RU2486180C1 - Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов - Google Patents

Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов Download PDF

Info

Publication number
RU2486180C1
RU2486180C1 RU2011144175/04A RU2011144175A RU2486180C1 RU 2486180 C1 RU2486180 C1 RU 2486180C1 RU 2011144175/04 A RU2011144175/04 A RU 2011144175/04A RU 2011144175 A RU2011144175 A RU 2011144175A RU 2486180 C1 RU2486180 C1 RU 2486180C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hours
meo
arylamino
haspin
dimethylformamide
Prior art date
Application number
RU2011144175/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011144175A (ru
Inventor
Хидмет Сафарович Шихалиев
Михаил Юрьевич Крысин
Андрей Юрьевич Потапов
Анна Вячеславовна Зорина
Надежда Владимировна Столповская
Павел Сергеевич Романов
Ангелина Викторовна Колячкина
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим")
Priority to RU2011144175/04A priority Critical patent/RU2486180C1/ru
Publication of RU2011144175A publication Critical patent/RU2011144175A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2486180C1 publication Critical patent/RU2486180C1/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы (I), которые обладают ингибирующим действием в отношении серин-треониновой киназы Haspin на уровне ферментов и могут быть использованы в качестве субстанций лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. В формуле (I)
Figure 00000020
где Het =
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
R=H; 2-Me; 3-Me; 4-Me; 2,3-ди-Ме; 2-MeO; 3-MeO; 4-MeO; 4-EtO; 4-PhO; 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 4-F; 2-Me, 3-Cl.
Способ заключается во взаимодействии соответствующего гетарилметилкетона и диметилацеталя N,N-диметилформамида при кипячении реагентов в изопропиловом спирте в течение 6 часов с получением 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онов с последующим добавлением in situ соответствующего арилгуанидина и дальнейшим кипячением в течение 2 часов. Процесс ведут при мольном соотношении (мол.)гетарилметилкетон: диметилацеталь N,N-диметилформамида:арилгуанидин = 1:1.5:1. Способ упрощает процесс за счет сокращения времени проведения процесса и сокращения расхода исходных компонентов. 1 табл., 6 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии и химии биологически активных препаратов, к новому улучшенному способу получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов структуры I, которые являются ингибиторами серин-треониновой киназы Haspin и могут найти свое применение в медицине в качестве субстанций лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
В настоящее время известен способ получения 2-ариламино-4-(3-пиридинил)пиримидинов взаимодействием 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-ононов с нитратами арилгуанидинов [Acid-Dase profiling of imatinib(Gleevec) and its Fragment / Zoltan Szakacs [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol.48, №1 - P.253-254, патент ЕР 0564409 A1]. К недостаткам данного метода можно отнести длительность проведения реакции циклизации (кипячение реагентов в течение 8-24 часов) и сложность выделения целевых продуктов (отгонка растворителя при пониженном давлении).
Наиболее близким является способ получения 2-ариламино-4-(пиридинил)пиримидинов (патента US 5521184, C07D 401/04, C07D 401/14, 1996). Синтез целевых продуктов осуществляется в 2 стадии: взаимодействием ацетилпиридина с этилформиатом и диметиламином получают 3-диметиламино-1-(3(4)-пиридил)-2-пропен-1-ононы, циклизацией последних с нитратами арилгуанидинов получают 2-ариламино-4-(пиридинил)пиримидины. Предложенный способ получения 2-ариламино-4-(пиридинил)пиримидинов имеет ряд недостатков:
- проведение синтеза в две стадии;
- длительность протекания реакции циклизации (8 часов).
Haspin - киназа, которая специфично фосфорилирует гистон Н3 в треонине 3 (H3T3ph). Функция Haspin важна при митозе; улучшает когезию хромосомы, выравнивает метафазы и способствует прогрессии клеточного цикла [The kinase haspin is required for mitotic histone Н3 Thr 3 phosphorylation and normalmetaphase chromosome alignment / J. Dai [et al.] // Genes Dev. - 2005. - V.19. - P.472-188; Dai J. Studies of haspin-depleted cells reveal that spindle-pole integrity in mitosis requires chromosome cohesion / J. Dai, A.V.Kateneva, J.M.Higgins // J. Cell Sci, - 2009. - V.122. - P.4168-4176; Dai J. Regulation of mitotic chromosome cohesion by Haspin and Aurora В / J. Dai, B.A.Sullivan, J.M.Higgins // Dev. Cell. - 2006. - V.11. - P.741-750]. Эти свойства говорят о том, что ингибиторы киназы Haspin могут быть эффективными антимитотическими средствами. Кроме того, у ингибиторов Haspin могло бы быть меньше нежелательных побочных эффектов, чем у других препаратов митотических киназ, потому что киназа Haspin принадлежит к семейству протеин-киназ, которое отличается от других человеческих киназ и у нее есть только одна цель: фосфорилирование Н3Т3 [Higgins J.M. Haspin-like proteins: a new family of evolutionarily conserved putative eukaryotic protein kinases / J.M.Higgins // Protein Sci. - 2001. - V.10. - P.677-1684; Structure and functional characterization of the atypical human kinase haspin / Eswaran J [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V.106. - P.20198-20203; Crystal structure of the catalytic domain of Haspin, an atypical kinase implicated in chromatin organization / F. Villa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V.106. - P.20204-20209].
Как и в случае с другими митотическими киназами, его функция связана с растущими клетками, и, вероятно, ингибиторы не будут затрагивать нераспространяющиеся клетки. У первых низкомолекулярных ингибиторов Haspin была обнаружена высокая активность при использовании метода флуоресцентного резонанса (FRET), но in vivo испытания не были проведены. К настоящему времени известны единичные примеры высокоэффективных ингибиторов Haspin, например CUR-6494, с сильной противоопухолевой активностью in vitro, ex vivo и in vivо(производное имидазопиридазина) [Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of the histone kinase Haspin / D Huertas, [et al.] // Oncogene. - 2011. - N1. - P.1-11], а также LDN-209929, LDN-211848 (производные акридина) [Structure-activity relationship study of acridine analogs as haspine and DYRK2 kinase inhibitors / G.D.Cuny, [et al] // Bioorg. Med. Chem. Lett - 2010. - V.20, N 12. - P.3491-3494], Вследствие биологической важности киназы Haspin в настоящее время существует необходимость в терапевтически эффективных ингибиторах серин-треониновой каназы Haspin.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, позволяющего осуществить синтез целевых продуктов в одну стадию.
Техническом результатом является увеличение выхода целевого продукта, сокращение времени проведения процесса, расширение спектра гетарильных заместителей в 2-ариламино-4-гетарилпиримидинах, уменьшение расхода дорогостоящих исходных компонентов, сокращение трудозатрат, расширение круга серин-треониновых киназ, в частности киназы Haspin, для изучения ингибирующего действия.
Технический результат достигается тем, что способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы
Figure 00000001
где Het =
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
R=H; 2-Me; 3-Me; 4-Me; 2,3-ди-Me; 2-MeO; 3-MeO; 4-MeO; 4-EtO; 4-PhO; 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 4-F; 2-Me, 3-Cl
заключается в получении 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онов из гетарилметилкетона и диметилацеталя N,N-диметилформамида при кипячении реагентов в изопропиловом спирте в течение 6 часов и последующем добавлении in situ арилгуанидина с дальнейшим кипячением в течение 2 часов (Соотношение реагентов гетарилметилкетон: диметилацеталь N,N-диметилформамида: арилгуанидин = 1:1.5:1).
Большинство 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы I обладают ингибирующей активностью по отношению к протеин-киназам, в частности к серин-треониновой киназе Haspin. В качестве примеров можно привести 2-фениламино-4-(3-пиридил)пиримидин Ia и 2-фениламино-4-(4-пиридинил)пиримидин Ic.
Аминопиримидины вышеуказанной формулы образуются в результате реакции арилгуанидинов с 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онами, которые получали in situ из соответствующих гетарилметилкетонов и диметилацеталя N,N-диметилформамида. Проведение реакции в трехкомпонентном варианте позволяет увеличить выход продуктов реакции за счет сокращения числа стадий и, как следствие уменьшить трудозатраты и расход дорогостоящих реактивов, а также сократить время реакции до 8 часов.
Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого изобретения.
ПРИМЕР 1. 2-фениламино-4-(3-пиридил)пиримидин Ia
Figure 00000014
К раствору 0,01 моль 3-ацетилпиридина в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, а затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.
Выход 74%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%):С, 71,94; Н, 4,71; N, 22,49. C15H12N4. Вычислено (%):С, 72,56; Н, 4,87; N, 22,57. Спектр ЯМР 1H 7,10-7,33 (6Н, м, 5 Н аром. + 1 СН пирид.); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,31 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 8,40 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,50 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 9,19 (1Н, с, NH); 9,35 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1). Масс-спектр, m/z 248[M]+.
ПРИМЕР 2. 2-(4-метоксифенил)амино-4-(3-пиридил)пиримидин Ib
Figure 00000015
К раствору 0,01 моль 3-ацетилпиридина в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль 4-метоксифенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.
Выход 68%, т.пл. 14б-148°С. Найдено (%):С, 69,44; Н, 4,98; N, 20,33. C16H14N4O. Вычислено (%):С, 69,05; Н, 5,07; N, 20,13. Спектр ЯМР 1H 3,98 (3Н, с, СН3О); 7,12 (2Н, д, аром., J=7,8); 7,35 (3Н, м, 2 Н аром. + 1 СН пирид.); 7,78 (1Н, м, СН-пирид.); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,31 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 8,42 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,49 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 9,15 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 278[M]+.
ПРИМЕР 3. 2-фениламино-4-(4-пиридинил)пиримидин Ic
Figure 00000016
К раствору 0,01 моль 4-ацетилпиридина в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.
Выход 63%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%):С, 72,52; Н, 4,99; N, 22,49. C15H12N4. Вычислено (%):С, 72,56; Н, 4,87; N, 22,57. Спектр ЯМР 1H 7,12-7,35 (5Н, м, 5 Н аром.); 7,46 (2Н, д, 2СН-пирид., J=8,2); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,43 (2Н, д, 2СН-пирид., J=8,2); 8,55 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,16 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 248[М]+.
ПРИМЕР 4. 2-фениламино-4-(2-фуроил)пиримидин I d
Figure 00000017
К раствору 0,01 моль 2-ацетилфурана в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.
Выход 60%, т.пл. 137-139°С. Найдено (%):С, 70,702; Н, 4,59; N, 17,45. C14H11N3O. Вычислено (%):С, 70,87; Н, 4,67; N, 17,71. Спектр ЯМР 1H 6,59 (1Н, т, СН-фуран., J=7,9); 7,05-7,39 (7Н, м, 5 Н аром. + 2Н фуран.); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,40 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,13 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 237 [М]+.
ПРИМЕР 5.2-фениламино-4-(2-тиенил)пиримидин Ie
Figure 00000018
К раствору 0,01 моль 2-ацетилтиофена в изопропилов спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.
Выход 51%, т.пл. 141-143°С. Найдено (%):С, 66,14; Н, 4,42; N, 16,46. C14H11N3S. Вычислено (%):С, 66,38; Н, 4,38; N, 16,59. Спектр ЯМР 1Н 7,05-7,39 (6Н, м, 5 Н аром. + Н тиофен.); 7,46 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1); 7,51 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1) 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,40 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,13 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 253[M]+.
ПРИМЕР 6. 2-(4-метоксифенил)амино-4-(3-тиенил)пиримидин If
Figure 00000019
К раствору 0,01 моль 3-ацетилтиофена в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль 4-метоксифенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.
Выход 54%, т.пл. >300°С. Найдено (%): С, 63,50; Н, 3,65; N, 19,49. C15H13N3OS. Вычислено (%): С, 63,58; Н, 4,62; N, 14,83. Спектр ЯМР 1Н 3,98 (3Н, с, СН3О); 7,12 (2Н, д, аром., J=7,8); 7,29-7,35 (3Н, м, 2 Н аром. + 1 СН-тиофен.); 7,46 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1); 7,51 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,42 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,15 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 283[M]+.
Был проведен скрининг 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов на ингибирующее действие в отношении серин-треониновых киназ, в результате чего было установлено, что представленные соединения I проявляют ингибирующую активность по отношению к различным протеин киназам в том числе и по отношению к серин-треониновой киназе Haspin (таблица).

Claims (1)

1. Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы
Figure 00000020

где Het =
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013

R=H; 2-Ме; 3-Ме; 4-Ме; 2,3-ди-Ме; 2-МеО; 3-МеО; 4-МеО; 4-EtO; 4-PhO; 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 4-F; 2-Ме, 3-Cl,
заключается в получении 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онов из гетарилметилкетона и диметилацеталя N,N-диметилформамида при кипячении реагентов в изопропиловом спирте в течение 6 ч, и последующем добавлении in situ арилгуанидина с дальнейшим кипячением в течение 2 ч, при мольном соотношении реагентов гетарилметилкетон:диметилацеталь N,N-диметилформамида:арилгуанидин = 1:1.5:1.
RU2011144175/04A 2011-11-02 2011-11-02 Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов RU2486180C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011144175/04A RU2486180C1 (ru) 2011-11-02 2011-11-02 Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011144175/04A RU2486180C1 (ru) 2011-11-02 2011-11-02 Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011144175A RU2011144175A (ru) 2013-05-10
RU2486180C1 true RU2486180C1 (ru) 2013-06-27

Family

ID=48702197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011144175/04A RU2486180C1 (ru) 2011-11-02 2011-11-02 Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2486180C1 (ru)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233461A2 (en) * 1986-01-13 1987-08-26 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US5705502A (en) * 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
RU2125992C1 (ru) * 1992-04-03 1999-02-10 Новартис Аг Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью
US20060030576A1 (en) * 2000-12-06 2006-02-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
RU2383539C2 (ru) * 2005-06-08 2010-03-10 Джапан Тобакко Инк. Гетероциклические соединения
US20110026530A1 (en) * 2004-07-12 2011-02-03 Zte Corporation Pseudo wire label reflector, an edge equipment, and a two-layer virtual network
US20110107242A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Microsoft Corporation Task prediction
EA015103B1 (ru) * 2005-08-05 2011-06-30 Ил-Янг Фарм. Ко., Лтд. Производные n-фенил-2-пиримидинамина и способ их получения
US20110201602A1 (en) * 2004-05-07 2011-08-18 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233461A2 (en) * 1986-01-13 1987-08-26 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
RU2125992C1 (ru) * 1992-04-03 1999-02-10 Новартис Аг Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью
US5705502A (en) * 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US20060030576A1 (en) * 2000-12-06 2006-02-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20110201602A1 (en) * 2004-05-07 2011-08-18 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
US20110026530A1 (en) * 2004-07-12 2011-02-03 Zte Corporation Pseudo wire label reflector, an edge equipment, and a two-layer virtual network
RU2383539C2 (ru) * 2005-06-08 2010-03-10 Джапан Тобакко Инк. Гетероциклические соединения
EA015103B1 (ru) * 2005-08-05 2011-06-30 Ил-Янг Фарм. Ко., Лтд. Производные n-фенил-2-пиримидинамина и способ их получения
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
US20110107242A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Microsoft Corporation Task prediction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. ZIMMERMANN et al., Phenylamino-Pyrimidine(PAP) Derivatives. A New Class of Potent and Selective Inhibitors of Protein Rinase C(PKC), Archiv der Pharmazie, 1996, 329(7), 371-376 (с.371, колонка 2, абзац "Chemistry; с.375, метод А). *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011144175A (ru) 2013-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Liu et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel thieno [3, 2-d] pyrimidine derivatives possessing diaryl semicarbazone scaffolds as potent antitumor agents
US6699854B2 (en) Anti-cancer compounds
KR102400920B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
CA2726588C (en) Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
JP2019108346A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
US10023591B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
US7879853B2 (en) 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
Popowycz et al. Pyrazolo [1, 5-a]-1, 3, 5-triazine as a purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue
CN104119280A (zh) 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
CA2954060A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
TR201809711T4 (tr) Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının pirazol türevlerinin modülatörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisine yönelik yöntemler.
CN104356099B (zh) 高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及其应用
JP2005508931A (ja) 抗増殖性化合物としてのｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−ｎ−フェニルアミン類
KR20200038473A (ko) 히스톤 데아세틸라제 1 및 2 (hdac1-2)의 선택적인 저해제로서 새로운 헤테로아릴 아미드 유도체
CN114555588B (zh) 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物
KR20120133377A (ko) 단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체
Kim et al. Discovery of piperidinyl aminopyrimidine derivatives as IKK-2 inhibitors
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
RU2486180C1 (ru) Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
ES2361582T3 (es) Compuestos [(quinazolin-4-il)piperazin-4-il]tiocarboxamida como inhibidores de la fosforilación de un receptor de pdgf.
ES2833473T3 (es) Derivados de purinil-N-hidroxil pirimidin formamida, método de preparación y uso de los mismos
Brown et al. The discovery of N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl] benzamide (AZD6703), a clinical p38α MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases
RU2607920C2 (ru) Этиловые эфиры 2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арил-этилиден)-4,5-дигидро-1h-пирролидин-3-карбоновых кислот, проявляющие противоопухолевую активность, и способ их получения
KR101731624B1 (ko) 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
Pan et al. A novel and facile synthetic approach for tasigna

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141103