JP4384408B2 - Ikk阻害剤としてのアニリノピリミジン誘導体ならびにそれに関する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は一般にIκBキナーゼ(IKK)阻害剤、特にIKK-2阻害剤として有用なアニリノピリミジン誘導体、ならびに関連の組成物および方法に関する。
NF-κBは複数の炎症性遺伝子の発現を調節するヘテロダイマー転写因子である。70を超える既知のタンパク質の発現が、NF-κBがこれらの遺伝子のプロモーター領域の特異的配列エレメントへ結合することで転写調節される(Baeuerle and Baichwal, Advances in Immunology 65:111-137, 1997)。NF-κBは脈管形成(Kochら, Nature 376:517-519, 1995)、アテローム性動脈硬化症(Brandら, J Clin Inv. 97:1715-1722, 1996)、内毒素性ショックおよび敗血症(Bohrerら, J. Clin. Inv. 100:972-985, 1997)、炎症性腸疾患(Panesら, Am J Physiol. 269:H1955-H1964, 1995)、虚血/再潅流傷害(Zwackaら, Nature Medicine 4:698-704, 1998)、およびアレルギー性肺炎症(Gossetら, Int Arch Allergy Immunol. 106:69-77, 1995)をはじめとする多くの病態生理学的プロセスに関連づけられている。炎症性疾患においてNF-κBが中心的役割を果たすので、NF-κB活性化経路の調節タンパク質をターゲッティングすることによるNF-κBの阻害は抗炎症治療薬を作出するための興味深い戦略である。
要するに本発明はIκBキナーゼ(IKK)、特にIKK-2の阻害剤、特に選択的阻害剤として活性を有する化合物、およびそれに関する組成物および方法に向けられる。
本発明はIκBキナーゼ(IKK)、特にIKK-2の阻害剤、好ましくは選択的阻害剤として活性を有するアニリノピリミジン誘導体、ならびに関連の組成物および方法に向けられる。
R1はR7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R2は水素であり;
R3は水素または低級アルキルであり;
R4は1〜4個の任意の置換基を表し、各置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよびおよび低級アルコキシから独立に選択され;
R5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、独立に-R8、-(CH2)aC(=O)R9、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(=O)NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、-(CH2)aNR9C(=O)R10、-(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9、または-(CH2)aSO2NR9R10であるか;
または、R5およびR6はそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成しており;
R7は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、またはフェニルと縮合した複素環であり;
R8、R9、R10およびR11は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであるか ;
または、R8およびR9はそれらが結合している原子とともに複素環または置換複素環を形成しており;
aおよびbは同一であっても異なっていてもよく、各々独立に0、1、2、3または4から選択され;かつ
cは各々0、1または2である}。
R1はR7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R2およびR3は同一であっても異なっていてもよく、独立に水素または低級アルキルであり;
R4は1〜4個の任意の置換基を表し、各置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよびおよび低級アルコキシから独立に選択され;
R5およびR6は同一であってもよく、独立に-R8、-(CH2)aC(=O)R9、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(=O)NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、-(CH2)aNR9C(=O)R10、-(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9、または-(CH2)aSO2NR9R10であるか;
または、R5およびR6はそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成しており;
R7は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、またはフェニルと縮合した複素環であり;
R8、R9、R10およびR11は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであるか ;
または、R8およびR9はそれらが結合している原子とともに複素環または置換複素環を形成しており;
aおよびbは同一であっても異なっていてもよく、各々独立に0、1、2、3または4から選択され;かつ
cは各々0、1または2である}
を有するアニリノピリミジン誘導体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
カラム:YMC Pro C-18、3.0μ球形シリカゲル、4.0x50mm、孔径120オングストローム。
流速:2.0mL/分
移動相:A, アセトニトリル中0.1%蟻酸;B, 水中0.1%トリフルオロ酢酸
方法B
カラム:YMC ODS-A、5.0μ球形シリカゲル、4.6x250mm、孔径120オングストローム
グラジェント:0〜10分20%A〜90%Aの直線二成分勾配の後、10〜25分100%A
流速:1.0mL/分
移動相:A, アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸;B, 水中0.1%トリフルオロ酢酸
4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンズアミドの合成
1-(4-クロロフェニル)エタン-1-オン(3.0g, 19.3ミリモル)およびN,N,ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール(20ml)の溶液を150℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、ヘキサン(20ml)で処理した。得られた固体を濾過回収し、ヘキサンで洗浄して標題の化合物を得た:EI-MS (m/z) 209 [M+1]+。
エタノール(25ml)中の(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(1.5g, 7.2ミリモル)の溶液にチオ尿素(0.60g, 7.9ミリモル)および炭酸カリウム(K2CO3)(1.19g. 8.63ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を85℃で12時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。得られた固体を回収し、水およびヘキサンで十分洗浄し、ベージュ色の固体を得た :EI-MS (m/z) 222 [M+1]+。
4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-チオール(1.2 g, 5.39ミリモル)を水酸化カリウム(0.453g, 5.39ミリモル)水溶液10mlに溶かした。ヨードメタン(503μl, 5. 39ミリモル)を周囲温度で加え、反応混合物を30分間攪拌した。得られた白色固体を濾過回収し、最少量の水およびヘキサンで洗浄して標題の化合物を得た:EI-MS (m/z) 237 [M+1]+。
アセトン(30ml)および水(10ml)中、4-(4-クロロフェニル)-2-メチルチオピリミジン(1.1 g, 4.65ミリモル)の溶液にオキソン(7.14g, 11.62ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間攪拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た:EI-MS (m/z) 269 [M+1]+。
密閉容器にて、2-プロパノール(3ml)中、4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(0. 10g, 0.37ミリモル)および4-アミノベンズアミドの溶液を120℃まで14時間加熱した。粗物質を濃縮し、分取HPLCにより精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得た:LC/MS 保持時間;6.30分(方法A), M+1; 325。
4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンズアミドの選択的合成
70mLのエタノール中、4-アミノカルボニルアニリン(20g, 147ミリモル)およびシアンアミド(14.2g, 338ミリモル)の攪拌溶液に濃硝酸(20mL)を滴下した。反応混合物を一晩加熱還流し、冷却した。揮発成分を蒸発させると粘稠なオイルが得られた。残渣を塩化メチレンおよびメタノールに溶解して黄色固体を得た。この物質を濾過し、エーテルおよび水で洗浄し、50℃で真空乾燥させて目的生成物を得た(17.5g, 収率66%):LC/MS 保持時間;0.63分(方法A), M+1; 179。
密閉容器にて、エタノール(10ml)中、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(0.10g, 0.48ミリモル)、4-(アミジノアミノ)ベンズアミドニトレート(0.116g, 0.48ミリモル)、および炭酸カリウム(0.132g, 0.96ミリモル) の溶液を一晩120℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を回収した後、エタノール、水およびジエチルエーテルで洗浄し、実施例1で製造した化合物と全ての点で同じ標題化合物をベージュ色の固体として得た。
代表的な化合物の合成
以下に挙げられた化合物は、出発物質として適当なメチルケトンを用い、実施例2の手順に従って製造した。
4-[(4-{4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンズアミドの合成
4-({4-[4-(4-ピリジルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンズアミドの合成
4-({4-[4-(2-ピリジルスルホニル)フェニル]}ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成
4-({4-[4-(3-ピリジルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンズアミドの合成
4-({4-[4-(3-ヒドロキシプロピルチオ)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンズアミドの合成
4-[(4-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]フェニル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンズアミドの合成
4-({4-[4-(3-モルホリン-4-イルプロピルチオ)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンズアミドの合成
加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈した後に濾過した。固体を水およびエタノールで洗浄した。この物質を分取HPLCで精製し、標題化合物(33mg, 4%)を得た:LCMS 4.62分(方法A), M+H=450。
4-[(4-{4-[3-(ジメチルアミノ)プロピルチオ]フェニル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンズアミドの合成
4-[(4-{4-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピルチオ]フェニル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンズアミドの合成
4-[4-{4-[(1-メチル-4-ピペリジル)スルホニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミドの合成
溶液にK2CO3(0.31g)および4-グアナジノベンズアミド(4)(0.14g)を加えた。反応混合物を密閉試験管にて100℃で12時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈した後、濾過した。固体を水およびエタノールで洗浄した。この物質を分取HPLCで精製し、6.0mg(スルホン(10)から0.5%)の標題化合物を得た。LCMS (M+H=452@6.13分(方法A))。
4-[(4-{4-[(4-メチルピペラジニル)スルホニル]フェニル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンズアミドの合成
4-{2-[(4-カルバモイルフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}安息香酸の合成
(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)-N,N-ジメチルカルボキシアミドの合成
メタノール(600mL)中、4-グアニジノ安息香酸(20.0g, 93ミリモル)の攪拌溶液に塩化チオニル(12mL)を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空濃縮して白色粉末を得た。この粗物質をジクロロメタンに溶かして蒸発させ、標題化合物を白色粉末として得た(17.95g, 収率100%): HPLC保持時間; 1.27分(方法A) M+1; 193。
1-(4-クロロフェニル)エタン-1-オン(35.0g, 226ミリモル)およびN,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール(35mL)の溶液を16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン(50mL)で処理した。得られた固体を濾過回収し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物を黄色固体として得た(47.12g, 収率99%): HPLC保持時間; 6.45分(方法B) M+1 ; 209。
1-プロパノール中、4-グアニジノ-安息香酸メチルエステル(17.95g, 93ミリモル)、(2E)3-ジメチルアミノ-1-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(19.44g, 93ミリモル)、および炭酸カリウム(38.50g, 279ミリモル)の溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過回収し、エタノールで洗浄して標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。EI MS (m/z) 339 [M+1]+。メタノール(100mL)中、4-[4-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸メチルエステルの懸濁液に5N NaOH(100mL)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物を黄色固体として得た(27.36g, 収率100%): HPLC保持時間; 7.29分(方法A) M+1; 325。
4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}安息香酸(200mg, 0.615ミリモル)に、室温で触媒量のDMFとともに塩化チオニル(4mL)を加えた。次に得られた懸濁液を1時間還流させると透明な淡黄色の溶液となり、これを真空濃縮した。次にこのフラスコにテトラヒドロフラン(4.5mL)中、ジメチルアミン(THF中2.0M溶液615μL, 1.23ミリモル)およびトリエチルアミン(124mg, 1.23ミリモル)の溶液を加えた。次にこの溶液を室温で18時間攪拌し、水(5mL)で希釈し、濾過した。残った固体を分取HPLCで精製し、標題化合物を得た。HPLC/ES-MS: 保持時間6.74分(方法A); (m/z) 353 [M+1]+。
さらなる代表的化合物の合成
4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}安息香酸ピペラジンアミド塩酸塩の合成
4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}安息香酸4-エチルピペラジンアミドの合成
4-アシルアミノピペリジンの合成
(tert-ブトキシ)-N-{1-[(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル](4-ピペリジル)}カルボキシアミド(4.00g, 7.87ミリモル)を50mL EtOHに溶かした後、無水塩酸ガスを添加した。反応物を30分間攪拌した後、濃縮して残渣を得た。これに少量のEtOHを加えた後、エーテルで希釈した。黄色固体が生じ、これを濾過して乾燥させ、3.00gの4-アミノピペリジル4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニルケトン塩酸塩を得た: HPLC保持時間5.89分(方法B) M+1; 408.4。
トリエチルアミン(0.293mg, 2.91ミリモル)を含む10mLのTHF中で4-アミノピペリジル4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニルケトン塩酸塩(300mg, 0.582ミリモル)を攪拌した。無水酢酸(89mg, 0.873ミリモル)を加え、反応物を40分間攪拌した。この溶液を濃縮し、分取HPLCで精製し、N-{1-[(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]-4-ピペリジル}アセトアミド(0.120g, 収率46%)を得た: HPLC保持時間6.92分(方法B) M+1; 450.4。
ピペラジン酢酸アミドの合成
4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}安息香酸(5g, 15.3ミリモル)をジメチルホルムアミドに溶かした。次にHOBT(2.82g, 18.4ミリモル)およびEDCI(3.53g, 18.4ミリモル)を加えた。反応物を15分間攪拌した後、エチル-2ピペラジニルアセテート(2.14mL, 18.4ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。水(150mL)を加えた。固体を濾過回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%EtOAc/ヘキサン, Rt=0.25)で精製し、4.3g(収率45%)の2-{4-[(4-{[4(4-クロロフェニル)ピリミン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジニル}酢酸エチルを得た: HPLC保持時間; 9.932分(方法B) M+1; 480.2。
2-{4-[(4-{[4(4-クロロフェニル)ピリミン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジニル}酢酸エチル(5.0g, 15.3ミリモル)に46mLの水中のエタノール(69mL)およびNaOH(1.14g, 29.2ミリモル, 4.1当量)を加えた。反応物を75℃で1.5時間加熱した。反応物をpH=3まで酸性化し、濾過し、乾燥させ、4.3gの酸2-{4-[(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジニル}酢酸(83.3%)を得た: HPLC保持時間9.260分(方法B) M+1; 452.3。
2-{4-[(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジニル}酢酸(0.200g, 0.44ミリモル)をDMFに溶かした後、氷冷食塩水溶液中で15分間攪拌し、その後、HOBT(0.072g, 0.53ミリモル)、次いでEDCI(0.102g, 0.53ミリモル)を加え、さらに30分間攪拌した。エチルアミン(0.030mL, 0.53ミリモル)を加え、反応物を室温で一晩攪拌放置した。この反応物を水10mLでクエンチすると、沈殿が生じた。この沈殿を濾過回収し、分取HPLCで精製し、2-{4-[(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジニル}N-エチルアセトアミドを得た: HPLC保持時間9.508分(方法B) M+1; 479.2。
還元的アミノ化
1-[(4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペリジン-4-オン(400mg, 0.980ミリモル)を、イソプロピルアミン(58mg, 0.980ミリモル)とともに10mLのEtOHに溶かした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(62mg, 0.986ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH;90:10)に付し、残渣を得た。これをHCl(g)飽和EtOHに溶かし、エーテルで希釈し、濾過し、4-{[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル4-[(メチルエチル)アミノ]ピペリジルケトン塩酸塩(0.150g, 収率30%)を得た: HPLC保持時間6.02分(方法B) M+1; 450.4。
リバーススルホンアミドの合成
4-ニトロアセトフェノン(20.0g, 121ミリモル)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(200ml)の混合物を18時間還流させ、冷却し、濃縮して(2E)-1-(4-ニトロフェニル)-3-ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンを定量的収量で得た。
メタノール(6ml)中、(2E)-1-(4-ニトロフェニル)-3-ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン(250mg, 1.14ミリモル)および{4-{(4-アセチルピペラジニル)カルボニルフェニル}アミノカルボキシアミジン(394mg, 1.36ミリモル)の混合物に、メタノール中2.0Mのナトリウムメトキシド溶液2mLを加えた。次に反応混合物を18時間還流させ、その後、1N NClを用いてpH4まで酸性化した。このとき生じた固体を次に濾過し、クロロホルム中10%のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、320mg(69%)の目的生成物を得た。
酢酸数滴を含有するメタノール(5mL)中、1-アセチル-4-[(4-{[4-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジン(150mg, 0.34ミリモル)の溶液に100mgの10%パラジウムカーボンを加えた。次にこの溶液を50psiで6時間水素化したところ、出発物質は残留していなかった。次にこの溶液をセライトパッドで濾過し、135mg(95%)の実質的に純粋な還元物質を褐色のオイルとして得た。
触媒量のDMAPを含有するピリジン(5mL)中、1-アセチル-4-[(4-{[4-(4-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)カルボニル]ピペラジン(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に塩化ベンゼンスルホニル(50mg, 0.29ミリモル)を加え、この溶液を一晩室温で攪拌した。真空下でピリジンを除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、1N HClで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗ピペラジンを得、これを分取HPLC(25分間で10〜60% CH3CN)で精製し、分析上純粋なサンプルを黄色固体として得た: M+1; 557.3 HPLC保持時間9.59分(方法B)。
さらなる代表的化合物の合成
スルフィドの合成
DMF(100mL)中の4-ヒドロキシブタンチオール(5.0g, 47ミリモル)の攪拌溶液にNaH(鉱油中60%分散物, 2.1g)を加えた。発泡がおさまった後、p-クロロアセトフェノン(4.3mL, 33ミリモル)を加えた。次にこの溶液を110℃で3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、エーテル(200mL)で希釈した。このエーテル懸濁液を5% HCl(水溶液, 2x100mL)、水(100mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。エーテル抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮し、粗1-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)フェニル]エタノンを得、これを精製せずに用いた。1-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)フェニル]エタノンをジメチルホルムアミドジメチルアセタール(100mL)に溶かし、12時間還流させた。混合物を冷却した後、もとの量のほぼ半分まで濃縮した。ヘキサンを加えて3-ジメチルアミノ-1-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)フェニル]プロペノンを沈殿させた。この混合物を濾過し、ヘキサン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、3-ジメチルアミノ-1-[4-(4-ヒドロキシ-ブチルスルファニル)フェニル]プロペノン(6.4g, 23ミリモル)を得た: HPLC保持時間5.58分(方法B) M+1; 279.8。
次に3-ジメチルアミノ-1-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)-フェニル]プロペノン(6.4g, 23ミリモル)をnPrOH(150mL)に溶かした。この溶液に4-グアニジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.1当量, 5.4g)およびK2CO3(3当量, 9.5g)を加えた。混合物を還流下で24時間攪拌した。その後、10% NaOH(水溶液, 50mL)を加え、混合物を還流下でさらに1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、もとの量のほぼ半分まで濃縮した。次に混合物のpHをpH4〜5に調整し、4-{4-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}安息香酸を得た。この酸を迅速に濾過し、水(50mL)、冷EtOH(50mL)で洗浄した後、乾燥させた(8.6g, 21ミリモル, 88%): HPLC保持時間6.37分(方法B) M+1; 396.0。
4-{4-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}安息香酸(0.34g, 0.86ミリモル)をTHF(5mL)に溶かした。この溶液に1-フロイルピペラジン(0.170g)、EDCI(0.180g)、およびHOBt(0.127g)を加えた。混合物を12時間攪拌した。次に混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、2% NaOH(水溶液, 30mL)、水(30mL)、次いで食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗固体を分取HPLC(30〜80アセトニトリル/水勾配, 20分)に付した。目的の画分を濃縮してアセトニトリルの大部分を除去した後、水性混合物をCH2Cl2/2% NaOH水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-(4-{4-[4-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}フェニル)メタノン(0.042g, 9%)を得た: HPLC保持時間10.07分(方法B) M+H=558.3。
スルホンアミドの合成
CH2Cl2(75mL)およびEt3N(2当量, 7.0mL, 50ミリモル)中、塩化4-アセチルベンゼンスルホニル(5.5g, 25ミリモル)の懸濁液にモルホリン(1.5当量, 3.3mL, 38ミリモル)を滴下した。この混合物を室温で30分間攪拌した。次に混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、5%HCl(2x50mL)、水(50mL)、次いで食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮して、粗1-[4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]エタノン(2)(4.78g, 18ミリモル, 71%)を得た: HPLC保持時間5.82分(方法B) M+1, 270.0。
粗1-[4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]エタノン(4.78g, 18ミリモル)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50mL)に懸濁させ、12時間還流させた。反応物を冷却し、混合物をもとの量のほぼ半分まで濃縮した。次にこの溶液をヘキサンとともに粉砕してエネアミノケトン中間体を沈殿させた。このエネアミノケトンを濾過し、ヘキサン(2x50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた後、nPrOH(150mL)に溶かした。この溶液に4-グアニジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.1当量, 3.7g)およびK2CO3(3当量, 6.4g)を加えた。混合物を還流下で24時間攪拌した。その後、10% NaOH(水溶液, 50mL)を加え、混合物を還流下でさらに1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、もとの量のほぼ半分まで濃縮した。次に混合物のpHをpH4〜5に調整して酸を沈殿させた。4-{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}安息香酸を迅速に濾過し、水(50mL)、冷EtOH(50mL)で洗浄した後、乾燥させた(4.6g, 10.5ミリモル, 68%): HPLC保持時間6.6分(方法B) M+1, 441.0。
4-{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-安息香酸(0.25g, 0.57ミリモル)をTHF(5mL)中に溶かした。この溶液に1-フロイルピペラジン(0.123g)、EDCI(0.131g)、およびHOBt(0.092g)を加えた。混合物を12時間攪拌した。次に混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、2% NaOH(水溶液, 30mL)、水(30mL)、次いで食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗固体を分取HPLC(20〜70アセトニトリル/水勾配, 20分)に付した。目的の画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、水性混合物をCH2Cl2/2% NaOH水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、[4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル](4{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}フェニル)メエタノン(0.177g, 52%)を得た:HPLC保持時間9.62分(方法B) M+H=603.3。
スルホンの合成
水(26mL)中Na2S(17.4g, 0.22モル)の溶液にCS2(14.7mL, 0.24モル)を加えた。混合物を60〜70℃で6時間攪拌した。得られた赤色のNa2CS3溶液に4-クロロテトラヒドロピラン(0.074モル)を加えた。この混合物を60〜70℃で12時間攪拌した。次に混合物を〜10℃まで冷却した。この混合物に濃H2SO4を、曇った黄色が定着するまで攪拌しながら滴下した。次に混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。水層を廃棄し、CH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この粗チオール(47.5ミリモル,〜64%)をDMF(100mL)に溶かし、NaH(1.9g, 48ミリモル)で処理した。発泡がおさまった後、p-クロロアセトフェノン(4.3mL, 33ミリモル)を加えた。次にこの溶液を110℃で3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、エーテル(200mL)で希釈した。このエーテル懸濁液を5% HCl(水溶液, 2x100mL)、水(100mL)、次いで食塩水(50mL)で洗浄した。エーテル抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮し、粗1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルファニル)-フェニル]-エタノン1を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, 9:1ヘキサン/EtOAc)で精製し、純粋な1-[4-(テトラヒドロピラン-4-スルファニル)フェニル]エタノン1(7.4ミリモル, 4-クロロテトラヒドロピランから16%): HPLC保持時間5.41分(方法B) M+1; 269.0。
1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルファニル)-フェニル]-エタノン1(7.4ミリモル)をアセトン/水(9:1v/v, 100mL)に溶かした。この溶液にオキソン(登録商標)(2.1当量, 9.1g)を加えた。反応物を室温で5時間攪拌した。混合物を濾過し、大部分のアセトンを真空下で除去した。次にこの溶液を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、中間体テトラヒドロピラニルスルホンを得、これをジメチルホルムアミドジメチルアセタール(100mL)に溶かし、還流下で12時間攪拌した。この混合物を冷却した後、もとの量のほぼ半分まで濃縮した。ヘキサンを加えてエネアミノケトン中間体を沈殿させた。混合物を濾過し、ヘキサン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、3-ジメチルアミノ-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)-フェニル]-プロペノン(2.2g, 7ミリモル)を得た: HPLC保持時間5.18分(方法B)M+1; 324.0。
次に3-ジメチルアミノ-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)-フェニル]-プロペノンをnPrOH(80mL)に溶かした。この溶液に4-グアニジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.1当量, 1.7g)およびK2CO3(3当量, 2.9g)を加えた。この混合物を還流下で24時間攪拌した。その後、10% NaOH(水溶液, 50mL)を加え、混合物を還流下でさらに1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、もとの量のほぼ半分の量まで濃縮した。次にこの混合物のpHをpH4〜5に調整し、4-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-安息香酸4を沈殿させた。この酸を迅速に濾過し、水(50mL)、冷EtOH(50mL)で洗浄した後に乾燥させた(2.4g, 5.5ミリモル, 収率79%): HPLC保持時間6.07分(方法B) M+1; 593.3。
4-{4-[4-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}安息香酸4(0.26g, 0.6ミリモル)をTHF(5mL)に溶かした。この溶液に1-(N,N-ジメチルアミノプロピル)ピペラジン(0.130g)、EDCI(0.136g)、およびHOBt(0.096g)を加えた。この混合物を12時間攪拌した。次に混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、2% NaOH(水溶液, 30mL)、水(30mL)、次いで食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗固体を分取HPLC(20〜70アセトニトリル/水勾配, 20分)に付した。目的の画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、水性混合物をCH2Cl2/2% NaOH水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)ピペラジン-1-イル]-(4-{4-[4-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)フェニル]ピリミジン-2-イルアミノ}フェニル)メタノン5(0.079g, 22%): HPLC保持時間7.93分(方法B) M+1=593.3。
代表的な化合物の活性
本発明の化合物を以下の手順に従い、IKK-2阻害活性に関してアッセイした。
「希釈バッファー」(20mM HEPES pH7.6, 0.1mM EDTA, 2.5mM MgCl2, 0.004%トリトンX100, 2μg/mlロイペプチン, 20mMβ-グリセロホスフェート, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT)中20%のDMSO中、10μlの試験化合物に、「HBB」(20mM HEPES pH7.6, 50mM NaCl, 0.1mM EDTA, 2.5mM MgCl2, 0.05%トリトンX100)中167μg/mlのGST-IκBα30μlおよび1.33μg/ml(40ng/ウェル)の30μl IKK2EE(his6)を加える。この混合物を室温で15分間プレインキュベートする。「キナーゼバッファー」(20mM HEPES pH7.6, 6.67mM MgCl2, 6.67mM MnCl2, 0.02%トリトンX100, 20mMβ-グリセロホスフェート, 2mM NaF, 2mM DTT, 2mMベンズアミジン, 16mMパラニトロフェニルホスフェート, 5μM ATP, 16.67μCi/ml γ33P-ATP)を加え、室温で1時間反応させる。IκBαを沈殿させ、12.5%のトリクロロ酢酸150μlを添加することでリン酸化を終了させる。30分後、沈殿をフィルタープレート上に回収し、そこにシンチレーション液50μlを加えた後、シンチレーションカウンターで定量する。IC50値は、IκBαのリン酸化が対照値の50%にまで低下する試験化合物の推定濃度として算出する。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を80%密集まで培養した後、最終濃度0.5%DMSOの化合物(30μM)で前処理する。30分後、細胞をTNFα(30ng/ml)で20分間刺激する。細胞洗浄し、プレートから掻き取り、2xLaemmliバッファーで溶解し、5分間100℃まで加熱する。全細胞溶解物(およそ30μg)をトリス-グリシン緩衝10%SDS-ポリアクリルアミドゲル(Novex, San Diego, CA)上で分離し、ニトロセルロース膜(Amersham, Piscataway, NJ)に移した。膜を5%脱脂粉乳(BioRad, Hercules, CA)でブロッキングし、0.1% Tween-20および5%脱脂粉乳を含むリン酸緩衝生理食塩水中でIκBαに対する抗体(0.2μg/ml#sc-371)(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、次いでロバ抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合抗体(1:2500)(Amersham)とともにインキュベートする。免疫反応タンパク質を化学発光およびオートラジオグラフィー(Amersham)で検出する。
内皮細胞接着分子の発現を測定するため酵素免疫測定法(ELISA)をBennettら(J Biol Chem. 272:10212-12219, 1997)に記載のようにして行う。要するに、HUVECを96ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングし、密集するまで増殖させる。細胞を最終濃度 0.5% DMSOの化合物(30μM)で前処理する。30分後、細胞をTNFα(30ng/ml)で5時間刺激する。実験的処理の後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一度洗浄し、新しく調製した4%パラホルムアルデヒド溶液 pH7で60分間インキュベートする。次にプレートをPBSで一度洗浄し、PBS中2%ウシ血清アルブミン(BSA)で4℃にて一晩ブロッキングし、PBSで一度洗浄し、PBS中0.1%BSA中、1μg/mlの一次抗体とともに37℃にて2時間インキュベートする。用いるモノクローナル抗体はE-セレクチン(BBA16; R & D Systems, Minneapolis, MN)、VCAM-1(MA10620; Endogen, Woburn, MA)、ICAM-1(BBA3; R & D Systems)、およびICAM-2(AHT0201; Biosource, Camarillo, CA)に対するものである。一次抗体とともにインキュベートした後、細胞をPBS中0.05%のTween-20で3回洗浄し、PBS中0.1%のBSA中、アルカリ性ホスファターゼ結合ヤギ抗マウスIgG(AMI3405; Biosource)とともに37℃にて1時間インキュベートし、PBS中0.05%のTween-20で3回、さらにPBSで一度洗浄する。その後、細胞を発色基質(1Mジエタノールアミン, 0.5mM MgCl2, pH9.8中1mg/mlのp-ニトロフェニルホスフェート)中、37℃にて30分間インキュベートし、ThermoMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices, Menlo Park, CA)を用いて405nmで測定した。
Charlese River Laboratoriesから入手した7週齢の雄CDラットを使用前1週間順化させる。軽いイソフルラン麻酔下、22番over-the-needleタイプのカテーテルを尾部外側静脈に皮下挿入する。ラットには、0.05mg/kg LPS(大腸菌(E. Coli)055:B5)を注射する15〜180分前に尾部静脈のカテーテルを通じた静注、あるいは経口胃管栄養法により試験化合物を投与する。カテーテルを通常注射用の生理食塩水2.5mL/kgでフラッシュする。LPS投与して90分後に心臓穿刺により採血する。リチウムヘパリン分離管を用いて血漿を調製し、分析まで-80℃で冷凍する。TNF-αレベルはラット特異的TNF-αELISAキット(Biosource)を用いて測定する。ED50値は、TNF-α産生が対照値の50%にまで低下する試験化合物の用量として算出する。本発明の好ましい化合物はこのアッセイで1〜30mg/kgの範囲のED50値を有する。
代表的化合物の活性
本発明の代表的な化合物は実施例21に示されたアッセイによりIKK-2阻害能に関してアッセイすることができる。この点での本発明の好ましい化合物は実施例21のIKK-2酵素アッセイで1μM以下のIC50値を有する。本目的のための本発明の好ましい化合物は、1、3-8、3-9、3-13、3-14、3-15、3-21、3-34、17-2、17-3、17-18、17-20、17-21、17-22、17-23、17-25、17-27、17-28、17-29、17-30、17-31、17-32、17-33、17-34、17-35、17-36、17-54、17-71、17-72、17-86、17-91、17-118、17-127、17-128、17-129、17-131、17-132、17-133、17-136、17-137、17-139、17-141、17-142、17-144、17-147、17-150、17-151、17-152、17-153、17-154、17-158、17-159、17-160、17-161、17-162、17-163、17-169、17-171、17-190、17-215、18、20-1、20-2、20-3、20-4、20-5、20-6、22-10、22-11、25-52である。より好ましくは本発明の化合物は実施例21のIKK-2酵素アッセイで500nM以下のIC50値を有する。この点での本発明のより好ましい化合物は、3-8、3-14、3-21、17-18、17-2、17-20、17-27、17-28、17-29、17-30、17-31、17-32、17-33、17-34、17-35、17-36、17-37、17-86、17-91、17-127、17-129、17-131、17-133、 17-137、17-139、17-141、17-150、17-154、17-159、17-160、17-161、17-162、17-163、17-169、 17-171、17-190、17-215、18、20-1、20-2、20-3、20-4、20-5、20-6、22-10、22-11、25-52である。
Claims (9)
- 構造:
R1はR7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルまたはキナゾリニルであり;
R2は水素であり;
R3は水素または低級アルキルであり;
R4は1〜4個の任意の置換基を表し、各置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され;
R5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、独立に-R8、-(CH2)aC(=O)R9、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(=O)NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、-(CH2)aNR9C(=O)R10、-(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9、または-(CH2)aSO2NR9R10であるか;
または、R5およびR6はそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成しており;
R7は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、またはフェニルと縮合した複素環であり;
R8、R9、R10およびR11は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであるか ;
または、R8およびR9はそれらが結合している原子とともに複素環または置換複素環を形成しており;
aおよびbは同一であっても異なっていてもよく、各々独立に0、1、2、3または4から選択され;かつ
cは各々0、1または2である}
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。 - R5およびR6がそれらに結合している窒素原子と一緒になって置換または無置換窒素含有非芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 上記の窒素含有非芳香族複素環がモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が置換または無置換のベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルまたはキナゾリニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がフェニル、ナフチルである、請求項1に記載の化合物。
- 窒素含有非芳香族複素環がピペラジニルである、請求項3に記載の化合物。
- 窒素含有非芳香族複素環がピペリジニルである、請求項3に記載の化合物。
- 窒素含有非芳香族複素環がモルホリニルである、請求項3に記載の化合物。
- R 1 がフェニルである、請求項5に記載の化合物。
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