоалкил;
К2 представляет собой амино;
К3 представляет собой водород, С3-18гетероциклоалкил, С6-10арил, С5-18гетероарил или амидо формулы -С(О^(К)2 или -ИНС(О)К, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С310циклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, С3-9гетероциклоалкила, связанного через кольцевой углерод, или когда К3 представляет собой амидо формулы -С(О^(К)2, указанные группы (К)2 возможно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца;
К4 представляет собой водород, амино или С1-10алкил; и
К7 и К8 представляют собой независимо водород или С1-10алкил; где каждый из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца независимо, при необходимости, замещен одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -8О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, -N(^2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -СЮАТк -^Ка)С(О)Ка, -8(ОфОКа или АОАПП;. где каждый ! равняется 1; и каждая Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил; где гетероциклоалкил включает от одного до трех гетероатомов, которые выбираются из кислорода,
- 2 026693 азота и серы;
гетероарил включает от одного до двух гетероатомов, которые выбираются из кислорода, азота и серы.
В некоторых вариантах соединений по настоящему изобретению XV''1 является Ν, и V5 является СК7. В некоторых вариантах соединений по настоящему изобретению V5 и V6 являются СН.
В некоторых вариантах соединений по настоящему изобретению К1 является Н.
В некоторых вариантах соединений по настоящему изобретению К3 представляет собой С3- 18гетероциклоалкил, С5-18гетероарил или амидо. Предпочтительно К3 представляет собой С5-18гетероарил или С3-18гетероциклоалкил. Предпочтительно К3 представляет собой амидо формулы -ί'’(ϋ)Ν(Κ.)2. где указанные группы (К)2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-или 7членное кольцо.
В некоторых вариантах соединение по настоящему изобретению имеет структуру формулы У-Β
В некоторых вариантах соединения формулы У-Β V1 является СК3, и К3 представляет собой амидо. Предпочтительно К3 представляет собой -С'.’(О)ЖК.)2 или -ΝΗ^Ο)^ где К выбирается из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С6-10арила, С5-С18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, и С3-9гетероциклоалкила, связанного через кольцевой углерод. Предпочтительно К3 представляет собой -С(О^(К)2, и указанные группы (К)2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо.
В некоторых вариантах соединения формулы У-Β К1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах соединения формулы У-Β К2 представляет собой ΝΗ2.
В некоторых вариантах соединений по настоящему изобретению С3-18гетероциклоалкил в К3 выбирается из морфолинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, изотиазолидинил1,2-диоксида и тиоморфолинила.
В другом аспекте данного изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте соединение представляет собой
В другом варианте соединение представляет собой
- 5 026693
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ ингибирования фосфатидил инозитол3 киназы (ΡΙ3 киназа), включающий контактирование ΡΣ3 киназы с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах указанная стадия контактирования включает контактирование клетки, которая экспрессирует указанную ΡΙ3 киназу.
В некоторых вариантах ΡΙ3 киназа является ΡΙ3 киназой α.
В некоторых вариантах стадию контактирования осуществляют ίη νίνο. В некоторых вариантах стадию контактирования осуществляют ίη νίΐτο.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ лечения состояния, которое ассоциируется с ΡΙ3 киназой, включающий введение субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах состояние выбирают из группы, включающей астму, эмфизему, бронхит, псориаз, аллергию, анафилаксис, ревматоидный артрит, реакцию трансплантат против хозяина, красную волчанку, псориаз, рестеноз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, диабет, панкреатит, пролиферативный гломерулонефрит, почечное заболевание, индуцированное диабетом, воспалительные кишечные заболевания, атеросклероз, экзему, склеродерму, диабетическую ретинопатию, ретролетальную фиброплазию, старческую дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки, гастросистемы и эпидермоидный рак.
В некоторых вариантах состоянием является рак легких. Предпочтительно рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких. Предпочтительно рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких.
В некоторых вариантах состоянием является рак гастросистемы.
В еще одном аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Инкорпорирование путем отсылки.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этой спецификации, инкорпорированы здесь путем отсылки в той же мере, как если бы было специально и отдельно указано на инкорпорирование путем отсылки каждой индивидуальной публикации, патента или патентной заявки.
Краткое описание фигур
Новые черты данного изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание особенностей и преимуществ настоящего изобретения будет достигнуто отсылкой к последующему детальному описанию, содержащему иллюстративные варианты, в которых использованы принципы изобретения, а также к сопроводительным рисункам, где фиг. 1 иллюстрирует селективность и действенность ингибирования иллюстративного соединения данного изобретения (например, соединение 54) в отношении ряда киназ, фиг. 2 показывает, что иллюстративное соединение изобретения (например, соединение 54) ингибирует ΡΙ3Κ путь и пролиферацию опухолевых клеток с ΡΙ3Κα мутацией, фиг. 3 показывает ингибирование ангиогенеза соединением данного изобретения (соединением 54) и сравнение с активностью неспецифического ингибитора ΡΙ3Κ5 (Ραη-ΡΙ3Κ ΙηΗ), фиг. 4 показывает ίη νίνο эффективность соединения изобретения (соединения 54) путем сравнения с Ραη-ΡΙ3Κ ингибитором, как определено по весу опухоли и по расположенным вдоль рамки считывания маркерам киназной активности, также как и сравнения данного эффекта в отношении содержания глюкозы в крови, фиг. 5 показывает влияние соединения данного изобретения (соединения 54) на размер опухоли, и что данное соединение не влияет на локализацию и жизнеспособность клеток маргинальной зоны В, полученных из селезенки, в отличие от Ραη-ΡΙ3Κ ингибитора, фиг. 6 показывает ίη νίνο эффективность соединения данного изобретения (соединения 54) в отношении опухоли, не имеющей ΡΙ3Κα мутации, в сравнении с ингибитором киназы со специфичностью относительно ιηΤοΓ, фиг. 7 показывает синергический эффект комбинирования соединения данного изобретения (соеди- 6 026693 нения 54) с МЕК ингибитором.
Подробное описание изобретения
Хотя здесь показаны и описаны предпочтительные варианты настоящего изобретения, специалистам в данной области очевидно, что такие варианты представлены лишь в качестве иллюстрации. Специалисты могут предложить многочисленные вариации, изменения и замены без отхода от сути данного изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам изобретения, описанным здесь, могут быть использованы в практическом приложении изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения определяет объем изобретения, и что способы и структуры в рамках объема этой формулы и их эквиваленты будут таким образом охвачены.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют те же значения, которые понятны специалистам в данной области, к которой принадлежит это изобретение. Все цитируемые здесь патенты и публикации инкорпорированы путем отсылки.
Как используется в спецификации и формуле изобретения, сингулярная форма а, ап и 1кс включает ссылки во множественном числе, если контекст четко не указывает на иное.
Как здесь используется, агент или биологически активный агент касается биологического, фармацевтического или химического соединения или другой составляющей. Неограничивающие примеры включают простую или сложную органическую или неорганическую молекулу, пептид, протеин, олигонуклеотид, антитело, производную антитела, фрагмент антитела, витаминную производную, углевод, токсин или химиотерапевтическое соединение. Могут быть синтезированы различные соединения, например малые молекулы и олигомеры (например, олигопептиды и олигонуклеотиды), и синтетические органические соединения на основе различных остовных структур. Кроме того, различные природные источники могут давать соединения для скрининга, такие как растительные или животные экстракты и тому подобное. Опытный специалист легко поймет, что относительно структурной природы агентов настоящего изобретения каких-либо ограничений нет.
Термин агонист, используемый здесь, касается соединения, способного инициировать или усиливать биологическую функцию белка-мишени путем инициирования активности или экспрессии белкамишени. Соответственно термин агонист определен в контексте биологической роли полипептидамишени. Хотя здесь предпочтительные агонисты специфически взаимодействуют (например, связываются) с данной мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность полипептида-мишени путем взаимодействия с другими членами пути сигнальной трансдукции, членом которого является данный полипептид-мишень, также специально включены в это определение.
Термины антагонист и ингибитор используются взаимозаменяемо, и они касаются соединения, способного ингибировать биологическую функцию белка-мишени путем ингибирования активности или экспрессии данного белка-мишени. Соответственно термины антагонист и ингибиторы определены в контексте биологической роли данного белка-мишени. Хотя здесь предпочтительные антагонисты специфически взаимодействуют (например, связываются) с данной мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность белка-мишени путем взаимодействия с другими членами пути сигнальной трансдукции, членом которого является данный белок-мишень, также специально включены в это определение. Предпочтительная биологическая активность, которая ингибируется антагонистом, ассоциируется с развитием, ростом или распространением опухоли или нежелательной иммунной реакцией, как это проявляется в аутоиммунном заболевании.
Противораковый агент, противоопухолевый агент или химиотерапевтический агент касается любого агента, полезного в лечении неопластического состояния. Один класс противораковых агентов включает химиотерапевтические агенты. Химиотерапия означает назначение одного или нескольких химиотерапевтических лекарств и/или других агентов раковому пациенту с использованием различных схем, включая внутривенную, пероральную, внутримышечную, интраперитонеальную, внутрипузырную, подкожную, трансдермальную, буккальную или ингаляторную или в форме суппозитория.
Термин пролиферация клеток относится к явлению, посредством которого количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также охватывает рост клеток, посредством которого изменяется морфология клеток (например, увеличивается в размерах) в соответствии с пролиферативным сигналом.
Термины совместное использование, используемый в комбинации с и их грамматические эквиваленты охватывают введение двух или нескольких агентов животному, так что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в этом животном в одно и то же время. Совместное использование включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разные моменты времени в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к такому количеству описанного здесь соединения, которое достаточно для осуществления предполагаемого применения, включая, но не ограничиваясь лечением болезни, как описано ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предполагаемого применения (ίη νίίτο или ίη νίνο) или субъекта и болезненного состояния, которое подвергается лечению, например веса и возраста данного субъекта, тяжести данного болезненного состояния, способа использования и т.п., что может
- 7 026693 быть легко определено обычным специалистом в данной области. Данный термин также касается дозы, которая индуцирует определенную реакцию в клетках-мишенях, например снижение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток. Специфическая доза будет варьировать в зависимости от конкретных выбранных соединений, схемы приема лекарства, применяется ли оно в комбинации с другими соединениями, временного режима приема, ткани, в которую оно вводится, и физической системы доставки, в которой осуществляется введение лекарства.
Терапия, лечение, временное улучшение и улучшение, используемые здесь, являются взаимозаменяемыми. Эти термины касаются способа получения благоприятных или желательных результатов, включая, но не ограничиваясь этим, благоприятное лечебное действие и/или профилактическое действие. Под лечебным действием подразумевается подавление или улучшение основного расстройства, которое подвергается лечению. Кроме того, лечебное действие достигается при подавлении или улучшении одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциирующихся с основным расстройством, так что у пациента наблюдается улучшение состояния, несмотря на то, что данный пациент может все еще страдать от данного расстройства. Для профилактического действия данные композиции могут назначаться пациенту, который имеет риск развития конкретной болезни, или пациенту, который сообщает об одном или нескольких физиологических симптомах болезни, даже если диагноз этой болезни еще не поставлен.
Терапевтический эффект, используемый здесь, охватывает лечебное действие и/или профилактическое действие, как описано выше. Профилактический эффект включает задержку или исключение возникновения болезни или состояния, задержку или исключение начала появления симптомов болезни или состояния, замедление, остановку или обратный ход в развитии данных болезни или состояния или любую их комбинацию.
Термин фармацевтически приемлемая соль касается солей, полученных из разнообразных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области. Фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения могут быть образованы неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винно-каменную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндалевую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, η-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основные соли присоединения могут быть образованы неорганическими или органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т .п., конкретно, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемые основные соли присоединения выбираются из аммониевых, калиевых, натриевых, кальциевых и магниевых солей.
Фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает любой и все растворители, дисперсные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда обычные среды или агенты несовместимы с данным активным ингредиентом, их использование в терапевтических композициях данного изобретения предусмотрено. Дополнительные активные ингредиенты могут также вводиться в данные композиции.
Сигнальная трансдукция является процессом, во время которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки, вызывая внутриклеточную реакцию. Модулятор пути сигнальной трансдукции касается соединения, которое модулирует активность одного или нескольких клеточных белков, отнесенных к тому же самому специфическому пути сигнальной трансдукции. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Термин селективное ингибирование или селективно ингибирует в применении к биологически активному агенту касается способности данного агента селективно снижать сигнальную активность мишени по сравнению с сигнальной активностью вне мишени, посредством прямого или непрямого взаимодействия с данной мишенью.
Термин В-ЛТЬ, используемый здесь, касается В-клеточного острого лимфолейкоза.
Субъект касается животного, такого как млекопитающее, например человека. Описанные здесь способы могут быть полезными как в терапии человека, так и в ветеринарных применениях. В некоторых вариантах данный пациент является млекопитающим, и в некоторых вариантах данный пациент является человеком.
- 8 026693
Лучевая терапия означает облучение пациента с использованием рутинных способов и композиций, известных практикующему врачу, с помощью источников облучения, таких как радионуклеотиды, испускающие α-частицы, (например, актиниевый и ториевый радионуклиды), низкоэнергетические источники облучения с линейной передачей энергии (ЬЕТ) (например, β-облучатели), конверсионные электронные облучатели (например, стронций-89 и самарий-153-ΕΌΤΜΡ) или высокоэнергетическое облучение, включая, без ограничений, рентгеновские лучи, γ-лучи и нейтроны.
Промедикамент, как здесь подразумевается, указывает на соединение, которое может превращаться при определенных физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин промедикамент касается предшественника биологически активного соединения, который является фармацевтически приемлемым. Промедикамент может быть инактивным при введении субъекту, но он превращается ίη νίνο в активное соединение, например, путем гидролиза. Соединение-промедикамент часто представляет преимущества в плане растворимости, тканевой совместимости или замедленного выделения в организме млекопитающего (см., например, Випбдагб Н., Иеыдп о£ Ртобтидк (1985), с. 7-9, 21-24 (Е1ке\лег, Атк1егбат). Обсуждение промедикаментов представлено в работах ШдисЫ Т., с1 а1., Рто-бтидк ак Νονοί БсНустс ЗукЮтк, А.С.З. Зутрокшт Зепек, νοί. 14, и в ВюгсусШЫс Сатегк ίη Эгид Иеыдп, еб. Еб\\агб В. Коске, Атепсап Ркаттасеибса1 Аккошайоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, которые инкорпорированы здесь во всей полноте путем отсылки. Термин промедикамент также включает любые ковалентно связанные носители, которые выделяют данное активное соединение ш νίνΌ, когда такой промедикамент вводится субъекту-млекопитающему. Промедикаменты активного соединения, как описано здесь, могут быть получены посредством модификации функциональных групп, присутствующих в данном активном соединении, таким способом, что данные модификации расщепляются либо вследствие обычных манипуляций, либо ш νί\Ό до родительского активного соединения. Промедикаменты включают соединения, где гидрокси, амино или меркапто группа связана с любой группой, которая при введении промедикамента данного активного соединения субъекту-млекопитающему расщепляется с образованием свободной гидрокси, свободной амино или свободной меркапто группы соответственно. Примеры промедикаментов включают, не ограничиваясь этим, ацетатную, формиатную и бензоатную производные спирта или ацетамида, формамидную и бензамидную производные аминной функциональной группы в данном активном соединении и тому подобное.
Термин ш νгνο касается события, которое происходит в теле субъекта.
Термин ш У'Пго касается события, которое происходит вне тела субъекта. Например, ш νίΙΐΌ проба охватывает любую пробу, которая берется вне субъектной пробы. 1п νίΙΐΌ пробы охватывают клеточные пробы, в которых используются живые или мертвые клетки. 1п νίΙΐΌ пробы также охватывают бесклеточную пробу, в которой не используются какие-либо интактные клетки.
Если не указано иное, представленные здесь структуры, как подразумевается, включают также соединения, отличающиеся лишь присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, где водород заменен дейтерием или тритием, или где атом углерода заменен 13С- или 14С-обогащенным углеродом, входят в объем данного изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или нескольких атомов, которые составляют такие соединения. Например, данные соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими, например, как тритий (3Н), йод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем данного изобретения.
Когда в данном тексте используются области для физических свойств, таких как молекулярный вес, или химических свойств, таких как химические формулы, предполагается, что включены все комбинации и подкомбинации областей и специфических вариантов. Термин приблизительно, когда он относится к числу или числовой области, означает, что данное число или числовая область, на которые ссылаются, являются аппроксимацией в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной погрешности), и, таким образом, данное число или числовая область могут варьировать от, например, 1 до 15% от указанной величины или числовой области. Термин содержащий (и родственные термины, такие как содержит или имеет, или включающий) включает такие варианты, как, например, вариант любой материальной композиции, композиции, способа или процесса, или подобного, который состоит из или состоит существенно из описанных свойств.
По всему тексту следующие сокращение и термины имеют указанные значения:
Р13-К - фосфоинозитид 3-киназа;
Р1 - фосфатидилинозитол;
РБК - фосфоинозитидзависимая киназа;
ΌΝΑ-РК - ДНК-зависимая протеинкиназа;
Р1КК - фосфоинозитид киназа-подобная киназа;
АТОЗ - СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
- 9 026693
ТЬС - ТСХ (тонкослойная хроматография);
МеОН - метанол и
СНС13 - хлороформ.
Сокращения, использованные здесь, имеют обычные значения в области химии и биологии.
Термин алкил касается углеводородного радикала с прямой или разветвленной цепью, состоящего только из углеродных и водородных атомов, не содержащего ненасыщенности, имеющего от одного до десяти углеродных атомов (например, Οι-Сю алкил). Где бы он здесь не применялся, числовая область, такая как 1-10, касается каждого целого числа в данной области; например 1-10 углеродных атомов означает, что данная алкильная группа может состоять из 1 углеродного атома, 2 углеродных атомов, 3 углеродных атомов и т. д., до и включая 10 углеродных атомов, хотя настоящее определение также охватывает появление термина алкил, где никакой числовой области не обозначено. В некоторых вариантах это С1-С4 алкильная группа. Типичные алкильные группы включают, но без какого-либо ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил изобутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, септил, октил, нонил, десил и тому подобное. Данный алкил присоединен к остатку молекулы одинарной связью, например метил (Ме), этил (Εΐ), н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (ΐ-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и тому подобное.
Если в спецификации специально не указано иное, алкильная группа замещена при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -§О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, -Ν(ΙΓ), -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(К':), -Ы(Ка)С(О)Ка, -8(О)(ОК.а или -§(О)(Ы(К.а)2, где каждый ΐ равняется 1; и каждый Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил.
Карбоксальдегид касается -(С=О)Н радикала.
Карбоксил касается -(С=О)ОН радикала.
Циано касается -СЫ радикала.
Термин циклоалкил касается моноциклического или полициклического радикала, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов (т. е. С2-С10 циклоалкил). Где бы он здесь не применялся, числовая область, такая как 3-10, касается каждого целого числа в данной области; например 3-10 углеродных атомов означает, что данная циклоалкильная группа может состоять из 3 углеродных атомов и т. д., до и включая 10 углеродных атомов. В некоторых вариантах это С3-С8 циклоалкильный радикал. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, следующие составляющие: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклосептил, циклооктил, циклононоил, циклодецил, норборнил и тому подобное. Если в спецификации специально не указано иное, циклоалкильная группа замещена при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из Ц-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -§О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -§Ка, -Ы(Ка)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(О)Ка, -§(О)1ОКа или -§(О)1Ы(Ка)2, где каждый ΐ равняется 1; и каждый Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил.
Амид или амидо касается химической составляющей формулы -С(О)Ы(К)2 или -ЫНС(О)К, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, Ц^алкила, С340циклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и С3-9гетероциклоалкила (связанного через кольцевой углерод). В некоторых вариантах это Ц-С4 амидо или амидный радикал, который включает амид карбонил в общее число атомов углерода в данном радикале. К2 из-Ы(К)2 амида может быть при необходимости взят вместе с азотом, к которому он присоединен, с образованием 4-, 5-, 6-, или 7-членного кольца. Если в спецификации специально не указано иное, амидогруппа замещена при необходимости независимо одним или несколькими заместителями, как здесь описано, алкилом, циклоалкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом. Любая аминная, гидрокси или карбоксильная боковая цепь в описанных здесь соединениях может быть амидирована. Процедуры и специфические группы, необходимые для получения таких амидов, известны специалистам в этой области, и их можно найти в такой работе, как Сгеепе апб ХУиК РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Огдашс 8упШе515, 3гб Εά., ίοΐιη ХУПеу & §опк, Ые\у Уогк, Ν.Υ., 1999, которая инкорпорирована здесь путем отсылки во всей полноте.
Термин ароматический или арил касается ароматического радикала с 6-10 кольцевыми атомами (например, С6-С10 ароматическое соединение или С6-С10 арил), который имеет по крайней мере одно кольцо, имеющее конъюгированную пи-электронную систему, который является карбоциклическим (например, фенил, флуоренил и нафтил). Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называются замещенными фениленовыми радикалами. Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на -ил, посредством удаления одного водород- 10 026693 ного атома от углеродного атома со свободной валентностью, называются путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, напримернафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиденом. Где бы он здесь не применялся, числовая область, такая как 6-10, касается каждого целого числа в данной области; например, 6-10 кольцевых атомов означает, что данная арильная группа может состоять из 6 кольцевых атомов, 7 кольцевых атомов и т. д., до и включая 10 кольцевых атомов. Данный термин включает моноциклическую или слитую кольцевую полициклическую (т. е. кольца, которые разделяют соседние пары кольцевых атомов) группы. Если в спецификации специально не указано иное, арильная составляющая замещена при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -§О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СНз, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, -Ν(ΙΤ), -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)\(Н':), -Ы(Ка)С(О)Ка, -8(О)(ОКа или -§(О)4М(Ка)2, где каждый 1 равняется 1; и каждый Ка представляет собой независимо водород или Сыдалкил.
Фтороалкил касается алкильного радикала, как определено выше, который замещен одним или несколькими фторо радикалами, как определено выше, например трифторометил, дифторометил, 2,2,2трифтороэтил, 1-фторометил-2-фтороэтил и тому подобное. Алкильная часть данного фтороалкильного радикала может быть замещена при необходимости, как определено выше, алкильной группой.
Гало, галогенид или как альтернатива галоген означает фторо, хлоро, бромо или йодо. Термины галоалкил, галоалкенил, галоалкинил и галоалкокси включают алкил, алкенил, алкинил и алкоксиструктуры, которые замещены одной или несколькими галогруппами или их комбинациями. Например, термины фтороалкил и фтороалкокси включают галоалкильную и галоалкоксигруппы соответственно, где гало представляет собой фтор.
Термин гетероарил или как альтернатива гетероароматическое соединение касается 5-18членного ароматического радикала (например, С5-С13гетероарил), включающего один или два кольцевых гетероатомов, которые выбираются из азота, кислорода и серы, и который может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой. Где бы он здесь не применялся, числовая область, такая как 5-18, касается каждого целого числа в данной области; например, 5-18 кольцевых атомов означает, что данная гетероарильная группа может состоять из 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов и т. д., до и включая 18 кольцевых атомов. Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваются на -ил, посредством удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью называются путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например пиридиловая группа с двумя точками присоединения является пиридилиденом. Ν-содержащая гетероароматическая или гетероарильная составляющая касается ароматической группы, в которой по крайней мере один из остовных атомов данного кольца является атомом азота. Данная полициклическая гетероарильная группа может быть слитой или неслитой. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале являются при необходимости окисленными. Один или несколько атомов азота, если они присутствуют, являются при необходимости кватернизованными. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца(ец). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваясь этим, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[б]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[Ь][1,4]диоксепинил, бензо[Ь][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензоксазолил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензофуразанил, бензотиазолил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2б]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазоло[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[б]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-б]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[й]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[й]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]риридазинил, диабензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуразинил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил,
5.6.7.8.9.10- гексагидроциклоокта[б]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[б]пиридазинил,
5.6.7.8.9.10- гексагидроциклоокта[б]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[й]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-б]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-б]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиапиранил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-б]пиримидинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в спецификации специально не указано иное, гетерарильная составляющая замещена при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен цикло- 11 026693 пропилом, -ОН или -§О2СН3, Сз.бциклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила. который при необходимости замещен СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, -\(1Т), -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(О)Ка,
-8(Ο)ίΟΚ3 или -8(О)1Ы(Ка)2, где каждый ΐ равняется 1; и каждая Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил.
Термин гетероциклоалкил касается стабильного 3-18-членного неароматического кольцевого радикала, который включает от 2 до 12 углеродных атомов и от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются из азота, кислорода и серы. Где бы он здесь не применялся, числовая область, такая как 3-18, касается каждого целого числа в данной области; например 3-18 кольцевых атомов означает, что данная гетероциклоалкильная группа может состоять из 3 кольцевых атомов, 4 кольцевых атомов и т. д., до и включая 18 кольцевых атомов. В некоторых вариантах это С5-Сю гетероциклоалкил. В некоторых вариантах это С4-С10 гетероциклоалкил. В некоторых вариантах это С3-С10 гетероциклоалкил. Если в данной спецификации специально не указано иное, гетероциклоалкильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать слитые или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в данном гетероциклоалкильном радикале могут быть при необходимости окислены. Один или несколько атомов азота, если они присутствуют, при необходимости кватернизованы. Гетероциклоалкильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклоалкил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом данного кольца(ец). Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваясь этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолинил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в спецификации специально не указано иное, гетероциклоалкильная составляющая замещена при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4 алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -ЗО2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6 гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6 гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, -Ы(Ка)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(О)Ка, -8(О)ОКа или -8(О)1Ы(Ка)2, где каждый ί равняется 1; и каждая Ка представляет собой независимо водород или С!-4алкил.
Гетероциклоалкил также включает бициклические кольцевые системы, где одно неароматическое кольцо, обычно с 3-7 кольцевыми атомами, содержит по крайней мере 2 углеродных атома в дополнение к 1-3 гетероатомам, которые выбираются независимо из кислорода, серы и азота, так же как и их комбинаций, включающих по крайней мере один из вышеприведенных гетероатомов; и другое кольцо, обычно с 3-7 кольцевыми атомами, содержит при необходимости 1-3 гетероатома, которые выбираются независимо из кислорода, серы и азота, и не является ароматическим.
Изомеры являются различными соединениями, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Стереоизомеры являются изомерами, которые отличаются лишь по способу расположения атомов в пространстве. Энантиомеры являются парой стереоизомеров, которые представляют собой ненакладывающиеся зеркальные отображения друг друга. 1: 1 смесь пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин (±) использован для обозначения рацемической смеси, когда это необходимо. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют по крайней мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с К-δ системой Кана-Ингольда-Прелога (Сайп-1пдо1Д-Рге1од). Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия каждого хирального атома углерода может определяться посредством либо К, либо δ. Разрешенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны Ό линии натрия. Некоторые из соединений, описанных здесь, содержат один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, приводить к возникновению энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в рамках абсолютной стереохимии как К- или δ-. Настоящие химические объекты, фармацевтические композиции и способы, как подразумевается, включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные К- и δ-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или расщеплены с использованием обычных способов. Оптическая активность соединения может быть проанализирована с использованием любого подходящего способа, включая, но не ограничиваясь этим, хиральную хроматографию и поляриметрию, и может быть определена степень преобладания одного стереоизомера над другим изомером.
Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если в спецификации не указано иное, предполагается, что данные соединения включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
- 12 026693
Термин составляющая касается специфического сегмента или функциональной группы молекулы. Химические составляющие часто являются известными химическими объектами, внедренными или подвешенными к молекуле.
Нитро касается -ΝΟ2 радикала.
Окса касается -О- радикала.
Оксо касается =0 радикала.
Таутомеры являются структурно отличными изомерами, которые испытывают взаимопревращения путем таутомеризации. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную или протонсдвиговую таутомеризацию, которая считается подклассом кислотноосновной химии. Прототропная таутомеризация или протонсдвиговая таутомеризация включает миграцию протона, сопровождающуюся изменениями порядка связи, часто взаимообменом одинарной связи и соседней двойной связи. Где таутомеризация возможна (например, в растворе), может достигаться химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации служит кетоенольная таутомеризация. Специфическим примером кетоенольной таутомеризации является взаимопревращение пентан-2,4-дионового и 4-гидроксипент-3ен-2-онового таутомеров. Другим примером таутомеризации является кетофенольная таутомеризация. Специфическим примером кетофенольной таутомеризации является взаимопревращение пиридин-4олового и пиридин-4(1Н)-онового таутомеров.
Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов при одном или нескольких атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, входят в объем настоящего изобретения.
Отщепляемая группа или атом представляет собой любую группу или атом, которая при условиях реакции отщепляется от исходного материала, промотируя, таким образом, реакцию на определенном сайте. Подходящими примерами таких групп, если не оговорено иное, являются галогеновые атомы, мезилокси, η-нитробензолсульфонилокси и тозилокси группы.
Защитная группа имеет значение, ассоциирующееся обычно с ней в органическом синтезе, т. е. группа, которая селективно блокирует один или несколько реакционных сайтов в мультифункциональном соединении, так что химическая реакция может проводиться селективно на другом незащищенном реакционном сайте, и что данная группа может быть легко удалена после завершения данной селективной реакции. Множество защитных групп раскрыто, например, в работе Т.Н. Огеепе апб Р.О.М. АнК РгоЮеЦус Огоирз ίη Отдашс 8уп1Ъез13, ТЫгб Еббюп, боНп Абеу & 8опз, №ν Уогк (1999). Например, гидроксизащищенной формой является та, где по крайней мере одна из гидроксигрупп, присутствующих в соединении, защищена гидроксизащитной группой. Подобно этому, могут быть защищены амины и другие реакционные группы.
Сольват касается соединения (например, соединения или его фармацевтически приемлемой соли) в физической ассоциации с одной или несколькими молекулами фармацевтически приемлемого растворителя.
Замещенная означает, что упоминаемая группа может быть замещена одной или несколькими дополнительными группами, которые выбираются отдельно и независимо из ацила, алкила, алкиларила, циклоалкила, аралкила, арила, углевода, карбоната, гетероарила, гетероциклоалкила, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, гало, карбонила, эфира, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, оксо, пергалоалкила, перфтороалкила, фосфата, силила, сульфинила, сульфонила, сульфонамидила, сульфоксила, сульфоната, мочевины и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы и их защищенных производных. Дизамещенные аминогруппы охватывают такие, которые образуют кольцо совместно с азотом данной аминогруппы, такие как, например, морфолино. Сами заместители могут быть замещены, например циклоалкильный заместитель может иметь галогенид, замещенный на одном или нескольких кольцевых углеродах, и тому подобное. Защитные группы, которые могут образовывать защитные производные вышеуказанных заместителей, известны специалистам в данной области и могут быть найдены в работах, таких как вышеуказанная работа Огеепе апб Аи1з.
Там, где группы заместителей определены посредством их обычных химических формул, написанных слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, образованные путем написания данной структуры справа налево, например -СН2О- эквивалентна -ОСН2-.
Соединения настоящего изобретения также включают кристаллические и аморфные формы таких соединений, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы данных соединений, также как и их смеси. Кристаллическая форма, полиморф и новая форма могут быть использованы здесь взаимозаменяемо, и, как подразумевается, включают все кристаллические и аморфные формы данного соединения, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы, также как и их смеси, если не указана конкретная кристаллическая или аморфная форма.
- 13 026693
Растворитель, органический растворитель и инертный растворитель - все эти термины означают растворитель, инертный при условиях реакции, описываемой в сочетании с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДИФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорометан), диэтиловый эфир, метанол, Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин и тому подобное. Если не указано иное, растворители, использованные в описанных здесь реакциях, являются инертными органическими растворителями. Если не указано иное, для каждого грамма лимитирующего реактива объемным эквивалентом является один кубический сантиметр (или мл) растворителя.
Выделение и очистка химических объектов и промежуточных соединений, описанных здесь, может быть проведена при необходимости с применением любого подходящего способа разделения или очистки, такого, например, как фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография или комбинация этих процедур. Специфические иллюстрации подходящих процедур разделения и выделения можно найти в нижеприведенных примерах. Однако могут быть использованы другие эквивалентные процедуры разделения и выделения.
При желании К- и δ-изомеры соединений настоящего изобретения, если таковые присутствуют, могут быть разделены с помощью способов, известных специалистам в данной области, например путем формирования диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, путем образования диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; селективной реакции одного энантиомера с энантиомерспецифическим реактивом, например ферментативного окисления или восстановления, с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральном субстрате, таком как кремнезем с присоединенным хиральном лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Как альтернатива, специфический энантиомер может быть синтезирован путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой посредством асимметрической трансформации.
Описанные здесь соединения могут при необходимости контактировать с фармацевтически приемлемой кислотой с образованием соответствующих кислых солей присоединения. Фармацевтически приемлемые формы цитируемых здесь соединений включают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, промедикаменты и их смеси. В некоторых вариантах описанные здесь соединения находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, если описанное здесь соединение получено как кислая соль присоединения, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора данной кислой соли. И обратно, если данный продукт является свободным основанием, соль присоединения, в частности, в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения, может быть получена путем растворения данного свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с обычными способами получения кислых солей присоединения из основных соединений. Специалистам в данной области известны различные способологии синтеза, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Как отмечалось выше, настоящее изобретение представляет различные соединения, которые полезны как антагонисты для одной или нескольких липидных киназ и/или протеинкиназ.
В одном аспекте настоящее изобретение представляет соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль, где А1 является СК3;
А2 является СК4;
А3 является Ν;
А4 является N или С;
А5 является N или СК7;
А6 является СК8;
К1 представляет собой водород, С1-10алкил или С3-18гетероциклоалкил;
К2 представляет собой амино;
К3 представляет собой водород, С3-18гетероциклоалкил, С6-10арил, С5-18гетероарил или амидо формулы -С(О^(К)2 или -КНС(О)К, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-10 циклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, С3-9гетероциклоалкила, связанного через кольцевой углерод, или когда К представляет собой амидо формулы -С(О^(К)2, указанные группы (К)2 возможно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-,
- 14 026693
5-, 6- или 7-членного кольца;
К4 представляет собой водород, амино или С1-10алкил; и
К7 и К8 представляют собой независимо водород или С1-10алкил; где каждый из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца независимо при необходимости замещен одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ΟΗ или -§О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ΟΗ или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -§Ка, -Ы(Ка)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)^Ка)2, -Ы(Ка)С(О)Ка, -8(О)1ОКа или -§(О)^(Ка)2, где каждый ΐ равняется 1; и каждый Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил; где гетероциклоалкил включает от одного до трех гетероатомов, которые выбираются из кислорода, азота и серы;
гетероарил включает от одного до двух гетероатомов, которые выбираются из кислорода, азота и серы.
В некоторых вариантах соединение вышеупомянутой формулы существует как таутомер, и такие таутомеры предусмотрены настоящим изобретением.
В некоторых вариантах V1 является СК3, V2 является СК4, V3 является Ν, V4 является Ν, V5 является СК7 и V6 является СК8. В других вариантах V1 является СК3, V2 является СК4, V3 является Ν, V4 является Ν, V5 является СК7 и V6 является СК8. В других вариантах V1 является СК3, V2 является СК4, V3 является Ν, V4 является Ν, V5 является Ν и V6 является СК8.
В некоторых вариантах К1 является водородом. В других вариантах К1 представляет собой С1-10 алкил или С3-18гетероциклоалкил.
В некоторых вариантах К3 может быть, например, водородом. Как альтернатива, К3 представляет собой незамещенный или замещенный С6-10арил (включая, но не ограничиваясь этим, моноциклический или бициклический арил). В некоторых других вариантах К3 представляет собой незамещенный или замещенный С5-18гетероарил, включая, но не ограничиваясь этим, моноциклический и бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил К3 включает, но не ограничиваясь этим, пирролил, тиенил, фурил, пиридинил, пиранил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил и оксазолил. Бициклический гетероарил К3 включает, но не ограничиваясь этим, бензотиофенил, бензофурил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиназолинил, азаиндолил и индазолил. В еще некоторых вариантах К3 представляет собой незамещенный или замещенный С3-18гетероциклоалкил, который включает, но не ограничиваясь этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, имидазолидинил, морфолинил и пиперазинил. В некоторых вариантах К3 представляет собой амидо формулы -С(О)^К)2 или -МНС(О)К, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, С3-9гетероциклоалкила, связанного через кольцевой углерод, или когда К3 представляет собой амидо формулы -С(О)^К)2, указанные группы (К)2 возможно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца.
Данное изобретение представляет также соединения вышеупомянутой формулы, где, когда К3 является членом группы, состоящей из гетероциклоалкила, арила и гетероарила, тогда К3 замещена при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -§О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, -Ы(Ка)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)^Ка)2, -Ы(Ка)С(О)Ка, -8(О)1ОКа или где каждый ΐ равняется 1; и каждая Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил.
В некоторых вариантах соединения вышеупомянутой формулы К3 является одной из следующих составляющих:
В некоторых вариантах К4 может быть, например, водородом или незамещенным или замещенным С1-10алкилом (включая, но не ограничиваясь этим, СН3, -СН2СН3, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, втор-бутил, пентил, гексил и гептил). В других вариантах, К4 является амино.
Данное изобретение также представляет соединения вышеупомянутой формулы, где, когда К4 является С1-10алкилом, тогда К4 является замещенным при необходимости одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -8О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало,
- 15 026693
-ОКа, -8Ка, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -\(К':)С(О)Кз -8(О)1ОКа или -8(О)Л'(к:), где каждый ΐ равняется 1; и каждая Ка представляет собой независимо водород или С]-4алкил.
В некоторых вариантах соединения вышеупомянутой формулы XV''1 является С. В других вариантах XV''1 является N.
В некоторых вариантах соединения вышеупомянутой формулы V5 является N. В других вариантах соединения вышеупомянутой формулы II V5 является СК7. К7 может быть, например, водородом или незамещенным или замещенным С1-10алкилом (включая, но не ограничиваясь этим, СН3, -СН2СН3, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил и гептил). В одном варианте К7 является Н.
В некоторых вариантах К8 может быть, например, водородом или незамещенным или замещенным С1-10алкилом (включая, но не ограничиваясь этим, СН3, -СН2СН3, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, втор-бутил, пентил, гексил и гептил). В одном варианте К8 является Н.
Данное изобретение также представляет соединения формулы У-В
или его фармацевтически приемлемую соль, где V1 является СК3;
К1 представляет собой водород, С1-10алкил или С3-18гетероциклоалкил;
К2 представляет собой амино;
и К3 представляет собой водород, С3-18гетероциклоалкил, С6-10арил, С5-18гетероарил или амидо формулы -С(О)ЖК.)2 или АНС(О)К где К выбирается из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-10 циклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, С3-9гетероциклоалкила, связанного через кольцевой углерод, или когда К3 представляет собой амидо формулы -С(О)ЖК.)2. указанные группы (К)2 возможно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения проявляют одну или несколько функциональных характеристик, раскрытых здесь. Например, одно или несколько рассматриваемых соединений связывается специфически с ΡΙ3 киназой. В некоторых вариантах 1С50 рассматриваемого соединения для ρ110α, ρ110β, ρ110γ или ρ110δ составляет менее приблизительно 1 мкМ, меньше приблизительно 100 нМ, меньше приблизительно 50 нМ, меньше приблизительно 10 нМ, меньше приблизительно 1 нМ, меньше приблизительно 0,5 нМ, меньше приблизительно 100 пМ или меньше приблизительно 50 пМ.
В некоторых вариантах одно или несколько предметных соединений может селективно ингибировать один или несколько членов фосфатидилинозитол 3-киназ (Р13-киназа) типа I или класса I со значением 1С50 приблизительно 100, 50, 10, 5 нМ, 100, 10 или 1 пМ, или менее, как определено в ίη νίίτο киназной пробе.
В некоторых вариантах одно или несколько предметных соединений может селективно ингибировать один или два члена фосфатидилинозитол 3-киназ типа I или класса I, состоящих из РВ-киназы α, РВ-киназы β, РВ-киназы γ и РВ-киназы δ. В некоторых аспектах некоторые из предметных соединений селективно ингибируют РВ-киназу α в сравнении со всеми другими РВ-киназами типа I. В других аспектах некоторые из предметных соединений селективно ингибируют РВ-киназу α и РВ-киназу γ в сравнении с остальными РВ-киназами типа I. В еще других аспектах некоторые из предметных соединений селективно ингибируют РК-киназу α и РВ-киназу β в сравнении с остальными РК-киназами типа I. В еще других аспектах некоторые из предметных соединений селективно ингибируют РВ-киназу α и РВ-киназу δ в сравнении с остальными РВ-киназами типа I. В еще некоторых других аспектах некоторые из предметных соединений селективно ингибируют РВ-киназу δ и РВ-киназу β в сравнении с остальными РВ-киназами типа I, или селективно ингибируют РВ-киназу δ и РВ-киназу α в сравнении с остальными РЕ3-киназами типа I, или селективно ингибируют РВ-киназу α и РВ-киназу γ в сравнении с остальными РЕ3-киназами типа I, или селективно ингибируют РВ-киназу γ и РВ-киназу β в сравнении с остальными РЕ3-киназами типа I.
В еще другом аспекте ингибитор, который селективно ингибирует один или несколько членов Р^киназ типа I, или ингибитор, который селективно ингибирует сигнальные пути, опосредованные одной или несколькими РВ-киназами типа I, как альтернатива, насколько можно понять, касается соединения, которое обнаруживает 50% ингибиторную концентрацию ПС50) по отношению к РВ-киназе данного типа I, которая по крайней мере 10-кратно, по крайней мере 20-кратно, по крайней мере 50-кратно, по крайней мере 100-кратно, по крайней мере 1000-кратно, по крайней мере 10000-кратно или ниже, чем Κ'.\0 ингибитора по отношению к остальным другим РВ-киназам типа I.
Химические объекты, описанные здесь, могут быть синтезированы в соответствии с одной или не- 16 026693 сколькими иллюстративными схемами, приведенными здесь и/ или способами, известными в данной области.
Если не определено иное, описанные здесь реакции осуществляются при атмосферном давлении, обычно в температурной области от -10 до 200°С. Кроме того, если не указано иное, реакционные времена и условия, как предполагается, являются приблизительными, например, реакция происходит при приблизительно атмосферном давлении в температурной области от приблизительно -10°С до приблизительно 110°С в течение от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч; средний период протекания реакций, осуществляемых ночью, составляет около 16 ч.
В общем, соединения данного изобретения могут быть получены с использованием следующих реакционных схем:
Схема В
Соединения данного изобретения могут быть синтезированы через реакционную схему, представленную, в общем, на схеме В. Синтез протекает через сочетание соединения формулы А с соединением формулы В с получением соединения формулы С. Стадия сочетания обычно катализируется путем использования палладиевого катализатора, включая, но не ограничиваясь этим, палладий тетракис (трифенилфосфин). Сочетание обычно проводится в присутствии подходящего основания, неограничивающим примером служит карбонат натрия. Одним примером подходящего растворителя для данной реакции является водный диоксан.
Соединение формулы А имеет структуру формулы А, где Т1 является гало, включая бромо, хлоро, фторо и йодо, и где остальные заместители определены для соединений данного изобретения. Для бороновых кислот и кислотных производных, как изображено в формуле В, X является О, и бензоксазольная или бензотиазольная составляющая может быть присоединена в 4-, 5-, 6- или 7- положении.
Для соединения формулы В, О является водородом или Кл. где Кл представляет собой алкил, алкенил или арил. Как альтернатива, В(ОО)2 берется вместе с образованием 5- или 6-членной циклической составляющей. В некоторых вариантах соединение формулы В является соединением, имеющим структуру формулы Е
'N>-N-^02 •О Н
Формула Е где О является Н или ΚΟι; ΚΟι представляет собой алкил, алкенил или арил. Как альтернатива, В(ОО)2 берется вместе с образованием 5- или 6-членной циклической составляющей; и КО2 является Н, трет-бутил карбаматом или ацилом.
Схема С
Схема С представляет иллюстративную схему синтеза соединения формулы В' или при необходимости формулы В для использования в реакционной схеме С. М является бензоксазолильной или бензотиазолильной составляющей, как описано формулой В. Эта реакция протекает через реакцию соединения формулы Ό с триалкил боратом или производной бороновой кислоты с получением соединения формулы В'. Данный триалкил борат включает, но не ограничиваясь этим, триизопропил борат, и данная производная бороновой кислоты включает, но не ограничиваясь этим, бис-(пинаколато)диборон. Реакция обычно протекает в присутствии основания, неограничивающим примером которого служит ацетат калия. Данная реакция может протекать в растворителе, таком как диоксан или тетрагидрофуран.
Соединением формулы Ό для использования в схеме С является соединение, где Т2 является гало или другой отщепляемой группой, и М является такой, как определено выше. Соединение формулы В' может быть далее превращено в соединение формулы В путем обработки кислотой, такой как хлористо-водородная кислота.
Некоторые иллюстративные соединения формулы В, которые могут быть синтезированы через схему С, включают, но не ограничиваясь этим, соединения следующих формул:
- 17 026693
Р-7-В 0-6-В
При необходимости депротектирование заместителя (например, снятие Вос защиты с аминозаместителя) на бензоксазолильной составляющей (т.е. М1 формулы С) осуществляется после сочетания данного соединения формулы В с соединением формулы А.
Некоторые иллюстративные соединения с такими защитными группами включают, но не ограничиваясь этим, соединения следующих формул:
Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение нескольких соединений данного изобретения.
- 18 026693
Реакционная схема Ι
Данное изобретение представляет фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений настоящего изобретения.
В некоторых вариантах данное изобретение представляет фармацевтические композиции для лечения расстройств, таких как гиперпролиферативное расстройство, включая, но не ограничиваясь этим, рак, такой как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, мозга, легких, эпидермоидный рак, рак кожи,
- 19 026693 глаз, ретинобластому, внутриглазную меланому, рак ротовой полости и ротоглотки, мочевого пузыря, гастросистемы, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, цервикальный рак, головы, шеи, ренальный, почки, печени, яичника, предстательной железы, колоректальный, эзофагеальный, тестикулярный, гинекологических органов, щитовидной железы, ЦНС, ПНС, рак, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах, указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или расстройства предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН)).
В некоторых вариантах данное изобретение представляет фармацевтические композиции для лечения заболеваний или состояний, связанных с нежелательной, гиперактивной, вредной или пагубной иммунной реакцией у млекопитающего. Такая нежелательная иммунная реакция может быть связана с или быть результатом, например, астмы, эмфиземы, бронхита, псориаза, аллергии, анафилаксиса, аутоиммунных болезней, ревматоидного артрита, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата, травм легких и красной волчанки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться для лечения других респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, болезни, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхиолы, трахею, верхние дыхательные пути, или дыхательные нервы и мышцы. Композиции данного изобретения могут также использоваться для лечения полиорганной недостаточности.
Данное изобретение также представляет композиции для лечения болезней печени (включая диабет), поджелудочной железы или почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированную диабетом почечную болезнь) или боли у млекопитающего.
Данное изобретение также представляет композиции для лечения подвижности сперматозоидов. Изобретение также представляет композиции для лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, травму ЦНС и удар.
Данное изобретение также представляет композицию для предотвращения имплантации бластоцитов у млекопитающего.
Данное изобретение также касается композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которое может проявляться как ангиогенез опухоли, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительное кишечное заболевание, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенности, старческая дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидный рак.
Данное изобретение также представляет композиции для лечения расстройств, включающих агрегацию тромбоцитов или адгезию тромбоцитов, включая, но не ограничиваясь этим, синдром БернардаСулье (ВегпагБ-ЗоиНег), тромбастению Гланзманна (О1апгтапп), синдром Скотта, болезнь ВиллебрандаЮргенса (^ШеЬгапБ), синдром Германски-Пудлака (Негтапкку-РиЛак) и тромбоцитный синдром Грея (Огау).
В некоторых вариантах представлены композиции для лечения заболевания, представляющего собой атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, рекруитмент лейкоцитов в раковой ткани, инвазивный метастаз, меланому, саркому Капоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, гломерулосклероз, гломерулонефрит или прогрессирующий ренальный фиброз.
Рассматриваемые фармацевтические композиции обычно составляют для предоставления терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения как активного ингредиента, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной. Где это необходимо фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемую соль и/или ее координационный комплекс и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильные водные растворы и различные органические растворители, активаторы инфильтрации, солюбилизаторы и адъюванты.
Данные фармацевтические композиции могут использоваться отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими агентами, которые также обычно используются в форме фармацевтических композиций. При необходимости, рассматриваемые соединения и другие агенты могут смешиваться в один препарат или оба компонента могут вводиться в отдельные препараты для их использования в комбинации раздельно или в одно и то же время.
В некоторых вариантах концентрация одного или нескольких соединений, входящих в фармацевтические композиции настоящего изобретения, составляет менее 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001% вес./вес., вес./об. или об./об.
В некоторых вариантах концентрация одного или нескольких соединений настоящего изобретения
- 20 026693 превышает 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19,75, 19,50, 19,25, 19, 18,75, 18,50, 18,25, 18, 17,75, 17,50, 17,25, 17, 16,75, 16,50, 16,25, 16, 15,75, 15,50, 15,25, 15, 14,75, 14,50, 14,25, 14, 13,75, 13,50, 13,25, 13, 12,75,
12.50, 12,25, 12, 11,75, 11,50, 11,25, 11, 10,75, 10,50, 10,25, 10, 9,75, 9,50, 9,25, 9, 8,75, 8,50, 8,25, 8, 7,75,
7.50, 7,25, 7, 6,75, 6,50, 6,25, 6, 5,75, 5,50, 5,25, 5, 4,75, 4,50, 4,25, 4, 3,75, 3,50, 3,25, 3, 2,75, 2,50, 2,25, 2, 1,75, 1,50, 1,25, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001% вес./вес., вес./об. или об./об.
В некоторых вариантах концентрация одного или нескольких соединений настоящего изобретения находится в области от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40 %, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, приблизительно 27%, приблизительно 25%, приблизительно 23%, от приблизительно 0,04% до от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12%, от приблизительно 1% до приблизительно 10% вес./вес., вес./об. или об./об.
В некоторых вариантах концентрация одного или нескольких соединений настоящего изобретения находится в области от приблизительно 0,001% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,01% до от приблизительно 0,03% до от приблизительно 0,05% до от приблизительно 0,07% до от приблизительно 0,09% до приблизительно 5%, приблизительно 4%, приблизительно 3%, приблизительно 2%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 3,5%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,08% до приблизительно
1,5%, приблизительно 1%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,9% вес./вес., вес./об. или об./об.
В некоторых вариантах количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения составляет или является меньшим чем 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0,
1.5, 1,0, 0,95, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,7, 0,65, 0,6, 0,55, 0,5, 0,45, 0,4, 0,35, 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001 г.
В некоторых вариантах количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения составляет более 0,0001, 0,0002, 0,0003, 0,0004, 0,0005, 0,0006, 0,0007, 0,0008, 0,0009, 0,001, 0,0015, 0,002, 0,0025, 0,003, 0,0035, 0,004, 0,0045, 0,005, 0,0055, 0,006, 0,0065, 0,007, 0,0075, 0,008, 0,0085, 0,009, 0,0095, 0,01, 0,015, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035, 0,04, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,
4.5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10 г.
В некоторых вариантах количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения находится в области 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г или 1-3 г.
Соединения в соответствии с данным изобретением являются эффективными в широкой области доз. Например, при лечении взрослых людей дозы от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг и от 5 до 40 мг в сутки служат примерами доз, которые могут использоваться. Иллюстративной дозой является от 10 до 30 мг в сутки. Точная доза зависит от схемы использования, формы, в которой данное соединение используется, субъекта, который подвергается лечению, веса тела пациента, который подвергается лечению, и предпочтения и опыта лечащего врача.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения обычно содержит активный ингредиент (например, соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и/или координационный комплекс) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая, но не ограничиваясь этим, инертные твердые разбавители и наполнители, жидкие разбавители, стерильные водные растворы и различные органические растворители, активаторы инфильтрации, солюбилизаторы и адъюванты.
Ниже описаны неограничивающие иллюстративные фармацевтические композиции и способы их получения.
Фармацевтические композиции для перорального использования.
В некоторых вариантах данное изобретение представляет фармацевтическую композицию для перорального использования, содержащую соединение настоящего изобретения и фармацевтический наполнитель, пригодный для перорального использования.
В некоторых вариантах изобретение представляет твердую фармацевтическую композицию для перорального использования, содержащую (ί) эффективное количество соединения настоящего изобретения, при необходимости, (ίί) эффективное количество второго агента и (ίίί) фармацевтический наполнитель, пригодный для перорального использования. В некоторых вариантах данная композиция дополнительно содержит (ίν) эффективное количество третьего агента.
- 21 026693
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция может быть жидкой фармацевтической композицией, пригодной для перорального употребления. Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для перорального использования, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как капсулы, каше или таблетки, или жидкости, или аэрозольные спреи, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента как порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, жидкой эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием любого из фармацевтических способов, но все эти способы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который составляет один или несколько необходимых ингредиентов. В общем, такие композиции готовятся путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с тем, и другим, и затем при необходимости формования полученного материала в продукт требуемого вида. Например, таблетка может быть изготовлена путем прессования или литья при необходимости с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами.
Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, смешанного при необходимости с наполнителем, таким как, но не ограничиваясь этим, связывающее вещество, смазывающее вещество, инертный разбавитель и/или поверхностно-активный агент или диспергатор. Литые таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Это изобретение также охватывает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активный ингредиент, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, вода может добавляться (например, 5%) в фармацевтический продукт как средство моделирования долговременного хранения с целью определения свойств, таких как срок годности, при хранении или стабильность препаратов во времени. Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы изобретения могут быть получены с использованием безводных или с низким содержанием влаги ингредиентов и в условиях низкой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы данного изобретения, которые содержат лактозу, могут быть сделаны безводными, если предполагается их продолжительный контакт с влагой или влажной атмосферой в процессе производства, упаковки и/или хранения. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и может сохраняться таким образом, что сохраняет свою безводную природу. Соответственно безводные композиции могут упаковываться с использованием материалов, которые, как известно, предотвращают действие воды, так что они могут быть включены в подходящие фармацевтические наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваясь этим, герметически запечатанные фольги, пластик и тому подобное, контейнеры для единичных доз, блистерные упаковки и разрываемые упаковки.
Активный ингредиент может быть скомбинирован с фармацевтическим носителем в виде плотной смеси в соответствии с обычными фармацевтическими способами смешения. Носитель может иметь широкую разновидность форм в зависимости от формы препарата, желательной для использования. При приготовлении композиций для пероральных лекарственных форм любая из обычных фармацевтических сред может применяться как носители, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, растворы и эликсиры) или аэрозолей; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, грануляторы, смазочные вещества, связывающие вещества и дезинтеграторы, могут быть использованы в случае пероральных твердых препаратов, в некоторых вариантах без использования лактозы. Например, подходящие носители включают порошки, капсулы и таблетки с твердыми пероральными препаратами. При необходимости на таблетки могут наноситься покрытия с использованием стандартных водных или неводных способов.
Связывающие вещества, пригодные для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваясь этим, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические смолы, такие как акация аравийская, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошковый трагакант, гуаровая смола, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.
Примеры подходящих наполнителей для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, раскрытых здесь, включают, но не ограничиваясь этим, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал и их смеси.
Дезинтеграторы могут использоваться в композициях данного изобретения для получения таблеток, которые распадаются под действием водного окружения. Слишком большое количество дезинтегратора может дать таблетки, которые могут распасться в бутылке. Слишком малое количество может быть не- 22 026693 достаточным для дезинтеграции и может, таким образом, изменить скорость и степень выделения активного ингредиента(ов) из данной лекарственной формы. Таким образом, достаточное количество дезинтегратора, которое не является ни слишком малым ни слишком большим, чтобы вредным образом изменить выделение активного ингредиента(ов), может быть использовано для изготовления лекарственных форм описанных здесь соединений. Количество использованного дезинтегратора может варьировать в зависимости от типа композиции и способа ее применения, и может быть легко определено обычными специалистами в данной области. В фармацевтической композиции может использоваться от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мас.% дезинтегратора или от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% дезинтегратора. Дезинтеграторы, которые могут быть использованы для формирования фармацевтических композиций и лекарственных форм, включают, но не ограничиваясь этим, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу, кросповидон, калий полакрилин, натрий крахмал гликолят, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, другие крахмалы, предварительно желатинированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, смолы или их смеси.
Смазочные вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм данного изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, натрий лаурилсульфат, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этилауреат, агар или их смеси. Дополнительные смазочные вещества включают, например, силоидный силикагель, коагулированный аэрозоль синтетического кремнезема или их смеси. Смазочные вещества могут добавляться при необходимости в количестве меньшем приблизительно 1 мас.% данной фармацевтической композиции.
Когда для перорального использования желательны водные суспензии и/или эликсиры, основной активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями или пигментами и при необходимости эмульсификаторами и/или суспендирующими агентами, совместно с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями.
Таблетки могут быть без покрытий или с нанесенными на них различными способами покрытиями для задержки разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения таким образом продолжительного действия в течение более продолжительного времени. Например, может быть применен такой задерживающий материал как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат. Препараты для перорального использования могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Поверхностно-активные вещества, которые могут использоваться для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм данного изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, гидрофильные поверхностно-активные вещества, липофильные поверхностно-активные вещества и их смеси. То есть может использоваться смесь гидрофильных поверхностно-активных веществ, смесь липофильных поверхностно-активных веществ или смесь по крайней мере одного гидрофильного поверхностноактивного вещества и по крайней мере одного липофильного поверхностно-активного вещества.
Подходящее гидрофильное поверхностно-активное вещество может, в общем, иметь значение ГЛБ, равное по крайней мере 10, тогда как подходящие липофильные поверхностно-активные вещества могут, в общем, иметь значения ГЛБ, составляющие приблизительно 10 или меньше. Эмпирическим параметром, использованным для характеристики относительной гидрофильности и гидрофобности неионных амфифильных соединений, является гидрофильно-липофильный баланс (значение ГЛБ). Поверхностно-активные вещества с более низким значением ГЛБ являются более липофильными или гидрофобными и имеют большую растворимость в маслах, тогда как поверхностно-активные вещества с более высокими значениями ГЛБ являются более гидрофильными и имеют более высокую растворимость в водных растворах. Гидрофильными поверхностно-активными веществами обычно считаются те соединения, которые имеют ГЛБ значения, большие или равные приблизительно 10, также как и анионные, катионные или амфоионные соединения, для которых ГЛБ шкала, в общем, неприменима. Подобно этому липофильными (т. е. гидрофобными) поверхностно-активными веществами являются соединения, имеющие ГЛБ значение, равное или меньшее 10. Однако ГЛБ значение поверхностно-активного вещества является просто грубым показателем, который обычно используется при составлении промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий.
Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут быть либо ионными, либо неионными. Подходящие ионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваясь этим, алкиламмониевые соли; соли фузидовой кислоты; жирно-кислотные производные аминокислот, олигопептиды и полипептиды; глицеридовые производные аминокислот, олигопепетиды и полипептиды, лецитины и гидрированные лецитины; лизолецитины и гидрированные лизолецитины; фосфолипиды и их производ- 23 026693 ные; лизофосфолипиды и их производные; соли карнитиновых жирно-кислотных эфиров; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; сложные эфиры моно- и диацетилированной винно-каменной кислоты и моно- и диглицерилов; сукцинилированные моно- и диглицериды; сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов и их смеси.
В вышеупомянутой группе ионные поверхностно-активные вещества включают в качестве примера лецитин, лизолецитин, фосфолипиды, лизофосфолипиды и их производные; соли карнитиновых жирнокислотных эфиров; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; сложные эфиры моно- и диацетилированной винно-каменной кислоты и моно- и диглицеридов; сукцинилированные моно- и диглицериды; сложные эфиры лимонной кислоты и моно-и диглицеридов и их смеси.
Ионные поверхностно-активные вещества могут быть ионизированными формами лецитина, лизолецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидных кислот, фосфатидилсерина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина, лизофосфатидилглицерина, лизофосфатидных кислот, лизофосфатидилсерина, ПЭГ-фосфатидилэтаноламина, ПВПфосфатидилэтаноламина, лактиловых эфиров жирных кислот, стеароил-2-лактилата, стеароил лактилата, сукцинилированных моноглицеридов, сложных эфиров моно/диацетилированной винно-каменной кислоты и моно/диглицеридов, сложных эфиров лимонной кислоты и моно/диглицеридов, холилсаркозина капроата, каприлата, капрата, лаурата, миристата, пальмитата, олеата, рицинолеата, линолеата, линолената, стеарата, лаурил сульфата, терацецил сульфата, докузата, лауроил карнитинов, пальмитоил карнитинов, миристоил карнитинов и солей и их смесей.
Гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества могут включать, но не ограничиваясь этим, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурил макроголглицериды; полиоксиалкилен алкил эфиры, такие как полиэтиленгликоль алкил эфиры; полиоксиалкилен алкилфенолы, такие как полиэтиленгликоль алкил фенолы; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиалкилен алкил фенола, такие как моноэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля и диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля; сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоль глицерина; сложные эфиры жирных кислот и полиглицерина; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиалкилен сорбитана, такие как сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоль сорбитана; гидрофильные продукты трансэтерификации полиола по крайней мере с одним членом группы, состоящей из глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; полиоксиэтилен стеролы, их производные и аналоги; полиоксиэтилированные витамины и их производные; полиоксиэтилен-полиоксипропилен блоксополимеры и их смесь; сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоль сорбитана и гидрофильные продукты трансэтерификации полиола по крайней мере с одним членом группы, состоящей из триглицеридов, растительных масел и гидрированных растительных масел. Данный полиол может быть глицерином, этиленгликолем, полиэтиленгликолем, сорбитолом, пропиленгликолем, пентаэритритолом или сахаридом.
Другие гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничений, ПЭГ-10 лаурат, ПЭГ-12 лаурат, ПЭГ-20 лаурат, ПЭГ-32 лаурат, ПЭГ-32 дилаурат, ПЭГ-12 олеат, ПЭГ-15 олеат, ПЭГ-20 олеат, ПЭГ-20 диолеат, пЭг-32 олеат, ПЭГ-200 олеат, ПЭГ-400 олеат, ПЭГ-15 стеарат, ПЭГ-32 дистеарат, ПЭГ-40 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-20 дилаурат, ПЭГ-25 глицерил триолеат, ПЭГ-32 диолеат, ПЭГ-20 глицерил лаурат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-20 глицерил стеарат, ПЭГ-20 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-40 глицерил лаурат, ПЭГ-40 косточковое пальмовое масло, ПЭГ-50 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ -60 касторовое масло, ПЭГ -40 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-60 кукурузное масло, ПЭГ-6 капрат/каприлат глицериды, ПЭГ-8 капрат/каприлат глицериды, полиглицерил-10 лаурат, ПЭГ-30 холестерин, ПЭГ-25 фитостерол, ПЭГ-30 соевый стерол, ПЭГ-20 триолеат, ПЭГ-40 сорбитан олеат, ПЭГ-80 сорбитан лаурат, полисорбат 20, полисорбат 80, ПОЭ-9 лауриловый эфир, ПОЭ-23 лауриловый эфир, ПОЭ-10 олеиловый эфир, ПОЭ-20 олеиловый эфир, ПОЭ-20 стеариловый эфир, токоферил ПЭГ-100 сукцинат, ПЭГ-24 холестерин, полиглицерил-10 олеат, Твин (Т\уссп) 40, Твин (Т\уссп) 60, сахароза моностеарат, сахароза монолаурат, сахароза монопальмитат, ПЭГ 10-100 нонил фенольные последовательности, ПЭГ 15-100 октил фенольные последовательности и полоксамеры.
Подходящие липофильные поверхностно-активные вещества включают, лишь в качестве примера: жирные спирты; сложные эфиры жирной кислоты и глицерина; сложные эфиры жирной кислоты и ацетилированного глицерина; сложные эфиры жирных кислот и низших спиртов; сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля; сложные эфиры жирных кислот и сорбитана; сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоль сорбитана; стеролы и стерольные производные; полиоксиэтилированные стеролы и стерольные производные; полиэтиленгликоль алкил эфиры; сложные сахарные эфиры, простые сахарные эфиры; производные молочной кислоты моно- и диглицеридов; гидрофобные продукты трансэтерификации полиола крайней мере с одним членом группы, состоящей из глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; растворимые в масле витамины/витаминные производные и их смеси. В этой группе предпочтительные липофильные поверхностноактивные вещества включают сложные эфиры жирных кислот и глицерина, сложные эфиры жирных ки- 24 026693 слот и пропиленгликоля и их смеси или являются гидрофобными продуктами трансэтерификации полиола по крайней мере с одним членом из группы, состоящей из растительных масел, гидрированных растительных масел и триглицеридов.
В одном варианте данная композиция может включать солюбилизатор для обеспечения хорошей солюбилизации и/или растворения соединения настоящего изобретения и минимизации осаждения соединения настоящего изобретения. Это может иметь особенно важное значение для композиций, предназначенных для не перорального использования, например композиций для инъекций. Солюбилизатор может также добавляться для увеличения растворимости гидрофильного лекарства и/или других компонентов, таких как поверхностно-активные вещества, или для сохранения данной композиции в виде стабильного или гомогенного раствора или дисперсии.
Примеры подходящих солюбилизаторов включают, но не ограничиваясь этим, следующие: спирты и полиолы, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и их изомеры, глицерин, пентаэритрит, сорбит, маннит, транскутол, диметил изосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропил метилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и их производные; простые эфиры полиэтиленгликолей, имеющие средний молекулярный вес от приблизительно 200 до приблизительно 6000, такие как простой эфир ПЭГ и тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол) или метокси ПЭГ; амиды и их азотсодержащие соединения, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, эпсилон-капролактам, Ν-алкилпирролидон, Νгидроксиалкилпирролидон, Ν-алкилпиперидон, Ν-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этил олеат, этил каприлат, этил бутират, триацетин, пропиленгликоль моноацетат, пропиленгликоль диацетат, ε-капролактон и его производные, δ-валеролактон и его изомеры, β-бутиролактон и его изомеры и другие солюбилизаторы, известные в данной области, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид, Ν-метил пирролидоны, монооктаноин, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир и вода.
Могут также использоваться смеси солюбилизаторов. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, Νгидроксиэтилрирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропил циклодекстрины, этанол, полиэтиленгликоль 200-100, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль, диметил изосорбид. Особенно предпочтительными солюбилизаторами являются сорбит, глицерин, триацетин, этиловый спирт, ПЭГ-400, гликофурол и пропиленгликоль.
Количество солюбилизатора, которое может быть включено, особым образом не ограничивается. Количество данного солюбилизатора может быть ограничено до биоприемлемой величины, которая может быть легко определена специалистом в данной области. При некоторых обстоятельствах может быть полезным включать количества солюбилизатора, которые значительно превышают биоприемлемые количества, например, для максимального концентрирования данного лекарства, с удалением избытка солюбилизатора до предоставления данной композиции пациенту, с использованием обычных способов, таких как дистилляция или выпаривание. Так, если солюбилизатор присутствует, его весовое отношение может составлять 10, 25, 50, 100 или до приблизительно 200 вес.% исходя из комбинированного веса данного лекарства и других наполнителей. При необходимости могут также применяться очень малые количества солюбилизатора, такие как 5, 2, 1% или даже меньше. Обычно солюбилизатор может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 100 вес.%, более типично, от приблизительно 5 до приблизительно 25 вес.%.
Данная композиция может дополнительно включать одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок и наполнителей. Такие добавки и наполнители включают, без ограничений, агенты против слипания, пеногасители, буферы, полимеры, антиоксиданты, консерванты, хелатообразующие агенты, модуляторы вязкости, вещества для повышения тонуса, ароматизаторы, красители, одоранты, глушители, суспендирующие агенты, связывающие вещества, наполнители, пластификаторы, смазочные вещества и их смеси.
Кроме того, в данную композицию может вводиться кислота или основание для облегчения обработки, увеличения стабильности или по другим причинам. Примеры фармацевтически приемлемых оснований включают аминокислоты, эфиры аминокислот, гидроксид аммония, гидроксид калия, гидроксид натрия, кислый углекислый натрий, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, силикат магния алюминия, синтетический силикат алюминия, синтетический гидрокальцит, гидроксид алюминия магния, диизопропилэтиламин, этаноламин, этилендиамин, триэтаноламин, триэтиламин, триизопропаноламин, триметиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (ТК18) и тому подобное. Кроме того, подходят основания, которые являются солями фармацевтически приемлемых кислот, таких как уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая ки- 25 026693 слота, парабромофенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, η-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винно-каменная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и тому подобное. Могут также использоваться соли полипротоновых кислот, такие как фосфат натрия, динатрий фосфат и мононатрий фосфат. Когда данным основанием является соль, катионом может быть любой удобный и фармацевтически приемлемый катион, такой как аммоний, щелочные металлы, щелочно-земельные металлы и тому подобное. Пример может включать, но не ограничиваясь этим, натрий, калий, литий, магний, кальций и аммоний.
Пригодными кислотами являются фармацевтически приемлемые органические или неорганические кислоты. Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, борную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Примеры подходящих органических кислот включают уксусную кислоту, акриловую кислоту, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, алкансульфоновые кислоты, аминокислоты, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, масляную кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, жирные кислоты, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, гидрохиносульфоновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, парабромофенилсульфоновую кислоту, пропионовую кислоту, η-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, дубильную кислоту, винно-каменную кислоту, тиогликолевую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, мочевую кислоту и тому подобное.
Фармацевтические композиции для инъекций.
В некоторых вариантах данное изобретение представляет фармацевтические композиции для инъекций, содержащие соединение настоящего изобретения и фармацевтический наполнитель, подходящий для инъекций. Компоненты и количества агентов в таких композициях являются такими, как здесь описано.
Формы, в которых новые композиции настоящего изобретения могут быть введены для использования путем инъекций, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, также как и эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор, и подобные фармацевтические носители.
Обычно для инъекций также используются водные солевые растворы. Также могут применяться этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытий, таких как лецитин, для сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии, и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвратить действие микроорганизмов можно с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлоробутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного.
Стерильные растворы для инъекций готовят путем введения соединения настоящего изобретения в необходимое количество соответствующего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизацией фильтрованием. В общем, дисперсии готовят путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит базовую дисперсионную среду и необходимые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, некоторыми желательными способами приготовления являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный необходимый ингредиент из его предварительно стерилизованного путем фильтрации раствора.
Фармацевтические композиции для местной (например, трансдермальной) доставки. В некоторых вариантах данное изобретение представляет фармацевтические композиции для трансдермальной доставки, содержащие соединение настоящего изобретения и фармацевтический наполнитель, пригодный для трансдермальной доставки.
Композиции настоящего изобретения могут быть использованы при получении препаратов в твердой, полужидкой или жидкой формах, пригодных для локального или местного применения, таких как гели, водорастворимые желе, кремы, лосьоны, суспензии, пенки, порошки, растворы, масла, пасты, суппозитории, спреи, эмульсии, солевые растворы, растворы на основе диметилсульфоксида (ДМСО). В общем, носители с большими плотностями могут дать участки с пролонгированной экспозицией к активным ингредиентам. В противоположность этому композиции на основе растворов могут обеспечить более быстрое воздействие активного ингредиента на выбранный участок.
Данные фармацевтические композиции могут также включать подходящие твердофазные или гелевые носители или наполнители, представляющие собой соединения, которые способствуют лучшему проникновению или доставке терапевтических молекул через роговый слой барьера проницаемости кожи. Имеется множество таких молекул, усиливающих проникновение, которые известны специалистам в области композиций для местного применения. Примеры таких носителей и наполнителей включают, но не ограничиваясь этим, увлажнители (например, мочевина), гликоли (например, пропиленгликоль), спирты (например, этанол), жирные кислоты (например, олеиновая кислота), поверхностно-активные
- 26 026693 вещества (например, изопропил миристат и натрий лаурил сульфат), пирролидоны, глицерин монолаурат, сульфоксиды, терпены (например, ментол), амины, амиды, алканы, алканолы, воду, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Другая иллюстративная технология для применения в способах настоящего изобретения использует устройства для трансдермальной доставки (пэтчи). Такие трансдермальные пэтчи могут быть использованы для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединения настоящего изобретения в контролируемых количествах, как с другим агентом, так и без него.
Конструкция и использование трансдермальных пэтчей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. Смотри, например, патенты США №№ 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пэтчи могут быть сконструированы для непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по необходимости фармацевтических агентов.
Фармацевтические композиции для ингаляции.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, как описано выше. Данные композиции используются предпочтительно по пероральной или назальной респираторной схемам для локального или системного эффекта. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены путем использования инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из устройства для распыления или устройство для распыления может быть присоединено к маске головного тента или к дыхательному аппарату для дыхания при перемежающемся положительном давлении. Растворные, суспензионные или порошковые композиции могут использоваться предпочтительно перорально или назально с помощью устройств, которые доставляют данную композицию подходящим образом.
Другие фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции могут также быть получены из описанных здесь композиций и одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, подходящих для сублингвального, буккального, ректального, эндостального, внутриглазного, интраназального, эпидурального или интраспинального использования. Препараты для таких фармацевтических композиций хорошо известны в данной области. Смотри, например, работы Апбегкоп, Ρΐιίΐίρ О.; КпоЬеп, 1атек Е.; ТгоШтап, Аббат О, ебк., НапбЬоок о£ СПп1са1 Эгид Ба1а, Теп1Ь Еббюп, МсОга^-НШ, 2002; Ргаб апб Тау1ог, ебк., Рбпар1е5 о£ Эгид Асбоп, ТЫгб ЕбШоп, СЬигсЫб ЬМпдкЮп, №\ν Уогк, 1990; Ка1/ипд, еб., Ва51с апб Сбтса1 РЬагтасо1оду, Νίπΐΐι ЕбШоп, МсОгате Н61, 20037уЬд; Оообтап апб Обтап, ебк., ТЬе РЬагтасо1одюа1 Вак15 о£ ТЬегареибск, Теп1Ь ЕбШоп, МсОгате НШ, 2001; КепбпдЮпк РЬагтасеибса1 ЗШепсек, 20Ш Еб., Прртсоб Аббатк & АбкШк., 2000; Магбпба1е, ТЬе Ехба РЬагтасорое1а, Т1йг1у-8есопб Еббюп (ТЬе РЬагтасеибса1 Ргекк, Ьопбоп, 1999); все инкорпорированы здесь путем отсылки во всей полноте.
Использование соединений или фармацевтической композиции настоящего изобретения может осуществляться с помощью любого способа, который позволяет осуществлять доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные схемы, интрадуоденальные схемы, парентеральные инъекции (включая внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутримышечную, интраваскулярную, интраперитонеальную или инфузию), местную (например, трансдермальную аппликацию), ректальное использование путем локальной доставки с помощью катетера или стента или путем ингаляции. Соединения могут также использоваться интраадипозально или внутриоболочечным путем.
Количество использованного соединения будет зависеть от млекопитающего, которое подвергается лечению, тяжести расстройства или состояния, скорости использования, распределения соединения и решения врача, который прописывает лекарство. Однако эффективная доза лежит в области от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг веса тела в сутки, лучше от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки в разовой или разделенной дозах. Для человека весом 70 кг это будет составлять от приблизительно 0,05 до 7 г/сутки, лучше от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях дозовые уровни ниже нижнего предела упомянутой области могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть применены еще более высокие дозы без каких-либо вредных побочных эффектов, например, путем деления таких больших доз на несколько малых доз для использования в течение суток.
В некоторых вариантах соединение данного изобретения используется в виде разовой дозы. Обычно такое использование будет осуществляться путем инъекции, например внутривенной инъекции, для быстрого введения данного агента. Однако по обстановке могут использоваться другие схемы. Для лечения острого состояния может также использоваться разовая доза соединения этого изобретения.
В некоторых вариантах соединение данного изобретения используется в многократных дозах. Дозирование может осуществляться приблизительно один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или более раз в сутки. Дозирование может быть приблизительно один раз в месяц, один раз в каждые две недели, один раз в неделю или через сутки. В другом варианте соединение изобретения и другой агент используются вместе от приблизительно одного раза в сутки до приблизительно 6 раз в су- 27 026693 тки. В другом варианте использование соединения данного изобретения и агента продолжается меньше приблизительно 7 суток. В еще другом варианте использование продолжается более приблизительно 6, 10, 14, 28 суток, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В некоторых случаях достигается непрерывное дозирование и оно продолжается столько, сколько это необходимо.
Использование агентов данного изобретения может продолжаться столько, сколько это необходимо. В некоторых вариантах агент изобретения используется в течение более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 суток. В некоторых вариантах агент изобретения используется в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 суток. В некоторых вариантах агент изобретения используется постоянно на текущей основе, например, для лечения хронических эффектов.
Эффективное количество соединения данного изобретения может использоваться в виде разовой или многократных доз посредством любой приемлемой схемы использования агентов, имеющих схожую применимость, включая ректальную, буккальную, интраназальную и трансдермальную схемы, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, интраперитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местным образом или как ингалятор.
Композиции данного изобретения могут также доставляться с помощью импрегнированного или имеющего покрытие устройства, такого как стент, например, или внедренного в артерию цилиндрического полимера. Такой способ использования может, например, способствовать предотвращению или ослаблению рестеноза после таких процедур как баллонная ангиопластика. Не вдаваясь в теорию, соединения данного изобретения могут замедлять или ингибировать миграцию и пролиферацию клеток гладких мышц в стенке артерии, способствующих рестенозу. Соединение данного изобретения может использоваться, например, путем локальной доставки от распорок стента, из стентового трансплантата, из трансплантатов или из крышки или оболочки стента. В некоторых вариантах соединение изобретения смешивается с матрицей. Такая матрица может быть полимерной матрицей и может служить для связывания данного соединения со стентом. Полимерные матрицы, подходящие для такого использования, включают, например, полиэфиры на основе лактона или сополиэфиры, такие как полиактид, поликапролактонгликолид, полиортоэфиры, полиангидриды, полиаминокислоты, полисахариды, полифосфазены, поли (простой эфир-сложный эфир) сополимеры (например, РЕО-РЬЬА); полидиметилсилоксан, поли(этилен-винилацетат), полимеры на основе акрилата или сополимеры (например, полигидроксиэтилен метилметакрилат, поливинил-пирролидинон), фторированные полимеры, такие как политетрафтороэтилен и целлюлозные эфиры. Подходящие матрицы могут быть неразрушающимися или могут разлагаться со временем, выделяя данное соединение или соединения. Соединения изобретения могут наноситься на поверхность стента с помощью различных способов, таких как покрытие окунанием/вращением, покрытие напылением, покрытие окунанием и/или покрытие кистью. Соединения могут наноситься в растворителе, и растворитель может выпариваться с образованием, в результате, слоя соединения на стенте. Как альтернатива, соединение может размещаться в теле стента или трансплантата, например в микроканалах или микропорах. При имплантировании соединение диффундирует из тела стента, контактируя со стенкой артерии. Такие стенты могут быть приготовлены путем окунания стента, изготовленного с такими микропорами или микроканалами, в раствор данного соединения изобретения в подходящем растворителе с последующим выпариванием растворителя. Избыток лекарства на поверхности стента может быть удален путем дополнительной краткой промывки растворителем. В еще других вариантах соединения данного изобретения могут быть ковалентно связаны со стентом или трансплантатом. Может быть использован ковалентный линкер, который разлагается ш νίνο, результатом чего есть выделение соединения изобретения. Любая биолабильная связь может быть использована для такой цели, такая как эфирная, амидная или ангидридная связи. Соединения данного изобретения могут дополнительно вводиться интраваскулярно из баллона, использованного в процессе ангиопластики. Для снижения рестеноза может также проводиться экстраваскулярное введение соединений изобретения через перикард или посредством адвенциальной аппликации.
Множество стентовых устройств, которые могут использоваться, как здесь описано, раскрыто, например, в следующих ссылках, которые инкорпорированы здесь путем отсылки: патент США №
5451233; патент США № 5040548; патент США № 5061273; патент США № 5496346; патент США №
5292331; патент США № 5674278; патент США № 3657744; патент США № 4739762; патент США №
5195984; патент США № 5292331; патент США № 5674278; патент США № 5879382; патент США №
6344053.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться дозами. Как известно в данной области, вследствие вариабельности фармакокинетики соединений для разных субъектов, для оптимальной терапии необходима индивидуализация схемы дозировки. Дозировка для соединения изобретения может быть определена с помощью рутинных экспериментов в свете настоящей заявки.
Когда соединение изобретения используется в композиции, которая содержит один или несколько агентов, и данный агент имеет меньший период полураспада, чем данное соединение изобретения, единичные лекарственные формы данного агента и соединения могут быть соответствующим образом скорректированы.
Рассматриваемая фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для
- 28 026693 перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препарат пролонгированного выделения, раствор, суспензия, для парентеральной инъекции как стерильный раствор, суспензия или эмульсия, для местного использования как мазь или крем, или для ректального использования как суппозиторий. Данная фармацевтическая композиция может быть в единичной лекарственной форме, подходящей для разового использования точной дозы. Фармацевтическая композиция включает обычный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение в соответствии с данным изобретением как активный ингредиент. Кроме того, она может включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Иллюстративные формы для парентерального использования включают растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть при необходимости буферизованы.
Данное изобретение также представляет наборы. Наборы включают соединение или соединения настоящего изобретения, как здесь описано, в подходящей упаковке и письменный материал, который может содержать инструкции по использованию, данные клинических исследований, перечень побочных эффектов и тому подобное. Такие наборы могут также включать информацию, такую как ссылки на научную литературу, материалы, входящие в состав упаковки, результаты клинических испытаний и/или их краткое содержание и тому подобное, что указывает или определяет активности и/или преимущества данной композиции, и/или которая описывает дозировку, использование, побочные эффекты, взаимодействие с другими лекарствами или другую информацию, полезную для провайдера медицинских услуг. Такая информация может основываться на результатах различных исследований, например, исследованиях с использованием экспериментальных животных, включая ίη νίνο модели, и исследованиях, основанных на клинических испытаниях на человеке. Данный набор может дополнительно содержать другой агент. В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения и агент представлены как отдельные композиции в отдельных контейнерах внутри набора. В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения и агент представлены в виде единой композиции внутри контейнера в наборе. Подходящая упаковка и дополнительные предметы для использования (например, мерная чашка для жидких препаратов, упаковочная фольга для минимизации действия воздуха и тому подобное) известны в данной области и могут быть включены в набор. Описанные здесь наборы могут презентоваться, продаваться и/или рекламироваться провайдерам медицинских услуг, включая врачей, медсестер, фармацевтов, должностных лиц, осуществляющих надзор и т.д. Кроме того, наборы могут в некоторых вариантах продаваться непосредственно потребителям.
Данное изобретение также представляет способы использования соединений или фармацевтических композиций настоящего изобретения для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь этим, болезни, которые ассоциируются с нарушением функции одного или нескольких типов ΡΙ3 киназ (в частности, ΡΙ3 киназа α) и/или тТОК. Детальное описание состояний и расстройств, опосредованных активностью ρ110δ киназы, изложено в §аДц с1 а1., VΟ 01/81346, которая инкорпорирована здесь путем отсылки во всей полноте для всех целей.
Данное изобретение также касается способа лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной. В некоторых вариантах указанный способ касается лечения рака, такого как лейкоз, рак тимуса, мозга, легких, эпидермоидный рак, рак кожи, глаз, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак ротовой полости и ротоглотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, цервикальный рак, головы, шеи, ренальный, почки, печени, яичника, предстательной железы, колоректальный, эзофагеальный, тестикулярный, гинекологических органов, щитовидной железы, ЦНС, ПНС, рак, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах данный рак является мозговой глиомой, глиобластомой, лейкозом, синдромом Баннаяна-Зонана (Βаηηауаη-Ζοηаηа), болезнью Коудена (Со^Деп), болезнью Лермитта-Дюкло (ЬЬегт1йе-Оис1о8), раком молочной железы, воспалительным раком молочной железы, опухолью Вильмса ^йт), саркомой Юинга (Е\\Й1д), рабдомиосаркомой, эпендимомой, медуллобластомой, саркомой, остеосаркомой или гигантоклеточной опухолью кости или щитовидной железы. В других вариантах соединение данного изобретения используется для лечения лимфобластного лейкоза Т-клеток, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфолейкоза, Бернарда гистиолимфоцитоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза Т клеток, плазмацитомы, иммунобластного лейкоза больших клеток, множественной миеломы, лейкоза клеток коры головного мозга, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза или эритролейкоза. В еще других вариантах данное изобретение представляет соединения для лечения злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина (Нойдктк), неходжкинской лимфомы, лимфобластной лимфомы Т клеток, лимфомы Беркитта (ΒιιιΊάΠ) или фолликулярной лимфомы. В других вариантах изобретение касается лечения рака, который представляет собой нейробластому, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, вульвальный рак,
- 29 026693 внутриматочный рак, мезотелиому, рак слюнных желез, гепатоцеллюлярный рак, носоглоточный рак, внутриротовой рак и желудочно-кишечные стромальные опухоли.
В некоторых вариантах указанный способ касается лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или расстройства предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ДТП)).
Представленные здесь способы лечения включают назначение субъекту терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения. В одном варианте настоящее изобретение представляет способ лечения воспалительного заболевания, включая аутоиммунные заболевания у млекопитающих. Данный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или его производной. Примеры аутоиммунных заболеваний включают, но не ограничиваясь этим, острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), аддисонову болезнь, антифосфолипидный синдром (АФС), гипопластическую анемию, активный гепатит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет (типа 1), синдром Гудпасчера (ОооБраккге), болезнь Грейвса (Огауек), синдром Гийена-Барре (ОиШаш-Вагге) (СГБ), болезнь Хасимото, красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром пляшущих глаз (СПГ), ретробульбарный неврит, тиреоидит Орда, пемфигус, полиартрит, первичный биллиарный цирроз, псориаз, ревматоидный артрит, синдром Рейтера, синдром Такаясу, артериит височных артерий (также известный как гигантоклеточный артериит), аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, общую алопецию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, дисавтономию, эндометриоз, гнойный гидраденит, интерстициальный цистит, нейромиотонию, саркоидоз, склеродерму, язвенный колит, витилиго и вульводинию. Другие расстройства включают заболевания, связанные с резорбцией фосфора из костной ткани, тромбоз, воспаление легких, инфекцию/воспаление мозга, менингит и энцефалит.
В одном аспекте один или несколько обсуждаемых способов могут быть эффективны в ослаблении симптомов, связанных с ревматоидным артритом, включая, но не ограничиваясь этим, уменьшение отека суставов, снижение уровней антиколлагена в сыворотке, и/или уменьшение патологии суставов, такой как костная резорбция, повреждение хрящей, паннус, и/или воспаление. В другом аспекте данные обсуждаемые способы эффективны в снижении воспаления голеностопного сустава на по крайней мере приблизительно 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60% или приблизительно от 75 до 90%. В другом аспекте данные обсуждаемые способы эффективны в снижении воспаления голеностопного сустава на по крайней мере приблизительно 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60% или приблизительно от 75 до 90% или больше. В еще другом аспекте данные обсуждаемые способы эффективны в снижении в сыворотке уровней коллагена антитипа II на по крайней мере приблизительно 10, 12, 15, 20, 24, 25, 30, 35, 50, 60, 75, 80, 86, 87 или около 90% или больше. В другом аспекте обсуждаемые способы эффективны в снижении показателей патологической гистологии голеностопного сустава на приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90% или больше. В еще другом аспекте данные обсуждаемые способы эффективны в снижении показателей паталогической гистологии коленного сустава на приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90% или больше.
В других вариантах настоящее изобретение представляет способы использования соединений или фармацевтических композиций для лечения респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, болезни, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхиолы, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы. Например, представлены способы для лечения обструктивного пульмонарного заболевания. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является обобщенным термином для группы заболеваний дыхательных путей, которые характеризуются затрудненностью или ограниченностью проходимости дыхательных путей. Состояниями, которые включены в этот обобщенный термин, являются: хронический бронхит, эмфизема и бронхоэктаз.
В другом варианте описанные здесь соединения используются для лечения астмы. Кроме того, соединения или фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть использованы для лечения эндотоксемии и сепсиса. В одном варианте описанные здесь соединения или фармацевтические композиции используются для лечения ревматоидного артрита (РА). В еще другом варианте описанные здесь соединения или фармацевтические композиции используются для лечения контактного или атопического дерматита. Контактный дерматит включает простой контактный дерматит, дерматит, вызванный световым облучением, аллергический дерматит, дерматит, обусловленный фотосенсибилизацией, контактную крапивницу, системный дерматит контактного типа и тому подобное. Простой контактный дерматит может возникать, когда на кожу наносится слишком большое количество такого вещества, к которому чувствительна кожа. Атопический дерматит, иногда называемый экземой, является разновидностью дерматита, атопическим кожным заболеванием.
В других вариантах описанные здесь соединения используются для лечения сердечных заболеваний, включая атеросклероз, гипертрофию сердца, кардиомиоцитарную дисфункцию, повышенное давление крови и вазоконстрикцию. Изобретение также касается способа лечения болезней, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацев- 30 026693 тически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной. В некоторых вариантах указанный способ предназначен для лечения заболевания, которое выбирается из группы, состоящей из ангиогенеза опухолей, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, воспалительного кишечного заболевания, кожных болезней, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальную фиброплазию, старческой дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и яичника, рака молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидного рака.
Пациенты, которые могут подвергаться лечению соединениями настоящего изобретения или фармацевтически приемлемой солью, эфиром, промедикаментом, сольватом, гидратом или производной указанных соединений в соответствии с способами этого изобретения, включают, например, пациентов, которым был поставлен диагноз псориаз; рестеноз; атеросклероз; ВРН; рак молочной железы, такой как внутрипротоковый рак молочной железы, медулярный рак, коллоидальные карциномы, тубулярные карциномы и воспалительный рак молочной железы; рак яичника, включая эпителиальные опухоли яичника, такие как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала из яичника в брюшную полость; маточный рак; цервикальный рак, такой как аденокарцинома цервикального эпителия, включая плоскоклеточный рак и аденокарциномы; рак предстательной железы, такой как рак простаты, который выбирается из следующего: аденокарциномы или аденокарциномы, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, такой как эпителоидная карцинома внутрипротоковой панкреатической ткани и аденокарцинома в панкреатическом протоке; рак мочевого пузыря, такой как переходно-клеточный рак в мочевом пузыре, уротелиальный рак (переходно-клеточные карциномы), опухоли в уротелиальных клетках, которые выстилают мочевой пузырь, плоскоклеточный рак, аденокарциномы и мелкоклеточный рак; лейкоз, такой как острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, Бернарда гистиолимфоцитоз, миелодисплазия, миелопролиферативные расстройства, хронический миелолейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак костей; рак легких, такой как немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ), который подразделяется на плоскоклеточный рак, аденокарциному и гигантоклеточный недифференцированный рак, и мелкоклеточный рак легких; рак кожи, такой как базально-клеточный рак, меланома, плоскоклеточный рак и старческий кератоз, который представляет состояние кожи, которое иногда развивается в плоскоклеточный рак; глазная ретинобластома; кожная или внутриглазная (глазная) меланома; первичный рак печени (рак, который начинается в печени); рак почек; рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медулярный и анапластический; связанная со СПИДом лимфома, такая как диффузная крупно В-клеточная лимфома, Вклеточная иммунобластная лимфома и малоклеточная недифференцированная лимфома; саркома Капоши; индуцированный вирусом рак, включая вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), и печеночноклеточный рак; лимфотропный вирусный-тип 1 (ЛТВП-1) лейкоз/лимфома человека и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых; папилломавирус человека (ПВЧ) и цервикальный рак; рак центральной нервной системы (ЦНС), такой как первичная опухоль головного мозга, которая включает глиомы (астроцитому, анапластическую астроцитому или полиморфную глиобластому), олигодендроглиома, эпендимома, менингиома, лимфома, невринома и медулобластома; рак периферической нервной системы (ПНС), такой как невринома слухового нерва и злокачественная менингиома периферического нерва (ЗМПН), включая нейрофибромы и невриномы, злокачественная фиброцитома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома и злокачественная смешанная опухоль Мюллериана (Ми11епап); рак ротовой полости и ротоглотки, такой как рак гортанной части глотки, ларингеальный рак, рак носоглотки и ротовой глотки; рак желудка, такой как лимфомы, желудочные стромальные опухоли и карциноидные опухоли; тестикулярный рак, такой как герминомы (ОСТ), который включает семиномы и несеминомы, и гонадные стромальные опухоли, включая рак клеток Лейдига (ЬеуФд) и рак клеток Сертоли; рак тимуса, такой как тимомы, тимусные карциномы, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомные карциноиды или карциноидные опухоли; ректальный рак и рак ободочной кишки.
Данное изобретение также касается способа лечения диабета у млекопитающего, который включает назначение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной.
Кроме того, описанные здесь соединения могут быть использованы для лечения акне.
Кроме того, описанные здесь соединения могут использоваться для лечения артериосклероза, включая атеросклероз. Артериосклероз является общим термином, описывающим любое затвердевание или крупных артерий. Атеросклероз представляет собой затвердевание артерии, конкретно обусловленное атероматозной бляшкой.
Кроме того, описанные здесь соединения могут быть использованы для лечения гломерулонефрита. Гломерулонефрит является первичным или вторичным аутоиммунным ренальным заболеванием, которое характеризуется воспалением клубочков. Оно может быть бессимптомным или сопровождаться ге- 31 026693 матурией и/или протеинурией. Имеется множество признанных видов, разделенных на острый, подострый или хронический гломерулонефрит. Причинами служат инфекции (бактериальные, вирусные или паразитарные патогены), аутоиммунная или паранеопластическая.
Дополнительно, описанные здесь соединения могут быть использованы для лечения бурсита, волчанки, острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), аддисоновой болезни, антифосфолипидного синдрома (АФС), гипопластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, болезни Крона, сахарного диабета (типа 1), синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, синдрома Гийена-Барре (СБГ), болезни Хасимото, воспалительного кишечного заболевания, красной волчанки, тяжелой миастении, синдрома пляшущих глаз (СПГ), ретробульбарного неврита, тиреоидита Орда, остеоартрита, увеоретинита, пемпфигуса, полиартрита, первичного биллиарного цирроза, синдрома Рейтера, синдрома Такаясу, артериита височных артерий, аутоиммунной гемолитической анемии, гранулематоза Вегенера, общей алопеции, болезни Шагаса, синдрома хронической усталости, дисавтономии, эндометриоза, гнойного гидраденита, интерстициального цистита, нейромиотонии, саркоидоза, склеродермы, язвенного колита, витилиго, вульводинии, аппендицита, артерита, артрита, блефарита, бронхиолита, бронхита, цервицита, холангита, холецистита, хориоамнионита, колита, конъюктивита, цистита, дакриоаденита, дерматомиозита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, гингивита, гепатита, гидраденита, илеита, ирита, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, омфалита, оофорита, орхита, остеита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзилита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
Данный способ также касается способа лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной. Примеры сердечно-сосудистых состояний включают, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, рестеноз, окклюзию сосудов, каротидное обструктивное заболевание или ишемические состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет способы прерывания функции лейкоцита или прерывания функции остеокласта. Данный способ включает контактирование данного лейкоцита или остеокласта с таким количеством соединения данного изобретения, которое прерывает указанные функции.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы для лечения глазной болезни путем введения одного или нескольких обсуждаемых соединений или фармацевтических композиций субъекту, страдающему от данной глазной болезни.
Представлены также способы для введения соединений настоящего изобретения с помощью глазных капель, внутриглазной инъекции, инъекции в хрусталик, местно или путем использования элюирующего лекарство устройства, микрокапсулы, имплантата или микрожидкостного устройства. В некоторых случаях соединения настоящего изобретения используются с носителем или наполнителем, который повышает внутриглазную проницаемость соединений, таким как масляно-водяная эмульсия с коллоидными частичками, имеющими масляное ядро, окруженное межфазной пленкой.
В некоторых случаях указанные коллоидные частицы включают по крайней мере один катионный агент и по крайней мере одно неионное поверхностно-активное вещество, такое как полоксамер, тилоксапол, полисорбат, производную полиоксиэтилен касторового масла, сорбитановый эфир или полиоксил стеарат. В некоторых случаях данный катионный агент представляет собой алкиламин, третичный алкиламин, четвертичное аммониевое соединение, катионный липид, аминовый спирт, бигуанидиновую соль, катионное соединение или их смесь. В некоторых случаях данный катионный агент является бигуанидиновой солью, такой как хлоргексидин, полиаминопропил бигуанидин, фенформин, алкилбигуанидин или их смеси. В некоторых случаях указанное четвертичное аммониевое соединение является бензалконий галогенидом, лауралконий галогенидом, цетримидом, гексадецилтриметиламмоний галогенидом, тетрадецилтриметиламмоний галогенидом, додецилтриметиламмоний галогенидом, цетримоний галогенидом, бензетоний галогенидом, бегеналконий галогенидом, цеталконий галогенидом, цетилдимоний галогенидом, цетилпиридиний галогенидом, бензододециний галогенидом, хлораллил метенамин галогенидом, цетиламмоний галогенидом, цетилпиридиний галогенидом, бензододециний галогенидом, хлораллил метенамин галогенидом, миристиналконий галогенидом, стеаралконий галогенидом или смесью двух или большего числа перечисленных соединений. В некоторых случаях катионный агент представляет собой бензалконий хлорид, лауралконий хлорид, бензододециний бромид, бензетений хлорид, гексадецилтриметиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, додецилтриметиламмоний бромид или смесь двух или большего числа перечисленных соединений. В некоторых случаях данная масляная фаза является минеральным маслом и легким минеральным маслом, триглециридами со средней длиной цепи (МСТ), кокосовым маслом; гидрированными маслами, включая гидрированное хлопковое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное касторовое масло или гидрированное соевое масло; производные полиоксиэтилен гидрированного касторового масла, включая полиоксил-40 гидрированное
- 32 026693 касторовое масло, полиоксил-60 гидрированное касторовое масло или полиоксил-100 гидрированное касторовое масло.
Данное изобретение также представляет способы модулирования Р13К и/или тТог киназной активности путем контактирования данной киназы с эффективным количеством соединения изобретения. Модулятор может быть ингибирующим или активирующим киназную активность. В некоторых вариантах данное изобретение представляет способы ингибирования киназной активности путем контактирования данной киназы с эффективным количеством соединения изобретения в растворе. В некоторых вариантах данное изобретение представляет способы ингибирования киназной активности путем контактирования клетки, ткани, органа, которые экспрессируют данную представляющую интерес киназу. В некоторых вариантах изобретение представляет способы ингибирования киназной активности у субъекта, включая, но не ограничиваясь этим, грызунов и млекопитающих (например, людей), путем введения данному субъекту эффективного количества соединения изобретения. В некоторых вариантах процент ингибирования превышает 50, 60, 70, 80 или 90%.
В некоторых вариантах данная киназа выбирается из группы, состоящей из Р13 киназы, включая различные изоформы, такие как Р13 киназа α, Р13 киназа β, Р13 киназа γ, Р13 киназа δ; ДНК-РК; тТог; АЫ, УЕОРК, эфриновый рецептор В4 (ЕркВ4); ТЕК рецептор тирозин-киназы (Т1Е2); РМЗ-связанная тирозин-киназа 3 (РЬТ-3); рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РБОРК); КЕТ; АТМ; АТК; кЗтд-1; Нск; Згс; рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР); К1Т; инсулиновый рецептор (ИР) и ЮРК.
Настоящее изобретение также представляет способы комбинационной терапии, в которых агент, который, как известно, модулирует другие пути или другие компоненты того же пути, или даже перекрывающиеся семейства энзимов-мишеней, используется в комбинации с соединением настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, промедикаментом, сольватом, гидратом или производной. В одном аспекте такая терапия включает, но не ограничиваясь этим, комбинацию обсуждаемого соединения с химиотерапевтическими агентами, терапевтическими антителами и лучевой терапией, для получения синергического или аддитивного терапевтического эффекта.
Для лечения аутоиммунных заболеваний обсуждаемые соединения или фармацевтические композиции могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, энбрел (ЕпЬге1®), ремикад (Кеткабе®), гумира (Нитка®), авонекс (Ανοηеx®) и ребиф (КеЫ£®). Для лечения респираторных болезней обсуждаемые соединения или фармацевтические композиции могут использоваться в комбинации с обычно прописываемым лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, ксолер (Хо1ак®), адвер (Абуаи®), сингулер (ЗшдиЫг®) и спирива (Зртуа®).
Соединения данного изобретения могут быть составлены или использованы в сочетании с другими агентами, которые ослабляют симптомы воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие описанные здесь заболевания. Эти агенты включают нестероидные противовоспалительные лекарства (НСПВЛ), например ацетилсалициловую кислоту; ибупрофен; напроксен; индометацин; набуметон; толметин; и т. д. Кортикостероиды используются для ослабления воспаления и подавления активности иммунной системы. Наиболее часто прописываемым лекарством этого типа является преднизон (Ргебткопе). Хлорокин (Ага1еп) или гидроксихлорокин (Р1ас|иет1) могут также быть весьма полезными для некоторых больных волчанкой. Наиболее часто они прописываются для кожных и общих симптомов волчанки. Азатиоприн (1тигап) и циклофосфамид (Су1охап) подавляют воспаление и имеют тенденцию подавлять иммунную систему. Другие агенты, например метотрексат и циклоспорин, используются для контроля симптомов волчанки. Антикоагулянты применяются для предотвращения быстрого свертывания крови. Они варьируют по своему действию от аспирина при очень низкой дозе, который препятствует слипанию тромбоцитов, до гепарина/кумадина.
В другом аспекте это изобретение также касается способов и фармацевтических композиций для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, которые включают некоторое количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной, в комбинации с некоторым количеством противоракового агента (например, химиотерапевтического агента). В настоящее время в данной области известно множество химиотерапевтических агентов и они могут быть использованы совместно с соединениями данного изобретения.
В некоторых вариантах химиотерапевтический агент выбирается из группы, которая состоит из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологической реакции, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и непептидные малые молекулы, такие как гливек (иматиниб мезилат (ЧтаИтЬ Меку1а1е)), велкад (бортезомиб (Ьог1е/от1Ь)), казодекс (бикалутамид (Ыса1и(апибе)), пресса (гефитиниб (деййшЬ) и адриамицин (Абпатусш), также как и основные химиотерапевтические агенты. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие
- 33 026693 агенты, такие как тиотепа и циклосфосфамид (СΥТОXΑN™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбокуон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфаорамид и триметилоломеламин; соединения типа азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлортамин, мехлортамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; оксазафосфорины; нитрозомочевины; триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины, включая аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, казодекс (Сакойех™), хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцеломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фтороурацил (5-РИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства против заболевания надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазикон; эльфомитин; эллиптиний ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; пленамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К.К™; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазикон; 2,2',2-трихлоротриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (ТАХОЬ™, Впк1о1-Муегк БсцйЬЬ Опсо1о§у, РппсеЮп, Ν.Ι) и доцетаксел (ТАХОТЕКЕ™, КЬопе-Рои1епс Когег, Апопу, Ргапсе); ретиноевая кислота; эсперамицин; капецитабин; гемцитабин и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из перечисленных выше соединений. Также включены как подходящие химиотерапевтические клеточные кондиционеры противогормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогенные средства, включая, например, тамоксифен (ЫоКайех™), радоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ΕΥ 117018, онапристон и торемифен (Рагек1оп); и антиандрогенные средства, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платина или платиновые аналоги и комплексы, такие как цисплатин и карбоплатин; антимикротрубочковые препараты, такие как дитерпеноиды, включая паклитаксел и доцетаксел, или барвинковые (Ушса) алкалоиды, включая винбластин, винкристин, винфлунин, виндезин и винорелбин; этопозид (УР-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; ингибиторы топоизомеразы I и II, включая камптотецины (например, камптотецин-11), топотекан, иринотекан и эпиподофиллотоксины; ингибитор топоизомеразы КР8 2000; эпотилон А или В; дифторометилорнитин (ИМРО); ингибиторы гистон деацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы клеточной дифференцировки; агонисты гонадорелина; ингибиторы метионин аминопептидазы; соединения, нацеленные на/снижающие активность протеин или липид фосфатазы; антиандрогенные средства; бисфосфонаты; модификаторы биологической реакции; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы Как онкогенных изоформ; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, используемые в лечении гематологических злокачественностей; соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность Ρ1ΐ-3; Нкр90 ингибиторы; темозоломид (ТЕМОИАЬ®); Нкр90 ингибиторы, такие как 17-ААС (17аллиламиногелданамицин, N80330507), 17-ЭМАС (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, Ы8С707545), ΙΡΙ-504, СЫР1010, СЫР2024, СЫР1010 от фирмы СопГогта ТЬетареийск; темозоломид (ТЕМОИАЬ®); ингибиторы кинезин веретенообразных протеинов, такие как 8В715992 или 8В743921 от фирмы С1ахо8т11НКйпе, или пентамидин/хлорпромазин от фирмы СотЬтаЮКх; МЕК ингибиторы, такие как ΛΚΚΥ142886 от фирмы Аггау РюРНагта, ΛΖΩ6244 от фирмы АкШйепеса, ΡΌ181461 или РИ0325901 от фирмы РП/ег, леуковорин, ЕЭС связывающие вещества, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, ингибиторы 8-аденозилметионин декарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. При необходимости данные соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами против рака, такими как герцептин (Нетсерйп®), авастин (Ауакйп®), эрбитукс (ЕгЬйих®), ритуксан (Кйихап®), таксол (Тахо1®), аримидекс (АйтМех®), таксотер (ТахоЮге®) и велкад (Уе1сайе®). Дополнительная информация по соединениям, которые могут
- 34 026693 быть использованы в сочетании с соединениями данного изобретения, представлена ниже.
Ингибиторы протеасомы включают соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность данной протеасомы, включают, например, бортезомид (ВоПе/отШ) (иначе, Уе1сабе™) и МЬИ 341. Ингибиторы матричной металлопротеиназы (ММР ингибиторы) включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы коллагеновых пептидомиметиков и непептидомиметиков, тетрациклиновые производные, например гидроксамат пептидомиметический ингибитор батимастат и его пероральный биодоступный аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (ЛО3340), метастат (N80 683551) ВМ8-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ММ1270В или ΑΑ1996. Соединения, используемые в лечении гематологических злокачественностей, включают, но не ограничиваясь этим, РМ8-подобные тирозинкиназные ингибиторы, например, соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность РМ8-подобных тирозинкиназных рецепторов (Ρ1ί-3Κ); интерферон, 1-Ь-И-арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и АЬК ингибиторы, например, соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют анапластическую лимфома киназу. Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность РМ8-подобных тирозинкиназных рецепторов (Ρ1ί-3Κ), представляют, в частности, соединения, протеины или антитела, которые ингибируют представителей Ρ1ί-3Κ рецепторного киназного семейства, например, РКС412, мидостаурина, производной стауроспорина, 8И11248 и МЬ№18.
Н§р90 ингибиторы включают соединения, такие как 17-ΑΑ0 (17-аллиламиногелданамицин, Ν8ί’330507). 17-БМЛС (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, Ν8ί’707545). ΙΡΙ-504, С№Г010, С№'2024, СОТЮЮ, от фирмы СоПогта Ткетареикск; темозо-ломид (ТЕМΟ^Л^®); ингибиторы кинезин веретеноподобных протеинов, такие как 8В715992 или 8В743921, от фирмы С1а\о8т11кК1|пе, или энтамидин/хлорпромазин от фирмы С’отЬтаЮРх; МЕК ингибиторы, такие как ΑΚΚΥ142886 от фирмы Αϊτήν РюРЬатта, ΑΖΌ6244 от фирмы Α5ί^аΖеηеса, ΡΌ181461 от фирмы РП/ег, лейковорин, ЕИО связывающие вещества, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотид редуктазы, ингибиторы 8-аденозилметионин декарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения.
Ингибиторы гистон деацетилазы (или Η^ΑС ингибиторы) включают соединения, которые ингибируют гистон деацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Это включает соединения, раскрытые в νΟ 02/22577, в частности ^гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3ил)этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, ^гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и его фармацевтически приемлемые соли. Они включают дополнительно субероиланилид гидроксамовую кислоту (8ΑΗΑ).
Бисфосфонаты для использования в комбинации с соединениями данного изобретения включают, но не ограничиваясь этим, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоты.
Соединения настоящего изобретения могут также быть использованы в сочетании с соединениями, нацеленными на или снижающими активность протеинкиназы или липидной киназы, активность протеин или липидной фосфатазы, или дополнительных антиангиогенных соединений. Такие соединения включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы протеин тирозинкиназы, и/или серин, и/или треонинкиназы или ингибиторы липидной киназы, например соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность рецепторов фактора роста, полученных из тромбоцитов (РФРПТ), такие как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность РФРПТ, в частности соединения, которые ингибируют ФРПТ рецептор, например ^фенил-2-пиримидин-амин производную, например иматиниб, 8И101, 8И6668 и ОРВ-1 11; соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность рецепторов фактора роста фибробластов (РФРФ); соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность рецепторов инсулиноподобного гормона роста I (ΙΟΡ-ΙΚ), такие как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность ΙΟΡ-ΙΚ, в частности соединения, которые ингибируют киназную активность ΙΟΡ-Ι рецептора, такие как соединения, раскрытые в νΟ 02/092599, или такие как Ο8Ι906, или антитела, которые нацелены на экстрацеллюлярный домен ΙΟΡ-Ι рецептора, такие как СР-751871, К1507, ΑνΕ1642, Ρ^-ΑΠ, ЛМΟ479, МК-0646, 8СН717454 или их факторы роста; соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность Тгк рецепторного тирозинкиназного семейства, или эфрин В4 ингибиторы; соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность ΑχΙ рецепторного тирозинкиназного семейства; соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность Ре1 рецепторной тирозинкиназы; соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность КЙ/8СТВ рецепторной тирозинкиназы, например иматиниб; соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность С-кт1 рецепторных тирозинкиназ (часть РФРПТ семейства), такие как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность с-Кй рецепторного тирозинкиназного семейства, в частности соединения, которые ингибируют сКй рецептор, например иматиниб; соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность членов с-ΑΜ семейства, их продуктов генного слияния (например, ΒСΚ-ΑЬI киназа) и мутантов, таких как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность членов с-ΑΜ семей- 35 026693 ства и их продуктов генного слияния, например Ы-фенил-2-пиримидин-амин производной, например иматиниб или нилотиниб (ΑΜΝ107); ΡΌ180970; ЛС957; N80 680410; ΡΌ173955 от фирмы ΡαΛβΌανίδ или дазатиниб (ВМ8-354825); соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность членов протеинкиназы С (РКС) и КаТ семейства серин/треониновых киназ, членов МЕК, 8КС, 1ΑΚ. РАК, ΡΌΚ1, РКВ/Ак! и членов семейства Как/МАРК, и/или членов циклинзависимого киназного семейства (СИК), и являются, в частности, теми стауроспориновыми производными, которые раскрыты в патенте США № 5093330, например мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают, например, ИС№01, сафингол, ΒΑΥ 43-9006, бриостатин 1 (Вгуо8!айп 1), перифозин (ΡοΓίΤοκίηο); илмофозин (11тоТо8ше); КО 318220 и КО 320432; ОО 6976; исис 3521 (Ιδίδ); ΡΥ333531/ΡΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в АО 00/09495; ΡΤΙδ; ΡΌ184352 или ΟΑΝ697 (П3К ингибитор) или АТ7519 (СИК ингибитор); соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеин тирозинкиназы, которые включают иматиниб мезилат (ОЬЕЕУЕС) или тирфостин. Тирфостин представляет собой преимущественно соединение низкого молекулярного веса (Мг<1500) или его фармацевтически приемлемую соль, в частности соединение, которое выбирается из бензилиденмалонитрильного класса, или 8-арилбензенемалонитрильного, или бисубстрат хинолинового класса соединений, более конкретно любое соединение, которое выбирается из группы, состоящей из тирфостина (ТугрЬо8Йп) А23/КО-50810; АО 99; тирфостина (ТугрЬо8Йп) АО 213; тирфостина (ТугрЬо8Йп) АО 1748; тирфостина (ТугрЬо8Йи) АО 490; тирфостина (ТугрЬо8Йп) В44; тирфостина (ТугрЬо8Йп) В44(+) энантиомера; тирфостина (Тугр1ю8Ип) АО 555; АО 494; тирфостина (ТугрЬо8Йп) АО 556, АО957 и адафостина (4{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты адамантилового эфира; N80 680410, адафостин).
Соединения данного изобретения могут также использоваться в комбинации с соединениями, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность семейства рецепторных тирозинкиназ (ЕОРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 как гомо- или гетеродимеров) эпидермального фактора роста и их мутантов, таких как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность рецепторного семейства эпидермального фактора роста и являются, в частности, соединениями, протеинами или антителами, которые ингибируют представителей ЕОР рецепторного тирозинкиназного семейства, например ЕОР рецептора, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с ЕОР или ЕОР родственными лигандами, и являются, в частности, теми соединениями, протеинами или моноклональными антителами, которые, как генерики, раскрыты, в частности, в АО 97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и особенно АО 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), АО 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и АО 95/03283 (например, соединение ΖΜ105180); например трастузумаб (Негсерйп™), цетуксимаб (ЕгЬйих™), пресса, тарцева, О81-774, С1-1033, ЕКВ-569, ОА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.1 1, Е6.3 или Е7.6.3, и 7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидиновые производные, которые раскрыты в АО 03/013541; и соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность с-Ме! рецептора, такие как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность с-Ме!, в частности соединения, которые ингибируют киназную активность с-Ме! рецептора, или антитела, которые нацелены на экстрацеллюлярный домен с-Ме!, или связываются с НОР. Дополнительные антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие другой механизм их активности, например, несвязанное с протеинкиназой или липидной киназой ингибирование, например талидомид (ТНАЬОМГО) и Т№-470. Ингибиторы ангиогенеза нерецепторной киназы могут также быть использованы в сочетании с соединениями настоящего изобретения. Ангиогенез, в общем, связан с передачей сигнала егЬВ21ЕОРК, поскольку ингибиторы егЬВ2 и ЕОРК, как было показано, ингибируют ангиогенез, главным образом, УЕОР экспрессию. Соответственно ингибиторы нерецепторной тирозинкиназы могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения. Например, антитела против УЕОР, которые не распознают УЕОРК (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандом; маломолекулярные ингибиторы интегрина (αν β3), которые будут ингибировать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-КТК) может также оказаться полезным в комбинации с раскрытыми соединениями (см. работы Вгип8 С.Е е! а1. (2000), Сапсег Ке8., 60: 2926-2935; 8сЬге1Ьег А.В, А1ик1ег М.Е апй Иегупск К. (1986), 8с1епсе, 232: 1250-1253; Υеп Ь. е! а1. (2000), Опсодепе 19: 3460-3469).
Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность протеин или липидной фосфатазы, включают, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, или СИС25, например окадаевой кислоты или ее производной. Соединениями, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток, являются, например, ретиноевая кислота, α- γ- или δ- токоферол или α- γ- или δ-токотриенол. Ингибиторы циклооксигеназы включают, но не ограничиваясь этим, например, Сох-2 ингибиторы, 5алкил замещенную 2-ариламинофенил уксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (СЕЬЕВКЕХ), рофекоксиб (У1ОХХ), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-аариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил-2-(2'-хлоро-6'-фтороанилино)фенилуксусную кислоту и лумиракоксиб.
Ингибиторы гепараназы включают соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют разложение гепарин сульфата, включая, но не ограничиваясь этим, ΡΙ-88. Модификаторы биологической
- 36 026693 реакции включают лимфокины и интерфероны, например интерферон γ. Ингибиторы Как онкогенных изоформ включают Н-Как, К-Как, Ν-Как и другие соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют онкогенную активность Как. Ингибиторы фарнезил трансферазы включают, но не ограничиваясь этим, например, Ь-744832, ИК8С557 и К115777 (зарнестра (2агиек!га)).
Ингибиторы теломеразы включают соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность теломеразы, представляют собой, в частности, соединения, которые ингибируют теломеразный рецептор, например теломестатин. Ингибиторы метионин аминопептидазы представляют собой, например, соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность метионин аминопептидазы. Соединениями, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность метионин аминопептидазы, являются, например, бенгамид или его производная.
Антипролиферативные антитела включают, но не ограничиваясь этим, трастузумаб (Ηι^ρύη™), трастузумаб-ЭМ1, эрбитукс, бевацизумаб (Ауакйп™), ритуксимаб (Кйихап®), РКО64553 (анти-СИ40) и 2С4 антитело. Под антителами подразумеваются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные из по крайней мере 2 интактных антител, и фрагменты антител, пока они проявляют необходимую биологическую активность.
Для лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) соединения данного изобретения могут использоваться в комбинации со стандартной лейкозной терапией, особенно в комбинации с терапией, используемой для лечения ОМЛ. В частности, соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с, например, ингибиторами фарнезил трансферазы и/или другими лекарствами, полезными для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатина и РСК412.
Противолейкозные соединения для использования в комбинации с соединениями данного изобретения включают, например, Ага-С, пиримидиновый аналог, который является 2'-а-гидрокси рибозной (арабинозид) производной дезоксицитидина. Включен также пуриновый аналог гипоксантина, 6меркаптопурин (6-МР) и флударабин фосфат. Соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность гистон деацетилазных (НИАС) ингибиторов, такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (ЗАНА), ингибируют активность ферментов, известных как гистон деацетилазы. Специфические НИАС ингибиторы включают МЗ275, ЗАНА, РК228 (ранее, РК901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в патенте США 6552065, в частности Ν гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, или его фармацевтически приемлемую соль, Ν-гидрокси3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, например лактатную соль.
Соматостатиновые рецепторные антагонисты включают соединения, которые нацелены на, излечивают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такой как октреотид, и ЗОМ230 (пасиреотид). Способы разрушения опухолевых клеток включают такие способы как ионизирующее излучение, например ионизирующее излучение, которое осуществляется либо в виде электромагнитных лучей (таких как рентгеновские лучи и гамма лучи), либо в виде частиц (таких как альфа и бета частицы). Ионизирующее излучение используется, но не ограничиваясь этим, в радиационной терапии и известно в данной области (см. работу Не11тап, Р^^ηс^ρ1ек о£ Каб1а!юп Ή^ηρΥ, Сапсег, ίη Р^п^кк апб Ргасбсе о£ Опсо1оду, ЭеуПа е! а1., Ебк., 4Й1 ЕбШоп, уо1. 1, с. 248-275 (1993). ЕЭС связывающие вещества включают иммуносупрессанты, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как РТУ720.
Ингибиторы рибонуклеотид редуктазы включают пиримидиновые или пуриновые нуклеозидные аналоги, включая, но не ограничиваясь этим, флударабин и/или цитозин арабинозид (ага-С), 6-тиогуанин, 5-фтороурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (особенно в комбинации с ага-С против АЬЬ (острый лимфоидный лейкоз) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотид редуктазы являются, например, гидроксимочевина или 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-дионовые производные, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ4, РЬ-5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, упомянутые в работе №тбу е! а1., Ас!а Опсо1одюа, уо1. 33, № 8, с. 953-961 (1994).
Ингибиторы З-аденозилметионин декарбоксилазы включают, но не ограничиваясь этим, соединения, раскрытые в патенте США 5461076.
Также включены, в частности, те соединения, протеины или моноклональные антитела УЕСР, которые раскрыты в \О 98/35958, например 1-(4-хлороанилино)-4-(4-пиридинилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемые соли, например сукцинат, или в \О 00/09495, \О 00/27820, \О 00/59509, \О 98/11223, \О 00/27819 и ЕР 0769947; те, которые описаны в работах Рге^е!! е! а1., Сапсег Кек, уо1. 59, с. 5209-5218 (1999); Уиап е! а1., Ргос №Й Асаб 8ά ИЗА, уо1. 93, с. 14765-14770 (1996); Ζΐιιι е! а1., Сапсег Кек, уо1. 58, с. 3209- 3214 (1998); и Могбепб е! а1., Тохюо1 Ра!йо1, уо1. 27, № 1, с. 14-21 (1999); в \\'О 00/37502 и \\'О 94/10202; АЫСЮЗТАТШ, описанный в работе О'КеШу е! а1., Се11, уо1. 79, с. 315-328 (1994); ЕМООЗТАТГЫ, описанный в работе О'КеШу е! а1., Се11, уо1. 88, с. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΌ4190; ΖΌ6474; ЗИ5416; ЗИ6668; бевацизумаб; или антитела против УЕСР или антитела против УЕСР рецептора, например гЬиМАЬ и КНИРаЬ, УЕСР аптамер, например, макугон; ингибито- 37 026693 ры ЕЬТ-4, ингибиторы РЬТ-3, УЕОЕК-2 !дС! антитело, ангиозим (КРМбЮ) и бевацизумаб (АтакОм™).
Соединения данного изобретения также используются как котерапевтические соединения для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхолитические или антигистаминные лекарственные вещества, особенно в лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как упомянутые выше, например, как потенциаторы терапевтической активности таких лекарств или как средства снижения необходимой дозировки или потенциальных побочных эффектов таких лекарств. Соединение данного изобретения может смешиваться с другим лекарственным веществом с образованием устойчивой фармацевтической композиции или оно может использоваться отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. Соответственно данное изобретение включает комбинацию соединения изобретения, как описано, с противовоспалительным, бронхолитическим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, указанное соединение данного изобретения и указанное лекарственное вещество находятся в одной и той же или разных фармацевтических композициях. Подходящие противовоспалительные лекарства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как буденозид, бекламетазон дипропионат, флутиказон пропионат, циклезонид или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в \\'О 02/88167, \\'О 02/12266, \\'О 02/100879, \\'О 02/00679 (в частности, из примеров 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), \О 03/035668, \О 03/048181, \О 03/062259, \О 03/064445, \О 03/072592, нестероидные глюкокортикоидные рецепторные агонисты, такие как описанные в \О 00/00531, \О 02/10143, \О 03/082280, \О 03/082787, \О 03/104195, \О 04/005229; ЬТБ4 антагонисты, такие как ЬУ29311 1, С08025019С, СР-195543, 8С-53228, ВИЬ 284, О\О 4057, 8В 209247 и те, что описаны в патенте США 5451700; ЬТБ4 антагонисты, такие как монтелукаст и зафирлукаст; РБЕ4 ингибиторы, такие как циломиласт (Апйо® С1ахо8т11НК1|пе), рофлумиласт (Вук Ои1йеп),У-1 1294А (№ρρ), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8сЬегшд-Р1оидЬ), арофиллин (А1тгга11 РгойекГагта), РБ189659/РБ168787 (Ρа^ке-^аν^5), А\Б-12- 281 (АМа Мейюа), СПС-801 (Се1депе), 8еIСI^(ТМ) СС10004 (Се1депе), УМ554/иМ565 (УегпаЬк), Т-440 (ТапаЬе), К\-4490 (Куо\уа Накко Кодуо), и раскрытые в \О 92/19594, \О 93/19749, \О 93/19750, \О 93/19751, \О 98/18796, \О 99/16766, \О 01/13953, \О 03/104204, \О 03/104205, \О 03/39544, \О 04/000814, \О 04/000839, \О 04/005258, \О 04/018450, \О 04/018451, \О 04/018457, \О 04/018465, \О 04/018431, \О 04/018449, \О 04/018450, \О 04/018451, \О 04/018457, \О 04/018465, \О 04/019944, \О 04/019945, \О 04/045607 и \О 04/037805; А2а агонисты, такие как раскрытые в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, \О 94/17090, \О 96/02543, \О 96/02553, \О 98/28319, \О 99/24449, \О 99/24450, \О 99/24451, \О 99/38877, \О 99/41267, \О 99/67263, \О 99/67264, \О 99/67265, \О 99/67266, \О 00/23457, \О 00/77018, \О 00/78774, \О 01/23399, \О 01/27130, \О 01/27131, \О 01/60835, \О 01/94368, \О 02/00676, \О 02/22630, \О 02/96462, \О 03/086408, \О 04/ 039762, \О 04/039766, \О 04/045618 и \О 04/046083; А2Ь антагонисты, такие как описанные в \О 02/42298; и β-2 адреноцепторные агонисты, такие как альбутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол и особенно формотерол и его фармацевтически премлемые соли, и соединения (в свободной, или солевой, или сольватной форме) формулы I \О 0075114, которая инкорпорирована здесь путем отсылки, предпочтительно соединения из ее примеров, также как и соединения (в свободной, или солевой, или сольватной форме) формулы I \О 04/16601, и также соединения \О 04/033412. Подходящие бронхолитические лекарства включают антихолинергические или антимускариновые соединения, в частности ипратропий бромид, окситропий бромид, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (СЫекД) и гликопирролат, но также и описанные в \О 01/041 18, \О 02/51841, \О 02/53564, \О 03/00840, \О 03/87094, \О 04/05285, \О 02/00652, \О 03/53966, ЕР 424021, И8 5171744, И8 3714357, \О 03/33495 и \О 04/018422.
Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризина гидрохлорид, ацетаминофенон, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадина гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, также как и раскрытые в \О 03/099807, \О 04/026841 и ДР 2004107299.
Другими полезными комбинациями соединений данного изобретения с противовоспалительными лекарствами представляются те, которые являются антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, в частности ССК-5 антагонисты, такие как антагонисты Шеринга-Плафа (8сЬегш§Р1оидЬ) 8С-351 125, 8СН- 55700 и 8СН-Б, антагонисты Такеда (Такейа), такие как ТАК-770, и ССК-5 антагонисты, описанные в патенте США 6166037 (в частности, п. 18 и 19 формулы изобретения), \О 00/66558 (в частности, п. 8 формулы изобретения), \О 00/66559 (в частности, п. 9 формулы изобретения), \О 04/018425 и \О 04/026873.
Антимикротрубочные или антимитотические агенты включают фаза-специфические агенты, активные в отношении микротрубочек опухолевых клеток в течение М или митозной фазы клеточного цикла. Примеры антимикротрубочных агентов включают, но не ограничиваясь этим, дитерпеноиды и барвинковые (\апса) алкалоиды. Дитерпеноиды, которые получают из природных источников, являются фазаспецифическими противораковыми агентами, которые действуют в О2/М фазах клеточного цикла. Пред- 38 026693 полагается, что дитерпеноиды стабилизируют β-тубулин субъединицу микротрубочек путем связывания с этим протеином. Демонтаж данного протеина, как представляется, затем ингибируется с остановкой митоза и последующей гибелью клетки. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваясь этим, паклитаксел и его аналог доцетаксел. Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гекса-гидрокситакс11-ен-9-он 4,10-диацетат 2-бензоат 13-эфир с (2К,38)-^бензоил-3-фенилизосерином; является природным дитерпеновым продуктом, выделенным из тихоокеанского тиса коротколистного, и имеется в продаже в виде раствора для инъекций ТАХОЬ®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Один из механизмов его активности связан со способностью паклитаксела связывать тубулин, ингибируя тем самым рост раковых клеток. Паклитаксел был утвержден для клинического использования в лечении резистентного рака яичника в США и для лечения рака молочной железы. Он является потенциальным кандидатом на использование в лечении новообразований при раке кожи, головы и шеи. Данное соединение также выявляет потенциал для лечения поликистозного заболевания почек, рака легких и малярии. Лечение пациентов таклитакселом приводит к подавлению костного мозга (множественным клеточным клонам, ΙβηοΓΓ К.1. е!. а1., Сапсег СЬето!Ьегару Ρоске! Ошбе, 1998), связанному с длительностью дозировки, превышающей пороговую концентрацию (50 нМ) (Кеапъ С.М. е!. а1., 8ет1пат5 ίη Опсо1оду, 3(6) с. 1623, 1995). Доцетаксел, (2К,38)-^карбокси-3-фенилизосерин, Ν-трет-бутиловый эфир, 13-эфир с 5β-20эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-1-1-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоатом, тригидратом; он имеется в продаже в виде раствора для инъекций ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел является полусинтетической производной паклитаксела, см. выше, полученной с использованием природного предшественника, 10-деацетил-баккатина ΙΙΙ, экстрагированного из хвои европейского тиса. Лимитирующей дозу токсичностью доцетаксела является нейтропения.
Барвинковые алкалоиды включают фазаспецифические противоопухолевые агенты, полученные из барвинкового дерева. Барвинковые алкалоиды действуют в М фазе (митоз) клеточного цикла путем специфического связывания с тубулином. Как результат, связанная тубулиновая молекула неспособна полимеризоваться в микротрубочки. Митоз, как полагают, останавливается в метафазе с последующей гибелью клетки. Примеры барвинковых алкалоидов включают, но не ограничиваясь этим, винбластин, винкристин и винорелбин. Винбластин, винкалейкобластин сульфат, имеется в продаже как νΕΕΒΑΝ® в виде раствора для инъекций. Хотя он имеет возможное показание как терапия второй линии различных твердых опухолей, главным образом, он показан в лечении тестикулярного рака и различных липофом, включая болезнь Ходжкина, и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является лимитирующим дозу побочным эффектом винбластина. Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, имеется в продаже как ОNСОVIN® в виде раствора для инъекций. Винкристин показан для лечения острых лейкозов, а также нашел применение в схемах лечения ходжкинковских и неходжкиновских злокачественных лимфом. Алопеция и нейрологические эффекты являются наиболее общим побочным эффектом винкристина, и в меньшей степени имеют место эффекты, связанные с миелосупрессией и желудочно-кишечными мукозитными эффектами. Винорелбин, 3',4'дидегидро-4'-дезокси-С'норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)], имеется в продаже как раствор для инъекций винорелбина тартрата (ΝΑνΈΕΒΙΝΕ®) и является полусинтетическим винка (барвинковым) алкалоидом. Винорелбин показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, в лечении различных твердых опухолей, в частности немелкоклеточного рака легких, запущенного рака молочной железы и гормон-резистентного рака предстательной железы. Миелосупрессия является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом винорелбина.
Платиновые координационные комплексы включают неспецифические в отношении фазы противораковые агенты, которые взаимодействуют с ДНК. Платиновые комплексы входят в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межцепочечные поперечные связи с ДНК, обусловливая вредные биологические эффекты в отношении данной опухоли. Примеры платиновых координационных комплексов включают, но не ограничиваясь этим, цисплатин и карбоплатин. Цисплатин, цисдиамминдихлороплатина имеется в продаже как ΡΕΑΉΝΘΕ® в виде раствора для инъекций. Цистплатин показан главным образом в лечении метастатического тестикулярного рака и рака яичника, и прогрессирующего рака мочевого пузыря. Основными лимитирующими дозу побочными эффектами цисплатина являются нефротоксичность, которая может контролироваться гидратацией и диурезом, а также ототоксичность. Карбоплатин, платина, диаммин [1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О,О'] имеется в продаже как БАРАГЬ-АТ^® в виде раствора для инъекций. Карбоплатин показан главным образом в терапии первой и второй линий прогрессирующего рака яичника. Лимитирующей дозу токсичностью карбоплатина является подавление костного мозга.
Алкилирующие агенты включают неспецифические в отношении фазы противораковые агенты и сильные электрофилы. Обычно алкилирующие агенты образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК через нуклеофильные составляющие ДНК молекулы, такие как фосфат, амино, сульфгидрил, гидроксил, карбоксил и имидазольную группы. Такое алкилирование прерывает функцию нуклеиновой кислоты, что приводит к гибели клетки. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничива- 39 026693 ясь этим, азотистые иприты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкил сульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин. Циклофосфамид, 2-[бис(2-хлороэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногидрат, имеется в продаже как раствор для инъекций или таблетки, такие как СΥΤОXΑN®. Циклофосфамид показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее общими лимитирующими дозу побочными эффектами циклофосфамида. Мелфалан, 4-[бис(2хлороэтил)амино]-Ь-фениламин, имеется в продаже как раствор для инъекций или таблетки ΛΕΚΕΒΑΝ®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом мелфалана. Хлорамбуцил, 4-[бис(2-хлороэтил)амино]бензолбутановая кислота, имеется в продаже как таблетки ΕΕυΚΕΒΑΝ®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфолейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома, и болезнь Ходжкина. Подавление костного мозга является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом хлорамбуцила. Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, имеется в продаже как таблетки ΜΥΕΕΒΛΝ®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелобластного лейкоза. Подавление костного мозга является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом бусульфана. Кармустин, 1,3-[бис(2-хлороэтил)-1-нитрозомочевина, имеется в продаже в виде отдельных ампул лиофилизированного материала как Βίί','Νυ®. Кармустин показан для паллиативного лечения как отдельный агент или в комбинации с другими агентами для опухолей головного мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкиновских лимфом. Наиболее общим лимитизирующим дозу побочным эффектом кармустина является задержанная миелосупрессия. Дакарбазин, 5-(3,3диметил-1-триазено)-имидазол-4-карбоксамид, имеется в продаже в виде отдельных ампул материала как ОТ1С-Ооте®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами для терапии второй линии болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее общими лимитирующими дозу побочными эффектами дикарбазина.
Антиобиотические противоопухолевые агенты включают независимые от фазы специфические агенты, которые связываются с или внедряются в ДНК. Обычно такое действие приводит к стабильным ДНК комплексам или разрыву цепочки, что прерывает обычную функцию нуклеиновых кислот, с последующей гибелью клетки. Примеры антибиотических противоопухолевых агентов включают, но не ограничиваясь этим, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины. Дактиномицин, известный также как актиномицин Ό, имеется в продаже в инъектируемой форме как СОδΜΕСΕN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее общими лимитирующими дозу побочными эффектами дактиномицина. Даунорубицин, (8§-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ьликсо-гексопиранозил]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтацендиона гидрохлорид, имеется в продаже в виде липосомной инъектируемой формы как ΌΑϋΝΟΧΟΜΕ® или инъектируемой формы как СЕКИВГОПХЕ®. Даунорубицин показан для ремиссии в лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и прогрессирующей саркомы Капоши, связанной с ВИЧ. Миелосупрессия является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом даунорубицина. Доксорубицин, (8δ,10δ)-10-[(3амино-2,3,6-тридеокси-а-Ь-ликсо-гексопиранозил)окси]-8-гликолоил, 7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтаценедиона гидрохлорид, имеется в продаже в виде инъектируемой формы как КИВЕХ® или Α^КIΑΜΥСIN КОР®. Доксорубицин показан главным образом для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но он также является полезным компонентом в лечении некоторых твердых опухолей и лимфом. Миелосупрессия является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом доксорубицина. Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 81гер1отусе5 уегйсШиз, имеется в продаже как ΒΕΕΝΟΧΑΝΕ®. Блеомицин показан в виде паллиативной терапии как отдельный агент или в комбинации с другими агентами, плоскоклеточного рака, лимфом и тестикулярного рака. Наиболее общими лимитирующими дозу побочными эффектами блеомицина являются легочная и кожная токсичности.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваясь этим, эпиподофиллотоксины. Эпиподофиллотоксины являются фазазависимыми противоопухолевыми агентами, полученными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно действуют на клетки в δ и С2 фазах клеточного цикла путем образования тернарного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, обусловливая разрыв ДНК цепочки. Разрывы цепочки накапливаются, и клетка гибнет. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваясь этим, этопозид и тенипозид. Этопозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(К)-этилиденβ-Ό-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъектируемого раствора или капсул как VеΡΕδI^® и широко известен как УР-16. Этопозид показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении тестикулярного рака и немелкоклеточного рака легких. Миелосупрессия является наиболее общим побочным эффектом этопозида. Заболеваемость лейкопенией имеет тенденцию к более тяжелой форме, чем тромбоцитопения. Тенипозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин
- 40 026693
9[4,6-0-(К)-тенилиден-в-Б-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде раствора для инъекций как УиΜΌΝ® и обычно известен как УМ-26. Тенипозид показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза у детей. Миелосупрессия является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может индуцировать как лейкопению, так и тромбоцитопению. Другие ингибиторы топоизомеразы включают эпирубицин, идарубицин, неморубицин, митоксантрон и лозоксантрон.
Антиметаболитные опухолевые агенты включают фазаспецифические противоопухолевые агенты, которые действуют в 8 фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования ДНК синтеза или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований, и таким образом ограничения ДНК синтеза. Как результат, 8 фаза не продолжается, и следует гибель клетки. Примеры антиметаболитных противоопухолевых агентов включают, но не ограничиваясь этим, фтороурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемицитабин. 5-Фтороурацил, 5-фторо-2,4-(1Н,3Н) пиримидиндион, имеется в продаже как фтороурацил. Использование 5-фтороурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и он также внедряется в РНК и ДНК. Обычным результатом является гибель клетки. 5Фтороурацил показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении рака молочной железы, ободочной кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосупрессия и мукозит являются лимитирующими дозу побочными эффектами 5-фтороурацила. Другие фторопиримидиновые аналоги включают 5-фтородезоксиуридин (флоксуридин) и 5фтордезоксиуридина монофосфат. Цитарабин, 4-амино- 1-3-Б-арабинофуранозил-2(1Н)-пиримидинон, имеется в продаже как СУТО8АК-И® и общеизвестен как Ага-С. Полагают, что цитарабин проявляет специфичность в отношении клеточной фазы в 8-фазе путем ингибирования элонгации ДНК цепи посредством терминального внедрения цитарабина в растущую цепочку ДНК. Цитарабин показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие цитидиновые аналоги включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтородезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин индуцирует лейкопению, тромбоцитопению и мукозит. Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Нпурин-6-тион моногидрат, имеется в продаже как РиКШЕТНОЬ®. Меркаптопурин обнаруживает специфичность в отношении клеточной фазы в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК по еще не установленному механизму. Меркаптопурин показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит являются предполагаемыми побочными эффектами меркаптопурина при больших дозах. Полезным меркаптопуриновым аналогом является азатиоприн. Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6тион, имеется в продаже как ТАБЬОГО®. Тиогуанин проявляет специфичность в отношении клеточной фазы в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК по еще не установленному механизму. Тиогуанин показан как отдельный агент или в комбинации с другими химимотерапевтическими агенами в лечении острого лейкоза. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом использования тиогуанина. Однако имеют место желудочно-кишечные побочные эффекты, и они могут быть лимитирующими дозу факторами. Другие пуриновые аналоги включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин. Гемситабин, 2'-дезокси-2',2'-дифтороцитидина моногидрохлорид (β-изомер), имеется в продаже как 0ΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин выявляет специфичность в отношении клеточной фазы в 8-фазе посредством блокирования прохождения клеток через 01/8 границу. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином в лечении локально прогрессирующего немелкоклеточного рака легких и отдельно в лечении локально прогрессирующего рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее общим лимитирующим дозу побочным эффектом использования гемцитабина. Метотрексат, ^[4-[[(2,4диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Ьглутаминовая кислота, имеется в продаже как метотрексат натрия. Метотрексат проявляет эффекты в отношении клеточной фазы, особенно в 8-фазе, посредством ингибирования синтеза ДНК, репарации и/или репликации через ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан как отдельный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическим агентами в лечении хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря. Миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит являются предполагаемыми побочными эффектами использования метотрексата.
Ингибиторы топоизомеразы I включают камптотецины, такие как камптотецин и производные камптотецина. Цитотоксичная активность камптотецина, как предполагается, связана с его ингибиторной активностью в отношении топоизомеразы. Примеры камптотецина включают, но не ограничиваясь этим, иринотекан и топотекан. Иринотекан НС1, (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино) карбонилокси]-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)диона гидрохлорид, имеется в продаже как раствор для инъекций САМРТО8АК®. Иринотекан представляет собой производную камптотецина, которая связывается совместно со своим активным метаболитом 8Ν-38 с топоизомеразным IДНК комплексом. Предполагается, что его цитотоксичность имеет место в результате непоправимых
- 41 026693 разрывов двойной цепочки, обусловленных взаимодействием топоизомераза ЕДНК:иринотеканового или §N-38 тернарного комплекса с репликационными энзимами. Иринотекан показан для лечения метастатического рака ободочной кишки или прямой кишки. Лимитирующие дозу побочные эффекты иринотекана НС1 включают миелосупрессию, в том числе нейтропению, и ΟΙ эффекты, в том числе диарею. Топотекан НС1, (§)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]-индолизино[1,2Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)иона моногидрохлорид, имеется в продаже как раствор для инъекций НУСЛМΤΙΝ®. Топотекан представляет собой производную камптотецина, которая связывается с топоизомеразным Ι-ΌΝΆ комплексом и предотвращает религирование отдельных разрывов цепочки, обусловленных топоизомеразой Ι как реакция на торсионную деформацию молекулы ДНК. Топотекан показан для терапии второй линии метастатического рака яичника и мелкоклеточного рака легких. Лимитирующим дозу побочным эффектом топотекана НС1 является миелосупрессия, главным образом, нейтропения.
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения рака, где существует связь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста раковой опухоли. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных в терапии рака, включают, но не ограничиваясь этим, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны в лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как аминоглютетимид, роглетемид, пиридоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол, летразол, форместан, атаместан и экземестан, полезные в лечении адренокортикальной карциномы и гормонзависимого рака молочной железы, содержащие эстрогенные рецепторы; прогестрины, такие как мегестрол ацетат, полезные в лечении гормонзависимого рака молочной железы и эндометриального рака; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении рака предстательной железы и доброкачественной гипертрофии простаты; антиэстрогены, такие как фулвестрант, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, также как и селективные модуляторы эстрогенного рецептора (§ЕКМ§), такие как описанные в патентах США №№ 5681835, 5877219 и 6207716, полезные в лечении гормонзависимого рака молочной железы и других видов рака; и гонадотропино-выделяющий гормон (ОиКН) и его аналоги, которые стимулируют выделение лютеинизирующего гормона (ЬН), и/или фолликулостимулирующего гормона (Р§Н) для лечения рака предстательной железы, например ЬНКН агонисты и антагонисты, такие как абареликс, гозерелина ацетат и лупролид. §Н2/§Н3 доменные блокаторы являются агентами, которые прерывают §Н2 или §Н3 доменное связывание во множестве ферментов или адапторных протеинов, включая ΡΙ3-Κ р85 субъединицу, §гс семейство киназ, адапторные молекулы (8Ьс, Сгк, №к, СгЬ2) и Καδ-ΟΑΡ. §Н2/§Н3 домены как мишени для противораковых лекарств, которые обсуждены в работе 8тйкда11 Т.Е. (1995), ίοιΐΓη;·ι1 οί Ρ1ι;·ιπη;κο1ομΚ;·ι1 αηά ΤοχΚο1ομΚ;·ι1 Μοίΐιοάδ. 34(3) 125-32. Ингибиторы серин/треонин киназ, включая ΜΑΡ киназные каскадные блокаторы, которые включают блокаторы КаТ киназ (га£к), митоген или экстрацеллюлярную регулируемую киназу (ΜΕΚδ), и экстрацеллюлярные регулируемые киназы (ΕΚΚδ); и блокаторы члена протеинкиназного С семейства, включая блокаторы ΡΚСδ (α, β, γ, ε, μ, λ, ί, ζ). ΙΚΒ киназное семейство (ΙΚΚα, ΙΚΚΕ), ΡΚΒ семейство киназ, члены ак1 киназного семейства и ΤΟΡ бета рецепторные киназы. Такие серин/треониновые киназы и их ингибиторы описаны в работах Υαтαтοΐο Т., Ταγα §., 1<;йЬис1й Κ., (1999), ίοιΐΓη;·ι1 οί ВюскепщКу. 126 (5) 799-803; ΒΓοάΐ Ρ., 8αтαш Α. αηά NαναЬ Κ. (2000), Β^οсΕет^сα1 ΡΕα™α^1ο§γ, 60. 1101-1107; Μαδδαμικ I., ^ίδ-Οακία Ρ. (1996) Сαηсе^ §игуеу5. 27:41-64; ΡΗΐ1ϊρ Ρ.Α. αηά Нг-тй А.Ь. (1995), Сансе!· Τ^еαΐтеηΐ αηά Κеδеα^сΕ. 78: 3-27, ^αскеу Κ. е! α1., ΒίοοΓμαηχ αηά МеДюиий СкепщЦу ЬеЕещ, (10), 2000, 223-226; υ.§. Ραΐ. № 6268391; αηά Μαήί^ζ-^αα Ь., е! α1., Ιηΐ. I. ΟιηγγΊ’ (2000), 88(1), 44-52.
Также интересны для использования с соединениями данного изобретения мио-инозитол сигнальные ингибиторы, такие как блокаторы фосфолипазы С и миозитольные аналоги. Такие сигнальные ингибиторы описаны в работе Ρο\νίδ Ο. αηά ΚοζίΚοχνδΚί Α. (1994) Νονν ΜοΕαι1;π ΤαΓ^ΐδ Γογ Слтсег СкепюШегαρу еά., Ρ;ηι1 νοΈιηαη αηά Όανίά 1<егг, СКС ρϊΌδδ 1994, Εοηάοη.
Другой группой ингибиторов являются ингибиторы пути сигнальной трансдукции, такие как ингибиторы Καδ онкогена. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил трансферазы и СААХ протеаз, также как и антисмысловые олигонуклеотиды, рибосомы и иммунотерапию. Такие ингибиторы, как было показано, блокируют ηΐδ активацию в клетках, содержащих мутантный κ·ΐδ дикого типа, действуя таким образом как антипролиферативные агенты. Καδ онкогенное ингибирование обсуждено в работах 8сЬа^ονδку О.О., Κοζαάοδ У.К., Οе^ναδοи^ §.Ι., МЩщ Ρ. (2000), ίοιΐΓη;·ι1 οί ΒίοιικάΚ;·ι1 Баенсе. 7(4) 292-8; ΑδΕЬу Μ.Ν. (1998), Сиггей ϋρίηίοη ίη υρίάο1ομγ. 9 (2) 99-102; αηά ВюСЫт. ΒίορΕγδ. Лсй (19899) 1423(3): 19-30.
Это изобретение также касается способа использования соединений или фармацевтической композиции в комбинации с другими способами лечения опухолей, включая хирургию, ионизирующее излучение, фотодинамическую терапию или имплантаты, например, с кортикостероидами, гормонами, или используемые как радиосенсибилизаторы.
Одним таким подходом может быть, например, лучевая терапия в ингибировании аномального роста клеток или лечении гиперпролиферативного расстройства у млекопитающих. Способы использования
- 42 026693 лучевой терапии известны в данной области, и они могут быть применены в описанной здесь комбинационной терапии. Применение соединения данного изобретения в такой комбинационной терапии может быть определено, как здесь описано.
Лучевая терапия может быть использована с применением одного или нескольких способов или комбинации способов, включая, без ограничения, внешнелучевую терапию, внутреннюю лучевую терапию, излучение имплантата, стереотактическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и перманентную или временную интерстициальную бранхитерапию. Термин бранхитерапия, используемый здесь, касается лучевой терапии, которая доставляется с помощью пространственно ограниченного радиоактивного материала, внедренного в тело или вблизи опухоли, или другого пораженного сайта с разросшейся тканью. Данный термин, как подразумевается без ограничений, включает действие радиоактивных изотопов (например, Αΐ-211, 1-131, 1-125, Υ-90, Ке-186, Ке-188, 8ш-153, Βί-212, Р-32 и радиоактивные изотопы Ьи). Подходящие источники излучения для использования в качестве клеточного кондиционера настоящего изобретения включают как твердые, так и жидкие вещества. В качестве неограничивающего примера источником излучения может быть радионуклид, такой как 1-125, 1-131, ΥΒ169, 1г-192 в виде твердотельного источника, 1-125 в виде твердотельного источника, или другие нуклеотиды, которые эмитируют фотоны, β-частицы, γ-лучи или другие терапевтические лучи. Радиоактивным материалом может также быть флюид, приготовленный из любого раствора радионуклида(ов), например, раствора 1-125 или 1-131, или радиоактивный флюид может быть получен с использованием суспензии подходящей жидкости, содержащей малые частицы твердых радионуклидов, таких как Аи-198, Υ-90. Более того, данный радионуклид(ы) может быть включен в гель или радиоактивные микросферы.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, соединения настоящего изобретения могут сделать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением с целью их уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно это изобретение касается также способа сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего для лучевой терапии, который включает введение данному млекопитающему некоторого количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной, где данное количество является эффективным для сенсибилизаци аномальных клеток, подвергающихся лучевой терапии. Количество соединения, соли или сольвата в этом способе может быть определено в соответствии с описанными здесь способами установления эффективных количеств таких соединений.
Фотодинамическая терапия включает терапию, которая использует некоторые химикаты, известные как фотосенсибилизирующие соединения, для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение соединениями, такими как, например, νίδυΌΥΝΕ и порфимер натрия. Ангиостатические стероиды включают соединения, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокотизол, кортексолон, 17а-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
Имплантаты, содержащие кортикостероиды, включают соединения, такие как, например, флуоцинолон и дексаметазон. Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваясь этим, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологической реакции, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; зЬРНК или 51РНК; или смешанные соединения с другими или неизвестными механизмами действия.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с некоторым количеством одного или нескольких веществ, которые выбираются из агентов против ангиогенеза, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
Агенты против ангиогенеза, такие как ММР-2 (матрикс-металлопротеиназа 2) ингибиторы, ММР-9 (матрикс-металлопротеиназа 9) ингибиторы и СОХ-11 (циклооксигеназа 11) ингибиторы могут быть использованы в сочетании с соединением настоящего изобретения и описанными здесь фармацевтическими композициями. Примеры полезных СОХ-ΙΙ ингибиторов включают СЕЬЕВКЕХ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матрикс-металлопротеиназ описаны в АО 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 года), АО 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 года), европейской патентной заявке № 97304971.1 (от 8 июля 1997 г.), европейской патентной заявке № 99308617.2 (от 29 октября 1999 года), АО 98/07697 (опубликована 26 февраля 1998 года), АО 98/03516 (опубликована 29 января 1998 года), АО 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 года), АО 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 года), АО 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 года), АО 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 года), европейской патентной публикации 606046 (опубликована 13 июля 1994 года), европейской патентной публикации 931788 (опубликована 28 июля 1999 года), АО 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 года), АО 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 года), АО 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 года), АО 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 года, РСТ международной заявке № РСТ/1В98/01113 (от 21 июля 1998 года), европейской патентной заявке № 99302232.1 (от 25 марта 1999 года), патентной заявке Великобритании № 9912961.1 (от 3 июня 1999 года), предварительной заявке США № 60/148464 (от 12 августа 1999 года), патенте США 5863 949 (от 26 января 1999 года), патенте
- 43 026693
США 5861510 (от 19 января 1999 года), и европейской патентной публикации 780386 (опубликована 25 июня 1997 года), все перечисленные источники инкорпорированы здесь путем отсылки во всей полноте. В некоторых вариантах ММР-2 и ММР-9 ингибиторы обладают малой активностью или вообще не обладают таковой в ингибировании ММР-1, или селективно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9, относительно других матрикс-металлопротеиназ (т. е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР- 7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12, и ММР-13). Некоторые специфические примеры ММР ингибиторов, полезных в настоящем изобретении, представляют АО-3340, КО 32-3555, и К§ 13-0830.
Данное изобретение также касается способа и фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистой болезни у млекопитающих, который включает некоторое количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента, сольвата, гидрата или производной, или его меченной радиоактивным изотопом производной, и некоторого количества одного или нескольких терапевтических агентов, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Иллюстративными агентами для использования в лечении сердечно-сосудистых заболеваний являются антитромботические агенты, например простациклин и салицилаты, тромболитические агенты, например стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена (ТАП) и анизоилированный плазминоген-стрептокиназа активаторный комплекс (АПСАК), агенты, препятствующие склеиванию тромбоцитов, например ацетилсалициловая кислота (А8А) и клопидогрел, вазодилататоры, например нитраты, блокаторы кальциевого канала, антипролиферативные агенты, например колкицин и алкилирующие агенты, интеркаляционные агенты, модулирующие рост факторы, такие как интерлейкины, трансформирующий фактор роста-β и родственники полученного из тромбоцитов фактора роста, моноклональные антитела, направленные против факторов роста, противовоспалительные агенты, как стероидные, так и нестероидные, и другие агенты, которые могут модулировать сосудистый тонус, функцию, артериосклероз и целебную реакцию на повреждение сосуда или органа после вмешательства. Антибиотики также могут быть включены в комбинации и оболочки, охватываемые данным изобретением. Более того, оболочка может быть использована для осуществления терапевтической доставки фокально внутри стенки сосуда. Путем введения активного агента в набухаемый полимер данный активный агент будет выделяться при набухании полимеров.
Описанные здесь соединения могут быть использованы в сочетании с жидкими или твердыми тканевыми барьерами, известными также как смазочные вещества. Примеры тканевых барьеров включают, но не ограничиваясь этим, полисахариды, полигликаны, сепрафилм, интерсид и гиалуроновую кислоту.
Медикаменты, которые могут использоваться совместно с описанными здесь соединениями, включают любые подходящие лекарства, обычно доставляемые путем ингаляции, например анальгетики, например кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинозные препараты, например дилтиазем; антиаллергики, например кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные средства, например цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины или пентамидин; антигистаминные препараты, например метапирилен; противовоспалительные средства, например беклометазон, флунизолид, будезонид, типредан, триамцинолона ацетонид или флутиказон; противокашлевые препараты, например носкапин; бронхолитические средства, например эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэприн, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлоро-а-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]метил]бензолметанол; диуретики, например амилорид; антихолинергические средства, например ипратропиум, нитропин или окситропиум; гормоны, например кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например аминофиллин, холина теофиллинат, лизина теофиллат или теофиллин; и терапевтические белки и пептиды, например инсулин или глюкагон. Специалисту в данной области понятно, что там, где это следует, данные медикаменты могут использоваться в форме солей (например, щелочных металлов, или аминных солей, или кислых солей присоединения) или эфиров (например, низшие алкилэфиры) или сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности данного медикамента.
Другие иллюстративные терапевтические агенты, полезные для комбинационной терапии, включают, но не ограничиваясь этим, агенты, как описано выше, лучевой терапии, антагонисты гормонов, гормоны и их рилизинг-факторы, тироидные и антитиреоидные лекарства, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропные гормоны; адренокортикальные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикальных гормонов, инсулин, оральные гипогликемические агенты, и фармакология эндокринной поджелудочной железы, агенты, влияющие на кальциноз и метаболизм костной ткани: кальций, фосфат, паратиреоидный гормон, витамин Ό, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, витаминный В комплекс, аскорбиновая кислота, витамины, растворимые в жирах, витамины А, К и Е, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускаринового рецептора; антихолинэстеразные агенты; агенты, действующие в нервно-мышечном синапсе и/или вегетативном ганглии; катехоламины, симпатомиметические средства и агонисты и антагонисты адренергического рецептора; и 5-гидрокситриптаминовые (5-НТ, серотонин) рецепторные агонисты и
- 44 026693 антагонисты.
Терапевтические агенты могут также включать агенты против боли и воспаления, такие как гистамин и гистаминные антагонисты, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, которые генерируются путем биопревращения продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные агенты, аналгезирующие-антигипертермические агенты, агенты, которые ингибируют синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцированной циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцированной циклооксигеназы-2, физиологически активные вещества (аутакоиды), паракриновые гормоны, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредствуют взаимодействия, включенные в гуморальные и клеточные иммунные реакции, полученные из липидов аутакоиды, эйкозаноиды, β-адренэргические агонисты, ипратропиум, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, опиоидные рецепторные агонисты, блокаторы кальциевых каналов, мембранные стабилизаторы и лейкотриеновые ингибиторы.
Дополнительные терапевтические агенты, предусмотренные здесь, включают диуретики, вазопрессин, агенты, влияющие на почечную консервацию воды, реннин, ангиотензин, агенты, используемые в лечении ишемии миокарда, гипотензивные агенты, ангиотензин, конвертирующий энзимные ингибиторы, антагонисты β-адренергического рецептора, агенты для лечения гиперхолестеринемии и агенты для лечения дислипидемии.
Другие предусмотренные терапевтические агенты включают лекарства, используемые для контроля кислотности желудка, агенты для лечения пептических язв, агенты для лечения рефлюкс-эзофагита, прокинетические агенты, противорвотные средства, агенты, используемые при синдроме раздраженной толстой кишки, агенты, используемые для диареи, агенты, используемые для констипации, агенты, используемые для воспалительного кишечного заболевания, агенты, используемые для билиарного заболевания, агенты, используемые для болезни поджелудочной железы. Используются также лекарства для лечения протозойных инфекций, лекарства для лечения малярии, лекарства для лечения амебиаза, гиардиоза, трихомониаза, трипаносомоза, и/или лейшманиоза, и/или лекарства, используемые в химиотерапии гельминтоза. Другие терапевтические агенты включают противомикробные агенты, сульфонамиды, триметоприм-сульфаметоксазол хинолоны, и агенты для инфекций мочевого тракта, пенициллины, цефалоспорины и другое, β-лактамовые антибиотики, агент, включающий аминогликозид, ингибиторы синтеза белков, лекарства, используемые в химиотерапии туберкулеза, микобактериального комплексного заболевания и лепры, противогрибковые агенты, противовирусные агенты, включая неретровирусные агенты и антиретровирусные агенты.
Примеры терапевтических антител, которые могут быть скомбинированы с обсуждаемыми соединениями, включают, но не ограничиваясь этим, антитела к тирозинкиназному рецептору (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), антитела к СЭ20 (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Более того, терапевтические агенты, используемые для иммуномодуляции, такие как иммуномодуляторы, иммуносупрессоры, толерогены и иммуностимуляторы, предусмотрены изложенными здесь способами. Кроме того, используются терапевтические агенты, действующие на кровь и кроветворные органы, гемопоэтические агенты, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянты, тромболитики и препараты против склеивания тромбоцитов.
Дополнительные терапевтические агенты, которые могут быть скомбинированы с обсуждаемыми соединениями, могут быть найдены в работах Ооойтап апй Ойтап'8 ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ва818 оГ ТЬегареиЬск Теп1Ь Еййюп еййей Ьу Нагйтап, ПтЬий апй СПтап или РЬукшап'к Эе^к КеГегепсе, обе инкорпорированы здесь путем отсылки во всей полноте.
Описанные соединения могут быть использованы в комбинации с агентами, раскрытыми здесь, или другими подходящими агентами в зависимости от состояния, которое подвергается лечению. Следовательно, в некоторых вариантах соединения данного изобретения будут использоваться совместно с другими агентами, как описано выше. При использовании в комбинационной терапии описанные здесь соединения могут употребляться со вторым агентом одновременно или раздельно. Это использование в комбинации может включать одновременное употребление двух агентов в одной и той же лекарственной форме, одновременное употребление в отдельных лекарственных формах и раздельное употребление. Таким образом, описанное здесь соединение и любой из описанных выше агентов могут смешиваться вместе в одной лекарственной форме и использоваться одновременно. Как альтернатива, соединение настоящего изобретения и любой из описанных выше агентов могут использоваться одновременно, когда оба агента присутствуют в отдельных препаратах. В еще одной альтернативе соединение настоящего изобретения может использоваться сразу же после любого из описанных выше агентов или наоборот. В отдельном протоколе использования соединение настоящего изобретения и любой из описанных выше агентов могут употребляться с интервалом в несколько минут, или в несколько часов, или в несколько суток.
Использование соединений настоящего изобретения может осуществляться с помощью любого
- 45 026693 способа, который позволяет доставлять соединения к сайту действия. Эффективное количество соединения изобретения может использоваться либо в одноразовой, либо во многоразовой дозах с применением любой из принятых схем введения агентов, имеющих схожие применения, включая ректальную, буккальную, интраназальную и трансдермальную схемы, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, интраперитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местным образом, путем ингаляции или через импрегнированное устройство или устройство с покрытием, такое как стент, например, или внедренный в артерию цилиндрический полимер.
Количество используемого соединения будет зависеть от млекопитающего, подвергнутого лечению, тяжести данного расстройства или состояния, скорости введения, диспозиции соединения и выбора лечащего врача. Однако эффективная доза лежит в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг веса тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в разовой или разделенной дозах. Для 70 кг человека это составит от приблизительно 0,05 до 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозирования ниже нижнего уровня вышеуказанного интервала могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы еще более высокие дозы без каких-либо вредных побочных эффектов, например, путем деления таких больших доз на несколько малых доз для использования в течение суток.
В некоторых вариантах соединение данного изобретения используется в виде разовой дозы. Обычно такое использование будет осуществляться путем инъекции, например внутривенной инъекции, для быстрого введения данного агента. Однако по обстановке могут использоваться другие схемы. Для лечения острого состояния может также использоваться разовая доза соединения этого изобретения.
В некоторых вариантах соединение данного изобретения используется в многократных дозах. Дозирование может осуществляться приблизительно один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или более раз в сутки. Дозирование может быть приблизительно один раз в месяц, один раз в каждые две недели, один раз в неделю или через сутки. В другом варианте соединение изобретения и другой агент используются вместе от приблизительно одного раза в сутки до приблизительно 6 раз в сутки. В другом варианте использование соединения данного изобретения и агента продолжается меньше приблизительно 7 суток. В еще другом варианте использование продолжается более приблизительно 6, 10, 14, 28 суток, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В некоторых случаях достигается непрерывное дозирование, и оно продолжается столько, сколько это необходимо.
Использование агентов данного изобретения может продолжаться столько, сколько это необходимо. В некоторых вариантах агент изобретения используется в течение более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, или 28 суток. В некоторых вариантах агент изобретения используется в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, или 1 суток. В некоторых вариантах агент изобретения используется постоянно на текущей основе, например, для лечения хронических эффектов.
Когда соединение изобретения используется в композиции, которая содержит один или несколько агентов, и данный агент имеет меньший период полураспада, чем данное соединение изобретения, единичные лекарственные формы данного агента и соединения могут быть соответствующим образом скорректированы.
В некоторых вариантах соединения данного изобретения испытывают для оценки фармакокинетических свойств и предполагаемого профиля побочных эффектов. Для этой цели в данной области известны различные пробы. Например, оральная усвояемость может быть оценена на ранних стадиях разработки лекарства посредством проведения пробы на проницаемость Сасо-2. Кроме того, оральная фармакокинетика у людей может быть аппроксимирована путем экстраполяции результатов, полученных в пробах на мышах, крысах или обезьянах. В некоторых вариантах соединения изобретения проявляют хорошую оральную усвояемость для многих видов организмов.
В других пробах исследуется влияние кандидата в лекарство на функцию печени и метаболизм. Цитохром Р450 (СУР) протеины являются основными ферментами, задействованными в метаболизме лекарств, введенных в организм млекопитающего. По сути, нежелательные побочные действия кандидата в лекарство могут представлять существенный источник вредных лекарственных эффектов. В общем, желательно, чтобы лекарство не взаимодействовало с СУР изозимами, такими как СУР1Л2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6 или СУР3Л4. В некоторых вариантах соединение данного изобретения обнаруживает значение 1С50 больше 10 мкМ для СУР1Л2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6 или СУР3Л4. Кроме того, для оценки ίη νίΐτο периода полураспада кандидата в лекарство могут использоваться пробы на метаболизм печеночных микросом и гепатоцитов с использованием препаратов для человека.
При оценке кандидатов в лекарство важным соображением является также кардиотоксичность. Например, ЬЕКО является геном, кодирующим Κν11.1 канал калиевого иона, протеин задействован в переносе реполяризующего тока сердечного потенциала действия в сердце. Ингибирование ЬЕКО генного продукта кандидатом в лекарство может привести к увеличению риска внезапной смерти и поэтому является нежелательным свойством. В некоторых вариантах соединение данного изобретения проявляет менее 10% ЬЕКО ингибирования при использовании в подходящей концентрации.
Мутагенность кандидатов в лекарство может анализироваться посредством теста Амеса (Атек) или
- 46 026693 модифицированного теста Амеса с использованием, например, печеночной 89 системы. В некоторых вариантах соединения данного изобретения выявляют негативную активность в таком тесте.
Другие нежелательные взаимодействия кандидата в лекарство могут также оцениваться посредством скрининга списка рецепторов. В некоторых вариантах для соединений данного изобретения какихлибо существенных побочных эффектов не обнаружено.
Примеры и препараты, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы получения таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается в какой-либо мере объемом последующих примеров и препаратов. В последующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют как рацемическая смесь. Молекулы с двумя или большим количеством хиральных центров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены с помощью способов, известных специалистам в данной области.
Примеры
Пример 1. Синтез 5-(3-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензо[б]оксазол-2-амина.
На схеме: кипячение с обратным холодильником, ч, выход, диоксан, ДМФ, комнатная температура.
Вышеприведенная схема описывает синтез соединения данного изобретения. Замещенный пиридин, такой как соединение 1-1, реагирует с 2-хлороацетальдегидом, что дает галогенированное имидазопиридиновое соединение 1-2. Соединение 1-2 сочетается с эфиром бензоксазолил бороновой кислоты при условиях Сузуки (8ιιζιι1<ί) с получением соединения 1-4. Дальнейшая дериватизация соединения 1-4 с использованием, например, Νβ8, ДМФ, приводит к галогенированию данной имидазопиридиновой составляющей, которую затем подвергают реакции в дополнительном сочетании Сузуки с использованием пиридин бороновой кислоты с получением соединения 1-6.
Пример 4. 1С50 значения для выбранных соединений.
- 47 026693
Таблица 2
1п νίΐ го 1С50 данные для выбранных соединений изобретения
Структура тТОКС 1С,0 (нМ) ΡΙ3Κα 1С50 (нМ) ΡΙ3Κ.0 1С50 <нМ) ΡΙ3Κ5 1С50 (нМ) ΡΙ3Κγ 1С?о (нМ) РСЗ пролиферация * (нМ) Τ47ϋ проли- ферация (нМ) Масс. харак
6 ,Ν. νο ++ ++++ +++ ++++ ++ +++ Вьгч.; 327.11 Най- дено: 328.0 [М+Н]’
10 Л О Τ ν II +++ ++++ +++ ++++ +++ +++ Вьгч.: 328.11 Най- дено: 329.0 [М+Н]+
37 ЧА.,.,..,. ++++ 4-+++ ++++ Вьгч: 327.11 Най- дено: 328.0 [М+Н]’
38 гр Аху»». ++++ ++++ ++++ Вьгч: 316.11 Най- дено: 317.0 [М+Н]’
40 /т® ^Λτχν-Η, ++ ++ + ++ Вьгч.: 250.09 Най- дено: 251.0 [М+Н]’
Структура гаТОКС 1С50 (нМ) ΡΙ3Κ а 1С50 (нМ) ΡΙ3Κ β 1С50 (нМ) ΡΙ3Κ6 1С50 (нМ) Р13Ку 1С50 (нМ) РСЗ пролиферация * (нМ) Т47Б проли- ферация (нМ) Масс. харак.
41 1 ++ ++++ +++ +++ ++ Выч.: 330.12 Най- дено: 331.0 [М+Н]’
42 о + ++++ +++ +++ ++ Выч.: 425.20 Най- дено: 426.0 [М+Н]’
43 Н5~-Ч. ΑΛχ-. И-\ ч ++++ ++++ ++++
44 ++ ++++ ++ ++ Выч.: 376.16 Най- дено: 377.0 [М+Н]’
45 4?тх- о ++++ ++++ ++++ Выч.; 406.18 Най- дено: 407.0 [м+нГ
50 ч»- ύ Ύ НН, + ++++ ++++ ++ Выч.: 382.12 Най- дено: 383.0 [М+Н]’
51 сСчА 0 ++++ +++ +++ +++ Выч.: 412.16 Най- дено: 413.0 [М+Н]’
52 <РЧА' ++ ++++ ++++ ++++ Выч.: 412.16 Най- дено: 413.0 [М+Н]’
53 ίΚΑ 0 ++ + + + Выч.: 335.14 Най- дено: 336.0 [М+Н]’
- 48 026693
54 ΛΟ ++ ++++ ++ ++ ++ ++ Выч.: 363.13 Най- дено; 364.2 [Μ+Η]+
56 -КЧА· ό +++ ++++ +++ + ++++ ++ Выч.; 342.12 Най- дено; 343.0 [М+Н]*
57 у-от-11 0 +++ +++ ++ Выч.; 336.13 Най- дено; 337.0 [М+Н]*
58 ++++ ++++ ++++ ++++ Выч.; 328.11 Най- дено; 329.0 [М+Н]*
59 ΡΚΑ! ά ++++ ++++ ++++ Выч.: 317,10 Най- дено; 318.0 [М+Н]*
6ί 4-¼ ν ч νη2 + + + + Выч.: 328.11 Най- дено: 329.0 [М+Н]*
69 4-¼ ΜΗ'»ϊ 1,^ +++ ++ ++ +++ Выч.: 317.10 Най- дено: 318.0 [М+Н]*
83 νη ДО ς5 \. ++++ ++ ++++ ++++ Выч.; 377.15 Най- дено: 378.0 [М+Н]*
91 4¾ 0 4, + + + + Выч.: 390.18 Най- дено: 391.0 [М+Н]*
92 ~мРР^ ο/ Ο- Ο 4 ΝΗί + + + + Выч.; 377.15 Най- дено: 378.0 [М+Н]*
104 лид 4¾ οΛ ++ + + ++ Выч.; 377.16 Най- дено: 378.0 [М+Н]*
Ю5 41¾ α ν νη2 +++ ++ + +++ Выч.: 364.13 Най- дено: 365.0 [М+Н]*
106 ЛИД ррд °5λ.....Ά Ο 4 / ΝΗ, ++ + + ++ Выч.: 391.16 Най- дено: 392.0 [М+Н]*
107 ЛИД .4-¼ Ν-Χ Υ^Ο Ρ° ΝΡ +++ + + ++ Выч.: 411.10 Най- дено: 412.0 [М+Н]*
109 Ο=8*Ο 6χΛ ^Ν. V Ρ с; ν + + + + Выч.: 399.10 Най- дено: 400.0 [М+Н]*
ПО Μ«νί4 4-¼ 0=8*0 1 Λ ή к <Ν> ΝΗ, 1 + + + + Выч.: 412.13 Най- дено: 413.0 [М+Н]*
111 РРО-ο ++++ ++ + Выч.: 362.15 Най- дено: 363.0 [М+Н]*
112 ¢0¼ ΡΡΟο 0?- %,, ό' ++++ + ++ +++ +++ Выч.: 440.13 Най- дено: 441.0 [М+Н]*
- 49 026693
- 50 026693
188 ΝΗ ΎΟ Χ ΝΗ, ++++ +++ +++ ++++ +++ Выч.: 321.12 Най- дено: 322.0 [Μ+Η]+
189 А* Ажж-ч, οχ Τα ΝΗ С Ц X ΜΗ* ++++ +++ +++ +++ +++ Выч.: 337.12 Най- дено: 338.0 [М+Н]*
190 ΰχ ΧΧΧ χ, α Ον ΝΗ! ++++ + +++ ++++ + Выч.: 370.12 Най- дено: 371.0 [М+Н]*
191 Ν-γ-^4. ΑΆί Ν-\ Τ Ο Α ~=<Β„, ++++ ++ ++ ++ Выч.: 418.21 Най- дено: 419.0 [М+Н]*
196 αχ. ΧχΧ Ο κ ΝΗ, +++ ++ + ++ Выч.: 361.15 Най- дено: 362.0 [М+Н]*
197 .Ρν сЗ Ц° νη, ++++ ++ ++ ++++ Выч.: 333.12 Най- дено: 334.0 [М+Н]*
198 Ρν. Ο Ν=Κ \ ΝΗ, Κ° Ο ++++ ++ ++ +++ Выч.: 468.16 Най- дено: 469.0 [М+Н]*
199 ίΤ Γύ \_Ν ΝΗ* У ++++ ++ ++++ ++++ Выч.: 482.17 Най- дено: 483.0 [М+Н]*
200 °Τ ΤΤ, α X ОН ΝΗ2 ++++ ++ ++ ++++ ++ Выч.: 349.12 Най- дено: 350.0 [М+Н]*
201 ρ 4 ++++ ++ + ++ ++ Выч.: 377.15 Най- дено: 378.0 [М+Н]*
202 41¼ Уу-ОН Ν=( ΝΗ, ++++ ++ ++ +++ +++ Выч.: 363.13 Най- дено: 364.0 [М+Н]*
203 Χα ΝΗ ό χ Ν 1 ++++ ++++ +++ ++++ Выч.: 391.18 Най- дено: 392.0 [М+Н]*
204 Χο 0 4 ΝΗ, ΝΗ’ ++++ +++ + + Выч.: 376.16 Най- дено: 377.0 [М+Н]*
245 .Ο ΜΗ, 0Α χΡ Η,Ν-^-Ν +++ ++ + +++ Выч.: 265.10 Най- дено: 266.0
259 Мг~--ч, οίΟ Ο κ +++ + + ++ Выч.: 390.14 Най- дено: 391.0 [М+Н]*
260 УУ Η^,,-Ο +++ + + ++ Выч.: 390.14 Най- дено: 391.0 [М+Н]*
263 ΛΤ^Ί ΑΝχΑ^Χ. °τ ττ Ο ν=κ . ΝΗ, Α ++++ ++ ++ ++ ++ Выч.: 402.18 Най- дено: 403.0 [М+Н]*
- 52 026693
- 53 026693
475 ν-Νχ,Λ. V нн2 ++++ + ++ ++++ Выч.: 365.13 Най- дено: 366.2 [М+Н]*
476 Ν·~<% Выч.:
ДМ д 365.13 Най-
υ Ά дено:36
ΝΗ, ++++ + + ++++ 6.2 [М+Н]*
477 Выч.:
МД 'Ά 413.16
д Най-
ζ> N=4 дено:
ίί Ό ннз ++++ + ++ +++ 414.2 [М+Н]*
478 Выч.:
МД 'Ч 413.16
°Ά „Ч Най-
Ο А дено:
X ΝΗ3 ++++ ++ +++ +++ +++ 414.2 [М+Н]*
479 Выч.:
МД 399.14
оЧ 1 д Най-
ο Чн, дено: 400.2
Μ ++++ + ++ +++ [М+Н]*
480 Выч.:
МД 'Ч 389.15
д Най-
Чн, дено: 390.2
++++ + ++ +++ +++ [М+Н]*
481 Выч.:
МД 361.15
ο4 ι м Най-
Λ> Ύ о Ν=< дено:
ΝΗ» ++++ ++ ++ +++ 362.0 [М+Н]*
482 Выч.:
ν-ΝχίΧ, Μ 4% Чн, ++++ + ++ +++ 361.15 Най- дено: 362.2 [М+Н]*
483 Выч.:
ΐί ын2 ++++ ++ + ++ ++ 377.15 Най- дено: 378.2 [М+Н]*
493 Выч.:
мд 399.14
оЧ 1 Най-
сь то Ч ΝΗ, дено: 400.0
++++ +++ + ++ [М+Н]*
494 Выч.:
мд. 391.13
д Най-
X °хЧ Ч нн2 дено: 392.0
++++ ++ + +++ [М+Н]*
495 Выч.:
МД 377.15
оЧ 1 .д Най-
-Ό “Ч ННз дено: 378.2
[М+Н]*
++++ ++ + +++
498 М-~хЧ> Выч.:
мд 438.16
Мо Най-
д м ΝΗ] дено: 439.0
м [М+Н]*
г +++ + + ++
499 д д Выч: 405.14 Най-
δ м=< МНг дено: 406.0
+++ + + ++ [М+Н]*
500 Выч.:
МД 452.18
Мо Най-
д *ч ΝΗ] дено: 452.2
ч +++ + ++ ++ [М+Н]*
501 м=>/^ Выч.:
МД 397.14
0==4.- ®· Хп Най-
д ч, дено: 398.0
+++ + + ++ [М+Н]*
502 Ν-_ Выч.:
МД 438.16
°Д -Д%ч Най-
ц нЧ ΝΗ, Р дено:
<х ++++ + ++ +++ 439.2 [М+Н]*
503 Ν^/Чч Выч.:
МД Ч 379.14
°ч «· Мо Най-
0 N4 кн2 дено:
^Р +++ + + ++++ 380.2
- 54 026693
+ - больше 10 мкмоль, ++ - меньше 10 мкмоль, +++ - меньше 1 мкмоль, ++++ - меньше 100 нМ.
*Начиная с соединения 438, данные по пролиферации были получены с использованием МПА-МВ-361 клеточной линии.
Пример 5. Пробы на экспрессию и ингибирование р110а/р85а, р110в/р85а, р110δ/р85α и ρ110γ.
Имеются промышленные наборы или системы для анализа ΡΙ3-Κ активностей. Имеющиеся промышленные наборы или системы могут быть использованы для скрининга ингибиторов и/или агонистов ΡΙ3-Κ5, включая, но не ограничиваясь этим, ΡI3-киназу α, β, δ и γ. Апг иллюстративная система представляет собой ΡΒ-киназную (человека) НТКР™ пробу от фирмы Ир51а!е. Данная проба может быть выполнена в соответствии с процедурами, которые предполагаются производителем. Вкратце, данная проба представляет собой разрешенную во времени РКЕТ пробу, в которой косвенным образом измеряется ΡΙΡ3 продукт, формируемый активностью ΡΙ3-Κ. Киназная реакция осуществляется в титрационном микропланшете (например, в 384 ячеечном титрационном микропланшете). Полный реакционный объем составляет приблизительно 20 мкл на ячейку. На первой стадии каждая ячейка получала по 2 мкл испытываемого соединения в 20% диметилсульфоксиде, что давало конечную 2% концентрацию ДМСО. Далее, в каждую ячейку добавляли приблизительно по 14,5 мкл киназа/ΡIΡ2 смеси (разбавленной в 1Х реакционном буфере) до конечной концентрации 0,25-0,3 мкг/мл киназы и 10 мкМ ΡΙΡ2. Планшет герметизировался и инкубировался в течение 15 мин при комнатной температуре. Для запуска реакции в каждую ячейку добавляли по 3,5 мкл АТФ (разбавленного в 1Х реакционном буфере) до конечной концентрации 10 мкМ АТФ. Планшет герметизировали и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Реакцию останавливали путем добавления в каждую ячейку по 5 мкл стоп-раствора, и затем в каждую ячейку добавляли по 5 мкл диагностического раствора. Планшет герметизировали, инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем считывали на соответствующем планшетном ридере.
- 55 026693
Данные анализировались, и генерировались Κ\05 с использованием программы ОгарЬРай Ргкт 5. На фиг. 1 показаны результаты для иллюстративного анализа киназных активностей. Для РВКа, β, δ и γ представлены концентрации (нМ) ингибитора с достижением Η50. Ингибирование РВКа при более низких концентрациях, чем концентрации для β, δ и γ, служит свидетельством специфичности внутри этой группы киназ. Схожие пробы и другие, известные в данной области, могут быть использованы для измерения процента ингибирования других киназ, включая, но не ограничиваясь этим, РЕ3К класс II киназ, фосфоинозитид 4 киназ (РМК) и фосфоинозитид 5 киназ (Р^К). Фиг. 1 представляет анализ процента ингибирования при концентрации 1000 нМ того же самого соединения, соединения 54, включая РОК класс II киназ РКК2Св и ΡI3КС2γ; РИК РИКв; и РВз РЪК1а, РШК1С, РВк2в и РШК2С. Представлены также проценты ингибирования и Κ.'50 для □ΥΒΕΊΑ. НГРК3 и СЬК1 киназ. Результаты, приведенные на фиг. 1, показывают относительную степень специфичности соединения 54.
Пример 6. Пробы на экспрессию и ингибирование АЫ.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении АЫ киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Например, описанные здесь соединения могут быть проанализированы троекратно относительно рекомбинантной АЫ полной длины или АЫ (Т315^ (Ир51а1е) в пробе, содержащей 25 мМ НΕΡΕδ, рН 7,4, 10 мМ М§С12, 200 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ), и 0,5 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин). В качестве фосфоакцептора (200 мкМ) используется оптимизированный ЛЫ пептидный субстрат ΕΑIΥΑΑΡРΑККК. Реакции завершаются путем нанесения проб на фосфоцеллюлозные листки, которые промывают 0,5% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 7. Пробы на экспрессию и ингибирование Нск.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении Нск киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть проанализированы троекратно относительно рекомбинантной Нск полной длины в пробе, содержащей 25 мМ НΕΡΕδ, рН 7,4, 10 мМ М§С12, 200 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ), и 0,5 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин). Как фосфоакцептор (200 мкМ) используется оптимизированный пептидный субстрат δπ: киназного семейства ЕАОЕРККК. Реакции завершаются путем нанесения проб на фосфоцеллюлозные листки, которые промывают 0,5% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 8. Пробы на экспрессию и ингибирование инсулинового рецептора (ГК).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении Ш. рецепторной киназы может быть определена в соответствии с любой из известных в данной области процедур или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть проанализированы троекратно относительно домена рекомбинантной инсулин рецепторной киназы в пробе, содержащей 25 мМ НΕΡΕδ, рН 7,4, 10 мМ М§С12, 10 мМ МпС12, 200 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32РАТФ), и 0,5 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин). В качестве субстрата используется Ро1у Е-Υ (δίβΐηα; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М №С1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 9. Пробы на экспрессию и ингибирование δπ:.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении δπ: киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть проанализированы троекратно относительно рекомбинантной δπ: полной длины или δπ: (Т3381) (Ир81а1е) в пробе, содержащей 25 мМ НΕΡΕδ, рН 7,4, 10 мМ М§С12, 200 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ), и 0,5 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин). В качестве фосфоакцептора (200 мкМ) используется оптимизированный пептидный субстрат δπ: киназного семейства ЕАОЕРККК. Реакции завершаются путем нанесения проб на фосфоцеллюлозные листки, которые промывают 0,5% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 10. Пробы на экспрессию и ингибирование ДНК-ПК (ДНКК).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении ДНКК киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области. ДНК-ПК может быть приобретена на фирме Рготеда и проанализирована с использованием ДНК-ПК системы для анализа (Рготеда) в соответствии с инструкциями производителя.
Пример 11. Пробы на экспрессию и ингибирование тТОК.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изо- 56 026693 бретения в отношении тТог может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно рекомбинантного тТОК (1пуПгодеп) в пробе, содержащей 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 1 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ МдС12, 2,5 мМ, 0,01% Т\уееп, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ32Р-АТФ), и 3 мкг/мл В8А. В качестве субстрата используется рекомбинантный РНА8-1/4ЕВР1 (Са1ЫосЬет; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М ЫаС1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
В продаже имеются другие наборы или системы для анализа активности тТОК. Например, можно использовать киназную пробу 1пу|(годеп'к Рап1На8сгееп™ для тестирования ингибиторов раскрытых здесь тТОК. Эта проба представляет собой разрешенную во времени РКЕТ платформу, которая измеряет фосфорилирование меченой СРР 4ЕВР1 тТОК киназой. Киназная реакция проводится в белом 384 ячеечном титрационном микропланшете. Полный реакционный объем составляет 20 мкл на ячейку, и состав реакционного буфера отвечает 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 0,01% полисорбата 20, 1 мМ ЕСТА, 10 мМ МпС12 и 2 мМ ЭТТ (дитиотреитол). На первой стадии в каждую ячейку вводится по 2 мкл испытываемого соединения в 20% диметилсульфоксиде, что дает конечную концентрацию 2% ДМСО. Затем 8 мкл тТОК, разбавленной в реакционном буфере, добавляется в каждую ячейку с получением конечной концентрации 60 нг/мл. Для запуска реакции в каждую ячейку добавляют по 10 мкл смеси АТФ/СРР-4ЕВР1 (разбавленной в реакционном буфере) до конечной концентрации 10 мкМ АТФ и 0,5 мкМ СРР-4ЕВР1. Планшет герметизируется и инкубируется в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают путем добавления в каждую ячейку по 10 мкл смеси ТЬ-анти-рТ46 4ЕВР1 антитело/ЭДТК (разбавленной в ТК-РКЕТ буфере) до конечной концентрации 1,3 нМ антитела и 6,7 мМ ЭДТК. Планшет герметизируют, инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем считывают на планшетном ридере, установленном на ЬайЬаЗсгееп™ ТК-РКЕТ. Данные анализируются, и генерируются 1С50 с использованием программы СгарЬРай Рпкт 5.
Пример 12. Пробы на экспрессию и ингибирование васкулярного эндотелиального ростового рецептора.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении УЕСР рецептора может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной КИК рецепторной киназы (1пуйгодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,1% ВМЕ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи -/-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как субстрат используется Ро1у Е-Υ (§1дта; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М ЫаС1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 13. Пробы на экспрессию и ингибирование эфринового рецептора В4 (ЕрЬВ4).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении ЕрЬВ4 может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной ЕрЬВ4 рецепторной В4 киназы (1пуЦгодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,1% ВМЕ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как субстрат используется Ро1у Е-Υ (§1дта; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М ЫаС1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 14. Пробы на экспрессию и ингибирование рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении ЕСРК киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной ЕСРК рецепторной киназы (1пуЦгодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,1% ВМЕ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ), и 3 мкг/мл В8А. Как субстрат используется Ро1у Е-Υ (§1дта; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М ЫаС1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 15. Пробы на экспрессию и ингибирование К1Т киназы.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении К1Т киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны
- 57 026693 относительно домена рекомбинантной К1Т киназы (1тейтодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕΡЕ8, рН
7,4, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭТТ, 10 мМ МпС12, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как субстрат используется Ρο1у Е-Υ (81дта; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М №С1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 16. Пробы на экспрессию и ингибирование КЕТ.
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении КЕТ киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной КЕТ киназы (1пуПгодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕΡЕ8, рН
7,4, 10 мМ МдС12, 2,5 мМ ЭТТ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как фосфоакцептор (200 мкМ) используется оптимизированный АЬ1 пептидный субстрат ЕΛIΥΛΑΡРΛΚΚΚ. Реакции завершаются путем нанесения проб на фосфоцеллюлозные листки, которые промывают 0,5% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 17. Пробы на экспрессию и ингибирование полученного из тромбоцитов рецептора фактора роста (ΡΙΧ.η'ή).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении ГЭСЕК киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной ЕЭО рецепторной киназы (1тейтодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕΡЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 2,5 мМ ИТТ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как фосфоакцептор (200 мкМ) используется оптимизированный АЬ1 пептидный субстрат ЕЛIΥЛЛΡРАККК. Реакции завершаются путем нанесения проб на фосфоцеллюлозные листки, которые промывают 0,5% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 18. Пробы на экспрессию и ингибирование родственной РМ8 тирозинкиназы 3 (РЬТ-3).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении РЬТ-3 киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной РЬТ-3 рецепторной киназы (1тейтодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕΡЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 2,5 мМ ИТТ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как фосфоакцептор (200 мкМ) используется оптимизированный АЬ1 пептидный субстрат ЕЛIΥЛЛΡРАККК. Реакции завершаются путем нанесения проб на фосфоцеллюлозные листки, которые промывают 0,5% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 19. Пробы на экспрессию и ингибирование ТЕК рецепторной тирозинкиназы (Т1Е2).
Перекрестная активность или ее отсутствие у одного или нескольких соединений настоящего изобретения в отношении Т1Е2 киназы может быть измерена в соответствии с любой процедурой, известной в данной области, или раскрытыми ниже способами. Описанные здесь соединения могут быть испытаны относительно домена рекомбинантной Т1Е2 киназы (1п\йгодеп) в пробе, содержащей 25 мМ НЕΡЕ8, рН
7,4, 10 мМ МдС12, 2 мМ ЭТТ, 10 мМ МпС12, 10 мкМ АТФ (2,5 мкКи γ-32Р-АТФ) и 3 мкг/мл В8А. Как субстрат используется Ρο1у Е-Υ (81дта; 2 мг/мл). Реакции завершаются путем нанесения проб на нитроцеллюлозу, которую промывают 1М №С1/1% фосфорной кислоты (приблизительно 6 раз, 5-10 мин каждая промывка). Листки высушивают, и перенесенная радиоактивность анализируется количественно путем фосфоровизуализации.
Пример 20. Пробы на активацию и пролиферацию В клеток.
Способность одного или нескольких обсуждаемых соединений ингибировать активацию и пролиферацию В клеток определяется в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области. Например, известна ш \йго проба на клеточную пролиферацию, которая измеряет метаболическую активность живых клеток. Данная проба проводится в 96-ячеечном титрационном микропланшете с использованием восстановления А1атаг В1ие. Селезеночные Ва1Ь/с В клетки очищаются на градиентной установке РхсоИ-Еадие™ ΡΕυ8 с последующей магнитной клеточной сепарацией с использованием набора для выделения клеток МАС8 В се11 18о1айоп Кй (МПе!епу1). Клетки высевают в 90 мкл при 50000 клеток/ячейку в В-клеточной среде (КΡΜI+10%ΡΒ8+Ρеии/8ί^ер+50 мкМ ЬМЕ+5 мМ НЕΡЕ8). Раскрытое здесь соединение разбавляется в В-клеточной среде и добавляется к объему 10 мкл. Планшеты инкубируют в течение 30 мин при 37°С и 5% СО2 (конечная концентрация 0,2% ДМСО). Затем добавляют 50 мкл В клеточного стимулирующего коктейля, содержащего либо 10 мкг/мл ΕΡ8, либо 5 мкг/мл Р(аЬ')2 осла против мыши 1дМ плюс 2 нг/мл рекомбинантного мышиного 1Ь4 в В-клеточной среде. Планшеты инкубируются в течение 72 ч при 37°С и 5% СО2. В каждую ячейку добавляют по 15 мкл реактива А1а- 58 026693 таг В1ие, и планшет инкубируют в течение 5 ч при 37°С и 5% СО2. Флуоресценцию Л1ата^ В1ие считывают при 560Ех/590Ет, и значения Ю50 или ЕС50 вычисляют с помощью программы ОгарЬРаб Ргщт 5.
Пример 21. Проба на пролиферацию опухолевой клеточной линии.
Способность одного или нескольких обсуждаемых соединений ингибировать пролиферацию опухолевой клеточной линии определяется в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области. Например, ίη νίίΐΌ проба по клеточной пролиферации может проводиться с измерением метаболической активности живых клеток. Проба осуществляется в 96-ячеечном титрационном микропланшете с использованием восстановления Л1ата^ В1ие. Опухолевые клеточные линии человека получают из АТСС (например, МСР7, И-87 МО, М^Α-МΒ-468, РС-3), выращивают до слияния в Т75 колбах, трипсинизуют 0,25% трипсина, промывают один раз опухолевой клеточной средой (Титог Се11 Мейа) (БМЕМ+10%РВ8) и выращивают в 90 мкл при 5000 клеток/ячейку в опухолевой клеточной среде. Раскрытое здесь соединение разбавляют в опухолевой клеточной среде и добавляют в 10 мкл объем. Планшеты инкубируют в течение 72 ч при 37°С и 5% СО2. В каждую ячейку добавляют по 10 мкл реактива Л1ата^. планшеты инкубируют в течение 3 ч при 37°С и 5% СО2. Флуоресценцию Л1ата^ В1ие считывают при 560Ех/590Ет и значения Κ’50 вычисляют с использованием программы ОгарЬРаб Ргщт 5. Результаты, как предполагается, показывают, что некоторые из соединений настоящего изобретения являются потенциальными ингибиторами пролиферации опухолевой клеточной линии при испытанных условиях.
Пример 22. Противоопухолевая активность ίη νί\Ό.
Описанные здесь соединения могут оцениваться в наборе опухолевых моделей человека и мыши.
Паклитаксел-резистентные опухолевые модели.
1. Клиническая модель рака яичника.
Эта опухолевая модель выработана на основе биопсии опухолей пациента с раком яичника. Данные по биопсии опухоли взяты от пациента.
Описанные здесь соединения вводятся бесшерстной мыши, имеющей стадийные опухоли, с использованием схемы - каждые 2 сутокх5.
2. А2780Тах ксенотрансплантат рака яичника человека (мутированный тубулин).
А2780Тах является паклитаксел-резистентной моделью рака яичника человека. Она получена из чувствительной родительской А2780 линии путем совместной инкубации клеток с паклитакселом и верапамилом, МБК-обратимым агентом. Механизм ее резистентности, как было показано, не связан с МИК, и его относят к мутации гена, кодирующего β-табулиновый протеин.
Описанные здесь соединения могут вводиться мышам со стадийными опухолями по схеме - каждые 2 суток х5.
3. ΗΟΗ^/ν^ίί^ ксенотрансплантат рака ободочной кишки человека (полирезистентный).
ΗΟΗ^/ν^ίό является МБК-резистентным раком ободочной кишки, полученным из чувствительной НСТ116 родительской линии. Ιη νί\Ό, выращенный в бесшерстных мышах, ΗСТ116/VМ46 последовательно демонстрирует высокую резистентность к паклитакселу.
Описанные здесь соединения могут вводиться мышам со стадийными опухолями по схеме - каждые 2 сутокх5.
5. М5076 модель рака мыши.
М5076 является фибросаркомой мыши, которая по своей сути резистентна к паклитекселу ίη νί\Ό.
Описанные здесь соединения могут вводиться мышам со стадийными опухолями по схеме - каждые 2 сутокх5.
Одно или несколько соединений данного изобретения могут использоваться в комбинации с другими терапевтическими агентами ίη νί\Ό в полирезистентных ксенотрансплантатах карциномы ободочной кишки человека ΗСТ/VМ46 или любой другой модели, известной в данной области, включая описанные здесь модели.
Данные результаты, как предполагается, показывают, что одно или несколько соединений настоящего изобретения являются потенциальными ингибиторами роста опухолей ίη νί\Ό при испытанных условиях.
Пример 23. Проба на стабильность микросом.
Стабильность одного или нескольких обсуждаемых соединений определяется в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области. Например, стабильность одного или нескольких обсуждаемых соединений устанавливается в ίη νίίΐΌ пробе. В частности, проводится ίη νίΙΐΌ проба на стабильность микросом, в которой определяется устойчивость одного или нескольких обсуждаемых соединений при реакции с печеночными микросомами мыши, крысы или человека. Реакция микросом с соединениями проводится в 1,5 мл пробирке Эппендорфа (ЕрреЫог£). Каждая пробирка содержит 0,1 мкл 10,0 мг/мл NЛ^ΡΗ; 75 мкл 20,0 мг/мл печеночных микросом мыши, крысы или человека; 0,4 мкл 0,2М фосфатного буфера и 425 мкл άάΗ2Ο. Пробирка негативного контроля (без NЛ^ΡΗ) содержит 75 мкл 20,0 мг/мл печеночных микросом мыши, крысы или человека; 0,4 мкл 0,2М фосфатного буфера и 525 мкл άάΗ2Ο. Реакцию запускают путем добавления 1,0 мкл 10,0 мМ испытываемого соединения. Реакционные пробирки инкубируют при 37°С. 100 мкл пробы собирают в новую пробирку Эппендорфа,
- 59 026693 содержащую 300 мкл холодного метанола, при 0, 5, 10, 15, 30 и 60 мин реакции. Образцы центрифугируют при 15000 об/мин для удаления белка. Супернатант центрифугируемой пробы переносят в новую пробирку. Концентрацию стабильного соединения после реакции с микросомами в супернатанте определяют способом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЬС-М§).
Пример 24. Проба на стабильность в плазме.
Стабильность одного или нескольких обсуждаемых соединений в плазме определяют в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области (см., например, Кар1б Соттип. Мазз §рес1гот., 10: 1019-1026). Следующая процедура представляет собой НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография)-М§/М§ пробу с использованием плазмы человека; имеются и другие виды, включая плазму обезьяны, собаки, крысы и мыши. Замороженную, гепаринизованную плазму человека растапливают на бане с холодной водой и центрифугируют в течение 10 мин при 2000 об/мин при 4°С перед использованием. Добавляют рассматриваемое соединение из 400 мкМ маточного раствора к аликвотному количеству предварительно подогретой плазмы с получением конечного пробного объема 400 мкл (или 800 мкл для определения периода полураспада), содержащего 5 мкМ испытываемого соединения и 0,5% ДМСО. Реакционные смеси инкубируют со встряхиванием в течение 0 и 60 мин при 37°С или в течение 0, 15, 30, 45 и 60 мин при 37°С для определения периода полураспада. Реакции прекращают путем переноса 50 мкл инкубационной смеси в 200 мкл ледяного ацетонитрила и смешивания посредством встряхивания в течение 5 мин. Пробы центрифугируют при 6000хд в течение 15 мин при 4°С, и 120 мкл супернатанта отбирают в чистые пробирки. Затем образцы выпаривают досуха и отдают на анализ способом НРЬС-М§/М§.
При необходимости одно или несколько контрольных или эталонных соединений (5 мкМ) испытывают одновременно с тестовыми соединениями: одно соединение, пропоксикаин, с низкой устойчивостью в плазме, и другое соединение, пропантелин, с промежуточной устойчивостью в плазме.
Образцы воспроизводят в смеси ацетонитрил/метанол/вода (1/1/2, об./об./об.) и анализируют посредством (КР)НРЬС-М§/М§ с использованием селективного реакционного мониторинга (8КМ). Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) включают бинарный ЬС насос с пробоотборником, колонку смешанного типа, С12, 2x20 мм, и градиентную программу. Площади пиков, соответствующие анализируемым веществам, записываются прибором НРЬС-М§/М§. Отношение количества родительского соединения, оставшегося через 60 мин, к количеству, оставшемуся в нулевое время, выраженное в виде процента, представляется как устойчивость в плазме. В случае определения периода полураспада он оценивается из наклона первичного линейного участка логарифмической кривой зависимости остатка соединения (%) относительно периода при условии кинетики первого порядка.
Пример 25. Химическая устойчивость.
Химическая устойчивость одного или нескольких рассматриваемых соединений определяется в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области. Последующее детализирует иллюстративную процедуру для оценки химической стабильности представленных соединений. Используемым по умолчанию буфером для пробы на химическую устойчивость является фосфатно-буферный солевой раствор (РВ§) при рН 7,4; могут использоваться другие подходящие буферы. Исследуемое соединение добавляется из 100 мкМ маточного раствора к аликвотному количеству РВ§ (в двух экземплярах) с получением конечного пробного объема 400 мкл, содержащего 5 мкМ испытываемого соединения и 1% ДМСО (для определения периода полураспада готовят полный объем пробы 700 мкл). Реакционные соединения инкубируют со встряхиванием в течение 0 мин и 24 ч при 37°С; для определения периода полураспада образцы инкубируют в течение 0, 2, 4, 6, и 24 ч. Реакции останавливают путем немедленного добавления 100 мкл инкубационной смеси к 100 мкл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. Затем пробы сохраняют при -20°С до проведения анализа способом НРЬС-М§/М§. При необходимости контрольное соединение или эталонное соединение, такое как хлорамбуцил (5 мкМ), испытываются одновременно с представляющим интерес соединением, поскольку это соединение в значительной степени гидролизуется в течение 24 ч. Образцы анализируют способом (КР)НРЬС-М§/М§ с использованием селективного реакционного мониторинга (§КМ). Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) включают бинарный ЬС насос с пробоотборником, колонку смешанного типа, С12, 2x20 мм, и градиентную программу. Площади пиков, соответствующие анализируемым веществам, записываются прибором НРЬС-М§/М§. Отношение количества родительского соединения, оставшегося через 24 ч, к количеству, оставшемуся в нулевое время, выраженное в виде процента, представляется как химическая устойчивость. В случае определения периода полураспада он оценивается из наклона первичного линейного участка логарифмической кривой зависимости оставшееся соединение (%) относительно периода при условии кинетики первого порядка.
Пример 26. Анализ Ак1 киназы.
Клетки, содержащие компоненты Ак1/тТОК пути, включая, но не ограничиваясь этим, Ь6 миобласты, В-АЬЬ клетки, В-клетки, Т-клетки, лейкозные клетки, клетки костного мозга, р190 преобразованные клетки, филадельфия хромосомные позитивные клетки (РН+), и эмбрионные фибробласты мыши выращивают обычно в клеточной ростовой среде, такой как БМЕМ, дополненной сывороткой плода коровы
- 60 026693 и/или антибиотиками, и растят до слияния.
Для сравнения влияния одного или нескольких раскрытых здесь соединений на АЙ активацию, указанные клетки подвергаются сывороточному голоданию в течение ночи и инкубируются с одним или несколькими раскрытыми здесь соединениями или приблизительно 0,1% ДМСО в течение от приблизительно от 1 мин до приблизительно 1 ч перед стимулированием инсулином (например, 100 нМ) в течение от приблизительно от 1 мин до приблизительно 1 ч. Клетки лизируют путем соскабливания в ледяной лизисный буфер, содержащий детергенты, такие как додецилсульфат натрия, и ингибиторы протеазы (например, РМ§Р). После контактирования клеток с лизисным буфером раствор подвергают краткой ультразвуковой обработке, очищают центрифугированием, разделяют способом §Б§-РАОЕ (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфат натрием), переносят на нитроцеллюлозу или РУБР и анализируют способом иммуноблота с использованием антител против фосфо-Ак! §473, фосфо-АЙ Т308, АЙ и β-актина (технологии клеточной передачи сигнала).
Пример 27. Киназная передача сигнала в крови.
Р13К/АЙ/тТог передача сигнала измеряется в клетках крови с использованием фосфлоу (рЬокЛозу) способа (Ме1ЬоЙ8 Еп/уто1. 2007;434:131-54). Преимущество этого способа состоит в том, что по своей природе он является одноклеточной пробой, так что может быть определена клеточная гетерогенность, а не популяционные средние. Это позволяет проводить конкурентное распознавание сигнальных состояний в различных популяциях, определенных другими маркерами. Данный способ является также в значительной степени количественным способом. Для проверки эффектов одного или нескольких раскрытых здесь соединений нефракционированные спленоциты или периферические мононуклеарные клетки крови стимулируют анти-СБ3 для инициирования передачи сигнала Т-клеточными рецепторами. Затем клетки фиксируют и окрашивают поверхностными маркерами и внутриклеточными фосфопротеинами. Предполагается, что раскрытые здесь ингибиторы ингибируют опосредованное анти-СБ3 фосфорилирование АЙ-8473 и §6, тогда как рапамицин ингибирует §6 фосфорилирование и усиливает Ак! фосфорилирование при испытанных условиях.
Схожим образом, аликвотные количества цельной крови инкубируют в течение 15 мин с наполнителем (например, 0,1% ДМСО) или киназными ингибиторами при различных концентрациях перед добавлением стимуляторов для сшивки Т клеточного рецептора (ТСК) (анти-СБ3 со вторым антителом) или В клеточного рецептора (БСК) с использованием антитела против каппа легкой цепи (РаЬ'2 фрагменты). Через приблизительно 5 и 15 мин образцы фиксируют (например, холодным 4% параформальдегидом) и используют для фосфлоу анализа. Поверхностное окрашивание используется для распознавания Т и В клеток с использованием антител, направленных к клеточным поверхностным маркерам, которые известны в данной области. Уровень фосфорилирования киназных субстратов, таких как АЙ и §6, затем измеряется путем инкубирования фиксированных клеток с мечеными антителами, специфичными к фосфорилированным изоформам этих протеинов. Затем анализируется популяция клеток способом проточной цитометрии.
Результаты, как предполагается, показывают, что одно или несколько соединений настоящего изобретения являются сильными и селективными ингибиторами одного или нескольких членов Р13К, тТОК, и Ак!, передающих сигналы в клетках крови при испытанных условиях.
Пример 28. Анализ образования колоний.
Клетки костного мозга мыши, которые были подвергнуты недавней трансформации р190 ΒΟ^^Μ ретровирусом (здесь на них ссылаются как на р190 преобразованные клетки), высеваются в присутствии различных лекарственных комбинаций в М3630 метилцеллюлозной среде в течение около 7 суток с рекомбинантным 1Ь-7 человека в приблизительно 30% сыворотке, и число образовавшихся колоний подсчитывают визуальным наблюдением под микроскопом.
Как альтернатива, периферические мононуклеарные клетки крови человека получены от филадельфия хромосомно позитивного (РЬ+) и негативного (РЬ-) пациентов после первичного диагноза или рецидива. Живые клетки выделяют и обогащают СБ19+ СБ34+ В клеточными предшественниками. После жидкостного культивирования в течение ночи клетки высевают в метокульте ОР+ Н4435 (§!ет Се11 ТеЬспо1од1е8), дополненном цитокинами (1Ь-3, 1Ь-6, 1Ь-7, О-С§Р, ОМ-С§Р, СР, Ρ1ΐ3 лиганд и эритропоэтин) и различными концентрациями известных химиотерапевтических агентов в комбинации с любыми соединениями настоящей заявки. Колонии подсчитывают микроскопическим способом спустя 12-14 суток. Этот способ может быть использован для получения свидетельств аддитивной или синергической активности.
Данные результаты, как предполагается, показывают, что одно или несколько соединений настоящего изобретения являются сильными и селективными ингибиторами образования колонии р190 преобразованных клеток при испытанных условиях.
Пример 29. Ιη νί\Ό влияние ингибиторов киназы на лейкозные клетки.
Самок реципиентных мышей подвергали летальному облучению с применением источника γизлучения двумя дозами с интервалом около 4 ч, каждая приблизительно по 5 г. Через приблизительно 1 ч после второй дозы облучения мышей инъектировали внутривенно приблизительно 1х106 лейкозных
- 61 026693 клеток (например, РН+ клетки человека или мыши или р190 преобразованные клетки костного мозга). Эти клетки вводятся совместно с радиопротекторной дозой около 5х106 нормальных клеток костного мозга от донорных мышей возрастом 3-5 недель. Реципиентам вводили антибиотики в воде и ежесуточно подвергали мониторингу. Мышей, которые заболевали приблизительно через 14 суток, подвергали эвтаназии, и лимфоидные органы отбирали для анализа. Лечение ингибитором киназы начинается приблизительно через десять суток после инъекции лейкозных клеток и продолжается ежесуточно до заболевания мыши или максимально в течение приблизительно 35 суток после трансплантации. Ингибиторы вводили путем перорального орошения.
Периферические клетки крови собирали приблизительно на 10 день (перед лечением) и после эвтаназии (после лечения), приводили в контакт с мечеными антителами к НСЭ4 и подсчитывали способом проточной цитометрии. Этот способ может быть использован для демонстрации того, что синергический эффект одного или нескольких соединений, раскрытых здесь, в комбинации с известными химиотерапевтическими агентами существенно снижает количество лейкозных клеток крови по сравнению с лечением одним известным химиотерапевтическим агентом (например, глеевец (С1ееуес)) при испытанных условиях.
Пример 30. Лечение волчанки на модели мыши.
У мышей с отсутствием ингибиторного рецептора РсуКИЬ, который противостоит РСК передаче сигнала в В клетках, развивается волчанка с глубоким проникновением. РсуКИЬ нокаутные мыши (К2КО, Ссккоп ЬаЬк) считаются адекватной моделью болезни человека, поскольку некоторые пациенты проявляют пониженную экспрессию или функцию РсуКИЬ (З. Во11апб апб ТУ. Кау!есй 2000. ПптипПу 12:277-285).
У К2КО мышей развивается подобное волчанке заболевание с антинуклеарными антителами, гломерулонефритом и протеинурией в пределах возраста приблизительно 4-6 месяцев. Для этих экспериментов рапамициновый аналог КАЭ001 (имеющийся в ЬС лабораториях) используется как исходное соединение и вводится перорально. Это соединение, как было показано, ослабляет симптомы волчанки в В6.З1ек.З1е37 модели (Т. \и е! а1., 1. С1ш Шуек!. 117:2186-2196).
Модельные мыши с волчанкой, такие как К2КО, ВХЗВ или МЬИ/фг, подвергаются лечению приблизительно в 2-месячном возрасте в течение приблизительно двух месяцев. Мышам вводят дозы: наполнитель, КАЭ001 при приблизительно 10 мг/кг, или раскрытые здесь соединения при приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг/кг. Пробы крови и мочи получают приблизительно в течение испытательного периода и тестируют на антинуклеарные антитела (в разведениях сыворотки) или концентрацию белка (в моче). Сыворотка также испытывается на антитела к кк (одноцепочечная) ДНК и бк (двухцепочечная) ДНК способом ЕЫЗА (иммунноферментный твердофазный анализ). Животных подвергают эвтаназии на 60-е сутки, и ткани отбирают для измерения веса селезенки и болезни почек. Гломерулонефрит оценивается в почечных срезах, окрашенных Н&Е. Других животных исследуют в течение приблизительно двух месяцев после прекращения лечения, используя те же самые конечные результаты.
Эта модель, принятая в данной области, может использоваться для тестирования того, что раскрытые здесь ингибиторы киназы могут подавлять или задерживать начало появления симптомов волчанки у модельной мыши с волчанкой.
Пример 31. Анализ трансплантата костного мозга мыши.
Самок реципиентных мышей подвергали летальному облучению с применением источника γизлучения. Приблизительно через 1 ч после дозы облучения мышам инъектировали около 1х106 лейкозных клеток из раннего пассажа лейкозных клеток р190 преобразованных культур (например, как описано в работе Сапсег Сепе! Су!одепе!. 2005 Аид;161(1):51-6). Эти клетки вводятся совместно с радиопротекторной дозой приблизительно 5х106 нормальных клеток костного мозга от донорных мышей возрастом 3-5 недель. Реципиентам вводят антибиотики в воде и подвергают ежесуточному мониторингу. Мышей, которые заболевали через приблизительно 14 суток, подвергали эвтаназии, и отбирали лимфоидные органы для проточной цитометрии и/или магнитного обогащения. Лечение начинается на приблизительно 10-е сутки и продолжается ежесуточно до заболевания мыши или максимум в течение приблизительно 35 суток после трансплантации. Лекарства вводятся с помощью орального зонда (перорально). В пилотном эксперименте идентифицирована доза химиотерапевтического средства, которая не является лечебной, но задерживает начало лейкоза приблизительно на одну неделю или меньше; контрольных животных лечили наполнителем или химиотерапевтическим агентом, который, как было показано ранее, задерживает, но не излечивает лейкозогенез в этой модели (например, иматиниб при приблизительно 70 мг/кг дважды в сутки). Для первой фазы используются р190 клетки, которые экспрессируют еСРР, и посмертный анализ ограничен переписью лейкозных клеток в костном мозге, селезенке и лимфатическом узле (ЬМ) посредством поточной цитометрии. Во второй фазе используются р190 клетки, которые экспрессируют бесхвостую форму СЭ4 человека, и посмертный анализ включает магнитную сортировку 1ιί'.Ό4+ клеток из селезенки с последующим анализом способом иммуноблота ключевых сигнальных конечных результатов: р Ак! -Т308 и 3473; ρ36 и р4ЕВР-1. Как контроль для иммуноблотной детекции отсортированные клетки инкубируют в присутствии или отсутствие ингибиторов киназы настоящей заявки
- 62 026693 перед лизисом. При необходимости используется фосфлоу для детекции рЛк1 -δ473 и ρδ6-δ235/236 в ЬСП4-селектированных клетках без предшествующей сортировки. Эти сигнальные исследования особенно полезны, если, например, у подвергнутых лечению лекарством мышей не развивается клинический лейкоз на 35-е сутки. Генерируются графики выживаемости Каплана-Мейера (Кар1аи-Ме1ег) и проводится статистический анализ в соответствии с способами, известными в данной области. Результаты, полученные от р190 клеток, анализируются раздельно и в совокупности.
Пробы периферической крови (100-200 мкл) берут еженедельно у всех мышей, начиная с 10-х суток сразу же непосредственно перед началом лечения. Плазма используется для измерения концентраций лекарства, и клетки анализируются на лейкозные маркеры (еОРР или ЬСЭ4) и сигнальные биомаркеры, как здесь описано.
Этот общий анализ, известный в данной области, может использоваться для тестирования того, что эффективные терапевтические дозы раскрытых здесь соединений могут использоваться для ингибирования пролиферации лейкозных клеток.
Пример 32. Анализ развивающегося у крыс индуцированного коллагеном типа II артрита.
Для изучения влияния соединений настоящего изобретения на аутоиммунный артрит использована модель индуцированного коллагеном развивающегося артрита. Самкам крыс ЬеМк делали инъекции коллагена на 0 сутки. Коровий коллаген типа II готовился в виде 4 мг/мл раствора в 0,01Ν уксусной кислоте. Равные объемы коллагена и неполного адъюванта Фрейнда эмульсифицировали путем ручного смешивания до тех пор, пока шарик эмульсифицированного материала не сохранял свою форму в воде. Каждый грызун получал 300 мкл инъекцию данной смеси, распределенную в каждый момент введения по трем подкожным сайтам на спине.
Пероральное введение соединения начиналось на 0 сутки и продолжалось до 16-х суток с наполнителем (5% NМР, 85% РЕО 400, 10% δо1иΐо1), или соединениями настоящего изобретения в наполнителе, или контрольным препаратом (например, метотрексат) через 12-часовые интервалы ежесуточно. Крыс взвешивали на 0, 3, 6, 9-17 сутки, и измерения голеностопного сустава штангенциркулем проводились на 9-17 сутки. После определения конечного веса животных подвергали эвтаназии на 17 сутки. После эвтаназии кровь отбирали, и задние лапки и коленные суставы удаляли. Кровь подвергали дополнительной обработке для фармакокинетических экспериментов, также как и для ΕΟδΆ пробы на антитело против коллагена типа II. Задние лапки взвешивали и затем вместе с коленными суставами сохраняли в 10%-ном формалине. Лапки и коленные суставы впоследствии обрабатывали для микроскопии. Печень, селезенку и тимус взвешивали. Седалищные нервы готовили для гистопатологии.
Коленные и голеностопные суставы фиксировали в течение 1-2 суток и декальцифицировали в течение 4-5 суток. Голеностопные суставы разрезали продольно надвое, и коленные суставы разрезали надвое вдоль фронтальной плоскости.
Суставы обрабатывали, заливали и окрашивали толуидином голубым. Оценку суставов проводили в соответствии со следующими критериями:
Воспаление коленного и голеностопного суставов.
- нормальный,
- минимальная инфильтрация воспалительных клеток в синовиальную и вокругсуставную ткань,
- мягкая инфильтрация,
- умеренная инфильтрация с умеренным отеком,
- заметная инфильтрация с заметным отеком,
- тяжелая инфильтрация с тяжелым отеком.
Паннус голеностопного сустава.
- нормальный,
- минимальная инфильтрация паннуса в хрящ и субхондральную кость,
- мягкая инфильтрация (<1/4 большеберцовой или предплюсневой кости в маргинальных зонах),
- умеренная инфильтрация (1/4-1/3 большеберцовой или малых предплюсневых костей, пораженных в маргинальных зонах),
- заметная инфильтрация (1/2-3/4 большеберцовой или предплюсневых костей, пораженных в маргинальных зонах),
- тяжелая инфильтрация (>3/4 болынеберцовой или предплюсневых костей, пораженных в маргинальных зонах, тяжелое искажение всей структуры).
Паннус коленного сустава.
- нормальный,
- минимальная инфильтрация паннуса в хрящ и субхондральную кость,
- мягкая инфильтрация (распространяется на вплоть до 1/4 поверхности или субхондральной области большеберцовой или бедренной кости),
- умеренная инфильтрация (распространяется на более >1/4, но <1/2 поверхности или субхондральной области большеберцовой или бедренной кости),
- заметная инфильтрация (распространяется на более 1/2-3/4 поверхности большеберцовой или бедренной кости),
- 63 026693
- тяжелая инфильтрация (покрывает >3/4 поверхности).
Повреждение хряща (голеностопный сустав, акцент на малых предплюсневых костях).
- нормальный,
- минимальное=минимальной-мягкой потере окраски толуидиновым голубым при неочевидной потере хондроцитов или разрыве коллагена,
- мягкое=мягкой потере окраски толуидиновым голубым при локальной мягкой (поверхностной) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена,
- умеренное=умеренной потере окраски толуидиновым голубым при многоочаговой умеренной (глубиной до средней зоны) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена, малые субхондральные кости поражены на 1/2-3/4 глубины,
- заметное=заметной потере окраски толуидиновым голубым при многоочаговой заметной (глубиной до глубокой зоны) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена, 1 или несколько малых субхондральных костей характеризуются потерей хряща на всю глубину,
- тяжелое=яжелой диффузной потере окраски толуидиновым голубым при многоочаговой тяжелой (глубиной до метки подъема) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена.
Повреждение хряща (коленный сустав, акцент на мыщелок бедренной кости).
- нормальный,
- минимальное=минимальной мягкой потере окраски толуидиновым голубым без очевидной потери хондроцитов или разрыва коллагена,
- мягкое=мягкой потере окраски толуидиновым голубым при локальной мягкой (поверхностной) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена,
- умеренное=умеренной потере окраски толуидиновым голубым при многоочаговой диффузной умеренной (глубиной до средней зоны) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена,
- заметное=заметной потере окраски толуидиновым голубым при многоочаговой диффузной заметной (глубиной до глубокой зоны) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена или полной или почти полной потере на поверхности бедренной кости,
- тяжелое=тяжелой диффузной потере окраски толуидиновым голубым при многоочаговой тяжелой (глубиной до метки подъема) потере хондроцитов и/или разрыве коллагена на бедренной и/или болыпеберцовой костях.
Резорбция костей (голеностопный сустав).
- нормальная,
- минимальная=малые области резорбции при малом увеличении просматриваются с трудом, редкие остеокласты,
- мягкая=более многочисленные области резорбции при малом увеличении просматриваются с трудом, остеокласты более многочисленны, <1/4 большеберцовой или предплюсневых костей в маргинальных зонах подвергнуто резорбции,
-умеренная=явная резорбция медуллярной трабекулярной и кортикальной кости без дефектов на всю толщину в наружном покрове, потери некоторой части медуллярной трабекулярной кости, повреждения очевидны при малом увеличении, остеокласты более многочисленны, 1/4-1/3 большеберцовой или предплюсневых костей повреждено в маргинальных зонах,
4- заметная=дефекты на всю толщину кортикальной кости, часто с искажением профиля оставшейся кортикальной поверхности, заметные потери медуллярной кости, многочисленные остеокласты, 1/23/4 большеберцовой или предплюсневых костей поражены в маргинальных зонах,
- тяжелая=дефекты на всю толщину кортикальной кости, часто с искажением профиля оставшейся кортикальной поверхности, заметная потеря медуллярной кости, многочисленные остеокласты, >3/4 большеберцовой или предплюсневых костей поражено в маргинальных зонах, тяжелое искажение всей структуры.
Резорбция костей (коленный сустав).
- нормальная,
- минимальная=малые области резорбции, при малом увеличении просматриваются с трудом, редкие остеокласты,
- мягкая=более многочисленные области резорбции, определенная потеря субхондральной кости, включая 1/4 поверхности большеберцовой или бедренной кости (медиальной или латеральной),
- умеренная=явная резорбция субхондральной кости, включая >1/4, но <1/2 большеберцовой или бедренной поверхности (медиальной или латеральной),
- заметная=явная резорбция субхондральной кости, включая >1/2, но <3/4 большеберцовой или бедренной поверхности (медиальной или латеральной),
- тяжелая= искажение всего сустава, обусловленное деструкцией, включая >3/4 большеберцовой или бедренной поверхности (медиальной или латеральной).
Статистический анализ весов тело/лапка, параметров АИС лапок и гистопатологических параметров проводился с использованием !-теста Стьюдента (8!ийеп!) или другого подходящего (ΑNΘVΑ с послелабораторным исследованием) со значимостью, установленной на уровне 5%. Процент ингибирова- 64 026693 ния веса лапки и АИС параметров вычисляли с использованием следующей формулы:
% ингибирования=А-В/Ах 100
А - среднее для заболевания контрольное - среднее нормальное.
В- среднее для подвергавшихся лечению - среднее нормальное.
Полученные результаты, как предполагается, показывают относительно контрольных данных лишь с наполнителем или с метотрексатом, что соединения настоящего изобретения обнаруживают значительное снижение с течением времени роста диаметра голеностопного сустава, индуцированное артритом, и уменьшение гистопатологии голеностопного сустава в по крайней мере одной или нескольких категориях воспаления, паннуса, повреждения хряща и резорбции костей, как описано выше. Результаты, как предполагается, показывают, что одно или несколько соединений настоящего изобретения могут быть полезными для лечения и ослабления симптомов артритной болезни.
Кроме того, как полагают, результаты показывают, что при уровнях дозировки 10, 20, и 60 мг/кг наблюдается снижение содержания в сыворотке уровней антитипа II коллагена для выбранных тестовых соединений, в предположении того, что одно или несколько соединений настоящего изобретения могут не только быть полезными для лечения и ослабления симптомов артритной болезни, но могут также использоваться для ингибирования самой аутоиммунной реакции.
Пример 33. Анализ установившегося у крыс индуцированного коллагеном типа II артрита.
С целью исследовать чувствительную к дозе эффективность соединений настоящего изобретения в ингибировании воспаления, разрушения хряща и резорбции костей при 10-суточном установившемся у крыс индуцированном коллагеном типа II артрите соединения вводились перорально ежесуточно или дважды в сутки на протяжении 6 суток.
Самок крыс Ье\ук подвергали анестезии и делали им инъекции коллагена, как описано ранее, на 0 сутки. На 6 сутки животных подвергали анестезии и делали им вторую инъекцию коллагена. Измерения с помощью штангенциркуля нормальных (перед заболеванием) правого и левого голеностопных суставов проводили на 9 сутки. На 10-11 сутки обычно возникал артрит, и крыс рандомизировали на лечебные группы. Рандомизацию проводили после появления явного установившегося отека голеностопного сустава и свидетельств двустороннего заболевания.
После внесения животного в реестр исследования начинали лечение по пероральной схеме. Животным давали наполнитель, контрольную дозу (энбрел (ЕпЬге1)) или дозу соединения, дважды в сутки или один раз в сутки (ВГО или ЦБ соответственно). Введение осуществлялось на 1-6 сутки с использованием объема 2,5 мл/кг (ВГО) или 5 мл/кг (ОБ) для оральных растворов. Крыс взвешивали на 1-7 сутки после установления артрита и измерений штангенциркулем голеностопных суставов, которые проводились каждые сутки. Конечный вес определяли на 7 сутки, и животных подвергали эвтаназии.
Как предполагается, результаты показывают снижение роста среднего диаметра голеностопного сустава с течением времени для выбранных тестируемых соединений при испытанных условиях.
Пример 34. Анализ индуцированного адъювантом артрита.
Внутриоболочечная катетеризация крыс.
Анестезированным изофлураном крысам Ье\ук (200-250 г) имплантировали внутриоболочечный ПТ) катетер. После 6-суточного периода восстановления всех животных, за исключением тех, которые, как казалось, имели сенсорные или моторные аномалии (обычно менее 5% полного числа), использовали для экспериментов. Через указанный катетер инъектировали 10 мкл лекарства или солевого раствора с последующим введением 10 мкл изотонического солевого раствора.
Адъювантный артрит и лекарственная терапия.
Крыс Ьеу15 иммунизируют у основания хвоста 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (СЕА) на 0 сутки через несколько суток после имплантации катетера (п=6/группу). Лекарственную (например, одно или несколько соединений настоящего изобретения или наполнитель) терапию обычно начинают на 8 сутки и продолжают ежесуточно до 20 суток. Клинические признаки артрита обычно появляются на 10 сутки, и отек лапки измеряют каждые вторые сутки способом плетизмометрии с вытеснением воды.
Результаты, как предполагается, показывают, что одно или несколько соединений настоящего изобретения могут быть полезны для лечения одного или нескольких заболеваний или состояний, описанных здесь.
Пример 35. Фармакокинетический анализ соединений на грызунах.
С целью исследования фармакокинетики соединений настоящего изобретения ряд мышей возрастом 4-10 недель группируют в соответствии со следующей таблицей:
- 65 026693
Соединения настоящего изобретения растворяют в подходящем носителе (например, 5% 1-метил-2пирролидинон, 85% полиэтиленгликоль 400, 10% раствор) и вводят перорально через 12 ч интервалы ежесуточно. Всех животных подвергают эвтаназии в СО2 спустя 2 ч после введения конечного соединения. Тотчас же отбирают кровь и сохраняют на льду для выделения плазмы. Плазму выделяют путем центрифугирования при 5000 об/мин в течение 10 мин. Собранную плазму замораживают для фармакокинетического анализа.
Данные результаты, как предполагается, демонстрируют фармакокинетические параметры, такие как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция и токсичность, для соединений настоящего изобретения.
Пример 36. Базотест проба.
Базотест проба проводится с использованием набора реагентов Ο^^η ΡΙιαπηα Βαδοΐеδΐ. Гепаринизированную цельную кровь предварительно инкубируют с испытываемым соединением или растворителем при 37°С в течение 20 мин. Затем кровь инкубируют со стимулирующим буфером из пробного набора (чтобы вызвать реакцию клеток) и затем с аллергеном (экстракт пыли клеща или травяной экстракт) в течение 20 мин. Процесс дегрануляции останавливают путем инкубирования образцов крови на льду. Затем клетки помечают анти-I§Ε-ΡΕ для детекции базофильных гранулоцитов и анти-др53-РГГС для детекции §ρ53 (гликопротеин, экспрессированный на активированных базофилах). После окрашивания эритроциты лизируют путем добавления лизирующего раствора. Клетки промывают и анализируют способом проточной цитометрии. Тестовые соединения при оценке в этой пробе ингибируют индуцированную аллергеном активацию базофильных гранулоцитов на субмикромолярном уровне. Данные результаты, как представляется, демонстрируют, что при испытанных условиях одно или несколько соединений настоящего изобретения способны ингибировать индуцированную аллергеном активацию базофилов.
Пример 37. Использование соединений настоящего изобретения для ингибирования роста опухоли.
Клеточные линии.
Представляющие интерес клеточные линии (А549, υ87, ΖΚ-75-1 и 786-0) получали от Американской коллекции тканевых культур (ΑιικγΚ;π) Τуρе Си11иге ^1^1^) (ΑΤ^, Μαηαδδαδ, νΑ). Клетки подвергали пролиферации и сохраняли при низких температурах на раннем пассаже (например, пассаже 3). Одна аликвота использовалась для дополнительной пролиферации для получения достаточного количества клеток при ΤΟΙ исследовании (приблизительно на пассаже 9).
Животные.
Самки атимических бесшерстных мышей поставлялись фирмой ΒαΈιη. Мышей получали в возрасте 4-6 недель. Перед манипуляциями все мыши проходили акклиматизацию в течение от приблизительно одного дня до двух недель. Мыши обитали в изолированных клетках при специфических свободных от патогенов условиях. Мышей кормили облученным кормом для мышей и предоставляли свободный доступ к кипяченой воде.
Модель ксенотрансплантата опухоли.
Мышей инокулировали подкожно в правый бок 0,01-0,5 мл опухолевых клеток (приблизительно от 1,0x10 до 1,0x10 клеток/мышь). Через 5-10 суток после инокуляции опухоли измеряли с помощью штангенциркуля и вычисляли вес опухоли, например, с использованием компьютерной программы исследования животных, такой как δΐι.ιάγ ОпесЮг ν.1.6.70 (§1υάγ Όο§). Мышей с размерами опухолей около 120 мг разбивали контрольными парами на необходимые группы с использованием программы δΐι.ιάγ ОиесЮг (1 сутки). Вес тела записывали, когда мышей разбивали на контрольные пары. Измерения объема опухоли и веса тела делали от одного до четырех раз в неделю, и тщательные обследования проводили, по крайней мере, раз в сутки. В 1 сутки соединения настоящего изобретения и эталонные соединения, также как и контрольный наполнитель, вводили перорально с помощью зонда или внутривенно, как указано. В последние сутки эксперимента мышей умерщвляли, и их опухоли собирали через 1-4 ч после конечной дозы. Опухоли иссекали и разрезали на две части. Одну треть опухоли фиксировали в формалине и заделывали в парафиновые блоки, а оставшиеся две трети опухоли мгновенно замораживали и сохраняли при -80°С.
Данные и статистический анализ.
Средняя величина ингибирования роста опухоли (ΤΟΙ) вычисляется с использованием следующей формулы:
( X Лечение(Конечн ) - А/Лечение(Сутки 1) )
ΤΟΙ = [1 -,=-=-г] X 100% ( X Конгроль(Конечн.) -χ КонтролЦСУтки 1)}
Опухоли, которые регрессируют от исходного размера на 1 сутки, из вычислений исключаются. Сокращение отдельной опухоли (Τ§) вычисляется с использованием нижеприведенной формулы для опухолей, которые проявляют регрессию относительно веса опухоли на 1 сутки. Для каждой группы вычисляется и представляется величина среднего сокращения опухоли.
(Вес опухоли (Конечный))
Т8 = [1 - ---- ] х 100% (Вес опухоли (в 1 сутки))
- 66 026693
Данная модель может быть использована для выяснения того, могут ли соединения настоящего изобретения ингибировать рост опухолевых клеток, такой как рост клеток рака почки, клеток рака молочной железы, клеток рака легких или клеток глиобластомы при испытанных условиях.
Пример 38. Ингибирование ΡΙ3Κ пути и пролиферации опухолевых клеток с ΡΙ3Κα мутацией.
Клетки, содержащие одну или несколько мутаций в ΡΙ3Κα, включая, но не ограничиваясь этим, клетки рака молочной железы (например, МБА-МВ-361 и Т47Б), и клетки, содержащие одну или несколько мутаций в ΡТЕN, включая, но не ограничиваясь этим, клетки рака предстательной железы (например, ΡС3), обычно выращивают в клеточной ростовой среде, такой как ΌΜΕΜ, дополненной сывороткой плода коровы и/или антибиотиками, и выращивают до слияния. Затем клетки обрабатывают разными концентрациями испытываемого соединения в течение около 2 ч и впоследствии лизируют в клеточном лизисном буфере. Лизаты обрабатывают способом 8О8-?АОЕ с последующим анализом вестернблота для обнаружения расположенных вдоль рамки считывания сигнальных маркеров, включая, но не ограничиваясь этим, рА1<Т(8473), рА1<Т(Т308), р86, и р4Е-ВР1. Степень пролиферации (и ингибирования пролиферации) может также измеряться для клеток при разных дозах соединения настоящего изобретения, таких как соединение 54. Основываясь на проценте ингибирования рАКТ и пролиферации, полученных из этих результатов, вычисляются значения Ιθ50. Фиг. 2 представляет данные вестерн-блот анализа образцов для расположенных вдоль рамки считывания сигнальных маркеров ΡΙ3Κ активности для соединения настоящего изобретения при концентрациях 0,1, 1 и 10 мкМ, также как и вычисленные результаты для Ιί'.'50 рАКТ и ингибирования пролиферации, которые указывают на ингибирование ΡΙ3Κ пути.
Пример 39. Ш уйго ингибирование ангиогенеза.
Ингибирование ангиогенеза в присутствии испытываемого соединения оценивается с использованием пробы на образование трубочек, такой как путем использования набора для анализа образования трубочек (например, имеющегося в продаже от фирмы Шуйгодеп). Ангиогеный потенциал может быть определен ш уйго с использованием эндотелиальной клеточной линии, такой как эндотелиальные клетки умбиликальной вены человека (НυVΕС). Проба проводится в соответствии с инструкциями данного набора в присутствии или отсутствие соединения. Вкратце, гелевая матрица наносится на поверхность клеточной культуры, клетки добавляются к покрытой матрицей поверхности совместно с факторами роста, некоторые образцы также получают ингибиторное соединение, клетки инкубируют при 37°С и 5% СО2 достаточно долго, чтобы контрольные образцы (без добавления соединения) образовали трубчатые структуры (например, в течение ночи), клетки окрашивают с использованием проникающего в клетку красителя (например, кальцеин), и затем клетки визуализуются для установления степени трубкообразования. Любое снижение трубкообразования относительно неингибированных контрольных клеток указывает на ангиогенное ингибирование. Фиг. 3 представляет результаты пробы на образование трубочек в образцах по сравнению с контрольными (без добавления соединения), клетками, которые получали неспецифический ΡΙ3Κ ингибитор (Ρаη-ΡI3Κ Iηй), и клетки, которые получали соединение данного изобретения, такое как соединение 54. Исходя из испытанных доз и соответствующей степени ингибирования трубкообразования вычислены Ιί'.'50 значения для образования трубочек. Фиг. 3 также представляет Ιί'.'50 значения для жизнеспособности клеток, которые могут быть определены с использованием любого из множества известных в данной области способов, такого как способ окрашивания, который дает возможность распознавать живые и мертвые клетки (например, с помощью красителя ^адечТ БЕАБ Отееп νίаЪПйу Чат, имеющегося в продаже от фирмы Iην^!^οдеη). Фиг. 3 также представляет Ιί'.'50 значения для соединения 54 и Ρаη-ΡI3Κ ингибиторных молекул в сравнении с ΡΙ3Κα, β, γ, δ, которые определяются с использованием способов, описанных выше, таких как в примере 5. В общем, данные результаты показывают, что соединение 54 обладает активностью в отношении ингибирования ангиогенеза, которая сравнима или превышает таковую для Ρаη-ΡI3Κ ингибитора, и это достигнуто с соединением, имеющим специфичность к ингибированию ΡΙ3Κ α.
Пример 40. Ш νί\Ό эффективность в ксеногенной модели рака молочной железы мыши.
Бесшерстных мышей с опухолями, образовавшимися вследствие имплантации клеток аденокарциномы молочной железы человека МБА-МВ-361 (ΡI3Κα/НΕР2 карцинома), разделяли на две отдельные группы: контрольную, из неподвергавшихся лечению мышей (использовался только наполнитель), и группу, в которой мышей подвергали лечению. Мышей в лечебной группе дополнительно разделяли на тех, которым вводили по 70 мг/кг (70 мнк) Ρаη-ΡI3Κ ингибитора, или 30 или 60 мнк испытываемого соединения. Мыши в лечебной группе получали определенную дозу ежесуточно путем перорального орошения в течение 20-50 суток, и в этот период вес опухолей вычисляли, как описано в примере 37. Содержание глюкозы в плазме периодически контролировали после введения лечебного препарата. Через 2 ч после конечного лечения опухоли собирали, и белки анализировали способом вестерн-блота, как описано выше. Также по завершении лечения оценивали влияние соединений на локализацию/жизнеспособность клеток маргинальной зоны В в селезенке. На фиг. 4 представлены выборочные результаты по размеру опухоли, уровням глюкозы и уровням различных маркеров по киназной активности. В общем, данные результаты указывают, что соединения настоящего изобретения, включая соеди- 67 026693 нение 54, имеют сравнимые активности по ингибированию киназы и роста опухоли относительно РапР13К ингибитора, без влияния на уровень глюкозы в крови, который отмечается для последнего. Результаты схожего эксперимента в отношении размера опухоли повторены на фиг. 5 с более продолжительным периодом. Фиг. 5 также показывает, что в противоположность Рап-Р13К ингибитору соединения настоящего изобретения, включая соединение 54, не влияют на локализацию/жизнеспособность клеток маргинальной зоны В.
Схожий эксперимент с использованием 786-0 клеток, клеточной линии рака почек человека, имеющих немутированный Р13Ка, вместо МБА клеток используется для дополнительной демонстрации специфичности испытываемых соединений. Например, испытываемое соединение сравнивается с ингибитором киназы со специфичностью в отношении тТог. Ингибитор со сродством к тТог эффективен при ингибировании киназной активности (измеряемой способом вестерн-блота по маркерам вдоль рамки считывания) и роста опухоли в этой модели, тогда как соединения настоящего изобретения, включая соединение 54, хотя все еще и проявляющее некоторую противоопухолевую активность, имеет сниженную активность по сравнению с активностью, наблюдаемой в случае полученных из МБА опухолей (сравни фиг. 4 и 6). Фиг. 6 также представляет данные по биохимической активности для двух сравниваемых ингибиторов.
Пример 41. Синергическая комбинация с другими ингибиторами киназы.
В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения комбинируется с другим ингибитором киназы. В некоторых вариантах комбинированным ингибитором киназы является МЕК ингибитор. Для определения синергизма, антагонизма или аддитивности соединений настоящего изобретения при комбинировании с МЕК ингибитором используется анализ с медианным эффектом. Комбинационый показатель (С1) определяется с использованием уравнения Чу/Талалау (СЬои/Та1а1ау). 1С50 значения для каждого отдельного соединения определяются в 72 ч пробе Се11ТПег-О1о. Для комбинационных проб лекарства используются в их эквипотенциальном отношении (например, в отношении их 1С50). Для анализа влияния доз используется программа Са1си§уп (фирмы Вюзой).
Для дополнительной демонстрации синергии между ингибиторами киназы используется проба на задержку развития клетки для определения влияния ингибиторов в отдельности или в комбинации на стадии клеточного цикла обработанных клеток. НСТ116 клетки, клеточная линия рака ободочной кишки человека, обрабатываются ДМСО (носитель), 3 мкМ соединения настоящего изобретения, включая соединение 54, 0,3 мкМ РБ0325901, или комбинацией 3 мкМ соединения 54 и 0,3 мкМ МЕК ингибитора. Затем клетки инкубируют в присутствии ДМСО или ингибитора в течение 20 ч. Число клеток на каждой стадии клеточного цикла определяется и представляется в виде процента от всего количества, и увеличение числа клеток, задержанных на пред-О0/О1, указывает на эффективное ингибирование прогрессирования клеточного цикла. Фиг. 7 представляет выборочные результаты такого эксперимента. Хотя все образцы с отдельными ингибитором проявляют некоторое возрастание задержки клеточного цикла по сравнению с ДМСО контролем, образцы с обоими ингибиторами обнаруживают большее количество задержанных клеток, чем можно было ожидать при простом суммировании индивидуальных эффектов (55% в сравнении с 40%). Таким образом, эти результаты указывают, что комбинация соединения настоящего изобретения, включая соединение 54, с другими ингибиторами может быть синергической.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где А1 является СК3;
    А2 является СК4;
    А3 является Ν;
    А4 является Ν или С;
    А5 является N или СК7;
    А6 является СК8;
    К1 представляет собой водород, С!-!0алкил или С3-18гетероциклоалкил;
    К2 представляет собой амино;
    К3 представляет собой водород, С3-18гетероциклоалкил, С6-!0арил, С5-!8гетероарил или амидо формулы -С(О)ЖК)2 или -NНС(Ο)К, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, Сыоалкила, С310циклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, С3-9гетероциклоалкила,
    - 68 026693 связанного через кольцевой углерод, или когда К3 представляет собой амидо формулы -С(О)Ы(К)2, указанные группы (К)2 возможно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца;
    К4 представляет собой водород, амино или С1-10алкил;
    К7 и К8 представляют собой независимо водород или С1-10алкил;
    где каждый из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и 4-, 5-, 6- или 7членного кольца независимо при необходимости замещен одним или несколькими заместителями, которые выбираются из С1-4алкила, который при необходимости замещен циклопропилом, -ОН или -§О2СН3, С3-6циклоалкила, С5-6гетероциклоалкила, который при необходимости замещен одним или двумя из -СН3, -ОН или -Р, С5-6гетероарила, который при необходимости замещен -СН3, гидрокси, гало, -ОКа, -8Ка, Ы(Ка)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(О)Ка, -8(О\ОКа или -8(О)Л'(К':), где каждый ΐ равняется 1 и каждый Ка представляет собой независимо водород или С1-4алкил; где гетероциклоалкил включает от одного до трех гетероатомов, которые выбираются из кислорода, азота и серы;
    гетероарил включает от одного до двух гетероатомов, которые выбираются из кислорода, азота и серы.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.1, отличающееся тем, что У4 является N и У5 является СК7.
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.1, отличающееся тем, что У5 и У6 являются СН.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.1, отличающееся тем, что К1 является Н.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.1, отличающееся тем, что К3 представляет собой С3-18гетероциклоалкил, С5-18гетероарил или амидо.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.5, отличающееся тем, что К3 представляет собой С5-18гетероарил или С3-18гетероциклоалкил.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.5, отличающееся тем, что К3 представляет собой амидо формулы -С(О)^К)2, где указанные группы (К)2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо.
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.1, отличающееся тем, что соединение имеет структуру формулы У-В
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.8, отличающееся тем, что У1 является СК3 и К3 представляет собой амидо.
  10. 10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.8, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н.
  11. 11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.8, отличающееся тем, что К2 представляет собой ΝΉ2.
  12. 12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.9, отличающееся тем, что К3 представляет собой -С(О)^К)2 или -NНС(О)К, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, С110алкила, С3-юциклоалкила, С6-10арила, С5-18гетероарила, связанного через кольцевой углерод, и С39гетероциклоалкила, связанного через кольцевой углерод.
  13. 13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.9, отличающееся тем, что К3 представляет собой -С(О)^К)2 и указанные группы (К)2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо.
  14. 14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 69 026693
    - 70 026693 или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.14, отличающееся тем, что со- единение представляет собой
  16. 16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.14, отличающееся тем, что со- 71 026693 о
    единение представляет собой '
  17. 17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.14, отличающееся тем, что соединение представляет собой
  18. 18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно п.14, отличающееся тем, что сои единение представляет собой
  19. 19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно любому из пп.1, 5, 6 и 9, отличающееся тем, что С3-18гетероциклоалкил в К3 выбирается из морфолинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, изотиазолидинил-1,2-диоксида и тиоморфолинила.
  20. 20. Способ ингибирования фосфатидил инозитол-3 киназы (РВ-киназа), включающий контактирование РВ-киназы с эффективным количеством соединения по любому из предшествующих пунктов.
  21. 21. Способ согласно п.20, отличающийся тем, что указанная стадия контактирования включает контактирование клетки, которая экспрессирует указанную РВ-киназу.
  22. 22. Способ согласно п.20, отличающийся тем, что РВ-киназа является РВ-киназой α.
  23. 23. Способ согласно п.20, отличающийся тем, что стадию контактирования осуществляют ш νί\Ό.
  24. 24. Способ согласно п.20, отличающийся тем, что стадию контактирования осуществляют ш νίΙΐΌ.
  25. 25. Способ лечения состояния, которое ассоциируется с РВ-киназой, включающий введение субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
  26. 26. Способ согласно п.25, отличающийся тем, что данное состояние выбирают из группы, включающей астму, эмфизему, бронхит, псориаз, аллергию, анафилаксис, ревматоидный артрит, реакцию трансплантат против хозяина, красную волчанку, псориаз, рестеноз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, диабет, панкреатит, пролиферативный гломерулонефрит, почечное заболевание, индуцированное диабетом, воспалительные кишечные заболевания, атеросклероз, экзему, склеродерму, диабетическую ретинопатию, ретролетальную фиброплазию, старческую дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки, гастросистемы и эпидермоидный рак.
  27. 27. Способ согласно п.25, отличающийся тем, что состоянием является рак легких.
  28. 28. Способ согласно п.27, отличающийся тем, что рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.
  29. 29. Способ согласно п.27, отличающийся тем, что рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких.
  30. 30. Способ согласно п.25, отличающийся тем, что состоянием является рак гастросистемы.
  31. 31. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201290103A 2009-08-17 2010-08-17 Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы EA026693B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23461709P 2009-08-17 2009-08-17
PCT/US2010/045816 WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2010-08-17 Heterocyclic compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290103A1 EA201290103A1 (ru) 2013-09-30
EA026693B1 true EA026693B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=43607312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290103A EA026693B1 (ru) 2009-08-17 2010-08-17 Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы

Country Status (34)

Country Link
US (5) US9085560B2 (ru)
EP (1) EP2467141B1 (ru)
JP (5) JP5819831B2 (ru)
KR (1) KR101721280B1 (ru)
CN (2) CN102573846B (ru)
AU (1) AU2010284254B2 (ru)
BR (1) BR112012003709B1 (ru)
CA (1) CA2771532C (ru)
CL (1) CL2012000427A1 (ru)
CO (1) CO6612213A2 (ru)
CR (1) CR20120110A (ru)
CY (1) CY1121144T1 (ru)
DK (1) DK2467141T3 (ru)
EA (1) EA026693B1 (ru)
EC (1) ECSP12011720A (ru)
ES (1) ES2709108T3 (ru)
GE (1) GEP201706639B (ru)
HR (1) HRP20190016T1 (ru)
IL (1) IL218078B (ru)
IN (1) IN2012DN01961A (ru)
LT (1) LT2467141T (ru)
MA (1) MA33593B1 (ru)
MX (1) MX2012002066A (ru)
MY (1) MY162604A (ru)
NZ (2) NZ620020A (ru)
PE (2) PE20121148A1 (ru)
PL (1) PL2467141T3 (ru)
PT (1) PT2467141T (ru)
SG (2) SG178454A1 (ru)
SI (1) SI2467141T1 (ru)
TN (1) TN2012000071A1 (ru)
TR (1) TR201900259T4 (ru)
UA (1) UA111579C2 (ru)
WO (1) WO2011022439A1 (ru)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011026579A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201008134D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
US9096590B2 (en) 2010-05-24 2015-08-04 Intellikine Llc Substituted benzoxazoles as PI3 kinase inhibitors
WO2012016082A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
CA2817577A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012065297A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
CN102219755B (zh) * 2011-05-05 2013-04-03 南京大学 Stat3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用
CA2835197A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine Llc Treatment of polycystic disease
WO2012154610A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive pi3k kinase inhibitors and uses thereof
EP2710018B8 (en) 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2776837A4 (en) * 2011-11-11 2015-05-20 Intellikine Llc COMBINATION OF KINASEINHIBITORS AND THEIR USE
JP6078076B2 (ja) * 2011-11-11 2017-02-08 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤多形体
JP2014534264A (ja) * 2011-11-23 2014-12-18 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
JP2015512416A (ja) * 2012-03-30 2015-04-27 ノバルティス アーゲー 神経芽細胞腫、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫の治療に使用するための化合物
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
KR20160027219A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
ES2689429T3 (es) 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
GB201212513D0 (en) * 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
TWI574962B (zh) 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
ES2842876T3 (es) 2012-12-07 2021-07-15 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
SG11201505493QA (en) 2013-02-21 2015-08-28 Calitor Sciences Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014160177A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Exelixis, Inc. Quinazoline inhibitors of pi3k
US20160089371A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
JP2016512816A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
CA2906542A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
CN104177346A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 苏州科捷生物医药有限公司 喹唑啉类化合物及其用途
JP2016536282A (ja) * 2013-10-03 2016-11-24 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ＰＩ３Ｋα阻害剤を使用する強化された治療レジメン
JP6472444B2 (ja) 2013-10-23 2019-02-20 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての置換されているキノキサリン誘導体
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
IN2014DE00554A (ru) * 2014-02-27 2015-08-28 Csir
BR112016028273B1 (pt) 2014-06-05 2022-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composto de fórmula i-a, forma sólida de um composto de fórmula i-1 e seu processo de preparação
DK3157566T3 (da) 2014-06-17 2019-07-22 Vertex Pharma Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
CN105272933B (zh) * 2014-07-24 2017-09-12 张皓 5‑萘基‑2‑氨基‑苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3215509B1 (en) 2014-11-06 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
CN107001379B (zh) 2014-11-06 2022-11-01 Bial研发投资股份有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途
WO2016100347A2 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
ES2760507T3 (es) 2014-12-19 2020-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazopiridazina enlazados a heterociclilo como inhibidores de PI3Kß
EA029789B1 (ru) 2014-12-19 2018-05-31 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
JP6913955B2 (ja) * 2015-07-11 2021-08-04 アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ，エルエルシー ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としての溶融キノリン化合物
PL3322706T3 (pl) 2015-07-16 2021-07-19 Array Biopharma, Inc. Podstawione związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe jako inhibitory kinazy ret
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
JP2018526452A (ja) * 2015-09-03 2018-09-13 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ Ｄｙｒｋ１ａの小分子抑制剤およびその使用
CN105085503A (zh) * 2015-09-20 2015-11-25 徐敬媛 一种治疗呼吸道感染的药物组合物
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
KR102630111B1 (ko) 2015-10-09 2024-01-25 얀센 파마슈티카 엔브이 PI3Kβ 저해제로서의 퀴녹살린 및 피리도피라진 유도체
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
BR112018070586A8 (pt) 2016-04-06 2023-04-11 Lysosomal Therapeutics Inc Compostos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida e seu uso no tratamento de distúrbios médicos
US10787454B2 (en) 2016-04-06 2020-09-29 BIAL—BioTech Investments, Inc. Imidazo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
EP3445339B1 (en) 2016-04-22 2023-08-23 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
EP3452481A4 (en) 2016-05-05 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. IMIDAZO [1,2-B] SUBSTITUTED PYRIDAZINES, IMIDAZO [1,5-B] SUBSTITUTED PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
WO2017205801A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2017216293A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazole derivatives as pi3k beta inhibitors
EA037361B1 (ru) 2016-06-16 2021-03-18 Янссен Фармацевтика Нв Производные бициклического пиридина, пиразина и пиримидина в качестве ингибиторов pi3k бета
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
JP2019520419A (ja) 2016-07-13 2019-07-18 武田薬品工業株式会社 脾臓チロシンキナーゼ阻害剤と他の治療薬の併用
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JP7053654B2 (ja) 2017-03-29 2022-04-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのキノキサリン及びピリドピラジン誘導体
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
GB201710851D0 (en) * 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
TW201932464A (zh) 2018-01-18 2019-08-16 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑基[4,3-c]吡啶化合物
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
US20190336609A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C40-, C28-, and C-32-Linked Rapamycin Analogs as mTOR Inhibitors
AU2019262979B2 (en) 2018-05-01 2023-07-06 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
CN110785423B (zh) 2018-05-30 2022-07-26 江苏豪森药业集团有限公司 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CR20210050A (es) * 2018-06-27 2021-06-10 Reborna Biosciences Inc Agente profiláctico o terapéutico para atrofia muscular espinal
GEP20237560B (en) 2018-07-05 2023-10-25 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
WO2020081508A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN113227101A (zh) 2019-11-25 2021-08-06 上海翰森生物医药科技有限公司 含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN113416181B (zh) * 2021-08-02 2022-05-03 四川大学 喹唑啉类衍生物及其用途
CN116217551A (zh) * 2023-02-21 2023-06-06 河南中医药大学 取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006106013A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Vorrichtung zur besteckablage in geschirrspülmaschinen
WO2007095588A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Novartis Ag Pi-3 kinase inhibitors and methods of their use
US20070213355A1 (en) * 2003-11-21 2007-09-13 Hans-Georg Capraro 1H-Imidazo[4,5-C]Quinoline Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
US20090054405A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-26 Amgen Inc. PI3 kinase modulators and methods of use

Family Cites Families (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2313993A (en) * 1939-02-04 1943-03-16 Chromogen Inc Organic sulphur and selenium compounds
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
FR2102541A5 (ru) * 1970-08-07 1972-04-07 Aquitaine Total Organico
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5605923A (en) 1992-04-02 1997-02-25 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
MX9301943A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CA2145985C (en) 1992-10-28 2003-09-16 Napoleone Ferrara Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
EP0819129B1 (en) 1995-04-03 2000-08-02 Novartis AG Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
JP4205168B2 (ja) 1996-10-02 2009-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシヤフト ピリミジン誘導体およびその製造法
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
TR199901849T2 (xx) 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE69825066T2 (de) 1997-02-07 2005-08-25 Princeton University Gentechnisch hergestellte Proteinkinasen, welche modifizierte Nukleotidtriphosphatsubstrate verwenden können
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
WO1999018077A1 (fr) 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
PE20000270A1 (es) 1998-02-14 2000-05-20 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6251689B1 (en) 1998-05-14 2001-06-26 Telik, Inc. Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU750462B2 (en) 1998-06-23 2002-07-18 Glaxo Group Limited 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
CA2347512C (en) 1998-10-16 2005-12-06 Pfizer Inc. Adenine derivatives
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EA200100523A1 (ru) 1998-11-16 2001-10-22 Басф Акциенгезельшафт 3-[бенз(окс/ти)азол-7-ил]-1h-пиримидин-2,4-дионы
DK1140173T4 (da) 1998-12-22 2013-06-10 Genentech Inc Vaskulære endothelcellevækstfaktorantagonister og anvendelser deraf
JP4876239B2 (ja) 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
NZ514675A (en) 1999-05-04 2004-05-28 Schering Corp Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
PL203116B1 (pl) 1999-05-04 2009-08-31 Schering Corp Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
IL148718A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
JP2002037787A (ja) 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
ES2213703T5 (es) 2000-06-27 2011-11-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AR032361A1 (es) 2000-08-05 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
DE60139964D1 (de) 2000-12-15 2009-10-29 Vertex Pharma Bakterielle Gyrase-Hemmer sowie deren Verwendung
WO2002051841A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002088167A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
PL366899A1 (en) 2001-05-25 2005-02-07 Pfizer Inc. An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
JP2005500290A (ja) 2001-06-12 2005-01-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル
JP4405258B2 (ja) 2001-06-21 2010-01-27 ヴェレニウム コーポレイション ニトリラーゼ
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
KR20050030169A (ko) 2001-10-17 2005-03-29 유씨비 소시에떼아노님 퀴누클리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 ｍ2 및/또는 ｍ3무스카린 수용체 억제제로서의 이의 용도
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
WO2003048181A1 (en) 2001-12-01 2003-06-12 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
BR0215348A (pt) 2001-12-20 2004-11-16 S A L V A T Lab Sa Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2-2]octano e uso destes como antagonistas do receptor muscarìnico
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003082341A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO[3,4-d] PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003234716A1 (en) 2002-04-10 2003-10-27 Joel M. Linden Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
JP2006502104A (ja) 2002-06-25 2006-01-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー ８−（ビアリール）キノリンｐｄｅ４阻害剤
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
JP2005538972A (ja) 2002-07-02 2005-12-22 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー ジアリール置換エタンピリドンｐｄｅ４阻害剤
WO2004005229A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
PL373146A1 (en) 2002-08-10 2005-08-22 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004017974A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004018450A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
WO2004018431A2 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
DE60310576T2 (de) 2002-08-29 2007-10-31 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
TW200413372A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP4487774B2 (ja) 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20050065624A (ko) 2002-10-23 2005-06-29 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
CA2553724A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
CA2557575A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
WO2005097800A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
DK1761540T3 (en) 2004-05-13 2016-11-21 Icos Corp Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase DELTA
KR100629060B1 (ko) * 2004-08-11 2006-09-26 주식회사 엘지화학 새로운 벤즈이미다졸계 화합물
MX2007004051A (es) * 2004-10-07 2007-05-24 Boehringer Ingelheim Int Pi3-quinasas.
JP2006124971A (ja) * 2004-10-27 2006-05-18 Hibi:Kk Ｆｒｐ成形体からなる手摺部品または手摺及びその製造方法
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
WO2006089106A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
EP1861095A1 (en) 2005-03-24 2007-12-05 Glaxo Group Limited Derivatives of imidazo(1,2-a)pyridine useful as medicaments for treating gastrointestinal diseases
BRPI0609988A2 (pt) 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp derivados de diidrobenzofurano e usos dos mesmos
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
KR20080039438A (ko) 2005-08-25 2008-05-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
WO2007023110A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007041023A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Wyeth 1- (1h- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (vms)
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
JP5335432B2 (ja) 2005-11-17 2013-11-06 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
EP1979002A2 (en) 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
EP1880723A1 (en) 2006-07-14 2008-01-23 Novartis AG Combination of mTOR inhibitor and antifolate compound
AU2007224020A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
JP5372737B2 (ja) 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
CA2647391C (en) 2006-04-04 2015-12-29 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
KR101422301B1 (ko) 2006-04-26 2014-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 약학적 화합물
KR101402474B1 (ko) 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US20080003254A1 (en) 2006-05-23 2008-01-03 Abbott Laboratories Systems and methods for delivering a rapamycin analog that do not inhibit human coronary artery endothelial cell migration
DK2066653T3 (da) 2006-08-03 2012-12-10 Rottapharm Spa 6-1H-Imidazoquinazolin- og -quinolinderivater, nye stærke analgetika og antiinflammatoriske midler
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
CA2662074A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010511682A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性の多環系尿素化合物
US8895745B2 (en) * 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
EA200900983A1 (ru) 2007-01-26 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназы
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EP2140492A1 (en) 2007-03-27 2010-01-06 Sandisk 3D LLC Memory cell comprising a carbon nanotube fabric element and a steering element and methods of forming the same
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
JP2010535773A (ja) * 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
CN101835776A (zh) 2007-08-14 2010-09-15 拜耳先灵医药股份有限公司 用于癌症治疗的稠合的咪唑
US20100311736A1 (en) * 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
EP2217601A1 (en) * 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
SG185996A1 (en) 2007-11-13 2012-12-28 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
EA201000797A1 (ru) * 2007-11-27 2011-02-28 Целльзом Лимитид Аминотриазолы в качестве ингибиторов pi3k
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US20090192176A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
WO2009097446A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP2011515401A (ja) 2008-03-20 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法
WO2010008847A2 (en) 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2010039186A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
LT2716157T (lt) * 2008-12-08 2016-09-12 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopirazino syk inhibitoriai
KR101787116B1 (ko) 2009-01-28 2017-10-18 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
US9096590B2 (en) 2010-05-24 2015-08-04 Intellikine Llc Substituted benzoxazoles as PI3 kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070213355A1 (en) * 2003-11-21 2007-09-13 Hans-Georg Capraro 1H-Imidazo[4,5-C]Quinoline Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
WO2006106013A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Vorrichtung zur besteckablage in geschirrspülmaschinen
WO2007095588A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Novartis Ag Pi-3 kinase inhibitors and methods of their use
US20090054405A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-26 Amgen Inc. PI3 kinase modulators and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
NZ620020A (en) 2015-06-26
PT2467141T (pt) 2019-02-06
CA2771532A1 (en) 2011-02-24
CO6612213A2 (es) 2013-02-01
JP7123851B2 (ja) 2022-08-23
BR112012003709B1 (pt) 2021-05-18
MA33593B1 (fr) 2012-09-01
JP2019147813A (ja) 2019-09-05
CY1121144T1 (el) 2020-05-29
CL2012000427A1 (es) 2012-09-07
US20150320727A1 (en) 2015-11-12
TR201900259T4 (tr) 2019-02-21
CA2771532C (en) 2021-03-23
CR20120110A (es) 2012-06-13
CN105078978A (zh) 2015-11-25
MX2012002066A (es) 2012-03-29
PE20121148A1 (es) 2012-09-07
SG10201404886PA (en) 2014-10-30
CN102573846A (zh) 2012-07-11
JP2016047821A (ja) 2016-04-07
JP2022163155A (ja) 2022-10-25
IL218078A0 (en) 2012-04-30
PE20170003A1 (es) 2017-03-15
KR101721280B1 (ko) 2017-03-29
SG178454A1 (en) 2012-03-29
US20230321050A1 (en) 2023-10-12
KR20130031234A (ko) 2013-03-28
JP2017141271A (ja) 2017-08-17
WO2011022439A1 (en) 2011-02-24
HRP20190016T1 (hr) 2019-03-08
EA201290103A1 (ru) 2013-09-30
US20180042902A1 (en) 2018-02-15
BR112012003709A2 (pt) 2016-04-05
EP2467141A4 (en) 2013-01-23
UA111579C2 (uk) 2016-05-25
US9085560B2 (en) 2015-07-21
JP6124971B2 (ja) 2017-05-10
AU2010284254A1 (en) 2012-03-08
PL2467141T3 (pl) 2019-04-30
US20130035324A1 (en) 2013-02-07
AU2010284254B2 (en) 2015-09-17
DK2467141T3 (en) 2019-02-18
SI2467141T1 (sl) 2019-03-29
ECSP12011720A (es) 2012-04-30
US20190350906A1 (en) 2019-11-21
IN2012DN01961A (ru) 2015-08-21
JP6749858B2 (ja) 2020-09-02
GEP201706639B (en) 2017-03-27
JP5819831B2 (ja) 2015-11-24
EP2467141A1 (en) 2012-06-27
JP2013502423A (ja) 2013-01-24
JP7338013B2 (ja) 2023-09-04
MY162604A (en) 2017-06-30
LT2467141T (lt) 2019-02-11
ES2709108T3 (es) 2019-04-15
US11547697B2 (en) 2023-01-10
NZ598220A (en) 2014-02-28
EP2467141B1 (en) 2018-10-31
TN2012000071A1 (en) 2013-09-19
CN102573846B (zh) 2015-10-07
IL218078B (en) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7338013B2 (ja) 複素環式化合物およびそれらの使用
JP2021008514A (ja) ベンゾオキサゾールキナーゼ阻害剤および使用方法
JP6126615B2 (ja) キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
JP6073994B2 (ja) キナーゼインヒビターおよび使用方法
JP5894980B2 (ja) 複素環式化合物およびその使用
JP5808826B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
JP6130305B2 (ja) キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
US8993580B2 (en) Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5731978B2 (ja) 複素環キナーゼ阻害剤
EP2252293B1 (en) Kinase inhibitors and methods of use
KR20100126287A (ko) 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
JP2016512835A (ja) キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
EP3052096A1 (en) Inhibitors of erk and methods of use
JP2014534264A (ja) 複素環化合物およびその使用