CN102993203B - 8-苯基黄嘌呤类衍生物的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成技术，公开了具有抗肿瘤活性的8-苯基黄嘌呤类衍生物的合成方法及其应用。本发明化合物具有通式(I)结构。该化合物用于治疗肿瘤疾病，经体外抗肿瘤活性实验证明，该类化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用。
Description
技术领域
本发明属药物化学合成领域，具体而言，本发明涉及黄嘌呤类衍生物，以及该8-苯基黄嘌呤类衍生物的制备和抗肿瘤活性的应用。
发明背景
黄嘌呤生物碱在自然界植物中广泛存在，包含咖啡因、茶碱、可可碱等。
随着研究的深入，越来越多的黄嘌呤衍生物被分离或合成出来，且发现有许多活性。
药理学研究表明，黄嘌呤衍生物作用机理主要是抑制能分解破坏cAMP的磷酸二酯酶，提高细胞内cAMP的含量，从而产生广泛的生理活性。(任俊国，黄嘌呤类药物的新进展，国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1989，10(5)：272-276.)具体包括刺激中枢神经系统，松弛平滑肌，扩张肺小动脉，刺激心肌增加心输出量以及轻度利尿作用。同时黄嘌呤衍生物还具有广泛的抗病毒活性，但这类化合物的抗肿瘤活性未见文献报导。
发明内容
为开拓临床药物的资源，本发明目的在于提供新的8-苯基黄嘌呤类衍生物，并提供新的制备方法和应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了8-苯基黄嘌呤类衍生物，其特征为具有如下结构通式：
其中，m表示在苯环上取代的位置；
n为0-5；
R3表示H、低级烷基、二低级烷基、低级烷氧基、二低级烷氧基、硝基、卤素或二卤素，其中烷基任选被卤素取代。
在本文中，在苯环上取代的位置具有本领域技术人员可以理解的位置。例如，当m＝3，4时，表示在苯环上取代的位置是3位和/或4位，如在苯环上取代的位置是3位的单取代，在苯环上取代的位置是4位的单取代，或者在苯环上取代的位置是3位和4位的二取代。
在本文中，如无相反指示，低级烷基表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基。低级烷基优选是具有1-5个碳原子的烷基，更优选是具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基，最优选是甲基。
在本文中，如无相反指示，卤素通常指氟、氯、或溴，优选是氟、或氯。例如，被卤素取代的烷基优选是被氟取代的烷基，最优选是三氟甲基。
在本文中，R3可以表示两个基团，例如二低级烷基、二低级烷氧基、和二卤素分别表示有两个低级烷基、低级烷氧基、和卤素进行的二取代。
优选在本发明的第一方面中，R3在苯环上取代的位置是2、3和/或4位。
更优选在本发明的第一方面中，8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤、8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-〔4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3-二甲基黄嘌呤、8-〔4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤、8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤、8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤、8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤、8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤、或8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤。
在第二方面，本发明提供了抗肿瘤的药物组合物，其包括本发明第一方面所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物和药学上可接受的载体。
在本文中，“药学上可接受的载体”指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、包裹材料或其他制剂辅料。辅料可使药物组合物适合给药的制剂，如液体制剂或固体制剂等。可用的给药方式包括注射、口服、直肠、舌下、肺部、透皮、离子透入、阴道及鼻内给药，优选胃肠道外给药，如皮下、肌内或静脉内注射。给药剂量根据制剂形式和期望的作用时间以及治疗对象的情况而有所变化，实际治疗所需的量可以由临床医生根据受试者实际情况(如，病人的病情、体重、年龄、性别等)而方便地确定。
在第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物的制备方法，其包括：
(1)对氨基苯甲酸和苯甲酰氯或者苯乙烯酰氯混合溶于溶剂中，所述苯甲酰氯或者苯乙烯酰氯中的苯环被R3取代，加入三乙胺，搅拌获得相应的苯甲酰氨基苯甲酸衍生物或苯乙烯酰胺苯甲酸衍生物；
(2)将上述制备的苯甲酰氨基苯甲酸衍生物或苯乙烯酰胺苯甲酸衍生物于5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶以及催化剂混合于溶剂中，搅拌反应，分离固体产物并溶于NaOH和二氧六环的混合溶剂中，酸化后分离并重结晶纯化沉淀；
(3)任选用CH3(CH2)nI烷基化上述沉淀。
优选在本发明的第三方面中，步骤(1)中的溶剂是二氯甲烷。
优选在本发明的第三方面中，步骤(2)中的催化剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
优选在本发明的第三方面中，步骤(2)中的溶剂是二氧六环和水的混合溶剂或者甲醇和水的混合溶剂。
在第四方面，本发明提供了本发明第一方面所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
优选在本发明的第四方面中，肿瘤是乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、鼻咽癌、或胃癌。
本发明所取得的有益效果为：对肿瘤的治疗种类广，可以治疗乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、鼻咽癌、和胃癌；效果显著，IC50值约为6.8～80.7μmol/L，已经达到可以实用的体外效果；该类化合物的合成反应设计合理，反应条件温和，操作简单，产率较高。
附图说明
图I是8-苯基黄嘌呤类衍生物的结构通式图。
具体实施方案
利用下述非限制性具体实施例对本发明进行示例性说明：
实施例1：8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备3-苯甲酰胺苯甲酸。间氨基苯甲酸(3.00g)溶于二氯甲烷(40ml)，滴加三乙胺至溶液澄清，继续搅拌30min，慢慢滴加苯甲酰氯，至有大量白色沉淀生成，继续搅拌2h，至反应完全，抽滤，水洗，干燥，用醋酸重结晶，得到白色结晶，抽滤，干燥即得。
取上述制备的3-苯甲酰胺苯甲酸(2.2mmol)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.21mol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105℃加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率40％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝390[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ：3.282(s，3H)，3.528(s，3H)，7.495(d，1H，J＝7.8Hz)，7.553(d，2H，J＝7.8Hz)，7.614(t，H，J＝7.8Hz)，7.900(d，2H，J＝7.8Hz)，8.010(d，2H，J＝7.8)，8.581(s，1H)，10.456(s，1H)，13.916(s，1H)。
实施例2：8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得到产物，收率40％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝390[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(s，3H)，3.60(s，3H)，4.10(s，3H)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.49(t，1H，J＝8Hz)，7.55(d，1H，J＝12Hz)，8.7.70(d，2H，J＝12Hz)，7.87(d，2H，J＝12Hz)，8.03(s，1H)，10.520(s，1H)。
实施例3：8-〔4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备4-(4-甲氧基)苯甲酰胺苯甲酸。按照实施例1中制备3-苯甲酰胺苯甲酸的方法，其中只是用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，用对氨基苯甲酸代替3-氨基苯甲酸。
取上述制备的4-(4-甲氧基)-苯甲酰基苯甲酸(2.2mmo1)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.21mol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105C加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率49％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝413[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3)δ：2.399(s，3H)，3.275(s，3H)，3.514(s，3H)，7.358(d，2H，J＝7.8Hz)，7.900(d，2H，J＝7.8Hz)，7.935(d，2H，J＝9.0Hz)，8.128(d，2H，J＝9.0Hz)，10.347(s，1H)，13.695(s，1H)。
实施例4：8-〔4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-〔4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得产物，收率52％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝405[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(s，3H)，3.41(s，3H)，3.60(s，3H)，4.04(s，3H)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，2H，J＝12Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.82(d，2H，J＝12Hz)，10.109(s，1H)。
实施例5：8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备3-(4-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸。按照实施例1中制备3-苯甲酰胺苯甲酸的方法，其中只是用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。
取上述制备的3-(4-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸(2.2mmol)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.21mol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105℃加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率40％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝406[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ：3.278(s，3H)，3.525(s，3H)，3.850(s，3H)，7.076(d，2H，J＝9.0Hz)，7.476(t，1H，J＝16.2Hz)，7.879(d，2H，J＝15.6Hz)，8.011(d，2H，J＝9.0Hz)，8.552(s，1H)，10.291(s，1H)，13.900(s，1H)。
实施例6：8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得产物，收率56％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝420[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(s，3H)，3.60(s，3H)，3.85(s，3H)，4.09(s，3H)，6.96(d，2H，J＝12Hz)，7.46(t，1H，J＝12Hz)，7.66(d，2H，J＝12Hz)，7.84(d，2H，J＝12Hz)，7.99(s，1H)，10.130(s，1H)。
实施例7：8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸。按照实施例1中制备3-苯甲酰胺苯甲酸的方法，其中只是用3，4-二甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，用对氨基苯甲酸代替3-氨基苯甲酸。
取上述制备的4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸(2.2mmol)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.21mol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105℃加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率50％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝436[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.27(s，3H)，3.51(s，3H)，3.85(s，6H)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H)，7.65(s，1H)，7.86(d，2H)，7.92(m，2H)，8.13(m，2H)，10.29(s，1H)，13.73(s，1H)。
实施例8：8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得产物，收率48％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝450[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.38(s，3H)，3.52(s，3H)，3.83(s，3H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(m，2H)，7.46(t，1H)，7.54(d，1H)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，10.33(s，1H)。
实施例9：8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯甲酸。按照实施例1中制备3-苯甲酰胺苯甲酸的方法，其中只是用4-氟苯乙烯酰氯代替苯甲酰氯，用对氨基苯甲酸代替3-氨基苯甲酸。
取上述制备的4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯甲酸(2.2mmol)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.21mol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105℃加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率44％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝420[M+H]+；1H-MNR(DMSO-d6)δ：3.27(3H，s)，3.51(3H，s)6.79(1H，d，J＝15.6Hz)，7.62(1H，d，J＝15.6Hz)，8.11(2H，d，J＝9Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.72(2H，dd)，7.30(2H，d)，10.45(1H，s)，13.72(1H，s)。
实施例10：8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得产物，收率41％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝434[M+H]+。3.26(3H，s)，3.47(3H，s)，4.02(3H，s)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝15.6Hz)，7.64(1H，d，J＝15.6Hz)，7.71(2H，m)，7.30(2H，m)，10.49(1H，s)。
实施例11：8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯甲酸。按照实施例1中制备3-苯甲酰胺苯甲酸的方法，其中只是用3-三氟甲基苯乙烯酰氯代替苯甲酰氯。
取上述制备的3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯甲酸(2.2mmol)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.21mol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105℃加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率43％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝470[M+H]+。1H-MNR(DMSO-d6)δ：3.27(3H，s)，3.52(3H，s)，6.98(1H，d，J＝15.6Hz)，7.70(1H，d，J＝15.6Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8)，7.77(1H，d，J＝7.8)，8.43(1H，s，)，7.99(1H，s)，7.72(1H，m)，7.87(2H，m)，7.48(1H，m)，10.47(1H，s)，13.92(1H，s)。
实施例12：8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-l，3-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得产物，收率45％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝484[M+H]+。1H-MNR(DMSO-d6)δ：3.27(3H，s)，3.49(3H，s)，4.04(3H，s)，6.97(1H，d，J＝15.6Hz)，7.72(1H，d，J＝15.6Hz)，8.19(1H，s)，8.02(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(2H，m)，7.54(2H，m)，10.52(1H，s)。
实施例13：8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤的制备
首先制备4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯甲酸。按照实施例1中制备3-苯甲酰胺苯甲酸的方法，其中只是用3、4-二甲氧基肉桂酰氯代替苯甲酰氯，用对氨基苯甲酸代替3-氨基苯甲酸。
取上述制备的4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯甲酸(2.2mmol)与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶(2.2mmol)、EDC.HCl(2.2lmol)以及二氧六环(30ml)和水(30ml)的混合液混合均匀，搅拌30min后出现变成黄色浑浊，继续搅拌8h，直至反应完全；放冰箱冷却，过滤，水洗，得到白色固体；将白色固体溶于1NNaOH(10ml)和二氧六环(10ml)的混和溶剂当中，加热变棕色澄清液体，90℃-105℃加热8小时，至完全反应，冷却至0℃，滴加稀盐酸至PH＝3-4，出现大量沉淀，过滤，水洗，DMSO重结晶得产物，收率41％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝462[M+H]+。1H-MNR(DMSO-d6)δ：3.28(s，3H)，3.52(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，7.57(d，1H，J＝15.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.4)，7.22(m，2H)，7.46(t，1H)，7.84(d，2H)，8.44(s，1H)，10.34(s，1H)，13.96(s，1H)。
实施例14：8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的制备
取上述制备的8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤(1.0mmol)与无水K2CO3(1.0mmol)混合，加入DMF(20ml)，滴加CH3I(1.0mmol)，60℃下回流1h，抽滤去掉不溶物，得澄清淡黄色液体，加入适量的水，析出白色沉淀，热甲醇洗涤，用DMSO重结晶得产物，收率46％。产物的参数如下：m.p.＞300℃；ESI-MS：m/z＝476[M+H]+。1H-MNR(DMSO-d6)δ：3.26(s，3H)，3.38(s，3H)，3.48(s，3H)，4.02(s，3H)，3.82(s，3H)，6.72(d，1H，J＝15.6Hz)，7.03(d，1H，J＝7.4Hz)，7.19(d，1H)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(t，1H)，7.53(d，1HJ＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝15.6Hz)，7.87(d，1H)，8.17(s，1H)，10.38(s，1H)。
应用实例1：8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的体外抗肿瘤活性
对实施例1制得的化合物采用MTT法测试体外抗肿瘤活性，分别选用对数生长期的乳腺癌细胞(MDAMB435)、宫颈癌细胞(Hela)、结肠癌细胞(HT29)、鼻咽癌细胞(CNE)、胃癌细胞(BGC-823)在5％CO2，37℃条件下，分别用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液传代培养。具体而言，分别称取适量实施例1制得的化合物，用10％胎牛血清的1640培养液溶解分别制成16μg·mL-1，8μg·mL-1，4μg·mL-1，2μg·mL-1的药液样品，4℃冰箱保存。将培养瓶中培养液小心吸弃，加入适量PBS液将培养液洗净，然后用0.25％的胰酶溶液消化贴壁生长的细胞3min，加入10％血清培养液中止消化，吹打细胞使细胞全部脱落并分散在培养液中。加入1640培养液吹打混匀，调整细胞浓度为8.0×104个。取96孔培养板，设实验组与对照组，实验组各组为一种化合物，每种化合物四个浓度，每个浓度设四个复孔，另设5-FU作为阳性对照组。每孔接种100μL细胞悬液，5％CO2，37℃培养箱培养24h，待细胞贴壁。吸弃上清液，实验组每组分别加入已配置好的16μg·mL-1，8μg·mL-1，4μg·mL-1，2μg·mL-1四个浓度的化合物的溶液各100μL，对照组加入培养液100μL，培养24小时。加入5mg·mL-1MTT20μL，继续孵育4小时后，吸弃上清溶液，加入100μLDMSO，振荡10分钟，使其充分混匀，酶标仪测定其吸光度，吸收波长为570nm.并按下列公式计算其抑制率：
抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100％。
用SPSS软件对实验结果进行统计并计算IC50值。
IC50值(μg·mL-1)测试结果：乳腺癌细胞(MDAMB435)，24.56；宫颈癌细胞(Hela)47.72；结肠癌细胞(HT29)46.61；鼻咽癌细胞(CNE)53.28；胃癌细胞(BGC-823)42.46。
应用实例2：8-〔4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3-二甲基黄嘌呤的体外抗肿瘤活性方法
实验过程同应用实例1，只是替换了实验化合物。
IC50值(μg·mL-1)测试结果：乳腺癌细胞(MDAMB435)，34.98；宫颈癌细胞(Hela)51.20；结肠癌细胞(HT29)31.76；鼻咽癌细胞(CNE)40.17；胃癌细胞(BGC-823)32.50。
应用实例3：8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的体外抗肿瘤活性方法
实验过程同应用实例1，只是替换了实验化合物。
IC50值(μg·mL-1)测试结果：乳腺癌细胞(MDAMB435)，46.32；宫颈癌细胞(Hela)46.77；结肠癌细胞(HT29)32.46；鼻咽癌细胞(CNE)44.15；胃癌细胞(BGC-823)36.18。
应用实例4：8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的体外抗肿瘤活性方法
实验过程同应用实例1，只是替换了实验化合物。
IC50值(μg·mL-1)测试结果：乳腺癌细胞(MDAMB435)，36.58；宫颈癌细胞(Hela)47.09；结肠癌细胞(HT29)35.46；鼻咽癌细胞(CNE)47.77；胃癌细胞(BGC-823)52.15。
应用实例5：8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤的体外抗肿瘤活性方法
实验过程同应用实例1，只是替换了实验化合物。
IC50值(μg·mL-1)测试结果：乳腺癌细胞(MDAMB435)，38.79；宫颈癌细胞(Hela)49.60；结肠癌细胞(HT29)69.82；鼻咽癌细胞(CNE)48.32；胃癌细胞(BGC-823)65.79。
应用实例6：8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤的体外抗肿瘤活性方法
实验过程同应用实例1，只是替换了实验化合物。
IC50值(μg·mL-1)测试结果：乳腺癌细胞(MDAMB435)，28.45；宫颈癌细胞(Hela)60.16；结肠癌细胞(HT29)59.32；鼻咽癌细胞(CNE)46.75；胃癌细胞(BGC-823)55.40。
本文所述的实施例和实施方案仅仅是用于举例说明本发明目的，本领域技术人员可以进行各种修改或变化，这些修改或变化应该包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。
在此将本说明书中所引用的全部出版物，包括但并不限于各种专利和专利申请引入作为参考，就好像每篇独立出版物中的全部内容被具体和独立引入作为参考一样。
Claims (10)
1.8-苯基黄嘌呤类衍生物，其特征为具有如下结构通式：
其中，m表示在苯环上取代的位置；
n为0-5；和
R3表示H、低级烷基、二低级烷基、低级烷氧基、二低级烷氧基、硝基、卤素或二卤素，其中烷基任选被卤素取代；
所述低级烷基表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基；所述低级烷氧基表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷氧基。
2.权利要求1所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物，其特征为：R3在苯环上取代的位置是2、3或4位，或者R3在苯环上取代的位置是2、3和4位中的任两个。
3.权利要求2所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物，其为8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤、8-[3-(苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-(4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3-二甲基黄嘌呤、8-(4-(4-甲基-苯甲酰胺基)苯基〕-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤、8-[3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，-二甲基黄嘌呤、8-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤、8-[4-(4-氟苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤、8-[3-(3-三氟甲基苯乙烯酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤、8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤、或8-[4-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺)苯基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤。
4.抗肿瘤的药物组合物，其包括权利要求1-3之任一所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物和药学上可接受的载体。
5.权利要求1-3之任一所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物的制备方法，其包括：
(1)对氨基苯甲酸和苯甲酰氯或者苯乙烯酰氯混合溶于溶剂中，所述苯甲酰氯或者苯乙烯酰氯中的苯环被R3取代，加入三乙胺，搅拌获得相应的苯甲酰胺基苯甲酸衍生物或苯乙烯酰胺苯甲酸衍生物；
(2)将上述制备的苯甲酰胺基苯甲酸衍生物或苯乙烯酰胺苯甲酸衍生物与5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶以及催化剂混合于溶剂中，搅拌反应，分离固体产物并溶于NaOH和二氧六环的混合溶剂中，酸化后分离并重结晶纯化沉淀；
(3)任选用CH3(CH2)nI烷基化上述沉淀。
6.权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中的溶剂是二氯甲烷。
7.权利要求5所述的制备方法，其中步骤(2)中的催化剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
8.权利要求5所述的制备方法，其中步骤(2)中的溶剂是二氧六环和水的混合溶剂或者甲醇和水的混合溶剂。
9.权利要求1-3之任一所述的8-苯基黄嘌呤类衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其中肿瘤是乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、鼻咽癌、或胃癌。
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