KR20060025131A - Ｊｎｋ 억제에 의한 염증성 증상 또는 대사성 증상의 치료또는 예방 방법 - Google Patents

Ｊｎｋ 억제에 의한 염증성 증상 또는 대사성 증상의 치료또는 예방 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060025131A
KR20060025131A KR1020057017981A KR20057017981A KR20060025131A KR 20060025131 A KR20060025131 A KR 20060025131A KR 1020057017981 A KR1020057017981 A KR 1020057017981A KR 20057017981 A KR20057017981 A KR 20057017981A KR 20060025131 A KR20060025131 A KR 20060025131A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
heterocycle
aryl
alkyl
different
Prior art date
Application number
KR1020057017981A
Other languages
English (en)
Inventor
요시따까 사또
쉬리패드 에스. 배그워트
Original Assignee
시그날 파마소티칼 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시그날 파마소티칼 엘엘씨 filed Critical 시그날 파마소티칼 엘엘씨
Publication of KR20060025131A publication Critical patent/KR20060025131A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로 하기의 구조 (Ⅰ) (여기서, R1 내지 R6은 명세서에서 정의한 바와 같음)를 갖는 아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, JNK 억제에 반응하는 증상, 예컨대 대사성 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005053412262-PCT00175
ＪＮＫ 억제, 아닐리노피리미딘 유도체, 염증성 증상, 대사성 증상

Description

ＪＮＫ 억제에 의한 염증성 증상 또는 대사성 증상의 치료 또는 예방 방법 {Methods for Treating or Preventing an Inflammatory or Metabolic Condition by Inhibiting JNK}
본 출원은, 2000년 12월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/251,904호의 이점을 청구하고 있는 2001년 12월 4일자로 출원된 미국 출원 제10/004,645호의 일부 계속 출원인 2003년 3월 24일자로 출원된 미국 출원 제10/395,811호의 이점을 청구하며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 인용된다.
일반적으로, 본 발명은 Jun N-말단 키나제 억제제로서의 활성을 비롯한, 광범위한 범위의 증세에 대한 유용성을 갖는 아닐리노피리미딘 및 그의 유도체에 관한 것이며, 이와 관련한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Jun N-말단 키나제 (JNK) 경로는, 세포를 환경 스트레스에 노출시키거나 세포를 프로-염증성 (pro-inflammatory) 시토킨으로 처리할 때 활성화된다. 상기 JNK 경로의 표적으로는 전사 인자 c-jun 및 ATF-2가 있다 (문헌 [Whitmarsh A.J., and Davis R.J., J Mol. Med. 74:589-607, 1996]). 이들 전사 인자는 많은 유전자의 프로모터 중 AP-1 및 AP-1-유사 부위에 단독이량성 복합체 및 이종이량성 복합 체로서 결합하는 염기성 루이신 지퍼 (bZIP) 군의 구성원이다 (문헌 [Karin M., Liu Z.G. and Zandi E. Curr Opina Cell Biol 9:240-246, 1997]). JNK는 c-jun 및 ATF-2의 N-말단 영역에 결합하여 각 전사 인자의 활성화 도메인 내에 있는 2개 부위를 인산화시킨다 (문헌 [Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7:2135-2148, 1993], [Mohit A.A., Martin M.H., and Miller C.A. Neuron 14:67-75, 1995]). 3가지 JNK 효소가 별개의 유전자 생성물로서 확인된 바 있다 ([Hibi et al, 상기 문헌], [Mohit et al., 상기 문헌]). JNK의 10가지 상이한 이소형 (isoform)이 확인된 바 있다. 이들은, JNK1, JNK2 및 JNK3의 3가지 상이한 유전자가 교호 스플라이싱 (alternatively splicing)된 형태를 대표한다. JNK1 및 JNK2는 인간 조직에서 편재되어 발현되는 반면, JNK3은 뇌, 심장 및 고환에서 선택적으로 발현된다 (문헌 [Dong, C., Yang, D., Wysk, M., Whitmarsh, A., Davis, R., Flavell, R. Science 270:1-4, 1998]). 유전자 전사체는 교호 스플라이싱되어 4가지 JNK1 이소형, 4가지 JNK2 이소형 및 2가지 JNK3 이소형을 생성한다. JNK1 및 JNK2는 포유동물의 조직에서 광범위하게 발현되는 반면, JNK3은 거의 뇌에서만 발현된다. JNK 신호전달의 선택성은 JNK 경로 성분들의 특이적인 상호작용을 거쳐 신호전달 캐스케이드의 여러 성분들에 선택적으로 결합하는 스캐폴드 (scaffold) 단백질을 사용하여 달성된다. JIP-1 (JNK-상호작용 단백질-1)은 MAPK 모듈인 MLK → JNKK2 → JNK.12,13에 선택적으로 결합한다. 여러가지 다른 MAPK 캐스케이드 효소에 대해서는 결합 친화성이 없다. 다른 MAPK 신호전달 캐스케이드에서도 여러가지 스캐폴드 단백질이 존재하여 기질 특이성을 보존하는 듯하다.
JNK는 Thr-183 및 Tyr-185에서의 이중 인산화에 의해 활성화된다. MAPKK 수준의 2가지 효소인 JNKK1 (MKK-4로서도 기능함) 및 JNKK2 (MKK-7)은 세포에서의 JNK 활성화를 매개할 수 있다 (문헌 [Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F.Z., Lange-Carter C., Mercurio F., Johnson G.L., and Karin M. Science 268:286-289, 1995], [Tournier C., Whitmarsh A.J., Cavanagh J., Barrett T., and Davis R.J. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94:7337-7342, 1997]). JNKK2는 JNK를 특이적으로 인산화시키는 반면, JNKK1은 또한 p38를 인산화시키고 활성화시킬 수 있다. JNKK1과 JNKK2 둘다는 포유동물의 조직에서 광범위하게 발현된다. JNKK1 및 JNKK2는 MAPKKK 효소인 MEKK-1, MEKK-2, MEKK-3 및 MLK-3에 의해 활성화된다 (문헌 [Lange-Carter C.A., Pleiman C.M., Gardner A.M., Blumer K.J., and Jolmson G.L. Science 260:315-319, 1993], [Yan M., Dai J.C., Deak J.C., Kyriakis J. M., Zon L.I., Woodgett J. R., and Templeton D. J. Nature 372:798-781, 1994], [Deacon, K. and Blank, J., J. Biol. Chem. 274:16604-16610, 1999], [Teramoto, H., Coso, O., Miyata, H., Igishi, T., Miki, T. and Gutkind, S., J. Biol. Chem. 271:27225-27228, 1996]). MEKK-1과 MEKK-2 둘다는 포유동물의 조직에서 광범위하게 발현된다.
JNK 경로는 다수의 질환에서 활성화되는 것으로 문헌에 기록되어 있으며, 이러한 경로를 표적화하여 약물을 발견하는데 있어서의 이론적 근거를 제공한다. 또한, 분자 유전학적 방법에 의해, 상기 경로가 여러 질환을 발병시키는 역할을 한다는 것이 입증되어 왔다. 예를 들어, 자가면역 질환 및 염증성 질환은 면역계의 과 -활성화로 인해 발병한다. 활성화된 면역 세포는 시토킨, 성장 인자, 세포 표면 수용체, 세포 부착 분자 및 분해 효소를 비롯한 염증성 분자를 코딩하는 많은 유전자를 발현시킨다. 이들 유전자의 다수는 TNFα, IL-2, E-셀렉틴 및 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예를 들어 콜라게나제-1을 비롯하여 전사 인자 AP-1 및 ATF-2의 활성화를 통해 JNK 경로에 의해 조절된다 (문헌 [Manning A. M. and Mecurio F. Exp. Opin. Invest. Drugs 6: 555-567, 1997]). 단핵구, 조직 대식세포 및 조직 비만세포는 TNFα 생성의 주요 공급원이다. JNK 경로는 박테리아의 리포폴리사카라이드에 의해 자극된 대식세포 및 FceRII 수용체를 통해 자극된 비만세포에서 TNFα 생성을 조절한다 (문헌 [Swantek J. L., Cobb M. H., Geppert T. D. Mol. Cell. Biol. 17: 6274-6282, 1997; Ishizuka, T., Tereda N., Gerwins, P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G. R., Johnson G. L., and Gelfland E. W. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 6358-6363, 1997]). JNK 활성화를 억제하여 상기 세포들로부터 TNFα 분비를 효과적으로 조절한다. 따라서, JNK 경로는 이러한 주요 프로-염증성 시토킨의 생성을 조절한다. 출원인이 셀테크 테라퓨틱스 리미티드 (Celltech Therapeutics Limited)인 국제 공개 제WO 98/18782호는 면역 질환, 비만세포 또는 호산구를 수반하는 알러지성 질환 및 부적절한 혈소판 활성화를 수반하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 것으로 알려진 4-피리딜-피리미딘 화합물을 개시한다. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 류마티스성 관절염에서 연골 및 골의 침식 (erosion) 및 다른 자가면역 질환에서 전신성 조직 파괴를 촉진한다. 타입 II 및 IV 콜라게나제인 MMP-3 및 MMP-9를 비롯한 MMP의 유도성 발현은 JNK 경로 및 AP-1 의 활성화를 통해 조절된다 (문헌 [Gum, R., Wang, H., Lengyel, E., Jurez, J., and Boyd, D. Oncogene 14: 1481-1493, 1997]). TNFα, IL-1, 또는 Fas 리간드로 활성화된 인간 류마티스성 윤활막세포에서, JNK 경로가 활성화된다 (문헌 [Han Z., Boyle D. L., Aupperle K. R., Bennett B., Manning A. M., Firestein G. S. J Pharm. Exp. Therap. 291: 1-7, 1999; Okamoto K., Fujisawa K., Hasunuma T., Kobata T., Sumida T., and Nishioka K. Arth & Rheum 40: 919-92615, 1997]). JNK 활성화를 억제하면 AP-1 활성화 및 콜라게나제-1 발현이 감소된다 ([Han et al., 상기 문헌]). 따라서, JNK 경로는 류마티스성 관절염에 관여하는 세포에서 MMP 발현을 조절한다.
T 림프구의 부적절한 활성화는 천식, 염증성 장 질환 및 다발성 경화증을 비롯한 다수의 자가면역 질환을 발병시키고 영속시킨다. JNK 경로는 T 세포에서 항원 자극 및 CD28 수용체 공동자극에 의해 활성화되며, 성장 인자 IL-2의 생성 및 세포 증식을 조절한다 (문헌 [Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T., Karin M., Ben-Neriah Y. Cell 77: 727-736, 1994; Fans M., Kokot N., Lee L., and Nel A. E. J. Biol. Chem. 271: 27366-27373, 1996]). JNKK1이 유전적으로 결핍된 마우스로부터의 말초 T 세포는 CD28 공동자극 및 PMA/Ca2+ 이오노포어 활성화 후에 감소된 증식 및 IL-2 생성을 나타내며, 이들 세포에서 JNK 경로의 역할에 대한 중요한 증거를 제시한다 (문헌 [Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos A. J., et al. J. Exp. Med. 186: 941-953, 1997]). 액세서리 세포 유래의 공동자극 신호의 부재하에 항원 수용체 자극에 의해 활성화된 T 세포는 IL-2 합성능을 상실 하여 클로날 아네르기(clonal anergy) 상태가 되는 것으로 알려져 있다. 이는 말초 순환으로부터 자가-반응성 T 세포 집단이 제거되는 중요한 프로세스이다. JNK 효소의 발현이 변화하지 않는 경우라도 아네르기 T 세포는 CD3- 및 CD28-수용체 공동자극에 반응하여 JNK 경로를 활성화하지 못하는 것으로 잘 알려져 있다 (문헌 [Li W., Whaley C. D., Mondino A., and Mueller D. L. Science 271: 1272-1276, 1996]). 최근, JNK-결핍된 마우스의 조사 결과, JNK 경로는 T 세포 활성화 및 T 헬퍼 (helper) 1 및 2 세포 유형으로의 분화에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. JNK1 또는 JNK2 낙아웃 (knockout) 마우스는 정상적으로 발생하며, 표현형상으로 두드러지지 않는다. 이들 마우스로부터의 활성화된 네이브 (naive) CD4+ T 세포는 IL-2를 생성시키지 못하며, 잘 증식하지도 못한다 (문헌 [Sabapathy, K, Hu, Y, Kallunki, T, Schreiber, M, David, J-P, Jochum, W, Wagner, E, Karin, M. Curr Biol 9: 116-125, 1999]). 이들 마우스로부터의 T 세포에서 T 세포 분화를 유도함으로써 Th1 세포 (IFN-g 및 TNFβ의 생산자 (producer)) 및 Th2 이펙터 (effector) 세포(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13의 생산자)를 생성시킬 수 있다 [22,23]. 마우스에서 JNK1 또는 JNK2의 결실은 Th1 이펙터 세포가 IFNg를 발현시키는 능력을 선택적으로 결손시켰다. 이는 JNK1 및 JNK2가 T 세포에서 중복되는 기능을 갖지 않으며 세포 성장, 분화 및 사멸의 조절에 있어서 다른 역할을 수행함을 시사한다. 따라서, JNK 경로는 항원에 대한 T 세포 반응의 조절에 있어서 중요하다.
심혈관계 질환 (CVD)은 전세계적으로 연간 총 사망 원인의 거의 1/4에 달한 다. 아테롬성 경화증 및 재협착증과 같은 혈관성 질환은 혈관 벽의 비조절적으로 성장하여 생명 기관으로 혈액이 흐르는 것이 제한됨으로써 발생한다. JNK 경로는 아테롬성 자극에 의해 활성화되어 혈관 세포에서 국부 시토킨 및 성장 인자 생성을 조절한다 (문헌 [Yang, DD, Conze, D, Whitmarsh, AJ, et al, Immunity, 9:575, 1998]). 또한, 혈류, 혈류력 및 혈액량의 변화는 혈관 내피세포에서 JNK 활성화를 유도하여, AP-1 활성화 및 전-아테롬성 유전자 발현을 유도한다 (문헌 [Aspenstrom P., Lindberg U., and Hall A. Curr. Biol. 6:70-77, 1996]). 심장, 신장 또는 뇌에서 허혈 및 재관류와 결합된 허혈은 세포 사멸 및 반흔 형성을 일으키고, 이는 결과적으로 울혈성 심부전, 신부전 또는 대뇌 이상을 유발할 수 있다. 기관 이식의 경우, 이미 허혈이 있는 공여자의 기관의 재관류는 급성 백혈구-매개된 조직 손상 및 이식편 기능의 지연을 일으킨다. JNK 경로는 허혈 및 재관류에 의해 활성화되어 (문헌 [Li Y., Shyy J., Li S., Lee J., Su B., Karin M., Chien S Mol. Cell. Biol. 16:5947-5954, 1996]), JNK-반응성 유전자의 활성화 및 백혈구-매개된 조직 손상을 유도한다. JNK 활성화에 대한 여러 수많은 설정은 전-세포사멸성(pro-apoptotic)이거나 항-세포사멸성 (anti-apoptotic)이다. JNK 활성화는 허혈 및 재관류 후 심장 조직에서의 증가된 세포사멸과 상관이 있다 (문헌 [Pombo CM, Bonventre JV, Avruch J, Woodgett JR, Kyriakis J.M, Force T. J. Biol. Chem. 26:26546-26551, 1994]).
암은 세포의 비조절적인 성장, 증식 및 전이를 특징으로 한다. 암은 1996년 미국에서 500,000 명으로서 두번째 주요 사망 원인이었고, 130만명이 새로 발병하 였다. 신호 전달 경로가 세포 변형 및 암에 기여한다는 것은 일반적인 개념으로 알려져 있다. AP-1을 유도하는 JNK 경로는 암에 결정적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. 조기 폐암에서는 c-jun의 발현이 변경되어, 비-소세포 폐암에서 성장 인자 신호 전달을 매개할 수 있다 (문헌 [Yin T., Sandhu G., Wolfgang C.D., Burrier A., Webb R.L., Rigel D.F. Hai T., and Whelan J. J. Biol. Chem. 272:19943-19950, 1997]). 실제로, 세포에서 c-jun의 과발현은 변형을 일으키고, c-jun 활성의 차단은 MCF-7 콜로니 형성을 억제한다 (문헌 [Szabo E., Riffe M., Steinberg S.M., Birrer M.J., Linnoila R.I. Cancer Res. 56:305-315, 196]). DNA-손상제, 이온화 방사선 및 종양 괴사 인자는 상기 경로를 활성화시킨다. c-jun 생성 및 활성을 조절하는 것 외에도, JNK 활성화는 p53의 과인산화를 조절하여, 세포 주기 과정을 조절할 수 있다 (문헌 [Chen T.K., Smith L.M., Gebhardt D.K., Birrer M.J., Brown P.H. Mol. Carcinogenesis 15:215-226, 1996]). 만성 골수성 백혈병의 t(9,22) 필라델피아 염색체 전좌와 관련이 있는 종양 유전자 BCR-Ab1은 JNK를 활성화시켜 조혈 세포의 변형을 유도한다 (문헌 [Milne D.M., Campbell L.E., Campbell D.G., Meek D.W. J. Biol. Chem. 270:5511-5518, 1995]). JIP-1이라 일컬어지는 자연 발생 JNK 억제 단백질에 의한 JNK 활성화의 선택적 억제는 BCR-Ab1 발현에 의한 세포 변형을 차단한다 (문헌 [Raitano A.B., Halpern J.R., Hambuch T.M., Sawyers C.L. Proc. Nat. Acad. Sci USA 92:11746-11750, 1995]). 따라서, JNK 억제제는 변형 및 종양 세포 성장을 차단할 수 있다.
제2형 당뇨병 및 비만과 같은 인슐린 매개된 질환에 대한 JNK의 관련성 또한 확인되었다 (문헌 [Hirosumi, J. et al. Nature 420:333-336, 2002], 국제 특허 출원 공보 제WO 02/085396호). 이론에 구애되는 것은 아니지만, 인슐린 수용체 기질 ("IRS-1")의 Ser 307에서의 인산화는 TNF-α 유도된 및 FFA-유도된 인슐린 내성에 관여하는 것으로 생각된다 (문헌 [Hotamisigil, G.H. Science 271:665-668, 1996]). 이는 간 세포에서의 인슐린 내성의 세포 모델에서 입증되었으며, 상기 모델에서는 IRS-1의 증가된 Ser 307 인산화가 TNF-α로 처리된 세포에서 발견되었다 (문헌 [Hirosumi, J. Id.]). TNF-α 유도된 Ser 307 인산화가 JNK 억제제에 의해 방지된다는 것 또한 밝혀졌다 (Id.). 추가의 연구를 통해, JNK 경로의 억제가 인슐린 내성을 특징으로 하는 질환과 관련 있는 TNF-α 지방 분해를 억제한다는 것이 증명되었다 (국제 특허 출원 공보 제WO 99/53927호).
따라서, 당분야에서는 JNK 경로의 억제제가 요구되고 있다. 또한, 1종 이상의 억제제를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 동물에서 상기 억제제에 반응하는 증상의 치료 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구들을 충족시키며, 그와 관련된 추가의 이점을 제공한다. 본 출원의 제2 부문에서 인용된 임의의 참고문헌은 본 출원 이전의 선행 기술이다.
<발명의 요약>
간략하게 말하면, 본 발명은 일반적으로 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체, 프로드러그 및 제약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, JNK 억제에 의해 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005053412262-PCT00001
상기 식에서, R1 내지 R6은 후술하는 바와 같다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 이하에서는 "아닐리노피리미딘 유도체 (Anilinopyrimidine Derivative)"라고 지칭한다.
일반적으로, 본 발명은 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, JNK 경로의 억제에 의해 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
아닐리노피리미딘 유도체는 당뇨병 (예컨대, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 요붕증, 진성 당뇨병, 성인병 당뇨병, 소아 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 영양실조성 당뇨병, 케토시스 유도 당뇨병 또는 케토시스 내성 당뇨병), 또는 비만증 (예컨대, 유전성 비만증, 식이성 비만증, 호르몬 관련 비만증 또는 약물 투여와 관련있는 비만증)을 포함하나, 이들로 한정하지는 않는 대사성 증상을 치료 또는 예방하는 데 있어서 유용하다.
아닐리노피리미딘 유도체는 난청 (예컨대, 외이도염 또는 급성 중이염으로 인한 난청), 섬유증 관련 질환 (예컨대, 간질성 폐섬유증, 신장 섬유증, 낭성 섬유증, 간 섬유증, 상처 치유 또는 화상 치유 (여기서, 화상은 1도, 2도 또는 3도 화 상이고(이거나) 열, 화학물질 또는 전기에 의한 화상임)), 관절염 (예컨대, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 또는 통풍), 알레르기, 알레르기 비염, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 기관지염, 염증성 창자병 (예컨대, 과민성 대장 증후군, 점액 결장염, 궤양 대장염, 크론병, 위염, 식도염, 이자염 또는 복막염), 또는 자가면역질환 (예컨대, 공피증, 전신 홍반 루푸스, 중증 근육 무력증, 이식조직 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염 또는 다발 경화증)을 포함하나, 이들로 한정하지는 않는 염증성 증상을 치료 또는 예방하는 데 있어서 유용하다.
아닐리노피리미딘 유도체는 또한 간 질환 (예컨대, 간염, 알코올에 의한 간 질환, 독소에 의한 간 질환, 지방증 또는 경화증), 심장혈관병 (예컨대, 죽상 동맥 경화증, 혈관성형술 후의 재협착, 좌심실 비대, 심근경색증, 만성 폐쇄폐병 또는 뇌졸중), 허혈 손상 (예컨대, 심장, 신장, 간 또는 뇌의 허혈 손상), 허혈성 재관류 손상 (예컨대, 이식, 수술 외상, 저혈압, 혈전증 또는 외상적 손상에 의한 허혈성 재관류 손상), 신경변성 질환 (예컨대, 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 말초신경병증, 척수 손상 또는 파킨슨병), 또는 암 (예컨대, 머리, 목, 눈, 구강, 인후, 식도, 흉부, 골, 폐, 결장, 직장, 위, 전립샘, 유방, 난소, 고환 또는 그 외의 생식기관, 피부, 갑상샘, 혈액, 림프절, 신장, 간, 이자, 및 뇌 또는 중추신경계의 암)을 치료 또는 예방하는 데 있어서 유용하다.
일 실시양태에서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법은 본원에 기술되어 있는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 있어서 유용한 또다른 치료제 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 실시양태에서, 기타 치료제의 치료 효능이 나 타나는 시간은 아닐리노피리미딘 유도체의 치료 효능이 나타나는 시간과 중첩된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 대사성 증상, 염증성 증상, 간 질환, 심장혈관병, 허혈 손상, 신경변성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는 방법은 생체내에서 JNK를 억제하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 생체내에서 JNK를 억제하는 것은 생체내에서 TNF-α를 억제하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, JNK는 JNK1이다. 또다른 실시양태에서, JNK는 JNK2이다. 또다른 실시양태에서, JNK는 JNK3이다.
본 발명의 이러한 일면과 기타 일면은 본 발명을 한정하지 않는 실시양태를 예시하기 위한, 하기 상세한 설명 및 실시예를 참조로 하면 명확할 것이다. 본 발명의 다양한 일면을 보다 구체적으로 상술하기 위해 특정 특허 및 기타 문헌을 본원에 인용한다. 이러한 문헌 각각은 전체가 본원에 참고로 인용된다.
1. 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬, 시클릭 또는 비-시클릭 탄화수소를 의미하며, "저급 알킬"은 동일한 의미를 갖지만, 단지 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적 포화 직쇄 알킬로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되며; 포화 분지쇄 알킬로는, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등이 포함된다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자간 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다 (이들은 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로도 지칭된다). 대표적 직쇄 및 분지쇄 알케닐로는, 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸- 2-부테닐 등이 포함되며; 대표적 직쇄 및 분지쇄 알키닐로는, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 포함된다. 대표적 포화 시클릭 알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되며; 불포화 시클릭 알킬로는, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 포함된다. 시클로알킬은 본원에서 "카르보시클릭" 고리계로도 지칭되며, 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예를 들어 1개 이상의 방향족 (예컨대 페닐) 또는 비-방향족 (예컨대 시클로헥산) 카르보시클릭 고리에 접합된 시클로알킬 (예컨대 시클로펜탄 또는 시클로헥산)이 포함된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"케토"는 카르보닐기 (즉, =O)를 의미한다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 잔기를 의미하며, 예를 들어 -페닐 또는 나프틸이 있다.
"아릴알킬"은 아릴 잔기로 치환된 1개 이상의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, 예를 들어 벤질, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등이 있다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가지며 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하며, 모노- 및 비시클릭 고리계도 모두 포함된다. 대표적 헤테로아릴은, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기로 치환된 1개 이상의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등이 있다.
"헤테로사이클"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 의미한다.
"헤테로사이클"은 포화, 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있음)를 함유하는, 5 내지 7원 모노시클릭 또는 7 내지 10원 비시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 상기 임의의 헤테로사이클이 벤젠 고리에 접합된 비시클릭 고리도 포함된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로사이클에는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로아릴이 포함된다. 따라서, 상기에 나열된 헤테로아릴 이외에, 헤테로사이클에는 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등도 포함된다.
"헤테로사이클알킬"은 헤테로사이클로 치환된 1개 이상의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH2모르폴리닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된 임의의 상기 기 (즉, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬)를 의미한다. 케토 치환기 ("C(=O)")의 경우, 2개의 수소 원자가 치환된다. 치환기로는, 할로겐, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬 (예를 들어 할로알킬, 모노- 또는 디-치환된 아미노알킬, 알킬옥시알킬 등), 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rb 또는 화학식 -Y-Z-Ra의 라디칼 [여기서, Y는 알칸디일, 치환된 알칸디일 또는 직접 결합이고, Z는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(Rb)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(Rb)C(=O)-, -C(=O)N(Rb)- 또는 직접 결합이며, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 치환된 알킬 (할로겐화 알킬 포함), 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성함]이 포함된다.
"할로알킬"은 할로겐으로 치환된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CF3가 있다.
"히드록시알킬"은 히드록시로 치환된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH2OH가 있다.
"술포닐알킬"은 -SO2-(알킬)을 의미하고;
"술피닐알킬"은 -SO-(알킬)을 의미하며;
"티오알킬"은 -S-(알킬)을 의미하고;
"카르복실"은 -COOH를 의미한다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시 등이 있다.
"환자"는 동물을 의미하며, 예를 들어 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 및 기니아 피그를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 보다 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다.
"아실"은 알킬(C=O)를 의미한다.
"질소 함유 비-방향족 헤테로사이클"은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 히단토이닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 의미한다.
아닐리노피리미딘 유도체와 관련하여 사용된 "유효량"은 JNK 억제제를 투여함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 본원에 기재된 바와 같은 증상을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양이다.
"환자"에는 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아 피그)이 포함되며, 일 실시양태에서는 포유동물, 예를 들어 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)이고, 또다른 실시양태에서는 인간이다. 특정 실시양태에서, 환자는 영아, 소아, 청소년 또는 성인이다.
본원에서 사용된 용어 "프로드러그"는 동물의 체내로 도입시 대사되거나 다른 방식으로 활성형으로 전환되는 아닐리노피리미딘 유도체의 임의의 유도체를 지칭한다. 프로드러그는 제약 화학 업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 흡착 및 반감기 증가와 같은 이점을 제공한다. 본 발명의 프로드러그는, 예를 들어 히드록시기가 에스테르화 또는 알킬화되거나, 카르복실기가 에스테르화될 때 형성될 수 있다. 약물 전달 업계의 숙련자는 아닐리노피리미딘 유도체의 약동학적 특성이 프로드러그 유도체를 생성하는 부분의 적절한 선택에 의해 조절될 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
2. 본 발명의 화합물
상기한 바와 같이, 본 발명은 이성질체, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 비롯한 하기 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체의 유효량을 JNK 억제에 반응하는 증상의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, JNK 억제에 반응하는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005053412262-PCT00002
상기 식에서,
R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고, 이 때 각각의 치환기는 동일 또는 상이하며 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 동일 또는 상이하며 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, (CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에서 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환 헤테로사이클알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하며 각 경우에서 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나;
R8 및 R9는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
a 및 b는 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
c는 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체에서 R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단 헤테로아릴은 피리딜이 아니다. R1이 치환되는 경우에는 이하에서 정의되는 1개 이상의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 치환되는 경우에 R1은 할로겐, 술폰 또는 술폰아미드로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단 헤테로아릴은 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이 아니다. R1이 치환되는 경우에는 이하에서 정의되는 1개 이상의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 치환되는 경우에 R1은 할로겐, 술폰 또는 술폰아미드로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 바람직하게는 페닐이다. R1이 치환 아릴인 경우에 치환기는 이하에서 정의된다. 바람직하게는, 치환되는 경우에 R1은 할로겐, 술폰 또는 술폰아미드로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 질소 함유 비방향족 헤테로사이클, 바람직하게는 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
R5 및 R6이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐을 형성하는 경우, 상기 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐은 이하에서 정의되는 1개 이상의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 치환되는 경우에 치환기는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알킬에테르, 아실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체에서 R3은 수소이고, R4는 존재하지 않으며, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다.
Figure 112005053412262-PCT00003
본 발명의 더욱 구체적인 실시양태에서, 화학식 II의 아닐리노피리미딘 유도체에서, R1은 R7로 임의 치환되는 페닐이고, 하기 화학식 III을 갖는다.
Figure 112005053412262-PCT00004
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 아닐리노피리미딘 유도체에서, 하기 화학식 IV로 나타낸 바와 같이 R7은 피리미딘에 대해 파라 위치이다.
Figure 112005053412262-PCT00005
3. 본 발명의 화합물의 제조
아닐리노피리미딘 유도체는 일반적으로 당업자에게 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 얻어질 뿐만 아니라, 하기 일반 기술 및 실시예에 개시된 과정에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 아닐리노피리미딘 유도체는 하기 반응식 1 내지 9에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005053412262-PCT00006
적절하게 치환된 메틸케톤은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 디메틸포름아미드 디에틸아세탈과 같은 디메틸포름아미드 아세탈로 처리하여 상응하는 β-디메틸아미노부테논을 얻을 수 있다. 아미노부테논을 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재하에 티오우레아로 처리한 후, 메틸 요오다이드와 같은 알킬 할라이드로 알킬화하여 4-치환된 2-알킬티오피리미딘을 얻는다. 티오에테르를 m-클로로퍼벤조산 또는 옥손과 같은 유기 및 무기 산화제로 산화시켜 술폰을 얻고, 이것을 p-아미노카르보닐아닐린과 축합하면 목적하는 아닐리노피리미딘 유도체를 형성한다.
Figure 112005053412262-PCT00007
유사하게, 아닐리노피리미딘 유도체는 2-클로로피리미딘 유도체로부터 제조될 수 있다. 따라서, β-디메틸아미노부테논을 우레아와 축합하고, 이어서 옥시염화인과 같은 염소화제로 처리하여 4-치환된 2-클로로피리미딘을 얻는다. 또한, 치환된 아닐린으로 처리하여 목적하는 아닐리노피리미딘 유도체를 얻는다.
Figure 112005053412262-PCT00008
아닐리노피리미딘 유도체는 또한 β-디메틸아미노부테논을 적절하게 치환된 구아니딘과 축합하여 제조될 수 있다. 필수 구아니딘은 산의 존재하에 아닐린과 시안아미드와의 반응에 의해, 또는 아닐린과 피라졸로아미딘과의 반응에 의해 합성 될 수 있다.
Figure 112005053412262-PCT00009
알콕시카르보닐페닐구아니딘을 b-아미노케톤으로 고리화하여 4-치환된 2-(4-카르복시페닐)아미노피리미딘을 얻는다. 벤조산 유도체와 적절한 아민과의 축합으로 목적하는 아미드를 얻는다.
Figure 112005053412262-PCT00010
벤조산과 N-Boc-피페라진을 축합한 후, 염산과 같은 산으로 tert-부톡시카르보닐기를 탈보호시켜 피페라진아미드를 얻는다. 후속해서 카르복실산 유도체와 축합하여 비스아실피페라진을 얻는다.
Figure 112005053412262-PCT00011
염화술포닐과의 유사한 반응으로 상응하는 술폰아미드를 얻는다.
Figure 112005053412262-PCT00012
p-알킬- 및 아릴티오기를 갖는 아세토페논은 p-클로로아세토페논과 알킬 및 아릴티올과의 반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112005053412262-PCT00013
p-알킬- 및 아릴술페닐기를 갖는 아닐리노피리미딘 유도체는 술파이드를 옥손과 같은 산화제로 조절 산화시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005053412262-PCT00014
옥손과 같은 산화제를 사용하여 술피드를 산화시킴으로써 p-알킬- 및 아릴술포닐기를 갖는 아닐리노피리미딘 유도체를 제조할 수 있다.
아닐리노피리미딘 유도체는 제약학적으로 허용되는 염 또는 유리 염기의 형태일 수 있다. 유리 염기의 산 부가염은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 유기산 또는 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 적합한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 부가염으로는, 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르네이이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함된다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"이란 임의의 및 모든 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
제약학적으로 허용되는 염은 종래 기술 및 공지된 기술에 의해 형성될 수 있 으며, 예를 들어 본 발명의 화합물을 상기 개시된 바와 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 염은 전형적으로 적당한 온도에서 고수율로 형성되고, 합성의 최종 단계에서 적합한 산성 세척액으로부터 화합물을 단지 단리함으로써 종종 제조된다. 염을 형성하는 산은 적절한 유기 용매, 또는 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르에 용해될 수 있다. 한편, 유리 염기 형태의 아닐리노피리미딘 유도체를 목적한다면, 공지된 기술에 따라 염기성 최종 세척 단계로부터 이를 단리할 수 있다. 예를 들어, 염산염을 제조하기 위한 전형적인 기술은, 적합한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고, 분자 체 상에서와 같이 용액을 완전 건조시킨 후 이를 통해 염화 수소 기체를 버블링시키는 것이다.
아닐리노피리미딘 유도체는 또한 위치 이성질체, 기하 이성질체 및 형태 이성질체를 비롯한 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있을 뿐 아니라, 다양한 호변 이성질체 형태, 특히 수소 원자의 부착 지점이 상이한 이성질체로도 존재할 수 있다. 본원에 이용되는 용어 "이성질체"란 화합물의 호변 이성질체 형태를 비롯한 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
4. 사용 방법
아닐리노피리미딘 유도체, 또는 이를 함유한 제약 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 증상은, JNK 경로 억제에 반응하고 이에 따라 상기 억제제의 투여로부터 이익을 얻는 임의의 증상을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병, I형 당뇨병, 요붕증, 진성 당뇨병, 발현형 당뇨병, 연소성 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 케토증-유발형 당뇨병 또는 케토증-저항성 당뇨병); 또는 비만 (예를 들어 유전성 비만, 식이성 비만, 호르몬 관련 비만 또는 약물 투여에 관련된 비만) (이에 제한되지 않음)을 비롯한 대사성 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 난청 (예를 들어, 외이염 또는 급성 중이염으로부터 발생); 섬유증 관련 질환 (예를 들어, 폐 간질 섬유증, 신장 섬유증, 낭포성 섬유증, 간 섬유증, 상처-치유 또는 화상-치유, 여기서 화상은 1도, 2도 또는 3도 화상 및(또는) 열 화상, 화학제 화상 또는 전기 화상임); 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염 또는 통풍); 알러지; 알러지성 비염; 급성 호흡 곤란 증후군; 천식; 기관지염; 염증성 장 질환 (예를 들어, 과민성 장 증후군, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 위염, 식도염, 췌장염 또는 복막염); 또는 자가면역 질환 (예를 들어, 경피증, 전신 홍반성 루프스, 중증 근 무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염 또는 다발성 경화증) (이에 제한되지 않음)을 비롯한 염증성 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 간 질환 (예컨대, 간염, 알콜-유도 간 질환, 독소-유도 간 질환, 지방증 또는 경화증); 심장혈관 질환 (예컨대, 죽상동맥경화증, 혈관성형술후 재협착, 좌심실 비대증, 심근경색증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또 는 발작); (예컨대, 심장, 신장, 간 또는 뇌에 대한) 허혈성 손상; (예컨대, 이식술, 외과적 외상, 저혈압, 혈전증 또는 외상 손상에 의해 유발된) 허혈-재관류 손상; 신경퇴행성 질환 (예컨대, 간질, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 근위축측삭 경화증, 말초 신경병증, 척수 손상 또는 파킨슨병); 또는 암 (예컨대, 두부, 경부, 눈, 입, 인후, 식도, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 및 뇌 또는 중추신경계의 암)의 치료 및 예방이 필요한 환자에게 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 외이도염, 급성 중이염, 청력 소실, 폐 간질 섬유증, 간 섬유증, 신섬유증, 상처 치유 또는 화상 치유 (여기서, 화상은 1, 2 또는 3도 열상 및(또는) 열, 화학적 또는 전기적 화상임), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 신장병증, 췌장염, 복막염, 패혈증, 알콜 또는 독소-유도 간 질환, 경화증, 지방증 또는 허혈-재관류 손상의 치료 및 예방이 필요한 환자에게 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 JNK 억제에 반응하는 질환 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 아닐리노피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병 (예컨대, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 요붕증, 진성 당뇨병, 성인 당뇨병, 소아 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 케토증-유발형 당뇨병 또는 케토증-내성 당뇨병); 또는 비만증 (예컨대, 유전성 비만증, 식이성 비만증, 호르몬 관련 비만증 또는 약물 투약 관련 비만증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대사 상태에 대한 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 아닐리노피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (예컨대, 외이도염 또는 급성 중이염으로부터의) 청력 소실; 섬유증 관련 질환 (예컨대, 폐 간질 섬유증, 신섬유증, 낭성 섬유증, 간 섬유증, 상처 치유 또는 화상 치유 (여기서, 화상은 1, 2 또는 3도 열상 및(또는) 열, 화학적 또는 전기적 화상임)); 관절염 (예컨대, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 또는 통풍); 알레르기; 알레르기성 비염; 급성 호흡 곤란 증후군; 천식; 기관지염; 염증성 장 질환 (예컨대, 과민성 장 증후군, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 크론병, 위염, 식도염, 췌장염 또는 복막염); 또는 자가면역 질환 (예컨대, 피부경화증, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 이식 거부증, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염 또는 다발 경화증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 상태의 치료 및 예방이 필요한 환자에게 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 아닐리노피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 아닐리노피리미딘 유도체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간 질환 (예를 들면, 간염, 알코올에 의해 유발된 간 질환, 독소에 의해 유발된 간 질환, 지방증 또는 경화); 심혈관 질환 (예를 들면, 죽상동맥경화증, 혈관확장 이후의 재협착, 좌심실 비대, 심근경색, 만성 폐색성 폐질환 또는 뇌졸중); 허혈성 손상 (예를 들면, 심장, 신장, 간 또는 뇌 손상); 허혈-재관류 손상 (예를 들면, 이식에 의한 손상, 외과 외상, 저혈압, 혈전증 또는 외상 손상); 신경변성 질환 (예를 들면, 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 근위축 측삭 경화증, 말초성 신경장애, 척수 손상 또는 파킨슨병); 또는 암 (예를 들면, 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 가슴, 골, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 고환 또는 그 밖의 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암)의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 치료 또는 예방 방법은 본원에 개시한 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 유효량의 또다른 치료제의 투여를 추가로 포함한다. 이 실시양태에서, 다른 치료제의 치료 효과가 발휘되는 시간은 아닐리노피리미딘 유도체의 치료 효과가 발휘되는 시간과 겹친다.
하나의 실시양태에서, 대사성 증상, 염증성 증상, 간 질환, 심혈관 질환, 허혈성 손상, 신경변성 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법은 생체내에서 JNK를 억제하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 생체내에서 JNK를 억제하는 것은 생체내에서 TNF-α를 억제하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, JNK는 JNK1이다. 또다른 실시양태에서, JNK는 JNK2이다. 또다른 실시양태에서, JNK는 JNK3이다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체 중, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 단 헤테로아릴은 피리딜이 아니다. R1이 치환되는 경우, 이는 상기 정의한 바와 같은 1종 이상의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 치환되는 경우, R1은 할로겐, 술폰 또는 술폰아미드로 치환된다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체 중, R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐이다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체 중, R1은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 단 헤테로아릴은 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이 아니다. R1이 치환되는 경우, 이는 상기 정의한 바와 같은 1종 이상의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 치환되는 경우, R1은 할로겐, 술폰 또는 술폰아미드로 치환된다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체 중, R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다. R1이 치환된 아릴인 경우, 이는 상기 정의한 바와 같은 1종 이상의 치환기로 치환된다. 바 람직하게는, 치환되는 경우, R1은 할로겐, 술폰 또는 술폰아미드로 치환된다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 아닐리노피리미딘 유도체 중, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 질소 함유 비-방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 방법의 또다른 실시양태에서, 질소 함유 비-방향족 헤테로사이클은 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐이다. 질소 함유 비-방향족 헤테로사이클이 치환된 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐 고리인 경우, 치환기는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 치환되는 경우, 치환기는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알킬에테르, 아실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
본 방법에서 사용되는 경우, 본 발명의 아닐리노피리미딘 유도체는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 임의로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여할 수 있다.
아닐리노피리미딘 유도체는 또한 세포독성제 또는 방사선 요법과 함께 암의 보조 요법으로 사용될 수 있다.
5 투여 및 제약 조성물
아닐리노피리미딘 유도체는 통상의 익히 공지된 제제, 예컨대 캡슐제, 미세캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 트로키제, 환제, 좌제, 주사제, 현탁제 및 시럽제로 경구적으로 또는 비경구적으로 환자에게 투여될 수 있다. 투여하기 전에, 아닐리노피리미딘 유도체는 전형적으로 유효 투여량의 1종 이상의 상기 화합물을 1종 (또 는 1종 이상)의 제약학적으로 허용되는 담체(들)과 함께 함유하는 제약 조성물로서 제제화된다. 이와 관련하여, 적합한 제제는 통상적인 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제 (예를 들면, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들면, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들면, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 경 무수 시실산, 탈크 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들면, 시트르산, 멘솔, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제 (예를 들면, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 비술페이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들면, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들면, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀롤로스), 희석제 (예를 들면, 물) 및(또는) 기재 왁스 (예를 들면, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 일반적으로 이용되는 방법으로 제조할 수 있다.
투여형 중 아닐리노피리미딘 유도체의 양은 환자에게 투여되는 경로와 같은 비제한적인 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여형은 아닐리노피리미딘 유도체를 약 0.10 mg 내지 약 3500 mg, 약 1 mg 내지 약 2500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg 의 양으로 포함한다. 전형적인 투여형은 아닐리노피리미딘 유도체를 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 또는 3500 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여형은 피라졸로안트론 유도체를 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 250 또는 500 mg의 양으로 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 투여형은 아닐리노피리미딘 유도체를 약 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다.
또한, 아닐리노피리미딘 유도체의 효과는 적합한 제제화에 의해 지연시키거나 연장시킬 수 있다. 예를 들어, 서서히 용해될 수 있는 아닐리노피리미딘 유도체의 펠릿을 제조하여 정제 또는 캡슐에 혼입시킬 수 있다. 이러한 기술은 용해 속도가 상이한 여러 개의 펠릿을 제조하고, 이들 펠릿의 혼합물로 캡슐을 충전시킴으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예정된 기간 동안 용해되지 않는 필름으로 코팅될 수 있다. 비경구 제제의 경우라도, 혈청에서 화합물을 오직 서서히 분산시키는 유성 또는 유화된 비히클 중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 장기간 작용하는 제제로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 아닐리노피리미딘 유도체는, 예를 들어 보조 치료제로서, 1종 이상의 기타 치료제와 함께 사용될 수 있다. 아닐리노피리미딘 유도체와 기타 치료제는 부가적으로, 보다 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 아닐리노피리미딘 유도체는 기타 치료제와 동시에 투여되는데, 이 때 기타 치료제는 아닐리노피리미딘 유도체를 포함하는 조성물과 동일한 조성물의 일부로서, 또는 다른 조성물에 포함시켜 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 아닐리노피리미딘 유도체는 기타 치료제를 투여하기 전후에 투여된다. 아닐리노피리미딘 유도체가 치료에 유용하게 사용되는 다수의 질환은 만성이기 때문에, 조합 치료의 한 실시양태에서는 아닐리노피리미딘 유도체와 기타 치료제를 교대로 투여한다. 아닐리노피리미딘 유도체 또는 기타 치료제를 투여하는 기간은, 예를 들어 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년 또는 그 이상 연장된 기간, 예컨대 환자가 생존하는 기간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물이 독성 등을 비롯한 부작용을 일으킬 가능성이 있는 기타 치료제와 동시에 투여되는 경우에, 기타 치료제는 부작용이 유도되기 시작하는 투여량 미만의 양으로 투여하는 것이 유리할 수 있다.
기타 치료제는 소염제일 수 있다. 유용한 소염제로는 비-스테로이드성 소염성 약물, 예컨대 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술피드 등; 류코트리엔 길항제, 예컨대 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트 및 아우라노핀 등; 및 다른 소염제, 예컨대 콜치신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 류마티스성 관절염을 비롯한 관절염 치료에 특히 유용한 소염제로는 엔브렐, 인플릭시맵, 아나르킨라, 셀레콕시브 및 로페콕시브가 있다.
기타 치료제는 항암제일 수 있다. 유용한 항암제로는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 및 클로르암부실; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU); 알킬술포네이트, 예컨대 부술판 및 트레오술판; 트리아젠, 예컨대 다카르바진; 백금-함유 화합물, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁솔; 에피포도필린, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸 및 크리스나톨; 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C; DHFR 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; IMP-데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀산, 티아조푸린, 리바비린 및 EICAR; 리보뉴클레오티드-리덕타제 억제제, 예컨대 히드록시우레아 및 데페록사민; 우라실 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 독시플루리딘 및 라티트렉세드; 시토신 유사체, 예컨대 시타라빈 (ara C), 시토신 아라비노시드 및 플루다라빈; 퓨린 유사체, 예컨대 머캅토퓨린 및 티오구아닌; 항-에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜 및 메게스트롤; LHRH 효능제, 예컨대 고스크르클린 및 류프롤리드 아세테이트; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드 및 비칼루타미드; 비타민 D3 유사체, 예컨대 B 1089, CB 1093 및 KH 1060; 광역학 치료제, 예컨대 베르토포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 광증감제 Pc4 및 데메톡시히포크렐린 A (2BA-2-DMHA); 사이토킨, 예컨대 인터페론-α, 인터페론-γ 및 종양-괴사 인자; 이소프레닐화 억제제, 예컨대 로바스타틴; 도파민성 신경독성 물질, 예컨대 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온; 세포-주기 억제제, 예컨대 스타우로스포린; 악티노마이신, 예컨대 악티노마이신 D 및 닥티노마이신; 블레오마이신, 예컨대 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2 및 페플로마이신; 안트라시클린, 예컨대 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신 및 미톡산트론; MDR 억제제, 예컨대 베라파밀; 및 Ca2+ ATPase 억제제, 예컨대 타프시가르긴이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
기타 치료제는 또한 항생제 (예를 들어, 반코마이신, 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 세포탁심, 세프트리악손, 세픽심, 리팜핀, 메트로니다졸, 독시시클린 또는 스트렙토마이신)일 수 있다. 기타 치료제는 또한 PDE4 억제제 (예를 들어, 로플루밀라스트 또는 롤리프람)일 수 있다. 기타 치료제는 또한 안티히스타민 (예를 들어, 시클리진, 히드록시진, 프로메타진 또는 디펜히드라민)일 수 있다. 기타 치료제는 또한 항-말라리아제 (예를 들어, 아르테미시닌, 아르테메테르, 아르트수네이트, 클로로퀸 포스페이트, 메플로퀸 히드로클로라이드, 독시시클린 히클레이트, 프로구아닐 히드로클로라이드, 아토바쿠온 또는 할로판트린)일 수 있다. 기타 치료제는 또한 드로트레코긴 알파일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시된 것으로, 본 발명을 한정하지는 않는다. 이에 따라, 상기 유기 화합물의 허용되는 약칭과 일치하는 도시된 구조식으로부터 하나 이상의 수소 원자가 생략될 수 있으며, 당업자는 이들의 존재를 용이하게 파악할 수 있음을 주지하여야 한다.
하기 실시예에 대한 보유 시간 데이터는 하기 설명한 두 가지 방법 중 하나 를 이용하여 수득하였다:
방법 A
컬럼: YMC Pro C-18, 3.0 μ 구형 실리카 겔, 4.0×50 mm, 공경 120Å.
구배: 0 내지 10 분, 20％ A 내지 90％ A의 선형 2-원 구배.
유속: 2.0 mL/분.
이동상: A, 0.1 ％의 아세토니트릴 중 포름산; B, 0.1 ％의 물 중 플루오로아세트산.
방법 B
컬럼: YMC ODS-A, 5.0 μ 구형 실리카 겔, 4.6×250 mm, 공경 120Å.
구배: 0 내지 10 분, 20 ％ A 내지 90 ％ A의 선형 2-원 구배에 이어 10 내지 25분, 100 ％ A.
유속: 1.0 mL/분.
이동상: A, 0.1 ％의 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산; B, 0.1 ％의 물 중 플루오로아세트산.
실시예 1
4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤즈아민의 합성
Figure 112005053412262-PCT00015
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온
1-(4-클로로페닐)에탄-1-온 (3.0 g, 19.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필아세탈 (20 ml)을 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 헥산 (20 ml)로 처리하였다. 생성된 고체를 여과로 수거하고 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 얻었다: EI-MS (m/z) 209 [M+1]+.
4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-티올
에탄올 (25 ml) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 (1.5 g, 7.2 mmol)의 용액에 티오우레아 (0.6 g, 7.9 mmol) 및 탄산칼륨 (K2CO3) (1.19 g, 8.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 12시간 동안 85℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 수거하고 물 및 헥산으로 철저하게 세척하여 베이지색 고체를 얻었다: EI-MS (m/z) 222 [M+1]+.
4-(4-클로로페닐)-2-메틸티오피리미딘
4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-티올 (1.2 g, 5.39 mmol)을 수산화칼륨 (0.453 g, 5.39 mmol) 수용액 10 ml 중에 취하였다. 요오도메탄 (503 μl, 5.39 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과로 수거하고 최소량의 물 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 얻었다: EI-MS (m/z) 237 [M+1]+.
4-(4-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)피리미딘
아세톤 (30 ml) 및 물 (10 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)-2-메틸티오피리미딘 (1.1 g, 4.65 mmol)의 용액에 옥손 (7.14 g, 11.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다: EI-MS (m/z) 269 [M+1]+.
4-{(4-(4-클로로페닐))피리미딘-2-일)아미노}벤즈아미드
2-프로판올 (3 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (0.10 g, 0.37 mmol) 및 4-아미노벤즈아미드의 용액을 밀봉된 용기 중에서 14시간 동안 120℃로 가열하였다. 조 물질을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: LC/MS 체류 시간; 6.30분 (방법 A), M+1; 325.
실시예 2
4-{[4-(4-클로로페닐))피리미딘-2-일]아미노}벤즈아미드 합성의 별법
Figure 112005053412262-PCT00016
N-{(4-아미노카르보닐)페닐}구아니딘 니트레이트
에탄올 70 ml 중의 4-아미노카르보닐아닐린 (20 g, 147 mmol) 및 시안아미드 (14.2 g, 338 mmol)의 교반 현탁액에 진한 질산 (20 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 냉각하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 농후한 오일을 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌 및 메탄올 중에 취하여 황색 고체를 얻었다. 이 물질 을 여과하고, 에테르 및 물로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 얻었다 (17.5 g, 수율 66％): LC/MS 체류 시간; 0.63분 (방법 A), M+1; 179.
4-{[4-(4-클로로페닐))피리미딘-2-일]아미노}벤즈아미드
에탄올 (10 ml) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 (0.10 g, 0.48 mmol), 4-(아미디노아미노)벤즈아미드 니트레이트 (0.116 g, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨 (0.132 g, 0.96 mmol)의 용액을 밀봉 용기 중에서 밤새 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 수거한 다음, 에탄올, 물, 및 디에틸 에테르로 세척하여, 실시예 1에서 제조된 화합물과 모든 면에서 동일한, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
대표적인 화합물의 합성
하기 목록된 화합물들을 출발물질로서 적절한 메틸케톤을 사용하여 실시예 2의 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00017
Figure 112005053412262-PCT00018
Figure 112005053412262-PCT00019
Figure 112005053412262-PCT00020
Figure 112005053412262-PCT00021
Figure 112005053412262-PCT00022
Figure 112005053412262-PCT00023
Figure 112005053412262-PCT00024
Figure 112005053412262-PCT00025
Figure 112005053412262-PCT00026
Figure 112005053412262-PCT00027
Figure 112005053412262-PCT00028
Figure 112005053412262-PCT00029
Figure 112005053412262-PCT00030
Figure 112005053412262-PCT00031
Figure 112005053412262-PCT00032
Figure 112005053412262-PCT00033
실시예 4
4-[(4-{4-[(4-클로로페닐)술포닐]페닐}피리미딘-2-일]아미노}벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00035
Figure 112005053412262-PCT00036
DMF (40 mL) 중 p-클로로벤젠티올 (1) (3.2 g, 0.022 mol)의 교반 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 0.8 g)를 첨가하였다. 거품발생이 멈춘 후, p-클로로벤젠티올 (0.011 mol, 0.55 당량)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에테르 (150 mL)로 희석하였다. 에테르성 현탁액을 5% NaOH (수성, 50 mL), 3% HCl (수성, 2 x 50 mL)로 세척하고 여과하고 농축하여 p-클로로페닐티오아세토페논 (2) (100%) 2.88 g을 수득하였다. 이어서, 비아릴술피드 (2)를 아세톤/물 (4:1, v/v, 100 mL) 중에 용해시켰다. 옥손 (13.5 g, 2.2 당량)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 아세톤을 진공중에 제거하였다. 혼합물을 에테르 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중에 희석시켰다. 혼합물을 진탕하고 층을 분리하였다. 에테르 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 술폰 (3) 2.02 g (62%)을 수득하였다. 이어서, 술폰 (3)을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL) 중에 용해시키고, 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에서의 과량을 제거하였다. 중간체 에네-아미노 케톤의 일부 (0.38 g, 1.09 mmol)를 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 K2CO3 (0.45 g, 3 당량) 및 4-구아나디노벤즈아미드 (4) (0.26 g, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석한 후 여과하였다. 고체를 물 및 에탄올로 세척하였다. 상기 물질의 일부를 정제용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물 15 mg을 수득하였고, 이는 분석용 HPLC에 의해 100% 순수한 것으로 밝혀졌다. LCMS (M+H=465.0 @ 6.47 분 (방법 A)).
실시예 5
4-({4-[4-(4-피리딜술포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00037
출발 물질로서 2-메르캅토피리딘 및 적절한 티올로부터 실시예 4의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H=432.1 @ 5.50 분 (방법 B)).
실시예 6
4-({4-[4-(2-피리딜술포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00038
출발 물질로서 2-메르캅토피리딘 및 적절한 티올로부터 실시예 4의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H=432.0 @ 5.58 분 (방법 B)).
실시예 7
4-({4-[4-(3-피리딜술포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00039
출발 물질로서 3-메르캅토피리딘 및 적절한 티올로부터 실시예 4의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H=432.1 @ 5.55 분 (방법 B)).
실시예 8
4-({4-[4-(3-히드록시프로필티오)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00040
출발 물질로서 3-메르캅토프로판올 및 적절한 티올로부터 실시예 4의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H=381.0 @ 5.55 분 (방법 B)).
실시예 9
4-[(4-{4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00041
Figure 112005053412262-PCT00042
DMF (40 mL) 중 3-메르캅토프로판올 (5 g, 0.054 mol)의 용액에 NaH (2.2 g, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하였다. 거품발생이 멈춘 후, p-클로로아세토페논 (5.25 mL, 0.041 mol, 0.75 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 에테르 (200 mL)로 희석하고, 5% HCl (수성) (2 x 30 mL), 물 (2 x 50 mL), 이어서 염수 (40 mL)로 세척하였다. 에테르 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 티오아릴 케톤 (5) (6.1 g, 0.29 mol, 72%)을 수득하였다. 케톤 (5) (0.72 g, 3.4 mmol)를 아세톤/물 (4: 1 v/v, 20 mL)에 용해시켰다. 옥손 (등록상표) (4.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 에테르 (75 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 에테르 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 아릴 술폰 (6)을 수득하였다. 표제 화합물을 상기 실시예 4에 기재된 바 와 같이 케톤 (6)으로부터 제조하여 분석적으로 순수한 물질 39 mg (3%)을 수득하였다. LCMS (M+H=413.0 @ 5.04 분 (방법 A)).
실시예 10
4-({4-[4-(3-모르폴린-4-일프로필티오)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00043
Figure 112005053412262-PCT00044
그 후, 아세토페논 (5)을 톨루엔 (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에틸렌 글리콜 (2.6 mL, 2 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (0.7 g)을 첨가하였다. 반응을 딘 스탁 트랩으로 2 내지 3시간 동안 환류시켰다. 물을 공비 제거한 후, 반응을 냉각시킨 다음, 10％ NaHC03 (aq, 50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 그 후, 조 아세탈을 CH2CL2 (20 mL)에 용해시켰다. 별도의 플라스크에서, (COCl)2 (2.26 mL, 26.0 mmol)를 CH2CL2 (20 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 그 후, CH2CL2 (5 mL) 중 DMSO (3.7 mL, 52.0 mmol)를 상기 냉각 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 2분 동안 교반한 후, CH2CL2 (20 mL) 중 조 아세탈을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, Et3N (16.5 mL, 5 당량)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 실온으로 1시간에 걸쳐 승온시켰다. 그 후, 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 5％ NaHCO3 (100 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 농축하여 조 알데히드 (7)를 수득하였다. 그 후, 알데히드 (7) (0.5 g)를 MeOH/AcOH (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 모르폴린 (0.21 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, NaBH3CN (0.19 g)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 3 M NaOH로 염기성화하고, CH2CL2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 그 후, 유기 추출물을 농축하고, 아세톤/물 (9:1 v/v, 20 mL)에 용해시켰다. 그 후, P-TsOH (0.1 g)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 농축하고, 1 M NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 그 후, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 아릴 케톤 (8)을 수득하였으며, 이를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL)에 용해시키고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3 (0.31 g) 및 4-구아나디노벤즈아미드 (4) (0.14)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브내에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석한 후, 여과하였다. 고체를 물 및 에탄올로 세척하였다. 물질을 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 4％)을 수득하였다.: LCMS 4.62분 (방법 A), M+H = 450.
실시예 11
4-[(4-{4-[3-(디메틸아미노)프로필티오]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00045
알데히드 (7)의 환원적 아미노화 동안 모르폴린 대신 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H = 408.0 ＠ 4.62분 (방법 B)).
실시예 12
4-[(4-{4-[3-(4-메틸피페라지닐)프로필티오]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00046
알데히드 (7)의 환원적 아미노화 동안 모르폴린 대신 N-메틸피페리진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H = 463.0 ＠ 4.47분 (방법 B)).
실시예 13
4-[4-{4-[(1-메틸-4-피페리딜)술포닐]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00047
4-머캅토피리딘 (2.8 g, 25.0 mmol)을 DMF (25 mL)에 용해시켰다. 그 후, NaH (1 g, 광물유 중 60％ 분산액)를 상기 용액에 첨가하였다. 발포가 그친 후, p-클로로아세토페논 (1.4 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 14시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 냉각시키고, 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 혼합 물을 5％ NaOH (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 에테르의 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 플래시크로마토그래피 (9:1 내지 7:3 헥산/에틸 아세테이트 기울기)에 의해 정제하였다. 목적하는 단편의 농축으로 티오아세토페논 (9) 1.37 g (54％)을 수득하였다. 그 후, 술피드 (9) (1.37 g)를 아세톤/물 (9:1 v/v, 35 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 옥손 (등록상표) (7.4 g, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, 10％ NaHC03로 중화시키고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 디아릴술폰 (10) (1.25 g, 80％)을 수득하였다. 술폰 (10) (0.53 g. 2.0 mmol)을 THF (7 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 수퍼 히드라이드 (등록상표) (6.3 mL, THF 중 1 M)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH (0.6 mL)로 켄칭시켰다. 그 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 1 N HCl (50 mL)에 용해시켰다. 수성 혼합물을 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 제거하였다. 수성층을 염기성화하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 AcOH/MeOH (1:1 v/v, 10 mL)에 용해시켰다. CH2O (37％ aq, 1 mL) 및 NaBH3CN (0.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, 10％ NaOH (aq)로 염기성화하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 케톤 (11)을 수득하였다. 아릴 케톤 (10)을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL) 중에서 환류시키고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3 (0.31 g) 및 4-구아나디노벤즈아미드 (4) (0.14 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브내에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석한 후, 여과하였다. 고체를 물 및 에탄올로 세척하였다. 물질을 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물 6.0 mg (술폰 (10)으로부터 0.5％)을 수득하였다. LCMS (M+H = 452 ＠ 6.13분 (방법 A)).
실시예 14
4-[(4-{4-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00048
N-메틸피페리진 (1.16 mL, 0.01 mol)을 CH2Cl2 (30 mL) 및 Et3N (4.4 mL, 0.033 mol)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 동시에 4-아세틸벤젠술 포닐 클로라이드 (2.29 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 반응물을 15분간 교반하고, 분리 깔때기에 붓고, 물 (3 x 20 mL)로 추출한 후에 염수 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 아릴 케톤 (12)을 얻었다. 케톤 (12)을 정제 없이 그대로 사용하여 실시예 13에 기재된 바와 같은 표제 화합물을 제조하였다. 분석 샘플을 정제용 HPLC (0.028 mg, 0.6％)에 의해 정제하였다: LCMS (M+H=453.2＠5.48분 (방법 A)).
실시예 15
4-{2-[(4-카르바모일페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조산의 합성
Figure 112005053412262-PCT00049
에틸 4-아세틸벤조에이트 (3.00 g, 15.62 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.2 g, 52.10 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각 및 농축시켜 에틸 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]벤조에이트를 정량적으로 얻었다. ETOH (120 mL) 중 에틸 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]벤조에이트, 탄산칼륨 (3.55 g, 25.74 mmol) 및 4-(아미디노아미노)벤즈아미드 (3.10 g, 12.87 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, ETOH, 물 및 에테르로 각각 세척하여 에틸 4-{2-[(4-카르바모일페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조에이트 (2.60 g, 46％ 수율)를 얻었다. 이 화합물을 2시간 동안 ETOH (30 mL), 물 (20 mL) 및 NaOH (0.640 g, 16 mmol)에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, pH 3으로 산성화시키고, 여과하여 표제 화합물 1.00 g (42％ 수율)을 수득하였다. HPLC/ES-MS (20-100％ 아세토니트릴): R.T. 4.7분 (방법 A); (m/z) 335 [M+1]+.
실시예 16
(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-N,N-디메틸 카르복사미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00050
4-구아니디노-벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (600 mL) 중 4-구아니디노 벤조산 (20.0 g, 93 mmol)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드 (12 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하여 백색 분말을 얻었다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 증발시켜 표제 화합물을 백색 분말 (17.95 g, 100％ 수율)로서 수득하였다: HPLC 체류 시간; 1.27 분 (방법 A). M+1; 193.
(2E)-3-디메틸아미노-1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온
1-(4-클로로페닐)에탄-1-온 (35.0 g, 226 mmol)과 N,N 디메틸포름아미드 디이소프로필아세탈 (35 mL)의 용액을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (50 mL)으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (47.12 g, 99％ 수율)로서 수득하였다: HPLC 체류 시간; 6.45 분 (방법 B). M+1; 209.
4-[4-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일아미노]벤조산
1-프로판올 중 4-구아니디노-벤조산 메틸 에스테르 (17.95 g, 93 mmol), (2E) 3-디메틸아미노-1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 (19.44 g, 93 mmol) 및 탄산칼륨 (38.50 g, 279 mmol)의 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 에탄올로 세척하여 얻은 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. EI MS(m/z) 339 [M+1]+. 메탄올 (100 mL) 중 4-[4-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일아미노]벤조산 메틸 에스테르의 현탁액에 5 N NaOH (1OO mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (27.36 g, 100％ 수율)로서 수득하였다: HPLC 체류 시간; 7.29분 (방법 A). M+1; 325.
(4-{[4-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일]아미노}페닐-N,N-디메틸 카르복사미드
4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤조산 (200 mg, 0.615 mmol)에 티오닐 클로라이드 (4 mL)를 촉매량의 DMF와 함께 실온에서 첨가하였다. 이후, 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류시켜 생성된 투명한 연황색의 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 플라스크에 테트라히드로푸란 (4.5 mL) 중 디메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액 615 μL, 1.23 mmol) 및 트리에틸아민 (124 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (5 mL)로 희석시키고 여과하였다. 남은 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC/ES-MS: RT 6.74 분 (방법 A); (m/z) 353 [M+1]+.
실시예 17
추가의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005053412262-PCT00051
상기 방법에 따라 하기 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00052
Figure 112005053412262-PCT00053
Figure 112005053412262-PCT00054
Figure 112005053412262-PCT00055
Figure 112005053412262-PCT00056
Figure 112005053412262-PCT00057
Figure 112005053412262-PCT00058
Figure 112005053412262-PCT00059
Figure 112005053412262-PCT00060
Figure 112005053412262-PCT00061
Figure 112005053412262-PCT00062
Figure 112005053412262-PCT00063
Figure 112005053412262-PCT00064
Figure 112005053412262-PCT00065
Figure 112005053412262-PCT00066
Figure 112005053412262-PCT00067
Figure 112005053412262-PCT00068
Figure 112005053412262-PCT00069
Figure 112005053412262-PCT00070
Figure 112005053412262-PCT00071
Figure 112005053412262-PCT00072
Figure 112005053412262-PCT00073
Figure 112005053412262-PCT00074
Figure 112005053412262-PCT00075
Figure 112005053412262-PCT00076
Figure 112005053412262-PCT00077
Figure 112005053412262-PCT00078
Figure 112005053412262-PCT00079
Figure 112005053412262-PCT00080
Figure 112005053412262-PCT00081
Figure 112005053412262-PCT00082
Figure 112005053412262-PCT00083
Figure 112005053412262-PCT00084
Figure 112005053412262-PCT00085
Figure 112005053412262-PCT00086
Figure 112005053412262-PCT00087
Figure 112005053412262-PCT00088
Figure 112005053412262-PCT00089
Figure 112005053412262-PCT00090
Figure 112005053412262-PCT00091
Figure 112005053412262-PCT00092
Figure 112005053412262-PCT00093
Figure 112005053412262-PCT00094
Figure 112005053412262-PCT00095
Figure 112005053412262-PCT00096
Figure 112005053412262-PCT00097
Figure 112005053412262-PCT00098
Figure 112005053412262-PCT00099
Figure 112005053412262-PCT00100
Figure 112005053412262-PCT00101
Figure 112005053412262-PCT00102
Figure 112005053412262-PCT00103
Figure 112005053412262-PCT00104
Figure 112005053412262-PCT00105
Figure 112005053412262-PCT00106
Figure 112005053412262-PCT00107
실시예 18
4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤조산 피페라진 아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00108
염화수소를 아세트산 (61 mL) 중 tert-부틸-4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤조산 피페라진 아미드 (3.0 g, 6.1 mmol) 용액에 20분 동안 서서히 버블링하였다. 용액을 진공 펌프로 농축하고 건조하여, 표제 화합물 2.6 g (99％)을 수득하였다; ES-MS, m/z 394 (M+1)+ LC/MS 체류 시간, 5.84분 (방법 A).
실시예 19
4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤조산 4-에틸 피페라진 아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00109
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐 피페라진 케톤 (0.5 g, 1.54 mmol), N-에틸피페라진 (0.18 g, 1.54 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.44 g, 2.31 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.31 g, 2.31 mmol) 용액을 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 고상물을 여과하였다. 고상물을 예비 HPLC (C-18 컬럼, 물 중의 30％ 아세토니트릴 내지 100％ 아세토니트릴로 (두 아세토니트릴 모두 0.1％ 트리플루오르아세트산 함유)) 상에서 정제하여 표제 화합물 0.27 g (수율 42％)을 수득하였다; ES-MS, m/z 422 (M+1)+ LC/MS 체류 시간, 5.92분 (방법 A).
실시예 20
4-아실아미노피페리딘의 합성
Figure 112005053412262-PCT00110
4-아미노피페리딜 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐 케톤 히드로클로라이드
(tert-부톡시)-N-{1-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐](4-피페리딜)}카르복스아미드 (4.00 g, 7.87 mmol)를 50 mL EtOH 중에서 교반한 후, 무수 HCl 기체를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 농축하여 잔 여물이 남았다. 여기에 소량의 EtOH를 첨가한 후, 에테르로 희석하였다. 형성된 황색 고상물을 여과하고 건조하여 3.00 그램의 4-아미노피페리딜 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐 케톤 히드로클로라이드를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 5.89분 (방법 B) M+1; 408.4.
N-{1-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐]-4-피페리딜}아세트아미드
10 mL THF 중 4-아미노피페리딜 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐 케톤 히드로클로라이드 (300 mg, 0.582 mmol)를 트리에틸아민 (0.293 mg, 2.91 mmol)과 함께 교반하였다. 아세트산 무수물 (89 mg, 0.873 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40분 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 N-{1-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]페닐)아미노}카르보닐]-4-피페리딜}아세트아미드 (0.120 g, 수율 46％)를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 6.92분 (방법 B) M+1; 450.4.
상기 절차에 따라 제조된 화합물을 하기에 나열하였다.
Figure 112005053412262-PCT00111
Figure 112005053412262-PCT00112
Figure 112005053412262-PCT00113
실시예 21
피페라진아세트산 아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00114
에틸 2-{4-[(4-{[4(4-클로로페닐)피리민-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}아세테이트
4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤조산 (5 g, 15.3 mmol)을 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 이어서, HOBT (2.82 g, 18.4 mmol) 및 EDCI (3.53 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 에틸-2-피페라지닐아세테이트 (2.14 mL, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하였다. 고상물을 여과로 수집하고, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (90％ EtOAc/헥산, Rt=0.25)로 정제하여 4.3 g (수율 45％)의 에틸 2-{4-[(4-{[4(4-클로로페닐)피리민-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}아세테이트를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 9.932분 (방법 B) M+1; 480.2.
2-{4-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}아세트산
에틸 2-{4-[(4-{[4(4-클로로페닐)피리민-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}아세테이트 (5.0 g, 15.3 mmol)에 46 mL 물 중 에탄올 (69 mL) 및 NaOH (1.14 g, 29.2 mmol, 4.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 pH=3으로 산성화하고, 여과하고, 건조하여 산 2-{4-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}아세트산 (83.3％) 4.3 g을 수득하였다: HPLC 체류 시간; 9.260분 (방법 B) M+1; 452.3.
2-{4-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}N-에틸아세트아미드
2-{4-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}아세트산 (0.200 g, 0.44 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 냉염수 용액 중에서 15분 동안 교반한 후, HOBT (0.072 g, 0.53 mmol)에 이어 EDCI (0.102 g, 0.53 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 더 교반하였다. 에틸아민 (0.030 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 10 mL의 물로 켄칭하여 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 수집하고, 정제용 HPLC로 정제하여 2-{4-[(4-{ [4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)카르보닐]피페라지닐}N-에틸아세트아미드를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 9.508분 (방법 B) M+1; 479.2.
상기 절차에 따라 제조된 화합물을 하기에 나열하였다.
Figure 112005053412262-PCT00115
Figure 112005053412262-PCT00116
실시예 22
환원 아민화
Figure 112005053412262-PCT00117
4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐 4-[(메틸에틸)아미노]피페리딜 케톤 히드로클로라이드
1-[(4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2일]아미노}페닐)카르보닐]피페리딘-4-온 (400 mg, 0.980 mmol)을 이소프로필아민 (58 mg , 0.980 mmol)과 함께 10 mL EtOH에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (62 mg, 0.986 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH; 90:10)로 잔여물을 수득하였다. 이를 HCl (g)로 포화된 ETOH에 용해시키고, 에테르로 희석하고, 여과하여 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐 4-[(메틸에틸)아미노]피페리딜 케톤 히드로클로라이드 (0.150 g, 수율 30％)를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 6.02분 (방법 B) M+1; 450.4.
상기 절차에 따라 제조된 화합물을 하기에 나열하였다.
Figure 112005053412262-PCT00118
Figure 112005053412262-PCT00119
Figure 112005053412262-PCT00120
실시예 23
역 술폰아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00121
(2E)-1-(4-니트로페닐)-3-디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
4-니트로아세토페논 (20.0 g, 121 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (200 ㎖)의 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켜, (2E)-1-(4-니트로페닐)-3-디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 정량적으로 수득하였다.
1-아세틸-4-[(4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일}아미노}페닐)카르보닐}피페라진
메탄올 (6 ㎖)중 (2E)-1-(4-니트로페닐)-3-디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(250 mg, 1.14 mmol) 및 4-{(4-아세틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노카르복사미 딘 (394 mg, 1.36 mmol)의 혼합물에 메탄올 중 나트륨 메톡시드 2.0 M 용액 2 ㎖를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후 1 N HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 이 때 형성된 고상물을 이어서 여과하고, 클로로포름 중 10％ 메탄올을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 320 mg (69％)를 수득하였다.
1-아세틸-4-[(4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일}아미노}페닐)카르보닐}피페라진
두 세 방울의 아세트산을 함유하는 메탄올 (5 ㎖) 중 1-아세틸-4-[(4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일}아미노}페닐)카르보닐}피페라진 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 10％ 팔라듐-차콜 100 mg을 첨가하였다. 이어서 용액을 50 psi에서 6시간 동안 수소화하였고, 6시간이 지난 후 잔류하는 출발 물질은 없었다. 이어서 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 본질적으로 순수한 환원된 물질 135 mg (95％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1-아세틸-4-{[4-({4-[4-(페닐술포닐)아미노페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]카르보닐}피페라진
촉매량의 DMAP를 함유하는 피리딘 (5 ㎖) 중 1-아세틸-4-[(4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일}아미노}페닐)카르보닐}피페라진 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌으로 추출하고, 1N HCl로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조질 피페라진을 얻고, 이것을 제조 HPLC (25 분 동안 10-60％ CH3CN)로 정제하여 분석학적으로 순수한 샘플을 황색 고상물로서 수득하였다: M+1; 557.3. HPLC 체류 시간; 9.59분 (방법 B).
하기 나열한 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00122
Figure 112005053412262-PCT00123
Figure 112005053412262-PCT00124
Figure 112005053412262-PCT00125
Figure 112005053412262-PCT00126
실시예 24
추가의 대표적 화합물의 합성
Figure 112005053412262-PCT00127
목적하는 R1 잔기를 갖는 실시예 18의 화합물을 상기 절차에 따라 개질하여 추가의 대표적인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00128
Figure 112005053412262-PCT00129
Figure 112005053412262-PCT00130
Figure 112005053412262-PCT00131
Figure 112005053412262-PCT00132
Figure 112005053412262-PCT00133
Figure 112005053412262-PCT00134
Figure 112005053412262-PCT00135
Figure 112005053412262-PCT00136
Figure 112005053412262-PCT00137
Figure 112005053412262-PCT00138
실시예 25
술피드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00139
3-디메틸아미노-1-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]프로판
DMF (100 ㎖) 중 4-히드록시부탄티올 (5.0 g, 47 mmol)의 교반 용액에 NaH (광유 중 60％ 분산액, 2.1 g)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, p-클로로아세토페논 (4.3 ㎖, 33 mmol)을 첨가하였다. 이어서 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에테르 (200 ㎖)로 희석하였다. 에테르성 현탁액을 5％ HCl (수용액, 2 x 100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 이어서 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 에테르 추출액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조질 1-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]에탄온을 수득하고, 이것을 정제없이 사용하였다. 1-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]에탄온을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (100 ㎖) 에 용해시키고, 12시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 본래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 헥산을 첨가하여 3-디메틸아미노-l-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]프로펜온을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 헥산 (50 ㎖)으로 세척하고, 건조시켜, 3-디메틸아미노-l-[4-(4-히드록시-부틸술파닐)페닐]프로펜온 (6.4 g, 23 mmol)을 수득하였다: HPLC 체류 시간; 5.58분. (방법 B) M+1; 279.8.
4-{4-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}벤조산
3-디메틸아미노-l-[4-(4-히드록시부틸술파닐)-페닐]프로판 (6.4g, 23 mmol)을 이어서 nPrOH (150 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4-구아니디노벤조산, 메틸 에스테르, 염산염 (1.1 당량, 5.4 g) 및 K2CO3 (3 당량, 9.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 그 후에, 10％ NaOH (수용액, 50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 환류시키면서 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 본래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 혼합물의 pH를 pH 4 내지 5로 조절하여 4-{4-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐] 피리미딘-2-일아미노}벤조산을 수득하였다. 산을 즉시 여과하고 물 (50 ㎖), 차가운 EtOH (50 ㎖)로 세척한 후, 건조시켰다 (8.6 g, 21 mmol, 88％): HPLC 체류 시간; 6.37분. (방법 B) M+1; 396.0.
[4-(푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일]-(4-{4-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}페닐)메탄온
4-{4-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}벤조산 (0.34 g, 0.86 mmol)을 THF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1-푸로일피페라진 (0.170 g), EDCI (0.180 g) 및 HOBt (0.127 g)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하고, 2％ NaOH (수용액, 30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 이어서 염수 (30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질 고상물을 제조 HPLC (30-80 아세토니트릴/물 구배, 20분) 처리했다. 목적 분획물을 농축시켜 아세토니트릴을 대부분 제거한 후, 수성 혼합물을 CH2Cl2/2％ NaOH (수용액)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, [4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-(4-{4-[4-(4-히드록시부틸술파닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}페닐)메탄온 (0.042 g, 9％)을 수득하였다: HPLC 체류 시간; 10.07분. (방법 B) M + H = 558.3.
하기 나열된 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00140
Figure 112005053412262-PCT00141
Figure 112005053412262-PCT00142
Figure 112005053412262-PCT00143
Figure 112005053412262-PCT00144
Figure 112005053412262-PCT00145
Figure 112005053412262-PCT00146
실시예 26
술폰 아미드의 합성
Figure 112005053412262-PCT00147
1-[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]에타논
CH2Cl2 (75 mL) 및 Et3N (2 당량, 7.0 mL, 50 mmol) 중 4-아세틸벤젠술포닐 클로라이드 (5.5 g, 25 mmol)의 현탁액에 모르폴린 (1.5 당량, 3.3 mL, 38 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시키고 5％ HCl (2 x 50 mL), 물 (50 mL), 및 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 1-[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]에타논 (2) (4.78 g, 18 mmol, 71％)를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 5.82분 (방법 B) M+1, 270.0.
4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}벤조산
디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (50 mL) 중에 조 1-[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]에타논 (4.78 g, 18 mmol)을 현탁시키고 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 혼합물을 본래 부피의 약 절반으로 농축하였다. 이어서 용액을 헥산으로 적정하여 에네아미노 케톤 중간체를 침전시켰다. 에네아미노 케톤을 여과하고 헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 이어서 nPrOH (150 mL) 중에 취하였다. 이 용액에 4-구아니디노벤조산, 메틸 에스테르, 염화수소산 염 (1.1 당량, 3.7 g) 및 K2CO3 (3 당량, 6.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 10％ NaOH (수성, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 본래 부피의 약 절반으로 농축하였다. 이어서 혼합물의 pH를 pH 4-5로 조절하여 산을 침전시켰다. 4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}벤조산을 즉시 여과하고 물 (50 mL), 냉각 EtOH (50 mL)로 세척하고, 이어서 건조시켰다 (4.6 g, 10.5 mmol, 68％): HPLC 체류 시간; 6.6분 (방법 B) M+1, 441.0.
[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일](4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}페닐)메타논
THF (5 mL) 중에 4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}벤조산 (0.25 g, 0.57 mmol)을 용해시켰다. 이 용액에 1-푸로일피페라진 (0.123 g), EDCI (0.131 g), 및 HOBt (0.092 g)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)으로 희석시키고 2％ NaOH (수성, 30 mL), 물 (30 mL), 및 이어서 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 고형물을 정제용 HPLC (20-70 아세토니트릴/물 구배, 20분)으로 정제하였다. 목적 분획을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고 이어서 수성 혼합물을 CH2Cl2/2％ NaOH (수성)으로 추출하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 [4-(푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일](4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]피리미딘-2-일아미노}페닐)메타논 (0.177 g, 52％): HPLC 체류 시간; 9.62분 (방법 B) M + H = 603.3
상기 절차에 따라서 하기에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00148
Figure 112005053412262-PCT00149
Figure 112005053412262-PCT00150
Figure 112005053412262-PCT00151
Figure 112005053412262-PCT00152
Figure 112005053412262-PCT00153
Figure 112005053412262-PCT00154
Figure 112005053412262-PCT00155
Figure 112005053412262-PCT00156
Figure 112005053412262-PCT00157
Figure 112005053412262-PCT00158
Figure 112005053412262-PCT00159
Figure 112005053412262-PCT00160
Figure 112005053412262-PCT00161
Figure 112005053412262-PCT00162
Figure 112005053412262-PCT00163
실시예 27
술폰의 합성
Figure 112005053412262-PCT00164
1-[4-(테트라히드로피란-4-술파닐)페닐]에타논
물 (26 mL) 중 Na2S (17.4 g, 0.22 mol)의 교반 용액에 CS2 (14.7 mL, 0.24 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 Na2CS3의 적색 용액에 4-클로로테트라히드로피란 (0.074 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 ∼10℃로 냉각시켰다. 교반하면서 흐린 황색이 남아있을 때까지 H2SO4 (농축)를 혼합물에 적가하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성층을 폐기하고 CH2Cl2 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 티올 (47.5 mmol, ∼64％)을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고 NaH (1.9 g, 48 mmol)로 처리하였다. 비등이 멈춘 후에, p-클로로아세토페논 (4.3 mL, 33 mmol)을 첨가하였다. 이어서 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 에테르 (200 mL)로 희석시켰다. 에테레알 현탁액을 5％ HC1 (수성, 2 x 100 mL), 물 (100 mL), 및 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 에테르 추출액을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 1-[4-(테트라히드로-피란-4-술파닐)-페닐]-에타논 (1)을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 순수 1-[4-(테트라히드로피란-4-술파닐)페닐]에타논 (1) (7.4 mmol, 4-클로로테트라히드로피란으로부터 16％)을 수득하였다: HPLC 체류 시간; 5.41분 (방법 B) M+1; 269.0.
3-디메틸아미노-1-[4-(테느라히드로피란-4-술포닐)페닐]프로페논
아세톤/물 (9:1 v/v, 100 mL) 중에 1-[4-(테트라히드로-피란-4-술파닐)페닐]에타논 (1) (7.4 mmol)을 용해시켰다. 이 용액에 옥손 (등록상표) (2.1 당량, 9.1 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 대부분의 아세톤을 진공하에 제거하였다. 이어서 용액을 물 (50 mL)로 희석시키고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체 테트라히드로피라닐 술폰을 수득하고, 이를 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (100 mL) 중에 취하고 환류에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 이어서 본래 부피의 약 절반으로 농축하였다. 헥산을 첨가하여 에네아미노 케톤 중간체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 헥산 (50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 3-디메틸아미노-1-[4-(테트라히드로-피란-4-술포닐)페닐]프로페논 (2.2 g, 7 mmol)을 수득하였다: HPLC 체류 시간; 5.18분 (방법 B) M+1; 324.0.
4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-술포닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}벤조산
이어서 nPrOH (80 mL) 중에 3-디메틸아미노-1-[4-(테트라히드로피란-4-술포닐)페닐]프로페논을 취하였다. 이 용액에 4-구아니디노벤조산, 메틸 에스테르, 염화수소산 염 (1.1 당량, 1.7 g) 및 K2CO3 (3 당량, 2.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 10％ NaOH (수성, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 본래 부피의 약 절반으로 농축하였다. 이어서 혼합물의 pH를 pH 4-5로 조정하여 4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-술포닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}-벤조산 (4)을 침전시켰다. 산을 즉시 여과하고 물 (50 mL), 냉각 EtOH (50 mL)로 세척하고, 이어서 건조시켰다 (2.4 g, 5.5 mmol, 79％ 수율): HPLC 체류 시간; 6.07분 (방법 B) M+1; 593.3.
[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-(4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-술포닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}페닐)메타논
THF (5 mL) 중에 4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-술포닐)-페닐]피리미딘-2-일아미노}벤조산 (4) (0.26 g, 0.6 mmol)를 용해시켰다. 이 용액에 1-(N,N-디메틸아 미노프로필)피페라진 (0.130 g), EDCI (0.136 g), 및 HOBt (0.096 g)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고 2％ NaOH (수성, 30 mL), 물 (30 mL), 및 이어서 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 고형물을 정제용 HPLC (20-70 아세토니트릴/물 구배, 20분)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 이어서 수성 혼합물을 CH2Cl2/2％ NaOH (수성)으로 추출하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 [4-(3-디메틸아미노-프로필)피페라진-1-일]-(4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-술포닐)페닐]피리미딘-2-일아미노}페닐)메타논 (5) (0.079 g, 22％)를 수득하였다: HPLC 체류 시간; 7.93분 (방법 B) M + 1 = 593.3
상기 절차에 따라서 하기에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112005053412262-PCT00165
Figure 112005053412262-PCT00166
Figure 112005053412262-PCT00167
Figure 112005053412262-PCT00168
Figure 112005053412262-PCT00169
Figure 112005053412262-PCT00170
Figure 112005053412262-PCT00171
실시예 28
화합물의 활성을 측정하기 위한 분석법
아닐리노피리미딘 유도체는 하기 절차에 따라 그들의 활성을 분석할 수 있었다.
JNK2 분석
20％ DMSO/80％ 희석 완충액 (이는 물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화마그네슘, 0.004％ 트립톤 x100, 2 ㎍/mL 류펩틴 (leupeptin), 20 mM β-글리세롤포스페이트, 0.1 mM 바나듐산나트륨 및 2 mM DTT로 이루어짐) 중 시험 화합물 10 ㎕에 동일한 희석 완충액 중 50 ng His6-JNK2 30 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 예비인큐베이션하였다. 물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05％ 트립톤 x100, 11 μM ATP 및 0.5 μCi γ-32P ATP로 이루어진 분석 완충액 중 10 ㎍ GST-c-Jun(1-79) 60 ㎕를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시켰다. 12.5％ 트리클로로아세트산 150 ㎕를 첨가함으로써 c-JUN 인산화를 종결시켰다. 30분 후에, 침전물을 여과 플레이트 상에서 수확하고, 섬광계수 유액 50 ㎕로 희석하고, 계수기로 정량분석하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도로서 계산하였으며, 이 농도에서 c-JUN 인산화는 대조군 값의 50％로 감소하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이 분석에서 IC50 값이 0.01 내지 10 μM의 범위에 존재하였다.
JNK3 분석
20％ DMSO/80％ 희석 완충액 (이는 물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화마그네슘, 0.004％ 트립톤 x100, 2 ㎍/mL 류펩틴, 20 mM β-글리세롤포스페이트, 0.1 mM 바나듐산나트륨 및 2 mM DTT로 이루어짐) 중 시험 화합물 10 ㎕에 동일한 희석 완충액 중 200 ng His6-JNK3 30 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 예비인큐베이션하였다. 물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05％ 트 립톤 x100, 11 μM ATP 및 0.5 μCi γ-32P ATP로 이루어진 분석 완충액 중 10 ㎍ GST-c-Jun(1-79) 60 ㎕를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시켰다. 12.5％ 트리클로로아세트산 150 ㎕를 첨가함으로써 c-JUN 인산화를 종결시켰다. 30분 후에, 침전물을 여과 플레이트 상에서 수확하고, 섬광계수 유액 50 ㎕로 희석하고, 계수기로 정량분석하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도로서 계산하였으며, 이 농도에서 c-JUN 인산화는 대조군 값의 50％로 감소하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이 분석에서 IC50 값이 0.01 내지 10 μM의 범위에 존재하였다.
주르켓 (Jurkat) T-세포 Il-2 생성 분석
주르켓 T-세포 (클론 E6-1)를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (American Tissue Culture Collection)으로부터 구입하고, 10％ 태아 소 혈청과 함께 2 mM L-글루타민 (미디아텍 (Mediatech))을 함유한 RPMI 1640 배지 및 페니실린/스트렙토마이신으로 이루어진 성장 배지에서 유지시켰다. 모든 세포를 95％ 공기 및 5％ CO2하에 37℃에서 배양하였다. 세포를 배지 200 ㎕ 중 웰 당 0.2 x 106개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 화합물 원액 (20 mM)을 성장 배지로 희석하고, 25 ㎕ 부피의 10x 농축 용액으로 각 웰에 첨가하여 혼합하고, 세포와 함께 30분 동안 예비인큐베이션시켰다. 화합물 비히클 (디메틸술폭시드)을 모든 샘플에서 최종 농도 0.5％로 유지하였다. 30분 후에, 세포를 PMA (포르볼 미리스테이트 아세테이트; 최종 농도 50 ng/mL) 및 PHA (피토헤마글루티닌; 최종 농도 2 ㎍/mL)로 활성화시켰다. PMA 및 PHA를 성장 배지에서 10x 농축 용액이 되게 첨가하고, 웰 당 25 ㎕ 부피로 첨가하였다. 세포 플레이트를 10시간 동안 배양하였다. 세포를 원심분리하여 펠렛화하고, 배지를 제거하여 -20℃에 보관하였다. 배지 분취액을 제조자 (엔도젠 (Endogen))의 지시서에 따라 Il-2의 존재에 대해 샌드위치 ELISA로 분석하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도로서 계산하였으며, 이 농도에서 Il-2 생성은 대조군 값의 50％로 감소하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이 분석에서 IC50 값이 0.01 내지 10 μM의 범위에 존재하였다.
래트 생체내 LPS-유도된 TNF-α 생성 분석
칼레스 리버 래보라토리즈 (Charles River Laboratories)로부터 구입한 7주령의 수컷 CD 래트를 사용 전 1주일 동안 순응시켰다. 측부 꼬리 정맥을 간단한 이소플루란 마취제하에 22-게이지 오버-더-니들 카테터 (over-the-needle catheter)로 경피 삽관하였다. 꼬리 정맥 카테터를 통해 정맥 주사하거나, 또는 0.05 mg/kg LPS (이. 콜라이 (E. Coli) 055:B5)를 주사하기 전에 15 내지 18분의 섭생법에 의해 래트에게 시험 화합물을 투여하였다. 카테터를 통상의 주사용 염수 2.5 mL/kg을 사용하여 플러싱 (flushing)하였다. LPS를 투여한 후 심장 천자를 통해 90분 동안 혈액을 수집하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브를 이용하여 혈장을 마련하고, 분석할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 래트 특이적 TNF-α ELISA 키트 (부시워크 (Busywork))를 이용하여 TNF-α 수준을 측정하였다. ED50 값을 시험 화합물의 투여량으로 계산하였으며, 이 투여량에서 TNF-α 생성은 대조군 값의 50％로 감 소하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이 분석에서 ED50 값이 1 내지 30 mg/kg의 범위에 존재하였다.
인산화된 c-JUN의 검출
인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC)를 80％ 포화도로 배양하고, 이어서 최종 농도 0.5％ DMSO에서 화합물 (30μM)로 전처리하였다. 30분 후에, 세포를 TNF-α (30 ng/ml)로 20분 동안 자극하였다. 세포를 세척하고, 플레이트로부터 스크랩하여 2x 라엠믈리 (Laemmli) 완충액으로 용혈시키고, 100℃로 5분 동안 가열하였다. 전체 세포 용혈물 (약 30 ㎍)을 트리스-글리신 완충된 10％ SDS-폴리아크릴아미드 겔 (캘리포니아주 샌 디에고 소재의 노벡스 (Novex)) 상에서 분획화하고, 니트로셀룰로스 막 (뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 (Amersham))으로 이동시켰다. 막을 5％ 비-지방유 분말 (캘리포니아주 허큘레스 소재의 바이오래드 (BioRad))로 블럭킹하고, 포스포-cJUN에 대한 항체 (1000:1 #91645) (매사추세츠 비벌리 소재의 뉴 잉글랜드 바이오랩스 (New England Biolabs))와 함께 인큐베이션하고, 이어서 당나귀 항-토끼 호스라디쉬 퍼옥시다제 콘쥬게이트된 항체 (2500:1) (아머샴)를 0.1％ 트윈-20 및 5％ 비-지방유 분말을 함유한 포스페이트 완충된 염수 중에 인큐베이션하였다. 면역반응성 단백질을 화학발광법 및 자가 방사선술 (아머샴)으로 검출하였다. 이 분석에서 화합물이 30μM에서 cJUN 인산화를 50％ 억제시키는 것보다 더 크게 억제시키는 것으로 나타나면 이 화합물을 JNK 경로 억제제로서 선택하였다.
실시예 29
대표적인 화합물의 활성
실시예 28에 기재된 분석법에 의해 대표적인 아닐리노피리미딘 유도체의 JNK2 저해능을 분석하였다. 상기 기재된 바와 같이, 상기 분석에서 바람직한 아닐리노피리미딘 유도체는 0.01 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다. 이 목적을 위해, JNK2 분석에서 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는 아닐리노피리미딘 유도체는 화합물 번호 1, 3-2, 3-4, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-29, 3-30, 3-34, 3-36, 3-37, 3-40, 17-2, 17-3, 17-6, 17-18, 17-20, 17-21, 17-22, 17-23, 17-24, 17-25, 17-26, 17-27, 17-28, 17-29, 17-30, 17-31, 17-32, 17-33, 17-34, 17-35, 17-37, 17-54, 17-86, 17-91, 17-106, 17-118, 17-119, 17-121, 17-127, 17-128, 17-129, 17-130, 17-131, 17-132, 17-133, 17-134, 17-135, 17-136, 17-137, 17-139, 17-140, 17-141, 17-142, 17-143, 17-144, 17-147, 17-148, 17-149, 17-150, 17-151, 17-152, 17-153, 17-154, 17-157, 17-158, 17-159, 17-160, 17-161, 17-162, 17-163, 17-164, 17-169, 17-171, 17-190, 17-215, 18, 20-1, 20-2, 20-3, 20-4, 20-5, 20-6, 22-10, 22-11 및 25-52를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 JNK2 분석에서 10 μM 이하의 IC50 값을 갖고 화합물 번호 3-2, 3-4, 3-9, 3-13, 3-14, 3-15, 3-23, 3-24, 3-25, 3-40, 17-20, 17-21, 17-22, 17-24, 17-29, 17-30, 17-31, 17-32, 17-33, 17-34, 17-37, 17-127, 17-129, 17-137, 17-141, 17-147, 17-154, 17-169, 17-171, 17-190, 18, 20-1, 20-3, 20-4, 22-10, 22-11, 및 25-52를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 몇 가지 측면을 예시하도록 의도된 실시예에 개시된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되어서는 안되며 기능적으로 등가인 임의의 실시양태가 본 발명의 범위에 속한다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업자들에게 자명할 것이고 부속된 청구 범위에 속할 것이다.

Claims (7)

  1. 대사성 증상의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위해 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법.
    Figure 112005053412262-PCT00172
    상기 식에서,
    Rl은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 동일 또는 상이하며 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고, 이 때 각각의 치환기는 동일 또는 상이하며 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하며 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나;
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=0)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=0)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    c는 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 대사성 증상이 비만증인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 대사성 증상이 유전성 비만증, 식이성 비만증, 호르몬 관련 비만증, 투약 관련 비만증인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 대사성 증상이 I형 당뇨병, 요붕증, 진성 당뇨병, 성숙기 개시 당뇨병, 연소성 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 케토시스 경향 당뇨병, 케토시스-저항 당뇨병인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 대사성 증상이 과민성 대장 증후군, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 크론병, 헌팅턴병, 위염, 식도염, 췌장염 또는 신장염인 방법.
  6. 외이도염, 급성 중이염, 난청, 폐 간질성 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 상처 치유, 화상 치유, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알러지, 알러지성 비염, 급성호흡곤란증후군, 전신성 홍반성 루프스, 신장병증, 췌장염, 복막염, 폐혈증, 알코올 또는 독소 유도 간 질환, 경화증, 지방증 또는 허혈-재관류 손상의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위해 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법.
    Figure 112005053412262-PCT00173
    상기 식에서,
    Rl은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 동일 또는 상이하며 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고, 이 때 각각의 치환기는 동일 또는 상이하며 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하며 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나;
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=0)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=0)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    c는 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
  7. JNK 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위해 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법.
    Figure 112005053412262-PCT00174
    상기 식에서,
    R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 동일 또는 상이하며 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고, 이 때 각각의 치환기는 동일 또는 상이하며 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하며 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나;
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
    R8, R9, R1O 및 R11은 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 원자(들)과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하며 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    c는 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
KR1020057017981A 2003-03-24 2004-03-24 Ｊｎｋ 억제에 의한 염증성 증상 또는 대사성 증상의 치료또는 예방 방법 KR20060025131A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/395,811 US7429599B2 (en) 2000-12-06 2003-03-24 Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US10/395,811 2003-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060025131A true KR20060025131A (ko) 2006-03-20

Family

ID=33096785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057017981A KR20060025131A (ko) 2003-03-24 2004-03-24 Ｊｎｋ 억제에 의한 염증성 증상 또는 대사성 증상의 치료또는 예방 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7429599B2 (ko)
EP (1) EP1608375A1 (ko)
JP (1) JP2006521394A (ko)
KR (1) KR20060025131A (ko)
CN (1) CN1791410A (ko)
AU (1) AU2004224302A1 (ko)
BR (1) BRPI0408784A (ko)
CA (1) CA2520440A1 (ko)
MX (1) MXPA05010185A (ko)
NZ (1) NZ543052A (ko)
WO (1) WO2004084901A1 (ko)
ZA (1) ZA200507987B (ko)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1648875A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
EP1684690A4 (en) * 2003-11-06 2008-10-15 Celgene Corp METHODS OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING A JNK INHIBITOR FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF ASBESTOS-RELATED DISEASES AND DISORDERS
US20050266391A1 (en) * 2004-01-15 2005-12-01 Bennett Brydon L Methods for preserving tissue
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
NZ612132A (en) 2005-10-13 2015-01-30 Anthrogenesis Corp Immunomodulation using placental stem cells
AU2006332680A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US7524848B2 (en) 2006-03-23 2009-04-28 Amgen Inc. Diaza heterocyclic amide compounds and their uses
WO2007125397A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acidity using endoperoxide bridge-containing compounds
PL2046334T3 (pl) * 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
FR2911139A1 (fr) * 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
NZ597779A (en) 2007-02-12 2013-07-26 Anthrogenesis Corp Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
EP2148874B1 (en) * 2007-05-04 2012-02-08 Irm Llc Pyrimidine derivatives and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
AU2008289037B2 (en) 2007-08-22 2012-03-01 Novartis Ag 5- (4- (haloalkoxy) phenyl) pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors
US8288540B2 (en) * 2007-08-22 2012-10-16 Irm Llc 2-heteroarylamino-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
US8134000B2 (en) 2008-07-14 2012-03-13 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
CA2728228A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
US20100130476A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-27 The Scripps Research Institute Compounds that induce pancreatic beta-cell expansion
WO2010100248A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of disorders mediated by the leucine zipper- and sterile alpha motif-containing kinase (zak)
CN101503402B (zh) * 2009-03-10 2014-06-25 沈阳药科大学 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途
NZ596863A (en) 2009-06-08 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds
CN102803204A (zh) 2009-06-08 2012-11-28 吉利德科学股份有限公司 环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
EP2440058A4 (en) 2009-06-12 2012-11-21 Dana Farber Cancer Inst Inc FOUNDED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011082268A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule Inc. Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds
US9205577B2 (en) * 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
US11202853B2 (en) * 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
JP2015517563A (ja) * 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JP6473133B2 (ja) * 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
AU2015249641A1 (en) * 2014-04-23 2016-11-03 Auris Medical Ag Methods and compositions for treating and preventing tinnitus
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015179436A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Sanford-Burnham Medical Research Institute Inflammation therapy using mekk3 inhibitors or blocking peptides
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016160617A2 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP2018513853A (ja) 2015-04-10 2018-05-31 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物およびその使用方法
MX2017013275A (es) 2015-04-15 2018-01-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos.
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CA3074641A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Augusta University Research Institute, Inc. Specific akt3 activator and uses thereof
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
BR112022000653A2 (pt) * 2019-07-19 2022-03-03 Abivax Composto de formula (i), composição farmacêutica e processo de síntese para a fabricação de novos compostos de fórmula (i)
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN114671861B (zh) * 2022-04-12 2023-11-24 安徽医科大学 一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1266763B (de) 1965-07-27 1968-04-25 Kalle Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Indol- und Indazolderivaten
CH538528A (de) 1968-11-07 1973-06-30 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von faserreaktiven Farbstoffen
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
JPS57109787A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyrazoloindazole derivative
US4876252A (en) 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
JPS63184364A (ja) * 1987-01-27 1988-07-29 Toshiba Corp 半導体装置の製造方法
EP0494774A1 (en) 1991-01-11 1992-07-15 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Indazole-substituted fivemembered heteroaromatic compounds
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1997010806A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aerosol compositions
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998043969A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Dupont Pharmaceuticals Company Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
US6162613A (en) * 1998-02-18 2000-12-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases
DE69900847T2 (de) 1998-04-17 2002-09-12 Tufts College Map kinase-inhibitoren zur behandlung von durch tnf-alpha induzierte lipolyse- verursachte krankheiten
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
AU6909600A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
KR100835700B1 (ko) 1999-08-19 2008-06-09 시그널 파머슈티컬스 인크 Ｊｎｋ억제제로서의 피라졸로안트론과 그 유도체 및 이를 함유하는 조성물
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2002085396A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of jun kinase

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0408784A (pt) 2006-03-28
NZ543052A (en) 2009-01-31
US20040106634A1 (en) 2004-06-03
ZA200507987B (en) 2007-12-27
EP1608375A1 (en) 2005-12-28
US7429599B2 (en) 2008-09-30
JP2006521394A (ja) 2006-09-21
MXPA05010185A (es) 2005-11-08
CA2520440A1 (en) 2004-10-07
AU2004224302A1 (en) 2004-10-07
WO2004084901A1 (en) 2004-10-07
CN1791410A (zh) 2006-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060025131A (ko) Ｊｎｋ 억제에 의한 염증성 증상 또는 대사성 증상의 치료또는 예방 방법
EP1349840B1 (en) Anilinopyrimidine derivatives as jnk pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
JP4384408B2 (ja) Ｉｋｋ阻害剤としてのアニリノピリミジン誘導体ならびにそれに関する組成物および方法
AU2002227214A1 (en) Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US10478423B2 (en) Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitiors
JP5845215B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
US8697911B2 (en) Rho kinase inhibitors
KR100738862B1 (ko) 피리미딘 유도체
AU2002220195A1 (en) Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CN103242341A (zh) 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
JP5769326B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害薬
US7335676B2 (en) Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK
JP2021505684A (ja) ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
WO2013033862A1 (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid