JP2007510671A - アスベスト関連疾患および障害の治療および管理のための、jnk阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理するための方法を開示する。
【解決手段】 特定の実施態様は、JNK阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを、単独で、あるいは第2有効薬剤および/または化学療法、手術、もしくは放射線治療を組み合わせて投与することを包含する。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単位投与剤形、およびキットも開示する。
【選択図】なし
【解決手段】 特定の実施態様は、JNK阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを、単独で、あるいは第2有効薬剤および/または化学療法、手術、もしくは放射線治療を組み合わせて投与することを包含する。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単位投与剤形、およびキットも開示する。
【選択図】なし
Description
(1.本発明の分野)
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法に関するものであり、JNK阻害剤を単独でまたは既知の治療用物質と組み合わせて投与することを含む。また、本発明は、医薬組成物および投与方式に関する。詳細には、本発明は、アスベスト被毒と関係した疾患のための手術または放射性療法および/またはその他の標準的療法と結合したJNK阻害剤の使用を包含する。
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法に関するものであり、JNK阻害剤を単独でまたは既知の治療用物質と組み合わせて投与することを含む。また、本発明は、医薬組成物および投与方式に関する。詳細には、本発明は、アスベスト被毒と関係した疾患のための手術または放射性療法および/またはその他の標準的療法と結合したJNK阻害剤の使用を包含する。
(2.本発明の背景)
(2.1 アスベスト関連疾患または障害)
世界で数百万の人々が、鉱石採掘、またはアスベスト製品の製造および使用に際してアスベストに曝露された(D. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 118, 1991)。アスベストの多くの病理学的結果の発現に対する長い潜伏期間を考えると、アスベスト関連疾患は、しばらくの間、職業および環境性疾患の分野で優位を占めるであろう。良性のアスベスト関連疾患および障害には、石綿症、胸水、胸膜プラーク、びまん性胸膜肥厚、および円形無気肺が含まれる(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992)。悪性のアスベスト関連疾患には、悪性胸水、胸膜または腹膜の中皮腫、および気管支癌腫が含まれる(Merck Index, 1999(17th ed.), 645および651)。
(2.1 アスベスト関連疾患または障害)
世界で数百万の人々が、鉱石採掘、またはアスベスト製品の製造および使用に際してアスベストに曝露された(D. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 118, 1991)。アスベストの多くの病理学的結果の発現に対する長い潜伏期間を考えると、アスベスト関連疾患は、しばらくの間、職業および環境性疾患の分野で優位を占めるであろう。良性のアスベスト関連疾患および障害には、石綿症、胸水、胸膜プラーク、びまん性胸膜肥厚、および円形無気肺が含まれる(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992)。悪性のアスベスト関連疾患には、悪性胸水、胸膜または腹膜の中皮腫、および気管支癌腫が含まれる(Merck Index, 1999(17th ed.), 645および651)。
石綿症(間質性線維症)は、アスベスト繊維の吸入による滲出性肺線維症として定義される(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992)。これは、職業関連肺傷害の主要原因の1つである(Merck Index, 1999(17th ed.), 622)。石綿症は、特徴的には、15〜20年の潜伏期に続いて発症し、曝露が止んだ後でさえも疾患の進行を伴うが、胸膜プラーク無しで発現するのは稀である(C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000)。線維症は、まず、呼吸細気管支内またはその周囲に現われ、下葉肺の胸膜下部分で際立ち、中央に進行する(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992)。石綿症は、乾性咳に加えて進行性呼吸困難の危険な開始を引き起こす可能性がある。肺癌の発生率は石綿症を有する喫煙者で増加し、用量−反応関係が認められている(Merck Index, 1999(17th ed.), 623)。
もう1つのアスベスト関連障害が胸水である。胸水は、アスベスト関連疾患の最初の症状発現であることが多い(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992)。アスベストに曝露された人は、曝露から5〜20年後に滲出性胸水を発症する可能性がある(Merck Index, 1999(17th ed.), 645、C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000)。滲出は、短期間曝露の結果として起こることもあるが、約10〜15年の中期間曝露の結果として起こることがより多い。良性アスベスト関連胸水の臨床像は、無症候性患者から胸膜胸痛および発熱の急性症状発現を伴う患者まで様々である(同上、426)。機序は不明であるが、繊維が、肺から胸膜に移動し、炎症応答を誘発すると思われる。ほとんどの人で、滲出は、3〜4カ月後に消えるが、数年に渡って持続または再発する可能性がある(同上)。滲出が消散すると、多くはびまん性胸膜肥厚に進行する(同上)。
胸膜プラークは、典型的にはおおよそ20〜30年の潜伏期間を経て発生する、アスベスト曝露の一般的な症状発現である(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 423, 2000)。組織学的に、胸膜プラークは、かご織模様(basket-weave pattern)を形成し、もっぱら壁側胸膜を包む非細胞コラーゲン束からなる(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992)。肺胸膜を刺すアスベスト繊維の機械的効果によって生じると考える人もいるが、胸膜プラークの正確な病因論は不明瞭なままである(C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000)。しかし、目下のところ、繊維は、リンパ経路を経由して壁側胸膜に移動し、そこで炎症応答を刺激すると考えられている(同上)。プラークは、曝露停止後でも時の経過とともに徐々に成長するが、それらは前癌状態とは考えられない(同上)。石灰化は、晩年、多くは曝露後30〜40年で発現する(同上、424、およびC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992)。胸膜疾患の重症度と石綿症の重症度の間には有意の相関関係があるが、胸膜プラークは、アスベスト関連疾患の任意のその他症状発現なしに、孤立して発現する傾向がある(C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000)。
アスベスト曝露のもう1つの一般的な症状発現は、びまん性胸膜肥厚である(C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992)。通常、潜伏期間はおおよそ15年である。肥厚は、TB胸膜炎、血胸症および膿胸に続いて認められる場合もあるので、びまん性胸膜肥厚は、アスベスト曝露に関して、胸膜プラークの存在よりも特殊性が低い(C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000)。最も一般的な症状は呼吸困難である。病因論は明確でないが、肺胸膜リンパ管の炎症および線維症によるものと考えられ、実質組織線維症の拡大と考えられている(同上)。びまん性胸膜肥厚の進行は、プラーク形成と類似の時間経過を有する。肥厚は、石綿症に一般的に付随する所見であり、10%の連合発生率が報告されている(同上)。
アスベスト曝露に関係したもう1つの疾患が、円形無気肺であり、それは、気管支および管の特徴的な引き込みを伴う胸膜肥厚直前の無気肺を指す(T. Wallaceの論文、Diagnostic Cytopathology, 8(6): 617, 1992、C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 429, 2000、およびC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992)。これは、折りたたみ肺、肺偽腫瘍、胸膜腫またはブレゾフスキー(Blesovsky)症候群としても知られている(同上)。滲出の存在は、隣接胸膜の陥入を生じさせる肺の折りたたみを伴う受動性無気肺を引き起こすと言われている(同上)。この過程は、滲出の消散により肺の再膨張を妨げ、円形無気肺を引き起こす束縛をもたらす(同上)。別な説明は、胸膜に対する傷害が、局部化された炎症および線維症を導き、それが、下にある肺の容量減少および座屈を生じさせるというものである(同上)。病変は複合的でかつ両側性であり得るが、小舌が、最も一般的な部位であり、中葉次いで下葉がそれに続く(同上)。
中皮腫は、通常、アスベストに対する職業性曝露に関係する悪性の胸膜または腹膜新生物である(Merck Index, 1999(17th ed.), 645)。アスベスト曝露と中皮腫発症の間の臨床的潜伏期間は、典型的には15〜40年である(同上、623、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000)。結果として、中皮腫患者の数は、アスベスト生産量の減少にも拘わらず上昇を続けてきた(JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342, 2002)。一般的な症状は、胸痛、呼吸困難、咳、体重減少、虚弱および痰産生の増加である(Merck Index, 1999(17th ed.), 645)。腫瘍は、徐々に肺を包み、胸壁に侵入し、患者の約75%に胸水を引き起こす(同上)。予後は悲観的であり、ラジアル(radial)手術、化学療法、または放射線療法に対する応答に乏しい(同上)。
気管支癌腫とアスベスト曝露の間の因果関係は、十分に認められる(Merck Index, 1999(17th ed.), 651およびD. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 124, 1991)。職業性曝露レベルで曝露量応答を示す(同上)。アスベスト労働者における肺癌の相対的危険度は、紙巻タバコの喫煙との組合せで乗数的に増加し、アスベスト関連間質性疾患がそれと関係することが多い(同上)。肺癌は、アスベストに曝露された、間質性肺疾患を伴わない個体においても報告されている(同上)。
(2.2 従来の治療法)
アスベスト関連疾患または障害に対処するための基本的な戦略は、アスベスト使用の世界的な排除および安全な合成産物によるアスベストの置換を伴う、予防である。石綿症の治療が有効であるとは認識されていない。中皮腫は、治療することが極めて困難であり、その治療のための標準的療法は、今のところ存在しない(Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg, Oct., 9(4): 383-90, 1997)。化学療法、放射線療法、および手術の方法が、総合的生存率の向上が殆どないまま使用されてきたが、以上3種の治療を組み合わせた3種(trimodality)療法が、選ばれた患者の生存率を向上させることがわかった(同上)。
アスベスト関連疾患または障害に対処するための基本的な戦略は、アスベスト使用の世界的な排除および安全な合成産物によるアスベストの置換を伴う、予防である。石綿症の治療が有効であるとは認識されていない。中皮腫は、治療することが極めて困難であり、その治療のための標準的療法は、今のところ存在しない(Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg, Oct., 9(4): 383-90, 1997)。化学療法、放射線療法、および手術の方法が、総合的生存率の向上が殆どないまま使用されてきたが、以上3種の治療を組み合わせた3種(trimodality)療法が、選ばれた患者の生存率を向上させることがわかった(同上)。
中皮腫を治療するのに使用される主な2つの手術介入は、胸膜切除術および胸膜外肺剥離術(EPP)である。胸膜切除術は、通常、胸壁痛を和らげるための軽減処置であり、肺および壁側の胸膜を剥ぎ取ることによって再発性胸水を防止する(C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980)。EPPは、すべての全体疾患を除去するための、壁側および縦隔胸膜、肺、片側横隔膜、および同側心膜を一まとめにしての切除術である(Sugarbaker DJの論文、Ann Surg., 224(3): 288-94, 1996)。EPPは、縦隔リンパ節の関与がない第I期腫瘍に対して指示される。EPPは、かなりの病的状態を伴う技術的に大変な注意力を要する手術である。胸膜切除術およびEPPの手術合併症には、肺炎、気管支胸腔瘻、気管支漏、膿胸、乳び胸、呼吸不全、心筋梗塞、鬱血性心不全、出血、心臓軸捻転、皮下気腫、腫瘍除去不完全、および声帯麻痺が含まれる(同上)。
放射線療法は、通常、手術に対して軽減的または付加的である(C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980)。近接照射療法、放射性同位元素の胸膜内埋込みは、胸膜空間に局部的に高用量の放射線を送達し、再発性胸水に対して使用される(同上)。術後放射線療法は、胸壁切開部位内での再発を防止できる。放射線療法の合併症には、悪心および嘔吐、放射線肝炎、食道炎、脊髄炎、心筋炎、および肺機能の悪化を伴う肺炎が含まれる。
光線力学療法は、外科的に処置された胸膜悪性腫瘍を有する患者の補助治療である(P. Baasの論文、Br. J. Cancer., 76(6): 819-26, 1997)。光で活性化される光感受性薬剤を、胸膜内に点滴し、特定波長の光で刺激して、腫瘍の壊死を引き起こす酸素フリーラジカルを生じさせる(同上)。
化学療法の比較は困難であったので、化学療法に対する応答は、期待を裏切るものであった。メパクリン、チオテパ、およびテトラサイクリンなどの抗生物質の胸膜内点滴が、時には好結果を与えることが報告されている(C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 247, 1980)。ムスタチンを含む各種の細胞毒性薬剤が胸膜腔内に点滴されている(同上)。中皮腫の治療に際して今日使用される医薬には、GM−CSF、ドキソルビシン、ジェムシタビン、シスプラチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メトトレキサートおよびマイトマイシンが含まれる(JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342-345, 2002)。しかし、患者が完全な苦痛の除去を得るのは稀である。化学療法は、20%未満の応答を引き起こし、今までのところ、中皮腫を有する患者の生存向上を示していない(同上)。したがって、アスベスト曝露に関係した中皮腫およびその他の疾患を治療および管理する安全で有効な方法に対する必要性が依然として存在する。
本出願セクション2中における任意の参照文献の引用は、その参照文献が本出願に対する先行技術であることを認めるものではない。
(3.本発明の要旨)
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法を包含し、それを必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効な量のJNK阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、あるいはプロドラッグを投与することを含む。
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法を包含し、それを必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効な量のJNK阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、あるいはプロドラッグを投与することを含む。
本発明のもう1つ実施態様は、1以上のJNK阻害剤の使用であって、それに限定はされないが抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、サイトカイン、ステロイド、免疫調節剤、免疫抑制剤、およびその他の既知治療用物質など、アスベスト関連疾患または障害を治療または予防するのに典型的に使用されるその他の治療用物質と組み合わせた、前記使用を包含する。
本発明のさらにもう1つの実施態様は、1以上のJNK阻害剤の使用であって、それに限定はされないが化学療法、手術、放射線療法および光線力学療法を含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理するのに使用される通常の療法と組み合わせた、前記使用を包含する。
本発明は、さらに、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する際に使用するのに適した医薬組成物、単位投与剤形、およびキットを包含し、これらは、1以上のJNK阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグ、および1以上のさらなる有効薬剤を含む。
(3.1 定義)
本明細書中で使用される、用語「患者」とは、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット)、好ましくは非霊長類または霊長類(例えば、サルまたはヒト)などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書中で使用される、用語「患者」とは、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット)、好ましくは非霊長類または霊長類(例えば、サルまたはヒト)などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子を有する飽和直鎖、または分枝鎖非環状炭化水素原子を意味する。「低級アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有する上述のようなアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが含まれ、一方、飽和分枝鎖アルキルには、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル,4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、2−メチル−4−エチルペンチル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2−メチル−4−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、3,3−ジエチルヘキシルなどが含まれる。
「アルケニル基」または「アルキリデン」とは、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖非環状炭化水素原子を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖(C2〜C10)アルケニルには、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、3−デセニルなどが含まれる。アルケニル基は、非置換でも置換されてもよい。「環状アルキリデン」とは、3〜8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む環であり、該環は1〜3個のヘテロ原子を有することができる。
「アルキニル基」とは、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖非環状炭化水素原子を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖(C2〜C10)アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、2−ヘプチニル、6−ヘプチニル、1−オクチニル、2−オクチニル、7−オクチニル、1−ノニニル、2−ノニニル、8−ノニニル、1−デシニル、2−デシニル、9−デシニルなどが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換されてもよい。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」とは、1個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する(アルキルは上記で定義)。
「ケト」とは、カルボニル基(すなわち、C=O)を意味する。
「ケト」とは、カルボニル基(すなわち、C=O)を意味する。
「アシル」とは、−C(O)アルキル基を意味し(アルキルは上記で定義される)、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)(CH2)2CH3、−C(O)(CH2)3CH3、−C(O)(CH2)4CH3、−C(O)(CH2)5CH3などが含まれる。
「アシルオキシ」とは、−OC(O)アルキル基を意味し(アルキルは上記で定義される)、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2CH3、−OC(O)(CH2)2CH3、−OC(O)(CH2)3CH3、−OC(O)(CH2)4CH3、−OC(O)(CH2)5CH3などが含まれる。
「エステル」とは、−C(O)Oアルキル基を意味し(アルキルは上記で定義される)、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)O(CH2)2CH3、−C(O)O(CH2)3CH3、−C(O)O(CH2)4CH3、−C(O)O(CH2)5CH3などが含まれる。
「アルコキシ」とは、−O−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−OCH3、−OCH2CH3、−O(CH2)2CH3、−O(CH2)3CH3、−O(CH2)4CH3、−O(CH2)5CH3などが含まれる。「低級アルコキシ」とは、−O−(低級アルキル)を意味する(低級アルキルは上記で定義される)。
「アルコキシアルコキシ」とは、−O−(アルキル)−O−(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義のアルキル基)、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2OCH2CH3などが含まれる。
「アルコキシカルボニル」とは、−C(=O)O−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−C(=O)O−CH3、−C(=O)O−CH2CH3、−C(=O)O−(CH2)2CH3、−C(=O)O−(CH2)3CH3、−C(=O)O−(CH2)4CH3、−C(=O)O−(CH2)5CH3などが含まれる。
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、−(アルキル)−C(=O)O−(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義される)、−CH2−C(=O)O−CH3、−CH2−C(=O)O−CH2CH3、−CH2−C(=O)O−(CH2)2CH3、−CH2−C(=O)O−(CH2)3CH3、−CH2−C(=O)O−(CH2)4CH3、−CH2−C(=O)O−(CH2)5CH3などが含まれる。
「アルコキシアルキル」とは、−(アルキル)−O−(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−(CH2)2OCH2CH3、−(CH2)2O(CH2)2CH3などが含まれる。
「アリール」とは、5〜10個の環原子を含む炭素環式芳香族基を意味する。代表的な例には、それに限定はしないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ピリジニルおよびナフチル、ならびに5,6,7,8−テトラヒドロナフチルを含むベンゾ縮合炭素環部分が含まれる。炭素環式芳香族基は、非置換でも置換されてもよい。一実施態様において、炭素環式芳香族基はフェニル基である。
「アリールオキシ」とは、−O−アリール基を意味する(アリールは上記で定義される)。アリールオキシ基は、非置換でも置換されてもよい。一実施態様において、アリールオキシ基のアリール環はフェニル基である。
「アリールアルキル」とは、−(アルキル)−(アリール)を意味し(アルキルおよびアリールは上記で定義される)、−(CH2)フェニル、−(CH2)2フェニル、−(CH2)3フェニル、−CH(フェニル)2、−CH(フェニル)3、−(CH2)トリル、−(CH2)アントラセニル、−(CH2)フルオレニル、−(CH2)インデニル、−(CH2)アズレニル、−(CH2)ピリジニル、−(CH2)ナフチルなどが含まれる。
「アリールアルキルオキシ」とは、−O−(アルキル)−(アリール)を意味し(アルキルおよびアリールは上記で定義される)、−O−(CH2)2フェニル、−O−(CH2)3フェニル、−O−CH(フェニル)2、−O−CH(フェニル)3、−O−(CH2)トリル、−O−(CH2)アントラセニル、−O−(CH2)フルオレニル、−O−(CH2)インデニル、−O−(CH2)アズレニル、−O−(CH2)ピリジニル、−O−(CH2)ナフチルなどが含まれる。
「アリールオキシアルキル」とは、−(アルキル)−O−(アリール)を意味し(アルキルおよびアリールは上記で定義される)、−CH2−O−(フェニル)、−(CH2)2−O−フェニル、−(CH2)3−O−フェニル、−(CH2)−O−トリル、−(CH2)−O−アントラセニル、−(CH2)−O−フルオレニル、−(CH2)−O−インデニル、−(CH2)−O−アズレニル、−(CH2)−O−ピリジニル、−(CH2)−O−ナフチルなどが含まれる。
「シクロアルキル」とは、炭素および水素原子を有し、かつ炭素−炭素多重結合を有さない単環式または多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、それに限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む(C3〜C7)シクロアルキル基、ならびに飽和の環状および二環式テルペンが含まれる。シクロアルキル基は、非置換でも置換されてもよい。一実施態様において、シクロアルキル基は単環式環または二環式環である。
「シクロアルキルオキシ」とは、−O−(シクロアルキル)を意味し(シクロアルキルは上記で定義される)、−O−シクロプロピル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−シクロヘプチルなどが含まれる。
「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、−O−(アルキル)−(シクロアルキル)を意味し(シクロアルキルおよびアルキルは上記で定義される)、−O−CH2−シクロプロピル、−O−(CH2)2−シクロプロピル、−O−(CH2)3−シクロプロピル、−O−(CH2)4−シクロプロピル、−O−CH2−シクロブチル、−O−CH2−シクロペンチル、−O−CH2−シクロヘキシル、−O−CH2−シクロヘプチルなどが含まれる。
「アミノアルコキシ」とは、−O−CH2−NH2、−O−(CH2)2−NH2、−O−(CH2)3−NH2、−O−(CH2)4−NH2、−O−(CH2)5−NH2などのような、−O−(アルキル)−NH2を意味する(アルキルは上記で定義される)。
「モノ−アルキルアミノ」とは、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NH(CH2)2CH3、−NH(CH2)3CH3、−NH(CH2)4CH3、−NH(CH2)5CH3などのような、−NH(アルキル)を意味する(アルキルは上記で定義される)。
「ジ−アルキルアミノ」とは、−N(アルキル)(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N((CH2)2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)などが含まれる。
「モノ−アルキルアミノアルコキシとは、−O−(アルキル)−NH(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、−O−(CH2)−NHCH3、−O−(CH2)−NHCH2CH3、−O−(CH2)−NH(CH2)2CH3、−O−(CH2)−NH(CH2)3CH3、−O−(CH2)−NH(CH2)4CH3、−O−(CH2)−NH(CH2)5CH3、−O−(CH2)2−NHCH3などが含まれる。
「ジ−アルキルアミノアルコキシ」とは、−O−(アルキル)−N(アルキル)(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、−O−(CH2)−N(CH3)2、−O−(CH2)−N(CH2CH3)2、−O−(CH2)−N((CH2)2CH3)2、−O−(CH2)−N(CH3)(CH2CH3)などが含まれる。
「アリールアミノ」とは、−NH(アリール)を意味し(アリールは上記で定義される)、−NH(フェニル)、−NH(トリル)、−NH(アントラセニル)、−NH(フルオレニル)、−NH(インデニル)、−NH(アズレニル)、−NH(ピリジニル)、−NH(ナフチル)などが含まれる。
「アリールアルキルアミノ」とは、−NH−(アルキル)−(アリール)を意味し(アルキルおよびアリールは上記で定義される)、−NH−CH2−(フェニル)、−NH−CH2−(トリル)、−NH−CH2−(アントラセニル)、−NH−CH2−(フルオレニル)、−NH−CH2−(インデニル)、−NH−CH2−(アズレニル)、−NH−CH2−(ピリジニル)、−NH−CH2−(ナフチル)、−NH−(CH2)2−(フェニル)などが含まれる。
「アルキルアミノ」とは、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N((CH2)2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)を含む−N(アルキル)(アルキル)(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、および−NH(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N((CH2)2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)を含む−N(アルキル)(アルキル)(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)など、上記で定義される通りのモノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノを意味する。
「シクロアルキルアミノ」とは、−NH−(シクロアルキル)を意味し(シクロアルキルは上記で定義される)、−NH−シクロプロピル、−NH−シクロブチル、−NH−シクロペンチル、−NH−シクロヘキシル、−NH−シクロヘプチルなどが含まれる。
「カルボキシル」および「カルボキシ」は−COOHを意味する。
「シクロアルキルアルキルアミノ」とは、−NH−(アルキル)−(シクロアルキル)を意味し(アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義される)、−NH−CH2−シクロプロピル、−NH−CH2−シクロブチル、−NH−CH2−シクロペンチル、−NH−CH2−シクロヘキシル、−NH−CH2−シクロヘプチル、−NH−(CH2)2−シクロプロピルなどが含まれる。
「アミノアルキル」とは、−(アルキル)−NH2を意味し(アルキルは上記で定義される)、−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)5−NH2などが含まれる。
「モノ−アルキルアミノアルキル」とは、−(アルキル)−NH(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、−CH2−NH−CH3、−CH2−NHCH2CH3、−CH2−NH(CH2)2CH3、−CH2−NH(CH2)3CH3、−CH2−NH(CH2)4CH3、−CH2−NH(CH2)5CH3、−(CH2)2−NH−CH3などが含まれる。
「ジ−アルキルアミノアルキル」とは、−(アルキル)−N(アルキル)(アルキル)を意味し(各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である)、−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(CH2CH3)2、−CH2−N((CH2)2CH3)2、−CH2−N(CH3)(CH2CH3)、−(CH2)2−N(CH3)2などが含まれる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のへテロ原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素原子を含む、5〜10個の環原子からなる芳香族複素環を意味し、単環式および二環式環系の双方を含む。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。
「ヘテロアリールアルキル」とは、−(アルキル)−(ヘテロアリール)を意味し(アルキルおよびヘテロアリールは上記で定義される)、−CH2−トリアゾリル、−CH2−テトラゾリル、−CH2−オキサジアゾリル、−CH2−ピリジル、−CH2−フリル、−CH2−ベンゾフラニル、−CH2−チオフェニル、−CH2−ベンゾチオフェニル、−CH2−キノリニル、−CH2−ピロリル、−CH2−インドリル、−CH2−オキサゾリル、−CH2−ベンゾキサゾリル、−CH2−イミダゾリル、−CH2−ベンズイミダゾリル、−CH2−チアゾリル、−CH2−ベンゾチアゾリル、−CH2−イソキサゾリル、−CH2−ピラゾリル、−CH2−イソチアゾリル、−CH2−ピリダジニル、−CH2−ピリミジニル、−CH2−ピラジニル、−CH2−トリアジニル、−CH2−シンノリニル、−CH2−フタラジニル、−CH2−キナゾリニル、−CH2−ピリミジル、−CH2−オキセタニル、−CH2−アゼピニル、−CH2−ピペラジニル、−CH2−モルホリニル、−CH2−ジオキサニル、−CH2−チエタニル、−CH2−オキサゾリル、−(CH2)2−トリアゾリルなどが含まれる。
「複素環」とは、飽和、不飽和のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、その中の窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素へテロ原子は任意に第四級化されていてもよい、5〜7員環の単環式の、または7〜10員環の二環式環の複素環式環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環を含む。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる、複素環には、上記で定義されるヘテロアリールが含まれる。代表的な複素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
「フェニルに縮合した複素環」とは、フェニル環中の隣接する2つの炭素原子においてフェニル環に結合した複素環を意味する(複素環は上記の通り定義される)。
「複素環アルキル」とは、−(アルキル)−(複素環)を意味し(アルキルおよび複素環は上記で定義される)、−CH2−モルホリニル、−CH2−ピロリジノニル、−CH2−ピロリジニル、−CH2−ピペリジニル、−CH2−ヒダントイニル、−CH2−バレロラクタミル、−CH2−オキシラニル、−CH2−オキセタニル、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−テトラヒドロピラニル、−CH2−テトラヒドロピリジニル、−CH2−テトラヒドロピリミジニル、−CH2−テトラヒドロチオフェニル、−CH2−テトラヒドロチオピラニル、−CH2−テトラヒドロピリミジニル、−CH2−テトラヒドロチオフェニル、−CH2−テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」とは、置換されている部分の少なくとも1個の水素原子を置換基に替えた上記のいずれかの基(すなわちアリール、アリールアルキル、複素環および複素環アルキル)のいずれかを意味する。一実施態様において、置換されている基の各炭素原子は、2個を超えない置換基で置換される。他の実施態様において、置換されている基の各炭素原子は1個を超えない置換基で置換される。ケト置換基の場合には、2つの水素原子を、二重結合を介して炭素に結合した酸素に替える。置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、モノ−またはジ−置換アミノアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OC(=O)NRaRb、−NRaSO2Rb、または式−Y−Z−Ra(ここで、Yは、アルカンジイルまたは直接結合であり、Zは、−O−、−S−、−N(Rb)−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−N(Rb)C(=O)−、−C(=O)N(Rb)−、または直接結合である)の基が含まれ、式中、RaおよびRbは、同一または異なっており、独立に、水素原子、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。
「ハロアルキル」とは、その1つまたは複数の水素原子を上記で定義したハロゲンに替えたアルキルを意味し(アルキルは上記で定義した通り)、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CBr3、−CHBr2、−CH2Br、−CCl3、−CHCl2、−CH2Cl、−CI3、−CHI2、−CH2I、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CH2−CBr3、−CH2−CHBr2、−CH2−CH2Br、−CH2−CCl3、−CH2−CHCl2、−CH2−CH2Cl、−CH2−CI3、−CH2−CHI2、−CH2−CH2Iなどが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」とは、その1つまたは複数の水素原子をヒドロキシに替えたアルキルを意味し(アルキルは上記で定義した通り)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−(CH2)2CH2OH、−(CH2)3CH2OH、−(CH2)4CH2OH、−(CH2)5CH2OH、−CH(OH)−CH3、−CH2CH(OH)CH3などが含まれる。
「ヒドロキシ」とは−OHを意味する。
「スルホニル」とは−SO3Hを意味する。
「スルホニルアルキル」とは、−SO2−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−SO2−CH3、−SO2−CH2CH3、−SO2−(CH2)2CH3、−SO2−(CH2)3CH3、−SO2−(CH2)4CH3、−SO2−(CH2)5CH3などが含まれる。
「ヒドロキシ」とは−OHを意味する。
「スルホニル」とは−SO3Hを意味する。
「スルホニルアルキル」とは、−SO2−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−SO2−CH3、−SO2−CH2CH3、−SO2−(CH2)2CH3、−SO2−(CH2)3CH3、−SO2−(CH2)4CH3、−SO2−(CH2)5CH3などが含まれる。
「スルフィニルアルキル」とは、−SO−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−SO−CH3、−SO−CH2CH3、−SO−(CH2)2CH3、−SO−(CH2)3CH3、−SO−(CH2)4CH3、−SO−(CH2)5CH3などが含まれる。
「スルホンアミドアルキル」とは、−NHSO2−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−NHSO2−CH3、−NHSO2−CH2CH3、−NHSO2−(CH2)2CH3、−NHSO2−(CH2)3CH3、−NHSO2−(CH2)4CH3、−NHSO2−(CH2)5CH3などが含まれる。
「チオアルキル」とは、−S−(アルキル)を意味し(アルキルは上記で定義される)、−S−CH3、−S−CH2CH3、−S−(CH2)2CH3、−S−(CH2)3CH3、−S−(CH2)4CH3、−S−(CH2)5CH3などが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「JNK阻害剤」とは、インビトロまたはインビボにおいてJNKの活性を阻害する能力のある化合物を意味する。JNK阻害剤は、その医薬として許容し得る塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの形態でもよい。このような阻害活性は、セクション5に示すものを含む当技術分野で周知の検定法または動物モデルによって判定できる。一実施態様において、JNK阻害剤は構造(I)〜(III)の化合物である。
「JNK」とは、JNK1、JNK2、JNK3のいずれかの遺伝子によって発現されるタンパク質またはそのアイソフォームを意味する(Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B.およびDavis, R. J.の論文、The EMBO J. 15: 2760-2770(1996))。
本明細書中で使用する場合、「アスベスト関連疾患、障害または症候群」、「アスベスト曝露に関係した疾患または障害」、および「アスベスト被毒に関係した疾患または障害」とは、アスベストに対する曝露またはアスベストによる被毒に伴うか、または関連したなんらかの疾患、障害、症候群または異常を意味する。この用語は、良性および悪性の疾患または障害を包含し、それに限定はしないが、中皮腫、線維症、石綿症、悪性胸水、良性滲出性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維塊、および肺癌を含む。特定の実施態様において、この用語は、肺癌を包含せず、他の実施態様において、線維症を含まない。
本明細書中で使用する場合、JNK阻害剤との関連で使用される場合の「有効量」とは、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防、および/または管理するのに有用なJNK阻害剤の量を意味する。
本明細書中で使用する場合、もう1つの有効薬剤との関連で使用される場合の「有効量」とは、投与すると、JNK阻害剤がその治療または予防活性を発揮すると同時に、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防、および/または管理するのに有用な他の有効薬剤の量を意味する。
本明細書中で使用する場合、用語「医薬として許容し得る塩(類)」とは、無機の酸および塩基、有機の酸および塩基を含む医薬として許容し得る無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。JNK阻害剤の医薬として許容し得る適切な塩基付加塩としては、それに限定はしないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属塩、またはリシン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインから形成される有機塩が挙げられる。適切な無毒の酸としては、それに限定はしないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素原子酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびp−トルエンスルホン酸などの無機および有機酸が挙げられる。特定の無毒の酸としては、塩酸、臭化水素原子酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例には、塩酸塩およびメシル酸塩が含まれる。その他のものも当技術分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照のこと。
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「包接化合物」とは、内部に捕捉されるゲスト分子(例えば、溶媒または水)を保持する空間(例えば、チャネル)を含む結晶格子の形態での、JNK阻害剤またはその塩を意味する。
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「水和物」とは、非共有分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含むJNK阻害剤またはその塩を意味する。
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「多形」とは、JNK阻害剤の特定の結晶配列を意味する。多形は、様々な処理条件および/または溶媒の使用によって得ることができる。特に、多形は、特定溶媒中でのJNK阻害剤の再結晶によって調製できる。
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解され、酸化され、そうでなければ反応して有効化合物、特にJNK阻害剤を提供できる、JNK阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、それに限定はしないが、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバミン酸エステル、生加水分解可能な炭酸エステル、生加水分解可能なウレイド、および生加水分解可能なリン酸エステル類似体などの生加水分解可能な部分を含む、JNK阻害剤の誘導体および代謝産物が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって形成される。典型的には、プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法など、周知の方法を使用して調製される。
本明細書中で使用される場合で、かつ別途指摘しない限り、用語「立体異性体」または「立体異性的に純粋」とは、化合物中のある1つの立体異性体がその化合物の他の立体異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物と逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%を超えるその化合物のある1つの立体異性体および約20重量%に満たないその化合物の他の立体異性体を、より好ましくは約90重量%を超えるその化合物のある1つの立体異性体および約10重量%に満たないその化合物の他の立体異性体を、さらにより好ましくは約95重量%を超えるその化合物のある1つの立体異性体および約5重量%に満たないその化合物の他の立体異性体を、最も好ましくは約97重量%を超えるその化合物のある1つの立体異性体および約3重量%に満たないその化合物の他の立体異性体を含む。
(4.本発明の詳細な説明)
本発明の最初の実施態様は、アスベスト関連疾患および障害を治療、予防および/または管理する方法を包含し、該方法は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む。
本発明の最初の実施態様は、アスベスト関連疾患および障害を治療、予防および/または管理する方法を包含し、該方法は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む。
本発明の他の実施態様は、有効量のJNK阻害剤を含む、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および/または管理に適した医薬組成物を包含する。
有効量のJNK阻害剤、および任意選択の媒体、担体または賦形剤を含む、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および/または管理に使用するのに適した単位投与剤形も本発明に包含される。
本発明の他の実施態様は、有効量のJNK阻害剤を含有する医薬組成物を含む、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および/または管理に使用するのに適したキットを包含する。本発明は、単位投与剤形を含むキットをさらに包含する。
理論によって拘束されるものではないが、JNK阻害剤は、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および/または管理において、特定の第2有効薬剤と補完的または相乗的に作用できると考えられる。したがって、本発明の一実施態様は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤、および有効量の第2有効薬剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患および障害を治療、予防および/または管理する方法を包含する。
第2有効薬剤の例には、それに限定はしないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤などの、中皮腫を治療または予防するのに使用される通常の治療用物質、および、例えばPhysician's Desk Reference、2003中に見出すことのできる、アスベスト関連疾患または障害の症状を軽減または緩和する能力のあるその他の治療用薬剤が含まれる。
さらに、JNK阻害剤は、アスベスト関連疾患または障害を治療するのに使用される通常の治療用薬剤の投与に伴う副作用を低減または排除することが可能であり、それによって、患者に対するそれら通常薬剤のより大量の投与および/または患者の遵守性を高めることが可能になると考えられる。したがって、本発明の他の実施態様は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害に罹患した患者における第2有効薬剤の投与に伴う副作用を解消、低減または回避する方法を包含する。
本発明は、有効量のJNK阻害剤および有効量の第2有効薬剤を含有する、医薬組成物、単位投与剤形、およびキットも包含する。
本発明は、有効量のJNK阻害剤および有効量の第2有効薬剤を含有する、医薬組成物、単位投与剤形、およびキットも包含する。
本明細書中の他の場所で考察するように、アスベスト関連疾患または障害の症状は、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、および/または遺伝子療法で治療できる。理論によって拘束されるものではないが、このような通常的療法とJNK阻害剤との併用は、アスベスト関連疾患または障害の極めて有効な治療を提供する。したがって、本発明は、患者(例えば、ヒト)に対して、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、遺伝子療法および/またはその他の通常的な非薬物療法の前、間、後に、有効量のJNK阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法を包含する。
(4.1 JNK阻害剤の例)
上で言及したように、本発明は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理するのに有用な方法を対象とする。JNK阻害剤の例を以下に示す。
一実施態様において、JNK阻害剤は次の構造(I)を有し、
上で言及したように、本発明は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理するのに有用な方法を対象とする。JNK阻害剤の例を以下に示す。
一実施態様において、JNK阻害剤は次の構造(I)を有し、
式中、
Aは、直接結合、−(CH2)a−、−(CH2)bCH=CH(CH2)c−、または−(CH2)bC≡C(CH2)c−であり、
R1は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R2は、−R3、−R4、−(CH2)bC(=O)R5、−(CH2)bC(=O)OR5、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、−(CH2)bNR5R6、−(CH2)bOR5、−(CH2)bSOdR5または−(CH2)bSO2NR5R6であり、
aは、1、2、3、4、5または6であり、
bおよびcは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
dは、出現するたびに、0、1または2であり、
R3は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、−CN,−NO2、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R4は、そのそれぞれがR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであるか、あるいはR4はハロゲンまたはヒドロキシであり、
R5、R6およびR7は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでR5、R6およびR7のそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、R8およびR9が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでR8、R9のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成しているR8およびR9は、R3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。
Aは、直接結合、−(CH2)a−、−(CH2)bCH=CH(CH2)c−、または−(CH2)bC≡C(CH2)c−であり、
R1は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R2は、−R3、−R4、−(CH2)bC(=O)R5、−(CH2)bC(=O)OR5、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、−(CH2)bNR5R6、−(CH2)bOR5、−(CH2)bSOdR5または−(CH2)bSO2NR5R6であり、
aは、1、2、3、4、5または6であり、
bおよびcは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
dは、出現するたびに、0、1または2であり、
R3は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、−CN,−NO2、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R4は、そのそれぞれがR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであるか、あるいはR4はハロゲンまたはヒドロキシであり、
R5、R6およびR7は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでR5、R6およびR7のそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、R8およびR9が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでR8、R9のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成しているR8およびR9は、R3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。
一実施態様において、−A−R1は、ハロゲン、アルコキシ、−NR8C(=O)R9、−C(=O)NR8R9、および−O(CH2)bNR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、bは2または3であり、R8およびR9は上記で定義される。
他の実施態様において、R2は、−R4、−(CH2)bC(=O)R5、−(CH2)bC(=O)OR5、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、−(CH2)bNR5R6、−(CH2)bOR5、−(CH2)bSOdR5または−(CH2)bSO2NR5R6であり、bは0〜4の範囲の整数である。
他の実施態様において、R2は、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、3−トリアゾリルまたは5−テトラゾリルであり、ここで、bは0であり、R8およびR9は上記で定義される。
他の実施態様において、R2は、3−トリアゾリルまたは5−テトラゾリルである。
他の実施態様において、
(a)−A−R1は、ハロゲン、アルコキシ、−NR8C(=O)R9、−C(=O)NR8R9、および−O(CH2)bNR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、bは2または3であり、
(b)R2は、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、3−トリアゾリルまたは5−テトラゾリルであり、ここで、bは0であり、R8およびR9は上記で定義される。
(a)−A−R1は、ハロゲン、アルコキシ、−NR8C(=O)R9、−C(=O)NR8R9、および−O(CH2)bNR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、bは2または3であり、
(b)R2は、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、3−トリアゾリルまたは5−テトラゾリルであり、ここで、bは0であり、R8およびR9は上記で定義される。
他の実施態様において、
(a)−A−R1は、ハロゲン、アルコキシ、−NR8C(=O)R9、−C(=O)NR8R9、および−O(CH2)bNR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、bは2または3であり、
(b)R2は、3−トリアゾリルまたは5−テトラゾリルである。
(a)−A−R1は、ハロゲン、アルコキシ、−NR8C(=O)R9、−C(=O)NR8R9、および−O(CH2)bNR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、bは2または3であり、
(b)R2は、3−トリアゾリルまたは5−テトラゾリルである。
他の実施態様において、R2はR4であり、R4は、その5位が、
(a)ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは1−ピロリジニル基で任意に置換されたC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは、
(b)2−ピロリジニル基、
で任意に置換された3−トリアゾリルである。
(a)ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは1−ピロリジニル基で任意に置換されたC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは、
(b)2−ピロリジニル基、
で任意に置換された3−トリアゾリルである。
他の実施態様において、R2はR4であり、R4は、その5位が、メチル、n−プロピル、イソプロピル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、1−(ジメチルアミノ)エチル、1−ピロリジニルメチルまたは2−ピロリジニルで任意に置換された3−トリアゾリルである。
他の実施態様において、構造(I)の化合物は、Aが直接結合である場合には構造(IA)を、またはAが−(CH2)a−である場合には構造(IB)を有する。
他の実施態様において、構造(I)の化合物は、Aが−(CH2)bCH=CH(CH2)c−の場合には構造(IC)を、およびAが−(CH2)bC≡C(CH2)c−の場合には構造(ID)を有する。
本発明のさらなる実施態様において、構造(I)中のR1は、次の構造(IE)で表されるように、フェニルまたは置換フェニルなどのアリールまたは置換アリールである。
他の実施態様において、構造(I)中のR2は、−(CH2)bNR4(C=O)R5である。この実施態様の1態様においては、b=0であり、化合物は次の構造(IF)を有する。
構造(I)の化合物中の代表的なR2基としては、下記のものが挙げられる:アルキル(メチルおよびエチルなど)、ハロ(クロロおよびフルオロなど)、ハロアルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ、アルコキシ(メトキシおよびエトキシなど)、アミノ、アリールアルキルオキシ(ベンジルオキシなど)、モノ−またはジ−アルキルアミノ(−NHCH3、−N(CH3)2および−NHCH2CH3など)、−NHC(=O)R4(ここで、R6は置換または非置換フェニルまたはヘテロアリール(ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、エステル、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、−CONH2および−CONHアルキルで置換されたフェニルまたはヘテロアリールなど)である)、−NH(ヘテロアリールアルキル)(−NHCH2(3−ピリジル)、−NHCH2(4−ピリジル)など)、ヘテロアリール(ピラゾロ、トリアゾロおよびテトラゾロなど)、−C(=O)NHR6(ここで、R6は水素原子、アルキル、または上記定義の通りである)(−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NH(H−カルボキシフェニル)、−C(=O)N(CH3)2など)、アリールアルケニル(フェニルビニル、3−ニトロフェニルビニル、4−カルボキシフェニルビニルなど)、ヘテロアリールアルケニル(2−ピリジルビニル、4−ピリジルビニルなど)である。
構造(I)の化合物中の代表的なR3基としては、下記のものが挙げられる:ハロゲン(クロロおよびフルオロなど)アルキル(メチル、エチルおよびイソプロピルなど)、ハロアルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ、アルコキシ(メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシおよびイソブチルオキシなど)、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ(ジメチルアミンなど)、アリール(フェニルなど)、カルボキシ、ニトロ、シアノ、スルフィニルアルキル(メチルスルフィニルなど)、スルホニルアルキル(メチルスルホニルなど)、スルホンアミドアルキル(−NHSO2CH3など)、−NR8C(=O)(CH2)bOR9(−NHC(=O)CH2OCH3など)、−NHC(=O)R9(−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CH2C6H5、−NHC(=O)(2−フラニル)など)、および−O(CH2)bNR8R9(−O(CH2)2N(CH3)2など)である。
構造(I)の化合物は、当業者に周知の有機合成技術を使用して、およびその全体で参照により本明細書に組み込まれる、2002年2月7日公開の国際公開WO02/10137(特に、35頁1行から396頁12行までの実施例1〜430)に記載の方法によって形成できる。さらに、これら化合物の具体例が、この刊行物中に見出される。
構造(I)のJNK阻害剤の実例が、以下の化合物および医薬として許容し得るそれらの塩である。
他の実施態様において、JNK阻害剤は次の構造(II)を有する:
式中、
R1は、R7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子または低級アルキルであり、
R4は、1〜4個の任意選択の置換基を表し、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
R5およびR6は、同一または異なっており、独立に、−R8、−(CH2)aC(=O)R9、−(CH2)aC(=O)OR9、−(CH2)aC(=O)NR9R10、−(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、−(CH2)aNR9C(=O)R10、−(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、−(CH2)aNR9R10、−(CH2)aOR9、−(CH2)aSOcR9または−(CH2)aSO2NR9R10であるか、あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
R7は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SOcR8、−SOcNR8R9、−NR8SOcR9、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、かつ出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは、
R8およびR9が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
aおよびbは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
cは、出現するたびに、0、1または2である。
R1は、R7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子または低級アルキルであり、
R4は、1〜4個の任意選択の置換基を表し、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
R5およびR6は、同一または異なっており、独立に、−R8、−(CH2)aC(=O)R9、−(CH2)aC(=O)OR9、−(CH2)aC(=O)NR9R10、−(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、−(CH2)aNR9C(=O)R10、−(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、−(CH2)aNR9R10、−(CH2)aOR9、−(CH2)aSOcR9または−(CH2)aSO2NR9R10であるか、あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
R7は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SOcR8、−SOcNR8R9、−NR8SOcR9、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、かつ出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは、
R8およびR9が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
aおよびbは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
cは、出現するたびに、0、1または2である。
一実施態様において、R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。R1が置換される場合、それは以下で定義する1つまたは複数の置換基で置換される。一実施態様において、置換される場合、R1は、ハロゲン、−SO2R8または−SO2R8R9で置換される。
他の実施態様において、R1は、置換または非置換のアリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルまたはキナゾリニルである。
他の実施態様において、R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。R1が置換される場合、それは以下で定義する1つまたは複数の置換基で置換される。一実施態様において、置換される場合、R1は、ハロゲン、−SO2R8または−SO2R8R9で置換される。
他の実施態様において、R1は、置換または非置換のアリール、好ましくはフェニルである。R1が置換アリールなら、置換基は以下で定義される。一実施態様において、置換される場合、R1は、ハロゲン、−SO2R8または−SO2R8R9で置換される。
他の実施態様において、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有非芳香族複素環を、一実施態様で、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する。
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ピペラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する場合、そのピペラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルは、以下で定義される1つまたは複数の置換基で置換される。一実施態様において、置換される場合、その置換基は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アシル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。
一実施態様において、R3は水素原子であり、R4は存在せず、そのJNK阻害剤は次の構造(IIA)、および医薬として許容し得るその塩である。
より具体的な実施態様において、R1は、R7で任意に置換されたフェニルであり、次の構造(IIB)、および医薬として許容し得るその塩である。
よりさらなる実施態様において、R7は、次の構造(IIC)および医薬として許容し得るその塩で表されるように、ピリミジンに関してフェニル基のp−位に存在する。
構造(II)のJNK阻害剤は、当業者に周知の有機合成技術を使用して、およびその全体が参照により本明細書に組み込まれる、2002年6月13日公開の国際公開WO02/46170(特に、23頁5行から183頁25行までの実施例1〜27)に記載の方法によって形成できる。さらに、これら化合物の具体例が、この刊行物中に見出される。
構造(II)のJNK阻害剤の実例が、以下の化合物および医薬として許容し得るそれらの塩である。
他の実施態様において、JNK阻害剤は次の構造(III)を有する:
式中、
R0は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、NHまたは−CH2−であり、
構造(III)の化合物は、(i)非置換であるか、(ii)単置換で第1置換基を有するか、あるいは(iii)二置換で第1置換基および第2置換基を有し、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
R0は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、NHまたは−CH2−であり、
構造(III)の化合物は、(i)非置換であるか、(ii)単置換で第1置換基を有するか、あるいは(iii)二置換で第1置換基および第2置換基を有し、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIIA)を有する。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIIA)を有する。
構造(IIIA)の化合物は、(i)非置換であるか、(ii)単置換で第1置換基を有するか、あるいは(iii)二置換で第1置換基および第2置換基を有し、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
構造(IIIA)の化合物のサブクラスは、その第1または第2置換基が5、7、または9位に存在するものである。一実施態様において、第1または第2置換基は5または7位に存在する。
構造(IIIA)の化合物の第2サブクラスは、その第1または第2置換基が5、7、または9位に存在するものであり、
その第1または第2置換基は、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、ジ−アルキルアミノアルキル、または構造(a)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
その第1または第2置換基は、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、ジ−アルキルアミノアルキル、または構造(a)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIIB)を有する。
構造(IIIB)の化合物は、(i)非置換であるか、(ii)単置換で第1置換基を有するか、あるいは(iii)二置換で第1置換基および第2置換基を有し、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
構造(IIIB)の化合物のサブクラスは、その第1または第2置換基が5、7、または9位に存在するものである。一実施態様において、第1または第2置換基は5または7位に存在する。
構造(IIIB)の化合物の第2サブクラスは、その第1または第2置換基が、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、または構造(a)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIIC)を有する
構造(IIIC)の化合物は、(i)単置換で第1置換基を有するか、あるいは(ii)二置換で第1置換基および第2置換基を有し、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
構造(IIIC)の化合物のサブクラスは、その第1または第2置換基が5、7、または9位に存在するものである。一実施態様において、第1または第2置換基は、5または7位に存在する。
構造(IIIC)の化合物の第2サブクラスは、その第1または第2置換基が、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、ジ−アルキルアミノアルキル、または構造(a)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIID)を有する。
構造(IIID)の化合物は、(i)単置換で、5、7、または9位に存在する第1置換基を有し、(ii)二置換で、5位に存在する第1置換基および7位に存在する第2置換基を有し、(iii)二置換であり、5位に存在する第1置換基および9位に存在する第2置換基を有し、あるいは(iv)二置換で、7位に存在する第1置換基と9位に存在する第2置換基を有し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4が、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
構造(IIID)の化合物のサブクラスは、その第1または第2置換基が5または7位に存在するものである。
構造(IIID)の化合物の第2サブクラスは、その第1または第2置換基が、独立に、アルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基である。
構造(IIID)の化合物のもう1つのサブクラスは、その第1および第2置換基が、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、または構造(a)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、またはシクロアルキルアルキルである。
R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、またはシクロアルキルアルキルである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIIE)を有する。
構造(IIIE)の化合物は、(i)単置換で、5、7、または9位に存在する第1置換基を有し、(ii)二置換で、5位に存在する第1置換基および9位に存在する第2置換基を有し、(iii)二置換であり、7位に存在する第1置換基および9位に存在する第2置換基を有し、あるいは(iv)二置換で、5位に存在する第1置換基および7位に存在する第2置換基を有し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4が、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
構造(IIIE)の化合物のサブクラスは、その第1または第2置換基が5または7位に存在するものである。
構造(IIIE)の化合物の第2サブクラスは、構造(IIIE)の化合物が二置換されており、その置換基の少なくとも1つが構造(d)または(f)で表される基である。
構造(IIIE)の化合物のもう1つのサブクラスは、その化合物が単置換されているものである。化合物のさらにもう1つのサブクラスは、化合物が5または7位において構造(e)または(f)で表される基で単置換されているものである。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、次の構造(IIIF)を有する。
構造(IIIF)の化合物は、(i)非置換、(ii)単置換で、第1置換基を有し、あるいは(iii)二置換で、第1置換基および第2置換基を有し、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に位置し、
第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり、
式中、R3およびR4は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはR3およびR4が、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
一実施態様において、構造(IIIF)の化合物、または医薬として許容し得るその塩は、3、4、5、7、8、9、または10位が非置換である。
構造(III)のJNK阻害剤は、当業者に周知の有機合成技術を使用して、およびそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、2001年2月22日公開の国際公開WO01/12609(特に、24頁6行から49頁16行までの実施例1〜7)、および2002年8月29日公開の国際公開WO02/066450(特に、59〜108頁の化合物AA−HG)に記載の方法によって形成できる。さらに、これら化合物の具体例が、これらの刊行物中に見出される。
構造(III)のJNK阻害剤の実例が、以下の化合物および医薬として許容し得るそれらの塩である。
本方法で有用であるその他のJNK阻害剤には、それに限定はしないが、それらのそれぞれを参照によりその全体を本明細書に組み込む国際公開WO00/39101(特に、2頁10行〜6頁12行)、国際公開WO01/14375(特に、2頁4行〜4頁4行)、国際公開WO00/56738(特に、3頁25行〜6頁23行)、国際公開WO01/27089(特に、3頁7行〜5頁29行)、国際公開WO00/12468(特に、2頁10行〜4頁14行)、欧州特許公開1110957(特に、19頁52行〜21頁9行)、国際公開WO00/75118(特に、8頁10行〜11頁26行)、国際公開WO01/12621(特に、8頁10行〜10頁7行)、国際公開WO00/64872(特に、9頁1行〜106頁2行)、国際公開WO01/23378(特に、90頁1行〜91頁11行)、国際公開WO02/16359(特に、163頁1行〜164頁25行)、米国特許第6,288,089号(特に、カラム22の25行〜カラム25の35行)、米国特許第6,307,056号(特に、カラム63の29行〜カラム66の12行)、国際公開WO00/35921(特に、23頁5行〜26頁14行)、国際公開WO01/91749(特に、29頁1〜22行)、国際公開WO01/56993(特に、43〜45頁)、および国際公開WO01/58448(特に、39頁)に開示されているものが含まれる。
本発明の方法では、有効量のJNK阻害剤を含有する、本発明の剤形を包含する医薬組成物を使用できる。
(4.2 使用方法)
本発明の方法は、各種のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法を包含する。本明細書中で使用する場合で、かつ特記しない限り、用語「治療する」とは、アスベスト関連疾患または障害の発症後に有効量のJNK阻害剤を投与することを指し、「予防する」とは、特に、中皮腫またはその他のアスベスト関連障害の危険にさらされた患者に対して、発症前に投与することを指す。用語「予防する」は、さらに、特定の疾患または障害の症状を抑制または回避することを含む。アスベスト関連疾患または障害の症状には、それに限定はしないが、呼吸困難、横隔膜の閉塞、胸膜の放射線透過性シート状エンケースメント(encasement)、胸水、胸膜肥厚、胸囲減少、胸部不快、胸痛、疲れ易さ、発熱、発汗および体重減少が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の危険にさらされている患者の例には、それに限定はしないが、職場でアスベストに曝露された者、および労働者の衣類に付着したアスベストに曝露されたその家族が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の家族歴を有する患者も予防方式の優先候補である。
本発明の方法は、各種のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法を包含する。本明細書中で使用する場合で、かつ特記しない限り、用語「治療する」とは、アスベスト関連疾患または障害の発症後に有効量のJNK阻害剤を投与することを指し、「予防する」とは、特に、中皮腫またはその他のアスベスト関連障害の危険にさらされた患者に対して、発症前に投与することを指す。用語「予防する」は、さらに、特定の疾患または障害の症状を抑制または回避することを含む。アスベスト関連疾患または障害の症状には、それに限定はしないが、呼吸困難、横隔膜の閉塞、胸膜の放射線透過性シート状エンケースメント(encasement)、胸水、胸膜肥厚、胸囲減少、胸部不快、胸痛、疲れ易さ、発熱、発汗および体重減少が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の危険にさらされている患者の例には、それに限定はしないが、職場でアスベストに曝露された者、および労働者の衣類に付着したアスベストに曝露されたその家族が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の家族歴を有する患者も予防方式の優先候補である。
本明細書中で使用される場合で、かつ特記しない限り、用語「アスベスト関連疾患または障害を管理する」とは、その疾患または障害に罹患したことのある患者における疾患または障害の再発を予防すること、および/またはそれらに罹患したことのある患者が緩解状態に留まる期間を延長させることを包含する。
一実施態様において、本発明が包含する方法は、アスベスト関連疾患または障害に罹患している、または罹患しそうな患者(例えば、ヒト)に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む。
理論に制約されるものではないが、JNK阻害剤を予防的に投与して、以前にアスベストに曝露された人がアスベスト関連疾患または障害を発症するのを防ぐことができると考えられる。この予防方法は、第1に、アスベスト関連疾患または障害が発症するのを実際に防ぐことができる。したがって、本発明は、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害の危険にさらされている人のアスベスト関連疾患または障害を予防する方法をさらに包含する。
理論に制約されるものではないが、JNK阻害剤は、その化合物がサイトカイン(例えばTNF−α)の産生に影響を与えることができるので、診断後のアスベスト関連疾患または障害の拡がりを抑制できると考えられる。
本発明は、それに限定はしないが、悪性中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、および気管支癌腫を含む、各種段階および特定タイプの疾患を有する患者におけるアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理するための方法を包含する。それは、さらに、以前にアスベスト関連疾患または障害について治療を受けたことがあるが、十分な応答がないか非応答的であった患者、およびその疾患または障害について以前に治療を受けたことのない患者を治療する方法を包含する。患者は、混ざり合った臨床的症状発現と様々な臨床結果を示すので、患者に付与される治療は、彼/彼女の予後に応じて変更できる。熟練した臨床医であれば、過度の検査なしに、個々の患者を治療するのに効果的に使用できる、特定の第2薬剤および物理療法を容易に決定できるであろう。
本発明の一実施態様において、JNK阻害剤は、経口で、1日に約1mg〜約10,000mgの量で投与される。より詳細には、1日の投与量は、等量に分割した投与量で1日2回投与される。具体的には、1日の投与量範囲は、1日当たり約1mg〜約5,000mg、1日当たり約10mg〜約2,500mg、1日当たり約100mg〜約800mg、1日当たり約100mg〜約1,200mg、または1日当たり約25mg〜約2,500mgでよい。患者を管理するのなら、療法を、より低い投与量、多分、1日当たり約1mg〜約2,500mgで開始し、必要なら、患者の全体的な応答に応じて、1回投与または分割投与として1日当たり約200mg〜約5,000mgまで増加させるべきである。
(4.2.1 第2有効薬剤を用いる併用療法)
さらに、本発明は、それを必要とする患者に対して、有効量のJNK阻害剤を予防用または治療用薬剤などの第2有効薬剤の有効量と組み合わせて投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法に関する。
さらに、本発明は、それを必要とする患者に対して、有効量のJNK阻害剤を予防用または治療用薬剤などの第2有効薬剤の有効量と組み合わせて投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法に関する。
特定の組合せは、アスベスト関連疾患または障害の治療において、相乗的に作用すると考えられる。JNK阻害剤は、特定の第2有効薬剤に伴う副作用を軽減するように作用することもでき、かつ、幾つかの第2有効薬剤は、JNK阻害剤に伴う副作用を軽減するのに使用することができる。
1以上の第2有効薬剤は、本発明の方法および組成物において、JNK阻害剤と一緒に使用できる。第2有効薬剤は、大きな分子(例えば、タンパク質)または小さな分子(例えば、合成した無機、有機金属、または有機の分子)でよい。
大型分子の有効薬剤の例は、天然に存在するまたは人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。特定のタンパク質としては、それに限定はしないが、GM−CSFなどのサイトカイン類、IL−2(組換えIL−II(「rIL2」)およびカナリー痘IL−2を含む)、IL−10、IL−12、およびIL−18などのインターロイキン類、ならびにインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−Ia、およびインターフェロンγ−Ibなどのインターフェロン類が挙げられる。
本発明の一実施態様において、大型分子の有効薬剤は、JNK阻害剤の投与に伴う副作用を、低減、排除、または防止する。治療される疾患または障害に応じて、副作用としては、それに限定はしないが、眠気、嗜眠、悪心、嘔吐、胃腸不快、下痢、および脈管炎を挙げることができる。
小型分子である第2有効薬剤は、JNK阻害剤の投与に伴う副作用を軽減するのに使用することもできる。幾つかの大型分子と同様、その多くは、JNK阻害剤と共に投与した(例えば、前に、後に、同時に)場合に、相乗効果を与える能力があると考えられる。小型分子の第2有効薬剤の例には、それに限定はしないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、IMiD(登録商標)およびSelCID(登録商標)(Celgene Corporation、ニュージャージー州)(そのそれぞれが参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第6,075,041号、5,877,200号、5,698,579号、5,703,098号、6,429,221号、5,736,570号、5,658,940号、5,728,845号、5,728,844号、6,262,101号、6,020,358号、5,929,117号、6,326,388号、6,281,230号、5,635,517号、5,798,368号、6,395,754号、5,955,476号、6,403,613号、6,380,239号、および6,458,810号に開示のもの)、およびステロイドが含まれる。
抗癌剤の例には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる:アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオン(Actimid(商標))、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼデパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタマイド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ(COX−2阻害剤)、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸リュープロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロルエタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペンタムスチン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(Revimid(商標))、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナー、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガファー、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンである。
その他の抗癌剤には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる:20−エピ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3、5−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL−TK拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−1、抗アンドロゲン前立腺癌腫剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ara−CDP−DL−PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABL拮抗剤、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、クロリン(chlorins)、クロロキノキサリンスルホンアミド、シサプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタアントラキノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アザシチジン、9−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ(例えば、Gleevec(登録商標))、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子−1受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン類、インターロイキン類、イオベソグアン、ヨードドキソルビシン、4−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、三酢酸ラメラリン−N、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球α−インターフェロン、リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶菌ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、マスタード系抗癌剤、ミカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N−アセチルジナリン、N−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリマーセン(Genasense(登録商標))、O6−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、多硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、プロテインAをベースにした免疫モジュレーター、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤(微細藻類)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン−ポリオキシエチレン複合体、raf拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムRe186、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模擬体、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガファー、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模擬体、チマルファシン、チモポエチン受容体作用薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン類、UBC阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーである
特定の第2有効薬剤には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる:アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン(Genasense(登録商標))、ゲムシタビン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキサート、タキソテール、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL−2、GM−CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、サリドマイドおよびマイトマイシンCである。
一実施態様において、JNK阻害剤および第2有効薬剤は、患者、特に哺乳動物、より好ましくはヒトに対して、JNK阻害剤が、その他の薬剤と一緒に作用して、それらが別の方法で投与された場合よりも、高い利益を提供できるような、順序および時間間隔内で投与される。例えば、第2有効薬剤は、同時に、またはいずれかの順序で異なる時点で投与できるが、同時に投与しないなら、所望の治療または予防効果を提供するために、それらを十分に近接した時間に投与すべきである。一実施態様において、JNK阻害剤および第2有効薬剤は、重複した時間にそれらの効果を発揮する。それぞれの第2有効薬剤は、いずれかの適切な形態およびいずれかの適切な経路で別々に投与できる。別の実施態様において、JNK阻害剤は、第2有効薬剤の投与前に、投与と同時に、投与後に投与される。
様々な実施態様において、JNK阻害剤と第2有効薬剤は、約1時間未満隔てて、約1時間隔てて、約1〜約2時間隔てて、約2〜約3時間隔てて、約3〜約4時間隔てて、約4〜約5時間隔てて、約5〜約6時間隔てて、約6〜約7時間隔てて、約7〜約8時間隔てて、約8〜約9時間隔てて、約9〜約10時間隔てて、約10〜約11時間隔てて、約11〜約12時間隔てて、24時間以内を隔てて、または48時間以内を隔てて投与される。別の実施態様において、JNK阻害剤と第2有効薬剤は同時存在的に投与される。
別の実施態様において、JNK阻害剤と第2有効薬剤は、約2〜4日間隔てて、約4〜6日間隔てて、約1週間隔てて、約1〜2週間隔てて、または2週間以上隔てて投与される。
特定の実施態様において、JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤を、患者に対して周期的に投与する。サイクリング療法は、ある期間に第1薬剤を投与し、続いてある期間に第2薬剤および/または第三薬剤を投与し、かつこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1以上の療法に対する耐性の発現を低減し、それら治療の1つからの副作用を回避または低減し、かつ/または治療の効力を向上させることができる。
特定の実施態様において、JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤を、約3週間未満のサイクルで、約2週間毎に1回、約10日毎に1回、または約1週間毎に1回投与する。1回のサイクルには、JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤のサイクル毎に約90分間の、サイクル毎に約1時間の、サイクル毎に約45分間の点滴による投与を含めることができる。各サイクルには、少なくとも1週間の休止、少なくとも2週間の休止、少なくとも3週間の休止を含めることができる。投与されるサイクルの回数は、約1〜約12サイクル、典型的には約2〜約10サイクル、より典型的には約2〜約8サイクルである。
さらに別の実施態様において、JNK阻害剤は、連続点滴または長い休止期間のない高頻度投与による規則的投与方式で投与される。このような規則的投与には、休止期間のない一定間隔での投与も含めることができる。典型的には、JNK阻害剤は、より低用量で使用される。このような投与方式は、長期間に渡る比較的低用量での長期連日投与を包含する。好ましい実施態様において、低用量で使用すると、有害な副作用を最小にし、休止期間を排除することが可能になる。特定の実施態様において、JNK阻害剤は、約24時間から、約2日間まで、約1週間まで、約2週間まで、約3週間まで、約1カ月まで、約2カ月まで、約3カ月まで、約4カ月まで、約5カ月まで、約6カ月までの範囲の長期低用量または連続点滴によって送達される。当業者は、このような投与方式の時間割を最適化することができる。
別の実施態様において、治療の進行は、患者に対して同時存在的に投与される。すなわち、第2有効薬剤の個々の用量は、個別的投与ではあるが、JNK阻害剤が第2有効薬剤と一緒に作用を発揮できるような時間間隔内で投与される。例えば、ある成分を、2週間毎に1回または3週間毎に1回の投与が可能な他の成分と組み合わせて1週間毎に1回投与できる。換言すれば、それらの治療薬剤を同時にまたは同一日中に投与しない場合でも、その投与方式は同時存在的に実施される。
第2有効薬剤は、JNK阻害剤と相加的にまたはより好ましくは相乗的に作用できる。一実施態様において、JNK阻害剤は、同一医薬組成物中の1以上の第2有効薬剤と同時存在的に投与される。他の実施態様において、JNK阻害剤は、別個の医薬組成物中の1以上の第2有効薬剤と同時存在的に投与される。さらに他の実施態様において、JNK阻害剤は、第2有効薬剤の投与に先立って、または投与の後に投与される。本発明は、同一または異なる投与経路、例えば経口および非経口での、JNK阻害剤および第2有効薬剤の投与を想定している。特定の実施態様において、JNK阻害剤を、限定はしないが毒性をはじめとする有害な副作用を生じさせる可能性のある第2有効薬剤と同時存在的に投与する場合には、第2有効薬剤を、有害な副作用を顕在化させる閾値に満たない用量で投与するのが有利である。
(4.2.2 従来療法での使用)
化学療法、放射線療法、光線力学療法、および手術の標準的方法が、中皮腫を治療または管理するのに使用される(Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc. Surg. Oct; 9(4): 383-90, 1997)。中皮種を有する患者において、標的化サイトカインおよび遺伝子治療を使用する空洞内接近が、患者の胸膜空間中への、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVtk)遺伝子を含む組換えアデノウイルス(rAd)の腫瘍内遺伝子導入を利用して試みられた(前掲、およびSterman DHの論文、Hematol Oncol Clin North Am. Jun; 12(3): 553-68, 1998)。
化学療法、放射線療法、光線力学療法、および手術の標準的方法が、中皮腫を治療または管理するのに使用される(Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc. Surg. Oct; 9(4): 383-90, 1997)。中皮種を有する患者において、標的化サイトカインおよび遺伝子治療を使用する空洞内接近が、患者の胸膜空間中への、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVtk)遺伝子を含む組換えアデノウイルス(rAd)の腫瘍内遺伝子導入を利用して試みられた(前掲、およびSterman DHの論文、Hematol Oncol Clin North Am. Jun; 12(3): 553-68, 1998)。
本発明の特定の実施態様は、その疾患または障害を治療または管理するのに現在使用されている、限定はしないが化学療法、手術、光線力学療法、放射線療法、遺伝子療法、免疫療法またはその他の非薬物療法を含む通常の療法と連結して(前に、間に、後に)、有効量のJNK阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療または管理する方法を包含する。JNK阻害剤と通常療法の併用は、特定の患者において意外に有効である独特の治療方式を提供することができる。
本明細書中の他の場所で考察するように、本発明は、限定はしないが化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、および免疫療法を含む通常療法に伴う有害なまたは望ましくない作用を低減、治療および/または予防する方法を包含する。JNK阻害剤および他の有効薬剤は、患者に対して、通常療法に伴う有害作用の出現の前、間、後に投与できる。この方法によって治療または予防できる、化学療法および放射線療法に伴う有害作用の例には、それらに限定しないが、早発または遅発下痢および腹部膨満、悪心、嘔吐、食欲不振などの胃腸毒性、白血球減少、貧血、好中球減少、無気力、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠、めまい、粘膜炎、口内乾燥、および腎機能不全が含まれる。
一実施態様において、JNK阻害剤は、経口でかつ毎日単独で、または本明細書に開示の第2有効薬剤(例えばセクション4.2.1を参照)と組み合わせて、通常療法を使用する前、間、後に、1日当たり約1mg〜約5,000mg、1日当たり約1mg〜約5,000mg、1日当たり約10mg〜約2,500mg、1日当たり約100mg〜約800mg、1日当たり約100mg〜約1,200mg、または1日当たり約25mg〜約2,500mgの量で投与される。この方法の特殊な実施態様では、有効量のJNK阻害剤を、以前に放射線療法で治療されたことのある、中皮腫を有する患者に投与する。
この方法の一実施態様では、有効量のJNK阻害剤を、3種療法と組み合わせて、アスベスト関連疾患または障害を有する患者に投与する。3種療法は、手術、化学療法、および放射線療法からなる3種の標準的な戦略の組合せを含む。この方法の一実施態様では、胸膜外肺切除術に、JNK阻害剤を使用する化学療法と放射線療法の組合せが続く。3種治療の他の実施態様では、JNK阻害剤を、シクロホスファミド/アドリアマイシン/シスプラチン、カルボプラチン/パクリタキセル、またはシスプラチン/メトトレキサート/ビンブラスチンの組合せを含む様々な化学療法方式と組み合わせて投与する。
(4.2.3 サイクリング療法)
特定の実施態様において、JNK阻害剤は、患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間JNK阻害剤を投与し、続いてある期間休止し、この一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1以上の療法に対する耐性の発現を低減し、それら療法の1つからの副作用を回避または低減し、かつ/または治療の効力を向上させることができる。したがって、本発明の特殊な実施態様では、JNK阻害剤を、1日1回または分割投与で、約1週間または2週間の休止期間を伴う4〜6週サイクルで投与する。典型的には、患者に対して組合せ治療を施す際のサイクル数は、約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、さらにより典型的には約4〜約6サイクルである。本発明では、さらに、投与サイクルの頻度、数、および長さを増加させてもよい。したがって、本発明の特殊な形態は、単独で投与される場合に典型的であるよりもより多くのサイクルでJNK阻害剤を投与することを包含する。本発明のもう1つの特殊な実施態様では、第2有効薬剤を投与されていない患者に普通なら用量制限的毒性を起こすと予想される、より多いサイクル数の間JNK阻害剤を投与する。
特定の実施態様において、JNK阻害剤は、患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間JNK阻害剤を投与し、続いてある期間休止し、この一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1以上の療法に対する耐性の発現を低減し、それら療法の1つからの副作用を回避または低減し、かつ/または治療の効力を向上させることができる。したがって、本発明の特殊な実施態様では、JNK阻害剤を、1日1回または分割投与で、約1週間または2週間の休止期間を伴う4〜6週サイクルで投与する。典型的には、患者に対して組合せ治療を施す際のサイクル数は、約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、さらにより典型的には約4〜約6サイクルである。本発明では、さらに、投与サイクルの頻度、数、および長さを増加させてもよい。したがって、本発明の特殊な形態は、単独で投与される場合に典型的であるよりもより多くのサイクルでJNK阻害剤を投与することを包含する。本発明のもう1つの特殊な実施態様では、第2有効薬剤を投与されていない患者に普通なら用量制限的毒性を起こすと予想される、より多いサイクル数の間JNK阻害剤を投与する。
一実施態様において、JNK阻害剤は、毎日かつ3〜4週間連続して約400〜約1,200mg/日の投与量で投与され、続いて1〜2週間休止し、4〜6週間のサイクルで投与される。
本発明の他の実施態様において、JNK阻害剤および第2有効薬剤は経口で投与され、JNK阻害剤は、4〜6週間のサイクル中、第2有効薬剤に30〜60分先立って投与される。
本発明の他の実施態様において、JNK阻害剤および第2有効薬剤は経口で投与され、JNK阻害剤は、4〜6週間のサイクル中、第2有効薬剤に30〜60分先立って投与される。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、6サイクルの間、28日サイクルの1日目に100mg/m2の量のシスプラチンと共に、および1、8日目および15日目に静脈注射による1000mg/m2の量のゲムシタビンと共に投与される。
(4.3 医薬組成物)
JNK阻害剤を含む組成物としては、医薬組成物の製造に役立つバルク薬剤組成物(例えば、純粋でないまたは非滅菌の組成物)、および単位投与剤形の調製に使用できる医薬組成物(すなわち、患者に対して投与するのに適切である組成物)が挙げられる。このような組成物は、任意に、予防上または治療上有効な量の本明細書に開示の予防用および/または治療用薬剤、あるいはそれらの薬剤と医薬として許容し得る媒体、担体または賦形剤との組合せを含有する。好ましくは、本発明の組成物は、予防上または治療上有効な量のJNK阻害剤および第2有効薬剤、ならびに医薬として許容し得る媒体、担体または賦形剤を含有する。
JNK阻害剤を含む組成物としては、医薬組成物の製造に役立つバルク薬剤組成物(例えば、純粋でないまたは非滅菌の組成物)、および単位投与剤形の調製に使用できる医薬組成物(すなわち、患者に対して投与するのに適切である組成物)が挙げられる。このような組成物は、任意に、予防上または治療上有効な量の本明細書に開示の予防用および/または治療用薬剤、あるいはそれらの薬剤と医薬として許容し得る媒体、担体または賦形剤との組合せを含有する。好ましくは、本発明の組成物は、予防上または治療上有効な量のJNK阻害剤および第2有効薬剤、ならびに医薬として許容し得る媒体、担体または賦形剤を含有する。
特定の実施態様において、用語「医薬として許容し得る」とは、連邦政府または州政府の規制当局によって認可されているか、あるいは米国薬局方、または動物およびより特定的にはヒトでの使用に関するその他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。用語「担体」とは、JNK阻害剤と共に投与される希釈剤、佐剤、賦形剤、または媒体を意味する。このような医薬用媒体は、水およびオイルなどの液体でよく、オイルとしては、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、植物または合成起源のものが挙げられる。医薬用媒体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用できる。患者に投与する場合、医薬として許容し得る媒体は、好ましくは滅菌したものである。JNK阻害剤を静脈内に投与する場合には、水が媒体となり得る。特に注射溶液の場合には、液体媒体として、生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液を採用できる。適切な医薬用媒体には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本発明組成物には、所望なら、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含めることができる。
本発明組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸薬、小丸薬、カプセル剤、含液体カプセル剤、粉剤、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エーロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または使用に適したその他任意の形態を採用できる。一実施態様において、医薬として許容し得る媒体は、カプセル剤である(米国特許第5,698,155号を参照のこと)。適切な医薬用媒体のその他の例が、E. W. Martinによる著書「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
好ましい実施態様において、JNK阻害剤および任意にもう1つの治療用または予防用薬剤は、ヒトへの静脈内投与用に構成された医薬組成物として、定型的方法に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与用JNK阻害剤は、滅菌した等張性水性緩衝液で調製した溶液である。必要なら、その組成物に可溶化剤を含めてもよい。静脈内投与用組成物は、注入部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局部麻酔薬を任意に含むことができる。一般に、成分類は、別個に、または単位投与剤形中に一緒に混合して、例えば、有効薬剤量を記載したアンプルまたは小袋などの密閉容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。JNK阻害剤を点滴によって投与する場合には、例えば、滅菌した医薬用の水または生理食塩水を入れた点滴瓶を用いて分注できる。JNK阻害剤を注射によって投与する場合には、投与に先立って成分を混合できるように、滅菌した注射用水または生理食塩水のアンプルを準備することができる。
経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤の形態でよい。経口で投与される組成物には、1以上の任意選択の薬品、例えば、果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント油、冬緑油、またはチェリーなどの香味料、着色剤、および防腐剤を含めて、医薬として味のよい製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の場合には、組成物をコーティングし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間に渡って維持される作用を提供できる。経口で投与されるJNK阻害剤には、浸透圧活性な駆動性化合物を取り囲む選択透過膜も適している。これら後者の方式では、駆動性化合物が、カプセルを取り囲む環境から液体を吸収し、膨張して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を放出する。これらの送達方式は、即放型製剤の鋭いプロフィールとは対照的に本質的にゼロ次数の送達プロフィールを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質も使用できる。経口組成物には、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な媒体を含めることができる。このような媒体は、医薬用であるのが好ましい。
さらに、JNK阻害剤の効果は、適切な製剤化によって、遅延または延長できる。例えば、徐々に溶解するJNK阻害剤ペレットを調製し、錠剤またはカプセル中に組み込むことができる。この技術は、幾つかの異なる溶解速度を有するペレットを作製すること、およびそれらのペレットの混合物でカプセルを満たすことによって改良することができる。錠剤またはカプセル剤は、予想可能な時間の間、溶解に抵抗するフィルムでコーティングできる。化合物を血漿中にもっぱら徐々に分散できる油性または乳化媒体中に溶解または懸濁させることにより、非経口製剤でさえ、長期作用型にすることができる。
(4.4 製剤化)
本発明に従って使用するための医薬組成物は、1以上の生理学的に許容される媒体、担体または賦形剤を使用する通常の手法で製剤化できる。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、1以上の生理学的に許容される媒体、担体または賦形剤を使用する通常の手法で製剤化できる。
それゆえ、JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物を、吸入もしくは吹入れ(口または鼻を通して)または経口、非経口もしくは粘膜(頬内、膣、直腸、舌下など)投与によって投与するための医薬組成物へ製剤化できる。一実施態様において、局所または全身の非経口投与が使用される。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増量剤(例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素原子カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容し得る賦形剤を用いて通常の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態を採用できる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングできる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を採用可能であり、あるいは使用前に水またはその他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供できる。このような液体製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水添食用油脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム)、非水性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別蒸留植物油)、および防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの医薬として許容し得る添加物を用いて通常の手段によって調製できる。製剤には、適切なら、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含めることができる。
経口投与用の製剤は、JNK阻害剤の制御放出をもたらすように適切に製剤化できる。
頬内投与の場合、その医薬組成物は、通常の手法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態を採用できる。
吸入による投与の場合、本発明による使用ための医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体を用いて、加圧容器またはネブライザーからのエーロゾル噴霧の形態で簡便に送達される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることによって定めることができる。吸入器または吹入れ器で使用するために、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、化合物と適切な粉末基剤例えば乳糖またはデンプンとの粉末混合物を詰めて製剤化できる。
頬内投与の場合、その医薬組成物は、通常の手法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態を採用できる。
吸入による投与の場合、本発明による使用ための医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体を用いて、加圧容器またはネブライザーからのエーロゾル噴霧の形態で簡便に送達される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることによって定めることができる。吸入器または吹入れ器で使用するために、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、化合物と適切な粉末基剤例えば乳糖またはデンプンとの粉末混合物を詰めて製剤化できる。
医薬組成物は、注射、例えばボーラス注射または連続点滴による非経口投与用に製剤化できる。注射用製剤は、例えばアンプルによる単位投与剤形で、または防腐剤を添加した多回用量容器で提供できる。その医薬組成物は、油性または水性媒体で調製した懸濁剤、溶液剤、乳剤のような形態を採用可能であり、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの調剤用薬剤を含んでもよい。別法として、有効成分は、適切な媒体、例えばパイロジェンフリーの滅菌水を用いて使用前に構成するための粉末形態でもよい。
医薬組成物は、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドなど、通常の坐剤用基剤を含有する坐剤または滞留型浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
これまで説明してきた製剤に加え、医薬組成物は、デポー剤としても製剤化できる。このような長期作用型製剤は、埋込み(例えば皮下もしくは筋内)または筋肉内注射によって投与できる。したがって、例えば、その医薬組成物は、適切な高分子または疎水性材料(例えば許容されるオイルで調製された乳剤として)またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化できる。
本発明は、量を記載したアンプルまたは小袋などの密閉容器中に医薬組成物を包装可能であることも考慮に入れている。一実施態様において、医薬組成物は、密閉容器に入れた乾燥滅菌した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、例えば水または生理食塩水を用いて患者に投与するのに適した濃度に再構成できる。
医薬組成物は、所望なら、有効成分を含む1つまたは複数の単位投与剤形を含めることのできる、パックまたはディスペンサー装置として提供できる。パックは、例えば、ブリスターパックのように、金属またはプラスチックのホイルから構成できる。パックまたはディスペンサー装置には、投与説明書を添付できる。
特定の好ましい実施態様において、パックまたはディスペンサーは、「Physician's Desk Reference」(56th ed. 2002、そのすべてを参照により本明細書に組み込む)に定められているような推奨投与量以下の製剤を含む1以上の単位剤形を含む。
(4.5 投与経路)
JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤を投与する方法には、それに限定はしないが、非経口投与(例えば、皮内、筋内、腹膜内、静脈内および皮下)、硬膜外、および粘膜(例えば、鼻腔内、直腸、膣、舌下、頬側または経口経路)が含まれる。特定の実施態様において、JNK阻害剤および場合によって第2有効薬剤は、筋肉内、静脈内、または皮下で投与される。JNK阻害剤および場合によって第2有効薬剤は、点滴またはボーラス注射でも投与可能であり、その他の生物学的に有効な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は局所または全身でもよい。JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物は、吸入または吹入れ(口または鼻を通して)によって投与することもできる。一実施態様では、局所または全身の非経口投与が使用される。
JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤を投与する方法には、それに限定はしないが、非経口投与(例えば、皮内、筋内、腹膜内、静脈内および皮下)、硬膜外、および粘膜(例えば、鼻腔内、直腸、膣、舌下、頬側または経口経路)が含まれる。特定の実施態様において、JNK阻害剤および場合によって第2有効薬剤は、筋肉内、静脈内、または皮下で投与される。JNK阻害剤および場合によって第2有効薬剤は、点滴またはボーラス注射でも投与可能であり、その他の生物学的に有効な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は局所または全身でもよい。JNK阻害剤および任意に第2有効薬剤、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物は、吸入または吹入れ(口または鼻を通して)によって投与することもできる。一実施態様では、局所または全身の非経口投与が使用される。
特定の実施態様において、JNK阻害剤を、治療を必要とする領域に対して局所的に投与することが望ましい場合もある。この投与は、例えば、限定はしないが、手術中の局所注入、例えば手術後の創傷包帯と合わせた局所適用によって、注射によって、カテーテルを使用して、坐剤によって、埋込みによって達成することが可能であり、該埋込みは、シラスティック膜などの膜または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状材料からなる。一実施態様において、投与は、アテローム性動脈硬化プラーク組織の部位(または以前の部位)での直接注入によることができる。
例えば、吸入器またはネブライザー、およびエーロゾル化剤を用いた製剤を使用して、またはフルオロカーボンもしくは肺用合成界面活性剤での局所灌流によって、肺投与を採用することもできる。
特定の実施態様において、JNK阻害剤は、通常の結合剤、およびトリグリセリドなどの媒体を用いて、坐剤として製剤化できる。
特定の実施態様において、JNK阻害剤は、通常の結合剤、およびトリグリセリドなどの媒体を用いて、坐剤として製剤化できる。
他の実施態様において、JNK阻害剤は、小胞、詳細にはリポソームで送達できる(Langerの論文、1990, Science 249: 1527-1533、Treatらの論文、「Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer」、Lopez-BeresteinおよびFidler(編)、Liss、New York, pp. 353-365(1989)、Lopez-Berestein、前掲、pp. 317-327参照、概論的には同上を参照のこと)。
さらに他の実施態様において、JNK阻害剤は、制御放出系で送達できる。一実施態様では、ポンプを使用できる(Langerの論文、前掲、Seftonの論文、1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201、Buchwaldらの論文、1980, Surgery 88: 507、Saudekらの論文、1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照)。他の実施態様では、高分子材料を使用できる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); RangerおよびPeppasの論文、1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61参照、またLevyらの論文、1985, Science 228: 190; Duringらの論文、1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howardらの論文、1989, J. Neurosurg. 71: 105参照)。さらに他の実施態様では、制御放出系を、JNK阻害剤の標的、例えば肝臓の近傍に設置することが可能であり、それによって、必要投与量は全身投与量のほんの一部のみとなる(例えば、Goodsonの論文、Medical Applications of Controlled Release、前掲、vol. 2, pp. 115-138(1984)参照)。Langerが、総説、1990, Science 249: 1527-1533中で考察しているその他の制御放出系も使用できる。
(4.6 用量)
CRPSの治療、予防または管理に有効なJNK阻害剤の量は、標準的な調査技術によって決定できる。例えば、CRPSの治療、予防または管理に有効なJNK阻害剤の量は、例えば当業者に周知の動物モデルなど、モデルの動物に対してJNK阻害剤を投与することによって決定できる。さらに、最適な用量範囲を確認するのを助けるために、インビトロ検定を任意に採用できる。
CRPSの治療、予防または管理に有効なJNK阻害剤の量は、標準的な調査技術によって決定できる。例えば、CRPSの治療、予防または管理に有効なJNK阻害剤の量は、例えば当業者に周知の動物モデルなど、モデルの動物に対してJNK阻害剤を投与することによって決定できる。さらに、最適な用量範囲を確認するのを助けるために、インビトロ検定を任意に採用できる。
個々の有効用量の選択は、当業者にとって周知である幾つかの因子についての考慮に基づいて当業者が決定できる(例えば、臨床試験によって)。このような因子には、治療または予防すべき疾患、関与する症状、患者の体重、患者の免疫状態および当業者に周知のその他因子が含まれる。
処方に採用すべき正確な用量は、投与経路、およびアスベスト関連疾患または障害の重篤度によって左右され、臨床医の判断および各患者の環境により決定すべきである。有効な用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量−反応曲線から推定できる。
ヒトなどの患者に投与すべきJNK阻害剤の用量は、相当広範に変動し、自由な判断に任せることができる。JNK阻害剤の1日当たり投与量をその日の異なる時刻に投与するのが実際的であることが多い。しかし、いかなる場合でも、投与するJNK阻害剤の量は、有効成分の溶解度、使用する処方、患者の状態(体重など)、および/または投与経路などの因子によって左右される。
単独または第2有効薬剤との組合せにおけるJNK阻害剤の有効量の一般的範囲は、約0.001mg/日〜約1000mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約750mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約500mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約250mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約100mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約75mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約50mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約25mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約10mg/日、より好ましくは約0.001mg/日〜約1mg/日である。もちろん、化合物の1日当たり投与量を分割してその日の異なる時間に投与するのが実際的であることが多い。しかし、いかなる場合も、投与する化合物の量は、有効成分の溶解度、使用する処方、患者の状態(体重など)、および/または投与経路などの因子によって左右される。
(4.7 キット)
本発明は、JNK阻害剤、および任意に、CRPSの治療、予防または管理に役立つ1以上の第2有効薬剤を入れた1つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。また、本発明は、医薬組成物中の1以上の成分を入れた1つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。このような容器には、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形式の注意書き(ヒトに投与するための製造、使用または販売についての当局の承認を反映する注意書き)、または組成物の使用についての説明書を任意に添付できる。
本発明は、JNK阻害剤、および任意に、CRPSの治療、予防または管理に役立つ1以上の第2有効薬剤を入れた1つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。また、本発明は、医薬組成物中の1以上の成分を入れた1つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。このような容器には、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形式の注意書き(ヒトに投与するための製造、使用または販売についての当局の承認を反映する注意書き)、または組成物の使用についての説明書を任意に添付できる。
本発明は、上記方法において使用できるキットを提供する。一実施態様において、キットは、1つまたは複数の容器中にJNK阻害剤を、かつ、任意に、1つまたは複数のさらなる容器中にCRPSの治療、予防または管理に役立つ1以上の第2有効薬剤を含む。
(5.実施例)
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
(5.1 JNK阻害剤活性の活性検定)
あるJNK阻害剤がJNKを阻害し、それによってアスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理に有用である能力は、次の検定法の1つまたは複数を利用して立証できる。
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
(5.1 JNK阻害剤活性の活性検定)
あるJNK阻害剤がJNKを阻害し、それによってアスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理に有用である能力は、次の検定法の1つまたは複数を利用して立証できる。
(5.1.1 実施例:5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの生物活性)
(JNK検定)
5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの20%DMSO/80%希釈緩衝液(希釈緩衝液は、水中に20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004%のTriton×100、2μg/mLのロイペプチン、20mMのβ−グリセロールリン酸塩、0.1mMのバナジン酸ナトリウム、および2mMのDTTを含有する)溶液10μlに、50〜200ngのHis6−JNK1、JNK2、またはJNK3の同一の希釈緩衝液30μlを添加した。この混合物を室温で30分間プレインキュベートした。10μgのGST−c−Jun(1〜79)の検定緩衝液(この緩衝液は、水中に20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05%のTriton×100,11μMのATP、および0.5μCi γ−32PのATPを含有する)溶液60μlを添加し、室温で1時間反応させた。c−Junのリン酸化は、12.5%トリクロロ酢酸を150μl添加して終結させた。30分後、沈殿をフィルタープレート上に集め、50μlのシンチレーション液体で希釈し、カウンターで計数した。IC50の値は、c−Junのリン酸化を対照の値の50%まで低下させる5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの濃度として算出した。JNKを阻害する化合物は、この検定で0.01〜10μMの範囲のIC50値を有するのが好ましい。5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、この検定によれば、JNK2については1μMの、JNK3については400nMのIC50を有する。しかし、上記の検定で測定した場合の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンのIC50測定値は、水性媒質に対する5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、検定は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンがJNKを阻害することを一貫して示している。この検定は、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、JNK2およびJNK3を阻害し、したがって、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理のために有用であることを立証している。
5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの20%DMSO/80%希釈緩衝液(希釈緩衝液は、水中に20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004%のTriton×100、2μg/mLのロイペプチン、20mMのβ−グリセロールリン酸塩、0.1mMのバナジン酸ナトリウム、および2mMのDTTを含有する)溶液10μlに、50〜200ngのHis6−JNK1、JNK2、またはJNK3の同一の希釈緩衝液30μlを添加した。この混合物を室温で30分間プレインキュベートした。10μgのGST−c−Jun(1〜79)の検定緩衝液(この緩衝液は、水中に20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05%のTriton×100,11μMのATP、および0.5μCi γ−32PのATPを含有する)溶液60μlを添加し、室温で1時間反応させた。c−Junのリン酸化は、12.5%トリクロロ酢酸を150μl添加して終結させた。30分後、沈殿をフィルタープレート上に集め、50μlのシンチレーション液体で希釈し、カウンターで計数した。IC50の値は、c−Junのリン酸化を対照の値の50%まで低下させる5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの濃度として算出した。JNKを阻害する化合物は、この検定で0.01〜10μMの範囲のIC50値を有するのが好ましい。5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、この検定によれば、JNK2については1μMの、JNK3については400nMのIC50を有する。しかし、上記の検定で測定した場合の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンのIC50測定値は、水性媒質に対する5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、検定は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンがJNKを阻害することを一貫して示している。この検定は、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、JNK2およびJNK3を阻害し、したがって、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理のために有用であることを立証している。
(JNKに対する選択性)
また、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンを、下記に挙げた幾つかのプロテインキナーゼに対するその阻害活性について当業者に周知の技術を使用して検定した(例えば、Sefton & Hunter編、「Protein Phosphorylation」、Academic Press, pp97〜367, 1998を参照のこと)。次のIC50値が得られた。
酵素 IC50
p38−2 >30,000nM
MEK6 >30,000nM
LKK1 >30,000nM
IKK2 >30,000nM
また、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンを、下記に挙げた幾つかのプロテインキナーゼに対するその阻害活性について当業者に周知の技術を使用して検定した(例えば、Sefton & Hunter編、「Protein Phosphorylation」、Academic Press, pp97〜367, 1998を参照のこと)。次のIC50値が得られた。
酵素 IC50
p38−2 >30,000nM
MEK6 >30,000nM
LKK1 >30,000nM
IKK2 >30,000nM
この検定は、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、他のプロテインキナーゼに比較してJNKを選択的に阻害し、したがって、選択的JNK阻害剤であることを示している。したがって、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理のために有用である。
(Jurkat T−細胞IL−2産生検定)
Jurkat T細胞(クローンE6−1)を、バージニア州、ManassasのAmerican Type Culture Collectionから購入し、10%ウシ退治血清(ニューイングランド州、OmahaのHyclone Laboratories Inc.から商業的に入手可能)およびペニシリン/ストレプトマイシンと共に、2mMのL−グルタミン(バージニア州、HerndonのMediatech Inc.から商業的に入手可能)を含有するRPMI 1640培地からなる増殖培地中に維持した。細胞はすべて、95%空気+5%CO2の下、37℃で培養した。培地が200μlのウェル毎に0.2×106の細胞密度で細胞を播種した。化合物原液(20mM)を増殖培地で希釈し、各ウェルに容量25μlの10倍濃縮溶液として添加し、混合し、細胞と共に30分間プレインキュベートした。すべてのサンプルにおいて化合物の媒体(ジメチルスルホキシド)は最終濃度を0.5%に維持した。30分後、細胞をPMA(ホルボールミリステートアセテート、最終濃度50ng/mL)およびPHA(フィトヘマグルチニン、最終濃度2μg/mL)で活性化させた。PMAおよびPHAは、増殖培地で作製した10倍濃縮溶液として、ウェル当たり容量25μlを添加した。細胞プレートを10時間培養した。細胞を遠心分離によりペレット化し、培地を除去し、−20℃で保存した。培地の一定分量を、製造業者(マサチューセッツ州、WoburnのEndogen Inc.)の説明書に従って、サンドイッチELISAにより、IL−2の存在について分析した。IC50の値は、IL−2産生を対照値の50%まで低下させる5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの濃度として算出した。JNKを阻害する化合物は、好ましくは、この検定で0.1〜30μMの範囲のIC50値を有する。5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、30μMのIC50値を有する。しかし、上記の検定で測定した場合の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンのIC50測定値は、水性媒質に対する5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、この検定は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンがJNKを阻害することを一貫して示している。
Jurkat T細胞(クローンE6−1)を、バージニア州、ManassasのAmerican Type Culture Collectionから購入し、10%ウシ退治血清(ニューイングランド州、OmahaのHyclone Laboratories Inc.から商業的に入手可能)およびペニシリン/ストレプトマイシンと共に、2mMのL−グルタミン(バージニア州、HerndonのMediatech Inc.から商業的に入手可能)を含有するRPMI 1640培地からなる増殖培地中に維持した。細胞はすべて、95%空気+5%CO2の下、37℃で培養した。培地が200μlのウェル毎に0.2×106の細胞密度で細胞を播種した。化合物原液(20mM)を増殖培地で希釈し、各ウェルに容量25μlの10倍濃縮溶液として添加し、混合し、細胞と共に30分間プレインキュベートした。すべてのサンプルにおいて化合物の媒体(ジメチルスルホキシド)は最終濃度を0.5%に維持した。30分後、細胞をPMA(ホルボールミリステートアセテート、最終濃度50ng/mL)およびPHA(フィトヘマグルチニン、最終濃度2μg/mL)で活性化させた。PMAおよびPHAは、増殖培地で作製した10倍濃縮溶液として、ウェル当たり容量25μlを添加した。細胞プレートを10時間培養した。細胞を遠心分離によりペレット化し、培地を除去し、−20℃で保存した。培地の一定分量を、製造業者(マサチューセッツ州、WoburnのEndogen Inc.)の説明書に従って、サンドイッチELISAにより、IL−2の存在について分析した。IC50の値は、IL−2産生を対照値の50%まで低下させる5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの濃度として算出した。JNKを阻害する化合物は、好ましくは、この検定で0.1〜30μMの範囲のIC50値を有する。5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、30μMのIC50値を有する。しかし、上記の検定で測定した場合の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンのIC50測定値は、水性媒質に対する5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、この検定は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンがJNKを阻害することを一貫して示している。
この検定は、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、Jurkat T細胞におけるIL−2産生を阻害し、その結果、JNKを阻害することを示している。したがって、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理のために有用である。
([3H]ドーパミン細胞培養検定)
ドーパミン作動性ニューロンの培養物は、RaymonおよびLeslieが発表している方法(J. Neurochem. 62: 1015〜1024, 1994)の変更法に従って調製した。懐妊期に交尾した妊娠マウスを胎児14〜15日目に屠殺し、帝王切開により胎児(頂尾長11〜12mm)を取り出した。ドーパミン作動性ニューロンを含む腹側中脳を各胎児から切り取った。約48尾の胎児から得られた組織片を一緒にして、酵素的、また機械的の双方で解離させた。得られた細胞懸濁液からの一定分量を計数し、これらの細胞を、10%ウシ胎児血清を含む高グルコースDMEM/F12培地に、Biocoatポリ−D−リジンで被覆した96ウェルプレートに1×105細胞/ウェルの密度で播種した。播種の翌日をインビトロでの1日目(DIV)と見なした。細胞を、37℃、湿度95%、5%CO2の安定環境に維持した。培地の一部交換を3DIVに実施した。7DIVに、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの存在下および不在下で、細胞を、神経毒6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA、30μM)で処置した。22時間後、[3H]ドーパミンの取込みのために細胞を処理した。
ドーパミン作動性ニューロンの培養物は、RaymonおよびLeslieが発表している方法(J. Neurochem. 62: 1015〜1024, 1994)の変更法に従って調製した。懐妊期に交尾した妊娠マウスを胎児14〜15日目に屠殺し、帝王切開により胎児(頂尾長11〜12mm)を取り出した。ドーパミン作動性ニューロンを含む腹側中脳を各胎児から切り取った。約48尾の胎児から得られた組織片を一緒にして、酵素的、また機械的の双方で解離させた。得られた細胞懸濁液からの一定分量を計数し、これらの細胞を、10%ウシ胎児血清を含む高グルコースDMEM/F12培地に、Biocoatポリ−D−リジンで被覆した96ウェルプレートに1×105細胞/ウェルの密度で播種した。播種の翌日をインビトロでの1日目(DIV)と見なした。細胞を、37℃、湿度95%、5%CO2の安定環境に維持した。培地の一部交換を3DIVに実施した。7DIVに、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの存在下および不在下で、細胞を、神経毒6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA、30μM)で処置した。22時間後、[3H]ドーパミンの取込みのために細胞を処理した。
培養物中のドーパミン作動性ニューロンの健全性および完全性の指標として[3H]ドーパミン取込みを利用した(Prochiantzらの論文、PNAS 76: 5387-5391, 1979)。これらの研究では、このドーパミン取込みを利用して、神経毒6−OHDAに曝露した後のドーパミン作動性ニューロンの生存能力をモニタリングした。6−OHDAは、インビトロおよびインビボの双方でドーパミン作動性ニューロンを傷害することがわかっており、パーキンソン病で見られる細胞死を模擬実験するのに使用される(Ungerstedt, U.の論文、Eur. J. Pharm., 5(1968)107-110、およびHeftiらの論文、Brain Res., 195(1980)123-137)。簡潔には、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの存在下および不在下に6−OHDAで処置した細胞を、6−OHDAに曝露してから22時間後の取込み検定に関して評価した。培地を除去し、カルシウムおよびマグネシウム、10μMのパルギリン、1mMのアスコルビン酸、および50nMの[3H]ドーパミンを含む温リン酸塩緩衝化生理食塩水(PBS)と入れ替えた。培養物を37℃で20分間インキュベートした。放射能を除去し、培養物を氷冷PBSで3回洗浄した。[3H]ドーパミンの細胞内蓄積を測定するため、M−PER洗剤で細胞を溶解し、液体シンチレーション計数用に一定分量を採取した。しかし、上記の検定で測定した場合の、[3H]ドーパミンの細胞内蓄積に対して測定された5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの効果は、水性媒質に対する5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、この検定は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、ラットの腹側中脳のニューロンを6−OHDAの有毒作用から保護することを一貫して示している。したがって、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および/または管理に有用である。
(5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンのインビボでの脳−血漿分布)
5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンをスプレーグ−ドーリーラットの血管に静脈内投与した(10mg/kg)。2時間後、動物から血液サンプルを採取し、それらの血管系を約100mLの生理食塩水で灌流し脳から血液を除去した。動物から脳を摘出し、秤量し、組織破砕器(Tissue Tearer)(Fischer Scientific)を使用して、10倍相当(w/v)のメタノール/生理食塩水(1:1)を入れた50mLコニカル試験管中でホモジナイズした。ホモジナイズした材料を、250μlの脳ホモジネートに600μlの冷メタノールを添加し、30秒間ボルテックスすることによって抽出し、5分間遠心分離にかけた。遠心分離後、得られた上澄液600μlを清浄な試験管に移し、減圧下に室温で蒸発させ、ペレットを得た。得られたペレットを、30%メタノール水250μlで再構成し、脳ホモジネート分析サンプルを得た。血漿分析サンプルは、脳ホモジネートを血漿に替えて前記の脳ホモジネート分析サンプルの手順を利用して得た。また、既知量の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンを含有する標準血漿サンプルと標準脳ホモジネートサンプルを、対照ラット血漿(ニューヨーク州、HicksvilleのBioreclamation)または対照脳ホモジネート250μlに、冷エタノールで新たに調製した5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オン溶液の連続希釈液(50:1)5μlを添加することによって調製した。次いで、標準血漿サンプルおよび標準脳ホモジネートサンプルを、脳ホモジネートに対して使用したタンパク質沈殿、遠心分離、蒸発および再構成法により同様の抽出にかけ、脳ホモジネート標準分析サンプルおよび血漿標準分析サンプルを得た。脳ホモジネート分析サンプル、血漿分析サンプルおよび標準分析サンプルを、サンプル100μlを5μmのC−18Lunaカラム(4.6mm×150mm、カリフォルニア州、TorranceのPhenomenexから商業的に入手可能)に注入し、1mL/分で、8分間に渡り0.1%トリフルオロ酢酸含有30%アセトニトリル水〜0.1%トリフルオロ酢酸含有90%アセトニトリル水からなる線形グラジエントを、および3分間0.1%トリフルオロ酢酸含有90%アセトニトリル水を持続して溶離し、450nmでの吸光度検出を用いるHPLCを使用して、分析および比較した。5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの回収率は、血漿で56±5.7%、脳で42±6.2%であった。脳および血漿中の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オン濃度は、脳ホモジネート分析サンプルおよび血漿分析サンプルから得られたHPLCクロマトグラムを、それぞれ、脳ホモジネート標準分析サンプルおよび血漿標準分析サンプルの分析から作製された標準曲線と比較することにより決定した。この研究から得られた結果は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、静脈内投与後、かなりの程度で血液脳関門を通過することを示している。特に、投与2時間において、脳中薬物濃度は約65ナノモル/gであり、血漿中濃度は約7μlであり、脳中−血漿中濃度比は約9倍となる(脳組織1gは血漿1mLに相当すると仮定する)。この実施例は、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、血液脳関門を通過する高い能力を有していることを示している。さらに、この実施例は、患者に投与した場合に、JNK阻害剤、特に5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは血液脳関門を通過できることを示している。
5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンをスプレーグ−ドーリーラットの血管に静脈内投与した(10mg/kg)。2時間後、動物から血液サンプルを採取し、それらの血管系を約100mLの生理食塩水で灌流し脳から血液を除去した。動物から脳を摘出し、秤量し、組織破砕器(Tissue Tearer)(Fischer Scientific)を使用して、10倍相当(w/v)のメタノール/生理食塩水(1:1)を入れた50mLコニカル試験管中でホモジナイズした。ホモジナイズした材料を、250μlの脳ホモジネートに600μlの冷メタノールを添加し、30秒間ボルテックスすることによって抽出し、5分間遠心分離にかけた。遠心分離後、得られた上澄液600μlを清浄な試験管に移し、減圧下に室温で蒸発させ、ペレットを得た。得られたペレットを、30%メタノール水250μlで再構成し、脳ホモジネート分析サンプルを得た。血漿分析サンプルは、脳ホモジネートを血漿に替えて前記の脳ホモジネート分析サンプルの手順を利用して得た。また、既知量の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンを含有する標準血漿サンプルと標準脳ホモジネートサンプルを、対照ラット血漿(ニューヨーク州、HicksvilleのBioreclamation)または対照脳ホモジネート250μlに、冷エタノールで新たに調製した5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オン溶液の連続希釈液(50:1)5μlを添加することによって調製した。次いで、標準血漿サンプルおよび標準脳ホモジネートサンプルを、脳ホモジネートに対して使用したタンパク質沈殿、遠心分離、蒸発および再構成法により同様の抽出にかけ、脳ホモジネート標準分析サンプルおよび血漿標準分析サンプルを得た。脳ホモジネート分析サンプル、血漿分析サンプルおよび標準分析サンプルを、サンプル100μlを5μmのC−18Lunaカラム(4.6mm×150mm、カリフォルニア州、TorranceのPhenomenexから商業的に入手可能)に注入し、1mL/分で、8分間に渡り0.1%トリフルオロ酢酸含有30%アセトニトリル水〜0.1%トリフルオロ酢酸含有90%アセトニトリル水からなる線形グラジエントを、および3分間0.1%トリフルオロ酢酸含有90%アセトニトリル水を持続して溶離し、450nmでの吸光度検出を用いるHPLCを使用して、分析および比較した。5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンの回収率は、血漿で56±5.7%、脳で42±6.2%であった。脳および血漿中の5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オン濃度は、脳ホモジネート分析サンプルおよび血漿分析サンプルから得られたHPLCクロマトグラムを、それぞれ、脳ホモジネート標準分析サンプルおよび血漿標準分析サンプルの分析から作製された標準曲線と比較することにより決定した。この研究から得られた結果は、5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、静脈内投与後、かなりの程度で血液脳関門を通過することを示している。特に、投与2時間において、脳中薬物濃度は約65ナノモル/gであり、血漿中濃度は約7μlであり、脳中−血漿中濃度比は約9倍となる(脳組織1gは血漿1mLに相当すると仮定する)。この実施例は、例示的JNK阻害剤である5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンが、血液脳関門を通過する高い能力を有していることを示している。さらに、この実施例は、患者に投与した場合に、JNK阻害剤、特に5−アミノ−アントラ(9,1−cd)イソチアゾール−6−オンは血液脳関門を通過できることを示している。
(5.2 中皮腫患者における臨床試験)
1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンおよびビノレルビンの投与を伴う臨床試験を、悪性中皮腫および悪性胸水中皮腫症候群を有する患者で実施した。患者には、1日当たり1〜1000mg、1日当たり1〜500mg、1日当たり1〜250mg、または1日当たり1〜100mgの1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンを、10、20、30、60、90、120、200日間与えた。臨床上の利益が認められた患者については治療を継続した。
1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンおよびビノレルビンの投与を伴う臨床試験を、悪性中皮腫および悪性胸水中皮腫症候群を有する患者で実施した。患者には、1日当たり1〜1000mg、1日当たり1〜500mg、1日当たり1〜250mg、または1日当たり1〜100mgの1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンを、10、20、30、60、90、120、200日間与えた。臨床上の利益が認められた患者については治療を継続した。
他にも、通常の療法に応答しない切除不能または再発中皮腫患者において、1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンを使用する臨床試験を実施した。一実施態様において、患者に対して、1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンを、1日当たり1〜1000mg、1日当たり1〜500mg、1日当たり1〜250mg、または1日当たり1〜100mgの量で、10、20、30、60、90、120、200日間投与する。1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1H−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンを、約75〜900mg/日もしくはより多い投与量で、あるいは1日おきに1日当たり投与量の約1.5〜2.5倍で投与する場合も、その他の好ましい実施態様であることを理解されたい。JNK阻害剤で治療された中皮腫患者における研究は、その薬剤がこの疾患に関して治療上の利益を有することを示している。
本明細書中で、本発明の特定の実施態様を、例示の目的で説明してきたが、本明細書中で説明し、特許を請求する発明は、本明細書に開示する特定の実施態様によって範囲を限定されるものではないことを認識されたい。これらの実施態様は、本発明の幾つかの態様を例示したものとして解釈される。等価な実施態様は、いずれも本発明の範囲内であると解釈される。実際、当業者にとって、本明細書に示し説明した形態の他に、本発明の各種変更形態も、以上の説明から明白となろう。このような変更形態も、添付する特許請求の範囲の範囲内と解釈される。
幾つかの参考文献を引用したが、そのすべての開示を、参照により全体として本明細書に組み込む。
Claims (29)
- 患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法。
- 患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の次式を有する化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法:
Aは、直接結合、−(CH2)a−、−(CH2)bCH=CH(CH2)c−、または−(CH2)bC≡C(CH2)c−であり、
R1は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R2は、−R3、−R4、−(CH2)bC(=O)R5、−(CH2)bC(=O)OR5、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、−(CH2)bNR5R6、−(CH2)bOR5、−(CH2)bSOdR5または−(CH2)bSO2NR5R6であり、
aは、1、2、3、4、5または6であり、
bおよびcは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
dは、出現するたびに、0、1または2であり、
R3は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、−CN,−NO2、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、そのそれぞれがR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、あるいは、R4はハロゲンまたはヒドロキシであり、
R5、R6およびR7は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでR5、R6およびR7のそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、かつ、
R8およびR9は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、R8およびR9は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでR8、R9のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成しているR8およびR9は、R3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。)。 - 患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の次式を有する化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法:
R1は、R7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子または低級アルキルであり、
R4は、1〜4個の任意選択の置換基を表し、ここで、各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
R5およびR6は、同一または異なっており、独立に、−R8、−(CH2)aC(=O)R9、−(CH2)aC(=O)OR9、−(CH2)aC(=O)NR9R10、−(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、−(CH2)aNR9C(=O)R10、(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、−(CH2)aNR9R10、−(CH2)aOR9、−(CH2)aSOcR9または−(CH2)aSO2NR9R10であるか、あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
R7は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SOcR8、−SOcNR8R9、−NR8SOcR9、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであるか、あるいは、
R8およびR9が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
aおよびbは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
cは、出現するたびに、0、1または2である。)。 - 患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および/または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の次式を有する化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法:
R0は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、NHまたは−CH2−であり、
該化合物は、(i)非置換であるか、(ii)単置換で第1置換基を有するか、あるいは(iii)二置換で第1置換基と第2置換基を有し、
該第1または第2置換基は、存在する場合、3、4、5、7、8、9、または10位に存在し、ここで、その第1および第2置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)で表される基であり:
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。)。 - Aが直接結合である、請求項2に記載の方法。
- Aが−(CH2)a−である、請求項2に記載の方法。
- Aが−(CH2)bCH=CH(CH2)c−である、請求項2に記載の方法。
- Aが−(CH2)bC≡C(CH2)c−である、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項2に記載の方法:
Aは、直接結合、−(CH2)a−、−(CH2)bCH=CH(CH2)c−、または−(CH2)bC≡C(CH2)c−であり、
R1は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R2は、−R3、−R4、−(CH2)bC(=O)R5、−(CH2)bC(=O)OR5、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、−(CH2)bNR5R6、−(CH2)bOR5、−(CH2)bSOdR5または−(CH2)bSO2NR5R6であり、
aは、1、2、3、4、5または6であり、
bおよびcは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
dは、出現するたびに、0、1または2であり、
R3は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、−CN,−NO2、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、そのそれぞれがR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されるか、あるいは、R4はハロゲンまたはヒドロキシであり、
R5、R6およびR7は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでR5、R6およびR7のそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、R8およびR9は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでR8、R9のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成するR8およびR9は、R3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。] - 前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項2に記載の方法:
Aは、直接結合、−(CH2)a−、−(CH2)bCH=CH(CH2)c−、または−(CH2)bC≡C(CH2)c−であり、
R1は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R2は、−R3、−R4、−(CH2)bC(=O)R5、−(CH2)bC(=O)OR5、−(CH2)bC(=O)NR5R6、−(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)R6、−(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、−(CH2)bNR5R6、−(CH2)bOR5、−(CH2)bSOdR5または−(CH2)bSO2NR5R6であり、
aは、1、2、3、4、5または6であり、
bおよびcは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
dは、出現するたびに、0、1または2であり、
R3は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、−CN,−NO2、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、そのそれぞれがR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されるか、あるいは、R4はハロゲンまたはヒドロキシであり、
R5、R6およびR7は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでR5、R6およびR7のそれぞれはR3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
R8およびR9は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、R8およびR9は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでR8、R9のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成するR8およびR9は、R3から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。)。 - 前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項3に記載の方法:
R1は、R7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子または低級アルキルであり、
R4は、1〜4個の任意選択の置換基を表し、ここで、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
R5およびR6は、同一または異なっており、独立に、−R8、−(CH2)aC(=O)R9、−(CH2)aC(=O)OR9、−(CH2)aC(=O)NR9R10、−(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、−(CH2)aNR9C(=O)R10、−(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、−(CH2)aNR9R10、−(CH2)aOR9、−(CH2)aSOcR9または−(CH2)aSO2NR9R10であるか、あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
R7は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SOcR8、−SOcNR8R9、−NR8SOcR9、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは、
R8およびR9が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
aおよびbは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
cは、出現するたびに、0、1または2である。)。 - 前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項3に記載の方法:
R1は、R7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子または低級アルキルであり、
R4は、1〜4個の任意選択の置換基を表し、ここで、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
R5およびR6は、同一または異なっており、独立に、−R8、−(CH2)aC(=O)R9、−(CH2)aC(=O)OR9、−(CH2)aC(=O)NR9R10、−(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、−(CH2)aNR9C(=O)R10、(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、−(CH2)aNR9R10、−(CH2)aOR9、−(CH2)aSOcR9または−(CH2)aSO2NR9R10であるか、あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
R7は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SOcR8、−SOcNR8R9、−NR8SOcR9、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは
R8およびR9は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
aおよびbは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
cは、出現するたびに、0、1または2である。)。 - 前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項3に記載の方法:
R1は、R7から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子または低級アルキルであり、
R4は、1〜4個の任意選択の置換基を表し、ここで、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
R5およびR6は、同一または異なっており、独立に、−R8、−(CH2)aC(=O)R9、−(CH2)aC(=O)OR9、−(CH2)aC(=O)NR9R10、−(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、−(CH2)aNR9C(=O)R10、−(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、−(CH2)aNR9R10、−(CH2)aOR9、−(CH2)aSOcR9または−(CH2)aSO2NR9R10であるか、あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
R7は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−C(=O)OR8、−OC(=O)R8、−C(=O)NR8R9、−C(=O)NR8OR9、−SOcR8、−SOcNR8R9、−NR8SOcR9、−NR8R9、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)(CH2)bOR9、−NR8C(=O)(CH2)bR9、−O(CH2)bNR8R9、またはフェニルに縮合した複素環であり、
R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは
R8およびR9は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
aおよびbは、同一または異なっており、出現するたびに、0、1、2、3または4から独立に選択され、
cは、出現するたびに、0、1または2である。)。 - R0が−O−である、請求項4に記載の方法。
- R0が−S−である、請求項4に記載の方法。
- R0が−S(O)−である、請求項4に記載の方法。
- R0が−S(O)2−である、請求項4に記載の方法。
- R0がNHである、請求項4に記載の方法。
- R0がCH2−である、請求項4に記載の方法。
- 第2有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 第2有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 第2有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 第2有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 第2有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤、IMiD(登録商標)、SelCID(登録商標)またはそれらの組合せである、請求項22に記載の方法。
- 第2有効薬剤が、下記のものである、請求項23に記載の方法:アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキサート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、GM−CSF、IL−2、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、サリドマイドまたはゲムシタビン。
- 前記疾患または障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、または気管支癌腫である、請求項1に記載の方法。
- アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法であって、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して有効量のJNK阻害剤または医薬として許容し得るその塩を、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、または免疫療法の前に、間に、後に投与することを含む、前記方法。
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