MXPA06011793A

MXPA06011793A - Uso de farmacos inhibidores selectivos de citocina en los sindromes mieldisplasticos.

Info

Publication number: MXPA06011793A
Application number: MXPA06011793A
Authority: MX
Inventors: Jerome B Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2005-04-07
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2007-01-16

Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion y/o manejo de sindromes mielodisplasticos. Los metodos especificos engloban la administracion de un compuesto inhibidor selectivo de citosina, o una sal, solvato, hidrato, estereisomero, clatrato o profarmaco del mismo, aceptable farmaceuticamente, solo o en combinacion con un segundo ingrediente activo y/o la terapia de transplante de sangre o celulas. Los segundos ingredientes activos especificos son capaces de afectar o mejorar la produccion de celulas de globulos rojos. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitarias individuales, y los equipos adecuados para el uso en los metodos de la invencion.

Description

El daño inicial de las células madre hematopoyéticas puede deberse a causas tales como, pero no limitadas a, quimioterapia citotóxica, radiación, virus, exposición química, y predisposición genética. Una mutación clonal predomina sobre la médula ósea, suprimiendo las células madre sanas. En las etapas tempranas del MDS, la causa principal de las citopenias es la muerte celular programada aumentada (apoptosis) . Conforme la enfermedad progresa y se convierte en leucemia, raramente ocurre la mutación de los genes y una proliferación de células leucémicas inunda la médula sana. El curso de la enfermedad difiere, con algunos casos que se conduce como una enfermedad indolente y otras que se conduce de manera agresiva con un curso clínico muy corto que se convierte en una forma aguda de leucemia. La incidencia actual del MDS en los Estados Unidos es desconocida. El MDS fue primero considerado como una enfermedad diferente en 1976, y su ocurrencia se estimó en 1500 nuevos casos cada año. En aquel entonces, únicamente los pacientes con menos de cinco por ciento de blastos se consideraron afectados por este desorden. Las estadísticas de 1999 estimaron 13,000 nuevos casos por año, y aproximadamente 1000 casos por año se reportan en niños, sobresaliendo la leucemia linfocitaria crónica como la forma más común de leucemia en el hemisferio oeste. La percepción de que la incidencia esta incrementándose puede deberse a los mejoramientos en el reconocimiento y criterio para la diagnosis. La enfermedad se encuentra a nivel mundial. ün grupo internacional de hematólogos, The Frenen-American-British (FAB) Cooperative Group, clasificó los desordenes del MDS en cinco subgrupos, diferenciándolos de la leucemia mieloide aguda. The Merck Manual 954 (17a ed 1999) ; Bennett J.M., et al., Ann. Intern. Med. 1985 Oct . , 103(4): 620-5; y Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 Mayo, 76(3): 599-617. En todos los subtipos se encontró un cambio displástico de tres linajes subyacentes en las células de la médula ósea. Hay dos subgrupos de anemia refractaria caracterizados por cinco por ciento o menos mieloblastos en la médula ósea: (1) anemia refractaria (RA) y (2) : RA con sideroblastos anillados (RARS) , definidos morfológicamente como que tienen 15 por ciento de células eritroides con sideroblastos anillados anormales, que reflejan una acumulación anormal de hierro en la mitocondria. Ambas tienen un curso clínico prolongado y baja incidencia de progresión a leucemia aguda. Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 Mayo, 76(3): 599-617. Hay dos subgrupos de anemias refractarias o intratables con más del cinco por ciento de mieloblastos: (1) RA con exceso de blastos (RAEB) definida como de 6-20% de mieloblastos y (2) RAEB en trasformación (RAEB-T) , con 21-30% de mieloblastos. El más alto porcentaje de mieloblastos, el curso clínico más corto y la enfermedad más cercana es a leucemia mielógena aguda. La transición del paciente de la etapa más temprana a la más avanzada indica que estos subtipos son etapas meramente de enfermedad de diferentes entidades. Los pacientes mayores con MDS con displasia de tres linajes y con más de 30% de mieloblastos y quienes progresan a leucemia aguda, frecuentemente se considera que tienen una prognosis o pronóstico pobre debido a que su velocidad de respuesta a la quimioterapia es más baja que de nuevo pacientes con leucemia mieloide aguda. La reciente clasificación (1999) de la Organización Mundial de la Salud (WHO) propone incluir todos los casos de RAEB-T, o pacientes con más del 20% de mieloblastos en la categoría de leucemia aguda debido a que estos pacientes tienen consecuencias de pronósticos similares. Sin embargo, su respuesta a la terapia es peor que los pacientes de nuevo o con leucemia no linfocítica aguda (ANLL) o leucemia mielógena aguda. Id. El quinto tipo de MDS, el más difícil de clasificar es llamado leucemia mielomonocitica crónica (CMML) . Este subtipo puede tener cualquier porcentaje de mieloblastos pero presente con una monocitosis de 1000/dL o más. Esto puede ser asociado con esplenomegalia . Este subtipo coincide en parte con un desorden mieloproliferativo y puede tener un curso clínico intermedio. Este se deferencia de la leucemia mielocitica crónica clásica (CML) que se caracteriza por un cromosoma Ph negativo. La reciente clasificación (1999) de la WHO propone que la CMLL juvenil y proliferativa se enliste de manera separada a partir del FAB bajo desorden mieloproliferativo (MPD) /MDS con esplenomegalia y más del total de 13,000 con WBC. La CMLL esta limitada a la monocitosis, menos de 13,000 leucocitos totales /mm3, y requiere displasia de tres linajes. Id. Harris N.L., et al., J. Clin. Oncol . 1999 Dic, 17 (12) : 3835-49. Finalmente, algunas otras organizaciones internacionales, incluyendo la WHO, ha sugerido una sexta clase de pacientes con MDS, caracterizada por una anormalidad del (5q) . El MDS es primeramente una enfermedad de personas mayores, con el inicio medio en la séptima década de vida. La edad media de estos pacientes es de 65 años, con edades que van desde cerca de la tercera década de vida hasta 80 años y mayores. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Pacientes quienes sobrevivieron al tratamiento por malignidad con agentes de alquilación, con o sin radioterapia, tienen una alta incidencia a desarrollar MDS o leucemia secundaria aguda. Aproximadamente 60-70% de los pacientes no tiene una exposición o causa obvia por MDS, y se clasifican como pacientes con MDS primario. Los casos más comunes del MDS son primarios, o idiopáticos. Sin embargo, una historia no especifica de exposición a químicos indeterminables o radiación de 10-15 años antes del inicio de la enfermedad pueden estar presente en aproximadamente 50% de los pacientes. Esta relación a la patogénesis permanece no probada. Compuestos tales como, pero no limitados a, benceno, insecticidas, herbicidas para malezas y fungicidas son posibles causas del MDS. Goldberg H., et al., Cáncer Res. 1990 Nov 1; 50(21): 6876-81. El MDS secundario describe el desarrollo del MDS o leucemia aguda después de exposiciones conocidas a los fármacos de la quimioterapia que pueden causar daño a la médula ósea. Estos fármacos están asociados con una alta incidencia de anormalidades cromosómicas seguidas de la exposición y en el momento del MDS o la diagnóstico de la leucemia aguda. Además, el MDS esta asociado con complicaciones asociadas con citopenias severas. Otras complicaciones se desarrollan de la mielofibrosis las cuales pueden acelerar la disminución en los conteos sanguíneos e incrementar los requerimientos de transfusión. La transformación a leucemia aguda acelera el desarrollo de complicaciones tales como anemia, sangrado e infecciones .

Recientemente, el Taller de Análisis de . Riesgo MDS Internacional (IMRA) propuso un Sistema Internacional de Registro de Pronóstico (IPSS) para disminuir la imprecisión en la predicción de supervivencia y riesgo de AML en pacientes con MDS. El IPPS esta basado en el número de citopenias, porcentaje de blastos BM, y tipo de anormalidades citogenéticas (Tabla 1) . Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al., Blood 1997, 89:2079-88. Los últimos están en categorías de buenos (normal, -Y, del (5q) , del (20q) ) , intermedios y subgrupos pobres (anormalidades de complejo o del cromosoma 7) . Tabla 1. Sistema Internacional de Registro de Pronóstico para el MDS Valor de registro Variable de 0 0.5 1.0 1.5 2.0 pronostico (%) de blastos de la <5 5-10 11-20 21-médula ósea 30 Cariotipo* Bueno Intermedio Pobre Citopenias 0/1 2/3 *Bueno, normal, del (5q) , del (20q) , -Y; Pobre, Complejo (>3) o anormalidades del cromosoma 7; Intermedio, +8, y otras anormalidades individuales o dobles. 2.2 TRATAMIENTO DEL MDS El tratamiento actual del MDS esta basado en la etapa y el mecanismo de la enfermedad que predomina la fase particular del proceso de la enfermedad. El trasplante de médula ósea se ha usado en pacientes con prognosis pobre o con MDS de última etapa. Epstein and Slease, 1985, Surg. Ann. 17:125. Este tipo de terapia, sin embargo, es tanto difícil para el donador como para el receptor, debido a la implicación de procedimientos de invasión y puede causar complicaciones severas y aún fatales para el receptor, particularmente con trasplante alogénico y resultados relacionados con el padecimiento de injerto contra huésped (GVHD) . Por lo tanto, el riesgo del GVHD restringe el uso del trasplante de médula ósea a pacientes con otras enfermedades fatales. Además, como más pacientes son de edad mayor y únicamente unos pocos pacientes con MDS jóvenes tendrán un donador compatible, el uso del trasplante de la médula ósea es limitado. Un intento alternativo para la terapia del MDS es el uso de factores de crecimiento hematopoyético o citocinas para estimular el desarrollo de células sanguíneas en un receptor. Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Moore, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159; y Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 Mayo, 76(3): 599-617. El proceso de formación de células sanguíneas, mediante el cual un pequeño número de células madre auto- regenerativas da origen a células progenitoras de linaje especifico que de manera subsecuente experimentan proliferación y diferenciación para producir las células sanguíneas de circulación madura que han mostrado ser por lo menos en parte reguladas por hormonas especificas. Estas hormonas son colectivamente conocidas como factores de crecimiento hematopoyético . Metcalf, 1985, Science 229:16; Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Golde and Gasson, 1988, Scientific American, Julio: 62; Tabbara and Robinson, 1991, ¦ Anti-Cancer Res. 11:81; Ogawa, 1989, Environ. Health Presp. 80:199; and Dexter, 1989, Brr Med. Bull. 45:337. Los factores de crecimiento bien caracterizados incluyen eritropoyetina (EPO) , factor de estimulación de la colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) y factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF) . Aparte de inducir proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas, tales citocinas han mostrado activar un número de funciones de células sanguíneas maduras incluyendo influenciar la migración de células maduras hematopoyéticas. Stanley et al., 1976, J.Exp. Med. 143:631; Schrader et al., 1981, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 78:323; Moore et al., 1980, J. Immunol. 125:1302; Kurland et al., 1979, Proc. Nati. Acad. Sci.- U.S. A. 76 : 2326 ; Handman and Burgess, 1979, J. Immunol. 122:1134; Vadas et al., 1983, Blood 61:1232; Vadas et al . , 1983, J. Immunol. 130:795; y Weibart et al., 1986, J. Immunol. 137:3584. Desafortunadamente, los factores de crecimiento hematopoyético no han probado ser efectivos en muchos ajustes clínicos. Las pruebas clínicas de pacientes con MDS tratados con el GM-CSF y G-CSF humano recombinante mostraron que mientras que estas citocinas pueden restaurar la granulocitopoyesis en pacientes tratados, su eficacia está restringida al linaje de granulocitos o monocitos con pequeñas o nulas mejoras en los conteos de la hemoglobina o conteos de plaquetas. Schuster et al., 1990, Blood 76 (Suppl.l): 318a. Cuando tales pacientes se trataron con EPO humano recombinante, se logró un mejoramiento sostenido en la hemoglobina o disminución en el requerimiento de transfusión en únicamente menos del 25% de los pacientes. Besa et al., 1990, 76 (Suppl.l) 133a; Hellstrom et al., 1990, 76 (Suppl.l) :279a; Bowen et al., 1991, Br. J. Haematol . 77 :419. Por lo tanto, permanece la necesidad de métodos seguros y efectivos de tratamiento y control del MDS. 2.2 FÁRMACOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CITOCINA Compuestos referidos como SelCIDs™ (Celgene Corporation) o fármacos inhibidores selectivos de la citocina han sido sintetizados y probados. Estos compuestos inhiben de manera potencial la producción de TNF-a, pero presentan efectos inhibidores modestos en ????ß e IL12 inducidos por LPS y no inhiben el IL6 aún a concentraciones de fármaco altas. Además, los SelCIDs™ tienden a producir una estimulación modesta en el IL10. L.G. Corral, et al., Ann Rheum. -Dis . 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999) . Otra caracterización de los fármacos inhibidores selectivos de la citocina muestra que ellos son potentes inhibidores de la PDE4. La PDE4 es una de las mayores isoenzimas de fosfodiesterasa encontrada en las células de linaje linfoide y mieloide humanas. La enzima juega una parte crucial en la regulación de la actividad celular mediante la degradación del AMPc del segundo mensajero ubiquito y manteniendo este a niveles intracelulares bajos. La inhibición de la actividad de la PDE4 resulta en niveles de AMPc incrementados que conducen a la modulación de las citocinas inducidas por LPS incluyendo la inhibición de la producción de TNF-a en los monocitos además de en los linfocitos. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención incluye métodos de tratamiento o prevención del MDS los cuales comprenden la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo. Los fármacos inhibidores selectivos de la citocina, o compuestos de la invención, los cuales están descritos con detalle abajo, son moléculas orgánicas pequeñas, es decir, tienen un peso molecular de menos de 1,000 g/mol. Los compuestos preferiblemente tienen actividad de la PDE4 e inhiben la TNF-o¡. La invención también incluye métodos de control del MDS (por ejemplo, duración del tiempo de remisión) los cuales comprenden la administración a un paciente con la necesidad de tal control de una cantidad efectiva profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo. Cada uno de estos métodos incluye dosis especificas o regímenes de dosificación que incluyen terapia cíclica. La invención incluye además composiciones farmacéuticas, formas de dosificación individual unitaria y equipos convenientes para usarse en el tratamiento, prevención y/o control del MDS, los cuales comprenden uno o más fármacos inhibidores selectivos de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo. En modalidades particulares de la invención, un fármaco inhibidor selectivo de la citocina se usa, administra o formula con uno o más ingredientes activos secundarios para tratar, prevenir o controlar el MDS. Ejemplos de los ingredientes activos secundarios incluyen pero no se limitan a citocinas, factores de crecimiento hematopoyético, quimioterapéuticos contra el cáncer, agentes inmunosupresivos, anti-inflamatorios, antibióticos, antifúngicos, y otras terapias estándar para el MDS. Además, la invención incluye el uso de los compuestos de la invención en conjunción con terapia de trasplante para tratar prevenir o controlar el MDS. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención incluye métodos de tratamiento o prevención del MDS los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo.

Como se utiliza aquí, el término "Síndrome mielodisplástico" o "MDS" se refiere a un desorden de las células madre hematopoyéticas, caracterizado por uno o más de lo siguiente: producción celular sanguínea inefectiva, citopenias progresivas, riesgo de progresión a leucemia aguda o médula ósea cellular con morfología y maduración dañadas (dismielopoyesis) . El termino "síndrome mielodisplástico" o "MDS" a menos de que se note otra cosa incluye: anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con blastos en exceso, anemia refractaria con blastos en exceso en transformación y leucemia mielomonocitica crónica. Otra modalidad de la invención incluye métodos de control del MDS los cuales comprenden administrar a un paciente con la necesidad de tal control de una cantidad efectiva profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo.

Aun otra modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y un portador, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente en donde la composición se adapta para la administración parenteral, oral o percutánea y la cantidad es suficiente para tratar o prevenir o para mejorar los síntomas o progreso de la enfermedad. También incluidas por la invención están formas de dosificación unitaria que comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo. Una modalidad de la invención incluye un método de tratamiento, prevención y/o control del MDS el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención y/o control, una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo, y una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un segundo agente activo. Sin que se limite por la teoría, se cree que ciertos fármacos inhibidores selectivos de la citocina y agentes convencionalmente utilizados en pacientes con MDS pueden actuar en formas complementarias o sinergísticas en el tratamiento o control del MDS. También se cree que el uso combinado de tales agentes puede reducir o eliminar efectos adversos asociados con algunos fármacos inhibidores selectivos de la citocina, por lo que se permite la administración de cantidades mayores de los fármacos inhibidores selectivos de la citocina para pacientes y/o para incrementar la confianza del paciente. Preferiblemente, los agentes activos secundarios son capaces de afectar o mejorar la producción celular sanguínea. Los agentes activos secundarios pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas) . Los ejemplos de agentes activos secundarios incluyen, pero no se limitan a, citocinas, factores de crecimiento hematopoyético, agentes anti-cáncer tales como inhibidores de topoisomerasa, agentes anti-angiogénicos, agentes estabilizantes de los microtúbulos, agentes que inducen apoptosis, agentes de alquilación y otras quimioterapias convencionales descritas en Physician ' s Desk Reference 2002; antivirales; antifúngicos ; antibióticos; antiinflamatorios; agentes inmunomoduladores ; IMIDS™; agentes inmunosupresivos tales como ciclosporinas; y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en pacientes con MDS. Agentes activos secundarios incluyen pero no se limitan a etanercept (Enbrel®) , imatinib (Glivec®) , anticuerpos anti-TNF-OÍ, infliximab (Remicade®) , G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, irinotecan, pentoxifilina, doxorubicin, ciprofloxacin, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoin, y ácido 13-cis-retinoico . Esta invención también-incluye el uso de nativos, que ocurren de manera natural, y proteínas recombinantes . La invención incluye además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que ocurren de manera natural que exhiben, in vivo, por lo menos alguna de la actividad farmacológica de las proteínas en las que están basadas. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de las proteínas que "ocurren de manera natural. También incluidas por el termino "mutantes" están las proteínas que carecen de fracciones de carbohidratos normalmente presentes en sus formas que ocurren de manera natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados incluyen pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas mediante fusión de IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Vea, por ejemplo, Penichet, M.L. and Morrison, S. , J Immunol . Methods 248:91-101 (2001). Vacunas que causan la secreción de las proteínas divulgadas aquí además de mutantes farmacológicamente activos, derivados, y fusión de los mismos están también incluidos por la invención.

Otra modalidad de la invención incluye un método de inversión, reducción o eliminación de un efecto adverso asociado con la administración de terapia convencional para el MDS a un paciente que sufre de MDS, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal reversión, reducción o evitación una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo.

Sin que se limite por la teoría, se cree que el uso combinado de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, y terapia por trasplante de, por ejemplo, células madre a un paciente que sufre de MDS provee un sinergismo único e inesperado. Como es inevitable la transformación leucémica desarrollada en ciertas etapas del MDS, puede ser necesario el trasplante de células madre sanguíneas periféricas, la preparación de células madre hematopoyéticas procesadas, de cordón umbilical o médula ósea. En particular, sin que se limite por la teoría, se cree que los fármacos inhibidores selectivos de la citocina presentan actividad inhibidora de la citocina que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se dan de manera concurrente con terapia por trasplante. Los fármacos inhibidores selectivos de la citocina pueden trabajar en combinación con terapia por trasplante reduciendo complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo del trasplante y el riesgo relacionado del padecimiento de injerto contra huésped (GVHD) . Por lo tanto, esta invención incluye un método de tratamiento, prevención y/o control del MDS, el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo, antes, durante o después de la terapia por trasplante. La invención también incluye composiciones farmacéuticas, formas de dosificación individual unitaria, y equipos que comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo, un ingrediente activo secundario y/o sangre o células para terapia por trasplante. Por ejemplo, el equipo puede tener uno o más compuestos de la invención, células madre para el trasplante y un agente inmunosupresivo, antibiótico u otro fármaco, cada uno de los cuales se utiliza para tratar al paciente con MDS. . 4.1. FÁRMACOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CITOCINA Los compuestos utilizados en la invención incluyen fármacos inhibidores selectivos de la citocina, racémicos, estereomericamente puros y estereomericamente enriquecidos, compuestos estereomericamente y enántiomericamente puros que tienen actividades inhibidoras selectivas de la citocina y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos y profármacos, aceptables farmacéuticamente de los mismos. Compuestos preferidos utilizados en la invención son fármacos inhibidores selectivos de la citocina (SeLCIDs ) conocidos de la Corporación Celgene, NJ. Como se utiliza aquí y a menos de que se indique otra cosa, los términos "fármacos inhibidores selectivos de la citocina" y "SeLCIDs™" incluyen fármacos de moléculas pequeñas, por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas las cuales no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacaridos u otras macromoléculas . Compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-OÍ. Compuestos pueden también tener un efecto inhibidor modesto en ILi y IL12 inducidos por LPS. Más preferiblemente, los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la PDE4. Ejemplos específicos de fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, las imidas cíclicas divulgadas en las Patentes Norteamericanas nos. 5,605,914 y 5,463,063; las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las Patentes Norteamericanas nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281; las arilamidas (por ejemplo, siendo una modalidad N-benzoil-3-amino-3- (3 ' , '-dimetoxifenil) -propanamida) de las Patentes Norteamericanas Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; los éteres de imida/amida y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3 ', 4 ' -dimetoxifenil) propan-l-ol) divulgados en la Patente Norteamericana No. 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo, 3- (3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -petrahidroftalimido) -3- (3", 4"-dimetoxifenil) propionato de metilo divulgado en la Patente Norteamericana No. 5,658,940; ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido divulgados en la Patente Norteamericana No. 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas sustituidas divulgados en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,011,050, y 6,020,358; imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- ( 3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) propano) divulgado en la Patente Norteamericana No. 6,429,221; 1, 3, 4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) etil] -5-metilisoindolina-l, 3-diona) divulgados en la Patente Norteamericana No. 6,326,388; derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo, 3, 3-bis- (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) divulgados en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolina-l-ona e isoindolina-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con un grupo alquilo a- (fenil 3, 4-disustituido) y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno divulgado en WO 01/34606 y la Patente Norteamericana No. 6,699,899. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen compuestos de difeniletileno divulgados en la solicitud provisional Norteamericana No. 60/452,460, expedida el 5 de Marzo de 2003, los contenidos de los cuales están incorporados como referencia aquí en su totalidad. Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patentes identificadas aquí están incorporadas aquí como referencia. Fármacos inhibidores selectivos de la citocina adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales modalidades típicas incluyen 3- (1, 3-dioxobenzo- [f] isoindol-2-il) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propionamida y 3- (1, 3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3, -dimetoxifenil) -propionamida. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina específicos pertenecen a una clase de amidas cíclicas no polipéptidas divulgadas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 y 6,200,987 y WO 95/01348, cada una de las cuales están incorporadas como referencia. Amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3; R5 es o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; (ii) bencilo sustituido o insustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo.

Compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no s limitan a: Ácido 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; Ácido 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) ropiónico; 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; Ácido 3- (4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolin-il) propiónico; 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-il) propionamida; Ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2 il) propiónico; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindolin-2-il) propionamida; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; Ácido 3- (3, 4-dietoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolin il) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propionato de metilo; Ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4 metoxifenil) propiónico ; Ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4 metoxifenil) propiónico; Ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4 metoxifenil) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) -propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) -propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) -propionato de metilo; y 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propionato de metilo. Otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de .la fórmula : en la que Z es: en las que: R1 es el residuo divalente de (i) 3, -piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno, o (vi) un alcano lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, insustituidos o sustituidos con fenilo o fenilo sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, en donde los enlaces divalentes de dicho residuo están sobre átomos de carbono del anillo vecinal; R2 es -C0- o S02-; R3 es (i) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de nitro, ciano, trifluorometxlo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo, o (ix) indolilo; R4 es alanil, arginil, glicil, fenilglicil, histidil, leucil, isoleucil, lisil, metionil, prolil, sarcosil, seril, homoseril, treonil, tironil, tirosil, valil, bencimidol-2-il, benzoxazol-2-il, fenilsulfonil, metilfenilsulfonil, o fenilcarbamoil; y n tiene un valor de 1, 2, o 3. Otras amidas cíclicas reprsentativas incluyen compuestos de la fórmula: en la que R5 es (i) o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono del anillo vecinal; R6 es -CO-, -CH2- o S02-; R7 es (i) hidrógeno sí R6 es -SO2-, (ii) alquilo cíclico, lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (vii) naftilo, (viii) benciloxi, o (ix) metil imidazol-4-il; R es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10 en el que R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Otras imidas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en la que R7 es (i) alquilo cíclico, lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) fenilo' o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 .átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iv) bencilo insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, o (v) naftilo, (vi) benciloxi, o (vii) imidazol-4-ilmetil; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridil, -O-bencil o Ra" ¦ — T donde n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridil, bencil, -COR10, o -S02R10 en el que R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. Otros fármacos inhibidores selectivos de citocina específicos incluyen ácidos alcanohidroxamicos imido y amido sustituidos divulgados en WO 99/06041 y la Patente Norteamericana No. 6,214, 857, cada una de las cuales esta incorporada aquí como referencia. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman de manera independiente uno del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono ' representados a los cuales cada uno esta enlazado, es o- fenileno, o-naftileno o ciclohexeno-1, 2-diilo, no sustituido o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo sustituido de uno a cuatro sustituyentes seleccionados seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenometil- C4-C6, alquilidenometil-C3-Cio, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4 es hidrógeno de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -S02-, -S~, -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; y las sales de adición ácidas de dichos compuestos las cuales contienen un átomo de nitrógeno las cuales contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.

Fármacos adicionales específicos inhibidores selectivos de la citocina utilizados en la invención incluyen, pero no se limitan a, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) ropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimido-propionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) -propionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-il) propionamida; N-hidroxi-3- { 3- (2-propoxi) -4-metoxifenil } -3-ftalimido-propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida N-hidroxi-3- (3, -dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) ropionamida . Fármacos inhibidores selectivos de la citocina adicionales usados en la invención incluyen las fenetilsulfonas sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina . Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos divulgados en la patente Norteamericana no. 6,020,358, la cual esta incorporada aqui como referencia, la cual incluye lo siguiente: en donde el átomo de carbono designado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, C¾, S02, o CH2C=0; cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8N9; o dos cualesquiera de R1, R2, R3, y R4, sobre átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado son naftilxdeno; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de más de 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR8'R9'; cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10, o R8 y R9 ' tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en el que X1 es -0-, -S-, o -NH-; y cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10 , o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en el que X2 es -0-, -S-, o -NH-, se apreciará que mientras por conveniencia los compuestos anteriores están identificados como fenetilsulfones , ellos incluyen sulfonamidas cuando R7 es NR8 R9 . Grupos específicos de tales compuestos son aquellos en los que Y es C=0 o CH2. Un grupo especifico más de tales compuestos son aquellos en los que cada uno de R1, R2, R3, y R4 independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9 en el cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno o metilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro -COCH3- . Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NH2 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos.

Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHCOCH3 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos . Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -N(CH3)2 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos. Un grupo preferido más de tales compuestos son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es metilo y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -fluoro y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos . Los compuestos particulares son aquellos en los que cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metox, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o ciclohexoxi . Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es monocicloalcoxi, policicloalcoxi, y benzocicloalcoxi . Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metox y R6 es etoxi. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR8 R9 en el que cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrogeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos en .los que R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR8 R9 en el que cada uno de R8 y.R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo . Los compuestos particulares son aquellos en los. que R7 es NR8 R9 en el que cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno o metilo. Los fármacos inhibidores selectivos de la citocina adicionales incluyen los compuestos enantiomericamente puros divulgados en la solicitud de patente Norteamericana No. 10/392,195 expedida el 19 de Marzo, de 2003; las solicitudes de patentes Internacionales Nos. PCT/ÜS3/08737 y PCT/US03/08738, expedidas el 20 de Marzo de 2003; las solicitudes de patentes provisionales Norteamericanas Nos. 60/438,450 y 60/438,448 a G. Muller et al., ambas de las cuales se expidieron el 7 de Enero, de 2003; y la solicitud de patente provisional Norteamericana No. 60/452,460 a G Muller et al. expedida el 5 Marzo de 2003, todas de las cuales están incorporadas aquí como referencia. Los compuestos preferidos incluyen un enantiomero de 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3-diona y un enantiómero de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida . Los fármacos inhibidores selectivos de la citocina usados en la invención son 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metanosulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropanocarboxílico, los cuales están disponibles en Celgene Corp., Warren, NJ. La 3- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida tiene la siguiente estructura química: Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las patentes Norteamericanas Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,810,644 y 6,518,281 y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales están incorporadas aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono; X es un enlace carbono-carbono; -C¾- o -0-; R5 es (i) o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, o carbamoilo, insustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo de 4-10 átomos de carbono vecinalmente divalente, insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o fenilo; (iv) vinilideno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, insustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior; R6 es -C0-, -CH2-, o -CH2CO-; Y es -COZ, -C=N, -0R8, alquilo inferior, o arilo; Z es -NH2, -OH, -NHR, -R9, o -0R9 R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior o bencilo; y, n tiene un valor.de O, 1, 2, o 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, o R -X-; R3 es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzociclico de hasta 10 átomos de carbono; X es -CH2-, o -0-; R5 es (i) es el residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde, en donde los dos enlaces del residuo divalente están en átomos de carbono del anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo vecinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; (iii) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (iv) etileno, insustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo ed 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -C0-, -CH2-, o -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -0R8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -N¾-, -OH, -NHR, -R9, -0R9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y , n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO, o R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropirano o tetrahidrofurano; X es un enlace carbono-carbono, -CH2-, -O-, o -N=; R5 es (i) o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, o carbamoilo, insustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo vecinalmente divalente o cicloalquenilo de 4-10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o fenilo; (iv) vinilideno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, insustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2-, o -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C=N o CO(CH2)mCH3; m es O, 1, 2, o 3; R5 es (i) o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno di-sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (v) etileno, insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -CH2-, o -CH2CO-, o -S02- R7 es (i) alquilo lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) alquilo cíclico o biciclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo, (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo cíclico o biciclico, lineal, ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi cíclico o biciclico, lineal, ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R donde R es un alquilo cíclico o biciclico de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (v) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (vi) naftilo, (vii) benciloxi; y n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad, fármacos inhibidores selectivos de la citocina son de la fórmula: en donde: R5 es (i) un residuo vecinamente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono del anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (iv) etileno, insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -CH2-, o -CH2CO-, o -S02-; R7 es (i) alquilo cíclico o biciclico de 4 a 12 átomos de carbono; (ii) piridilo, (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo cíclico o biciclico, lineal, ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi cíclico o biciclico, lineal, ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, C¾R donde R es un alquilo cíclico o biciclico de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (iv) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (v) naftilo; o (vi) benciloxi; y Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, o -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, las aril amidas (por ejemplo, siendo una modalidad N-benzoil-3-amino-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) -propanamida) de las patentes Norteamericanas Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780, cada una de las cuales están incorporadas aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Ar es (i) alquilo insustituido lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) alquilo sustituido lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo, (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) un heterociclo; o (vi) un heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH o CH2COZ donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, o NHR1 donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es i) un fenilo o anillo heterociclico, insustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo o ii) naftilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula : o rn o li ! II Y-C-NH^CH-CHa-C—Z en donde : Ar es fenilo 3, 4-disustituido donde cada sustiuyente es seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino, o alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es (i) fenilo, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, o (ii) naftilo. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, los éteres de imida/amidas y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) -propan-l-ol) divulgada en la patente Norteamericana No. 5,703,098 las cual está incorporadas aqui como referencia. Compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: es (i) alquilo lineal, ramificado o cíclico insustituido de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; o (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, di (alquil) amino, alquilo de . 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono, y halo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo, o alcoximetilo; R3 es (i) etileno (ii) vinileno (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vi) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono insustituidos insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vii) o-fenileno, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX-, -CH2- o -CH2CX-; X es O o S; y n es 0, 1, 2 o 3. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina inlcuyen, pero no se limiitan a, las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3- ( 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroftalimido) -3- ( 3", 4"-dimetoxifenil) propionato) divulgado en la patente Norteamericana No. 5,658,940, la cual esta incorporada aqui como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde: R1 es -CH2-, -CH2CO-, -CO-; R2 y R3 tomados juntos son (i) etileno insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno sustituido con dos susttituyentes cada uno seleccionado, independientemente del otro, del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, insustituido o sustittuido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; R4 es (i) alquilo insustituido lineal o ramificado de 4 a 8 átomos de carbono, (ii) cicloalquilo o bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionados de manera independiente del gurpo que consiste nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo lineal, ramificado o ciclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, o halo; (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; y R5 es -COX, -CN, -CH2C0X, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -CH2OR, -CH2, arilo, o -CH2OH, donde X es NH2, OH, NHR, o OR6, donde R es alquilo inferior; y donde R6 es alquilo o bencilo. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limita a, imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- (3 ' , 4-dimetoxifenil) propano) divulgadas en la patente Norteamericana No. 6,429,221, la cual esta incorporada aqui como referencia. Compuestos representativos tienen la fórmula: en donde R1 es (i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (iv) -Y-Ph donde Y es un alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono y Ph es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; R2 es -H, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridilo, heterociclo, CE^-arilo, o CH2- eterociclo ; R3 es i) etileno, ii) vinileno (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, (vi) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono insustituidos o sustituidos con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, (vii) o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; y, R4 es -CX, o -CH2-; X es 0 o S. Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, 1, 3, 4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) etil] -5-metilisoindolina-l, 3-diona) divulgadas en la patente Norteamericana No. 6,326,388, la cual esta incorporada aqui como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde: el átomo de carbono designado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, o CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3, y R4 independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a.8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8NR9, - (CH2) NR8NR9, o NR8R9 o dos cualesquiera de R1, R2, R3, y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno representado son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibenzimidazol; cada uno de R5 y R6 independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9 tomados de manera independientemente del otro es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10, o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, o -CH2CH2X1CH2CH2- en el que X1 es -O-, -S-, o — H- R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de más de 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR R12, CH2R14R15, o NR R12 en donde R14 y R15, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo y en donde R y R , independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y las sales de adición ácidas de dichos compuestos los cuales contienen un átomo de nitrógeno susceptible de ser protonado . ejemplos específicos de tales compuestos son de la fórmu"1 => ¦ en donde: el átomo de carbono designado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, o CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4 independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8NR9, - (CH2) 2NR8NR9, o NR8R9 o (ii) dos cualesquiera de R1, R2, R3, y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno representado a los cuales están enlazados son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibenzimidazol; cada uno de R5 y R6 independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de más de más de 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de más de 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de más de 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de más de 18 átomos de carbono; (i) cada uno de R8 y R9 independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o (ii) uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 , o -SC^Rio r en los que es R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de más de 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 , CH2R14R15 , en donde NR11 y R12 independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo y R14 y R15 , independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; o (iii) R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH- , o -^CHaX1^^- en el que X1 es -O- , -S- , o -NH- .

Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina específicos incluyen, pero no se limitan a, derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo, 3-3-bis- (3, 4- dimetoxifenil) acrilonitrilo) divulagados en las patentes Norteamericanas Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554, cada una de las cuales están incorporadas aqui como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde: (a) X es -0- o (CnH2n)_ en el que n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3 y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzociclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalguilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenometilo inferior, alcoxi inferior o halo; R3 es (i) fenilo insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a -3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo, o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados de manera individual es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son enlace carbono-carbono Y es -COZ , -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7, o -0R7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 alquilo o bencilo. Ejemplos especificos de los compuestos son de la fórmula en donde : (a) X es -0- o - (CnH2n) ~ en el que n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3 y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzociclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenometilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R3 es pirrolidina, imidazol o tiofeno insustituido o sustituido cono uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R4 y R5, tomados juntos son un enlace carbono-carbono; Y es -COZ, -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7, o -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 alquilo o bencilo. Los nitrilos particularmente preferidos son compuestos de la fórmula: en donde: (a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3, y R1 es alquilo de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzociclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH=, y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono o monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y R3 es (i) fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionados independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, o carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. El nitrilo particularmente preferido es de fórmula: Otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, isoindolina-l-ona e isoindolina-1, 3-diona sustituida en la posición 2 con un grupo alquilo a- (3, 4- fenilo disustituido) y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno divulgado en WO 01/34606 y la patente Norteamericana No. 6, 667,316, la cual esta incorporadas aquí como referencia. Los compuestos representativos son de fórmula: e incluyen sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: uno de X y X' es =C=0 o =S02, y el otro de X y X' es =C=0, =CH2, =S02 o =CH2C=0; n es 1, 2 o 3; Rx y R2 son cada uno de manera independiente cada uno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , ciano, cicloalquilo (C3-Ci8) , cicloalcoxi (C3-Ci8) o cicloalquilo-metoxi (C3-Ci8) ; R3 es S02-Y, COZ, CN o hidroxialquilo (Ci-C6) , en donde: Y es alquilo (Ci-C6) , bencilo o fenilo; Z es -NR6R7, alquilo (Ci-C6) , bencilo o fenilo; R6 es H, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-Ci8) , alcanoilo (C2-C5) , bencilo o fenilo, cada uno de los cuales pueden sustituirse opcionalmente con halo, amino o alquil-amino (??-C4) ; R7 es H o alquilo (C1-C4) ; R4 y R5 se toman juntos para proporcionar -NH-CH2~R8-, NH~ CO-R8-, o -N=CH-Ra-, en donde: R8 es CH2, 0, NH, CH=CH, CH=N, o N=CH; o uno de R4 y R5 es H, y el otro de R4 y R5 es imidazoilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o una estructura de fórmula (A) , en donde: z es 0 o 1; R9 es: H; alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C18) , alcanoilo (C2-C5) , o cicloalcanoilo (C4 - ^) , opcionalmente sustituido con halo, amino, alquil-amino (C1-C4) , o dialquil-amino (Ci~ C4) ; fenilo; bencilo; benzoilo; alcoxicarbonilo (C2-C5) ; alcoxialquilcarbonilo ( C3-C5) ; N-morfolinocarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-sustituido sustituido con alquilo (C1-C4) ; o metilsulfonilo; y Rio es H, alquilo (C1-C4) , metilsulfonilo, o alcoxialquilcarbonilo (C3-C5) ; o se toman R9 y R10 juntos para proporcionar ~CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, o alquilideno (Ci-C2) , opcionalmente sustituido con amino, alquil-amino (C1-C4) , o dialquil-amino (C1-C4) ; o R4 y R5 ambos son estructuras de fórmula (A) . En una modalidad, z no es 0 cuando (i) R3 es -S02-Y, -COZ, o -CN y (ii) uno de R4 o R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R9 y R10, tomados juntos, son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, o alquilideno (C1-C2) sustituido por amino, alquil-amino (C1-C4) , o dialquil-amino (C1-C4) . En otra modalidad, R4 y R5 ambos son estructuras de fórmula (A) . Los compuestos específicos son de fórmula: y los enantiómeros de estos. Más compuestos específicos son de fórmulas : Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -4, 5-dinitroisoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -4,5-diaminoisoindolina-1, 3-diona; 7- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -3-pirrolino [3, 4-e] benzimidazol-6, 8-diona; 7- [1- ( 3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] hidro-3-pirrolino [3, 4-e] benzimidazol-2, 6, 8-triona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -3-pirrolino [3, 4-h] quinolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -3-pirrolino [3, 4-f] quinoxalina-1, 3-diona; Ciclopropil-N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } carboxamida; 2-Cloro-N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; 2-amino-N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; 2-N,N-Dimetilamino-N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2, 2, 2-trifluoroacetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il Jmetoxicarboxamida; 4- [l-Aza-2- (dimetilamino) vinilo] -2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] isoindolina-1, 3-diona; 4- [l-Aza-2- (dimetilamino) prop-l-enilo] -2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -4- (5-metilo-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3 Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -4-pirrolilisoindolina-1, 3-diona; 4- (Aminometil) -2- [1- (3 Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2 metilsulfoniletilo] -4- (pirrolilmetil) isoindolina-1, 3-diona; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilo] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il } -acetamida; . N-{2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -3-oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [IR- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3 hidroxibutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; N-{2 [IR- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; N-{2- [1S- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -3-hidroxibutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1S- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3 oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; 4-amino-2 [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilo] isoindolina-1, 3-diona; 4-amino-2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3 oxobutilo] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -3-oxobutilo] -4-pirrolilisoindolina-l, 3-diona; 2-Cloro-N- { 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3 oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindol-4-il } acetamida; 2 (Dimetilamino) -N-{2- [1- {3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-amino-2 [1R- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilo] isoindolina-1, 3-diona; 4-amino-2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3 oxobutilo] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1R- ( 3-Etoxi-4 metoxifenil) -3-oxobutilo] -4-pirrolilisoindolina-l, 3-diona; 2- (dimetilamino) -N-{2- [1R- (3-Etoxi-4-metoxifenil) 3-oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il }acetamida; Ciclopentil-N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -1, 3~dioxoisoindolin~4-il}carboxamida; 3- (Dimetilamino') -N-{2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin- 4-il }propanamida; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il }propanamida; N~{2- [ (IR) -1- (3-Etoxi 4-metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } -2- (dimetilamino) acetamida; N-{2 [ (1S) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4~il}-2- (dimetilamino) acetamida; 4 {3- [ (Dimetilamino)metil]pirrolilo}-2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] isoindolina-1, 3-diona; Ciclopropil-N- (2- [ (1S) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) 2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } carboxamida, 2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etilo] -4-pirrolilisoindolina-l, 3-diona; N (2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } -2- (dimetilamino) acetamida; Ciclopropil-N- (2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; Ciclopropil-N- { 2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] ~3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2- (Dimetilamino) -N- (2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -3-oxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; Ciclopropil-N- (2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; (3R) -3- [7- (Acetilamino) -1-oxoisoindolin 2-il] -3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (Ciclopropilcarbonilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; 3 { 4- [2- (Dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -?,?-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (2-Cloroacetilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-Etoxi-4-metoxi-fenilo) -N, -dimetilpropanamida; (3R) -3 (4- [2- (dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; 3 (1, 3-Dioxo-4-pirrolilisoindolina-2-il) -3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; 2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -4- (imidazolilo-metil) isoindolina-1, 3-diona; N- ( { 2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il }metil) -acetamida; 2-Cloro-N- ( (2- [1 (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il }metil) acetamida; 2- (Dimetilamino) -N ( (2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 4 [Bis (metilsulfonilo) amino] -2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3 Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonilo) etilo] -4- [ (metilsulfonilo) amino] isoindolina-1, 3-diona; N- (2- [1- (3 Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxipentilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4 metoxifenil) -3-oxopentilo] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3 hidroxibutilo] -4- (pirrolilmetil) -isoindolina-1, 3-diona; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutilo] -4- (pirrolilmetil) isoindolina-1, 3-diona; N- (2- [1- (3 Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1- (3 Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutilo] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; 2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4 metoxifenil) -3-oxobutilo] -4-pirrolilisoindolina-l, 3- diona; 2- [1- (3, 4-Dimetoxifenil) -3-oxobutilo] -4- [bis (metilsulfonilo) amino] isoindolina-1, 3-diona; y sales, solvatos, y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos. Aún otros fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, imido y amido sustituido ácidos acilhidroxámicos (por ejemplo, (3- (1,3-dioxoisoindolina-2-il) -3- (3-etoxi-4~metoxifenil) -propanoilamino) los propanoatos descritos en WO 01/45702 y en la patente Norteamericana No. 6,699,899, las cuales están incorporadas aqui por referencia. Los compuestos representativos son de fórmula: en donde : el átomo del carbono designado * constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o -(C=0)-R12 cada uno de R1 y R12, independientemente de ellos, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridil metilo, piridilo, imidazoilo, imidazolilo de metilo , o CHR* (CH2)nNR*R° en donde R* y R°, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridil metilo, piridilo, imidazoilo o imidazolilmetilo, y n = 0, 1, o 2; R5 es C=0, CH2, CH2-CO-, o S02; cada uno de R6 y R7, independientemente del otro, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilidenometilo C4-C8, o alquilidenometilo C3-C10; cada uno de R8, R9, R10, y R11, independientemente de los otros, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo, o (ii) uno de R8, R9, R10, y R11 es acilamino que comprende un alquilo inferior, y el resto de R8' R9, R10, y R11 son hidrógeno, o (iii) hidrógeno si R8 y R9 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, benzimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibenzimidazol, metilenodioxi, dialcoxi, o dialquil, o (iv) hidrógeno si R10 y R11 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, benzimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibenzimidazol, metilenodioxi, dialcoxi, o dialquil, o (v) hidrógeno si R9 y R10 tomados juntos son benzo. Aún los fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, compuestos de 7-amido-isoindolilo descritos en la solicitud de patente Norteamericana No. 10/798,317 expedida el 12 de marzo de 2004 que. está incorporada aqui por referencia. Los compuestos representativos son de fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CH2, ~CH2C(0)- o S02; X es H, Z es (alquilo-Co-4) -C (0) R3, alquilo C1- , (alquilo-Co-4) -OH, (alquilo C1-4) -O (alquilo C1-4) , (alquilo C1-4) -S02 (alquilo C1-4) , (alquilo C0-4) -SO (alquilo C1-4) , (alquilo C0-4)-NH2, (alquilo C0-4) -N (alquilo Ci-8)2, (alquilo C0-4) -N (H) (OH) , o CH2NS02 (alquilo Ci-4) ; Ri y R2 son independientemente alquilo Ci-8, cicloalquilo, o cicloalquilo (alquilo C1-4) ; R3 es, NR4 R5, OH, u O- (alquilo Cx-8) ; R4 es H; R5 es -OH, o -OC(0)R6; R6 es alquilo Ci~8, amino- (alquilo 0?-8) , (alquilo ??-8) -(cicloalquilo C3-6) , cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos; o fórmula: en donde : Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, o S02; X es halógeno, -CN, -NR7R8, -N02, o -CF3, Z es (alquilo-Co-4) -S02 (alquilo C1-4) , - (alquilo-C0-4) -CN, - (alquilo-Co-4) -C (0) R3, alquilo C1-4, (alquilo-Co-4) OH, (alquilo-Co-4) 0 (alquilo C1-4) , (alquilo-Co-4) SO (alquilo C1-4) , (alquilo-Co-4) NH2, (alquilo-Co-4) (alquilo QL-8)2, (alquilo-C0-4)N(H) (0H) , (alquilo-Co-4) -dicloropiridina o (alquilo-C0-4) NS02 (alquilo C1-4) ; W es -cicloalquilo C3-6, -(alquilo Ci-8) - (cicloalquilo 03-5) r -(alquilo C0-8) - (cicloalquilo C3-6)-NR7R8, (alquilo-C0-8) -NR7R8, (alquilo-Co-4) -CHR9- (alquilo-Co-4) -NR7R8, Ri y R2 son independientemente alquilo Ci-8, cicloalquilo, o (alquilo C1-4) cicloalquilo; R3 es alquilo Ci-8, NR R5, OH, u O- (alquilo Ci-8) ; R4 y R5 son independientemente H, alquilo Ci-8, (alquilo C0-B) - (cicloalquilo C3-6) , OH, o -OC(0)R6; R6 es alquilo Ci-8, (alquilo C0-8) - (cicloalquilo C3-6) , amino- (alquilo 0?-8) , fenilo, bencilo, o arilo; R7 y R8 son independientemente cada uno H, alquilo Ci-8, (alquilo C0-8) - (cicloalquilo 03-6) , fenilo, bencilo, arilo, o puede tomarse junto con el átomo que los conecta para formar un anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R9 es alquilo C1-4, (alquilo-Co-4) arilo, (alquilo-Co-4) -(cicloalquilo C3-6) , (alquilo-Co-4) -heterociclo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, W es En otra modalidad, los compuestos representativos son de fórmula: en donde: Ri, R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-8, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea H; y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Todavía los fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de ácido-isoindolil N-alquil-hidroxámico descritos en la solicitud provisional Norteamericana No. 60/454,149 archivada el 12 de marzo del 2003, y su solicitud no-provisional Norteamericana titulada "compuestos de ácido-isoindolil N-alquil-hidroxámico y sus usos farmacéuticos" que se archivó el 12 de marzo del 2004 por Man et al. y el numero serial americano será determinado, cada uno de los cuales está incorporado aquí por referencia. Los compuestos representativos son de fórmula: en donde : Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- o S02; Ri y í son independientemente alquilo Ci-8, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo, o (alquilo Ci~8) cicloalquilo; Zi es H, alquilo Ci-6, -NH2-NR3R4 u OR5; Z2 es H o C(0)R5; Xi, X2, X3 y X4 son cáda H independiente, halógeno, N02, OR3, CF3, alquilo Ci-6, (alquilo-Co-4) - (cicloalquilo C3-6) , (alquilo-Co-4) -N- (R8Rg) , (alquilo-Co-4) -NHC (O) - (R8) , (alquilo-C0-4)-NHC(0)CH(R8) (R9) , (alquilo-C0-4) -NHC(0)N(R8R9) , (alquilo-Co-4) -NHC (Ó) O (R8) , (alquilo-Co-4) -0-R8, (alquilo-Co-4) -imidazolilo, (alquilo-Co-4) -pirrolilo, (alquilo-Co- ) oxadiazolilo, (alquilo-Co-4) -triazolilo o (alquilo C0-4) -heterociclo; ¾/¦ ¾/· y R5 son independientemente cada uno H, alquilo C1-6, O-alquilo Ci_6, fenilo, bencilo, o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo Ci_6; Ra y R9 son independientemente cada uno H, alquilo Ci_9, cicloalquilo C3-6, (alquilo Ci-6) - (cicloalquilo C3-6) , (alquilo Co-6) -N (R4R5) r (alquilo Ci_6) -0R5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino, o heterocicloalquilo C3_7; y o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos. Todavía los fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud de patente Norteamericana No. 10/794,931, presentada el 5 de marzo del 2004 que está incorporada aquí por referencia. Los compuestos representativos son de fórmula: y sales, solvatos o hidratos aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde : Ri es -CN, alquilo inferior, -COOH, -C (0) -N (R9) 2, -C(0)-alquilo inferior, -C (0) -bencilo, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (0) 0-bencilo; R4 es -H, -NO2, ciano, alquilo inferior sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, -OH, -C(0) (Rio)2, "COOH, -NH2, -0C (0) -N (R10) 2; R5 es alquilo inferior sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, o alquenilo sustituido o insustituido; X es fenilo sustituido o insustituido, piridina sustituida o insustituida, pirrolidina sustituida o insustituida, imidizol sustituido o insustituido, naftaleno sustituido o insustituido, tiofeno sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido; cada ocurrencia de Rg es independientemente -H o alquilo inferior sustituido o insustituido; y cada ocurrencia de Ri0 es independientemente -H o alquilo inferior sustituido o insustituido. En otra modalidad, los compuestos representativos son de fórmula: y sales, solvatos o hidratos aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ri y R2 son independientemente -H, -CN, alquilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, -COOH, -C(0)- alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (0) - (R9) 2, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido; cada ocurrencia de Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C (0) -Ri0-N (Rio) 2, -C (0) N (R10) 2 , -NHC(0)-Rio, -NHS (0)2-Rio, -S(O)2-Ri0, -NHC (0) NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (0) -Ri0-N (R10) 2, -NHC(0)CH(Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -Ri0~NH2; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido -o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-Rio, -0C (0) -Ri0-N (Rio) 2 , -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0)2-Rio, -S(O)2-R10, -NHC (0) NH-R10, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (O) -R10-N (Rio) 2, -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) o -NHC (O) -R10-NH2, o R3 con Ra o con R4, juntos forman -O-C (Ri6Ri7) -O o -O- (C (Ri6Ri7) ) 2-0~; R4 es -H, alquilo inferior sustituido .0 insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -R10-N (R10) 2, -C (0) N (Rio) 2r -NHC(O)-R10, -NHS (0)2-Rio, ~S(0)2-Ri0, -NHC (0) NH-Ri0, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (0) -R10-N (Rio) z, -NHC(0)CH(Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -Ri0-NH2; R5 es -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -Ri0-N (Rio) 2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (O) -Rio, -NHS (0)2-Rio, -S (0) 2-Rio, -NHC (0) NH-R10, -NHC(0)N(Rio)2, -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (0) -Rxo-N (R10) 2, -NHC(0)CH(Rio) (N(R9)2) ? -NHC (0) -Ri0-NH2; R6 es -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -Rxo-N (Rio) 2, -C (0) N (Rio) 2, -NHC(0)-Rio, -NHS(0)2-Rio, -S(O)2-Ri0, -NHC (0) NH-R10, -NHC(0)N(Rio)2r -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (0) -R10-N (Rio) 2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -Ri0-NH2; R7 es -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, ~N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -R10-N (R10) 2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS(0)2-Rio, -S(0)2-Ri0, -NHC (0) NH-R10, -NHC (O) N (Rio) 2 -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (0) -Rio~ (Rio) 2, -NHC(0)CH(Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -Ri0-NH2; R8 es -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -Ri0-N (Rio) 2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS(0)2-Rio/ -S(O)2-Ri0, -NHC (0) NH-Ri0, -NHC(0)N(Rio)2, -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (0) -Rio~N (Rio) 2r -NHC (0) CH (Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -Ri0-NH2, o R8 con Rc o con R7, juntos forman Rio -0-C (Ri6R17) -0- o -0- (C (RieRi ) ) 2-C~; cada ocurrencia de Rg es independientemente -H, alquilo inferior sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; cada aparición de Rio es independientemente alquilo inferior sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo inferior sustituido o insustituido, o Rio y un nitrógeno al que se une para formar un heterociclo sustituido o insustituido, o Rio es -H dónde sea apropiado; y cada aparición de Ri6 y Ri7 es independientemente -H o halógeno . Los compuestos de la invención pueden compararse comercialmente o pueden prepararse según los métodos descritos en las patentes o las publicaciones de patentes descritas aquí. Además, las composiciones ópticamente puras pueden sintetizarse asimétricamente o pueden resolverse usando agentes de resolución conocidos o columnas quirales asi como otras técnicas estándar de la química orgánica sintética. Como se utiliza aquí y a menos que otra cosa se indique, el término "sal aceptable farmacéuticamente" incluye sales de adición ácidas y base no tóxicas del compuesto al que el término se refiere. Las sales de adición ácidas no tóxicas aceptables incluyen aquéllos derivados de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en el arte, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares. Los compuestos que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases aceptables farmacéuticamente. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición base aceptables farmacéuticamente de tales compuestos ácidos son aquellos que forman sales de adición base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitado a, sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y en particular sales de calcio, magnesio, sodio o potasio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina, y procaína . Como se utiliza aquí y a menos que otra cosa se indique, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse, o reaccionar de alguna manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de fármacos selectivos inhibidores de citocina que comprenden radicales biohidrolizables tales como las amidas biohidrolizables, ásteres biohidrolizables , carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfatos biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina que comprende radicales de -NO, -N02, -0N0, o - 0N02. Los profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquéllos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) . Como se utiliza aquí y a menos que otra cosa se indique, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureída biohidrolizable", y "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureída, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tal como la captación, duración de acción, o ataque de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero es convertido in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tal como los ésteres de acetoxilmetil, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y de pivaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (tales como los ésteres de ftalidilo y de tioftalidilo) , ésteres inferiores de alcoxiaciloxialquilo (tales como los ésteres de metoxicarboniloximetilo, ' etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de alquil acilamino (tales como los ésteres de acetamidometilo) . Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, las amidas de alquilo inferior, a-amino ácidas amidas, alcoxiacil amidas, y alquilaminoalquilcarbonil amidas. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclicas y heteroaromáticas, y aminas poliéter. Varios fármacos inhibidores selectivos de la citocina contienen uno o más centros quirales, y puede existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención incluye el uso de formas estereomericamente puras de tales compuestos, asi como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, pueden usarse mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de enantiómeros de fármacos inhibidores selectivos de la citocina en los métodos y composiciones de la invención. Los enantiómeros (R) o (S) purificados de los compuestos específicos descritos aquí pueden usarse substancialmente libre de su otro enantiomero. Como se utiliza aquí y a menos que otra cosa se indique, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará substancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará substancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. ün típico compuesto estereoméricamente puro comprende mayor que aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otro estereoisómero del compuesto, más preferentemente mayor que aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso del otro estereoisómero del compuesto, más aun preferentemente mayor que aproximadamente 95% en peso, de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso del otro estereoisómeros del compuesto, y más preferentemente mayor que aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso del otro estereoisómeros del compuesto . Como se utiliza aqui y a menos que otra cosa se indique, el término "estereomericamente enriquecido" significa una composición que comprende mayor que aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente mayor que aproximadamente 70% en peso, más preferentemente mayor que aproximadamente 80% en peso .de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza aqui y a menos que otra cosa se indique, el término el "enantiomerreamente puro" significa una composición estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Semejantemente, el término "enantiomericamente enriquecido" significa una composición estereomericamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral . Debe notarse que si hay una discrepancia entre una estructura mostrada y un nombre dado a esa estructura, la estructura mostrada será de más peso. Además, si la estequiometria de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, en lineas negritas o discontinuas, la estructura o porción de la estructura será interpretada como que incluye todos los estereoisómeros de ella . 4.2 INGREDIENTES ACTIVOS SECUNDARIOS Como se discutió anteriormente, un segundo ingrediente o agente activo puede usarse en los métodos y composiciones de la invención junto con los fármacos inhibidores selectivos de la citocina, agentes particularmente convencionales usados en pacientes MDS. Preferentemente, los agentes activos secundarios son capaces de invertir el proceso de la producción ineficaz de las células de la sangre. El segundo agente activo especifico también estimula la división y diferenciación de los progenitores eritroides involucrados en las células in vitro o in vivo. Los agentes activos secundarios pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, sintéticos inorgánicos, organometálicos, o moléculas orgánicas) . El segundo ingrediente activo incluye citocinas, el factores de crecimiento hematopoyético, agentes citotosicos, agentes inmunomodulatorios, agentes anti-cáncer, antibióticos, antifúngicos y similares. Los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, etanercept (Enbrel®) , imatinib (Glivec®) , anticuerpos anti-TNF-a, infliximab (Remicade®) , G-CSF, GM-CSF, EPO, dexametasona, topotecan, irinotecan, talidomida, IMiDs™, pentoxifilina, ciprofloxacina, vinorelbina, IL2, IL8, IL18, Ara-C, isotretinoin, ácido 13-cis-retinóico, acetato de 12-0-tetradecanoilforbol-13 (TPA) , 5-AZA2 ' -desoxicitidina, 9-nitrocamp-totecina, ácido transretinóico, amifostina, amfotericina B y amfotericina liposomal B, anticuerpo anti-CD-20 monoclonal, globulina anti-timocilo (ATG) , trióxido arsénico, azacitidina, bevacizumab, anticuerpo monoclonal de bismuto, briostatina, busulfan, acetato de caspofungin, celocoxib, cladribina, ciclofosfamida, , ciclosporina, citarabina, citosina, daunorubicin, doxorubicin, depsipeptide, etoposida, inhibidor farresy de transferasa, flavopiridol, ligando Flt3, fludarabina, ozogomicina de gentuzumab (mylotarg) , anticuerpo humanizado monoclonal anti-VEGF, idarubicina, leucovorin, melfalan, mitoxantrona, anticuerpo monoclonal ABX-CBL, anticuerpo monoclonal CD52, mofetil de micofenolato, ácidos grasos omega-3, oblimersen, pentostatina, fenilbutirato, vacuna PR1 péptido leucemia, montanida, sodio fenil-butirato, sodio salicilato, temozolomida, timoglobulina, troxatil, quimera IgG del receptor del factor de necrosis del tumor, anticuerpo M195 monoclonal humanizado Yttrium Y 90. En una modalidad especifica de la invención, un compuesto de la invención se usa en un- régimen con cada uno de lo siguiente, pentoxifilina, ciprofloxacina, y/o dexametasona . Esta invención también incluye el uso de proteínas nativas, existentes en su forma natural y recombinantes . La invención además incluye imitantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que existen en su forma natural que exhiben, in vivo, por lo menos alguna de la actividad farmacológica de las proteínas en donde ellas están basadas. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas que existen en forma natural de las proteínas. También incluidas por el término "mutantes" están las proteínas que carecen de los radicales carbohidrato normalmente presentes en sus formas existentes de manera natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Los ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, los derivados pegilados y proteínas de fusión, tal como proteínas formadas fusionando IgGl o IgG3 a la proteína o la porción activa de la proteína de interés. Vea por ejemplo, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J Immunol. Methods 248:91-101 (2001) . Las formas recombinantes y mutantes de G-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes Norteamericanas números 4,810,643; 4,999,291/ 5,528,823; y 5,580,755; todas las cuales están incorporadas aquí por referencia. Las formas recombinantes y mutantes de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes Norteamericanas números 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; las cuales están incorporadas por referencia. De hecho, la forma recombinante de G-CSF y GM-CSF se vende actualmente en los Estados Unidos para el tratamiento de síntomas asociados con las quimioterapias especificas. Una forma del recombinante de G-CSF conocida como filgrastim se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Neupogen®. El Neupogen® se conoce por estimular la división y maduración de los granulocitos, principalmente neutrófilos, en los pacientes MDS y para reforzar la respuesta del eritroide en combinación con EPO. Referencia Physicians ' Desk, 587-592 (56a ed., 2002). Un forma del recombinante de GM-CSF conocida como sargramostim también se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Leukine®. El Leukine® se conoce por estimular la división y maduración del mieloide anterior y las células precursoras del macrófago y ha sido reportado por aumentar los granulocitos. Referencia Physicians' Desk, 1755-1760 (56a ed., 2002). Un forma del recombinante de EPO conocido como epoetin alfa se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Epogen®. El Epogen® se usa para estimular la producción de células rojas estimulando la división y maduración de células precursoras de células rojas implicadas. El Epogen® ha sido reportado por ser eficaz en un 20-26% de los pacientes MDS cuando se administra solo y en tantos como 48% de pacientes cuando se combina con G-CSF o GM-CSF. Physicians1 Desk Reference, 582-587 (56a ed. , 2002).

Un factor de crecimiento o citocina tal como G-CSF, GM-CSF y EPO también puede administrarse en la forma de una vacuna. Por ejemplo, pueden usarse vacunas que secretan, o causan la secreción de, citocinas tales como G-CSF y GM-CSF en los métodos, composiciones farmacéuticas, y equipos de la invención. Vea por ejemplo, Emens, L.A., et al, Curr. Opinión Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001). Otros compuestos que pueden administrarse o pueden usarse en combinación con los fármacos inhibidores selectivos de la citocina incluyen aquéllos descritos en la solicitud de patente provisional Norteamericana No. 60/380,842, archivada el 17 de mayo del 2002, y la solicitud de patente provisional Norteamericana No. 60/380, 843, archivado el 17 de mayo del 2002 ambas están incorporadas aqui por referencia. 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención incluyen métodos de prevenir, tratar y/o manejar varios tipos de MDS. Como se utiliza aqui, a menos que otra cosa se especifique, el término "prevenir" incluye pero no se limita a, la inhibición o al aparto de los síntomas asociados con MDS. Los síntomas asociados con MDS incluyen, pero no se limitan a, anemia, trombocitopenia, neutropenia, citopenias, bicitopenia (dos líneas celulares deficientes) , y pancitopenia (tres líneas celulares deficientes) . Como se utiliza aquí, a menos que otra cosa se especifique, el término "tratar" se refiere a la administración de una composición después del ataque de síntomas de MDS considerando que "prevenir" se refiere a la administración prior al ataque de los síntomas, particularmente a los pacientes en riesgo de MDS. Como se utiliza aquí y a menos que otra cosa se indique, el término "manejar" incluye prevenir la repetición de MDS en un paciente que había padecido MDS, alargando el tiempo de un paciente que ha sufrido de MDS permanece en remisión, y/o prevenir la ocurrencia de MDS en los pacientes en riesgo de padecer MDS. La invención incluye métodos para tratar o prevenir a los pacientes con MDS primario y secundario. Además incluye métodos que tratan a pacientes que han sido tratados previamente de MDS, así como a aquéllos que no han sido tratados previamente de MDS. Debido a que los pacientes con MDS tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variados, se ha vuelto claro . que es necesario organizar a los pacientes de acuerdo a su pronóstico y a su terapia semejante dependiendo de la severidad y la fase. De hecho, pueden usarse los métodos y composiciones de esta invención en varias fases de los tratamientos para los pacientes con uno o más tipos de MDS incluyendo, pero no limitado a, la anemia refractaria (RA) , RA con sideroblastos anillados (RARS) , RA con exceso de blastos (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , o la leucemia mielomonocitica crónica (CMML) . La invención es particularmente muy adecuada para el anciano, por ejemplo, las personas sobre 60 años. Los métodos incluidos por esta invención comprenden la administración de uno a más fármacos inhibidores selectivos de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos a un paciente {por ejemplo, un humano) que sufre, o que probablemente sufre, de MDS. Otro método comprende administrar 1) un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, y 2) un segundo agente activo o el ingrediente activo. Los ejemplos de fármacos inhibidores selectivos de la citocina se describen aquí (vea, por ejemplo, sección 4.1); y los ejemplos de los agentes activos secundarios se describen aqui (vea, por ejemplo, sección 4.2).

La administración de fármacos inhibidores selectivos de la citocina y de agentes activos secundarios a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por las mismas o diferentes rutas de administración. La conveniencia de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar en el torrente sanguíneo) y el padecimiento a tratarse. Una ruta preferida de administración para un fármaco inhibidor selectivo de la citocina es oralmente. Las rutas preferidas de administración para el segundo agente o ingrediente activo de la invención son conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Vea por ejemplo, Referencia Physicians' Desk, 1755-1760 (56a ed. , 2002). En una modalidad de la invención, el rango de la dosis diaria recomendada de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina para las condiciones descritas aquí mienten dentro del rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg por día, dado como una sola dosis una vez al día, o preferentemente en dosis divididas a lo largo de un día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un rango de la dosis diaria debe ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,500 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1,200 por día, o entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 2,500 mg por día. En el control del paciente, la terapia debe comenzarse a una dosis baja, quizás aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2,500 mg, y debe aumentarse si es necesario hasta a aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En una modalidad particular, el 3- (3, 4-dimemoxi-fenilo) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede administrarse preferentemente en una cantidad de aproximadamente 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg por dia como dos dosis divididas. En otra modalidad, el fármaco inhibidor selectivo de la citocina se administra junto con el segundo agente activo. El segundo agente activo se administra oralmente, intravenosamente o hipodérmicamente y una vez o dos veces diariamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico usado, el tipo de MDS que se trata o maneja, la severidad y fase de MDS, y la cantidad de fármacos inhibidores selectivos de la citocina y cualquier agente activo adicional optativo concurrentemente administrado al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es etanercept (Enbrel®) , imatinib (Glivec®) , anticuerpos anti-TNF-a, infliximab (Remicade®) , GM-CSF, G-CSF, EPO, ácido transretinoico, dexametasona, topotecan, pentoxifilolina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, o una combinación de los mismos. El GM-CSF se administra intravenosamente en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m2 sobre de 2 horas, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/m2/día hipodérmicamente . El G-CSF se administra hipodérmicamente inicialmente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/dia y puede ajustarse dependiendo del elevamiento del numero total de granulocitos . La dosis de mantenimiento es 300 (en pacientes menores) o 480 mcg hipodérmicamente. El EPO se administra hipodérmicamente en una cantidad de 10,000 Unidades 3 veces por semana. En todavía otra modalidad, esta invención incluye un método para tratar, prevenir y/o manejar el MDS que comprende la administración de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, junto con la terapia de trasplante. Como se discutió aquí en otra parte, el tratamiento de MDS se basa en las fases y mecanismos . del padecimiento. Como la transformación leucémica inevitable se desarrolla en ciertas fases de MDS, puede ser necesario el trasplante de las células madre de la sangre periférica, la preparación de las células madre h'ematopoyéticas, sangre del cordón o médula ósea. El uso combinado del fármaco inhibidor selectivo de la citocina y la terapia de trasplante proporciona un único e inesperado sinergismo. En particular, los fármacos inhibidores selectivos de la citocina exhiben actividad inhibitoria de citocina que pueden proporcionar efectos aditivos o sinergisticos cuando se proporcionan concurrentemente con la terapia de trasplante en los pacientes con MDS . Los fármacos inhibidores selectivos de la citocina pueden trabajar en combinación con la terapia de trasplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de trasplante y riesgo de padecimiento de injerto contra huésped (GVHD) relacionado. Esta invención incluye un método para tratar, prevenir y/o manejar MDS que comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un humano) de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, antes, durante, o después del trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, células madre de la sangre periférica, preparación de las células madre hematopoyéticas, sangre del cordón o médula. Los ejemplos de células madre convenientes para el uso en los métodos de la invención se describen en la solicitud de la patente provisional Norteamericana No. 60/372,348, presentada el 12 de abril del 2002 por R. Hariri et al., la cual está totalmente incorporada aqui por referencia. En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran ciclicamente a un paciente. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguido por la administración del agente y/o el segundo "agente durante un periodo de tiempo y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos laterales de una de las terapias, /o mejora la eficacia del tratamiento . En una modalidad particular, los agentes terapéuticos o profilácticos se administran en un ciclo de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente una vez o dos veces todos los días. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y por lo menos uno (1) o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACION UNITARIAS SENCILLAS Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en la preparación de formas de dosificación unitaria sencilla individual. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden comprender uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden además comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden los ingredientes activos descritos aquí (por ejemplo, un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, y un segundo ingrediente activo) . Los ejemplos de ingredientes activos adicionales optativos se describen aquí (vea, por ejemplo, sección 4.2). Las formas de dosificación unitarias sencillas de la invención son convenientes para la administración oral, mucosal {por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal) , o parenteral {por ejemplo, hipodérmico, intravenoso, inyección del bolo, intramuscular, o intraarterial) , transdérmica o transcutánea a una patente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: las tabletas; capletas; cápsulas, tales como cápsulas elásticas suaves de gelatina; cápsulas; pastillas; tabletas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles {por ejemplo, sprays nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación liquida convenientes para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo las suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o una emulsión liquida de agua en aceite) , soluciones, y elixires; las formas de dosificación liquida convenientes para la administración parenteral a un paciente; y los sólidos estériles (por ejemplo, sólidos amorfos o cristalinos) que pueden reconstituirse para proporcionar las formas de dosificación liquida convenientes para la administración parenteral a un paciente. La composición, forma, y tipo de las formas de dosificación de la invención variarán típicamente, dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de un padecimiento puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos de lo que comprende una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico del mismo padecimiento. Semejantemente, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar el mismo padecimiento. Estas y otras maneras en las que las formas de dosificación especificas comprendidas por esta invención variarán de una a otra serán prontamente claras para aquellos experimentados en el arte. Vea por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Publicaciones Mack, Easton PA (1990). Las composiciones farmacéuticas típicas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos experimentados en el arte de farmacia, y aquí se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes convenientes. Si un excipiente particular es conveniente para la incorporación en una composición farmacéutica o la forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el arte incluyendo, pero no limitado a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como las tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en las formas de dosificación parenteral. La conveniencia de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, esta invención incluye las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poco, si lo hay, de lactosa u otro mono- o di-sacárido. Como se utiliza aqui, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad presente de lactosa, si es que hay, es insuficiente para aumentar substancialmente la proporción de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el arte y están listados, por ejemplo, en la Farmacopea americana (ÜSP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y aceptables farmacéuticamente. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden los ingredientes activos, la celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato magnésico . Esta invención incluye además las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación comprendiendo los ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos . Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las artes farmacéuticas como un medio de simulación de almacenamiento a largo plazo para determinar las características tales como la vida en ananquel o la estabilidad de las formulaciones a través del tiempo. Vea por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto de agua en una formulación puede ser de gran importancia debido a que la humedad y/o humedad comúnmente se encuentra durante la fabricación, manejo, empaquetamiento, almacenamiento, embarque, y uso de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención puede prepararse usando ingredientes que contienen baja humedad o anhidros y condiciones de baja humectación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden la lactosa y por lo menos un ingrediente activo que comprende un amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera contacto sustancial con la humectación y/o humedad durante la fabricación, empaquetado, y/o almacenamiento . Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y debe almacenarse tal que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se empaquetan preferentemente usando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua tal que puedan ser incluidos en los equipos formularios adecuados. Los ejemplos del empaquetamiento conveniente incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, contenedores de dosis de unitaria (por ejemplo, viales), paquetes blister o de ampollas, y paquetes de tiras. La invención incluye además las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la proporción por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos que se refieren aqui como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como el ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sales. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitado a, la ruta por la cual será administrado a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,200 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10, 000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 3- (3, 4-dimetoxi-fenilo) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 400, 800 o 1,200 mg. Las formas típicas de dosificación comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de MDS que se trata o maneja, y la cantidad del fármaco inhibidor selectivo de la citocina y cualquier agente activo adicional optativo administrado concurrentemente al paciente . 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitado a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , capletas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes con sabor) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y puede prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos experimentados en el arte. Generalmente vea, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Publicaciones Mack, Easton PA (1990). La formas de dosificación típicas de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo a las técnicas convencional de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para el uso en las formas de dosificación líquidas orales o de aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en las formas de dosificación oral sólida (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y capsuletas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en dado caso de que los excipientes sólidos sean empleados. Si se desea, las tabletas pueden ser cubiertas por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniformemente e intimamente los ingredientes activos con los portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y posteriormente se forma el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede -prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma libre de fluido tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluente líquido inerte.

Los ejemplos de excipientes que puede usarse en las formas de dosificación orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, la gelatina, las gomas naturales y sintéticas tales como la acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otro alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa etílica, acetado de celulosa, calcio carboximetil celulosa, sodio carboximetil celulosa) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH -101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y sodio carboximetil celulosa vendido como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM.

Los ejemplos de rellenadores adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritos aqui incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Se usan desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuosas. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que aquéllas que contienen muy poco no se pueden desintegrar en la proporción deseada o bajo las condiciones deseadas. Así, debe usarse una cantidad suficiente de desintegrante que no es, ni demasiada ni muy poca, para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos, para formar la forma de dosificación oral sólida de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía basada en el tipo de formulación, y es prontamente discernible para aquéllos de habilidad ordinaria en el arte. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que puede usarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilin de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato láurico de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite del girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de la soya), estearato de cinc, oleato etílico, etilo laureato, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, una silica gel siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co . de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por la Degussa Co. de Plano, TX) , C7AB-0-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan en lo absoluto, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales están incorporadas. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden ser administrados por medios de liberación controlada o por dispositivos de liberación que se conocen bien por aquéllos de habilidad ordinaria en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 3, 845, 770; 3, 916, 899; 3, 536, 809; 3, 598, 123; y 4, 008, 719, 5, 674, 533, 5, 059, 595, 5, 591, 767, 5, 120, 548, 5, 073, 543, 5, 639, 476, 5, 354, 556, y 5, 733, 566 cada una de las cuales están aquí incorporada por referencia. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o mas de los ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapas, microparticulas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Pueden seleccionarse prontamente las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquéllos de habilidad ordinaria en el arte, incluyendo aquéllas descritas aquí, para el uso con los ingredientes activos de la invención. La invención incluye las formas de dosificación de unitaria sencilla adecuadas para la administración oral tales como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas, capsulas de gel, y capsuletas que se adaptan para las liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta en común de mejorar la terapia del fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia reducida de dosificación, y aumento de la complacencia del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el tiempo de ataque de acción u otras características, tales como los niveles del fármaco en la sangre, y pueden afectar así la ocurrencia de los efectos laterales (por ejemplo, efectos adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que rápidamente produce el efecto terapéutico deseado, y gradualmente y continuamente libera otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéuticas o profiláctico durante un periodo extendido de tiempo. A fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación en una proporción que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos . 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes por varias rutas incluyendo, pero no limitado a, hipodérmica, intravenosa (incluso la inyección de bolo), intramuscular, e intraarterial . Debido a que su administración típicamente desvía a las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, las soluciones listas para la inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo aceptable farmacéuticamente para la inyección, suspensiones listas para la inyección, y emulsiones . Los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar la forma de dosificación parenteral de la invención se conocen bien por aquellos experimentados en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitado a, Inyección de Cloruro De sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Cloruro De sodio y Dextrosa, y Inyección lactada de Ringer; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitado a, alcohol etílico, políetilen glicol, y polípropilen glicol; y vehículos no acuoso tales como, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato etílico, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo . Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos aquí también pueden incorporarse en la forma de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, puede usarse ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina y sus derivados. Vea por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127 que está incorporado aquí por referencia. 4.4.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICAS Y MÜCOSALES Las formas de dosificación tópicas y mucosal de la invención incluyen, pero no se limitan a, sprays, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por alguien de habilidad en el arte. Vea por ejemplo, Remington's Phar aceutical Sciences, 16a y 18a eds . , Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985) .Las formas de dosificación adecuada para tratar los tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral puede formularse como enjuagues o como geles orales.

Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar las formas dosificación tópica y mucosal comprendidas por esta invención se conocen bien por aquellos experimentados en las artes farmacéuticas, y depende del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con ese hecho en mente, los excipientes tipicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilen glicol, propilenglicol, 1,3-butano-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar las soluciones, emulsiones o geles, los cuales son no tóxicos y aceptables farmacéuticamente. Si se desea, también pueden agregarse hidratantes o humectativos a las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en el arte. Vea por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar la liberación de uno o más ingredientes activos. Semejantemente, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar la liberación. También pueden agregarse compuestos tales como los estearatos a las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar la liberación. En esta consideración, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente de emulsificación o surfactante, y como un agente de liberación reforzada o de penetración reforzada. Pueden usarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar más las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 EQUIPOS Típicamente, los ingredientes activos de la invención preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención por consiguiente, incluye equipos que, cuando se utilizan por el practicante médico, puede simplificar la administración de cantidades apropiadas del ingrediente activo a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco, o clatrato aceptable farmacéuticamente de los mismos. Los Equipos incluyen por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales tales como G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilolina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13-cis-retinoico, o un mutante o derivado farmacológicamente activo de los mismos, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descritos aquí {vea, por ejemplo, sección 4.2). Los equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores . Los equipos de la invención pueden comprender además células o sangre para el trasplante asi como vehículos aceptables farmacéuticamente que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el equipo puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitado a, Inyección de Cloruro De sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Cloruro De sodio y Dextrosa, y Inyección lactada de Ringer; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitado a, alcohol etílico, polietilen glicol, y polipropilen glicol; y vehículos no acuoso tales como, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato etílico, miristato de isopropilo, 'y benzoato de bencilo . 5. EJEMPLOS La producción excesiva de la citocina inhibitoria del crecimiento TNF-a se demuestra en el plasma de la médula ósea de pacientes con MDS, implicando TNF- como un regulador crítico negativo de supervivencia del progenitor de eritroide en el desorden. Se dirige un estudio con un fármaco inhibidor selectivo de la citocina. Los siguientes estudios están pensados para ilustrar más la invención sin limitar su alcance . 5.1 ESTUDIOS FARMACOLOGICOS Se realizan una serie de estudios farmacológicos no clínicos para apoyar la evaluación clínica de los fármacos inhibidores selectivos de la citocina en los sujetos humanos. Estos estudios se realizan de acuerdo con las pautas internacionalmente reconocidas para el diseño del estudio y conforme a los requisitos de Las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) , a menos que se note otra cosa.

Las propiedades farmacológicas de la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, incluyendo las comparaciones de la actividad con la talidomida, se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos de la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en la producción de varias citocinas. Además, un estudio de farmacológico seguro de la - (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se dirige en perros y además se examinan los efectos del compuesto en los parámetros ECG como parte de tres estudios de toxicidad de dosis repetida en los primates. 5.2 MODULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE CITOCINA La inhibición de la producción de TNF-a siguiendo la estimulación de LPS de PBMC humano y sangre humana por la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se investigó in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 : 1625-1630, 1999). Se mide el IC50 ' s de la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida por inhibir la producción de TNF-OÍ siguiendo la estimulación de LPS de PBMC y sangre humana. Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida que es similar, pero 5 a 50 veces más potente que, la talidomida. Los efectos farmacológicos de la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida derivan de su acción como un inhibidor de la respuesta celular a las señales tróficas iniciadas por el receptor (por ejemplo, IGF-1, VEGF, ciclooxigenasa-2) , y otras actividades. Como un resultado, la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida suprime la generación de citocinas inflamatorias, moléculas de adhesión bajo reguladas y proteínas inhibitorias de la apoptosis {por ejemplo, cFLIP, cIAP) , promueve la sensibilidad a la muerte celular programada iniciada por el receptor de muerte, y suprime la respuesta angiogénica. Los estudios muestran que la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida revoca la respuesta mitogénica a VEGF en las células AML extinguiendo la fosforilación de Akt inducida por el ligante, y suprime selectivamente el MDS contra la formación del progenitor normal de la médula ósea en los modelos pre-clínicos . 5.3 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES MDS Los fármacos inhibidores selectivos de la citocina tales como la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se administran en una cantidad de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1,200 mg por día a los pacientes con MDS durante 24 semanas, quienes son evaluados subsecuentemente para una respuesta hematológica. Se evalúan los índices de respuesta en cohortes estratificadas por la probabilidad de un subtipo de MDS para transformar a leucemia de acuerdo a el Sistema Internacional de Registro de Pronóstico (IPSS)- grupos de riesgo definidos (es decir, IPSS Bajo e Intermedio I; contra IPSS Intermedio II y alto) . Por ejemplo, quince pacientes se enrolan en el primer grupo o cohorte y reciben el tratamiento con 1,200 mg por día de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida . Se evalúa el número de pacientes que experimentan como consecuencia una respuesta eritroide (respuesta mayor o menor) por la semana 24. Si no se observa alguna respuesta, el estudio se termina debido a la falta de eficacia. Si, sin embargo, cuatro o más pacientes responden, el estudio se termina debido a la actividad clínica prometedora. En el caso intermedio (por ejemplo, que uno, dos o tres pacientes responden) , se enrola una segunda cohorte de 10 pacientes. Si después de la realización del tratamiento por la segunda cohorte, cuatro o más pacientes responden entre los 25 pacientes tratados, se concluye que la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida muestra actividad clínica prometedora. 5.4 TERAPIA CÍCLICA EN PACIENTES CON MDS En una modalidad específica, los fármacos inhibidores selectivos de la citocina se administran cíclicamente a los pacientes con MDS. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguida por la administración del agente y/o el segundo agente durante un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos laterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. Ejemplo 1 En una modalidad específica, se administran los agentes profilácticos o terapéuticos en una cantidad de aproximadamente 400, 800 o 1200mg en un ciclo de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente una vez o dos veces cada día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y por lo menos una (1) , dos (2), o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrado es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos. Ejemplo 2 Los objetivos del estudio son evaluar la eficacia y seguridad de administración oral de la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en los pacientes con MDS. Los pacientes reciben el compuesto en una cantidad de 400 mg/d o 800 mg/d durante 21 dias cada 28 días en ciclos de 4 semanas durante 16 semanas (4 ciclos) o 24 semanas (6 ciclos) . La población objetivo comprende a los pacientes con bajo - o intermedio-1 - riesgo de MDS (Sistema Internacional de Registro de Pronóstico) con anemia dependiente de la transfusión de células rojas de la sangre quienes han recibido por lo menos dos unidades de RBCs dentro de la semana 8 de linea base (el primer dia de estudio del tratamiento) . Además del monitoreo hematológico de laboratorio, se obtienen aspirados/biopsias de la médula ósea con análisis citogénicos en la linea base, después de la realización de 3 ciclos y después de la realización de 6 ciclos. Los datos de la médula ósea, seguridad y de la eficacia se revisan para evaluar las consideraciones de beneficio-riesgo a lo largo del estudio. El estudio analiza la independencia de la transfusión de células rojas de la sangre y la respuesta mayor del eritroide de acuerdo a International MDS Working Group Criteria. Además, el estudio observa la independencia de la transfusión de células rojas de la sangre en el subgrupo de pacientes con la anormalidad citogenética de eliminación 5q, la cual se ha descubierto que tiene un buen factor prognóstico de MDS; plaqueta, neutrofilo, médula ósea y respuestas citogenéticas; y respuestas del eritroide menor de =50% pero <100% de reducción en el requerimiento de la transfusión de células rojas de la sangre sobre un periodo de 8 semanas. El estudio además monitorea los eventos adversos, pruebas hematológicas , química de suero, TSH, urinálisis, prueba de embarazo de orina o de suero, señales vitales, exámenes ECG y físicos. Ejemplo 3 Los objetivos del estudio son comparar la eficacia y seguridad de administración oral de la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida a aquella del placebo más el cuidado estándar en los pacientes con MDS . Los pacientes reciben la terapia en ciclos de 4 semanas durante 16 semanas (4 ciclos) o 24 semanas (6 ciclos) . La población objetivo comprende a los pacientes con bajo -o intermedio-1-riesgo de MDS (Sistema Internacional de Registro de Pronóstico) con anemia dependiente de la transfusión de células rojas de la sangre quien ha recibido por lo menos dos unidades de RBCs dentro de la semana 8 de línea base (el primer día de estudio del tratamiento) . El estudio examina para evaluar la seguridad y eficacia que ocurre cada 4 semanas y el monitoreo hematológico de laboratorio se realiza cada 2 semanas. Se obtienen aspirados/biopsias de la médula ósea con análisis citogenéticos en la línea base después de la realización de 3 ciclos y después de la realización de 6 ciclos. Se revisan los resultados de la médula ósea, los datos de seguridad y los datos de eficacia para evaluar las consideraciones de beneficio-riesgo a lo largo del estudio. Un estudio de extensión de tratamientos continuados con la administración del compuesto está disponible para pacientes que derivan el beneficio clínico de 6 ciclos de la terapia y para proporcionar una oportunidad para los sujetos que fueron obtuvieran aleatoriamente el placebo para el cruzamiento a la terapia . Las modalidades de la invención descritas aquí son sólo una muestra del alcance de la invención. El alcance completo de la invención es mejor entendido con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. ün método de tratamiento o prevención de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención, de una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. ün método de . control de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal control, de una cantidad efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo.
3. ün método de tratamiento o prevención de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención, de una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de por i lo menos un segundo ingrediente efectivo.
4. Un método de control de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal control, de una cantidad profilácticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de por lo menos un segundo ingrediente efectivo.
5. El método de la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
6. El método de la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anti-cáncer, antibiótico, inhibidor de proteasoma o agente inmunosupresivo .
7. El método de la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-a, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecan, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8,.IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13-cis-retinoico, o mutantes activos farmacológicamente o derivados de los mismos.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el síndrome mielodisplástico es anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con blastos en exceso, anemia refractaria con blastos en transformación en exceso o leucemia mielomonocítica crónica.
9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el síndrome mielodisplástico es primario o secundario.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el estereoisómero del fármaco inhibidor selectivo de la citocina es un enántiomero.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es el enantiómero R o S de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
13. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es el enantiómero R o S de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
14. El método de la reivindicación 13, en donde el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es el enantiomero R o S de {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metanosulfonil-etil] -3-???-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropanocarboxilico . 15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina tiene la fórmula (I) : 0) en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3; R5 es o-fenileno, insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; (ii) bencilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo. 16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es enantioméricamente puro. 17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina tiene la fórmula (II) :
(El) en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman de manera independiente uno. del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono representados a los cuales cada uno está enlazado, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexeno-1, 2-diilo, insustituido o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo;
R3 es fenilo sustituido de uno a cuatro sustituyentes seleccionados seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenometil-C4-C6, alquilidenometil-C3-Cio, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4 es hidrógeno de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -S02-, -S-, -NHCO-; y n tiene un valor de' 0, 1, o 2.
18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es enantioméricamente puro.
19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el fármaco inhibidor selectivo de la citocina tiene la fórmula (III) : (M) en donde el átomo de carbono designado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, o CH2C=0; cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8N9; o dos cualesquiera de R1, R2, R3, y R4, en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado son naftilideno; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR8 R9'; cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en el que X1 es -O-, -S-, o -NH-; y cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10', o R8' y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en el que X2 es -O-, -S-, o -NH-,
20. El método de la reivindicación 19, caracterizado porgue el fármaco inhibidor selectivo de la citocina es enantioméricamente puro.
21. Un método de tratamiento, prevención y/o control de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o control, una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, antes, durante, o después 'del trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, células madre de la sangre periférica, preparación de las células madre hematopoyéticas , o médula osea en el paciente.
22. Un método de reducción o eliminación de un efecto adverso asociado con la administración de un ingrediente activo secundario en un paciente que sufre de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de tal reducción o evitación de una cantidad del ingrediente activo secundario y una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo.
23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas .
24. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anti-cancer, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresivo .
25. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-a, infliximab, G-CSF, G -CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecan, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13-cis-retinoico, o mutantes activos farmacológicamente o derivados de los mismos, o una combinación de los mismos.
26. Una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo en una cantidad efectiva para tratar, prevenir o controlar un síndrome mielodisplástico, y un portador.
27. Una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y un ingrediente secundario activo.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anti-cáncer, antibiótico, inhibidor de proteosoma, o agente inmunosupresivo .
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizado porque el ingrediente activo secundario es etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-a, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacin, irinotecan, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13-cis-retinoico, o mutantes activos farmacológicamente o derivados de los mismos, o una combinación de los mismos.
31. üna forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y un ingrediente activo secundario capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
32. Una forma de dosificación unitaria, caracterizado porque comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y un ingrediente activo secundario, en donde el ingrediente activo secundario es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anti-cancer, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresivo .
33. Una forma de dosificación unitaria, caracterizado porque comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo y un ingrediente activo secundario seleccionado del grupo que consiste de etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-o:, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecan, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13-cis-retinoico, o un mutante activo farmacológicamente o derivados de los mismos, y una combinación de los mismos.
34. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 31, 32 o 33, caracterizado porque la forma de dosificación es conveniente para la administración intravenosa o subcutánea a un paciente.
35. Un equipo o kit caracterizado porque comprende: una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo; y una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo secundario capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
36. Un equipo o kit caracterizado porque comprende: una composición farmacéutica que comprende un fármaco inhibidor selectivo de la citocina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, aceptable farmacéuticamente del mismo; y sangre del cordón umbilical, sangre de placenta, células madres sanguíneas periféricas, preparación de células madres hematopoyéticas o médula ósea.
37. El equipo de la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque comprede además un dispositivo para la administración de la composición farmacéutica o la forma de dosificación unitaria única.