CN101503402B - 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的新的取代的2-苯胺嘧啶衍生物及其立体异构体，药用盐的及其制备方法和用途，其单独或与含有它们的药物组合物、它们任选的与一种或多种其他药物活性化合物组合用于治疗与抑制蛋白激酶Bcr-Abl受体有关的疾病，尤其是肿瘤疾病的用途。本发明制备方法简单，工艺稳定，重复性好，制备的产品产率高，纯度高，所制备的化合物用于制备癌症具有较好的效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途，具体涉及新的取代的2-苯胺嘧啶衍生物，它的立体异构体、及药学可接受的盐的制备方法和其用于诱导细胞凋亡或广谱抗肿瘤药物组合中的用途。
背景技术
近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的凋亡、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在逐步被阐明。以与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为新药设计的靶点成为研究的热点(郭晓宁，丁健.首个酪氨酸激酶抑制剂药物Imatinib.生理科学进展，2003，34(2)：183-186)。蛋白酪氨酸激酶因在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程而备受关注。其可分为受体型和非受体型两种，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。已有的资料表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。(贡联兵.酪氨酸激酶抑制剂的进展与评价.中国医院用药评价与分析，2006，6(6)：329-331)。
近40年的研究证实，Bcr-Abl酪氨酸激酶在CML患者的病理过程中起着重要的作用。在CML患者体内普遍表达Bcr-Abl融合蛋白，该融合蛋白是由于CML患者体内存在费城染色体(PHiladelpHiachromosome，PH)，其9号染色体和22号染色体发生易位，9号染色体长臂末端(9q34)的c-Abl原癌基因断裂，并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-Bcr基因的3‘端发生融合形成的。与Abl蛋白酪氨酸激酶相比，p210Bcr-Abl的激酶活性大大增强，主要是自磷酸化水平显著提高p210Bcr-Abl自磷酸化后，为Grb-2、SHC、CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而起始激活RASMAPK信号途径或Jak/Stat信号途径，上调核内基因c-myc、bcl-2、c-fos等的而且，在p210Bcr-Abl中，Abl蛋白的F-actin结合功能也有提高导致CML的发生。
2-苯胺嘧啶化合物已被证实具有很好的酪氨酸激酶活性，特别是对Bcr-Abl，c-Kit，PDGEF。2-苯胺嘧啶(2-pHenylamino-pyrimidine)衍生物Imatinib，已通过美国食品药物管理局(FDA)，用于治疗慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid or myelogenous leukemia，CML)和胃肠道肿瘤(gastrointestinal stomal tumor，GIST)。具有I式结构的化合物也许不仅可以用来治疗肿瘤性疾病例如CML，ALL等，也可以用于非恶性增生性疾病如血栓的形成等，亦或用于肝细胞的保护等，综上具有I式结构的化合物可能解决对现存的化疗药物多药耐药的问题，对某些疾病具有更好的治疗效果，也可能被用来与其他抗肿瘤药物联合使用用于疾病的治疗。
本发明的目的在于寻找具有激酶活性的2苯胺嘧啶化合物，开发通过抑制细胞信号转导通路的关键酶，发挥治疗作用的治疗药物或候选药物。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)的2-苯胺嘧啶化合物，其及其药用盐。
其中：
R1选自苯基、芳香杂环、或者其N氧化物或药用的盐；
R2、R3基团中的一种或两种各自选自氢原子、C1-10烷基、C3～C6环烷烃基、未取代、单取代或多取代五-六元单环芳香烃基、含1～3个杂原子(如N、O、S等)的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基、或稠环芳香烃基、稠环芳香杂环烃基；其中取代基可以相同或不同，选自氢原子，卤素原子、羟基、氰基、硝基、砜基、亚砜基、C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基、C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烃硫基、末取代或一取代或二取代含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃胺基、或未取代、取代的五～六元环烷胺基、含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基、含五～六元环的芳香烃酰(酯，酰胺)基或杂环芳香烃酰(酯，酰胺)基、C1-10烷硫基或卤代C1-10烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基。
本发明的另一个目的在于提供2-苯胺嘧啶化合物其及药用盐在用于诱导细胞凋亡或广谱抗肿瘤药物组合中的用途，特别是在通过拮抗Bcr-Abl，c-Kit，PDGEF，Src，蛋白介导的细胞凋亡功能，诱导肿瘤细胞凋亡；阻止肿瘤细胞恶性转移等药物组合物中的用途，对抗耐药耐受疾病的治疗。
根据本发明，C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基，优选甲氧基、乙氧基。C3～C6环烷烃基，优选环戊基或环己基；单取代，多取代或未取代的苯基，优选取代苯基苯基；含1～3个杂原子(如N、O、S等)的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基，优选吡啶基、噻吩、呋喃；稠环芳杂环优选萘、吲哚。一取代或二取代含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃胺基，优选甲胺基或二甲胺基，二氯乙基胺基；取代或未取代的五～六元环烷胺基，优选N-甲基哌嗪，吗啉；C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烃硫基，优选甲硫基，乙硫基；低级酰基，含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基，分别优选甲酰基、乙酰基、甲酯基、乙酯基、甲酰胺基、乙酰胺基，含五～六元环的芳香烃酰(酯，酰胺)基或杂环芳香烃酰(酯，酰胺)基，分别优选苯甲酰基，取代苯甲酯基，取代苯甲酰胺基苯丙烯酸酯基。
根据本发明，R1、R2、R3特别优选如下基团，但这些优选基团并不意味着对本发明的任何限制。
根据本发明，含有取代基的基团中取代基可是卤素，羟基，氰基，硝基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，卤代C1-10烷基等。
根据本发明，术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘。
根据本发明，R1基团优选3-吡啶基、5-嘧啶基。
根据本发明，R2、R3基团中的一种或两种各自优选氢原子，甲基，乙基，呋喃基，苯基、单取代、多取代苯基、五～六元芳杂环、取代的芳杂环，稠环芳香烃基、稠环芳香杂环烃基、其中取代基可以相同或不同，为氢原子，卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基或卤代C1-10烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、低级烃酯基、酰胺基、分别优选甲酰基、乙酰基、甲酯基、乙酯基、甲酰胺基、乙酰胺基，含五～六元环的芳香烃酰(酯，酰胺)基或杂环芳香烃酰(酯，酰胺)基，分别优选取代苯甲酰基、取代苯甲酯基、取代苯甲酰胺基、苯丙烯酸酯基。
根据本发明，特别优选表1中的式I化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制。
表1通式(I)中优选的化合物结构
根据本发明，发明中术语“药用盐”可以是有机盐或无机盐，本发明中具有碱性基团的化合物可以与有机酸或无机酸成药用盐。有机酸包括：乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、天门冬氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸。无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸。通式(I)化合物中具有的酸性基团和碱成的盐，所成的盐包括碱金属盐、季铵盐，如钠盐、钾盐、钙盐。
根据本发明，发明中术语“立体异构体”意指通式(I)化合物存在顺反异构体。
根据本发明，本发明中的药物组合可按本领域已知方法制备，或将式(I)化合物、其立体异构体，药用盐与药用载体或赋形剂混合。
本发明涉及提供对式(I)化合物进行抗肿瘤功能的方法，抗肿瘤及诱导细胞凋亡的测试结果。
本发明还提供了上述2-苯胺嘧啶化合物及其药用盐类的制备方法
方案如下：
方法A：当X为卤素原子时，反应在合适的溶剂，如，二氯甲烷，三氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，于0℃-30℃下进行，加入碱做缚酸剂，有机碱如：三乙胺、浓氨水、吡啶。优选三乙胺、吡啶。无机碱如：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾。优选碳酸钾，醋酸钠。
方法B：当X为羟基或烷氧基时，反应在合适的溶剂，如，二氯甲烷，三氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，于0℃-30℃下进行，加入缩合剂，所述缩合剂指N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶。
本发明制备方法简单，工艺稳定，重复性好，制备的产品产率高，纯度高，所制备的化合物用于制备癌症具有较好的效果。
具体实施方式：
本发明可以通过下面实施例得到说明，但这并不意味这对本发明没有任何限制。
通式(II)结构按已知文献方法合成(Jurg.Z，Wall，B Pyrimidine derivativesand processes for the preparation thereof US，5521184[P]·1996-05-28.；John PD，Jay.D A Substituted pyrazolo(1，5-A)pyrimidines and their use asanxiolytic agents：US，004281000[P]·1982-07-28)通式(III)按文献方法合成(Maereker，A.，Org React.14，270，(1965)；Wiley，R.H.，Smith，N.R.，Org.Synth.Coll.Vol.4，731(1963).；Johnson，J.R.，Org.Synth.Coll.Vol.3，426(1955).)或购用商品公司。
实施例1
(E)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯]-3-苯丙烯酰胺的合成
按方法A实施
苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺)的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：74.5％；mp：181-182℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.12(s，1H，NHCO)，9.27(d，1H J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.49(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.98(d，1H，J＝1.7Hz)，7.62(m，2H)，7.57(d，1H，J＝15.7Hz，COCH＝CH)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.46-7.39(m，5H)，7.16(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-3-H)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH)，2.23(s，3H，CH3)，HRMS for C25H21N5O(M+Na)，Found：430.21130。
实施例2
(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯
酰胺
按方法A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，2-甲氧基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，用3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：186-188℃。
邻甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺)的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：66.3％；mp：246-247℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H，NHCO)，9.26(d，1H J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6，Hz Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.99(d，1H，J＝1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝15.8Hz COCH＝CH)，7.56(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.43-7.37(m，3H)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-3-H)，7.10(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(t，1H)，6.87(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，2.23(s，3H，CH 3)，HRMSfor C26H23N5O2(M+Na)，Found：460.16676。
实施例3
(E)-3-(2-呋喃基)-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯]-丙烯酰胺
按方法A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，呋喃甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：138-141℃。
呋喃丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：83.6％；mp：216-218℃ 1H-NMR (DMSO-d6)δ：10.13(s，1H，NHCO)，9.27(d，1H J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.99(d，1H，J＝1.5Hz)，7.81(d，1H，J＝1.4Hz)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.43-7.40(m，2H)，7.38(d，1H，J＝15.5Hz，COCH＝CH)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.84(d，1H，J＝3.3Hz)，6.66(d，1H，J＝15.5Hz，COCH＝CH)，6.61(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝1.8Hz)，2.21(s，3H，CH 3)：HRMS for C23H19N5O2(M+H)，Found：398.16920。
实施例4
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-
苯基]-丙烯酰胺
按方法A实施
香草醛1.0克(0.0065mml)，无水醋酸钠1.08克(0.013mmol)，醋酐3ml，135-140℃回流10小时，TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品3-甲氧基-4-乙酰氧基苯丙烯酸。熔点：193-194℃。
3甲氧基-4-乙酰氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：66.6％；mp：262-264℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.13(s，1H，NHC＝O)，9.26(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝1.4Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-H)，8.49(dt，1H，Py-4-H)，7.98(d，1H，J＝1.4Hz)，7.56(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，7.52(m，1H，Py-5-H)，7.42(d，2H，J＝5.2Hz)，7.37(d，1H，J＝1.4Hz)，7.23-7.18(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.2Hz)，6.83(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，3.83(s，3H，OCH 3)，3.10(s，3H，OCOCH 3)，2.21(s，3H，CH 3)，HRMS for C28H25N5O4(M+H)，Found：496.17032。
实施例5
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯
基]-丙烯酰胺
按方法A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，香草醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然，冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：170-175℃。
3甲氧基-4-羟基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：55.3％；mp：212-216℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(s，1H，NHC＝O)，9.44(s，1H，OH)，9.26(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.91(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝1.4Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimi-dine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.96(d，1H，J＝1.8Hz)，7.52(m，1H，Py-5-H)，7.46(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH)，7.42-7.39(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz)，6.64(d，1H，J＝15.6Hz COCH＝CH)，3.83(s，3H，OCH 3)，2.21(s，3H，CH 3)，HRMS for C26H23N5O3(M+Na)，Found：476.175072。
实施例6
(E)-3-(4-苄氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯
酰胺
按方法A实施
将1.89g(15.5ml)4-羟基苯甲醛加入到10ml甲醇中，滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液9ml.25-35搅拌0.5h，滴加3.5ml(29.6mmol)苄氯和10ml甲醇的混合液加毕回流1h.蒸除甲醇，冷藏过夜.析出淡黄色固体，，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，得淡黄色固体2.64g，收率：80.7％；mp 72-73℃上述产物与丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶，加入哌啶2d，加热回流，TLC监测，反应终止后自然，冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：207-210℃。
4-苄氧基-苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-3℃5搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：51.4％；mp：221-222℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.02(s，1H，NHCO)，9.26(d，1H J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.91(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8，Hz J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.49(d，1H，J＝5.1 Pyrimidine-4-H)，8.45(dt，1H，Py-4-H)，7.97(d，1H，J＝1.7Hz)，7.56(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.51(1H，J＝15.7Hz，COCH＝CH)，7.45(d，2H，J＝7..3)，7.43-7.39(m，4H)，7.34(t，1H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝15.6Hz COCH＝CH)，5.20(s，2H，CH 2PH)，2.20(s，3H，CH3)，HRMS for C32H27N5O2(M+H)，Found：514.23057。
实施例7
(E)-3-(3-甲氧基-4-苄氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯
基]-丙烯酰胺
按方法A实施
将1.89g(15.5ml)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛加入到10ml甲醇中，滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液9ml.25-35℃搅拌0.5h，滴加3.5ml(29.6mmol)苄氯和10ml甲醇的混合液，加毕回流1h，蒸除甲醇，冷藏过夜.析出淡黄色固体，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，得淡黄色固体2.64g收率：80.7％；mp：194-195℃。
上述产物与丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶，加入哌啶2d，加热回流，TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点207-210℃。
3-甲氧基4-苄氧基-苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：36.4％；mp：178-179℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H，NHCO)，9.27(d，1H J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.98(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz Pyrimidine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.97(d，1H，J＝1.7Hz)，7.54(m，1H，pyrimidine-5-H)，7.51-7.47(m，3H)，7.44(d，2H，J＝5.3Hz)，7.41-7.40(m，2H)，7.35(t，1H)，7.33(d，1H，J＝1.6Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH)，5.20(s，2H，CH 2PH)，3.83(s，3H，OCH 3)，2.20(s，3H，CH 3)；HRMS for C33H29N5O3(M+H)，Found：544.23565。
实施例8
(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰
胺
按方法A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，对甲基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：173-175℃。
4-甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。产率：63.3％；mp：115-117℃ 1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.03(s，1H，NHCO)，9.27(d，1H J＝1.8，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.97(d，1H，J＝1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝15.8Hz COCH＝CH)，7.57-7.54(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.42-7.40(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，6.69(d，1H，J＝15.7Hz，COCH＝CH)，3.80(s，3H，OCH 3)，2.21(s，3H，CH 3)：HRMS forC26H23N5O2(M+Na)，Found：438.17750。
实施例9
(E)-3-(2，3，4-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-
苯基]-丙烯酰胺
方案A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，2，3，4-三甲氧基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：171-173℃。
2，3，4-三甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：69.0％；mp：226-227℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.05(s，1H，NHC＝O)，9.26(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.91(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-H)，8.48(dt，1H，Py-4-H)，7.99(d，1H，J＝1.9Hz)，7.65(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.42-7.40(m，2H)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，3.84(s，3H，OCH 3)，3.83(s，3H，OCH 3)，3.78(s，3H，OCH 3)，HRMS forC28H27N5O4(M+Na)，Found：520.19694。
实施例10
(E)-3-(4-硝苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺
方案A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，4-硝基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：288℃。
4-硝基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：70.0％；mp：274-275℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.28(s，1H，NHC＝O)，9.27(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.94(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.7Hz，Py-6-H)，8.52(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.47(dt，1H，Py-4-H)，8.29-8.27(m，2H)，8.00(d，1H，J＝1.9Hz)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，7.67(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，7.63(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，2.22(s，3H，CH 3)，HRMS for C25H20N6O3(M+Na)，Found：475.13600。
实施例11
(E)-3-(2-硝苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺
方案A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，2-硝基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然，冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：241-245℃。
2-硝基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：78.8％；mp：270-272℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(s，1H，NHC＝O)，9.27(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.49(dt，1H，Py-4-H)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，8.01(d，1H，J＝1.8Hz)，7.84(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，7.82-7.80(m，2H)，7.67(m，1H)，7.52(m，1H，Py-5-H)，7.44-7.40(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，6.83(d，1H，J＝15.5Hz，COCH＝CH)，2.22(s，3H，CH 3)，HRMS for C25H20N6O3(M+Na)，Found：475.16374。
实施例12
(E)-3-(2-氯苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺
方案A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，2-氯基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：209-212℃。
2-氯苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：77.8％；mp：270-272℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.26(s，1H，NHC＝O)，9.27(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.48(dt，1H，Py-4-H)，8.08(d，1H，J＝1.9Hz)，7.87(d，1H，J＝15，5Hz，COCH＝CH)，7.77(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.45-7.42(m，4H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，6.09(d，1H，15.6Hz，COCH＝CH)，2.21(s，3H，CH3)，HRMS forC25H20ClN5O(M+H)，Found：442.14943。
实施例13
(E)-3-(2，3-二-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-
丙烯酰胺
方案B实施
溴乙酸乙酯21g(0.13mmol)，三苯基磷26.2g(0.1mmol)，溶于50ml甲苯中，80℃反应12小时，TLC监测，反应结束后反应液倾入900ml冰水中搅拌至澄清，加入等体积1％氢氧化钠溶液，搅拌至固化，抽虑，滤饼溶于甲苯减压蒸馏带水，得白色粉末Witting试剂。
Witting试剂0.016mmol，2，3-二甲氧基苯甲醛0.01mmol，溶于60ml甲苯中回流12小时，TLC监测，反应结束后减压蒸出溶剂，剩余物住层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
上述产物溶于干燥二氯甲烷，加入1.5摩尔当量的N，N-二环己基碳二亚胺，催化量4-二甲胺基吡啶，于0℃搅拌1小时，加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺于0℃反应1小时，25-35℃反应1小时，过滤，除去一部分DCU，再用乙醚稀释，再过滤除去沉淀下来的DCU，然后酸碱洗涤，乙醚-石油醚柱层析分离。yield：33.9％；mp：146-147℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.13(s，1H，NHC＝O)，9.27(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.91(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，8.00(d，1H，J＝1.5Hz)，7.76(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，7.52(m，1H，Py-5-H)，7.43(d，1H，J＝5.1Hz)，7.41(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(m，2H)，7.14(t，1H)，7.10(dd，1H，J＝8.1，J＝1.7)，6.87(d，1H，J＝15.9Hz，COCH＝CH)，3.12(s，3H，OCH 3)，3.06(s，3H，OCH 3)，2.21(s，3H，CH 3)，HRMS forC27H25N5O3(M+Na)，Found：490.19200。
实施例14
(E)-3-(3，4-二亚甲基二氧基苯基基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-
苯基]-丙烯酰胺
方案B实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，氧化胡椒醛10mmol，加热回流，TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：231-234℃。
3，4-二亚甲基二氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于干燥二氯甲烷，加入1.5摩尔当量的N，N-二环己基碳二亚胺，等摩尔当量的4-二甲胺基吡啶，于0℃搅拌1.5小时，加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(3-吡啶-2-嘧啶胺)于0℃反应1小时，25-35℃反应1小时，过滤，除去一部分DCU，用石油醚稀释，再过滤除去沉淀下来的DCU，然后酸碱洗涤，乙醚-石油醚柱层析分离。yield：46.8％mp；244-246℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.02(s，1H，NHC＝O)，9.26(d，1H，J＝1.2Hz，Py-2-H)，8.91(s，1H，NH，8.69(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝1.1Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.97(d，1H，J＝1.3Hz)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.49(d，1H，J＝15，6Hz，COCH＝CH)，7.42(d，1H，J＝5.1Hz)，7.40(d，1H，J＝1.6Hz)，7.18(d，1H，J＝7.2Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.4Hz)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，6.67(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH)，6.08(s，2H，OCH 2O)，2.21(s，3H，CH 3)：HRMS for C26H21N5O3(M+Na)，Found：474.14769。
实施例15
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺
方案A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，2-氟基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：209-212℃。
2-氟苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：66.8％；mp：233-235℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.26(s，1H，NHC＝O)，9.27(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.48(dt，1H，Py-4-H)，8.08(d，1H，J＝1.9Hz)，7.87(d，1H，J＝15，5Hz，COCH＝CH)，7.77(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.45-7.42(m，4H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，6.09(d，1H，15.6Hz，COCH＝CH)，2.21(s，3H，CH3)，
实施例16
(E)-3-(3，4，5-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
方案A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，3，4，5-三甲氧基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：122-124℃。
3，4，5-三甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：55.7％；mp：254-255℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H，NHC＝O)，9.24(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.89(s，1H，NH)，8.66(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝1.2Hz，Py-6-H)，8.47(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.44(dt，1H，Py-4-H)，7.96(d，1H，J＝0.9Hz)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.51(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH)，7.42-7.41(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(s，2H)，6.77(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH)，3.83(s，6H，OCH 3)，3.70(s，3H，OCH 3)，2.21(s，3H，CH 3)；HRMSfor C28H27N5O4(M+H)，Calcd：498.21423，Found：498.20065
实施例17
4-(E)-3-N-[4-甲基-3-(4-3-吡啶-3-嘧啶-2-胺基)苯基-3-羰基丙烯基]苯基-肉桂酸苯酯
方案A实施
苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，滴加到(1.05mmol)的对羟基苯丙烯酸中，TLC监测，反应结束后向其中加入草酰氯1ml，与25-35℃继续搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺)的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：64.3％；mp：258-260℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.14(s，1H，NHC＝O)，9.27(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.93(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.48(dt，1H，Py-4-H)，8.00(d，1H，J＝1.7)，7.89(d，1H，J＝16.1Hz，COCH＝CH)，7.83-7.81(dd，2H，J＝5.5Hz，.J＝1.9Hz)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.37(d，1H，J＝15.7Hz，COCH＝CH)，7.54(m，1H，Py-5-H)，7.48-7.46(m，3H)，7.43(d，2H，J＝8.6)，7.31(d，2H，J＝8.7)，7.20(d，1H，J＝8.5)，6.90(d，1H，J＝16.1Hz，COCH＝CH)，6.84(d，1H，J＝15.8Hz，COCH＝CH)，2.22(s，3H，CH 3)
实施例18
(E)-3-(2-噻吩基)-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯]-丙烯酰胺
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，噻吩甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：140-142℃。
呋喃丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：73.5％；mp：211-212℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.09(s，1H，NHC＝O)，9.26(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.91(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-2-H Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-Hz)，8.48(dt，1H，Py-4-H)，7.97(d，1H，J＝1.9Hz)，7,71(d，1H，J＝15,5Hz COCH＝CH)，7.64(d，1H，J＝5.1Hz)，7.54(m，1H，Py-5-H)，7.44-7.42(m，2H)，7.39(dd，1H，J＝8.2，J＝2.0Hz)，7.13(m，1H)，6,60(d，1H，J＝15.4Hz，COCH＝CH)，2.21(s，3H，CH3)HRMS for C23H19N5OS(M+H)，Calcd：414.13866，Found：414.14413
实施例19
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-3℃5下搅拌溶解，加入哌啶2d，，3-甲氧-4-乙氧基基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：192-193℃。
3-甲氧基-4-乙氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：68.8％；mp：256-258℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.03(s，1H，NHC＝O)，9.26(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidine-4-H)，8.47(dt，1H，Py-4-H)7.97(d，1H，J＝1.9Hz)7.53(m，1H，Py-5-H)，7.50(d，1H，J＝15.6Hz COCH＝CH)7.42(d，1H，J＝5.1Hz)7.40(d，1H，J＝2.0Hz)，7.20(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝15.7Hz，COCH＝CH)，4.05(m，2H，OCH 2CH3)3.30(s，1H，OCH 3)，2.22(s，3H，CH 3)，1.34(t，3H，OCH2CH 3)；HRMS for C28H27N5O3(M+H)，Calcd：482.21921，Found：482.22009
实施例20
(E)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
方法A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35℃下搅拌溶解，加入哌啶2d，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：165-168℃。
3-乙氧基-4-甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：68.5％；mp：263-264℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.01(s，1H，NHC＝O)，9.26(d，1H，J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.51(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidine-4-H)，8.47(dt，1H，Py-4-H)，7.97(d，1H，J＝1.9Hz)7.53(m，1H，Py-5-H)，7.50(d，1H，J＝15.6Hz，COCH＝CH))7.42(d，1H，J＝5.1Hz)7.40(d，1H，J＝2.1)，7.20(d，1H，J＝1.9)，7.17(d，1H，J＝8.4)，7.16(dd，1H，J＝8.4，J＝1.9)，7.00(d，1H，J＝8.4)，6.70(d，1H，J＝15.7Hz，COCH＝CH)，4.06(m，2H，OCH 2CH3)3.80(s，3H，OCH 3)，2.21(s，3H，CH3)，1.35(t，3H，OCH2CH 3)；HRMS for C28H27N5O3(M+H)，Calcd：482.21921，Found：482.22036
实施例21
(E)-3-(3，4-二-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
按方法A实施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-3℃5下搅拌溶解，加入哌啶2d，3，4-二甲氧基苯甲醛10mmol，加热回流TLC监测，反应终止后自然冷却至25-35℃，用3mol/L盐酸调pH＝2-3，静置15min，抽滤，水洗至滤液pH＝6，乙醇重结晶，得产品。熔点：183-184℃。
3，4-二甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml，25-35℃搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯，将剩余物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺)的二氯甲烷溶液中，三乙胺为缚酸剂，25-35℃反应，TLC监测，反应结束后，蒸除部分溶剂，过滤，滤饼依次用水洗洗涤，二氯甲烷洗涤，得固体。yield：67.8％；mp：234-235℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.03(s，1H，NHCO)，9.27(d，1H J＝1.8Hz，Py-2-H)，8.92(s，1H，NH)，8.69(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，Py-6-H)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz，Pyrimidine-4-H)，8.46(dt，1H，Py-4-H)，7.98(d，1H，J＝1.7Hz)，7.53(m，1H，Py-5-H)，7.51(d，1H，J＝15.8HzCOCH＝CH)，7.42-7.40(m，2H)，7.20(d，1H，J＝1.8Hz)，7.19-7.17(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.6Hz)，6.71(d，1H，J＝15.7Hz COCH＝CH)，3.12(s，1H，OCH 3)，3.05(s，1H，OCH 3)，2.23(s，3H，CH 3)
实施例23
用台盼兰染色细胞计数法测定了目标化合物对慢性粒细胞白血病细胞株K562的增殖抑制作用K562细胞处于对数生长期，用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基，同时加入青霉素100U/ml，链霉素100U/ml.向24孔培养板中加入2mlL密度为4×104个/ml细胞的K562细胞悬浮液，加入不同浓度的药，于37℃、5％(V/V)二氧化碳恒温培养箱中培养72h后细胞计数.将药物处理的各孔细胞和对照组细胞从旋，分别取出50ul，加入50ul的台盼兰染色液，应用血细胞计数板，在光学显微镜下细胞计数.以对照组细胞总数对加药组细胞总数的比值来求得药物对细胞的生长抑制率.按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(Growth Inhibition，GI)：
＝(1-sample/control)×100％
用ICP1.0.0软件计算药物的半数抑制浓度(IG50)。
结果见表1，化合物21，23对CMLK562细胞的增殖抑制作用强于Imatinib，化合物19活性与Imatinib相当，因此这类化合物有望开发成为治疗肿瘤的药物。
实施例24
用台盼兰染色法测定了目标化合物3，4，13，15，19，20，21，23，24，28对Imatinib耐药的K562细胞的增殖抑制作用。
Imatinib耐药的K562细胞株K562/STI是通过在培养的K562细胞中加入从低到高浓度的Imatinib，通过半年的药物刺激培养，K562/STI细胞株稳定培养在含有1uMImatinib的RPMI1640培养液中.K562/STI细胞株在处理前一周停止用Imatinib刺激.K562/STI细胞处于对数生长期，用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基，同时加入青霉素100U/ml，链霉素100U/m1.向24孔培养板中加入2mlL密度为4×104个/ml细胞的K562细胞悬浮液，加入不同浓度的药，于37℃、5％(V/V)二氧化碳恒温培养箱中培养72h后细胞计数.将药物处理的各孔细胞和对照组细胞从旋，分别取出50ul，加入50ul的台盼兰染色液，应用血细胞计数板，在光学显微镜下细胞计数.以对照组细胞总数对加药组细胞总数的比值来求得药物对细胞的生长抑制率.按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(Growth Inhibition，GI)：
结果见表2，化合物3对Imatinib耐药的K562细胞有较强的增殖抑制作用，同时表现出对较强的选择性，化合物21对敏感细胞和耐受细胞均有较强的增殖抑制作用。
Claims (11)
1.一种如下式(Ⅰ)的2-苯胺嘧啶类化合物及其药学上可以接受的盐：
式中，
R1为苯基、2-吡嗪基、3-吡啶基、5-嘧啶基；
R2为氢原子、卤素原子；
R3为单取代或多取代五-六元单环芳香烃基、含1～3个N、O、S杂原子的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基，其中取代基可以相同或不同，选自氢原子，卤素原子、羟基、硝基、C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基、含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酯基。
2.2-苯胺嘧啶类化合物及其药学上可以接受的盐, 选自以下化合物：
1) (E) -N-[4甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-3-苯丙烯酰胺
2) (E)-3-2-(呋喃基)-N-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
3) (E)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
4) (E)-3-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
5) (E)-3-(3，4-二-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
6) (E)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-3-4-甲磺酰基苯基) -丙烯酰胺
7) (E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
8) (E)-3-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
9) (E)-3-(4-苄氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
10) (E)-3-(3-甲氧基-4-苄氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
11) (E)-3-(4-氯苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
12) (E)-3-(4-甲氧基-3-苄氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
13) (E)-3-(4-甲基苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基] -丙烯酰胺
14) (E)-3-(3-硝基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
15) (E)-3-(2，3，4-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
16) (E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
17) (E)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
18) (E)-3-(4-氟苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
19) (E)-3-(4-硝苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
20) (E)-3-(3-硝苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
21) (E)-3-(2-氯苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
22) (E)-3-(2-噻吩基)-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯]-丙烯酰胺
23) (E)-3-(2，3-二-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
24) (E)-3-(4-溴苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺
25) (E)-3-(2，4-二-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺
26) (E)-3-(3，4，5-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺 27) (E)-3- (3，4-二亚甲基二氧基苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基) -苯基]-丙烯酰胺。
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的盐为有机酸盐或无机酸盐，所述的有机酸包括：乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、天门冬氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸，无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的有机酸为甲磺酸，无机酸为盐酸。
5.一种如权利要求1所述的通式 (Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：由化合物（II）和化合物（III）反应得到：
方法A：当X为卤素原子时，反应在溶剂中于0℃-30℃下进行，加入碱做缚酸剂；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，所述的碱选自有机碱：三乙胺、浓氨水、吡啶、醋酸钠或醋酸钾，无机碱：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠；
方法B：当X为羟基或烷氧基时，反应在溶剂中，于0℃-30℃下进行，加入缩合剂；所述的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，所述缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺或4-二甲胺基吡啶；
(Ⅱ) (Ⅲ)
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、吡啶或醋酸钠，所述的无机碱为碳酸钾。
7.药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药用盐及药用载体。
8.权利要求1至4中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗抑制蛋白激酶活性相关的肿瘤疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于：其中肿瘤疾病为对于抑制Bcr-Abl、c-Kit、 Src酪氨酸激酶活性相关的肿瘤CML、ALL、GIST。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于CML为药物耐受的。
11.根据权利要求10的用途，所述的化合物单独或与其他药物联合使用。
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Granted publication date: 20140625 Termination date: 20190310 |