JP2007536221A - 骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物 - Google Patents

骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2007536221A
JP2007536221A JP2007511327A JP2007511327A JP2007536221A JP 2007536221 A JP2007536221 A JP 2007536221A JP 2007511327 A JP2007511327 A JP 2007511327A JP 2007511327 A JP2007511327 A JP 2007511327A JP 2007536221 A JP2007536221 A JP 2007536221A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
inhibitor
selective cytokine
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007511327A
Other languages
English (en)
Inventor
ビー． ゼルディス ジェロメ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2007536221A publication Critical patent/JP2007536221A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Abstract

【課題】 骨髄増殖性疾患を治療、予防、かつ／又は管理する方法を開示する。
【解決手段】 具体的な諸方法は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを単独で又は第２の活性剤と組み合わせて投与し、かつ／又は血液又は細胞を移植することを包含する。特定の第２の活性剤は、造血幹細胞の過剰産生を抑制、或いはＭＰＤの症状の１つ又は複数を軽減することができる。本発明の方法で使用するのに適した薬剤組成物、単回用量形態、及びキットも開示する。

Description

(発明の分野)
本発明は、選択的サイトカイン阻害薬の単独投与又は他の療法と組み合わせた投与を含む、骨髄増殖性疾患及び関連症候群を治療、予防、かつ／又は管理する方法に関連する。
(発明の背景)
ＭＰＤの病理生物学
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、造血幹細胞のクローン異常を特徴とする一群の障害を指す。例えば、Current Medical Diagnosis & Treatment, 499頁 (37版, Tierneyら編, Appleton & Lange, 1998)を参照のこと。幹細胞は、骨髄、赤血球、及び血小板細胞を生じるので、これらの細胞系すべてにおいて、定性的かつ定量的変化が見られる。同上の文献。
ＭＰＤは、優勢に増殖する骨髄細胞型を基準としてさらに細分類される。赤血球過剰は、「真性一次性多血症（ＰＲＶ）」又は「真性多血症」に分類され、血小板過剰は、「原発性（又は本態性）血小板血症（ＰＴ）」に分類され、顆粒球過剰は、「慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）」に分類される。ＭＰＤの４番目の下位分類は、骨髄線維症及び髄外造血を特徴とする「原因不明骨髄化生（ＡＭＭ）」である。Cecil Textbook of Medicine, 922頁(20版, Bennett及びPlum編, W.B. Saunders Company, 1996)。これらの障害は、１つにまとめられる。疾患は１つの形から別の形に進化する可能性があり、かつハイブリッド障害がよく見られるからである。Tierneyら、上記文献、499頁。骨髄増殖性障害はすべて、自然に又は突然変異誘発処理の結果として、急性白血病に進行する恐れがある。同上の参考文献。
大部分のＰＲＶ患者は、血液量増大及び血液粘度増大に関係付けられた症状を呈する。同上の参考文献、500頁。一般的な愁訴には、頭痛、眩暈、耳鳴、かすみ目、及び疲労が含まれる。同上の参考文献。脾臓は、７５％の症例で明らかに拡大しているが、画像処理すると脾腫はほとんどいつでも存在している。同上の参考文献。血栓症は、ＰＲＶの最も一般的な合併症であり、この障害における罹病及び死亡の主な原因である。血栓症は、血液粘度増大及び血小板機能異常に関係付けられるように思われる。同上の参考文献。ＰＲＶ患者の６０パーセントは男性であり、来院時のその年齢中央値は６０である。４０歳未満の成人に生じることはまれにしかない。同上の参考文献。
血栓症は、ＰＴを患っている患者における一般的な合併症でもある。Cecil Textbook of Medicine, 922頁 (20版, Bennett及びPlum編, W.B. Saunders Company, 1996)。血小板数≧６×１０５／マイクロリットルが、ＰＴであると診断するのに設定されている。Tefferiら、Mayo Clin Proc 69:651 (1994)。通常は末梢血小板数増大の偶然の発見によりＰＴであると診断されたとき、大部分の患者は無症候である。Bennett及びPlum、上記文献、922頁。しかし、約４分の１は、血栓性又は出血性の事象を有する。同上の参考文献。ＰＴが、急性白血病又はＡＭＭに転化することはまれにしかなく、大部分の患者の平均余命は正常である。同上の参考文献、923頁。しかし、ＰＴ患者の少なくとも３分の１は、最終的に主要な血栓出血性の合併症にかかる。同上の参考文献。
ＣＭＬ患者においては、正常な骨髄機能は、通常は早期段階中保持される。Tierneyら、上記文献、503頁。疾患は、通常は何年間か安定した状態を維持し、次いでより明らかに悪性の疾患に転換する。同上の参考文献。ＣＭＬは、急性白血病とは識別不能な急性転化に最終的に進行する。同上の参考文献。ＣＭＬは、通常は中年の障害である（来院時の年齢中央値は４２歳である）。同上の参考文献。疾患の促進は、感染のない発熱、骨痛、及び脾腫を伴う場合が多い。同上の参考文献。ＣＭＬの検査所見に関する顕著な特徴の１つは、白血球数増大である。診断時の白血球数中央値は、１５０，０００／μＬである。同上の参考文献。ＣＭＬの生存期間中央値は３〜４年である。同上の参考文献、505頁。疾患が加速期又は急性転化期に進行すると、生存期間を、通常は数か月の単位で測定する。同上の参考文献。
ＡＭＭは、骨髄線維症、脾腫、及び涙滴状の変形赤血球を有する白赤芽球性末梢血像を特徴とする。Tierneyら、上記文献、502頁。ＡＭＭは、５０歳を超える成人において発症し、通常は潜行性の発症である。同上の参考文献。疾患過程の後期に、骨髄機能不全は、髄が漸進的により線維的になるにつれて起こる。同上の参考文献。貧血は重度になる。同上の参考文献。脾梗塞の痛みを伴うエピソードが生じる恐れがある。重度の骨痛及び肝不全も、ＡＭＭの後期において起こる。同上の参考文献。診断時からの生存期間中央値は、約５年である。同上の参考文献、503頁。
ＭＰＤの正確な原因は不明である。現在のデータから、いくつかの増殖因子が関与していることが示唆される。例えば、ＰＲＶとＰＴの両方において、正常な赤血球前駆細胞とは対照的に、真性多血症の血球前駆細胞は、インスリン様成長因子Ｉに対する過敏症のため、エリスロポエチンが存在しない場合にインビトロで成長する恐れがある。Harrison's Principles of Internal Medicine, 701頁(15版, Braunwaldら、編, McGraw-Hill, 2001)。ＡＭＭでは、ＩＩＩ型コラーゲンの過剰産生は、血小板由来成長因子又は形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）に起因している。同上の参考文献、703頁;Martyr, LeukLymphoma 6:1 (1991)も参照のこと。
ＭＰＤのいくつかの形では、特異的染色体変化が見られる。例えば、２０ｑ−、トリソミー８又はトリソミー９など非ランダムな染色体異常が、わずかな比率のＰＲＶ未治療患者において記述され、２０ｑ−、１３ｑ−、トリソミーｌｑが、ＡＭＭ患者において一般的である。Harrison's Principles of Internal Medicine, 701-3頁 (15版, Braunwaldら、編, McGraw-Hill, 2001)。フィラデルフィア染色体は、９０％を超える典型的なＣＭＬの患者及び一部のＰＲＹ患者の骨髄細胞に存在している。例えば、Kurzrockら、NEngl JMed 319:990 (1988)を参照のこと。フィラデルフィア染色体は、９番と２２番の染色体長腕間の物質の平衡転座に起因する。切断は、染色体９の長腕のバンドｑ３４において起こり、切断点クラスター領域（ｂｃｒ）と呼ばれる染色体２２上のある位置への細胞由来癌遺伝子Ｃ−ＡＢＬの転座が可能になる。これらの２つの遺伝子配列の付着により、分子量２１０，０００ｋＤ（Ｐ２１０）の新規タンパク質をコードする新しい雑種遺伝子（ＢＣＲ／ＡＢＬ）が生じる。チロシンキナーゼであるＰ２１０タンパク質は、ＣＭＬ細胞の無制限増殖の引き金を引く上で役割を果たすことがある。例えば、Daleyらの論文、Science 247:824 (1990)を参照のこと。
ＣＭＬ型のＭＰＤのリスクは、電離放射線への曝露時にも増大する。１９４５年の日本における原子爆弾爆発の生存者では、ＣＭＬの発生率が増大し、ピークは、曝露して５〜１２年後に生じ、線量に関連するようである。Cecil Textbook of Medicine, 925-926頁 (20版, Bennett 及びPlum編, W.B. Saunders Company, 1996)。強直性脊椎炎及び子宮頚癌の放射線治療は、ＣＭＬの発生率を増大させる。同上の参考文献。
ＭＰＤの発生率は、疾患の形に応じて異なる。ＣＭＬは、米国における白血病の全症例の５分の１をなす。同上の参考文献、920頁。毎年米国では、新たに約４３００件の症例がＣＭＬと診断され、これはＭＰＤ症例の半分超を占める（ｅＭｅｄｉｃｉｎｅウェブサイト、骨髄増殖性疾患）。５〜１７人／１，０００，０００人／年で、ＰＲＶと診断される。同上の参考文献。ＰＴ及びＡＭＭの真の発生率は知られていない。というのは、これらの障害に関する疫学的研究が不十分であるからである。同上の参考文献。国際的に、ＣＭＬは、ほぼ等しい頻度ですべての人種に影響を及ぼすように思われる。日本では、ＰＲＶはより低く、すなわち２人／１，０００，０００人／年であると報告されている。同上の参考文献。
ＭＰＤ治療
ＰＲＶに対する一般的に好まれる治療は瀉血である。Current Medical Diagnosis & Treatment, 501頁(37版, Tierneyら、編, Appleton & Lange, 1998)。ヘマトクリットが４５％未満になるまで、１単位の血液（約５００ｍＬ）を毎週除去する。同上の参考文献。瀉血を繰り返すことにより、鉄欠乏が生じるので、瀉血に対する必要性は次第に減少されなければならない。同上の参考文献。医薬品としての鉄補充は、瀉血プログラムの目標を妨害する恐れがあるので回避することが重要である。同上の参考文献。
ＰＲＶのより重度症例では、骨髄抑制療法が用いられる。同上の参考文献。広く使用されている骨髄抑制剤の１つは、ヒドロキシウレアである。同上の参考文献。ヒドロキシウレアは、リボヌクレオチド還元酵素を阻害する経口剤である。Bennett及びPlum、上記文献、924頁。常用量は、経口で５００〜１５００ｍｇ／日であり、好中球数を＜２０００／μＬに低減することなく、血小板を＜５００，０００／μＬに維持するように調整する。Tierneyら、上記文献、501頁。ヒドロキシウレアの副作用には、軽度消化器系愁訴、可逆的好中球減少、及び粘膜皮膚病変が含まれる。Bennett及びPlum、上記文献、924頁。ブスルファンを、４〜６ｍｇ／日の用量で４〜８週間使用することもできる。Tierneyら、上記文献、501頁。αインターフェロンは、疾患を制御する能力があることを示している。常用量は、２００〜５００万単位を皮下で毎週３回である。同上の参考文献。アナグレリドも、血小板増多の治療での使用が認可されている。同上の参考文献。アルキル化剤や放射性リン（３２Ｐ）などの骨髄抑制剤のいくつかは、ＰＲＶが急性白血病に転化するリスクを増大させることが明らかにされている。同上の参考文献。骨髄抑制剤を長期間使用すると、長期重度骨髄抑制を引き起こす恐れがある。
大部分の権威者は、ＰＴの治療は、血栓症の病歴がある患者及び心血管系リスク因子をもつ患者の血小板レベルの低減を目的とすべきであることに同意している。Bennett及びPlum、上記文献、923頁。しかし、具体的なの療法の利点は確立しておらず、利用可能な治療剤の白血病誘発の可能性について懸念がある。同上の参考文献。治療を決定する場合、初期薬物はヒドロキシウレア又はアナグレリドである。同上の参考文献、pp.924。アナグレリドは、巨核球成熟の阻害を伴うことができる経口剤である。同上の参考文献。開始用量は、１日４回０．５ｍｇ投与である。同上の参考文献。高齢の心疾患患者には相対的に禁忌である。同上の参考文献。αインターフェロンをＰＴの治療に使用することもできる。同上の参考文献。
現時点では、ＡＭＭに特有の治療はない。Tierneyら、上記文献、502頁。ＡＭＭの管理は、症状を対象にする。貧血患者を赤血球輸血で支援する。同上の参考文献。オキシメトロンなどのアンドロゲンの毎日２００ｍｇ経口投与、又はテストステロンは、症例の３分の１において輸血の必要性を低減するのに役立つが、女性による忍容性が低い。同上の参考文献。反復的疼痛発症、重度の血小板減少、又は許容不可能な大量赤血球輸血の必要性を生じさせる脾臓肥大に対しては脾臓摘出が示唆される。同上の参考文献。αインターフェロン（２００〜５００万単位、皮下、毎週３回）により、場合によっては改善が起こる。同上の参考文献。
白血球（ＷＢＣ）数が２００，０００／マイクロリットルを超えない、或いは白血球停滞（持続勃起、静脈血栓、昏蒙、又は呼吸困難）の証拠がない、或いは脾梗塞がない限り、ＣＭＬの緊急治療は必要でない。同上の参考文献、504頁。ＣＭＬの標準的療法は、ヒドロキシウレアの投与からなる。同上の参考文献。白血球数は、投薬を中断して数日以内に増大するので、ヒドロキシウレアは、中断なく投与しなければならない。同上の参考文献。組換えαインターフェロンは、一般的に好まれる初期治療として、ヒドロキシウレアに大きく取って代わり、慢性期の期間と全生存とを延長することがある。同上の参考文献。インターフェロンは、他の苦痛緩和剤と異なり、フィラデルフィア染色体を抑制することができ、細胞遺伝学的に正常な細胞の出現を可能にする。同上の参考文献。
骨髄抑制療法に対する慢性期のＣＭＬの応答は満足を与えるものであるが、治療は対症的でしかなく、疾患は、常に致死的である。同上の参考文献。利用可能な唯一の治癒的療法は、同種骨髄移植である。同上の参考文献。この治療は、ＨＬＡ一致同胞を有する６０歳未満の成人に利用可能である。同上の参考文献。約６０％の成人は、骨髄移植に続いて長期の無病生存期間を有する。同上の参考文献。しかし、このような治療は、ドナー源及び患者の年齢によって制限される。移植後再発したＣＭＬ患者の場合、骨髄ドナーからのＴリンパ球の注入を伴う免疫療法は、持続性寛解をもたらすことができる。同上の参考文献、504-5頁。寛解は通常は短期であるが、ＣＭＬの急性転化をダウノルビシン、シンクリスチン（cincristine）、及びプレドニゾン（急性リンパ芽球性白血病の治療で使用される）で治療することができる。同上の参考文献、pp.505。
ＣＭＬを治療する新しい方法を見い出す持続的な試みがなされた。例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼ、ＳＴ１５７１の合成阻害剤は、ｔ（９；２２）を有する腫瘍細胞のインビトロでの増殖における選択的阻害、及び患者におけるいくつかの応答を誘導する。例えば、Buchdungerらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:2558-2562 (1995);及びBuchdungerらの論文、Cancer Res, 56:100-104 (1996)を参照のこと。Harrison's Principles of Internal Medicine, 714頁(15版, Braunwaldら、編, McGraw-Hill, 2001)も参照のこと。膜へのその挿入を阻止するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いたＲＡＳの阻害は、早期臨床試験に基づいて、ＣＭＬにおいて抗腫瘍活性を有する可能性がある。Braunwaldら、上記文献、714を参照のこと。ＢＣＲ／ＡＢＬペプチドを腫瘍ワクチンとして使用する前臨床の試みは、有望であると思われる。同上の参考文献。再注入する前に自家造血前駆体から残存白血病細胞をパージするためのＢＣＲ／ＡＢＬアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用、及び微小残存病変（白血病細胞数を伝統的な技術で検出することができる値未満、通常は≦１０１０悪性細胞である寛解期）を設定する際に、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）を誘導することなくＧＶＬ（移植片対白血病）を誘導する手法が、進行中である。同上の参考文献。
ＭＰＤの治療で用いられる大部分の療法は症状しか標的にしておらず、使用する大部分の作用剤は、重度の骨髄抑制を引き起こす危険又は障害を急性白血病に転化する危険を伴う重篤な副作用を有するので、障害の根底にある原因を標的にする、又は現在の治療の有効性及び安全性を改善するＭＰＤの新しい治療を見い出すことが大いに必要とされている。
選択的サイトカイン阻害薬
ＳｅｌＣＩＤ（登録商標）（Celgene Corporation）又は選択的サイトカイン阻害薬と呼ばれる化合物は、合成され試験されてきた。これらの化合物は、ＴＮＦ−α産生を強力に阻害するが、ＬＰＳ誘導ＩＬ１β及びＩＬ１２に軽度の阻害効果をもたらし、高い薬物濃度のときでさえＩＬ６を阻害しない。さらに、Ｓｅ１ＣＩＤ（登録商標）は、軽度のＩＬ１０刺激を生じる傾向がある。L.G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)。
選択的サイトカイン阻害薬の更なる特性決定（characterization）により、それが強力なＰＤＥ４阻害剤であることがわかる。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄系及びリンパ系細胞に見られる主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の１つである。酵素は、偏在している２次メッセンジャーｃＡＭＰを分解し、それを低い細胞内レベルに維持することによって、細胞活性を調節する際に重大な役割を果たす。同上の文献。ＰＤＥ４活性を阻害すると、ｃＡＭＰレベルの増大が起こり、単球及びリンパ球中でのＴＮＦ−α産生の阻害を含めてＬＰＳ誘導サイトカインの変調をもたらす。
骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及びそれを含む組成物を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）を治療かつ予防する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療又は予防有効量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明は、ＭＰＤを管理（例えば、寛解期の延長）する方法であって、このような管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法も包含する。
本発明の一実施態様は、１以上の選択的サイトカイン阻害薬を、ヒドロキシウレア、アナグレリド、インターフェロン、キナーゼ阻害剤、癌化学療法剤、幹細胞移植及び他の移植などだがこれらに限定されないＭＰＤを治療、予防、又は管理するのに現在使用されている従来療法と組み合わせて使用することを包含する。
本発明の別の実施態様は、ＭＰＤ治療に関連する副作用を低減又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、ＭＰＤ治療に関連する副作用を低減するのに十分な量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。この実施態様は、ＭＰＤ治療の使用に関連する副作用から保護し又はそれを治療するための、本発明の選択的サイトカイン阻害薬の使用を含む。この実施態様は、ＭＰＤ治療に対する患者の忍容性を高めることを包含する。
本発明の別の実施態様は、ＭＰＤ治療の治療有効性を高める方法であって、このような高められた治療有効性を必要とする患者に、ＭＰＤ治療の治療有効性を高めるのに十分なる量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明はさらに、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む、ＭＰＤを治療、予防、かつ／又は管理する際に使用するのに適した薬剤組成物、単回用量形態、及びキットを包含する。
(本発明の詳細な説明)
本発明の第１の実施態様は、ＭＰＤを治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。実施態様は、真性一次性多血症（ＰＲＶ）、原発性血小板血症（ＰＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び原因不明骨髄化生（ＡＭＭ）などだがこれらに限定されない特異的なサブタイプのＭＰＤの治療、予防、又は管理を包含する。
本明細書では、用語「骨髄増殖性疾患」又は「ＭＰＤ」は、下記の１つ又は複数を特徴とする造血幹細胞障害を意味する：血液の有形成分の１以上の過剰産生（例えば、赤血球数上昇、白血球数上昇、及び／又は血小板数上昇）による多能性造血前駆細胞のクローン増幅、フィラデルフィア染色体又はｂｃｒ−ａｂｌ遺伝子の存在、末梢血塗抹標本上の涙滴状の変形赤血球症、白赤芽球性血像、巨大異常血小板、細網又はコラーゲンの線維化を伴う過形成骨髄、低百分率の前骨髄球及び芽球を有する顕著な左方推移骨髄系、脾腫、血栓症、急性白血病への進行のリスク、又は形態障害の細胞髄。用語「骨髄増殖性疾患」又は「ＭＰＤ」は、別段の注記のない限り、真性一次性多血症（ＰＲＶ）、原発性血小板血症（ＰＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び原因不明骨髄化生（ＡＭＭ）が含まれる。特有の実施態様では、用語「骨髄増殖性疾患」又は「ＭＰＤ」は、白血病を除外する。特定のタイプのＭＰＤは、ＰＲＶ、ＰＴ、ＣＭＬ、及びＡＭＭである。
本発明の別の実施態様は、ＭＰＤを管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明の別の実施態様は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物を包含する。
また、本発明は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む単回用量形態も包含する。
本発明の別の実施態様は、ＭＰＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、このような治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与する方法を包含する。
第２の活性剤の例としては、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ワクチン、抗癌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤又は骨髄抑制剤、及びＭＰＤのための従来療法が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の理論に拘泥するものではないが、ある種の選択的サイトカイン阻害薬は、ＭＰＤの治療又は管理において、従来及び他の療法と相補的又は相乗的な方法で働くことができると考えられる。ある種の選択的サイトカイン阻害薬は、ＭＰＤの治療又は管理において、従来及び他の療法とは異なる機序で働くことも考えられる。さらに、ある種の選択的サイトカイン阻害薬は、骨髄増殖性疾患の従来治療及びサリドマイドを使用する治療に不応性の患者に投与する場合有効であると考えられる。本明細書では、用語「に不応性」は、ＭＰＤ治療に対する患者の応答が、臨床基準で十分ではなく、例えば症状又は検査所見の改善がないか、又はほとんどないことを意味する。
ある種の療法は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬に関連する特定の副作用を低減又はなくすことができ、それによってより多量の選択的サイトカイン阻害薬を患者に投与することが可能になり、かつ／又は服薬遵守を向上させることも考えられる。さらに、選択的サイトカイン阻害薬は、他のＭＰＤ治療に関連する特定の副作用を低減又はなくすことができ、それによってより多量のこのような治療薬を患者に与えることができ、かつ／又は服薬遵守を向上させることが考えられる。
本発明の別の実施態様は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び第２の活性剤を含む薬剤組成物、並びに／又は使用説明書を含むキットを包含する。本発明はさらに、単回用量形態を含むキットを包含する。
本発明の別の実施態様は、ＭＰＤを患っている患者においてＭＰＤを治療するのに使用する活性剤の投与に関連する副作用を逆転、低減、又は回避する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。活性剤の例としては、本明細書に記載する第２の活性剤が挙げられるが、これらに限定されない（「第２の活性成分」の項を参照のこと）。
ＭＰＤを治療するのに使用する活性剤に関連する副作用の例としては、急性白血病への転化、重度骨髄抑制、早期及び後期性の下痢や鼓腸などだが限定されない胃腸毒性、消化管出血、悪心、嘔吐、食欲不振、白血球減少、貧血、好中球減少、無力症、腹部疝痛、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛症、呼吸困難、不眠、眩暈、粘膜炎、口腔乾燥、粘膜皮膚病変、及び腎不全が挙げられるが、これらに限定されない。
白血病性形質転換はＭＰＤのある病期に起こるので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植が必要になる可能性がある。特定の理論に拘泥するものではないが、ＭＰＤを患っている患者において選択的サイトカイン阻害薬及び幹細胞の移植の併用により、特異で予想外の相乗作用がもたらされると考えられる。具体的には、選択的サイトカイン阻害薬が、移植療法と同時に投与された場合、付加的又は相乗的な効果を提供することができる免疫調節活性を示すと考えられる。本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、移植療法と組み合わせて、移植の侵襲的手順に関連する合併症、及び関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するように働くことができる。したがって、本発明は、ＭＰＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、移植療法の前、その最中、又はその後に、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を包含する。
本発明は、１つ以上の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、第２の活性成分、及び／又は移植療法用の血液又は細胞を含む薬剤組成物、単回用量形態、及びキットも包含する。例えば、キットは、本発明の１つ以上の化合物、移植用の幹細胞、及び免疫抑制剤、並びに抗生物質又は他の薬物を含むことができる。
選択的サイトカイン阻害薬
本発明で使用する化合物には、ラセミ体の、ステレオマーとして純度の高い、かつステレオマーに富んだ選択的サイトカイン阻害薬、選択的サイトカイン阻害活性を有するステレオマー及びエナンチオマーとして純度の高い化合物、並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、及びプロドラッグが含まれる。本発明で使用される好ましい化合物は、米国ニュージャージー州（ＮＪ）のCelgene Corporationの既知の選択的サイトカイン阻害薬（Ｓｅ１ＣＩＤ（登録商標））である。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「選択的サイトカイン阻害薬」及び「Ｓｅ１ＣＩＤ（登録商標）」は、小分子薬物、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖、又は他の巨大分子でもない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、ＴＮＦ−α産生を阻害する。化合物はまた、ＬＰＳによって誘導されたＩＬ１β及びＩＬ１２に対して軽度の阻害効果を有する可能性がある。より好ましくは、本発明の化合物は、強力なＰＤＥ４阻害剤である。
選択的サイトカイン阻害薬の具体例としては、米国特許第５，６０５，９１４号及び第５，４６３，０６３号に開示される環状イミド；米国特許第５，７２８，８４４号、第５，７２８，８４５号、第５，９６８，９４５号、第６，１８０，６４４号、及び第６，５１８，２８１号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第５，８０１，１９５号、第５，７３６，５７０号、第６，０４６，２２１号、及び第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイムド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）；米国特許第６，２１４，８５７号及び国際公開第９９／０６０４１号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第６，０１１，０５０号及び第６，０２０，３５８号に開示されている置換フェネチルスルホン；２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物；米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第５，９２９，１１７号、第６，１３０，２２６号、第６，２６２，１０１号、及び第６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；国際公開第０１／３４６０６号及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位においてα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、かつ４位及び／又は５位において窒素含有基で置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン；並びに国際公開第０１／４５７０２号及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されている、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノアートが挙げられるが、これらに限定されない。他の選択的サイトカイン阻害薬には、参照によりその内容が本明細書にその全体で組み込まれる２００３年３月５日出願の米国特許仮出願第６０／４５２，４６０号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれる。本明細書で特定された特許及び特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
追加の選択的サイトカイン阻害薬は、合成化合物の一ファミリーに属し、その典型的具体例としては、３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド及び３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミドが挙げられる。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６９８，５７９号、第５，８７７，２００号、第６，０７５，０４１号、及び第６，２００，９８７号、並びに国際公開第９５／０１３４８号に開示されている非ポリペプチド環状アミドの一クラスに属する。代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
Figure 2007536221
 （式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し；
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
Figure 2007536221
 であり；
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
このクラスの特有の化合物には、下記が含まれるが、これらに限定されない：
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；及び
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート。
他の代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
Figure 2007536221
 （式中、Ｚは：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１は、非置換である、或いはフェニルで置換された、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロで置換されているフェニルで置換された（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、又は（ｖｉ）２〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルカンの２価の残基（ただし、前記残基の２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）であり；
Ｒ２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル、又は（ｉｘ）インドリルであり、
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンゾイミドール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイル）であり；かつ
ｎは、１、２、又は３の値を有する）。他の代表的な環状アミドには、次式の化合物が含まれる：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、或いは（ｉｉ）２価の結合が隣接する環炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基であり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−である場合、水素、（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｖ）１〜１０個の炭素原子のアルキル、（ｖｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、又は（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
Figure 2007536221
 であり；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有し；
Ｒ８’は、水素、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９’は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
他の代表的なイミドには、次式の化合物が含まれる：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ７は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｖ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｖ）ナプチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、或いは（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル；又は
Figure 2007536221
 であり；
式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し；
Ｒ８’は、水素、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９’は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる国際公開第９９／０６０４１号及び米国特許第６，２１４，８５７号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸が含まれる。このような化合物の例としては：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；かつ
ｎは、は、０、１、又は２の値を有する）；及び
プロトン化することができる窒素原子を含む前記化合物の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用する追加の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、下記が含まれるが、これらに限定されない。
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；及び
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド。
本発明で使用する追加の選択的サイトカイン阻害薬には、フェニル基においてオキソイソインディン基で置換されている置換フェネチルスルホンが含まれる。このような化合物の例としては、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０２０，３５８号に開示されている、下記を含むものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2007536221
 （式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンとなり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり；かつ
Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）である）。
便宜上、上記の化合物はフェネチルスルホンと特定されるが、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’である場合スルホンアミドを含むことが理解されよう。
このような化合物に特有の基は、ＹがＣ＝Ｏ又はＣＨ２のものである。
このような化合物に特有の別の基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ、その他とは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、その他とは独立して、水素若しくはメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素であり、かつ他方が−ＣＯＣＨ３である）であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨ２であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
このような化合物のさらに好ましい基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがメチルであり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがフルオロであり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であるものである。
特定の化合物は、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、かつＲ６がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、かつＲ６がエトキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７が、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素又はメチルである）であるものである。
特定の化合物は、Ｒ７が、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素又はメチルである）であるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がメチルであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素又はメチルである）であるものである。
追加の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物が含まれる。代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 （式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又はＳＯ２であり；
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ０〜１−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｏ）（Ｃ１〜８−アルキル）、又は−ＣＮであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−ＣＨＦ２、−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ３〜１８−シクロアルキル、又は−（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１８−シクロアルキル）であり、かつ少なくともＲ１及びＲ２の一方はＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜８−アルキル、−アミノ（Ｃ１〜８−アルキル）、−フェニル、−ベンジル、又は−アリールであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＲ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリルであり、或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２つがが一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することがあり（例えば、Ｘ１及びＸ２、Ｘ２及びＸ３、Ｘ３及びＸ４、Ｘ１及びＸ３、Ｘ２及びＸ４、又はＸ１及びＸ４が芳香族とすることができる３、４、５、６、又は７員環を形成し、それによってイソインドリル環と共に、二環系を形成することができる）；かつ
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ８、フェニル、ベンジル、又はアリールである）、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグである。
追加の選択的サイトカイン阻害薬には、すべて参照により本明細書に組み込まれる、２００３年３月１９日出願の米国特許出願第１０／３９２，１９５号；２００３年３月２０日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３７号及び第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３８号；どちらも２００３年１月７日出願のＧ．Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許仮出願第６０／４３８，４５０号と第６０／４３８，４４８号；２００３年３月５日出願のＧ．Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許仮出願第６０／４５２，４６０号；及び２００３年１１月１７日出願の米国特許出願第１０／７１５，１８４号に開示されているエナンチオマーとして純度の高い化合物が含まれる。好ましい化合物には、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマー、及び３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドのエナンチオマーが含まれる。
本発明で使用する好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、米国ニュージャージー州WarrenのCelgene Corp．から入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する：
Figure 2007536221
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７２８，８４４号、第５，７２８，８４５号、第５，９６８，９４５号、第６，１８０，６４４号、及び第６，５１８，２８１号、並びに国際公開第９７／０８１４３号及び国際公開第９７／２３４５７号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、かつ他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は最高１８個の炭素原子のベンゾシクロアルキルであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換カルバモイル、若しくは低級アルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているｏ−フェニレン；（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの隣接する２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の隣接する２価の、非置換シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル；（ｉｖ）低級アルキルで二置換されているビニレン；或いは（ｖ）非置換エチレン、又は低級アルキルで一置換若しくは二置換されているエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル、又はアリールであり；
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、又は−ＯＲ９であり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキル又はベンジルであり；かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、かつ他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの隣接する２価の残基（ただし、２価の残基の２つの結合が隣接する環炭素原子上にある）；
（ｉｉ）４〜１０個の炭素原子の隣接する２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又はハロで置換されている二置換ビニレン；
（ｉｖ）非置換エチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は１〜５個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、かつ他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ２ＣＯ、Ｆ３ＣＯ、又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、最高１８個の炭素原子のベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ＝であり；
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換カルバモイル、若しくは低級アルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているｏ−フェニレン；（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの隣接する２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の隣接する２価の、非置換シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル；（ｉｖ）低級アルキルで二置換されているビニレン；或いは（ｖ）非置換エチレン、又は低級アルキルで一置換若しくは二置換されているエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は１〜５個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
他の代表的な化合物は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、Ｙは、−Ｃ≡Ｎ又はＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ５は、（ｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているｏ−フェニレン；（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又はハロで置換されている二置換ビニレン；或いは（ｖ）非置換エチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル；（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の環状又は二環状のアルキル；（ｉｉｉ）ピリジル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子の直鎖、分枝、環状、若しくは二環状のアルキル、１〜１０個の炭素原子の直鎖、分枝、環状、若しくは二環状のアルコキシ、ＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜１０個の炭素原子の環状又は二環状のアルキルである）、又はハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているベンジル；（ｖｉ）ナフチル；或いは（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり；かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
別の実施態様では、具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基（ただし、２価の結合は隣接する環炭素原子上にある）；（ｉｉ）４〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル；（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又はハロで置換されている二置換ビニレン；或いは（ｉｖ）非置換エチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）４〜１２個の炭素原子の環状又は二環状のアルキル；（ｉｉ）ピリジル；（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖、分枝、環状、若しくは二環状の１〜１０個の炭素原子のアルキル、直鎖、分枝、環状、若しくは二環状の１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜１０個の炭素原子の環状又は二環状のアルキルである）、又はハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されているベンジル；（ｖ）ナフチル；或いは（ｖｉ）ベンジルオキシであり；かつ
Ｙは、ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、ＯＲ８、１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は１〜５個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８０１，１９５号、第５，７３６，５７０号、第６，０４６，２２１号、及び第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、Ａｒは、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状の非置換アルキル；（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状の置換アルキル；（ｉｉｉ）フェニル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｖ）ヘテロ環；或いは（ｖｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、又はハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているヘテロ環であり；
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＯＺ（式中、Ｚは、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ベンジルオキシ、又はＮＨＲ１である（式中、Ｒ１は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子のアルキルである））であり；かつ
Ｙは、ｉ）非置換フェニル又はヘテロ環式環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、それぞれ互いに独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル又はヘテロ環式環、或いはｉｉ）ナフチルである。化合物の具体例は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、Ａｒは、３，４−二置換フェニル（ただし、置換基はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択され；
Ｚは、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は１〜１０個の炭素原子のアルキルアミノであり；かつ
Ｙは、（ｉ）非置換フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ互いに独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、或いは（ｉｉ）ナフチルである。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７０３，０９８号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、若しくは環状の非置換アルキル；（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、若しくは環状の置換アルキル；（ｉｉｉ）フェニル；又は（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のビシクロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシ、５〜１２個の炭素原子のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり；
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルキレン、（ｉｖ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルケニレン、（ｖ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜６個の炭素原子のアシルで置換されているアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキレン、（ｖｉ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルケニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜６個の炭素原子のアシルで置換されているアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１〜６個の炭素原子のアシルで置換されているアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているｏ−フェニレン、（ｖｉｉｉ）ナフチル、或いは（ｉｘ）ピリジルであり；
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＸ−であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９４０号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、メチル３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイムド）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオナート）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＣＯ−であり；
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、（ｉ）非置換エチレン、又は１〜１０個の炭素原子のアルキル若しくはフェニルで置換されているエチレン、（ｉｉ）それぞれ互いに独立に、１〜１０個の炭素原子のアルキル及びフェニルからなる群から選択された２個の置換基で置換されているビニレン、或いは（ｉｉｉ）５〜１０個の炭素原子の２価の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、非置換カルバモイル、若しくは１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）４〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝の非置換アルキル、（ｉｉ）５〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子の分枝、直鎖、若しくは環状のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル若しくはビシクロアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシ若しくはビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｖ）非置換ピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニル、若しくはハロからなる群から、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているピリジン又はピロリジンであり；かつ
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、１〜５個の炭素原子のアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、又は−ＣＨ２ＯＨである
（式中、Ｘは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ、又はＯＲ６であり；
式中、Ｒは、低級アルキルであり；かつ
式中、Ｒ６は、アルキル又はベンジルである））。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４２９，２２１号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキル、（ｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているベンジル、或いは（ｉｖ）−Ｙ−Ｐｈ（式中、Ｙは、１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状のアルキルであり、かつＰｈは、フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロから、その他とは独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されているフェニルである）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子の分枝又は非分枝のアルキル、フェニル、ピリジル、ヘテロ環、−ＣＨ２−アリール、又は−ＣＨ２−ヘテロ環であり；
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルキレン、ｉｖ）３〜１０個の炭素原子の分枝アルケニレン、ｖ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキレン、ｖｉ）４〜９個の炭素原子の、非置換シクロアルケニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルケニレン、或いはｖｉｉ）非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、若しくはハロからそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているｏ−フェニレンであり；かつ
Ｒ４は、−ＣＸ又は−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｏ又はＳである）。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２６，３８８号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 （式中、指定した炭素原子＊は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、又は１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり；或いは
隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールになり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のビシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となり；
Ｒ１０は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、最高６個の炭素原子のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５、又はＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり；かつ
式中、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立に、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルである）である）；及び
プロトン化を受けやすい窒素原子を含む前記化合物の酸付加塩である。
化合物の具体例は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、指定した炭素原子＊は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、又は１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり；或いは
（ｉｉ）隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、それらが結合している図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールとなり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のビシクロアルコキシ、最高１８個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシであり；
（ｉ）Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり；或いは
（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、最高６個の炭素原子のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立に、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；かつＲ１４及びＲ１５は互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルである）であり；或いは
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となる）。
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９２９，１１７号、第６，１３０，２２６号、第６，２６２，１０１号、及び第６，４７９，５５４号に開示されている置換スチレン（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）のシアノ及びカルボキシ誘導体が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）であり、かつＲ１は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり；或いは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキリデン、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキリデン、又は最高１０個の炭素原子のビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）非置換フェニル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、最高１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のアルコキシ、最高１０個の炭素原子のシクロアルコキシ、最高１０個の炭素原子のアルキリデンメチル、最高１０個の炭素原子のシクロアルキリデンメチル、フェニル、若しくはメチレンジオキシからそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル；（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン；（ｉｉｉ）４〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素であり、或いはＲ４及びＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合となり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は１〜５個の炭素原子の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、かつ、Ｒ７は、アルキル又はベンジルである。化合物の具体例は、次式を有する：
Figure 2007536221
 （式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）であり、かつＲ１は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり；或いは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキリデン、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキリデン、又は最高１０個の炭素原子のビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、非置換ピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素であり、或いはＲ４及びＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合となり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は１〜５個の炭素原子の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、かつＲ７は、アルキル又はベンジルである。
特に好ましいニトリルは、次式の化合物である：
Figure 2007536221
 （式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（式中、ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキル、最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキル、最高１０個の炭素原子のポリシクロアルキル、又は最高１０個の炭素原子のベンゾサイクリックアルキルであり；或いは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、かつＲ１は、最高１０個の炭素原子のアルキリデン、又は最高１０個の炭素原子のモノシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；かつ
Ｒ３は、（ｉ）非置換フェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は１〜３個の炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５個の炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、アルコキシ、若しくは１〜１０個の炭素原子のシクロアルコキシからそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル又はナフチル；或いは（ｉｉ）４〜１０個の炭素原子の、非置換シクロアルキル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、若しくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されているシクロアルキルである）。
特に好ましいニトリルは、次式を有するものである：
Figure 2007536221
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０１／３４６０６号及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示されている、２位においてα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換されており、かつ４位及び／又は５位において窒素含有基で置換されているイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものであり：
Figure 2007536221
 それには、医薬として許容し得るその塩及び立体異性体が含まれる：
（式中、Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ又は＝ＳＯ２であり、かつＸ及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２、又は＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルコキシ、又は（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル−メトキシであり；
Ｒ３は、ＳＯ２−Ｙ、ＣＯＺ、ＣＮ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル（式中、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
Ｚは、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、これらはそれぞれハロ、アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノで場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）であり；
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−、又は−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−
（式中、Ｒ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、又はＮ＝ＣＨである）をもたらし；或いは
Ｒ４及びＲ５の一方はＨであり、かつＲ４及びＲ５の他方は、イミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式（Ａ）の構造であり、
Figure 2007536221
 （式中、ｚは０又は１であり；
Ｒ９は、Ｈ；ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によっては置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、又は（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されているＮ−置換カルバモイル；又はメチルスルホニルであり；かつ
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メチルスルホニル、又は（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニルであり；或いは
Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によっては置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンをもたらし；或いは
Ｒ４及びＲ５は共に、式（Ａ）の構造である。
一実施態様では、（ｉ）Ｒ３が、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、又は−ＣＮであり、かつ（ｉｉ）Ｒ４又はＲ５の一方が水素である場合、ｚは０でない。別の実施態様では、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンとなる。別の実施態様では、Ｒ４及びＲ５は共に、式（Ａ）の構造である。
特有の化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 及びそのエナンチオマーである。別の特有の化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 及び
Figure 2007536221
別の例としては、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−６，８−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−２，６，８−トリオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノキサリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミド；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチルイソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル｝アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリル−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０１／４５７０２号及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノアートが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するものである：
Figure 2007536221
 （式中、指定した炭素原子＊は、キラル中心を構成し；
Ｒ４は、水素又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり；
Ｒ１及びＲ１２はそれぞれ互いに独立に、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル；又は
ＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０
（式中、Ｒ＊及びＲ０は互いに独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾリルメチルであり、かつｎ＝０、１、又は２である）であり；
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−、又はＳＯ２であり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、ハロ、最高１８個の炭素原子のビシクロアルキル、最高１８個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキリデンメチル、又はＣ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ、その他とは独立に：
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ハロであり；或いは
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、かつ残りのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、水素であり；或いは
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であり；或いは
（ｉｖ）Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であり；或いは
（ｖ）Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、ベンゾである場合、水素である）。
さらに特有の選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる２００４年３月１２日出願の米国特許出願第１０／７９８，３１７号に開示されている７−アミド−イソインドリル化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 （式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
ＸはＨであり；
Ｚは、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ１〜４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、又はＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである）；
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグであり、或いは次式：
Figure 2007536221
 （式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、又は−ＣＦ３であり；
Ｚは、（Ｃ０〜４アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ０〜４−アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ジクロロピリジン、又は（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり；
Ｗは、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、−（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜８−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０〜４アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８−アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり；
Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、ＯＨ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、アリールであり、或いはそれらと接続している原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）アリール、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４アルキル）−ヘテロ環である）、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグである。別の実施態様では、Ｗは
Figure 2007536221
別の実施態様では、代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈでないことを条件にして、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｈ又はＣ１〜８−アルキルである）；
及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、又はプロドラッグである。
さらに具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる２００３年３月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４５４，１４９号、及び２００４年３月１２日に出願され、その米国特許出願番号が決定されるはずである、Ｍａｎらの「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物及びその薬学的使用」という名称のその米国非仮出願に開示されているＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 （式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１〜８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜８−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２−ＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ５であり；
Ｚ２は、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）オキサジアゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−ヘテロ環であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、又はＣ３〜７−ヘテロシクロアルキルである）；及び
又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、又はプロドラッグである。
さらに具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、参照により本明細書に組み込まれる２００４年３月５日出願の米国特許出願第１０／７９４，９３１号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物
（式中、Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、或いは置換又は非置換のアルケニル；
Ｘは、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のイミジゾール、置換又は非置換のナフタレン、置換又は非置換のチオフェン、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、或いは置換又は非置換の低級アルキルであり；かつ
Ｒ１０はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、或いは置換又は非置換の低級アルキルである）である。別の実施態様では、代表的な化合物は、次式を有するもの：
Figure 2007536221
 及び医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、又は水和物
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロ環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロ環、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、或いはＲ３はＲａ又はＲ４と一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロ環、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、或いはＲ８はＲｃ又はＲ７と共に、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ９はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ出現するたびに独立に、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはＲ１０と、それが結合している窒素は、置換又は非置換のヘテロ環を形成し、或いはＲ１０は、適切な場合には−Ｈであり；かつ
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｈ又はハロゲンである）である。
本発明の化合物は、商業的に購入することができ、又は本明細書に開示する特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学純度の高い組成物は、知られている分割剤又はキラムカラム、及び他の標準的な有機合成化学技法を使用して、不斉合成又は分割することができる。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、用語が意味する化合物の非毒性酸及び塩基の付加塩を包含する。許容し得る非毒性酸付加塩には、当技術分野で知られている有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものが含まれ、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリック酸、エナント酸などが含まれる。
事実上酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用することができる塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわちアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、具体的にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウムの塩などに限定されないが、薬理的に許容し得るカチオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機塩基には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロ又はインビボ）下で加水分解、酸化、又はその他の方法で反応して、化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボナート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスファート類似体など、生加水分解性部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２の部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常は1 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff 編, 5版. 1995)、及びDesign of Prodrugs (H. Bundgaard 編, Elselvier, New York 1985)に記載されているものなど、周知の方法を用いて調製することができる。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバマート」、「生加水分解性カーボナート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスファート」はそれぞれ、１）化合物の生物活性を妨害することなく、その化合物に、取り込み、作用の持続、又は作用の発現など有利なインビボ特性を付与することができるか；或いは２）生物学的に不活性であるが、生物活性化合物にインビボで転化する、化合物のアミド、エステル、カルバマート、カーボナート、ウレイド、又はホスファートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルなどのエステル）、ラクトニルエステル（フタリジルやチオフタリジルなどのエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルなどのエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバマートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環系及びヘテロ芳香族のアミン、並びにポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
様々な選択的サイトカイン阻害薬は、１個以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物のステレオマーとして純度の高い形の使用、及びそれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は非等量の選択的サイトカイン阻害薬のエナンチオマーを含む混合物は、本発明の方法及び組成物で使用することができる。本明細書に開示する具体的な化合物が持つ精製された（Ｒ）又は（Ｓ）のエナンチオマーは、その他のエナンチオマーを実質的に含まず、使用することができる。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「ステレオマーとして純度の高い」は、化合物の１個の立体異性体を含むが、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する化合物のステレオマーとして純度の高い組成物は、化合物の相対するエナンチオマーを実質的に含まないことになる。２個のキラル中心を有する化合物のステレオマーとして純度の高い組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的なステレオマーとして純度の高い化合物は、約８０重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約９０重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約９７重量％超の化合物の１個の立体異性体、及び約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「ステレオマーに富んだ」は、約６０重量％超の化合物の１個の立体異性体、好ましくは約７０重量％超、より好ましくは約８０重量％超の化合物の１個の立体異性体を含む組成物を意味する。
本明細書では、別に記載のない限り、用語「エナンチオマーとして純度の高い」は、１個のキラル中心を有する化合物のステレオマーとして純度の高い組成物を意味する。同様に、用語「エナンチオマーに富んだ」は、１個のキラル中心を有する化合物のステレオマーに富んだ組成物を意味する。
図示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造の方に重きを置くべきであることに留意されたい。さらに、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は破線で表示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
第２の活性成分
１以上の第２の活性成分を、本発明の選択的サイトカイン阻害薬と組み合わせて使用することができる。好ましくは、第２の活性成分又は活性剤は、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いはＭＰＤの症状の１つ又は複数を軽減することができる。
第２の活性剤は、小分子（例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子）、大分子、合成薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、抗体などとすることができるが、これらに限定されない。ＭＰＤの１以上の症状の予防、治療、又は軽減に有用であると知られている、或いは使用されてきた、又は現在使用されている任意の作用剤を、本発明と組み合わせて使用することができる。特定の作用剤には、抗癌剤（例えば、代謝拮抗物質、抗生物質、アルキル化剤、微小管阻害剤、ステロイドホルモン、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節物質、抗体、ワクチン、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤）、オールトランスレチノイン酸（例えば、三酸化ヒ素）、血小板阻害剤（例えば、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、アナグレリド）、抗凝血薬（例えば、エノキサプリン、ヘパリン、ワルファリン）、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ（ｔＰＡ）、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）、抗繊維化剤（例えば、ペニシラミン、スラミン、クロキシン）、出血を治療する際に使用する作用剤（例えば、アミノカプロン酸、硫酸プロタミン、ビタミンＫ）、及び貧血を治療する際に使用する作用剤（例えば、ビタミンＫ、葉酸）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、未変性、天然、及び組換えのタンパク質の使用を包含する。本発明はさらに、ベースとするタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで発現する天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、変性型）を包含する。変異体の例としては、天然型のタンパク質の対応する残基とは異なる１個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。また、用語「変異体」は、その天然型で通常は存在する炭水化物部分が欠如しているタンパク質（例えば、非グリコシル化型）を包含する。誘導体の例としては、ペグ化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３を目的のタンパク質又は目的のタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されたタンパク質などの融合タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrisonらの論文, S.L, J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照のこと。
本発明はさらに、免疫細胞の使用、又は血液及び骨髄幹細胞の移植を包含する。例えば、ＣＭＬ患者は、白血病細胞の増殖を抑制するドナー白血球の注入で治療することができる。Slavinらの論文、Transfus Apheresis Sci 27(2):159-66 (2002)。
本発明の方法、投与計画、カクテル、薬剤組成物、及び剤形、及びキットを含めて、本発明の様々な実施態様で使用することができる抗癌薬の例としては、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；本発明のアミノグルテタン免疫調節化合物；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ダカルバジン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オブリメルセン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；本発明のログレタン（ｒｏｇｌｅｔａｎ）免疫調節化合物；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。他の抗癌薬には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤（前立腺癌）；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子変調物質；アポトーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；本発明の免疫調節化合物（アゾアクリドン）；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多重腫瘍抑制剤１をベースとする療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素変調物質；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセタート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡ
Ｐ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；本発明のログレタン免疫調節化合物；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １擬態物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコースアミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン擬態物；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい抗癌薬は、ＭＰＤ患者において治療の利益が示されたもの、例えばインターフェロン−α、ヒドロキシウレア、ブスルファン、アナグレリド、ダウノルビシン、シンクリスチン（ｃｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、コルチコステロイドホルモン（例えば、プレドニゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン）、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ワクチン、及びアンチセンスヌクレオチドである。
キナーゼ阻害剤の例としては、化合物ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ（Kantarjianら、Clin Cancer Res. 8(7):2167-76 (2002)）、及び参照によりすべて本明細書に組み込まれる米国特許第６，２４５，７５９号、第６，３９９，６３３号、第６，３８３，７９０号、第６，３３５，１５６号、第６，２７１，２４２号、第６，２４２，１９６号、第６，２１８，４１０号、第６，２１８，３７２号、第６，０５７，３００号、第６，０３４，０５３号、第５，９８５，８７７号、第５，９５８，７６９号、第５，９２５，３７６号、第５，９２２，８４４号、第５，９１１，９９５号、第５，８７２，２２３号、第５，８６３，９０４号、第５，８４０，７４５号、第５，７２８，８６８号、第５，６４８，２３９号、第５，５８７，４５９号に開示されているそれらの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいキナーゼ阻害剤には、ＭＰＤ状態生理に関与するＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼ又は他のキナーゼを直接標的とするもの、例えばＳＴ１５７１、及びメシル酸イマチニブが含まれるが、これらに限定されない。
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、カンプトテシン；イリノテカン；ＳＮ−３８；トポテカン；９−アミノカンプトテシン；ＧＧ−２１１（ＧＩ １４７２１１）；ＤＸ−８９５１ｆ；ＩＳＴ−６２２；ルビテカン；ピラゾロアクリジン；ＸＲ−５０００；サイントピン；ＵＣＥ６；ＵＣＥ１０２２；ＴＡＮ−１５１８Ａ；ＴＡＮ−１５１８Ｂ；ＫＴ６００６；ＫＴ６５２８；ＥＤ−１１０；ＮＢ−５０６；ＥＤ−１１０；ＮＢ−５０６；及びレベッカマイシン；ブルガレイン（ｂｕｌｇａｒｅｉｎ）；Ｈｏｅｓｃｈｔ ３３３４２色素やＨｏｅｃｈｓｔ ３３２５８色素などのＤＮＡ副溝結合剤；ニチジン（ｎｉｔｉｄｉｎｅ）；ファガロニン（ｆａｇａｒｏｎｉｎｅ）；エピベルベリン；コラリン；β−ラパコーン；ＢＣ−４−１；並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、包摂物、及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Rothenberg, M.L, Annals of Oncology 8:837-855(1997);及びMoreau, P.ら、J. Med. Chem. 41:1631-1640(1998）を参照のこと。本発明の方法及び組成物で使用することができるカンプトテシン誘導体の例は、例えば参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４３，３６７号；第６，０４０，３１３号；第５，９３２，５８８号；第５，９１６，８９６号；第５，８８９，０１７号；第５，８０１，１６７号；第５，６７４，８７４号；第５，６５８，９２０号；第５，６４６，１５９号；第５，６３３，２６０号；第５，６０４，２３３号；第５，５９７，８２９号；第５，５５２，１５４号；第５，５４１，３２７号；第５，５２５，７３１号；第５，４６８，７５４号；第５，４４７，９３６号；第５，４４６，０４７号；第５，４０１，７４７号；第５，３９１，７４５号；第５，３６４，８５８号；第５，３４０，８１７号；第５，２４４，９０３号；第５，２２７，３８０号；第５，２２５，４０４号；第５，１８０，７２２号；第５，１２２，６０６号；第５，１２２，５２６号；第５，１０６，７４２号；第５，０６１，８００号；第５，０５３，５１２号；第５，０４９，６６８号；第５，００４，７５８号；第４，９８１，９６８号；第４，９４３，５７９号；第４，９３９，２５５号；第４，８９４，４５６号；及び第４，６０４，４６３号に開示されている。好ましいトポイソメラーゼ阻害剤には、ＤＸ−８９５１ｆ、イリノテカン、ＳＮ−３８、並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、包摂物、及びプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例としては、Ｒ１１５７７７、ＢＭＳ−２１４６６２（概説については、Caponigro, Anticancer Drugs 13(8):891-897 (2002)を参照のこと）、及び例えば参照によりすべて本明細書に組み込まれる米国特許第６，４５８，９３５号、第６，４５１，８１２号、第６，４４０，９７４号、第６，４３６，９６０号、第６，４３２，９５９号、第６，４２０，３８７号、第６，４１４，１４５号、第６，４１０，５４１号、第６，４１０，５３９号、第６，４０３，５８１号、第６，３９９，６１５号、第６，３８７，９０５号、第６，３７２，７４７号、第６，３６９，０３４号、第６，３６２，１８８号、第６，３４２，７６５号、第６，３４２，４８７号、第６，３００，５０１号、第６，２６８，３６３号、第６，２６５，４２２号、第６，２４８，７５６号、第６，２３９，１４０号、第６，２３２，３３８号、第６，２２８，８６５号、第６，２２８，８５６号、第６，２２５，３２２号、第６，２１８，４０６号、第６，２１１，１９３号、第６，１８７，７８６号、第６，１６９，０９６号、第６，１５９，９８４号、第６，１４３，７６６号、第６，１３３，３０３号、第６，１２７，３６６号、第６，１２４，４６５号、第６，１２４，２９５号、第６，１０３，７２３号、第６，０９３，７３７号、第６，０９０，９４８号、第６，０８０，８７０号、第６，０７７，８５３号、第６，０７１，９３５号、第６，０６６，７３８号、第６，０６３，９３０号、第６，０５４，４６６号、第６，０５１，５８２号、第６，０５１，５７４号、第６，０４０，３０５号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施態様では、第２の活性剤は、ＭＰＤの遺伝子療法において使用される作用剤である。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ガン遺伝子が、細胞を悪性細胞に転換させる対応する腫瘍性タンパク質の形成を指示することができないように、ガン遺伝子のコーディング指示を阻止することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、参照によりすべて本明細書に組み込まれる米国特許第６，２７７，８３２号、第５，９９８，５９６号、第５，８８５，８３４号、第５，７３４，０３３号、及び第５，６１８，７０９号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様では、第２の活性剤は、タンパク質、その融合タンパク質、又はタンパク質を分泌するワクチンである。ただし、タンパク質は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体である。当業者に明らかないくつかの状況では、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、及びＥＰＯは好ましくない。例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＥＰＯは、幹細胞移植を利用しない方法では使用しないことが好ましい。好ましい一実施態様では、タンパク質は、抗体、又はＭＰＤ患者において過剰産生された特定の細胞を標的としかつ死滅させる化学的毒素若しくは放射性同位体に連結している抗体である。このような抗体には、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、カリケアマイシン（Mylotarg（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））、及びトシツモマブ（Bexxar（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の特定の実施態様では、第２の活性剤は、ＭＰＤ患者において抗原特異的抗悪性細胞免疫応答を誘導することができるワクチンである。このようなワクチンの非限定的例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４３２，９２５号に開示されている。
本発明のさらに別の実施態様では、第２の活性剤は、ＭＰＤ患者において多剤耐性を無効化することができるものである。ＭＰＤ患者において過剰産生された細胞は、化学療法の損傷効果を逃れることを可能にする機序を有する。白血病の治療で使用する重要な化学療法薬に対する耐性を低減させる新しい作用剤が研究されている。このような作用剤の非限定的例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２２５，３２５号に開示されている。
本発明と組み合わせて使用することができる他の作用剤には、参照によりすべて本明細書に組み込まれる米国特許第６，０９６，３００号、第６，４２０，３９１号、第６，３２６，２０５号、第５，８６６，３３２号、第６，４５８，３４９号、第６，４２０，３７８号、第６，３９９，６６４号、第６，３９５，７７１号、第６，３４６，２４６号、第６，３３３，３０９号、第６，３３１，６４２号、第６，３２９，４９７号、第６，３２６，３７８号、第６，３１３，１２９号、第６，３０６，３９３号、第６，３０３，６４６号、第６，２６５，４２７号、第６，２６２，０５３号、第６，２５８，７７９号、第６，２５１，８８２号、第６，２３１，８９３号、第６，２２５，３２３号、第６，２２１，８７３号、第６，２１８，４１２号、第６，２０４，３６４号、第６，１８７，２８７号、第６，１８３，９８８号、第６，１８３，７４４号、第６，１７２，１１２号、第６，１５６，７３３号、第６，１４３，７３８号、第６，１２７，４０６号、第６，１２１，３２０号、第６，１０７，５２０号、第６，１０７，４５７号、第６，０７５，０１５号、及び第６，０６３，８１４号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
治療方法及び管理方法
本発明の方法は、様々なタイプのＭＰＤを予防、治療、かつ／又は管理する方法を包含する。本明細書では、別段の指定のない限り、用語「治療する」及び「予防する」は、ＭＰＤを伴う１以上の症状又は検査所見の重症度又は大きさの阻害又は低減を包含する。ＭＰＤを伴う症状には、頭痛、眩暈、耳鳴、かすみ目、疲労、寝汗、微熱、全身性掻痒、鼻出血、かすみ目、脾腫、腹部膨満、血栓症、出血の増大、貧血、脾梗塞、重度骨痛、肝造血、腹水、食道静脈瘤、肝不全、呼吸窮迫、及び持続勃起が含まれるが、これらに限定されない。ＭＰＤを伴う検査所見には、１以上の血液の有形成分の過剰産生（例えば、赤血球数上昇、白血球数上昇、及び／又は血小板数上昇）による多能性造血前駆細胞のクローン増幅、フィラデルフィア染色体又はｂｃｒ−ａｂｌ遺伝子の存在、末梢血塗抹標本上の涙滴状の変形赤血球症、白赤芽球性血像、巨大異常血小板、細網又はコラーゲンの線維化を伴う過形成骨髄、並びに低百分率の前骨髄球及び芽球を有する顕著な左方推移骨髄系が含まれるが、これらに限定されない。本明細書では、別段の指定のない限り、用語「治療する」は、ＭＰＤの症状が発現した後、組成物を投与することを指し、「予防する」は、具体的には、ＭＰＤのリスクがある患者に、症状が発現する前に投与することを指す。本明細書では、別に記載のない限り、用語「管理する」は、ＭＰＤを患った患者においてＭＰＤの再発を防止し、ＭＰＤを患った患者が寛解にある時間を長期化し、かつ／又はＭＰＤを患うリスクがある患者において、ＭＰＤの発生を予防することを包含する。
本発明は、原発性及び続発性のＭＰＤの患者を治療又は予防する方法を包含する。さらに、ＭＰＤの治療を以前に受けてきた患者、及び以前にＭＰＤの治療を受けていない患者を治療する方法を包含する。ＭＰＤ患者は異質な臨床症状及び様々な臨床成績を有するので、予後に従って患者を段階付け、重症度及び病期に応じた療法に取り掛かる必要があり得ることが明らかになった。実際には、本発明の方法及び組成物は、真性一次性多血症（ＰＲＶ）、原発性血小板血症（ＰＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び原因不明骨髄化生（ＡＭＭ）が含まれるがこれらに限定されない１以上のタイプのＭＰＤの患者のために様々な病期の治療で使用することができる。
本発明に包含される方法は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを、ＭＰＤを患っている、又は患う可能性が高い患者（例えば、ヒト）に投与することを含む。特有の患者集団には、高齢者、すなわち６０歳以上、及び３５歳超の人々が含まれる。ＭＰＤ又は白血病の家族歴がある患者も、予防的レジメンの好ましい候補者である。
本発明の一実施態様では、本明細書に記載する状態に対する選択的サイトカイン阻害薬の１日投与量の推奨範囲は、１日１回の投与量として、又は好ましくは１日を通して分割投与で、１日当たり約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲内にある。さらに具体的には、１日投与量を、等分に分割した投与量で１日２回投与する。具体的には、１日投与量範囲は、１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、さらに具体的には、１日当たり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、又は１日当たり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇであるべきである。患者を管理する際に、治療は、より少ない投与量、おそらく約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇで開始し、必要なら、患者の全体的応答に応じて、単回投与又は分割投与で１日当たり約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇまで増量すべきである。特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、好ましくは、２回分割投与で、１日当たり約４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００、又は１０，０００ｍｇの量で投与することができる。
第２の活性剤との併用療法
本発明の特定の方法は、１）本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び２）第２の活性剤又は活性成分を投与することを含む。本発明の選択的サイトカイン阻害薬の例を、本明細書に開示する（例えば、「選択的サイトカイン阻害薬」の項を参照のこと）。第２の活性剤の例も、本明細書に開示する（例えば、「第２の活性成分」の項を参照のこと）。
特定の実施態様では、１以上の選択的サイトカイン阻害薬を、骨髄増殖性疾患を治療、管理、又は予防するのに使用する１以上の治療薬の投与と組み合わせて投与する。非限定的例は、シタラビン及びアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン又はイダルビシン）を含むレジメンなどに限定されないが、抗癌カクテル療法の投与と組み合わせた本発明の選択的サイトカイン阻害薬の使用である。
患者への選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性剤の投与は、同じ又は異なる投与経路で同時又は逐次に行うことができる。特定の活性剤のために用いる特定の投与経路の適性は、活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）、及び治療対象の疾患に依存する。選択的サイトカイン阻害薬に好ましい投与経路は、経口である。本発明の第２の活性剤又は材料に好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (56版, 2002)を参照のこと。
一実施態様では、第２の活性剤を、１日１回又は２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で静脈内又は皮下投与する。第２の活性剤の特定の量は、使用する特定の作用剤、治療又は管理対象のＭＰＤのタイプ、ＭＰＤの重症度及び病期、並びに患者に同時に投与する本発明の選択的サイトカイン阻害薬及びオプションの追加の活性剤の量に依存する。特定の実施態様では、第２の活性剤は、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はその組合せである。２００〜５００万単位量のインターフェロン−αを、毎週３回皮下投与する。約５００〜約１５００ｍｇ／日の量のヒドロキシウレアを、経口投与し、好中球数を＜２０００／μＬに低減することなく、血小板を５００，０００／μＬ未満に維持するように調整する。
３．１ 移植療法との使用
さらに別の実施態様では、本発明は、ＭＰＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、移植療法と共に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する方法を包含する。本明細書中の他の部分で述べているように、ＭＰＤの治療は、疾患の病期及び機序に基づく。回避不能な白血病性形質転換はＭＰＤのある病期に起こるので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植が必要になる可能性がある。本発明の選択的サイトカイン阻害薬及び移植療法の併用により、予想外な唯一の相乗作用がもたらされる。具体的には、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、ＭＰＤ患者において移植療法と同時に投与した場合、相加的又は相乗的な効果を提供することができる免疫調節活性を発現する。本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、移植療法と組み合わせて、移植の侵襲的手順に関連する合併症、及び関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するように働くことができる。本発明は、ＭＰＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植の前、その最中、又はその後に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を包含する。本発明の方法で使用するのに適した幹細胞の例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲ． Ｈａｒｉｒｉらの２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７２，３４８号に開示されている。
サイクリング療法
いくつかの実施態様では、本発明の予防剤又は治療剤を、患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、活性剤をある期間投与し、続いてある期間投与を休止し、この逐次的投与を繰り返すものである。サイクリング療法は、療法のうちの１つ又は複数に対する耐性の発生を低減し、療法のうちの１つの副作用を回避又は低減し、かつ／或いは治療の有効性を改善することができる。
したがって、本発明のある特定の一実施態様では、約１週間又は２週間の投与休止期間を含む４〜６週間のサイクルで、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を毎日１回又は分割して投与する。本発明はさらに、投与サイクルの頻度、回数、及び長さを増大させることができる。したがって、本発明の別の特定の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、単独投与する場合の典型的なサイクル数より多いサイクル数で投与することが包含されている。本発明のさらに別の特定の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、第２の活性成分も投与されていない患者であれば通常は用量規定毒性を引き起こすはずである、より多いサイクル数で投与する。
一実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、約０．１〜約１５０ｍｇ／ｄの投与量で３週間又は４週間毎日連続して投与し、続いて１週間又は２週間投与休止する。
本発明の一実施態様では、４〜６週間のサイクル中、第２の活性成分を投与する３０〜６０分前に本発明の選択的サイトカイン阻害薬の投与を行って、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性成分を経口投与する。本発明の別の実施態様では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬及び第２の活性成分の組合せを、１サイクルごとに約９０分かけて静脈内注入により投与する。通常は、併用治療を患者に施す期間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約８サイクルである。
薬剤組成物及び単回用量剤形
薬剤組成物を個別の単回用量形態の調製で使用することができる。本発明の薬剤組成物及び剤形は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む。本発明の薬剤組成物及び剤形はさらに、１つ以上の賦形剤を含むことができる。
本発明の薬剤組成物及び剤形は、１つ以上の追加の活性成分を含むこともできる。したがって、本発明の薬剤組成物及び剤形は、本明細書に開示する活性成分（例えば、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分）を含む。オプションの追加の活性成分の例を、本明細書中に開示する（例えば、「第２の活性成分」の項を参照のこと）。
本発明の単回用量形態は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、腟内、口腔内、又は直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、静脈内ボーラス、筋肉内、又は動脈内）、経真皮、又は経皮投与に適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；散剤；エアゾール（例えば、鼻噴霧剤又は吸入剤）；ゲル；懸濁剤（例えば、水性又は非水性の液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、溶液剤、及びエリキシル剤を含めて、患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；及び再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するように復元できる無菌の固体（例えば、結晶質又は非晶質の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、通常はその使用に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用する剤形は、同じ疾患の慢性期治療で使用する剤形より多量の含有活性成分を１つ又は複数含有することができる。同様に、非経剤形は、同じ疾患を治療するのに使用する経口剤形より少量の含有活性成分を１つ又は複数含有することができる。本発明が包含する特定の剤形が互いに異なる上記その他の方式は、当業者に自明であろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照のこと。
典型的な薬剤組成物及び剤形は、１つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬技術分野の当業者によく知られており、適切な賦形剤の非限定的例は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が薬剤組成物又は剤形への組込みに適しているかどうかは、当技術分野でよく知られている様々な要因によって異なる。この要因には、剤形を患者に投与する方式が含まれるが、これに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するには適していない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形中の特有の活性成分によっても異なる。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝露した場合に加速される可能性がある。第一級又は第二級のアミンを含む活性成分は特に、加速分解をしやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他の単糖類又は二糖類が存在する場合でもほとんど含んでいない薬剤組成物及び剤形を包含する。本明細書では、用語「ラクトースを含まない」は、ラクトースが存在する場合その存在量が、活性成分の分解速度を実質的に上げるには不十分であることを意味する。
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野でよく知られており、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般には、ラクトースを含まない組成物は、医薬として適合できかつ医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水はいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、活性成分を含む無水の薬剤組成物及び剤形を包含する。例えば、貯蔵寿命や製剤の経時安定性などの特性を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、水の添加（例えば、５％）は製薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80頁を参照のこと。実際には、水及び熱によって、いくつかの化合物の分解は加速される。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の最中は、水分及び／湿気によく遭遇するので、製剤に及ぼす水の影響は、大いに重要となることがある。
本発明の無水の薬剤組成物及び剤形は、無水又は低含水の材料及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトース、及び第一級又は第二級のアミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬剤組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の最中に水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、無水であることが好ましい。
無水の薬剤組成物は、その無水性が維持されるように調製し、かつ貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、適切な医薬品キットに含むことができるように水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例としては、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を下げる１以上の化合物を含む薬剤組成物及び剤形を包含する。本明細書では「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的なタイプは、患者に投与する経路などだがこれに限定されない要因に応じて異なる可能性がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、約１〜約１，２００ｍｇの量の選択的サイトカイン阻害薬又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００、又は１０，０００ｍｇの量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、約４００、８００、又は１，２００ｍｇの量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを含む。典型的な剤形は、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量の第２の活性成分を含む。もちろん、第２の活性成分の具体的な量は、使用する特定の作用剤、治療又は管理する対象のＭＰＤのタイプ、並びに患者に同時に投与する選択的サイトカイン阻害薬及びオプションの追加の活性剤の量によって異なる。
経口剤形
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（例えば、矯味シロップ）などだがこれらに限定されない別々の剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られている製薬方法によって調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照のこと。
本発明の典型的な経口剤形は、通常の薬剤配合技法に従って密な混合物中の活性成分と少なくとも１つの賦形剤を組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて広範囲の形態を取ることができる。例えば、経口液剤又はエアゾール剤形で使用するのに適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、防腐剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口投与単位形態であるが、この場合固体賦形剤を使用する。望むなら、錠剤を標準的な水系又は非水系技法によりコートすることができる。このような剤形は、製薬方法のいずれかにより調製することができる。一般には、薬剤組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密に混合し、次いで必要なら生成物を所望の形状に造形することによって調製する。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、場合によっては賦形剤と混合して、粉末や顆粒などの自由流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
本発明の経口剤形で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤組成物及び剤形で使用するのに適した結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン；ゼラチン；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギナート、トラガカント末、ガーゴムなどの天然及び合成のゴム；セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
微結晶セルロースの適切な形態には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５ （米国ペンシルベニア州Marcus HookのFMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Salesから入手可能）として販売されている材料、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。特有の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが含まれる。
本明細書に開示する薬剤組成物及び剤形で使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤組成物中の結合剤又は充填剤は、通常は薬剤組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントとして存在する。
崩壊剤を本発明の組成物で使用して、水性環境に曝露した場合に崩壊する錠剤を提供する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、多すぎて又は少なすぎて活性成分の放出を不利益に変更するものではない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて異なり、当業者には容易に識別可能である。典型的な薬剤組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
本発明の薬剤組成物及び剤形で使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬剤組成物及び剤形で使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えばシロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、米国メリーランド州BaltimoreのW.R. Grace Co.によって製造）、合成シリカの凝固エアゾール（米国テキサス州PlanoのDegussa Co.によって販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（米国マサチューセッツ州BostonのCabot Co.によって販売されている焼成二酸化ケイ素生成物）、及びそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、仮に使用される場合、通常はそれらが組み込まれる薬剤組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
本発明の好ましい固体経口剤形は、選択的サイトカイン阻害薬、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及び、ゼラチンを含む。
遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者に周知である放出制御手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、参照によりそれぞれが本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；並びに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はそれらの組合せを使用するこのような剤形を使用して、１以上の活性成分の徐放又は放出制御を提供して、様々な比率の所望の放出プロファイルで提供することができる。本明細書に記載するものを含めて、本発明の活性成分と共に使用するための当業者に知られている適切な放出制御製剤は、容易に選択することができる。したがって、本発明は、放出制御に適合させた錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどに限定されないが、経口投与に適した単回用量形態を包含する。
放出制御医薬製品にはすべて、薬物治療を、それらの非制御対応物により達成されるものより改善するという共通の目標がある。理想的には、薬物治療における最適に設計された放出制御調製物の使用は、最小量の薬物物質を使用して、最短時間で状態を治癒又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減、及び服薬遵守の向上が含まれる。さらに、放出制御製剤を使用して、作用の発現時間、又は薬物の血中濃度など他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副作用（例えば、有害作用）の発現に影響を及ぼすことができる。
大半の放出制御製剤は、所望の治療効果を迅速に生じる所定量の薬物（活性成分）を最初に放出し、徐々にかつ連続的に他の量の薬物を放出して、このレベルの治療又は予防の効果を長期間にわたって維持するように設計されている。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝され体内から排出される薬物の量に代わる速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的状態、又は化合物が含まれるがこれらに限定されない様々な条件で刺激することができる。
非経口剤形
非経口剤形を、皮下、静脈内（ボーラス注入法を含む）、筋肉内、及び動脈内が含まれるがこれらに限定されない様々な経路で患者に投与することができる。それらの投与は、通常は汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は無菌であること、又は患者に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射できる状態の溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁できる状態の乾燥生成物、注射できる状態の懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の非経口剤形を提供するのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などだがそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどだがそれらに限定されない水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどだがそれらに限定されない非水性ビヒクル；が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示する活性成分のうちの１以上の溶解性を向上させる化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、選択的サイトカイン阻害薬及びその誘導体の溶解性を向上させることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号を参照のこと。
局所剤形及び経粘膜剤形
本発明の局所剤形及び経粘膜剤形には、スプレー、エアゾール、溶液、乳剤、懸濁剤、又は当業者に知られている他の形が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)；及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口剤又は経口ゲルとして剤形化することができる。
適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び本発明に包含される局所剤形及び経粘膜剤形を提供するのに使用することができる他の材料は、薬剤技術分野の技術者に周知であり、所与の薬剤組成物又は剤形を塗布する特定の組織に応じて異なる。その事実を考慮すると、非毒性でかつ医薬として許容し得る溶液、乳剤、又はゲルを形成するのに典型的な賦形剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。望むなら、保湿剤又は湿潤剤を薬剤組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加の材料の例は、当技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照のこと。
１つ以上の活性成分の送達を改善するように、薬剤組成物又は剤形のｐＨを調整することもできる。同様に、送達を改善するように、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調整することができる。送達を改善するように、ステアラートなどの化合物を薬剤組成物又は剤形に添加して、１以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更することもできる。これに関して、ステアラートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進剤又は浸透促進剤として働くことができる。活性成分の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
キット
通常は、本発明の活性成分は、同時に又は同じ投与経路によって患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者によって使用される場合、適切な量の活性成分を患者に投与することを単純化できるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、若しくは包接体の剤形を含む。本発明に包含されるキットはさらに、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せなどだがこれらに限定されない追加の活性成分を含むことができる。追加の活性成分の例としては、本明細書に開示するもの（例えば、「第２の活性成分」の項）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のキットはさらに、活性成分を投与するために使用される装置を含むことができる。このような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、貼付剤、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のキットはさらに、移植用の細胞又は血液、及び１以上の活性成分を投与するのに使用することができる医薬として許容し得るビヒクルを含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で提供される場合、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与に適した、粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などだがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどだがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどだがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
(実施例)
下記の試験は、本発明をさらに例示するためのものであって、その範囲を限定するものではない。
薬理及び毒性試験
ヒト被験者における選択的サイトカイン阻害薬の臨床評価を裏づけるために、一連の非臨床の薬理及び毒性試験を行う。これらの試験は、別段の注記のない限り、国際的に公認された試験設計の指針に従って、かつ研究所業務実施基準（ＧＬＰ）の要件を遵守して行われる。
サリドマイドとの活性比較を含めた、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的諸特性を、インビトロ試験で決定する。試験では、様々なサイトカインの産生に及ぼす３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（ｌ−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの効果を調べる。さらに、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（ｌ−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの安全性薬理試験を、イヌにおいて実施し、さらにＥＣＧパラメータに及ぼす化合物の効果を、霊長類における３回反復投与毒性試験の一部として調べる。
サイトカイン産生のモジュレーション
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによるヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続くＴＮＦ−α産生の阻害を、インビトロで調査する（Mullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999）。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続くＴＮＦ−α産生を阻害するための３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドのＩＣ５０を測定する。
毒性試験
麻酔下のイヌにおいて、心臓血管及び呼吸の機能に及ぼす３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの効果を調査する。２群のビーグルイヌ（２／性別／群）を使用する。一方の群には、ビヒクルのみを３回投与し、他方の群には、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを３回の漸増用量（４００、８００、及び１，２００ｍｇ／ｋｇ／日）で投与する。いずれの場合においても、少なくとも３０分間の間隔をおいて頸静脈注入により、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド又はビヒクルの投与量を連続的に投与する。
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって誘導される心臓血管及び呼吸の変化は、ビヒクル対照群に比べた場合、すべての投与量においてわずかである。
本明細書に引用された特許はすべて、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書に記載する本発明の実施態様は、本発明の範囲から見本として抜き取ったものにすぎない。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照してよりよく理解される。

Claims (40)

  1. 骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
  2. 骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  3. 骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
  4. 骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
  5. 前記患者が、骨髄増殖性疾患の従来治療に不応性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  6. 前記患者が、サリドマイドを含む骨髄増殖性疾患治療に不応性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  7. 前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ以上を軽減することができる、請求項３又は４記載の方法。
  8. 前記前記第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項３又は４記載の方法。
  9. 前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記骨髄増殖性疾患が、真性一次性多血症、原発性血小板血症、慢性骨髄性白血病、又は原因不明骨髄化生である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  11. 前記骨髄増殖性疾患が、原発性又は続発性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  12. 前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  13. 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１２記載の方法。
  14. 前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  15. 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１４記載の方法。
  16. 前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する：
    Figure 2007536221
     （式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
    Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
    Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
    Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
    Figure 2007536221
     であり；
    Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
    Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）
    請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
  17. 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１６記載の方法。
  18. 前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）を有する：
    Figure 2007536221
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
    Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
    Ｒ４’は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；かつ
    ｎは、０、１、又は２の値を有する）
    請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
  19. 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１８記載の方法。
  20. 前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩＩ）を有する：
    Figure 2007536221
     （式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し；
    Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンとなり；
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシであり；
    Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
    Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり；かつ
    Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）である）
    請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  21. 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項２０記載の方法。
  22. 骨髄増殖性疾患を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を患者に移植する前、その最中、又はその後に、投与することを含む方法。
  23. 骨髄増殖性疾患を患っている患者において第２の活性剤の投与に関連する副作用を低減又は回避する方法であって、そのような低減又は回避を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  24. 前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ以上を軽減することができる、請求項２３記載の方法。
  25. 第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項２３記載の方法。
  26. 前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体である、請求項２５記載の方法。
  27. 前記副作用が、急性白血病への転化；重度骨髄抑制；胃腸毒性；消化管出血；悪心；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部疝痛；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛症；呼吸困難；不眠；眩暈；粘膜炎；口腔乾燥；粘膜皮膚病変；又は腎不全である、請求項２３記載の方法。
  28. 骨髄増殖性疾患治療の治療有効性を高める方法であって、このような高められた治療有効性を必要とする患者に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与することを含む方法。
  29. 前記第２の活性剤を患者に投与する前に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
  30. 前記第２の活性剤を患者に投与する最中に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
  31. 第２の活性剤を患者に投与した後に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
  32. 骨髄増殖性疾患を治療、予防、又は管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び担体を含む薬剤組成物。
  33. 選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び第２の活性剤を含む薬剤組成物。
  34. 前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ又は複数を軽減することができる、請求項３３記載の薬剤組成物。
  35. 前記第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項３３記載の薬剤組成物。
  36. 前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項３５記載の薬剤組成物。
  37. 選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；及び
    造血幹細胞の過剰産生を逆転抑制することができる第２の活性剤を含む薬剤組成物を含むキット。
  38. 選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；及び
    臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含むキット。
  39. 選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；
    サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である第２の活性剤を含む薬剤組成物；及び
    臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含むキット。
  40. 前記薬剤組成物又は単回用量形態を投与するための装置をさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか一項記載のキット。
JP2007511327A 2004-05-05 2004-05-05 骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物 Pending JP2007536221A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2004/014001 WO2005112917A1 (en) 2004-05-05 2004-05-05 Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007536221A true JP2007536221A (ja) 2007-12-13

Family

ID=35428239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007511327A Pending JP2007536221A (ja) 2004-05-05 2004-05-05 骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090010886A1 (ja)
EP (1) EP1746989A4 (ja)
JP (1) JP2007536221A (ja)
CN (1) CN1984652A (ja)
AU (1) AU2004319814A1 (ja)
BR (1) BRPI0418800A (ja)
CA (1) CA2565445A1 (ja)
IL (1) IL179040A0 (ja)
MX (1) MXPA06012701A (ja)
WO (1) WO2005112917A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021045184A1 (ja) * 2019-09-04 2021-03-11 株式会社ペルセウスプロテオミクス 多血症治療薬

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT10562U3 (de) * 2008-12-05 2010-01-15 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Neuartige zusammensetzung zur behandlung einer essenziellen thrombozytämie
WO2017030892A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080049A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
ES2196592T3 (es) * 1997-07-31 2003-12-16 Celgene Corp Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodo para reducir el nivel de tnf-alfa.
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
BR0110877A (pt) * 2000-05-15 2003-03-11 Celgene Corp Métodos de tratamento de câncer primário, de aumento da dosagem de um inibidor de topoisomerase, de redução ou prevenção de um efeito adverso associado com quimioterapia e com terapia de radiação, de aumento da eficácia terapêutica de um inibidor de topoisomerase, e de proteção de um paciente canceroso dos efeitos adversos associados com a administração de uma droga anti-câncer, composição farmacêutica, forma de dosagem, e, kit para uso no tratamento de câncer
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
AU2003217961B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
WO2003080048A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Celgene Corporation (-)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US20060165649A1 (en) * 2002-11-06 2006-07-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080049A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021045184A1 (ja) * 2019-09-04 2021-03-11 株式会社ペルセウスプロテオミクス 多血症治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
CA2565445A1 (en) 2005-12-01
BRPI0418800A (pt) 2007-10-16
CN1984652A (zh) 2007-06-20
MXPA06012701A (es) 2007-02-14
EP1746989A4 (en) 2009-07-29
IL179040A0 (en) 2007-03-08
US20090010886A1 (en) 2009-01-08
EP1746989A1 (en) 2007-01-31
AU2004319814A1 (en) 2005-12-01
WO2005112917A1 (en) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101224279B1 (ko) 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
JP2010013482A (ja) 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
KR100923173B1 (ko) 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물
JP2007536222A (ja) 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
US20080213213A1 (en) Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
JP2006507324A (ja) 骨髄増殖性疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物およびその使用法
JP2007536221A (ja) 骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物
US20050142104A1 (en) Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20090163548A1 (en) Method of using and comopositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20070007203A (ko) 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 선택적 사이토킨억제성 약물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물
MXPA06004999A (en) Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
KR20070011491A (ko) 골수이형성 증후군에서의 선택적 사이토킨 억제 약물의용도
MXPA06011793A (es) Uso de farmacos inhibidores selectivos de citocina en los sindromes mieldisplasticos.

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100817

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110222