CN1791410A - 通过抑制jnk治疗或预防炎性或代谢性病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明广泛涉及治疗或预防JNK抑制敏感性病症例如代谢性病症的方法，这类方法包括给予有需要的患者有效量的具有以上结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1至R6定义同本文说明书。

Description

通过抑制JNK治疗或预防炎性或代谢性病症的方法
本申请要求2003年3月24日提交的美国申请号10/395,811的权益，美国申请号10/395,811是2001年12月4日提交的美国申请号10/004,645的部分继续，美国申请号10/004,645要求于2000年12月6日提交的美国临时申请号60/251,904的权益，各申请通过引用整体结合到本文中。
                     1.发明领域
本发明广泛涉及具有多种适应征功效包括Jun N-端激酶抑制剂活性的苯胺基嘧啶及其衍生物、有关组合物和方法。
                     2.发明背景
通过使细胞暴露于环境压力中或通过用促炎细胞因子处理细胞来激活Jun N-端激酶(JNK)途径。JNK途径的靶包括转录因子c-jun和ATF-2(Whitmarsh A.J.和Davis R.J..J.Mol.Med.74：589-607，1996)。这些转录因子是碱性亮氨酸拉链(bZIP)组的成员，它们以同源-和杂源-二聚体复合物与多种基因启动子中的AP-1和AP-1-样部位结合(Karin M.，Liu Z.G.和Zandi E.Curr Opin Cell Biol 9：240-246，1997)。JNK与c-jun和ATF-2的N-端区域结合，使每个转录因子的激活区域内的两个部位磷酸化(Hibi M.，Lin A.，Smeal T.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.7：2135-2148，1993；Mohit A.A.，Martin M.H.和Miller C.A.Neuron 14：67-75，1995)。已确定三种JNK酶是不同基因的产物(Hibi等，同上；Mohit等，同上)。已鉴别十种不同的JNK同种型。这些代表三种不同基因的其它剪接形式：JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2在人组织中广泛表达，而JNK3选择性地在脑、心脏和睾丸中表达(Dong，C.，Yang，D.，Wysk，M.，Whitmarsh，A.，Davis，R.，F1avell，R.Science 270：1-4，1998)。另一方面，剪接基因转录本产生四种JNK1同种型、四种JNK2同种型和两种JNK3同种型。JNK1和JNK2在哺乳动物组织中广泛表达，而JNK3几乎只在脑中表达。通过JNK途径成分的特异性相互作用和通过使用选择性结合信号级联的多种成分的支架蛋白实现JNK信号选择。JIP-1(JNK-相互作用蛋白-1)与MAPK组件MLK→JNKK2→JNK12、JNK13结合。它不具备与其它多种MAPK级联酶结合的亲和力。可能存在用于其它MAPK信号级联的不同支架蛋白以保持底物专一性。
JNKs通过在Thr-183和Tyr-185上双磷酸化激活。两种MAPKK水平酶JNKK1(又称为MKK-4)和JNKK2(MKK-7)可在细胞中介导激活JNK(Lin A.，Minden A.，Martinetto H.，Claret F.-Z.，Lange-CarterC.，Mercurio F.，Johnson G.L.和Karin M.Science 268：286-289，1995；Tournier C.，Whitmarsh A.J.，Cavanagh J.，Barrett T.和Davis R.J.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 94：7337-7342，1997)。JNKK2特异性地使JNK磷酸化，而JNKK1也可磷酸化并活化p38。JNKK1和JNKK2均在哺乳动物组织中广泛表达。JNKK1和JNKK2通过MEKK-1、MEKK-2、MEKK-3和MLK-3 MAPKKK酶激活(Lange-Carter C.A.，Pleiman C.M.，Gardner A.M.，Blumer K.J.和Johnson G.L.Science 260：315-319，1993；Yan M.，Dai J.C.，Deak J.C.，Kyriakis J.M.，Zon L.I.，Woodgett J.R.和Templeton D.J.Nature 372：798-781，1994；Deacon，K.和Blank，J.，J.Biol.Chem.274：16604-16610，1999；Teramoto，H.，Coso，O.，Miyata，H.，Igishi，T.，Miki，T.和Gutkind，S.，J.Biol.Chem.271：27225-27228，1996)。MEKK-1和MEKK-2均在哺乳动物组织中广泛表达。
已证明多种疾病中JNK途径被激活，提供将该途径作为发现药物的靶的理论基础。此外，分子遗传方法证实了该途径在几种疾病中所起的致病作用。例如，自身免疫性疾病和炎性疾病源自免疫系统的过度激活。激活的免疫细胞表达编码炎性分子包括细胞因子、生长因子、细胞表面受体、细胞粘附分子和降解酶的多种基因。这些基因中的许多通过JNK途径调节，通过激活转录因子AP-1和ATF-2包括TNFα、IL-2、E-选择蛋白和基质金属蛋白酶例如胶原酶-1调节(Manning A.M.和Mecurio F.Exp.Opin.Invest.Drugs 6：555-567，1997)。单核细胞、组织巨嗜细胞和组织肥大细胞是产生TNFα的关键来源。JNK途径在细菌脂多糖兴奋性巨嗜细胞，和在通过FceRII受体兴奋的肥大细胞中调节TNFα产生(Swantek J.L.，Cobb M.H.，Geppert T.D.Mol.Cell.Biol.17：6274-6282，1997；Ishizuka，T.，TeredaN.，Gerwins，P.，Hamelmann E.，Oshiba A.，Fanger G.R.，Johnson G.L.和Gelfland E.W.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 94：6358-6363，1997)。抑制JNK激活有效调节从这些细胞中分泌的TNFα。因此，JNK途径调节该关键促炎细胞因子的产生。Celltech Therapeutics Limited的国际公布号WO 98/18782公开了4-吡啶基-嘧啶化合物，按其描述这类化合物可用于预防和治疗免疫疾病、与肥大细胞或嗜酸细胞有关的变应性疾病、以及与不适当激活血小板有关的疾病。基质金属蛋白酶(MMPs)促进类风湿性关节炎中的软骨和骨侵蚀，和在其它自身免疫性疾病中促进全身性组织破坏。通过激活JNK途径和AP-1调节诱导MMPs表达，包括MMP-3和MMP-9、II型和IV型胶原酶(Gum，R.，Wang，H.，Lengyel，E.，Jurez，J.和Boyd，D.Oncogene 14：1481-1493，1997)。在用TNFα、IL-1或Fas配体激活的人类风湿滑膜细胞中，JNK途径被激活(Han Z.，Boyle D.L.，Aupperle K.R.，Bennett B.，Manning A.M.，Firestein G.S.J.Pharm.Exp.Therap.291：1-7，1999；Okamoto K.，Fujisawa K.，Hasunuma T.，Kobata T.，Sumida T.和Nishioka K.Arth &Rheum 40：919-92615，1997)。抑制JNK激活导致AP-1激活和胶原酶-1表达减少(Han等，同上)。因此在与类风湿性关节炎有关的细胞中，JNK途径调节MMP表达。
不适当地激活T淋巴细胞引发和延长多种自身免疫性疾病，包括哮喘、炎性肠病和多发性硬化。JNK途径在T细胞中通过抗原刺激和CD28受体共同刺激激活，并调节生长因子IL-2和细胞增殖产生(Su B.，Jacinto E.，Hibi M.，Kallunki T.，Karin M.，Ben-Neriah Y.Cell77：727-736，1994；Fans M.，Kokot N.，Lee L.和Nel A.E.J.Biol.Chem.271：27366-27373，1996)。CD28共同刺激和PMA/Ca2+离子载体激活后，JNKK1遗传缺陷的小鼠外周T细胞表明增值和IL-2产生减少，为JNK途径在这些细胞中的作用提供重要的证据(Nishina H.，Bachmann M.，Oliveria-dos-Santos A.J.等J.Exp.Med.186：941-953，1997)。已知不存在副卫细胞衍生的共同刺激信号时，通过抗原受体刺激激活的T细胞失去合成IL-2的能力，称作克隆无反应性状态。这是一个重要的过程，通过该过程自身反应性T细胞群从外周循环中消除。众所周知，即使不改变JNK酶表达，无反应性T细胞也无法激活响应CD3-和CD28-受体共同刺激的JNK途径(Li W.，Whaley C.D.，Mondino A.和Mueller D.L.Science 271：1272-1276，1996)。近来，JNK-缺陷小鼠检查表明JNK途径在T细胞激活和T辅助1型和2型细胞的分化中起关键作用。剔除JNK1或JNK2的小鼠发育正常，表型不显著。激活这些小鼠的天然CD4+T细胞无法产生IL-2，且增殖不良(Sabapathy，K，Hu，Y，Kallunki，T，Schreiber，M，David，J-P，Jochum，W，Wagner，E，Karin，M.Curr Biol 9：116-125，1999)。在这些小鼠T细胞中诱导分化是可能的，产生Th1细胞(IFN-g和TNFβ产生者)和Th2效应细胞(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13产生者)[22，23]。小鼠剔除JNK1或JNK2导致Th1效应细胞表达IFNg能力的选择性缺陷。这提示在T细胞中JNK1和JNK2没有多余的功能，它们在控制细胞生长、分化和死亡中起不同作用。因此，JNK途径是调节T细胞响应抗原的的重要点。
心血管疾病(CVD)每年占全世界总死亡几乎15％。血管壁生长调节异常导致血管性疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄，限制血液向生命器官流动。JNK途径在血管细胞中通过致动脉粥样化刺激激活，并调节局部细胞因子和生长因子产生(Yang，DD，Conze，D，Whitmarsh，AJ等，Immunity，9：575，1998)。此外，血流、血液动力和血液体积的改变导致激活血管内皮中的JNK，导致AP-1激活和促动脉粥样硬化基因表达(Aspenstrom P.，Lindberg U.和Hall A.Curr.Biol.6：70-77，1996)。心脏、肾或脑局部缺血和与再灌注有关的局部缺血导致细胞死亡和疤痕形成，它们可最终导致充血性心力衰竭、肾衰竭或大脑机能障碍。在器官移植中，再灌注已局部缺血的供体器官导致白细胞介导的急性组织损伤和延缓移植机能。JNK途径通过局部缺血和再灌注激活(Li Y.，Shyy J.，Li S.，Lee J.，Su B.，Karin M.，Chien S Mol.Cell.Biol.16：5947-5954，1996)，导致激活JNK应答基因和白细胞介导的组织损伤。在多种不同环境中，激活JNK可促进或抗细胞凋亡。局部缺血和再灌注后，JNK激活与心脏组织中增强细胞凋亡有关(Pombo CM，Bonventre JV，Avruch J，Woodgett JR，Kyriakis J.M，ForceT.J.Biol.Chem.26：26546-26551，1994)。
癌症的特征在于细胞生长、增殖和迁移失控。癌症是导致500,000例死亡的第二大原因，估计美国1996年新增1百30万病例。信号转导途径对细胞变形和癌症的贡献作用是普遍认同的观念。导致AP-1的JNK途径可能在癌症中起至关重要的作用。在早期肺癌中，c-jun表达发生变化，且在非小细胞肺癌中可能介导生长因子信号(Yin T.，Sandhu G.，Wolfgang C.D.，Burrier A.，Webb R.L.，Rigel D.F.Hai T.和Whelan J.J.Biol.Chem.272：19943-19950，1997)。在细胞中过度表达c-jun确实导致变形，从而阻断c-jun活性抑制MCF-7群体形成(SzaboE.，Riffe M.，Steinberg S.M.，Birrer M.J.，Linnoila R.I.Cancer Res.56：305-315，196)。DNA损伤剂、电离辐射和肿瘤坏死因子激活该途径。除调节c-jun产生和活性外，激活JNK可调节p53磷酸化，因此可调节细胞周期进程(Chen T.K.，Smith L.M.，Gebhardt D.K.，Birrer M.J.，Brown P.H.Mol.Carcinogenesis 15：215-226，1996)。与慢性髓细胞性白血病的t(9，22)费城染色体易位有关的癌基因BCR-Ab1激活JNK，导致造血细胞变形(Milne D.M.，Campbell L.E.，Campbell D.G.，MeekD W.J.Biol.Chem.270：5511-5518，1995)。通过称为JIP-1的自然产生的JNK抑制蛋白选择性抑制JNK激活，阻断BCR-Ab1表达引起的细胞变形(Raitano A.B.，Halpern J.R.，Hambuch T.M.，Sawyers C.L.Proc.Nat.Acad.Sci USA 92：11746-11750，1995)。因此，JNK抑制剂可阻断变形和肿瘤细胞生长。
还证实胰岛素介导的疾病例如II型糖尿病和肥胖症中涉及JNK(Hirosumi，J.等Nature 420：333-336，2002；国际公布号WO02/085396)。不受理论限制，认为在胰岛素受体底物(″IRS-1″)的Ser 307上磷酸化是TNF-α诱导和FFA-诱导胰岛素抗性的原因(Hotamisigil，G.H.Science 271：665-668，1996)。在肝细胞中胰岛素抗性、其中在用TNF-α处理的细胞中出现IRS-1的Ser 307磷酸化增加的细胞模型中，该观点得到证实(Hirosumi，J.同上)。还表明通过JNK抑制剂，TNF-α-诱导的Ser 307磷酸化被完全阻滞(同上)。其它研究证实抑制JNK途径抑制了涉及特征在于胰岛素抗性疾病的TNF-α脂解(国际公布号WO 99/53927)。
因此，本领域需要JNK途径抑制剂。此外，需要含一种或多种抑制剂的药用组合物以及治疗对此类抑制剂敏感的动物病症的方法。本发明满足了这些需要并进一步提供了有关优点。在本申请第2节中引用的任何参考文献对本申请而言不认为是现有技术。
                   3.发明概述
简而言之，本发明广泛涉及治疗或预防JNK抑制敏感性病症的方法，这类方法包括给予有需要的患者有效量的具有下式(I)的化合物包括其异构体、前药和药学上可接受的盐：
Figure A20048001358800111
其中R1至R6定义同下。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐下文称为“苯胺基嘧啶衍生物”。
一般而言，本发明涉及治疗或预防JNK途径抑制敏感性病症的方法，这类方法包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
苯胺基嘧啶衍生物可用于治疗或预防代谢性病症，包括但不限于糖尿病(例如II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、糖尿病、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、营养不良相关性糖尿病、趋酮症性糖尿病或抗酮症性糖尿病)；或肥胖症(例如遗传性肥胖症、饮食性肥胖症、激素相关性肥胖症或药物使用相关性肥胖症)。
苯胺基嘧啶衍生物可用于治疗或预防炎性病症，包括但不限于听力损失(例如源自外耳炎或急性中耳炎的听力损失)；纤维变性相关性疾病(例如肺间质纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、伤口愈合或灼伤愈合，其中所述灼伤是一度、二度或三度灼伤和/或热、化学或电灼伤)；关节炎(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎或痛风)；变应性疾病；过敏性鼻炎；急性呼吸窘迫综合征；哮喘；支气管炎；炎性肠病(例如过敏性肠综合征、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃炎、食管炎、胰腺炎或腹膜炎)；或自身免疫性疾病(例如硬皮病、全身性红斑狼疮、重症肌无力、移植排斥、内毒素性休克、脓毒症、银屑病、湿疹、皮炎或多发性硬化)。
苯胺基嘧啶衍生物还可用于治疗或预防以下疾病：肝病(例如肝炎、酒精引发的肝病、毒素引发的肝病、脂肪变性或硬化)；心血管疾病(例如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、左心室肥大、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病或中风)；局部缺血性损害(例如心脏、肾、肝或脑局部缺血性损害)；局部缺血-再灌注损伤(例如移植、手术创伤、低血压、血栓形成或创伤损伤所致局部缺血-再灌注损伤)；神经变性性疾病(例如癫痫、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、外周神经病、脊髓损伤或帕金森病)；或癌症(例如以下器官的癌症：头、颈、眼、口、喉、食管、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺和脑或中枢神经系统癌症)。
在一个实施方案中，本发明治疗或预防方法还包括给予有效量的另一种用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的药物。在该实施方案中，其中其它治疗药物发挥疗效的时间与苯胺基嘧啶衍生物发挥疗效的时间重叠。
在一个实施方案中，本发明治疗或预防代谢性病症炎性病症、肝病、心血管疾病、局部缺血性损害、神经变性性疾病或癌症的方法包括体内抑制JNK。
在一个实施方案中，体内抑制JNK包括体内抑制TNF-α。
在一个实施方案中，JNK是JNK1。在另一个实施方案中，JNK是JNK2。在另一个实施方案中，JNK是JNK3。
通过参考以下详细的描述和示例性实施例，本发明的这些和其它方面将是显然的，这些实施例作为例证将说明本发明的非限定性实施方案。本文引用一些专利和其它文献以更具体地描述本发明的各个方面。这些文献中的每一篇通过引用整体结合到本文中。
                     4.发明详述
                       4.1定义
本文中以上使用的术语具有以下含义：
“烷基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烷基、环状或非环状烃，“低级烷基”具有相同含义，但只具有1至6个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基在相邻碳原子之间含至少一个双键或三键(又分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1丁炔基等。代表性饱和环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；不饱和环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。本文中的环烷基又称为“碳环”环系统，包括具有8至14个碳原子的双环和三环环系统，例如与一个或多个芳族(例如苯基)或非芳族(例如环己烷)碳环稠合的环烷基(例如环戊烷或环己烷)。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“酮”表示羰基(即＝O)。
“芳基”表示芳族碳环部分例如-苯基或萘基。
“芳烷基”表示具有至少一个被芳基部分置换的烷基氢原子的烷基，例如苄基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2等。
“杂芳基”表示5元至10元芳族杂环，具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并含至少一个碳原子，包括单环和双环环系统。代表性杂芳基为吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基和喹唑啉基。
“杂芳基烷基”表示具有至少一个被杂芳基部分置换的烷基氢原子的烷基，例如-CH2吡啶基、-CH2嘧啶基等。
“杂环”表示含5至10个环原子的杂环。
“杂环”表示5元至7元单状或7元至10元双环饱和、不饱和或芳族杂环，其含有1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选季铵化，包括其中以上任何杂环与苯环稠合的双环。杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。杂环包括定义同上的杂芳基。因此，除以上列举的杂芳基外，杂环还包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢4-氮茚基、四氢嘧啶基(primidinyl)、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂环烷基”表示具有至少一个被杂环置换的烷基氢原子的烷基，例如-CH2吗啉基等。
本文中使用的术语“取代的”表示其中至少一个氢原子被取代基置换的任何以上基团(即芳基、芳烷基、杂环和杂环烷基)。在酮取代基(″C(＝O)″)的情况中，两个氢原子被置换。取代基包括卤素、羟基、烷基、取代的烷基(例如卤代烷基、单或二取代的氨基烷基、烷氧基烷基等、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)Ra-C(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb-NRaSO2Rb或式-Y-Z-Ra基团，其中Y为烷二基，取代的烷二基或直键，Z为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或直键，其中Ra和Rb相同或不同，独立为氢、氨基、烷基、取代的烷基(包括卤代烷基)、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基，或其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环。
“卤代烷基”表示具有一个或多个被卤素置换的氢原子的烷基，例如-CF3。
“羟烷基”表示具有一个或多个被羟基置换的氢原子的烷基，例如-CH2OH
“磺酰基烷基”表示-SO2-(烷基)；
“亚磺酰基烷基”表示-SO-(烷基)；
“烷硫基”表示-S-(烷基)；
“羧基”表示-COOH。
“烷氧基”表示-O-(烷基)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等。
“患者”表示动物，包括但不限于动物例如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠，并更优选哺乳动物，最优选人。
“酰基”表示烷基(C＝O)。
“含氮非芳族杂环”表示吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、乙内酰脲基、四氢4-氮茚基、四氢嘧啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当与苯胺基嘧啶衍生物联合使用时，“有效量”为有效治疗或预防病症的量，例如通过给予JNK抑制剂可以治疗或预防本文中所述的那些病症。
“患者”包括动物(例如牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠)，在一个实施方案中，哺乳动物为例如非灵长类和灵长类(例如猴和人)，在另一个实施方案中，哺乳动物为人。在某些实施方案中，患者为婴儿、儿童、青少年或成人。
本文中使用的术语“前药”为指进入动物体内后代谢或转化为活性形式的苯胺基嘧啶衍生物的任何衍生物。药物化学领域的技术人员熟知前药，前药提供优点例如增加吸收和延长半衰期。当例如羟基酯化或烷基化，或当羧基酯化时，可形成本发明的前药。药物释放领域技术人员将容易认识到，通过适当选择制备前药衍生物的部分可控制苯胺基嘧啶衍生物的药代动力学特性。
                    4.2本发明化合物
与上所述，本发明涉及治疗或预防JNK抑制敏感性病症的方法，这些方法包括给予有需要的患者有效量的式(I)苯胺基嘧啶衍生物包括其异构体、前药和药学上可接受的盐：
Figure A20048001358800171
其中：
R1为任选被1至4个独立选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2为氢；
R3为氢或低级烷基；
R4代表1至4个任选取代基，其中各取代基相同或不同，并独立选自卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；
R5和R6相同或不同，并独立为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R7每次出现时，独立为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9或与苯基稠合的杂环；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出现时，独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基；
或R8和R9与它们连接的一个或多个原子一起形成杂环或取代的杂环；
a和b相同或不同，且每次出现时，独立选自0、1、2、3或4；和
c每次出现时，为0、1或2。
在本发明的一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基或杂芳基，条件是所述杂芳基不为吡啶基。当R1被取代时，它被定义同下的一个或多个取代基取代。当被取代时，优选R1被卤素、砜或磺酰胺(sulfonamide)取代。
在本发明的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基。
在本发明的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基或杂芳基，条件是所述杂芳基不为咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基。当R1被取代时，它被定义同下的一个或多个取代基取代。当被取代时，优选R1被卤素、砜或磺酰胺取代。
在本发明的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基，优选苯基。当R1为取代的芳基时，取代基定义同下。当被取代时，优选R1被卤素、砜或磺酰胺取代。
在本发明的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成取代的或未取代的含氮非芳族杂环，优选哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
当R5和R6与它们连接的氮原子一起形成取代的哌嗪基、哌啶基或吗啉基时，该哌嗪基、哌啶基或吗啉基被一个或多个定义同下的取代基取代。当被取代时，优选取代基为烷基、氨基、烷基氨基、烷基醚、酰基、吡咯烷基或哌啶基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)苯胺基嘧啶衍生物中，R3为氢，R4不存在，本发明化合物具有以下式(II)：
Figure A20048001358800191
在本发明一个更具体的实施方案中，在式(II)苯胺基嘧啶衍生物中，R1为任选被R7取代的苯基，具有以下式(III)：
在本发明的还再一个实施方案中，在式(III)苯胺基嘧啶衍生物中，R7处于相对于嘧啶的对位，如下式(IV)代表：
Figure A20048001358800193
               4.3制备本发明化合物
苯胺基嘧啶衍生物通常可用本领域技术人员已知的有机合成技术、以下统用技术和实施例中描述的方法获得。为此，可按照以下反应流程1至9制备苯胺基嘧啶衍生物：
反应流程1
Figure A20048001358800201
(过硫酸氢钾制剂，mCPBA)
可用二甲基甲酰胺缩醛例如二甲基甲酰胺二甲基缩醛或二甲基甲酰胺二乙基缩醛处理适当取代的甲基酮，得到相应的β-二甲氨基丁烯酮。在碱例如甲醇钠的存在下，用硫脲处理氨基丁烯酮，随后用烷基卤例如甲基碘烷基化，得到4-取代的2-烷硫基嘧啶。用有机和无机氧化剂例如间-氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂(oxone)氧化该硫醚，得到砜，使该砜与对-氨基羰基苯胺缩合，反应形成需要的苯胺基嘧啶衍生物。
反应流程2
Figure A20048001358800211
类似地，苯胺基嘧啶衍生物可用2-氯嘧啶衍生物制备。因此，使β-二甲氨基丁烯酮与脲缩合，随后用氯化剂例如磷酰氯处理，得到4-取代的2-氯嘧啶。进一步用取代的苯胺处理，得到需要的苯胺基嘧啶衍生物。
反应流程3
Figure A20048001358800212
苯胺基嘧啶衍生物也可通过使β-二甲氨基丁烯酮与适当取代的胍缩合制备。该必需的胍可在酸的存在下，通过使苯胺与腈氨反应合成或与1-吡唑基甲脒(pyrazoloamidine)反应合成。
反应流程4
使b-氨基酮与烷氧基羰基苯基胍环合，得到4-取代的2-(4-羧基苯基)氨基嘧啶。使苯甲酸衍生物与适当的胺缩合，得到需要的酰胺。
反应流程5
使苯甲酸与N-Boc-哌嗪缩合，随后用酸例如盐酸脱去叔丁氧基羰基保护，得到哌嗪酰胺。随后与羧酸衍生物缩合，得到二酰基哌嗪(bisacylpiper)。
反应流程6
与磺酰氯进行类似反应，得到相应的磺酰胺化合物。
反应流程7
Figure A20048001358800232
具有对-烷基-和芳硫基的苯乙酮可通过使对-氯苯乙酮与烷基硫醇和芳基硫酚(thiol)反应制备。
反应流程8
具有对-烷基-和芳基亚磺酰基的苯胺基嘧啶衍生物可通过用氧化剂例如过硫酸氢钾制剂控制氧化硫醚制备。
反应流程9
具有对-烷基-和芳基磺酰基的苯胺基嘧啶衍生物可通过用氧化剂例如过硫酸氢钾制剂氧化硫醚制备。
苯胺基嘧啶衍生物可以是药学上可接受的盐或游离碱形式。游离碱的酸加成盐可通过本领域熟知的方法制备，可用有机和无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、羟基乙酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。其它盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”将包括任何和所有可接受的盐形式。
药学上可接受的盐可通过常规和已知技术例如通过使本发明化合物与以上公开的合适酸反应形成。这类盐典型地在中等温度下高产率地形成，通常通过仅在合成的最后步骤经适当的酸性洗涤分离化合物来制备。可将形成盐的酸溶于适当的有机溶剂或含水有机溶剂中，例如烷醇、酮或酯。另一方面，如果需要苯胺基嘧啶衍生物为游离碱形式，其可按照已知技术通过最后的碱性洗涤步骤分离。例如，制备盐酸盐的典型技术是将游离碱溶于合适的溶剂中，该溶液经如分子筛彻底干燥，然后鼓泡通入氯化氢气体。
苯胺基嘧啶衍生物也存在各种异构体形式，包括构型异构体、几何异构体和构象异构体，以及存在各种互变异构体形式，尤其氢原子连接点不同的那些异构体形式。本文中使用的术语“异构体”将包括化合物的所有异构体形式，包括化合物的互变异构体形式。
                    4.4使用方法
可用苯胺基嘧啶衍生物或含苯胺基嘧啶衍生物的药用组合物治疗的病症包括JNK途径抑制敏感性的任何病症，并因此从这种抑制剂给药中受益。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防代谢性病症的方法，包括但不限于：糖尿病(例如II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、糖尿病、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、营养不良相关性糖尿病、趋酮症性糖尿病或抗酮症性糖尿病)；或肥胖症(例如遗传性肥胖症、饮食性肥胖症、激素相关性肥胖症或药物使用相关性肥胖症)，这些方法包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防炎性病症的方法，包括但不限于：听力损失(例如源自外耳炎或急性中耳炎的听力损失)；纤维变性相关性疾病(例如肺间质纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、伤口愈合或灼伤愈合，其中灼伤是一度、二度或三度灼伤和/或热、化学或电灼伤)；关节炎(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎或痛风)；变应性疾病；过敏性鼻炎；急性呼吸窘迫综合征；哮喘；支气管炎；炎性肠病(例如过敏性肠综合征、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃炎、食管炎、胰腺炎或腹膜炎)；或自身免疫性疾病(例如硬皮病、全身性红斑狼疮、重症肌无力、移植排斥、内毒素性休克、脓毒症、银屑病、湿疹、皮炎或多发性硬化)，这些方法包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防以下疾病的方法：肝病(例如肝炎、酒精引发的肝病、毒素引发的肝病、脂肪变性或硬化)；心血管疾病(例如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、左心室肥大、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病或中风)；局部缺血性损害(例如心脏、肾、肝或脑局部缺血性损害)；局部缺血-再灌注损伤(例如移植、手术创伤、低血压、血栓形成或创伤损伤所致局部缺血-再灌注损伤)；神经变性性疾病(例如癫痫、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、外周神经病、脊髓损伤或帕金森病)；或癌症(例如以下器官的癌症：头、颈、眼、口、喉、食管、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺和脑或中枢神经系统癌症)，这类方法包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防以下疾病的方法：外耳炎、急性中耳炎、听力损失、肺间质纤维化、肝纤维化、肾纤维化、伤口愈合或灼伤愈合(其中灼伤是一度、二度或三度灼伤和/或热、化学或电灼伤)、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、肾病、胰腺炎、腹膜炎、脓毒症、酒精或毒素引发的肝病、硬化症、脂肪变性或局部缺血-再灌注损伤，这类方法包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及苯胺基嘧啶衍生物在制备用于治疗或预防JNK抑制敏感性疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及苯胺基嘧啶衍生物在制备用于治疗或预防代谢性病症的药物中的用途，所述代谢性病症包括但不限于：糖尿病(例如II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、糖尿病、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、营养不良相关性糖尿病、趋酮症性糖尿病或抗酮症性糖尿病)；或肥胖症(例如遗传性肥胖症、饮食性肥胖症、激素相关性肥胖症或药物使用相关性肥胖症)。
在另一个实施方案中，本发明涉及苯胺基嘧啶衍生物在制备用于治疗或预防炎性病症的药物中的用途，所述炎性病症包括但不限于：听力损失(例如源自外耳炎或急性中耳炎的听力损失)；纤维变性相关性疾病(例如肺间质纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、伤口愈合或灼伤愈合，其中灼伤是一度、二度或三度灼伤和/或热、化学或电灼伤)；关节炎(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎或痛风)；变应性疾病；过敏性鼻炎；急性呼吸窘迫综合征；哮喘；支气管炎；炎性肠病(例如过敏性肠综合征、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃炎、食管炎、胰腺炎或腹膜炎)；或自身免疫性疾病(例如硬皮病、全身性红斑狼疮、重症肌无力、移植排斥、内毒素性休克、脓毒症、银屑病、湿疹、皮炎或多发性硬化)，所述用途包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及苯胺基嘧啶衍生物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：肝病(例如肝炎、酒精引发的肝病、毒素引发的肝病、脂肪变性或硬化)；心血管疾病(例如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、左心室肥大、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病或中风)；局部缺血性损害(例如心脏、肾、肝或脑局部缺血性损害)；局部缺血-再灌注损伤(例如移植、手术创伤、低血压、血栓形成或创伤损伤所致局部缺血-再灌注损伤)；神经变性性疾病(例如癫痫、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、外周神经病、脊髓损伤或帕金森病)；或癌症(例如以下器官的癌症：头、颈、眼、口、喉、食管、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺和脑或中枢神经系统癌症)，该用途包括给予有需要的患者有效量的苯胺基嘧啶衍生物。
在一个实施方案中，本发明的治疗或预防方法还包括给予有效量的另一种用于治疗或预防本文中公开的疾病或病症的治疗药物。在该实施方案中，另一种治疗药物发挥疗效的时间与苯胺基嘧啶衍生物发挥疗效的时间重叠。
在一个实施方案中，治疗或预防代谢性病症炎性病症、肝病、心血管疾病、局部缺血性损害、神经变性性疾病或癌症的方法包括体内抑制JNK。
在一个实施方案中，体内抑制JNK包括体内抑制TNF-α。
在一个实施方案中，JNK是JNK1。在另一个实施方案中，JNK是JNK2。在另一个实施方案中，JNK是JNK3。
在本发明方法的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基或杂芳基，条件是杂芳基不为吡啶基。当R1被取代时，它被一个或多个定义同上的取代基取代。当被取代时，优选R1被卤素、砜或磺酰胺取代。
在本发明方法的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基。
在本发明方法的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基或杂芳基，条件是杂芳基不为咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基。当R1被取代时，它被一个或多个定义同上的取代基取代。当被取代时，优选R1被卤素、砜或磺酰胺取代。
在本发明方法的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R1为取代的或未取代的芳基，优选苯基或萘基。当R1为取代的芳基时，它被一个或多个定义同上的取代基取代。当被取代时，优选R1被卤素、砜或磺酰胺取代。
在本发明方法的另一个实施方案中，在结构(I)的苯胺基嘧啶衍生物中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成取代的或未取代的含氮非芳族杂环。
在本发明方法的另一个实施方案中，含氮非芳族杂环为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。当含氮非芳族杂环为取代的哌嗪基、哌啶基或吗啉基环时，取代基的定义同上。当被取代时，优选取代基为烷基、氨基、烷基氨基、烷基醚、酰基、吡咯烷基或哌啶基。
当用于本发明方法时，本发明苯胺基嘧啶衍生物可作为任选包含药学上可接受载体或溶媒的组合物的成分给予。
苯胺基嘧啶衍生物还可与细胞毒药物或放射疗法联合用于癌症辅助治疗。
               4.5给药与药用组合物
可用常规和熟知的制剂例如胶囊剂、微囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂经口或肠胃外给予苯胺基嘧啶衍生物。给药前，通常将苯胺基嘧啶衍生物配制成含有效剂量的一种或多种这类化合物和一种(或多种)药学上可接受载体的组合的药用组合物。这方面的合适制剂可通过一般采用以下常规有机或无机添加剂的方法制备：例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水sicilicacid、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、调味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和/或基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
在剂型中的苯胺基嘧啶衍生物的量可以不同，取决于多种因素，例如但不限于给予患者的途径。但是，本发明典型的剂型包含苯胺基嘧啶衍生物的量为约0.10mg至约3500mg、约1mg至约2500mg、约10mg至约500mg、约25mg至约250mg、约50mg至约100mg。典型的剂型包含苯胺基嘧啶衍生物的量为约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、500、750、1000、1500、2000、2500、3000或3500mg。在一个特别的实施方案中，剂型包含1-吡唑基蒽酮衍生物的量为约1、2、5、10、25、50、100、250或500mg。在一个具体的实施方案中，剂型包含苯胺基嘧啶衍生物的量为约5、10、25或50mg。
此外，苯胺基嘧啶衍生物的作用可通过适当的制剂延缓或延长。例如，可制备缓慢溶解的苯胺基嘧啶衍生物的小丸并加入片剂或胶囊中。可通过制备几种溶出速率不同的小丸并将这些小丸的混合物装入胶囊中来改善该技术。片剂或胶囊可包薄膜衣，该薄膜衣在可预知的时间内可阻止溶出。甚至可通过将化合物溶于或悬浮于油性或乳化的溶媒中制备长效肠胃外制剂，这些溶媒使化合物在血清中仅缓慢分散。
在某些实施方案中，苯胺基嘧啶衍生物可与例如至少一种其它治疗药物联合用作辅助治疗。苯胺基嘧啶衍生物和其它治疗药物可叠加作用，或更优选协同作用。在一个优选的实施方案中，同时给予苯胺基嘧啶衍生物和另一种治疗药物，该治疗药物可以是含苯胺基嘧啶衍生物的同一组合物的一部分或为与含苯胺基嘧啶衍生物的组合物不同的组合物。在另一个实施方案中，苯胺基嘧啶衍生物在另一种治疗药物给药前或给药后给药。由于苯胺基嘧啶衍生物用于治疗的许多疾病是慢性病，在一个实施方案中，联合疗法涉及交替给予苯胺基嘧啶衍生物和另一种治疗药物。给予苯胺基嘧啶衍生物或另一种治疗药物的延续时间可以是例如1个月、3个月、6个月、1年或更长时间，例如患者终生。在某些实施方案中，当本发明组合物与可能产生不良副作用包括但不限于毒性的另一种治疗药物同时给药时，另一种治疗药物最好按引起不良副作用的阈值以下的剂量给药。
另一种治疗药物可以是抗炎药物。有效的抗炎药物包括但不限于非甾体抗炎药物，例如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬(flurbinprofen)、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、萘丁美酮(nabumetome)、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利；白三烯拮抗剂包括但不限于齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠以及金诺芬；和其它抗炎药物包括但不限于秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。有效治疗关节炎包括类风湿性关节炎的抗炎药物包括依那西普、英夫利昔单抗、anarkinra、塞来考昔和罗非考昔。
另一种治疗药物可以是抗癌药物。有效的抗癌药物包括但不限于氮芥类，例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺和苯丁酸氮芥；亚硝基脲类例如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)；烷基磺酸盐(酯)类例如白消安和曲奥舒凡；三氮烯类例如达卡巴嗪；含铂化合物例如锡铂和卡铂；长春花生物碱例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷类化合物(taxoids)例如紫杉醇和多西他赛(Docetaxol)；表鬼臼毒素(epipodophyllins)例如依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、9-氨基喜树碱、camptoirinotecan和克立那托；丝裂霉素类例如丝裂霉素C；DHFR抑制剂例如甲氨蝶呤和三甲曲沙；IMP-脱氢酶抑制剂例如麦考酚酸、噻唑呋啉(Tiazofurin)、利巴韦林和EICAR；核苷酸还原酶抑制剂例如羟基脲和去铁胺；尿嘧啶类似物例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷和雷替曲塞(Ratitrexed)；胞嘧啶类似物例如阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和氟达拉滨；嘌呤类似物例如巯嘌呤和硫代鸟嘌呤；抗雌激素类例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮；LHRH激动剂例如诺雷德(goscrclin)和醋酸亮丙立德；抗雄激素例如氟他胺和比卡鲁胺；维生素D3类似物例如B 1089、CB 1093和KH 1060；光动力治疗药物例如vertoporfin(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc 4和脱甲氧基竹红菌甲素(hypocrellin A)(2BA-2-DMHA)；细胞因子例如α-干扰素、γ-干扰素和肿瘤坏死因子；异戊二烯化抑制剂例如洛伐他汀；多巴胺能神经毒素例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子；细胞周期抑制剂例如星孢素；放线菌素例如放线菌素D和放线菌素D(Dactinomycin)；博来霉素例如博来霉素A2、博来霉素B2和培洛霉素；蒽环霉素例如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌；MDR抑制剂例如维拉帕米；以及Ca2+ATP酶抑制剂例如毒胡萝卜素(thapsigargin)。
另一种治疗药物还可以是抗生素(antiobiotic)(例如万古霉素、青霉素、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、利福平、甲硝唑、强力霉素或链霉素)。另一种治疗药物也可以是PDE 4抑制剂(例如罗氟司特或咯利普兰)。另一种治疗药物也可以是抗组胺药(例如赛克力嗪、羟嗪、异丙嗪或苯海拉明)。另一种治疗药物也可以是抗疟药(例如青蒿素、蒿甲醚、artsunate、磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、海克多西环素、盐酸氯胍、阿托伐醌或卤泛群)。另一种治疗药物还可以是α-替加色罗(drotrecogin)。
提供以下实施例用于非限定性举例说明。为此，应注意可能从与公认的这类有机化合物的缩写符号一致的所示结构中省略了一个或多个氢原子，且本领域技术人员将容易地认识到它们的存在。
通过如下详述的两种方法中的一种得到以下实施例的保留时间数据：
方法A：
柱：YMC Pro C-18，3.0μ球形硅胶，4.0×50mm，孔径120。
梯度：0-10min，20％A-90％A线性二元梯度。
流速：2.0mL/min。
流动相：A，0.1％甲酸/乙腈；B，0.1％三氟乙酸/水。
方法B：
柱：YMC ODS-A，5.0μ球形硅胶，4.6×250mm，孔径120。
梯度：0-10min，20％A-90％A线性二元梯度，随后10-25min，100％A。
流速：1.0mL/min。
流动相：A，0.1％三氟乙酸/乙腈；B，0.1％三氟乙酸/水。
                     4.6实施例
实施例1
合成4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-氯苯基)乙-1-酮(3.0g，19.3mmol)和N，N，二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(20ml)的溶液在150℃下加热16小时。冷却该反应混合物至0℃，用己烷(20ml)处理。通过过滤收集得到的固体，用己烷洗涤，得到标题化合物：EI-MS(m/z)209[M+1]+。
4-(4-氯苯基)嘧啶-2-硫酚
向(2E)-3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(1.5g，7.2mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入硫脲(0.60g，7.9mmol)和碳酸钾(K2CO3)(1.19g.8.63mmol)。将得到的悬浮液保持加热至85℃保持12小时，然后冷却至环境温度。收集得到的固体，用水和己烷彻底洗涤，得到浅褐色固体：EI-MS(m/z)222[M+1]+。
4-(4-氯苯基)-2-甲硫基嘧啶
将4-(4-氯苯基)嘧啶-2-硫酚(1.2g，5.39mmol)溶于10ml氢氧化钾(0.453g，5.39mmol)水溶液。在环境温度下，加入甲基碘(503μl，5.39mmol)，搅拌该反应混合物30分钟。得到的白色固体通过过滤收集，用少量水和己烷洗涤，得到标题化合物：EI-MS(m/z)237[M+1]+。
4-(4-氯苯基)-2-(甲磺酰基)嘧啶
向4-(4-氯苯基)-2-甲硫基嘧啶(1.1g，4.65mmol)的丙酮(30ml)和水(10ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(7.14g，11.62mmol)。搅拌该反应混合物18小时，然后用水稀释，萃取到二氯甲烷中。萃取液经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体：EI-MS(m/z)269[M+1]+。
4-{(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基}苯甲酰胺
在密封容器中，将4-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(0.10g，0.37mmol)和4-氨基苯甲酰胺的2-丙醇(3ml)溶液加热至120℃保持14小时。粗物质浓缩，通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体：LC/MS保留时间；6.30min(方法A)，M+1；325。
                    实施例2
合成4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺的另一种方法
Figure A20048001358800341
N-{(4-氨基羰基)苯基}胍硝酸盐
向4-氨基羰基苯胺(20g，147mmol)和腈氨(14.2g，338mmol)在70mL乙醇中的悬浮液中滴加入浓硝酸(20mL)。将该反应混合物加热回流过夜，然后冷却。蒸发挥发性物质，得到稠油状物。将该残余物溶于二氯甲烷和甲醇，得到黄色固体。该物质过滤，用乙醚和水洗涤，在50℃下真空干燥，得到需要的产物(17.5g，66％收率)：LC/MS保留时间；0.63min(方法A)，M+1；179。
4-{(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基}苯甲酰胺
在密闭的容器中，将(2E)-3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.10g，0.48mmol)、4-(脒基氨基)苯甲酰胺硝酸盐(0.116g，0.48mmol)和碳酸钾(0.132g，0.96mmol)的乙醇(10ml)溶液加热至120℃过夜。将该反应混合物冷却至室温，收集得到的固体，然后用乙醇、水和乙醚洗涤，得到标题化合物，为浅褐色固体，在所有的方面都与实施例1中制备的化合物相同。
实施例3
合成代表性化合物
下列化合物以适当的甲基酮为原料，按实施例2方法制备。
Figure A20048001358800391
Figure A20048001358800431
Figure A20048001358800461
Figure A20048001358800481
Figure A20048001358800491
Figure A20048001358800501
Figure A20048001358800521
Figure A20048001358800531
实施例4
合成4-[(4-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20048001358800532
向对氯苯硫酚(1)(3.2g，0.022mol)的DMF(40mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散体，0.8g)。冒泡停止后，加入对氯苯硫酚(0.011mol，0.55当量)。然后在110℃下搅拌该溶液3h。将该混合物冷却至室温，然后用乙醚(150mL)稀释。该醚悬浮液用5％NaOH(水溶液50mL)、3％HCl(水溶液，2×50mL)洗涤，过滤，浓缩，得到2.88g对氯苯硫基苯乙酮(2)(100％)。然后将二芳基硫醚(2)溶于丙酮/水(4∶1，v/v，100mL)。将OXONE(13.5g，2.2当量)加入该溶液。在室温下，搅拌反应物4h。此后，真空除去丙酮。该混合物用乙醚(100mL)和水(100mL)稀释。振摇混合物，分离各液层。醚层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2.02g(62％)砜3。然后将砜(3)溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)，加热至110℃保持12h。然后浓缩反应混合物，除去过量二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将一部分中间体烯-氨基酮(0.38g，1.09mmol)溶于乙醇(20mL)。向该溶液中加入K2CO3(0.45g，3当量)和4-胍基(guanadino)苯甲酰胺(4)(0.26g，1当量)。在密封管中，将该反应混合物在100℃下加热12h。然后冷却混合物至室温，用水(30mL)稀释，然后过滤。固体用水和乙醇洗涤。一部分该物质通过制备HPLC纯化，得到15mg需要的化合物，通过分析HPLC表明其纯度为100％。LCMS(M+H＝465.0@6.47min。(方法A))。
实施例5
合成4-{(4-[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺
Figure A20048001358800551
以上化合物以2-巯基吡啶和适当的硫醇(酚)为原料，按实施例4方法制备。LCMS：(M+H＝432.1，@5.50min。(方法B))。
实施例6
合成4-({4-[4-(2-吡啶基磺酰基)苯基]}嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺
以上化合物以2-巯基吡啶和适当的硫醇(酚)为原料，按实施例4方法制备。LCMS：(M+H＝432.0，@5.58min。(方法B))。
实施例7
合成4-({4-[4-(3-吡啶基磺酰基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺
以上化合物以3-巯基吡啶和适当的硫醇(酚)为原料，按实施例4方法制备。LCMS：(M+H＝432.1，@5.55min。(方法B))。
实施例8
合成4-({4-[4-(3-羟基丙硫基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺
Figure A20048001358800562
以上化合物以3-巯基丙醇和适当的硫醇(酚)为原料，按实施例4方法制备。LCMS(M+H＝381.0，@5.55min。(方法B))。
实施例9
合成4-[(4-{4-[(3-羟丙基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20048001358800571
向3-巯基丙醇(5g，0.054mol)的DMF(40mL)溶液中加入NaH(2.2g，60％矿物油分散体)。冒泡停止后，加入对氯苯乙酮(5.25mL，0.041mol，0.75当量)，将混合物在100℃下搅拌3h。冷却反应，用乙醚(200mL)稀释，依次用5％HCl(水溶液)(2×30mL)、水(2×50mL)、盐水(40mL)洗涤。醚层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到硫基芳基酮(5)(6.1g，0.29mol，72％)。将酮(5)(0.72g，3.4mmol)溶于丙酮/水(4∶1 v/v，20mL)。加入OXONE(4.2g)，搅拌混合物2h。然后浓缩混合物，用乙醚(75mL)稀释，依次用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤。然后醚层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到芳基砜(6)。标题化合物按前述实施例4方法用酮(6)制备，得到39mg(3％)分析纯物质。LCMS：(M+H＝413.0@5.04min。(方法A))。
实施例10
合成4-({4-[4-(3-吗啉-4-基丙硫基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺
然后将苯乙酮(5)溶于甲苯(50mL)。向该溶液中加入乙二醇(2.6mL，2当量)和对甲苯磺酸(0.7g)。反应用Dean Stark分水器回流2-3h。共沸除去水后，冷却反应，然后用10％NaHCO3(水溶液50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。然后将粗缩醛溶于CH2Cl2(20mL)。在另一个烧瓶中，将(COCl)2(2.26mL，26.0mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，冷却至-78℃。然后将DMSO(3.7mL，52.0mmol)/CH2Cl2(5mL)溶液滴加入该冷溶液中。搅拌该混合物2min，然后，将该粗缩醛加入CH2Cl2(20mL)。搅拌15min后，缓慢加入Et3N(16.5mL，5当量)。搅拌得到的混合物5min，然后在1h内，升温至室温。然后将混合物倾入分液漏斗，用5％NaHCO3(100mL)洗涤。然后有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗醛(7)。然后将醛(7)(0.5g)溶于MeOH/AcOH(10mL)。向该溶液加入吗啉(0.21mL)。搅拌混合物10min，然后，加入NaBH3CN(0.19g)。30min后，浓缩反应混合物，用3M NaOH碱化，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。浓缩有机萃取液，然后溶于丙酮/水(9∶1 v/v，20mL)。然后将P-TsOH(0.1g)加入到该溶液中，搅拌混合物12h。此后，浓缩混合物，用1M NaOH碱化，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。然后有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗芳基酮(8)，将其溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)，加热至100℃保持12h。然后将混合物浓缩，溶于EtOH(15mL)。向该溶液中加入K2CO3(0.31g)和4-胍基苯甲酰胺(4)(0.14)。在密封管中，将反应混合物在100℃下加热12h。然后混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，然后过滤。固体用水和乙醇洗涤。该物质通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(33mg，4％)：LCMS 4.62min.(方法A)，M+H＝450。
实施例11
合成4-[(4-{4-[3-(二甲氨基)丙硫基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20048001358800601
除在醛(7)的还原氨基化过程中用二甲胺代替吗啉外，该标题化合物通过实施例10的方法制备。LCMS(M+H＝408.0@4.62min.(方法B))。
实施例12
合成4-[(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20048001358800611
除在醛(7)的还原氨基化时，用N-甲基哌嗪代替吗啉外，该标题化合物通过实施例10的方法制备。LCMS(M+H＝463.0@4.47min.(方法B))。
实施例13
合成4-[4-{4-[(1-甲基-4-哌啶基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
将4-巯基吡啶(2.8g，25.0mmol)溶于DMF(25mL)。然后将NaH(1g，60％矿物油分散体)加入该溶液。冒泡停止后，加入对氯苯乙酮(1.4mL，11mmol)，加热混合物至110℃保持14h。然后，冷却混合物，用乙醚(100mL)稀释。混合物用5％NaOH(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。醚萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。得到的油通过快速层析纯化(9∶1至7∶3己烷/乙酸乙酯梯度)。浓缩需要的组分，得到1.37g(54％)硫基苯乙酮(9)。然后将硫化物(9)(1.37g)溶于丙酮/水(9∶1 v/v，35mL)。向该溶液中加入OXONE(7.4g，2当量)。搅拌混合物2h。然后浓缩混合物，用10％NaHCO3中和，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到二芳基砜(10)(1.25g，80％)。将砜(10)(0.53g.2.0mmol)溶于THF(7mL)。在室温下，向该溶液中加入Super Hydride(6.3mL，1M的THF溶液)。在室温下，搅拌该溶液1h，随后用MeOH(0.6mL)猝灭。然后浓缩混合物。将残余物溶于1N HCl(50mL)。该含水混合物用乙醚(3×50mL)萃取。弃去有机层。将水层碱化，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。有机层浓缩。将残余物溶于AcOH/MeOH(1∶1 v/v，10mL)。加入CH2O(37％水溶液1mL)和NaBH3CN(0.1g)。搅拌混合物30min。然后浓缩混合物，用10％NaOH(水溶液)碱化，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗酮(11)。将芳基酮(10)在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)中回流，并加热至100℃保持12h。然后将混合物浓缩，溶于EtOH(15mL)。向该溶液中加入K2CO3(0.31g)和4-胍基苯甲酰胺(4)(0.14g)。在密封管中，在100℃下加热反应混合物12h。然后混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，然后过滤。固体用水和乙醇洗涤。该物质通过制备HPLC纯化，得到6.0mg标题化合物(0.5％，以砜(10)计)。LCMS(M+H＝452@6.13min.(方法A))。
实施例14
合成4-[(4-{4-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
将N-甲基哌嗪(piperizine)(1.16mL，0.01mol)溶于CH2Cl2(30mL)和Et3N(4.4mL，0.033mol)。该溶液冷却至0℃，立即加入4-乙酰基苯磺酰氯(2.29g，0.01mol)。搅拌反应物15min.，倾入分液漏斗，用水(3×20mL)、然后用盐水(10mL)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到芳基酮(12)。按实施例13中所述方法，用未纯化的酮(12)制备标题化合物。分析样品通过制备HPLC纯化(0.028mg，0.6％)：LCMS(M+H＝453.2@5.48min.(方法A))。
实施例15
合成4-{2-[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酸
Figure A20048001358800651
使4-乙酰基苯甲酸乙基酯(3.00g，15.62mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.2g，52.10mmol)的混合物回流18小时，冷却，浓缩，定量得到4-[(2E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]苯甲酸乙基酯。使4-[(2E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]苯甲酸乙基酯、碳酸钾(3.55g，25.74mmol)和4-(脒基氨基)苯甲酰胺(3.10g，12.87mmol)的ETOH(120mL)溶液回流18小时。混合物冷却，过滤，分别依次用ETOH、水、乙醚洗涤，得到4-{2-[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酸乙基酯(2.60g，46％收率)。使该化合物在ETOH(30mL)、水(20mL)和NaOH(0.640g，16mmol)中回流2小时。反应混合物冷却，酸化至pH 3，过滤，得到1.00g(42％收率)标题化合物。HPLC/ES-MS(20-100％乙腈)：R.T.4.7min.(方法A)；(m/z)335[M+1]+。
实施例16
合成(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-N，N-二甲基甲酰胺
4-胍基(guanidino)-苯甲酸甲基酯
搅拌下，向4-胍基苯甲酸(20.0g，93mmol)的甲醇(600mL)悬浮液中滴加入亚硫酰氯(12mL)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物真空浓缩，得到白色粉末。将粗物质溶于二氯甲烷，并蒸发得到标题化合物，为白色粉末(17.95g，100％收率)：HPLC保留时间；1.27min(方法A)。M+1；193。
(2E)-3-二甲氨基-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-氯苯基)乙-1-酮(35.0g，226mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(35mL)溶液加热回流16小时。反应混合物冷却至室温，用己烷(50mL)处理。得到的固体过滤收集，用己烷洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(47.12g，99％收率)：HPLC保留时间；6.45min(方法B)。M+1；209。
4-[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基氨基]苯甲酸
将4-胍基-苯甲酸甲基酯(17.95g，93mmol)、(2E)3-二甲氨基-1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(19.44g，93mmol和碳酸钾(38.50g，279mmol)的1-丙醇溶液加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温。得到的固体过滤收集，用乙醇洗涤，得到标题化合物，它无需进一步纯化可直接使用。EI MS(m/z)339[M+1]+。向4-[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲基酯在甲醇(100mL)中的悬浮液中加入5N NaOH(100mL)。将反应混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。得到的固体过滤收集，用己烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(27.36g，100％收率)：HPLC保留时间；7.29min(方法A)。M+1；325。
(4-{[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-N，N-二甲基甲酰胺
在室温下，向4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸(200mg，0.615mmol)中加入亚硫酰氯(4mL)和催化量的DMF。然后将得到的悬浮液回流1小时，真空浓缩所得澄清浅黄色溶液。然后向该烧瓶中加入二甲胺(615μL 2.0M的THF溶液，1.23mmol)和三乙胺(124mg，1.23mmol)的四氢呋喃(4.5mL)溶液。然后在室温下，将溶液搅拌18小时，用水(5mL)稀释，过滤。剩余的固体通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。HPLC/ES-MS：RT 6.74min.(方法A)；(m/z)353[M+1]+。
实施例17
合成更多的代表性化合物
Figure A20048001358800691
下列化合物按以上方法制备：
Figure A20048001358800692
Figure A20048001358800711
Figure A20048001358800731
Figure A20048001358800761
Figure A20048001358800771
Figure A20048001358800801
Figure A20048001358800821
Figure A20048001358800851
Figure A20048001358800881
Figure A20048001358800891
Figure A20048001358800901
Figure A20048001358800911
Figure A20048001358800971
Figure A20048001358800981
Figure A20048001358800991
Figure A20048001358801011
Figure A20048001358801081
Figure A20048001358801091
Figure A20048001358801101
Figure A20048001358801111
Figure A20048001358801121
Figure A20048001358801151
Figure A20048001358801161
Figure A20048001358801211
Figure A20048001358801231
Figure A20048001358801251
实施例18
合成4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸哌嗪酰胺盐酸盐
                     R1＝4-氯苯基
将氯化氢气体缓慢鼓泡通入叔丁基4--{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸哌嗪酰胺(3.0g，6.1mmol)的乙酸(61mL)溶液中，保持20分钟。将该溶液浓缩，真空泵干燥，得到2.6g(99％)标题化合物；ES-MS，m/z 394(M+1)+LC/MS保留时间，5.84min.(方法A)。
实施例19
合成4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸4-乙基哌嗪酰胺
Figure A20048001358801261
将4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基哌嗪酮(0.5g，1.54mmol)、N-乙基哌嗪(0.18g，1.54mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.44g，2.31mmol)和羟基苯并三唑(0.31g，2.31mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液搅拌18h。加入水(50ml)，固体过滤。使该固体在制备HPLC(C-18柱，30％乙腈至100％乙腈/水-两者均含0.1％三氟乙酸)上纯化，得到标题化合物0.27g(42％)收率；ES-MS，m/z422(M+1)+LC/MS保留时间，5.92min.(方法A)。
实施例20
合成4-酰基氨基哌啶类化合物
4-氨基哌啶基4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基酮盐酸盐
将(叔丁氧基)-N-{1-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基](4-哌啶基)}甲酰胺(4.00g，7.87mmol)在50mL EtOH中搅拌，随后加入无水HCl气体。将反应物搅拌30min，然后浓缩至残余物。向该残余物加入少量EtOH，随后用乙醚稀释。将形成的黄色固体过滤，干燥，得到3.00g 4-氨基哌啶基4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基酮盐酸盐：HPLC保留时间；5.89min.(方法B)M+1；408.4
N-{1-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基)苯基)羰基]-4-哌啶基}乙酰胺
在10mL THF和三乙胺(0.293mg，2.91mmol)中，搅拌4-氨基哌啶基4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基酮盐酸盐(300mg，0.582mmol)。加入乙酸酐(89.mg，0.873mmol)，将该反应物搅拌40分钟。溶液浓缩，通过制备HPLC纯化，得到N-{1-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]-4-哌啶基}乙酰胺(0.120g，46％收率)：HPLC保留时间；6.92min.(方法B)M+1；450.4
下列化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801271
Figure A20048001358801291
实施例21
合成哌嗪乙酰胺
Figure A20048001358801301
2-{4-[(4-{[4(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基)苯基)羰基]哌嗪基}乙酸乙酯
将4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸(5g，15.3mmol)溶于二甲基甲酰胺。然后加入HOBT(2.82g，18.4mmol)和EDCI(3.53g，18.4mmol)。将反应物搅拌15分钟，然后加入2-哌嗪基乙酸乙酯(2.14mL，18.4mmol)。在室温下，将反应物搅拌过夜。加入水(150mL)。固体过滤收集，通过硅胶柱层析(90％EtOAc/己烷，Rt＝0.25)纯化，得到4.3g(45％收率)2-{4-[(4-{[4(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}乙酸乙酯：HPLC保留时间；9.932min.(方法B)M+1；480.2
2-{4-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}乙酸
向2-{4-[(4-{[4(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}乙酸乙酯(5.0g，15.3mmol)中加入乙醇(69mL)和NaOH(1.14g，29.2mmol，4.1当量)水(46mL)溶液。将该反应物在75℃下加热1.5小时。将反应物酸化至pH＝3，过滤，干燥，得到4.3g 2-{4-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}乙酸(83.3％)：HPLC保留时间；9.260min.(方法B)M+1；452.3
2-{4-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}N-乙基乙酰胺
将2-{4-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}乙酸(0.200g，0.44mmol)溶于DMF，然后在冰盐水溶液中搅拌15分钟，然后加入HOBT(0.072g，0.53mmol)，再加入EDCI(0.102g，0.53mmol)，再搅拌30分钟。加入乙胺(0.030mL，0.53mmol)，在室温下，将反应物搅拌过夜。反应用10mL水猝灭，形成沉淀。将沉淀过滤收集，通过制备HPLC纯化，得到2-{4-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)羰基]哌嗪基}N-乙基乙酰胺：HPLC保留时间；9.508min.(方法B)M+1；479.2
下列化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801321
实施例22
还原氨基化
4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基4-[(甲基乙基)氨基]哌啶基酮盐酸盐
将1-[(4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2基]氨基}苯基)羰基]哌啶-4-酮(400mg，0.980mmol)溶于10mL EtOH和异丙胺(58mg，0.980mmol)。加入氰基硼氢化钠(62mg，0.986mmol)，在室温下，将混合物搅拌18小时。反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，随后进行快速层析(EtOAc/MeOH；90∶10)，得到残余物。将该残余物溶于用HCl(g)饱和的ETOH，用乙醚稀释，过滤，得到4-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基4-[(甲基乙基)氨基]哌啶基酮盐酸盐(0.150g，30％收率)：HPLC保留时间；6.02min.(方法B)M+1；450.4。
下列化合物按以上方法制备。
实施例23
逆向合成磺酰胺
(2E)-1-(4-硝基苯基)-3-二甲氨基)丙-2-烯-1-酮
将4-硝基苯乙酮(20.0g，121mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(200ml)的混合物回流18小时，冷却，浓缩，定量得到(2E)-1-(4-硝基苯基)-3-二甲氨基)丙-2-烯-1-酮。
1-乙酰基-4-[(4-{[4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基}氨基}苯基)羰基}哌嗪
向(2E)-1-(4-硝基苯基)-3-二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(250mg，1.14mmol)和{4-{(4-乙酰基哌嗪基)羰基]苯基}氨基甲脒(carboxamidine)(394mg，1.36mmol)在甲醇(6ml)的混合物中加入2.0M甲醇钠的甲醇溶液2mL。然后将反应混合物回流18小时，然后用1N HCl酸化至pH～4。然后过滤此时形成的固体，通过柱层析纯化，用10％甲醇/氯仿，得到320mg(69％)需要的产物。
1-乙酰基-4-[(4-{[4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基}氨基}苯基)羰基}哌嗪
向含几滴乙酸的1-乙酰基-4-[(4-{[4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基}氨基}苯基)羰基}哌嗪(150mg，0.34mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入100mg10％披钯碳。然后在50psi下，将该溶液氢化6h，此时没有原料存在。然后溶液通过硅藻土(Celite)垫过滤，得到135mg(95％)基本上纯的还原物质，为棕色油状物。
1-乙酰基-4-{[4-({4-[4-(苯基磺酰基)氨基苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]羰基}哌嗪
向含催化量DMAP的1-乙酰基-4-[(4-{[4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基}氨基}苯基)羰基}哌嗪(100mg，0.24mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入苯磺酰氯(50mg，0.29mmol)，在室温下，将该溶液搅拌过夜。真空除去吡啶，残余物萃取至二氯甲烷，用1N HCl洗涤。蒸发溶剂，得到粗哌嗪，通过制备HPLC(经25min 10-60％CH3CN)纯化，得到分析纯样品，为黄色固体：M+1；557.3。HPLC保留时间；9.59min(方法B)。
下列化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801401
Figure A20048001358801411
Figure A20048001358801421
实施例24
合成更多代表性化合物
具有需要R1部分的实施例18化合物可按以上方法修饰，进一步得到本发明代表性化合物。例如，以下化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801461
Figure A20048001358801471
Figure A20048001358801521
Figure A20048001358801541
实施例25
合成硫醚
3-二甲氨基-1-[4-(4-羟丁基硫基)苯基]丙烯酮
搅拌下，向4-羟基丁硫醇(5.0g，47mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散体，2.1g)。冒泡停止后，加入对氯苯乙酮(4.3mL，33mmol)。然后在110℃下，将该溶液搅拌3h。冷却混合物至室温，然后用乙醚(200mL)稀释。醚悬浮液依次用5％HCl(水溶液，2×100mL)、水(100mL)、盐水(50mL)洗涤。乙醚萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗1-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]乙酮，该产物使用时无需纯化。将1-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]乙酮溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100mL)，搅拌回流12h。将混合物冷却，然后浓缩至约原体积的一半。加入己烷，使3-二甲氨基-1-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]丙烯酮沉淀。混合物过滤，用己烷(50mL)洗涤，干燥，得到3-二甲氨基-1-[4-(4-羟基-丁基硫基)苯基]丙烯酮(6.4g，23mmol)：HPLC保留时间；5.58min.(方法B)M+1；279.8。
4-{4-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯甲酸
然后将3-二甲基氨基-1-[4-(4-羟基丁基硫基)-苯基]丙烯酮(6.4g，23mmol)溶于nPrOH(150mL)。向该溶液中加入4-胍基苯甲酸甲酯盐酸盐(1.1当量，5.4g)和K2CO3(3当量，9.5g)。该混合物回流下搅拌24h。然后，加入10％NaOH(水溶液，50mL)，再在回流下搅拌混合物1h。然后使混合物冷却至室温，浓缩至约原体积的一半。然后将混合物的pH调至pH 4-5使4-{4-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯甲酸析出。该酸立即过滤，用水(50mL)、冷EtOH(50mL)洗涤，然后干燥(8.6g，21mmol，88％)：HPLC保留时间；6.37min.(方法B)M+1；396.0。
[4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-(4-{4-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯基)甲酮
将4-{4-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯甲酸(0.34g，0.86mmol)溶于THF(5mL)。向该溶液中加入1-糠酰基哌嗪(0.170g)、EDCI(0.180g)和HOBt(0.127g)。将混合物搅拌12h。然后混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，依次用2％NaOH(水溶液，30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。使粗固体进行制备HPLC(30-80乙腈/水梯度，20min)。浓缩需要的组分，除去大部分乙腈，然后含水混合物用CH2Cl2/2％NaOH(水溶液)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-(4-{4-[4-(4-羟基丁基硫基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯基)甲酮(0.042g，9％)：HPLC保留时间；10.07min.(方法B)M+H＝558.3。
下列化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801621
Figure A20048001358801641
实施例26
合成磺酰胺化合物
1-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]乙酮
向4-乙酰基苯磺酰氯(5.5g，25mmol)在CH2Cl2(75mL)和Et3N(2当量，7.0mL，50mmol)中的悬浮液中滴加入吗啉(1.5当量，3.3mL，38mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，依次用5％HCl(2×50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗1-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]乙酮(2)(4.78g，18mmol，71％)：HPLC保留时间；5.82min.(方法B)
M+1，270.0。
4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}苯甲酸
将粗1-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]乙酮(4.78g，18mmol)悬浮于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)，回流12h。使反应冷却，将混合物浓缩至约原体积的一半。然后该溶液用己烷研磨，使烯氨基酮中间体沉淀。将该烯氨基酮过滤，用己烷(2×50mL)洗涤，真空干燥，然后溶于nPrOH(150mL)。向该溶液中加入4-胍基苯甲酸甲基酯盐酸盐(1.1当量，3.7g)和K2CO3(3当量，6.4g)。将该混合物搅拌回流24h。然后，加入10％NaOH(水溶液，50mL)，再将混合物搅拌回流1h。然后使混合物冷却至室温，浓缩至约原体积的一半。然后将混合物的pH调至pH 4-5，使酸沉淀。将4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯甲酸立即过滤，用水(50mL)、冷EtOH(50mL)洗涤，然后干燥(4.6g，10.5mmol，68％)：HPLC保留时间；6.6min.(方法B)M+1，441.0。
[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基](4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯基)甲酮
将4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸(0.25g，0.57mmol)溶于THF(5mL)。向该溶液中加入1-糠酰基哌嗪(0.123g)、EDCI(0.131g)和HOBt(0.092g)。将该混合物搅拌12h。然后混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，依次用2％NaOH(水溶液，30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。使粗固体进行制备HPLC(20-70乙腈/水梯度，20min)。将需要的组分浓缩，除去大部分乙腈，然后含水混合物用CH2Cl2/2％NaOH(水溶液)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到[4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基](4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]嘧啶-2-基氨基}苯基)甲酮(0.177g，52％)：HPLC保留时间；9.62min.(方法B)
M+H＝603.3
下列化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801691
Figure A20048001358801741
Figure A20048001358801771
Figure A20048001358801781
Figure A20048001358801791
Figure A20048001358801801
Figure A20048001358801811
Figure A20048001358801821
实施例27
合成砜
Figure A20048001358801831
1-[4-(四氢吡喃-4-硫基)苯基]乙酮
搅拌下，向Na2S(17.4g，0.22mol)的水(26mL)溶液中加入CS2(14.7mL，0.24mol)。将该混合物在60-70℃下搅拌6h。向得到的红色Na2CS3溶液中加入4-氯四氢吡喃(0.074mol)。将混合物在60-70℃下搅拌12h。然后使混合物冷却至～10℃。搅拌下，将H2SO4(浓)滴加入该混合物中直至持续存在混浊黄色。然后混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。弃去水层，CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗硫酚(47.5mmol，～64％)溶于DMF(100mL)，用NaH(1.9g，48mmol)处理。冒泡停止后，加入对氯苯乙酮(4.3mL，33mmol)。然后将溶液在110℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温，然后用乙醚(200mL)稀释。该醚悬浮液依次用5％HCl(水溶液，2×100mL)、水(100mL)、盐水(50mL)洗涤。醚萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗1-[4-(四氢-吡喃-4-硫基)-苯基]-乙酮1，其通过层析(SiO2，9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到纯1-[4-(四氢吡喃-4-硫基)苯基]乙酮1(7.4mmol，16％以4-氯四氢吡喃计)：HPLC保留时间；5.41min.(方法B)M+1；269.0。
3-二甲氨基-1-[4-(四氢吡喃-4-磺酰基)苯基]丙烯酮
将1-[4-(四氢-吡喃-4-硫基)-苯基]-乙酮1(7.4mmol)溶于丙酮/水(9∶1 v/v，100mL)。将Oxone(2.1当量，9.1g)加入该溶液。将反应物在室温下搅拌5h。混合物过滤，真空除去绝大部分丙酮。然后溶液用水(50mL)稀释，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到中间体四氢吡喃基砜，将其溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100mL)，搅拌回流12h。使混合物冷却，然后浓缩至约原体积的一半。加入己烷，使烯氨基酮中间体沉淀。混合物过滤，用己烷(50mL)洗涤，干燥，得到3-二甲氨基-1-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(2.2g，7mmol)：HPLC保留时间；5.18min.(方法B)M+1；324.0。
4-{4-[4-(四氢吡喃-4-磺酰基)-苯基]嘧啶-2-基氨基}苯甲酸
然后将3-二甲氨基-1-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-丙烯酮溶于nPrOH(80mL)。向该溶液中加入4-胍基苯甲酸甲基酯盐酸盐(1.1当量，1.7g)和K2CO3(3当量，2.9g)。将混合物搅拌回流24h。然后，加入10％NaOH(水溶液，50mL)，再将混合物搅拌回流1h。然后使混合物冷却至室温，浓缩至约原体积的一半。然后将混合物的pH调至pH 4-5，使4-{4-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸4沉淀。将该酸立即过滤，用水(50mL)、冷EtOH(50mL)洗涤，然后干燥(2.4g，5.5mmol，79％收率)：HPLC保留时间；6.07min.(方法B)M+1；593.3。
[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-(4-{4-[4-(四氢吡喃-4-磺酰基)苯基]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮
将4-{4-[4-(四氢吡喃-4-磺酰基)-苯基]嘧啶-2-基氨基}苯甲酸4(0.26g，0.6mmol)溶于THF(5mL)。向该溶液中加入1-(N，N-二甲氨基丙基)哌嗪(0.130g)、EDCI(0.136g)和HOBt(0.096g)。将该混合物搅拌12h。然后混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，依次用2％NaOH(水溶液，30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。使粗固体进行制备HPLC(20-70乙腈/水梯度，20min)。将需要的组分浓缩，除去大部分乙腈，然后含水混合物用CH2Cl2/2％NaOH(水溶液)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到[4-(3-二甲氨基-丙基)哌嗪-1-基]-(4-{4-[4-(四氢吡喃-4-磺酰基)苯基]嘧啶-2-基氨基}苯基)甲酮5(0.079g，22％)：HPLC保留时间；7.93min.(方法B)M+1＝593.3
下列化合物按以上方法制备。
Figure A20048001358801851
Figure A20048001358801861
实施例28
测定化合物活性实验
可按以下方法测定苯胺基嘧啶衍生物的活性。
JNK2测定
向10μL测试化合物的20％DMSO/80％稀释缓冲液溶液中加入30μL 50ng His6-JNK2的相同稀释缓冲液溶液，该稀释缓冲液由20mM HEPES(pH 7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM氯化镁、0.004％Triton×100、2μg/mL亮抑酶肽、20mMβ-磷酸甘油、0.1mM钒酸钠和2mM DTT的水溶液组成。在室温下，将该混合物预温育30分钟。加入60μl 10μg GST-c-Jun(1-79)的试验缓冲液，该试验缓冲液由20mM HEPES(pH 7.6)、50mM氯化钠、0.1mM EDTA、24mM氯化镁、1mM DTT、25mM PNPP、0.05％Triton×100、11μM ATP和0.5μCiγ-32P ATP的水溶液组成，在室温下，使反应进行1小时。加入150μL 12.5％三氯乙酸终止该c-Jun磷酸化作用。30分钟后，在过滤板上收获沉淀，用50μL闪烁液稀释，通过计数器定量。按使c-Jun磷酸化减少至对照值50％的测试化合物的浓度计算IC50值。在该测定中，优选的本发明化合物IC50值为0.01-10μM。
JNK3测定
向10μL测试化合物的20％DMSO/80％稀释缓冲液溶液中加入30μL 200ng His6-JNK3的相同稀释缓冲液溶液，该稀释缓冲液由20mM HEPES(pH 7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM氯化镁、0.004％Triton×100、2μg/mL亮抑酶肽，20mMβ-磷酸甘油，0.1mM钒酸钠和2mM DTT的水溶液组成。在室温下，将该混合物预温育30分钟。加入60μl 10μg GST-c-Jun(1-79)的试验缓冲液溶液，该试验缓冲液由20mM HEPES(pH 7.6)、50mM氯化钠、0.1mM EDTA、24mM氯化镁、1mM DTT、25mM PNPP、0.05％Triton×100、11μM ATP和0.5μCiγ-32P ATP的水溶液组成，在室温下，使反应进行1小时。加入150μL 12.5％三氯乙酸终止该c-Jun磷酸化作用。30分钟后，在过滤板上收获沉淀，用50μL闪烁液稀释，通过计数器定量。按使c-Jun磷酸化减少至对照值50％的测试化合物的浓度计算IC50值。在该测定中，优选的本发明化合物IC50值为0.01-10μM。
Jurkat T-细胞Il-2生成测定
Jurkat T细胞(克隆E6-1)从American Tissue Culture Collection购买，保持在由含2mM L-谷氨酰胺(Mediatech)、10％胎牛血清(Hyclone)和青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基组成的生长培养基中。所有细胞在37℃下、95％空气和5％CO2中培养。将细胞在200μL培养基中按密度0.2×106细胞/孔平板接种。化合物储备液(20mM)用生长培养基稀释，然后向各孔中加入25μl浓缩10x的溶液，混合，将细胞预温育30分钟。所有样品中化合物溶媒(二甲基亚砜)保持在终浓度为0.5％。30分钟后，细胞用PMA(乙酸肉豆寇佛波醇；终浓度50ng/mL)和PHA(植物凝集素；终浓度2μg/mL)活化。加入PMA和PHA的浓缩10x的生长培养基溶液，每孔加入25μL。将细胞板培养10小时。通过离心使细胞沉淀，除去培养基，在-20℃下保存。按生产商(Endogen)的说明，通过用于IL-2存在的夹心ELISA分析培养基等分试样。按Il-2生成减少至对照值50％的测试化合物的浓度计算IC50值。在该测定中，优选的本发明化合物IC50值为0.1-30μM。
大鼠体内LPS-诱导的TNF-α生成测定
使得自Charles River Laboratories的7周龄雄CD大鼠适应环境一周后再使用。在短暂的异氟烷麻醉下，将22-号连接针(over-the-needle)的导管经皮插入侧尾静脉。在注射0.05mg/kg LPS(大肠杆菌(E.Coli)055：B5)前15至180min，通过尾静脉导管静脉内注射或经口管饲给予大鼠测试化合物。用2.5mL/kg标准注射用盐水冲洗导管。在LPS刺激后90分钟，通过心脏穿刺采血。用肝素锂分离管制备血浆，在-80℃冷冻直至分析时使用。用大鼠特异性TNF-αELISA试剂盒(Busywork)测定TNF-α水平。按使TNF-α生成减少至对照值50％时的测试化合物剂量计算ED50值。在该测定中，优选的本发明化合物ED50值为1-30mg/kg。
检测磷酸化的c-Jun
培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)至80％融合，然后用终浓度0.5％DMSO的化合物(30μM)预处理。30分钟后，用TNFα(30ng/ml)刺激细胞20分钟。洗涤细胞，从板上刮下，用2x Laemmli缓冲液溶胞，加热至100℃保持5分钟。将全细胞溶胞产物(约30μg)在三甘氨酸(Tris-glycine)缓冲的10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶(Novex，San Diego，CA)上分离，转移至硝基纤维素膜(Amersham，Piscataway，NJ)。膜用5％脱脂奶粉(BioRad，Hercules，CA)封闭，与二氧磷基-cJun的抗体(1∶1000#91645)(New England Biolabs，Beverly，MA)一起温育，然后在含0.1％吐温-20和5％脱脂奶粉的磷酸盐缓冲盐水中与驴抗-兔化辣根(donkeyanti-rabbit horse radish)过氧化物酶结合抗体(1∶2500)(Amersham)一起温育。免疫反应性蛋白用化学发光和放射自显影(Amersham)检测。在该测定中，如果显示30μM化合物抑制cJun磷酸化大于50％，则选择它们作为JNK途径的抑制剂。
实施例29
代表性化合物的活性
通过实施例28中所述试验测定代表性苯胺基嘧啶衍生物抑制JNK2的能力。该试验中，如上所述，优选的苯胺基嘧啶衍生物的IC50值为0.01-10μM。至此，在JNK2测定中，具有10μM或小于10μMIC50值的苯胺基嘧啶衍生物包括编号1、3-2、3-4、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-14、3-15、3-16、3-17、3-22、3-23、3-24、3-25、3-26、3-27、3-29、3-30、3-34、3-36、3-37、3-40、17-2、17-3、17-6、17-18、17-20、17-21、17-22、17-23、17-24、17-25、17-26、17-27、17-28、17-29、17-30、17-31、17-32、17-33、17-34、17-35、17-37、17-54、17-86、17-91、17-106、17-118、17-119、17-121、17-127、17-128、17-129、17-130、17-131、17-132、17-133、17-134、17-135、17-136、17-137、17-139、17-140、17-141、17-142、17-143、17-144、17-147、17-148、17-149、17-150、17-151、17-152、17-153、17-154、17-157、17-158、17-159、17-160、17-161、17-162、17-163、17-164、17-169、17-171、17-190、17-215、18、20-1、20-2、20-3、20-4、20-5、20-6、22-10、22-11和25-52的化合物。在JNK2测定中，优选的本发明化合物的IC50值为1μM或小于1μM，这些化合物包括编号3-2、3-4、3-9、3-13、3-14、3-15、3-23、3-24、3-25、3-40、17-20、17-21、17-22、17-24、17-29、17-30、17-31、17-32、17-33、17-34、17-37、17-127、17-129、17-137、17-141、17-147、17-154、17-169、17-171、17-190、18、20-1、20-3、20-4、22-10、22-11和25-52的化合物。
本发明不限于实施例中公开的具体实施方案的范围，此类实施方案将作为本发明几个方面的示例，且功能等价的任何实施方案均在本发明的范围内。的确除了本文中所示和所述的那些修改之外，本发明的各种修改对本领域技术人员而言是显而易见的，它们将落入权利要求书范围内。

Claims (7)

1.一种用具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗或预防代谢性病症的药物的方法：
其中：
R1为任选被1至4个独立选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2和R3相同或不同，并独立为氢或低级烷基；
R4代表1至4个任选取代基，其中各取代基相同或不同，并独立选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R5和R6相同或不同，并独立为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、-(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R7每次出现时，独立为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9或与苯基稠合的杂环；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出现时独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基；
或R8和R9与它们连接的一个或多个原子一起形成杂环或取代的杂环；
a和b相同或不同，且每次出现时独立选自0、1、2、3或4；和
c每次出现时为0、1或2。
2.权利要求1的方法，其中所述代谢性病症为肥胖症。
3.权利要求1的方法，其中所述代谢性病症为遗传性肥胖症、饮食性肥胖症、激素相关性肥胖症或药物使用相关性肥胖症。
4.权利要求1的方法，其中所述代谢性病症为I型糖尿病、尿崩症、糖尿病、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、营养不良相关性糖尿病、趋酮症性糖尿病、抗酮症性糖尿病。
5.权利要求1的方法，其中所述代谢性病症为过敏性肠综合征、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、亨廷顿舞蹈病、胃炎、食管炎、胰腺炎或肾炎。
6.一种用具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐制备药物的方法：
其中：
R1为任选被1至4个独立选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2和R3相同或不同，并独立为氢或低级烷基；
R4代表1至4个任选取代基，其中各取代基相同或不同，并独立选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R5和R6相同或不同，并独立为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9，-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、-(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R7每次出现时，独立为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9或与苯基稠合的杂环；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出现时独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基；
或R8和R9与它们连接的一个或多个原子一起形成杂环或取代的杂环；
a和b相同或不同，且每次出现时独立选自0、1、2、3或4；和
c每次出现时为0、1或2，
所述药物用于治疗或预防外耳炎、急性中耳炎、听力损失、肺间质纤维化、肝纤维化、肾纤维化、伤口愈合、灼伤愈合、慢性阻塞性肺病、变应性疾病、过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、肾病、胰腺炎、腹膜炎、脓毒症、酒精或毒素引发的肝病、硬化、脂肪变性或局部缺血-再灌注损伤。
7.一种用具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗或预防JNK抑制敏感性疾病的药物的方法：
其中：
R1为任选被1至4个独立选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2和R3相同或不同，并独立为氢或低级烷基；
R4代表1至4个任选取代基，其中各取代基相同或不同，并独立选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R5和R6相同或不同，并独立为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、-(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R7每次出现时，独立为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9或与苯基稠合的杂环；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出现时独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基；
或R8和R9与它们连接的一个或多个原子一起形成杂环或取代的杂环；
a和b相同或不同，且每次出现时独立选自0、1、2、3或4；和
c每次出现时为0、1或2。
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