CN102219755B - Stat3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
Stat3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种STAT3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用，该STAT3的小分子选择性抑制剂包括式I和式II两种结构通式，该制备为：在DMSO或DMF溶剂中，以碱为催化剂，使N-双（甲巯基)亚甲基-芳基磺酰胺与3,3’-二羟基联苯胺在DMSO进行环合既得；该应用为在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中和作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的STAT3抑制剂，是一类小分子选择性抑制剂，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性的结果，可以得出本发明的小分子STAT3选择性抑制剂可用于相关的癌症治疗药物的开发，具有很广的用途，具有很好的医药疗效。本发明的小分子STAT3选择性抑制剂，种类多，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及一种STAT3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，由于人口老龄化、工业发展及环境污染等多种因素的影响，癌症的发病率也在不断上升，已经成为威胁人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管疾病。并且癌症死亡率高，根据世界卫生组织的报导，2008年死于癌症的人为760万（约占所有死亡人数的13%）。并且全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1100万。传统的抗癌药物已经无法满足医学要求，虽然近些年来有一些新型的药物上市，但仍然无法满足不断增长的临床病人的治疗需要。因此，开发新型的抗肿瘤药物已经成为药物研发的重中之重。
细胞信号传导与激活因子（signal transducers and activators of transcription，STATs）是一类由细胞因子(cytokine)、生长因子(growth factor)等多肽配体激活的转录因子，主要介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。其家族包含七个成员，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4，STAT5a，STAT5b及STAT6。研究显示STATs信号转导通路成员STAT1、STAT3、STAT5调控异常与肿瘤发生发展密切相关。
STAT3属于细胞信号传导与激活因子STAT蛋白家族的成员，在正常的细胞中，STAT3的激活是快速而短暂的，但是在人类的多种癌症中发现异常激活的STAT3，包括所有的主要癌症以及一些血液学肿瘤。体内外肿瘤模型也揭示了STAT3通路的异常激活在肿瘤发生和发展的必要性。1998年，Becker等测定了STAT3β接合DNA的晶体结构（S. Becker，B. Groner，C.W. Müller. Nature，1998，394：145-151），揭示了STAT3蛋白的关键接合热点区域，包括SH2区域，使得合理设计，筛选STAT3抑制剂成为可能。STAT3单体通过SH2区域二聚被证明是STAT3激活的关键一步。目前已经报道的STAT3抑制剂均针对SH2结构区域，主要包括磷酸化多肽和肽模拟物，小分子有机化合物。Y*LKTK多肽(Y*代表磷酸化酪氨酸，以下均如此表示)是第一个STAT3抑制剂，来源于STAT3本身，其后开发了一系列的磷酸化多肽，例如Y*FKP, Y*LPQT等。但是，由于磷酸化多肽易代谢，生物利用率差，难以药用，因此，急需开发选择性高，活性强的有机小分子抑制剂。自Berker等公开STAT3同源二聚体的X-射线结构以来，已经被用于开发STAT3小分子抑制剂。通过虚拟筛选、合理设计，已经发现了一些小分子STAT3抑制剂，如STA-21, S3I-201，邻苯二酚结构衍生物等。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种STAT3的小分子选择性抑制剂，以实现使其具有抑制具有异常激活的STAT3活性的细胞生长、引起凋亡和/或细胞周期停滞等功能。
本发明的另一目的是提供上述STAT3的小分子选择性抑制剂的制备方法。
本发明还有一目的是提供上述STAT3的小分子选择性抑制剂的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：STAT3的小分子选择性抑制剂，结构通式包括式I和式II，式I为
，
式II为
；
结构通式中，X为O、S或NH，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为H、卤素、氨基或被取代的氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、环烷基或取代的环烷基、烷氧基或取代的烷氧基，以及杂环或被取代的杂环；在式II中，R1、R2、R3、R4及R5不同时为H，R1、R2、R4及R5均为H时，R3不为Cl。
式I为苯并恶唑苯磺酰胺（Benzoxazole benzenesulfonamides）类化合物简称为BOBS；式II为2,2’-双（芳基磺酰胺基）-6,6’-联苯并恶唑化合（2,2’-bis(arylsulphonyamino)-6,6’-bibenzoxazoles）简称为DABB。
上述STAT3的小分子选择性抑制剂，结构式包括：
（DABB-6）、
上述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用。
上述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用，所述癌症包括乳癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
上述的STAT3的小分子选择性抑制剂作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
由于本发明STAT3的小分子选择性抑制剂中含有氮原子，故化合物与酸可以形成盐，该盐可以为无机或有机酸的盐，酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、乳酸、马来酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、磷酸、对甲苯磺酸、酒石酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。
术语“具有异常激活的STAT3活性的细胞”应用于本发明中时，指的是与正常（及非患病）的细胞相比，其中STAT3被激活的时间更长或程度更大。
术语“烷基”指含有1-12个碳原子的、优选1-6个碳原子的直链或者支链烷烃基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基等，“被取代的烷基”是指一个或多个取代基的烷基。示例性的取代基包括但不限于卤素、硝基。
术语“被取代的氨基“指一个或两个取代基，示例性的取代基包括但不限于卤素、烷基。
术语“烯基”指含有2-12个碳原子并且至少含有一个碳-碳双键的直链或者支链烃基，示例性的基团包括乙烯基和烯丙基。“被取代的烯基”指一个或多个氢原子被取代的烯基，取代基包括烷基乙基被取代的烷基等。
术语“炔基”指2-12个碳原子并且至少含有一个碳-碳叁键的直链或者支链烃基，示例性的基团包括乙炔基。“被取代的烯基”指一个或多个氢原子被取代的烯基，取代基包括烷基乙基被取代的烷基等。
术语“芳基”指含有1-5个芳族环的环状芳族烃基，例如苯基、联苯基和萘基。“被取代的芳基”指一个或多个氢原子被卤素、烷基、烯基等取代的芳基。
术语“环烷基”指含有1-4个环且每个环含有3-8碳的完全饱和环状烷基，包括环丙基、环丁基等。“被取代的环烷基”指被一个或多个取代基取代的环烷基，示例性的取代基包括但不限于卤素、硝基、烷基、氰基等。
术语“杂环”指至少含有一个杂原子的环状基团，“被取代的杂环”指被一个或多个取代基取代的杂环，示例性的取代基包括卤素、硝基、氰基、烷基。
术语“烷氧基”指烷基上的一个氢被氧原子取代，并且以氧原子作为连接点的取代基。“被取代的烷氧基”指含有一个或多个取代基团的烷氧基，示例性的取代基包括卤素、硝基、氰基等。
一种制备STAT3的小分子选择性抑制剂的方法，在DMSO或DMF溶剂中，以碱为催化剂，使N-双（甲巯基)亚甲基-芳基磺酰胺与3,3’-二羟基联苯胺在DMSO进行环合既得；所述的碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠和醋酸钠。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有的突出优点包括：本发明的STAT3抑制剂，是一类小分子选择性抑制剂，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性的结果，可以得出本发明的小分子STAT3选择性抑制剂可用于相关的癌症治疗药物的开发，具有很广的用途，具有很好的医药疗效。本发明的小分子STAT3选择性抑制剂，种类多，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强，具有经济前景，能够产生很好的社会效益。
附图说明
图1是DABB-1与STAT3 的SH2区域对接模型图；图中只有与DABB形成氢键作用的残基显示于图中；
图2是DABB-4与STAT3 的SH2区域对接模型图；图中只有与DABB形成氢键作用的残基被示于图中；
图3是DABB-7与STAT3 的SH2区域对接模型图；图中只有与DABB形成氢键作用的残基显示于图中；
图4是DABB-1、DABB-4，及DABB-7与STAT3 的SH2区域对接模型图；
图5是MTT法测定癌细胞存活性的结果图；图中，化合物浓度分别为1μmol、10μmol和100μmol，选用的癌细胞为人乳腺癌细胞MDA-MB-468；
图6是MTT法测定癌细胞存活性的结果图；图中，化合物浓度为100μmol，选用的癌细胞为人乳腺癌细胞MCF-7；
图7是N -双（甲巯基)亚甲基取代苯磺酰胺化合物2a~2l的详细结果图；
图8是MTT法测定癌细胞存活性的结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例1 基于STAT3蛋白结构的小分子选择性抑制剂的虚拟筛选。
STAT3β同型二聚体的三维结构自1998年测定以来，已经被用于STAT3小分子选择性抑制剂的筛选，其三维结构显示， STAT3β二聚体发生在两个STAT3 单体的的SH2区域，这两个SH2区域通过各自的单体片段连接在一起，磷酰络氨酸Y705即位于该区域，是STAT3β中具有重要生物学功能的氨基酸残基，通过Y705将四个相邻的氨基酸残基与另一个单体的SH2区域上的空腔结合在一起。
为了获得能够抑制或者妨碍STAT3β二聚体形成的有机小分子，从 Protein Data Bank中获得代码为1BG1的蛋白晶体。在虚拟筛选中使用的数据库包括 Specs，Maybridge，这两个数据库总共包括超过400,000个有机化合物，这些数据库可从ZINC数据库中获得，所获得的是化合物的三维模型。
使用的分子对接程序Autodock（4.0版本）和虚拟筛选工具PyRx进行虚拟筛选。为了得到更好的筛选结构，蛋白结构1BG1的链B从结构中除去，并经过除水、加氢、混合非极性氢、计算Gasteiger Charges的处理，对接区域设置在蛋白的SH2区域，Gridbox设置的足够大以整个SH2的可接触表面。从ZINC数据库得到小分子的三维模型，所有的小分子经过对接，得到与蛋白的接合能，对接结果按照从低到高的顺序进行排列，选择其中对接能小于-8.5kcal/mol的分子，在ZINC数据库中查看其结构，从中选择合理的结构进行设计。分析对接结果，如图1所示，化合物DABB-1能与蛋白中SH2区域的LYS591、ARG595、LYS626及GLN635形成氢键，在ZINC数据库中搜索得到两个类似结构的化合物DABB-4、DABB-7，进行对接计算，所得对接模型分别如图2和3。据此对化合物的结构进行改造，合成一系列的DABB类化合物。化合物DABB与STAT3蛋白的SH2区域的分子对接图，如图4所示，图中，蛋白以溶剂可接触表面的形式显示，形成亲水缝隙的Arg 609，Ser 611，Ser 613及Lys 591残基，由Ile 597、Ile 634、Lys 592侧链的四亚甲基部分，Arg 595侧链的三亚甲基形成疏水口袋Arg 595、le 597、Ile 634和Lys 592残基，以及形成疏水通道的Phe 716及Trp 623残基所在的位置被分别标注出来。
实施例2 N -双（甲巯基)亚甲基苯磺酰胺类化合物的合成。
1mmol的R1基取代苯磺酰胺溶于2ml的DMF中，加入80mg NaOH，室温搅拌成悬浮液，冰水浴冷却至0℃，滴加1mmol二硫化碳，约3min加完，搅拌反应30min，滴加硫酸二甲酯2mmol，约30min加完，室温反应2h，反应液倾入足量的水中，析出白色固体，过滤，水洗，烘干得产物N -双（甲巯基)亚甲基取代苯磺酰胺化合物2a~2l，对产品进行表征。该反应的反应式为：
R1基不同，产物就不同，表征的数据也有所差别，详细结果图7。
实施例3 2,2’-双（苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成反应式为：
。
按上述反应式，取1mmol 3,3’-二羟基联苯二胺溶于8ml DMF，加入5M 的氢氧化钠溶液0.2ml，室温搅拌30min，滴加2mmol N -双（甲巯基)亚甲基苯磺酰胺(2a)的2ml DMF溶液，滴完升温至150℃反应8h。反应完毕，冷却至室温，加入2ml醋酸，倾入足量水中，析出固体，过滤，水洗，烘干得产物2,2’-双（苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑(DABB-1)，收率75%。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.94 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (m, 8H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.52, 145.34, 142.63, 135.53, 132.79, 129.75, 129.45, 126.41, 124.37, 112.48, 109.10; ESI-MS m/z 547 (M+1)。
实施例4 2,2’-双（2-甲基苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（2-甲基苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺(2b)代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基苯磺酰胺(2a)，合成方法同实施例2。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.13 – 7.97 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.64 – 7.45 (m, 4H), 7.36 (m, J = 10.0, 6.0 Hz, 6H), 2.61 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.45, 145.29, 140.77, 136.95 , 135.52 , 132.76, 132.61, 129.81, 127.65, 126.38 , 124.36, 112.45, 109.06, 20.20; ESI-MS m/z 575 (M+1)。
实施例5 2,2’-双（3-甲基苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（3-甲基苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-3-甲基苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.84-7.88 (m, 2H), 7.68-7.80 (m, J = 8.7 Hz, 4H), 7.56-7.64(m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 – 7.30 (m, 6H), 2.38 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.52, 145.34, 142.57, 138.33, 135.54, 133.39, 129.82, 129.30, 126.69, 124.58, 123.55, 112.49, 109.10, 21.18; ESI-MS m/z 575(M+1)。
实施例6 2,2’-双（4-甲基苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（4-甲基苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-4-甲基苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.93 – 7.74 (m, 6H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, m, 6H), 2.35 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.59, 145.41, 143.00, 139.92, 135.50, 129.96, 129.84, 126.50, 124.33, 112.50, 109.05, 21.32; ESI-MS m/z 575 (M+1)。
实施例7 2,2’-双（3-氟苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（3-氟苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N-双(甲巯基)亚甲基-3-氟苯磺酰胺(2e)代替实施例3中的N-双(甲巯基)亚甲基苯磺酰胺(2a)，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.82 – 7.69 (m, 4H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.54 – 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13 NMR (75 MHz, DMSO): δ 161.99 (d, J=248.1), 156.85 (s), 145.54 (s), 144.79 (d, J=6.6), 135.57 (s), 131.84 (d, J=7.8), 130.02 (s), 124.39 (s), 122.75 (s), 119.83 (d, J=21.1), 113.60 (d, J=24.3), 112.61 (s), 109.11 (s); ESI-MS m/z 583(M+1)。
实施例8 2,2’-双（4-氟苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（4-氟苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-4-氟苯磺酰胺胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.49 (s, 2H), 8.07 – 7.94 (m, 3H), 7.91 – 7.79 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 – 7.30 (m, 6H);13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 164.44 (d, J=243.9), 156.58 (s), 145.44 (s), 139.10 (s), 135.55 (s), 129.83 (s), 129.50 (d, J=9.5), 126.94 (s), 125.58 (s), 124.39 (s), 116.54 (d, J=22.5), 112.52 (s), 109.11 (s);ESI-MS m/z 583 (M+1)。
实施例9 2,2’-双（2-氯苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（2-氯苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-2-氯苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-邻甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.14 (m, 2H), 7.97 – 7.76 (m, 2H), 7.71 – 7.49 (m, 8H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.95, 145.24, 139.85, 135.75, 134.65, 134.25, 132.08, 131.31, 129.85, 127.94, 124.54, 112.71, 109.21; ESI-MS m/z 616(M+1)。
实施例10 2,2’-双（3-氯苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（3-氯苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-3-氯苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.72 (s, 2H), 8.00 – 7.80 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.74, 145.47, 144.52, 135.62, 133.97, 132.72, 131.57, 129.78, 126.15, 125.20, 124.45, 112.59, 109.16; ESI-MS m/z 616(M + 1)。
实施例11 2,2’-双（4-氯苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（4-氯苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-4-氯苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.94 (m, 4H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.62 (m, 6H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.80, 145.51, 144.68, 135.59, 131.78, 129.93, 128.92, 125.55, 124.42, 122.26, 112.62, 109.13; ESI-MS m/z 704 (M+1)。
实施例12 2,2’-双（2-溴苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（2-溴苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构示为：
。
使用N -双（甲巯基)亚甲基-2-溴苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.17 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.92 – 7.78 (m, 4H), 7.70 – 7.48 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.01, 152.87, 145.28, 141.58, 135.69, 135.53, 134.19, 130.01, 128.42 (s), 124.51, 120.00, 112.70, 109.20; ESI-MS m/z 704(M+1)。
实施例13 2,2’-双（3-溴苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（3-溴苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
N -双(甲巯基)亚甲基-3-溴苯磺酰胺(2k)代替实施例3中的N-双(甲巯基)亚甲基苯磺酰胺(2a)，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 8.07 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.80, 145.51, 144.68, 135.59, 131.78, 130.92, 129.93, 128.92, 125.55, 124.42, 122.26, 112.62, 109.13; ESI-MS m/z 704(M+1)。
实施例14 2,2’-双（4-溴苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的合成。
2,2’-双（4-溴苯磺酰基氨基）-6,6-联苯并恶唑的结构式为：
。
使用N -双（甲巯基)亚甲基-4-溴苯磺酰胺代替实施例3中的N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺，合成方法同实施例3。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.92 – 7.83 (m, 6H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.57, 145.47, 141.95, 135.59, 132.50, 129.71, 128.58, 126.94, 126.50, 125.59, 124.45, 112.53, 109.16; ESI-MS m/z 704(M+1)。
实施例15 2-（2-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
2-（2-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成反应式为：
按上述反应式，取1mmol邻氨基酚溶于8ml DMF，加入5M 的氢氧化钠溶液0.2ml，室温搅拌30min，滴加2mmol N -双（甲巯基)亚甲基-2-甲基苯磺酰胺的2ml DMF溶液，滴完升温至150℃反应8h。反应完毕，冷却至室温，加入2ml醋酸，倾入足量水中，析出固体，过滤，水洗，烘干得产物2-（2-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑，收率80%。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.69 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.52–7.15 (m, 7H), 2.61 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.17, 144.42, 140.78, 136.95, 132.73, 132.59, 130.03, 127.65, 126.35, 125.63, 123.93, 112.25, 110.71, 20.19; ESI-MS m/z 289 (M+1)。
实施例16 2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的结构式为：
。
取1mmol邻氨基酚溶于8ml DMF，加入5M 的氢氧化钠溶液0.2ml，室温搅拌30min，滴加2mmol N -双（甲巯基)亚甲基-4-甲基苯磺酰胺的2ml DMF溶液，滴完升温至150℃反应8h。反应完毕，冷却至室温，加入2ml醋酸，倾入足量水中，析出固体，过滤，水洗，烘干得产物2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.70 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.16 (m, 5H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.22, 144.45, 143.00, 139.87, 130.07, 129.82, 126.47, 125.62, 123.92, 112.26, 110.72, 21.30; ESI-MS m/z 289(M+1)。
实施例17 6-甲基-2-（苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
6-甲基-2-（苯磺酰基氨基）苯并恶唑的结构式为：。
使用5-甲基-2-氨基苯酚代替实施例15 中的邻氨基酚，合成方法同例15。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.67 – 7.48 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.28, 144.62, 142.73, 133.87, 132.71, 129.58 , 127.63, 126.38, 126.13, 111.81, 110.99, 21.24; ESI-MS m/z 289(M+1)。
实施例18 5-甲基-2-（4-氯苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
5-甲基-2-（4-氯苯磺酰基氨基）苯并恶唑的结构式为：
使用N -双（甲巯基)亚甲基-4-氯苯磺酰胺代替实施例15中的N -双（甲巯基)亚甲基-4-甲基苯磺酰胺，5-甲基-2-氨基苯酚代替实施例15 中的邻氨基酚，合成方法同例15。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.78 (s, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.34, 142.94, 142.62, 139.94, 135.27, 130.06, 129.80, 126.45, 124.38, 112.33, 110.25; ESI-MS m/z 324.0 (M+1)。
实施例19 5-甲基-2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
5-甲基-2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的结构式为：
使用4-甲基邻氨基酚代替实施例15中的邻氨基酚，合成方法同例15。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.61 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 156.43, 142.76, 141.63, 137.49, 135.39, 129.97, 129.51, 128.44, 124.50, 112.39, 110.32 (s), 21.28; ESI-MS m/z 303(M+1)。
实施例20 5-硝基-2-（苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
5-硝基-2-（苯磺酰基氨基）苯并恶唑的结构式为：。
使用N -双（甲巯基)亚甲基苯磺酰胺代替实施例15中的N -双（甲巯基)亚甲基-4-甲基苯磺酰胺，使用4-硝基邻氨基酚代替实施例15中的邻氨基酚，合成方法同例15。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.13 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 16.0, 7.7, 2.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 157.23, 148.61, 145.01, 142.20, 133.03, 131.84, 129.50, 126.47, 120.23, 111.20, 107.65; ESI-MS m/z 320 (M+1)。
实施例21 5-硝基-2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的合成。
5-硝基-2-（4-甲基苯磺酰基氨基）苯并恶唑的结构式为：
使用2-氨基-4-硝基苯酚代替实施例15中的邻氨基酚，合成方法同例15。对产物进行表征，结果：1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 8.13 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 157.18 , 148.64 , 144.99, 143.33, 139.41, 131.99 , 129.89, 126.54, 120.18, 111.16, 107.64, 21.33; ESI-MS m/z 334 (M+1)。
实施例22 生物活性的测定。
细胞的培养：MDA-MB-468细胞用含10％的胎牛血清、100 U/ml青霉素、100 U/ml链霉素的L-15培养液，在37 ℃，饱和湿度和5％CO2培养箱内培养，取对数生长期细胞用于实验。
MTT细胞存活性实验：人乳腺癌细胞 MDA-MB-468 三组平行种于96孔板中 (5-10×104 cells/well) ，分别用化合物DABB-1~12和BOBS-1~7 1μM、10μM、100μM处理48h。每孔中加入20μL 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)孵化4h，然后加入每孔中100μL DMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。
所得实验结果表明，DABB及BOBS类化合物中的一些可明显抑制MDA-MB-468细胞增殖，具有较好的剂量-效应依赖关系。在所测试的化合物中，DABB-1、DABB-3、DABB-4、BOBS-5对具有持续激活的STAT3活性的MDA-MB-468细胞具有良好的抑制作用，如图5所示。而这些化合物不含有续激活的STAT3活性的MCF-7细胞的抑制作用相对较低，如图6所示，表明这些化合物对STAT3活性的细胞具有一定的选择性抑制作用。
实施例23
参照实施例22的方法，对人乳腺癌细胞MDA-MB-453、前列腺癌细胞DU-145、急性髓系白血病细胞OCI-AML-2等细胞以100μmol的DABB及BOBS类化合物作用，部分结果见图8。
Claims (4)
1.STAT3的小分子选择性抑制剂，其特征在于，结构式包括：
、
、
、
、和
。
2.权利要求1所述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用。
3.权利要求1所述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用，所述癌症包括乳癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
4.权利要求1所述的STAT3的小分子选择性抑制剂作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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