RU2125992C1 - Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью - Google Patents
Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2125992C1 RU2125992C1 RU93005357A RU93005357A RU2125992C1 RU 2125992 C1 RU2125992 C1 RU 2125992C1 RU 93005357 A RU93005357 A RU 93005357A RU 93005357 A RU93005357 A RU 93005357A RU 2125992 C1 RU2125992 C1 RU 2125992C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimidinamine
- phenyl
- pyridyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Производные N - фенил-2-пиримидинамина формулы I
где R - обозначает связанный атомом углерода пиридил или N - оксидопиридил, R2, R3, R6, R8, R9 - водород, R4 - водород или низший алкил, R5- водород, низший алкил или трифторметил, R7-нитро, фторзамещенный низший алкокси или остаток формулы II: -N(R9)-C(O)-R10, R10 - связанный атомом углерод пиридил, C5-С7-алкил, тиенил, 2-нафтил, циклогексан или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом, фенил, или их соли. Фармкомпозиция, на основе соединения I обладают противоопухолевой активностью. 2 с. и 25 з. п.ф-лы, 2 ил, 2 табл.
где R - обозначает связанный атомом углерода пиридил или N - оксидопиридил, R2, R3, R6, R8, R9 - водород, R4 - водород или низший алкил, R5- водород, низший алкил или трифторметил, R7-нитро, фторзамещенный низший алкокси или остаток формулы II: -N(R9)-C(O)-R10, R10 - связанный атомом углерод пиридил, C5-С7-алкил, тиенил, 2-нафтил, циклогексан или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом, фенил, или их соли. Фармкомпозиция, на основе соединения I обладают противоопухолевой активностью. 2 с. и 25 з. п.ф-лы, 2 ил, 2 табл.
Description
Изобретение касается производных N-фенил-2-пиримидинамина формулы
где R1 означает связанный атомом углерода пиридил и N-оксидопиридил, R2 и R3 означают водород, R4 - водород или низший алкил, R5 - водород, низший алкил или трифторметил, R6 - водород, R7 - нитро, фторзамещенный низший алкоксил или остаток формулы II
-N(R9)-C(=O)-R10 (II)
где R9 - водород, R10 - означает связанный атомом углерода пиридил, C5-C7-алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, R8 - водород, или солей этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой.
где R1 означает связанный атомом углерода пиридил и N-оксидопиридил, R2 и R3 означают водород, R4 - водород или низший алкил, R5 - водород, низший алкил или трифторметил, R6 - водород, R7 - нитро, фторзамещенный низший алкоксил или остаток формулы II
-N(R9)-C(=O)-R10 (II)
где R9 - водород, R10 - означает связанный атомом углерода пиридил, C5-C7-алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, R8 - водород, или солей этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой.
Связанный атомом углерода с пиримидиновым кольцом пиридил означает 2-, 4-, или 3-пиридил, предпочтительно 3-пиридил.
Фторзамещенный низший алкоксил означает низший алкоксил, несущий один, предпочтительно несколько фторзаместителей, в частности, трифторметокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси.
Приставка "низший" в рамках данного изобретения означает радикалы, имеющие 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода.
Низший алкил означает предпочтительно метил или этил.
Алифатический радикал R10 по меньшей мере с 5 атомами C имеет предпочтительно не более чем 22 атома C, как правило, не более чем 10 атомов C и обозначает замещенный или предпочтительно незамещенный алкинильный, алкенильный или предпочтительно алкильный радикал, как, например, C5-C7-алкил, например н-пентил. Ароматический радикал R10 имеет до 20 атомов C и является незамещенным или замещенным, например, соответственно незамещенный или замещенный нафтил, как, в частности, 2-нафтил, или предпочтительной фенил, причем заместители отобраны предпочтительно из циано, незамещенного или замещенного гидрокси, амино или 4-метилпиперазинил (низшим алкилом), как, в частности, метил, из трифторметила, свободного, этерифицированного гидрокси, свободного алкилированного или ацилированного амино и из свободного или этерифицированного карбокси. В ароматическо-алифатическом радикале R10 ароматическая часть имеет вышеуказанное определение, а алифатическая часть обозначает предпочтительно низший алкил, как, например, C1-C2-алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным, например, бензил. Циклоалифатический радикал R10 имеет, в частности, до 30, преимущественно до 20, и в первую очередь до 10 атомов C, является моно- или полициклическим и замещенным или предпочтительно незамещенным, например, в частности, 5- или 6-звенный циклоалкильный радикал, как, например, предпочтительно циклогексил. В циклоалифатическо-алифатическом радикале радикал R10 обозначает циклоалифатическую часть, как указано выше, а алифатическая часть обозначает предпочтительно низший алкил, как, например. C1-C2-алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным. Гетероциклический радикал R10 содержит, в частности, до 20 атомов C и предпочтительно насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал с 5 или 6 кольцевыми звеньями и 1-3 гетероатомами, которые отобраны предпочтительно из азота, кислорода и серы, в частности, например, тиенил или 2-, 3- или 4-пиридил или би- или трициклический радикал, где, например, на указанном моноциклическом радикале конденсируются (аннелируются) один или два бензольных радикала. В гетероциклически-алифатическом радикале радикал R10 обозначает гетероциклическую часть, как определено выше, а алифатическая часть обозначает предпочтительно низший алкил, как, например, C1-C2-алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным. Этерифицированная простым эфиром гидроксильная группа обозначает предпочтительно низший алкокси. Этерифицированная сложным эфиром гидроксильная группа представляет собой этерифицированную сложным эфиром гидроксильную группу, предпочтительно с органической карбоновой кислотой, как, например, низшей алкановой кислотой, или с неорганической кислотой, как, например, галогенводородной кислотой, как, например, низший алканоилокси или, в частности, галоген, как, например, иод, бром или, в частности, фтор или хлор.
Алкилированный амино представляет собой, например, низший алкиламино, как, например, метиламино, или ди-низший алкиламино, как, например, диметиламино. Ацилированный амино представляет собой, например, низший алканоиламино или бензоиламино.
Этерифицированный сложным эфиром карбоксил представляет собой, например, низший алкоксикарбонил, как, например, метоксикарбонил.
Замещенные фенильный радикал может нести до 5 заместителей, как, например, фтор, однако, в частности, при более крупных заместителях, как правило, замещается только одно-трехкратно. В качестве примеров для замещенного фенила следует отметить 4-хлорфенил, пентафторфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил и 4-метилфенил.
Солеобразующие группы в соединении формулы I представляют собой группы или радикалы с основными или кислыми свойствами. Соединения по меньшей мере с одной основной группой или по меньшей мере одним основным радикалом, например, одной свободной аминогруппой, одним пиразинилрадикалом или одним пиридилрадикалом могут образовать соли присоединения кислоты, например, с неорганическими кислотами, как, например, соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, или с подходящими органическими карбоновыми или сульфокислотами, например, алифатическими моно- и дикарбоновыми кислотами, как, например, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, оксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота или аминокислоты, как, например, аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, как, например, бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматически-алифатические карбоновые кислоты, как, например, миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислотами, как, например, никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфокислотами, как, например, метан-, этан- или 2-оксиэтансульфокислота, или ароматическими сульфокислотами, как, например, бензоил-, п-толуол- или нафталин-2-сульфокислота. При наличии нескольких основных групп могут образоваться соли присоединения моно- или поликислот.
Соединения формулы I с кислыми группами, например, свободной карбоксильной группой в радикале R10, могут образовать соли металлов или аммония, как, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, как, например, тритичными моноаминами, например, триэтиламином или три-(2-оксиэтил)-амином, или гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидином или N,N'-диметилпиперазином.
Соединения формулы I, имеющие как кислые, так и основные группы, могут образовать внутренние соли.
Для выделения или очистки соединений, также используемых в качестве промежуточного продукта, могут найти применение фармацевтически непригодные соли. Для терапевтического использования применяют только фармацевтически пригодные, нетоксичные соли, являющиеся вследствие этого предпочтительными.
Вследствие тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая такие соли, которые могут использоваться как промежуточные продукты, например, при очистке новых соединений или для их идентификации, под свободными соединениями, упомянутыми выше и указанными ниже, следует понимать также соответствующие соли.
Соединения формулы I имеют ценные фармакологические свойства и могут использоваться, например, как противоопухолевое средство и как средство против атеросклероза.
Фосфорилирование белков давно известно, как важное средство, используемое при дифференцировании и размножении клеток. Фосфорилирование катализируется посредством протеинкиназ, которые подразделяют на серин/треонинкиназы и тирозинкиназы. К серин/треонинкиназам относится протеинкиназа C, к тирозинкиназам относится тирозинкиназа рецептора PDGF (фактор роста производный тромбоцита).
Соединения формулы I, где R4 и R8 обозначают водород, избирательно подавляют фермент протеинкиназу C.
Протеинкиназа C, зависящая от фосфолипидов или кальция, встречается внутри клетки в нескольких видах (распределение видов по тканевым особенностям) и участвует в различных основных процессах, как, например, передача сигнала, пролиферация и дифференцирование, а также извлечение гормонов и нейротрансмиттеров. Активизация этого фермента осуществляется либо путем гидролиза фосфолипидов клеточной мембраны с помощью рецепторов, либо путем прямого взаимодействия с определенными биологически активными веществами, ускоряющими рост опухоли. Клеточные функции, управляемые протеинкиназой C, могут подвергаться воздействию в результате изменения ферментной активности протеинкиназы C.
Для определения подавляющего воздействия на протеинкиназу C используют протеинкиназу C из свиного головного мозга, которую очищают по способу, описанному T. Uchida и C. R. Filburn в журнале J. Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984). Определение подавляющего действия на протеинкиназу C соединений формулы I осуществляется по методике D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). В этом испытании соединения формулы I подавляют протеинкиназу C уже при концентрации IC50 и примерно между 0,1 и 10 мкмоль/л, в частности, примерно между 0,05 и 5 мкмоль/л. В противоположность этому соединения формулы I подавляют другие ферменты, например, протеинкиназу A, протеинфосфорилазукиназу и определенные типы протеинтирозинкиназы, например, протеинтирозинкиназа рецептора EGF (эпидермический фактор роста), лишь при значительно повышенной концентрации, например, в сто раз. Это показывает избирательность соединений формулы I. Принимая во внимание снижение нежелательных побочных действий, важно, чтобы вещества, подавляющие протеинкиназу C, были по возможности избирательны. Таким образом другие ферменты подвергаются, по возможности, незначительному воздействию, в частности, если влияние активности других ферментов, учитывая излечиваемую болезнь, не имеет равнодействующего или синергистического эффекта.
Основываясь на подавляющее действие на протеинкиназу C соединения формулы I, где R4 и R8 обозначают водород, и их соли, используемые в фармацевтике, могут применяться в качестве подавляющих рост опухоли, иммуномодулированных и антибактериальных биологически активных веществ, кроме того, как средство против атеросклероза, заболевания иммунной системы СПИДа, а также заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.
Как уже было сказано выше о подавляющем действии на протеинкиназу C, соединения формулы I, где R4 и R8 обозначают водород, и их соли, используемые в фармацевтике, имеют свойства, направленные против быстрого увеличения новообразований, которые можно продемонстрировать на следующем опыте: При этом определяется подавляющее действие соединений формулы I на рост человеческих раковых клеток мочевого пузыря Т24. Эти клетки инкубируют в "минимальной поддерживающей среде Eagle", в которую добавляют 5% (v/v) зародышевую телячью сыворотку, во влажном инкубаторе при температуре 37oC и 5 объемных процентах CO2 в воздухе. Раковые клетки (1000 - 1500) пересевают в 96-ячейковые микротитрационные планшеты и инкубируют в вышеуказанных условиях в течение ночи. Испытуемое вещество добавляют разбавленным в первый день. Планшеты инкубируют в вышеуказанных условиях в течение 5 дней. В течение этого промежутка времени контрольные культуры проходят, по меньшей мере, 4 разделения клеток. После инкубации клетки фиксируют 3,3% (вес/объем) водным глутаральдегидным раствором, промывают водой и окрашивают 0,05% (вес/объем) водным метиленовым синим раствором. После промывки красящее вещество элюируют 3% (вес/объем) водной соляной кислотой. Затем измеряют оптическую плотность (ОП) в каждой ячейке, прямопропорциональную количеству клеток, с помощью фотометра (Titertek multiskan) при 665 нм. Величины IC50 рассчитывают с помощью компьютерной системы при использовании формулы
Величины IC50 определяют ту концентрацию биологически активных веществ, при которой количество клеток на каждую ячейку в конце инкубационного времени достигает только 50% количества клеток в контрольных культурах. Полученные таким образом величины IC50 находятся для соединений формулы I примерно между 0,1 и 10 мкмоль/л.
Величины IC50 определяют ту концентрацию биологически активных веществ, при которой количество клеток на каждую ячейку в конце инкубационного времени достигает только 50% количества клеток в контрольных культурах. Полученные таким образом величины IC50 находятся для соединений формулы I примерно между 0,1 и 10 мкмоль/л.
На основании описанных свойств соединения формулы I, где R4 и R8 обозначают водород, могут применяться в качестве биологически активных веществ, подавляющих опухолевые новообразования, например, для терапии опухоли мочевого пузыря.
Кроме того, они могут использоваться, как указано выше, для изменения протеинкиназы C, и, в частности, для болезней, требующих подавления протеинкиназы C.
Соединения формулы I, где R4 и R8 обозначают водород, подавляют частично не только протеинкиназу C, а уже при концентрации IC50 примерно между 0,01 и 5 мкмоль/л, в частности, примерно между 0,05 и 1 мкмоль/л, также определенные тирозинкиназы, как, например, PDGF-рецептор-киназа или abl-киназа, например, v-abl-киназа. Соединения формулы I, где радикал R4 отличается от водорода и обозначает, например, низший алкил, как, например, метил, особенно избирательны для PDGF- и abl-тирозинкиназ и практически не подавляют протеинкиназу C.
PDGF (фактор роста производный тромбоцита) представляет собой очень часто встречающийся фактор роста, играющий важную роль как при нормальном росте, так и при патологическом размножении клеток, как, например, при возникновении рака и при заболеваниях гладких мышечных клеток кровеносных сосудов, например при атеросклерозе и тромбозе.
Подавление протеинкиназы C и киназы рецептора PDGF действует в этом смысле с квазисинергическим эффектом в одинаковом направлении относительно регулирования роста клеток.
Подавление активности тирозинкиназы рецептора, стимулирующего PDGF, измеряют in vitro в иммунокомплексах рецептора PDGF клеток BALB/c3T3, аналогично описанию E. Andrejaukas-Buchdunger и U. Regenass в Cancer Research 52, 5353-5358 (1992).
Вышеуказанные соединения формулы I подавляют PDGF-зависимое бесклеточное фосфорилирование рецептора при концентрации 0,005 - 5 мкмоль/л, в частности, 0,01 - 1,0, преимущественно 0,01 - 1,0 мкмоль/л. Подавление тирозинкиназы рецептора PDGF в целых клетках прослеживается с помощью графического анализа Вестерна (Western), также аналогично описанию в вышеуказанной публикации в Cancer Research. В этом испытании подавление стимулированного лигандой автофосфорилирования рецептора PDGF в мышиных клетках BALB/c измеряют с помощью антител анти-фосфотирозина. Вышеуказанные соединения формулы I подавляют активность тирозинкиназы рецептора PDGF при концентрации 0,005 - 5 мкмоль/л, в частности, 0,01 - 1,0, предпочтительно 0,01 - 0,1 мкмоль/л. Кроме того, эти соединения в концентрации ниже 1,0 мкмоль/л также подавляют рост клеток клеточной линии, зависимой от PDGF, а именно мышиных фибробластов BALB/c3T3.
Вышеуказанное подавление v-abL-тирозинкиназы определяется по методам N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) и J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492 - 4498 (1992). При этом в качестве субстратов применяют [Val5]-ангиотензин II и [ γ- 32P]-ATP.
На основании описанных свойств соединения формулы I могут применяться не только в качестве биологически активных веществ, подавляющих опухолевые новообразования, но также в качестве средства против атеросклероза и тромбоза. Кроме того, они рассматриваются как модуляторы протеинкиназы C и могут применяться, в частности, для лечения болезней, требующих подавления киназы рецептора PDGF.
Кроме того, соединения формулы I препятствуют образованию сопротивляемости (сопротивляемость многим лекарственным препаратам) при лечении рака другими химиотерапевтическими средствами или устраняют уже имеющуюся сопротивляемость против других химиотерапевтических средств.
В первую очередь предпочтительными являются следующие соединения:
производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, в которой R4 означает водород, а остальные заместители имеют вышеприведенные для формулы I значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу;
производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, в которой R4 означает низший алкил, а остальные заместители имеют вышеприведенные для формулы I значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу;
производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, где R1 означает связанный атомом углерода пиридил, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 означают водород, а R7 означает нитрогруппу или остаток формулы II, где R9 означает водород, R10 представляет собой связанный атомом углерода пиридил, C5-C7алкил, тиенил, циклогексил или необязательно замещенный фтором, хлором, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, и их фармацевтически приемлемые соли.
производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, в которой R4 означает водород, а остальные заместители имеют вышеприведенные для формулы I значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу;
производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, в которой R4 означает низший алкил, а остальные заместители имеют вышеприведенные для формулы I значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу;
производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, где R1 означает связанный атомом углерода пиридил, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 означают водород, а R7 означает нитрогруппу или остаток формулы II, где R9 означает водород, R10 представляет собой связанный атомом углерода пиридил, C5-C7алкил, тиенил, циклогексил или необязательно замещенный фтором, хлором, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, и их фармацевтически приемлемые соли.
Из указанных соединений особенно предпочтительными являются следующие соединения
N-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-бензоиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(3-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-пентафторбензоиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-карбоксибензоиламдо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-п-гексаноиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-нитрофенил)-4- (4-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-метоксибензоиламидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-фторбензоиламидо)-фенил]-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-цианобензоиламидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-тиенилкарбоксамидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-циклогексилкарбоксамидофенил)-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-метилбензоиламидо)-фенил]-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-хлорбензоиламдо)-фенил] -4- (4-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N{ 3-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -фенил}-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(5-бензоиламидо-2-метилфенил)-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[5-(4-метилбензоиламидо)-2-метилфенил] -4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
N-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-бензоиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(3-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-пиридил)карбоксамидофенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-пентафторбензоиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-карбоксибензоиламдо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-п-гексаноиламидофенил)-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-нитрофенил)-4- (4-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-метоксибензоиламидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-фторбензоиламидо)-фенил]-4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-цианобензоиламидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(2-тиенилкарбоксамидо)-фенил] -4- (3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(3-циклогексилкарбоксамидофенил)-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-метилбензоиламидо)-фенил]-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[3-(4-хлорбензоиламдо)-фенил] -4- (4-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N{ 3-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -фенил}-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-(5-бензоиламидо-2-метилфенил)-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль;
N-[5-(4-метилбензоиламидо)-2-метилфенил] -4- (3-пиридил-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы I и соли этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой могут быть получены следующими способами:
а) соединение формулы III
где R11 и R12 независимо друг от друга означают низший алкил и R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, причем, если в соединении формулы III имеются функциональные группы, то они могут быть, при необходимости, защищены, за исключением групп, участвующих в реакции, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
где заместители имеют вышеуказанные значения, или его солью, причем существующие в соединении формулы IV функциональные группы, за исключением гуанидиновой группы, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, и отщепляют имеющиеся защитные группы;
б) для получения соединения формулы I, где радикалы R4, R5, R6 и R8 имеют вышеуказанные значения, и R7 означает остаток формулы II -N(R9)-C(= O)-R10 соединение формулы V
где радикал R16 означает аминогруппу, а радикалы R13, R14, R15 и R17 означают водород, и остальные заместители, имеющие вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы VI
HO-C(=O)-R10 (IV)
где заместители и символы имеют вышеуказанные значения, причем имеющиеся в соединении формулы VI функциональные группы, за исключением участвующей в реакции HO-C(=O)-группы существуют при необходимости в защищенной форме, или подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным соединения формулы VI и отщепляют в случае необходимости имеющиеся защитные группы;
в) для получения соединения формулы I, где R1 означает N-оксидопиридил, и где прочие заместители и символы имеют вышеуказанные значения, соединение формулы I, где R1 означает пиридил, преобразуют с помощью подходящего окислителя в N-оксидосоединение, и при необходимости полученное по одному из способов а)-в) соединение формулы I преобразуют в его соль, или полученную соль соединения формулы I преобразуют в свободное соединение.
а) соединение формулы III
где R11 и R12 независимо друг от друга означают низший алкил и R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, причем, если в соединении формулы III имеются функциональные группы, то они могут быть, при необходимости, защищены, за исключением групп, участвующих в реакции, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
где заместители имеют вышеуказанные значения, или его солью, причем существующие в соединении формулы IV функциональные группы, за исключением гуанидиновой группы, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, и отщепляют имеющиеся защитные группы;
б) для получения соединения формулы I, где радикалы R4, R5, R6 и R8 имеют вышеуказанные значения, и R7 означает остаток формулы II -N(R9)-C(= O)-R10 соединение формулы V
где радикал R16 означает аминогруппу, а радикалы R13, R14, R15 и R17 означают водород, и остальные заместители, имеющие вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы VI
HO-C(=O)-R10 (IV)
где заместители и символы имеют вышеуказанные значения, причем имеющиеся в соединении формулы VI функциональные группы, за исключением участвующей в реакции HO-C(=O)-группы существуют при необходимости в защищенной форме, или подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным соединения формулы VI и отщепляют в случае необходимости имеющиеся защитные группы;
в) для получения соединения формулы I, где R1 означает N-оксидопиридил, и где прочие заместители и символы имеют вышеуказанные значения, соединение формулы I, где R1 означает пиридил, преобразуют с помощью подходящего окислителя в N-оксидосоединение, и при необходимости полученное по одному из способов а)-в) соединение формулы I преобразуют в его соль, или полученную соль соединения формулы I преобразуют в свободное соединение.
Осуществление вышеуказанных вариантов способа разъясняется нижеследующим образом:
В общем плане:
Конечные вещества формулы I могут содержать заместители, которые могут использоваться в качестве защитных групп в исходных веществах для получения других конечных веществ формулы I. Поэтому в качестве "защитной группы" в рамках этого текста, если не подразумевается другое, называется только такая легко отщепляемая группа, которая не является составной частью соответствующего требуемого конечного вещества формулы I.
В общем плане:
Конечные вещества формулы I могут содержать заместители, которые могут использоваться в качестве защитных групп в исходных веществах для получения других конечных веществ формулы I. Поэтому в качестве "защитной группы" в рамках этого текста, если не подразумевается другое, называется только такая легко отщепляемая группа, которая не является составной частью соответствующего требуемого конечного вещества формулы I.
Защитные группы, их введение и отщепление описаны, например, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, и в "Methoden der organischen Chemie", Houden-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgard 1974, а также в Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981. Характерным для защитных групп является то, что они могут отщепляться без нежелательных побочных реакций, например, сольволитических, восстановительных, фотолитических или также при физиологических условиях.
Гидроксильными защитными группами являются, например, ацилрадикалы, как в данном случае, например, замещенный галогеном низший алканоил, как например, 2,2-дихлорацетил, или ацилрадикалы сложных полуэфиров угольной кислоты, в частности, третбутилоксикарбонил, в данном случае замещенный бензилоксикарбонил, например, 4-нитробензилоксикарбонил, или дифенилметоксикарбонил, или 2-галоген(низший алкоксикарбонил), как, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, кроме того, тритил или формил, или органические силил- или станнил-радикалы, кроме того, легко отщепляемые этерифицированные простым эфиром группы, как, например, трет.-низший алкил, например, трет.-бутил, 2-окса- или 2-тиаалифатические или циклоалифатические углеводородные радикалы, в первую очередь 1-(низший алкокси)низший алкил или 1-(низший алкилтио)низший алкил, например, метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, метилтиометил, 1-метилтиоэтил или 1-этилтиоэтил, или 1-окса- или 2-тиациалоалкил с 5-6 кольцевыми атомами, например, тетрагидрофуран или 2-тетрагидропиранил, или соответствующие тиааналоги, а также в данном случае замещенный 1-(фенил)низший алкил, как в данном случае замещенный бензил или дифенилметил, причем в качестве заместителей фенильных радикалов рассматриваются, например, галоген, а именно хлор, низший алкокси, как, например, метокси и/или нитро.
Защищенная аминогруппа может существовать, например, в виде легко расщепляемой ациламино-, арилметиламино-, этерифицированной простым эфиром меркаптоамино-, 2-ацил-низшей-алк-1-ениламино-, силил- или станниламиногруппы или в качестве азидогруппы.
В соответствующей ациламиногруппе ацил представляет собой, например, ацилрадикал органической карбоновой кислоты, содержащей, например, до 18 атомов углерода, в частности, алканкарбоновой кислоты, замещенной в данном случае, например, галогеном или арилом, или бензойной кислоты, замещенной в данном случае, например, галогеном, низшей алкокси или нитро, или сложного полуэфира угольной кислоты. Такие ацильные группы представляют собой, например, низший алканоил, как, например, формил, ацетил или пропионил, галоген-низший алканоил, как, например, 2-галогенацетил, в частности, 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-, 2,2,2-трифтор- или 2,2,2-трихлорацетил, в данном случае бензоил, замещенный галогеном, низшей алкокси или нитро, например, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-метоксибензоил или 4-нитробензоил, или разветвленный в первом положении низшего алкильного радикала или замещенный соответствующим образом в 1 или 2 положении низший алкоксикарбонил, в частности, трет.-низший алкоксикарбонил, например, трет.-бутилоксикарбонил, арилметоксикарбонил с одним или двумя арильными радикалами, представленными в данном случае предпочтительно через низший алкил, в частности, трет.-низший алкил, как, например, трет. -бутил, низший алкокси, как, например, метоксигруппа, гидроксильная группа, галоген, например, хлор, и/или нитро, одно- или многозамещенный фенил, как, например, в данном случае замещенный бензилоксикарбонил, например, 4-нитробензилоксикарбонил, или замещенный дифенилметоксикарбонил, например, бензгидрилоксикарбонил или ди-(4-метоксифенил)-метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, где ароильная группа представляет в данном случае, например, бензоил, замещенный предпочтительно галогеном, как, например, бром, например, фенацилоксикарбонил, 2-галоген-низший алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, или 2-(тризамещенный силил)-этоксикарбонил, где заместители независимо друг от друга означают в данном случае замещенный, например, низшим алкилом, низшей алкокси, арилом, галогеном или нитроалифатический, аралифатический, циклоалифатический или ароматический углеводородный радикал, содержащий до 15 атомов C, как, например, соответствующий, в данном случае замещенный низший алкил, фенил(низший алкил), циклоалкил или фенил, как, например, 2-[три(низший алкил)силил]этоксикарбонил, как, например 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил, или 2-триарилсилилэтоксикарбонил, как, например, 2-трифенилсилилэтоксикарбонил.
Другие, рассматриваемые в качестве аминозащитных групп, ацильные радикалы также представляют собой соответствующие радикалы органических фосфорных, фосфоновых или фосфиновых кислот, как, например, ди(низший алкил)фосфорил, например, диметилфосфорил, диэтилфосфорил, ди-н-пропилфосфорил или диизопропилфосфорил, дициклоалкилфосфорил, например, дициклогексилфосфорил, в данном случае незамещенный или замещенный дифенилфосфорил, в данном случае ди-(фенил-низший алкил)-фосфорил, например, дибензилфосфорил или ди-(4-нитробензил)-фосфорил, в данном случае замещенный фенилоксифенилфосфорил, например, фенилоксифенилфосфорил, ди(низший алкил)-фосфинил, например, диэтилфосфинил, или в данном случае замещенный дифенилфосфинил, например, дифенилфосфинил.
В арилметиламиногруппе, представляющей моно-, ди- или, в частности, триарилметиламиногруппу, арильные радикалы представляют собой в данном случае, например, замещенные фенильные радикалы. Такими группами являются, например, бензил-, дифенилметил- и, в частноси, тритиламиногруппы.
Этерифицированная простым эфиром меркаптогруппа в защищенной таким радикалом аминогруппе представляет собой, в первую очередь, арилтио или арил(низший алкил)тио, где арил обозначает в данном случае фенил, замещенный, например, низшим алкилом, как, например, метилом или трет.-бутилом, низшей алкокси, как, например, метокси, галогеном, как, например, хлором, и/или нитро. Соответствующая аминозащитная группа представляет собой, например, 4-нитрофенилтио.
В используемом в качестве аминозащитной группы 2-ацил-низшем алк-1-ен-1-илрадикале ацил представляет собой соответствующий радикал низшей алканкарбоновой кислоты, в данном случае замещенной, например, низшим алкилом, как, например, метилом или трет.-бутилом, низшим алкокси, как, например, метокси, галогеном, как, например, хлором и/или нитро, бензойной кислоты, или, в частности, сложного полуэфира угольной кислоты, как, например, низший алкилполуэфира угольной кислоты. Соответствующие защитные группы представляют собой, в первую очередь, 1-(низший алканоил)-проп-1-ен-2-ил, например, 1-ацетил-проп-1-ен-2-ил, или 1-(низший алкоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил, например 1-этоксикарбонил-проп-1-ен-2-ил.
Предпочтительными аминозащитными группами являются ацильные радикалы сложных полуэфиров угольной кислоты, в частности, трет.-бутилоксикарбонил, а данном случае, например, как указано, замещенный бензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, или 2-галоген-(низший алкоксикарбонил), как, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, кроме того, тритил или формил. Отщепление защитных групп, которые не являются составной частью необходимого конечного продукта формулы I, осуществляется известным способом, например, с помощью сольволиза, в частности, гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, или с помощью восстановления, в частности, гидрогенолиза или химического восстановления, в данном случае ступенчато или одновременно.
Защищенную аминогруппу освобождают известными и в зависимости от типа защитных групп различными способами, предпочтительно с помощью сольволиза или восстановления. 2-Галоген(низший алкоксикарбониламино) [в данном случае после преобразования 2-бром(низший алкоксикарбониламиногруппы) в 2-иод(низший алкоксикарбониламиногруппу)] , ароилметоксикарбониламино или 4-нитробензилоксикарбониламино может расщепляться, например, путем обработки соответствующим химическим реагентом, как, например, цинк в присутствии соответствующей карбоновой кислоты, как, например, водной уксусной кислоты. Ароилметоксикарбониламино также может расщепляться путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реактивом, как, например, тиофенолят натрия, и 4-нитробензоилоксикарбониламино также путем обработки щелочным металлом, например, дитионитом натрия. В данном случае замещенный дифенилметоксикарбониламино, трет.-низший алкоксикарбониламино или 2-(тризамещенный силил)этоксикарбониламино может расщепляться путем обработки соответствующей кислотой, например, муравьиной или трифторуксусной кислотой; в данном случае замещенный бензилоксикарбониламино, например, с помощью гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии соответствующего канализатора гидрирования, как, например, палладиевого катализатора; в данном случае замещенный триарилметиламино или формиламино, например, путем обработки кислотой, как, например, минеральной кислотой, например, хлористоводородной кислотой, или органической кислотой, как, например, муравьиной, уксусной или трифторуксусной кислотой, в данном случае в присутствии воды, и аминогруппа, защищенная органической силильной группой, может освобождаться, например, с помощью гидролиза или алкоголиза. Аминогруппа, защищенная через 2-галогенацетил, например, 2-хлорацетил, может освобождаться путем обработки тиомочевиной в присутствии основания, или солью тиоловой кислоты, как, например, алкоголиза или гидролиза, полученного продукта конденсации. Аминогруппа, защищенная через 2-замещенный силилэтоксикарбонил, может также преобразовываться в свободную аминогруппу путем обработки солью, производящей фториданионы, фтористоводородной кислоты.
Гидроксильная группа, защищенная через соответствующую ацильную группу, органическую силильную группу или в данном случае через замещенный 1-фенил(низший алкил), освобождается аналогично соответственно защищенной аминогруппе. Гидроксильная группа, защищенная в данном случае через замещенный 1-фенил(низший алкил), например, бензил, освобождается предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, в присутствии катализатора палладия на угле. Гидроксильная группа, защищенная через 2,2-дихлорацетил, освобождается, например, через основный гидролиз, гидроксильная группа, этерифицированная трет. -низшей алкильной группой 2-окса- или 2-тиа-алифатическим или циклоалифатическим углеводородным радикалом, через ацидолиз, например, путем обработки минеральной кислотой или сильной карбоновой кислотой, например, трифторуксусной кислотой. Гидроксильная группа, этерифицированная органическим силильным радикалом, например, триметилсилилом, также может освобождаться с помощью фториданиона соли фтористоводородной кислоты, например, фторида тетрабутиламмония.
Способ а:
Предпочтительно R11 и R12 обозначают метил.
Предпочтительно R11 и R12 обозначают метил.
Свободные функциональные группы в соединении формулы IV, защищенные предпочтительно легко отщепляемыми защитными группами, представляют собой, в частности, амино-, окси- и карбоксильные группы.
Соль соединения формулы IV представляет собой предпочтительно соль присоединения кислот, например, нитрат или одну из солей присоединения кислот, указанную для конечного продукта формулы I.
Реакция осуществляется в соответствующем растворителе или суспендирующем агенте, например, подходящем спирте, как, например, 2-метоксиэтанол, или подходящем низшем алканоле, например, изопропаноле, при температуре между комнатной температурой (примерно 20oC) и 150oC, например, в условиях рефлюкса. В частности, если соединение формулы IV используется в качестве соли, то эта соль, предпочтительно in situ, преобразуется посредством соответствующего основания, как, например, гидроокиси щелочного металла, например, едкого натра, в свободное соединение.
Предпочтительно исходят из соединений формулы IV, где один или два из радикалов R4, R5, R6, R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, который является незамещенным или замещенным свободной или алкилированной аминогруппой, пиперазинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или морфолинилом, низшим алканоилом, трифторметилом, свободной, этерифицированной простым или сложным эфиром, гидроксильной группой, алкилированной или ацилированной аминогруппой или свободной или этерифицированной сложным эфиром карбоксильной группой.
Исходный материал формулы III получают путем взаимодействия соединения формулы VII
где заместители имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII
где R18 и R19 обозначают низший алкил и остальные заместители имеют вышеуказанные значения, аналогично способу, описанному в EP 233461A. Типичными представителями соединения формулы VIII является N,N-диметилформамид-диметилацеталь и N,N-диметилацетамид-диметилацеталь. Реакция осуществляется при многочасовом, например, 4 - 24-часовом нагреве реагентов формул VII и VIII<в присутствии, либо, при необходимости, в присутствии растворителя до температуры примерно между 50oC и 150oC.
где заместители имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII
где R18 и R19 обозначают низший алкил и остальные заместители имеют вышеуказанные значения, аналогично способу, описанному в EP 233461A. Типичными представителями соединения формулы VIII является N,N-диметилформамид-диметилацеталь и N,N-диметилацетамид-диметилацеталь. Реакция осуществляется при многочасовом, например, 4 - 24-часовом нагреве реагентов формул VII и VIII<в присутствии, либо, при необходимости, в присутствии растворителя до температуры примерно между 50oC и 150oC.
Исходный материал формулы III получают альтернативным способом также путем преобразования соединения формулы VII сложным эфиром формулы R3-C(= O)-O-CH2-CH3, где R3 имеет вышеуказанное значение, и реакции полученного продукта с амином формулы H-N(R11)-R12, где заместители имеют вышеуказанные значения.
Исходный материал формулы IV получают в виде соли присоединения солей путем взаимодействия соединения формулы IX
где заместители имеют вышеуказанные значения, с цианамидом (NC-NH2). Реакция осуществляется в соответствующем растворителе или суспендирующем агенте, например, соответствующем спирте, например, соответствующем низшем алканоле, как, например, этанол, в присутствии эквимолярных количеств солеобразующей кислоты при температуре между комнатной температурой и 150oC, например, в условиях рефлюкса.
где заместители имеют вышеуказанные значения, с цианамидом (NC-NH2). Реакция осуществляется в соответствующем растворителе или суспендирующем агенте, например, соответствующем спирте, например, соответствующем низшем алканоле, как, например, этанол, в присутствии эквимолярных количеств солеобразующей кислоты при температуре между комнатной температурой и 150oC, например, в условиях рефлюкса.
Способ b:
Свободная функциональная группа в соединении формулы VI, защищена предпочтительно легко отщепляемой группой и представляет собой, в частности, карбоксильную группу, которая не должна участвовать в нужных реакциях.
Свободная функциональная группа в соединении формулы VI, защищена предпочтительно легко отщепляемой группой и представляет собой, в частности, карбоксильную группу, которая не должна участвовать в нужных реакциях.
Реакционноспособное производное соединения формулы VI представляет собой, в частности, реакционноспособный (активированный) сложный эфир, реакционноспособный ангидрид или реакционноспособный циклический амид.
Реакционноспособные (активированные) сложные эфиры кислоты формулы VI представляют собой, в частности, связанные по атому углерода этерифицированного радикала ненасыщенные сложные эфиры, например, типа сложного винилового эфира, как, например, непосредственно сложные виниловые эфиры (которые можно получить путем переэтерификации соответствующего сложного эфира винилацетатом; метод активированного сложного винилового эфира), сложные карбамоилвиниловые эфиры (которые можно получить, например, путем обработки соответствующей кислоты изоксазоловым реактивом; метод 1,2-оксазолия или Вудворда), или сложный 1-(низший алкокси)виниловый эфир (который можно получить, например, путем обработки соответствующей кислоты низшим алкоксиацетиленом; этоксиацетиленовый метод), или сложные эфиры типа амидинов, как, например, N,N'-дизамещенный сложный амидиноэфир (который можно получить путем обработки соответствующей кислоты соответствующим N,N'-дизамещенным карбодиимидом, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимидом; карбодиимидный метод), или N,N'-дизамещенные сложные амидиноэфиры (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты N,N'-дизамещенным цианамидом; цианамидный метод), соответствующие сложные ариловые эфиры, в частности, сложные фениловые эфиры, соответственно замещенные заместителями, притягивающими электроны (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты соответственно замещенным фенолом, например, 4-нитрофенолом, 4-метилсульфонилфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,3,4,5,6-пентахлорфенолом или 4-фенилдиазофенолом, в присутствии конденсационного средства, как например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид; метод активированных сложных ариловых эфиров), сложные цианметиловые эфиры (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты хлорацетонитрилом в присутствии основания; метод сложного цианметилового эфира), сложный тиоэфир, в частности, в данном случае сложный фенилтиоэфир, замещенный, например, нитро (который можно получить путем обработки соответствующей кислоты в данном случае замещенным, например, нитротиофенолом, в том числе с помощью ангидридного или карбодиимидного метода; метод активированного сложного тиолового эфира), сложные амино- или амидоэфиры (которые можно получить, например, путем обработки соответствующей кислоты соединением N-оксиамино или N-оксиамидо, например, N-оксисукцинимидом, N-оксипиперидином, N-оксифталимидом или 1-оксибензтриазолом, например, по ангидридному или карбодиимидному методу; метод активированного эфира N-оксикислоты) или сложные силиловые эфиры (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты силилирующим средством, например, гексаметилсилазаном, но не аминогруппами).
Ангидридами кислоты формулы VI могут быть симметричные или предпочтительно смешанные ангидрид этой кислоты, как, например, ангидриды с неорганическими кислотами, как, например, галогенидангидриды кислоты, в частности, хлорангидриды кислоты, которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты тионилхлоридом, фосфорпентахлоридом или оксалилхлоридом; метод хлорангидридной кислоты), азиды (которые можно получить из соответствующего сложного эфира кислоты через соответствующий гидразид и его обработки азотной кислотой; азидный метод), ангидриды полупроизводных угольной кислоты, как, например, соответствующих сложных эфиров, например, низших этиловых полуэфиров угольной кислоты (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты сложными низшими алкиловыми эфирами галогенной, как, например, хлормуравьиной кислоты или 1-низший алкоксикарбонил-2-низший алкокси-1,2-дигидрохинолином, например, 1-низший алкоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолином; метод смешанных ангидридов O-алкилугольной кислоты), или ангидриды дигалогенированной, в частности, дихлорированной фосфорной кислотой (которую можно получить путем обработки соответствующей кислоты хлорокисью фосфора; метод хлорокиси фосфора), или ангидриды органических кислот, как, например, смешанные ангидриды органических карбоновых кислот (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты галоидангидридом замещенной низшей алкан- или фенилалканкарбоновой кислоты, например, хлорангидридом фенилуксусной, пивалиновой или трифторуксусной кислоты; метод смешанных ангидридов карбоновой кислоты) или органических сульфокислот (которые можно получить путем обработки соли, как, например, соли щелочного металла соответствующей кислоты, соответствующим органическим галоидангидридом сульфокислоты, как, например, хлорангидридом низшей алкан- или арил-, например метан- или п-толуолсульфокислоты; метод смешанных ангидридов сульфокислоты), а также симметричные ангидриды (которые можно получить путем конденсации соответствующей кислоты в присутствии карбодиимида или 1-диэтиламинопропина; метод симметричных ангидридов).
Соответствующие циклические амиды представляют собой, в частности, амиды с пятизвенными диазациклами ароматического характера, как, например, имидазол (которые можно получить путем обработки соответствующей кислоты с помощью N, N'-карбонилдиимидазола; имидазолидный метод), или пиразолом, например, 3,5-диметилпиразолом (которые получают, например, через гидразид кислоты путем обработки ацетилацетоном; пиразолидный метод).
Производные кислот формулы VI, используемые в качестве ацилирующих средств, могут также образовываться in situ. Таким образом можно получить in situ, например, N,N'-дизамещенный сложный амидиноэфир, введя в реакцию смесь исходного материала формулы V и кислоты, используемой в качестве ацилирующего средства, в присутствии соответствующего N,N-дизамещенного карбодиимида, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимида. Кроме того, можно получить сложный амино- или амидоэфир кислот, используемых в качестве ацилирующего средства, в присутствии ацилируемого исходного материала формулы V, преобразуя смесь соответствующих исходных веществ кислоты и амина в присутствии N,N'-дизамещенного карбодиимида, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимда, и N-оксиамина или N-оксиамида, например, N-оксисукцинимида, в данном случае в присутствии соответствующего основания, например, 4-диметиламинопиридина.
Предпочтительно реакция осуществляется таким образом, что реакционноспсобное производное карбоновой кислоты соединения формулы: VI преобразуют соединением формулы V, где участвующая в реакции амино- или гидроксильная группа существует в свободной форме.
Реакция может осуществляться известным способом. Причем условия реакции прежде всего зависят от того, активирована ли, и каким образом карбоксильная группа ацилирующего средства. Обычно реакцию проводят в присутствии соответствующего растворителя или разбавителя или их смеси и, в случае необходимости, в присутствии конденсирующего средства, чтобы например, если участвующая в реакции карбоксильная группа представляет ангидрид, могло быть также средство, связующее кислоту. Реакцию проводят при охлаждении или нагревании, например, в диапазоне температур примерно от -30oC до примерно +150oC, в частности, примерно от 0oC до +100oC, предпочтительно от комнатной температуры (примерно 20oC) до 70oC, в открытом или закрытом реакционном сосуде и/или в атмосфере инертного газа, например, азота. Обычные конденсирующие средства представляют собой, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-N, N'-дипропил-, N, N'-дициклогексил- или N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, соответствующие карбонильные соединения, например, карбонилдиимидазол, или соединения 1,2-оксазолия, например, 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3'-сульфонат и 2-трет. -бутил-5-фенил-1,2-оксазолий-3'-сульфонат и 2-трет.-бутил-5-метилизоксазолий-перхлорат, или соответствующее ациламиносоединение, например, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин. Обычные кислотообразующие конденсирующие средства представляют собой, например, карбонаты щелочных металлов или гидрокарбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или калия или гидрокарбонат натрия или калия (обычно вместе с сульфатом), или органические основания, как, например, пиридин или пространственно затрудненные три(низший алкил)амины, например, N, N-диизопропил-N-этиламин.
Исходный материал формулы V получают путем восстановления нитрогрупп(ы) в соединении формулы I, где радикал R7 обозначает нитрогруппу. Это восстановление может осуществляться, например, путем каталитического гидрирования в соответствующем растворителе, как, например, в тетрагидрофуране. В качестве катализатора гидрирования используют предпочтительно палладий на активированном угле (5%) и гидрирование в этом случае проводят при нормальном давлении.
Способ c:
Соответствующим окислителем для превращения соединения формулы I, где R1 означает пиридил, в N-оксидосоединение является предпочтительно соответствующая надкислота, например, соответствующая пербензойная кислота, как, например, м-хлорпербензойная кислота. Реакция осуществляется в инертном растворителе, например, галогенированном углеводороде, как, например, предпочтительно метиленхлорид, при температуре примерно между -20oC и 150oC, главным образом примерно между 0oC и точкой кипения соответствующего растворителя, обычно ниже 100oC, и предпочтительно при комнатной температуре или легко повышающейся температуре (20oC - 70oC).
Соответствующим окислителем для превращения соединения формулы I, где R1 означает пиридил, в N-оксидосоединение является предпочтительно соответствующая надкислота, например, соответствующая пербензойная кислота, как, например, м-хлорпербензойная кислота. Реакция осуществляется в инертном растворителе, например, галогенированном углеводороде, как, например, предпочтительно метиленхлорид, при температуре примерно между -20oC и 150oC, главным образом примерно между 0oC и точкой кипения соответствующего растворителя, обычно ниже 100oC, и предпочтительно при комнатной температуре или легко повышающейся температуре (20oC - 70oC).
Соли присоединения кислот соединений формулы I получают известным способом, например, путем обработки кислотой или соответствующим анионообменным реактивом.
Соли присоединения кислот можно перевести в свободные соединения, например, путем обработки соответствующим основным средством.
Смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры обычным способом, например, путем фракционированной кристаллизации, хроматографии и т.д.
Вышеописанные способы, включая способы отщепления защитных групп и дополнительные мероприятия, касающиеся способа, осуществляются, если не указано иное, известным способом, например, в присутствии или отсутствии, предпочтительно, инертных растворителей и разбавителей, при необходимости, в присутствии конденсирующих средств или катализаторов, при пониженной или повышенной температуре, например, в диапазоне температур примерно от -20oC до примерно 150oC, в частности, примерно от 0oC до примерно 70oC, предпочтительно примерно от 10oC до примерно 50oC, главным образом при комнатной температуре, в соответствующем сосуде и, при необходимости, в атмосфере инертного газа, например, азота.
При этом, учитывая все заместители, находящиеся в молекуле, при необходимости, например, в присутствии легко гидролизуемых остатков, необходимо применять особенно щадящие условия для реакции, как, например, краткая продолжительность реакции, использование слабокислых или слабоосновных средств в более низкой концентрации, стехиометрические соотношения количеств, выбор соответствующих катализаторов, растворителей, температурных условий и/или давления.
Изобретение касается также тех вариантов выполнения способа, при которых исходят из соединения, полученного на какой-либо ступени способа в качестве промежуточного продукта и выполняют отсутствующие ступени способа или прерывают способ на какой-либо ступени или получают исходное вещество в условиях реакции, или используют в виде реакционноспособного производного или соли. При этом предпочтительно исходят из таких исходных веществ, которые согласно изобретению приводят к вышеописанным особо ценным соединениям.
Предпочтительно используются такие исходные вещества и выбираются такие условия реакции, при которых достигается получение соединений, указанных в качестве особенно предпочтительных.
Соединения согласно изобретению могут использоваться для лечения теплокровных животных, страдающих опухолевыми заболеваниями, причем теплокровным животным, нуждающимся в таком лечении, дают необходимое для подавления опухоли количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для подавления киназы рецептора PDGF. Соединения формулы I, где R4 и R8 означают водород, или его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для подавления протеинкиназы C у теплокровных животных. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для получения фрамацевтических препаратов, используемых при лечении человеческих или животных организмов. При этом организму весом примерно 70 кг в зависимости от вида, возраста, индивидуального состояния, способа применения и соответствующей клинической картины назначаются действующие дозы, например, ежедневные дозы примерно 1 - 1000 мг, в частности, 50 - 500 мг.
Изобретение касается также фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, которая содержит эффективное количество, в частности, для профилактики или лечения одной из вышеуказанных болезней, активного вещества вместе с фармацевтически применимыми наполнителями, подходящими для местного, внутреннего, например, орального или ректального, или парентерального применения, и которые могут быть неорганическими или органическими, твердыми или жидкими. Для орального введения используют, в частности, таблетки или желатиновые капсулы, содержащие биологически активное вещество вместе с разбавителями, как, например, лактоза, глюкоза, сукроза, маннитол, сорбитол, целлюлоза и/или глицерин, и/или смазочные средства, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота или ее соли, как, например, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Таблетки могут содержать также связующие вещества, как, например, силикат магния и алюминия, крахмалы, как, например, кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, и, при необходимости, диспергаторы, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соль, как, например, альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, вкусовые вещества и сладкие вещества. Кроме того, фармакологически эффективные соединения настоящего изобретения можно применять в виде парентерально вводимых препаратов или инфузионных растворов. Такие растворы представляют собой предпочтительно изотонические водные растворы или суспензии. Причем они, например, в лиофилизированных препаратах, содержащих биологически активное вещество отдельно или вместе с наполнителем, например, маннитом, могут изготавливаться перед употреблением. Фармацевтические препараты могут быть простерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как, например, консервирующие, стабилизирующие, смачивающие и/или эмульгирующие средства, растворяющие средства, соли для регулирования осмотического давления и/или буферный раствор. Данные фармацевтические препараты, которые, при необходимости, могут содержать другие фармакологические действенные вещества, как, например, антибиотики, изготавливаются известным способом, например, с помощью обычных способов: смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации и содержат примерно от 1% до 100%, в частности, примерно от 1% до примерно 20% активного вещества (активных веществ).
Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его в какой-либо форме. Величины Rf определяют на силикагелевых тонкослойных пластинах (фирма Мерк, Дармштадт, Германия). Соотношение растворителей друг к другу в использованных смесях растворителей представлено в объемных долях (v/v), температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1. К раствору 30 г (0,17 молей) 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (описан в EP 0233461A) в 250 мл добавляют 41,3 г (0,17 молей) нитрата 3-нитрофенилгуанидина, суспендированного в 50 мл изопропанола. После добавления 7,49 г (0,19 моль) едкого натра желтую суспензию кипятят 8 часов с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC отфильтровывают и дополнительно промывают 200 мл изопропанола. Продукт фильтрации суспендируют в 300 мл воды и перемешивают 30 минут, фильтруют и промывают 200 мл воды. После повторного суспендирования в 200 мл этанола и промывания с помощью 200 мл этанола-простого диэтилового эфира (1:1) получают N-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 212 - 213oC, Rf = 0,75 (хлороформ : метанол = 9:1).
Исходный материал получают следующим образом:
Этап 1.1: К желтой суспензии из 82,88 г (0,6 ммолей) 3-нитроанилина в 200 мл этанола по каплям добавляют 42 мл (0,6 мол) азотной кислоты (65%-ной). После ослабления экзотермической реакции добавляют 75,7 г (0,9 молей) цианамида (50% в воде) и реакционную смесь кипятят в течение 21 часа с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC отфильтровывают и 6 раз промывают с помощью этанола-простого диэтилового эфира (1:1). После высушивания при высоком вакууме и температуре 40oC получают нитрат 3-нитрофенилгуанидина; температура плавления 205 - 207oC.
Этап 1.1: К желтой суспензии из 82,88 г (0,6 ммолей) 3-нитроанилина в 200 мл этанола по каплям добавляют 42 мл (0,6 мол) азотной кислоты (65%-ной). После ослабления экзотермической реакции добавляют 75,7 г (0,9 молей) цианамида (50% в воде) и реакционную смесь кипятят в течение 21 часа с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC отфильтровывают и 6 раз промывают с помощью этанола-простого диэтилового эфира (1:1). После высушивания при высоком вакууме и температуре 40oC получают нитрат 3-нитрофенилгуанидина; температура плавления 205 - 207oC.
Этап 1.2: 8 г (0,35 молей) натрия в 260 мл толуола при 100oC суспендируют с помощью вибрационного смесителя. После охлаждения до 0oC по каплям при охлаждении добавляют 17 мл (0,42 молей) метанола и затем перемешивают в течение 45 минут при 75oC. При 25oC по каплям при охлаждении льдом добавляют раствор 38,5 мл (0,35 молей) 3-ацетилпиридина и 28 мл (0,35 молей) сложного этилового эфира муравьиной кислоты в 300 мл толуола в течение 45 минут. Желтую суспензию перемешивают 16 часов при температуре 25oC и затем смешивают с 23,7 г (0,52 молей) диметиламина. После подачи 100 мл толуола перемешивают 45 минут при 25oC, затем при 0oC по каплям добавляют раствор из 20 мл уксусной кислоты в 150 мл толуола в течение 30 минут и затем кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником. После охлаждения до 25oC отфильтровывают, промывают с помощью 500 мл толуолгексана (1:1) и фильтрат концентрируют до начала кристаллизации. После охлаждения до 0oC, отфильтровывания и высушивания при 80oC при высоком давлении получают 3-диметиламино-1-(пиридил)-2-пропен-1-он; температура плавления 81 - 82oC.
Пример 2. 100 мг (0,38 ммолей) N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина растворяют в 5 мл пиридина, смешивают с 58,5 мкл (0,46 ммолей) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 10 мл воды, охлаждают до 0oC и отфильтровывают. После промывания водой и высушивания получают N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил]-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 238 - 240oC. Rf = 0,66 (хлороформ : метанол = 9:1).
Исходные материалы получают следующим образом:
Этап 2.1: Суспензию 17,0 г (0,058 молей) M-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина в 1700 мл тетрагидрофурана перемешивают с 1,7 г палладия на активированном угле (5%) в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 21 часа. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Оставшийся желтый твердый продукт перемешивают в течение ночи в 200 мл метиленхлорида. После фильтрации и высушивания получают N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 89 - 90oC, Rf = 0,38 (хлороформ : метанол = 9:1).
Этап 2.1: Суспензию 17,0 г (0,058 молей) M-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина в 1700 мл тетрагидрофурана перемешивают с 1,7 г палладия на активированном угле (5%) в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 21 часа. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Оставшийся желтый твердый продукт перемешивают в течение ночи в 200 мл метиленхлорида. После фильтрации и высушивания получают N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 89 - 90oC, Rf = 0,38 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 3. Раствор 100 мг (0,38 молей) N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина в 5 мл пиридина смешивают с 53 мкл (0,46 ммолей) бензоилхлорида и перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 10 мл воды, охлаждают до 0oC, отфильтровывают и промывают водой. После высушивания при высоком давлении получают N-(3-бензоиламидофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 207 - 209oC, Rf = 0,53 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 4. Раствор 100 мг (0,38 молей) N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина и 59 мг (0,46 ммолей) хлорангидрида 2-пиридинкарбоновой кислоты в 5 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов. После добавления 30 мг (0,23 ммолей) хлорангидрида 2-пиридинкарбоновой кислоты перемешивают в течение 18 часов, затем добавляют еще 25 мг (0,19 ммолей) хлорангидрида 2-пиридинкарбоновой кислоты и перемешивают в течение 72 часов при температуре 5oC. После добавления 10 мл воды и охлаждения до 0oC отфильтровывают и промывают водой. В результате хроматографического разделения (силикагель, CHCl3/MeOH = 9:1) получают N-[3-(2-пиридил)-карбоксамидофенил]-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 187 - 190oC, Rf = 0,58 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 5 Аналогично примеру 4 из хлорангидрида 3-пиридинкарбоновой кислоты получают N-[3-(-пиридил-карбоксамидофенил]-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 217 - 220oC, Rf = 0,29 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 6. Аналогично примеру 4 из хлорангидрида 4-пиридинкарбоновой кислоты получают N[3-(4-пиридил)-карбоксамидофенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 224 - 226oC, Rf = 0,29 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 7. Раствор 100 мг (0,38 ммолей) N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина в 5 мл пиридина смешивают с 63 мкл (0,46 ммолей) пентафторбензоилхлорида и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 17 часов. Коричневую реакционную смесь смешивают с 10 мл воды, охлаждают до 0oC и отфильтровывают. Остаток перекристаллизовывают из этанол-ацетона и получают кристаллический продукт N-(3-пентафторбензоиламинофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 234 - 244oC, Rf = 0,41 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 8. 28 мг (0,19 ммолей) ангидрида фталевой кислоты добавляют в раствор 50 мг (0,19 ммолей) N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина в 1 мл пиридина. Через 2,5 часа желтый реакционный раствор смешивают еще с 14 мг (0,095 ммолей) ангидрида фталевой кислоты и перемешивают в течение 20 часов при 25oC. Суспензию фильтруют, промывают немного охлажденным пиридином. Остаток извлекают после двухкратной промывки с помощью 2,5 мл абсолютного этанола и получают N-[3-(2-карбоксибензоиламидо)-фенил]-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 206 - 209oC, Rf = 0,07 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 9. Раствор 100 мг (0,38 ммолей) N-(3-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина и 105 мкл (0,46 ммолей) ангидрида капроновой кислоты в 5 мл пиридина перемешивают в течение 24 часов при 25oC в атмосфере азота и затем концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, хлороформ : метанол 95:5), после чего получают N-(3-н-гексаноиламидофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 180 - 184oC, Rf = 0,78 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 10. 1 г (5,68 ммолей) 3-диметиламино-1-(2-пиридил)-2-пропен-1-она (EP 233461A) растворяют в 8 мл изопропанола и смешивают с 1,38 г (5,68 ммолей) нитрата 3-нитрофенилгуанидина. После добавления 0,25 г (6,24 ммолей) едкого натра желтую суспензию нагревают в условиях рефлюкса в течение 20 часов, затем охлаждают до 0oC, отфильтровывают и промывают с помощью 30 мл изопропанола. Продукт фильтрации перемешивают в течение 20 минут в 15 мл этанола, отфильтровывают и промывают немного охлажденным этанолом. Получают N-(3-нитрофенил)-4-(2-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 213 - 219oC.
Пример 11. К раствору 1 г (5,68 ммолей) 3-диметиламино-1-(4-пиридил)-2-пропен-1-она (патент США 4281000) в 8 мл изопропанола добавляют 1,38 г (5,68 ммолей) нитрата 3-нитрофенилгуанидина и 0,25 г (6,24 ммолей) едкого натра. Желтую суспензию нагревают в течение 20 часов с обратным холодильником и затем охлаждают до 0oC. После промывания 30 мл изопропанола продукт перемешивают с 15 мл этанола и затем с 15 мл воды и отфильтровывают. После высушивания при высоком вакууме получают N-(3-нитрофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 282 - 284oC.
Пример 12. Аналогично примеру 2 из 2-метоксибензоилхлорида получают N-[3-(2-метоксибензоиламидо)-фенил]-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 115 - 117oC, Rf = 0,76 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 13. Аналогично примеру 2 из 4-фторбензоилхлорида получают N-[3-(4-фторбензоиламдо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 215 - 216oC, Rf = 0,34 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 14. Аналогично примеру 2 из 4-цианобензоилхлорида получают N-[3-(4-цианобензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 220 - 222oC, Rf = 0,31 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 15. Аналогично примеру 2 из хлорангидрида 2-тиофенкарбоновой кислоты получают N-[3-(2-тиенилкарбоксамидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 139 - 141oC, Rf = 0,35 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 16. Аналогично примеру 2 из хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты получают N-(3-циклогексилкарбоксамидофенил)-4-(3-пиридил)2-пиримидинамин; температура плавления 205 - 206oC, Rf = 0,36 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 17. Аналогично примеру 2 из 4-метилбензоилхлорида получают N-[3-(4-метилбензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 214 - 216oC, Rf = 0,64 (хлороформ : метанол = 9:1).
Пример 18. Аналогично примеру 2 при обработке 100 мг (0,38 ммолей) N-(3-аминофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамина с помощью 58 мкл (0,46 ммоль) 4-хлорбензоилхлорида получают N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил]-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамина; температура плавления 258 - 261oC, Rf = 0,37 (CHCl3 : метанол = 9:1).
Исходные материалы получают следующим образом:
Этап 18.1: Аналогично этапу 2.1 при обработке 300 мг (1,0 ммоль) N-(3-нитрофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамина (см. пример 11) в атмосфере водорода получают N-(3-аминофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 200 - 202oC, Rf = 0,27 (CHCl3 : метанол = 95:5).
Этап 18.1: Аналогично этапу 2.1 при обработке 300 мг (1,0 ммоль) N-(3-нитрофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамина (см. пример 11) в атмосфере водорода получают N-(3-аминофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 200 - 202oC, Rf = 0,27 (CHCl3 : метанол = 95:5).
Пример 19. Аналогично примеру 2 из 98 мг (0,3 ммолей) 4-(4-метилпиперазинометил)-бензоилхлорида получают N-{3-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -фенил} -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 198 - 201oC.
Пример 20. Раствор 8,0 г (28,85 ммолей) N-(5-амино-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина и 4,0 мл (34,6 ммоль) бензоилхлорида в 320 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 23 часов. Реакционную смесь концентрируют при высоком вакууме, смешивают с 200 мл воды и после охлаждения до 0oC отфильтровывают. После высушивания при 80oC при высоком вакууме сырой продукт суспендируют с CH2Cl2-метанолом (95%5) и отфильтровывают. Получают N-(5-бензоиламидо-2-метилфенил) -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин. После хроматографического разделения получают другое количество этого продукта; температура плавления 173 - 176oC, Rf = 0,65 (CHCl3 : метанол = 9:1).
Исходный материал получают следующим образом:
Этап 20.1: К желтой суспензии 20,0 г (0,13 молей) 2-амино-4-нитротолуола в 50 мл абсолютного этанола по каплям в течение 5 минут добавляют 9,1 мл (0,13 молей) 65%-ной азотной кислоты. После ослабления экзотермической реакции добавляют 8,32 г (0,198 молей) цианамида, растворенного в 8,2 мл воды. Коричневую реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 часов, охлаждают до 0oC и отфильтровывают. После 4-кратного промывания с помощью 100 мл этанола-простого диэтилового эфира (1:) и высушивания получают нитрат 2-метил-5-нитрофенилгуанидина; температура плавления 219 - 226oC.
Этап 20.1: К желтой суспензии 20,0 г (0,13 молей) 2-амино-4-нитротолуола в 50 мл абсолютного этанола по каплям в течение 5 минут добавляют 9,1 мл (0,13 молей) 65%-ной азотной кислоты. После ослабления экзотермической реакции добавляют 8,32 г (0,198 молей) цианамида, растворенного в 8,2 мл воды. Коричневую реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 часов, охлаждают до 0oC и отфильтровывают. После 4-кратного промывания с помощью 100 мл этанола-простого диэтилового эфира (1:) и высушивания получают нитрат 2-метил-5-нитрофенилгуанидина; температура плавления 219 - 226oC.
Этап 20.2: К раствору 170 г (0,96 молей) 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она в 2,0 л изопропанола добавляют 248,2 г (0,96 молей) нитрата 2-метил-5-нитрофенилгуанидина. После добавления 42,5 г едкого натра красноватую суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до 0oC, отфильтровывания, промывания с помощью 2,0 л изопропанола и 3-кратного промывания с помощью 400 мл метанола и высушивания получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, температура плавления 195 - 198oC, Rf = 0,68 (метиленхлорид : метанол = 9:1).
Этап 20.3: Суспензию 143,0 г (0,46 молей) N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина в 7,15 л сложного этилового эфира уксусной кислоты перемешивают с 14,3 г палладия на активированном угле (10% Pd) в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 6,5 часов. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Сырой продукт перекристаллизовывают из метиленхлорида. Получают N-(5-амино-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидианмин; температура плавления 138 - 140oC. Rf = 0,36 (метиленхлорид : метанол = 9:1).
Пример 21. Аналогично примеру 20 из 10,68 г (32,8 молей) 4-(4-метилпиперазинометил)-бензоилхлорида получают N-{ 5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -2-метилфенил} -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 211 - 213oC, Rf = 0,33 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 95:5:1).
Пример 22. Аналогично примеру 20 из 0,23 мл (1,7 ммолей) п-толуолхлорида получают N-[5-(4-метилбензоиламидо)-2-метилфенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 102 - 106oC, Rf = 0,4 (метиленхлорид : метанол = 9:1).
Пример 23. Аналогично примеру 20 из 330 мг (1,73 ммолей) 2-нафтоилхлорида получают N-[5-(2-нафтоиламидо)-2-метилфенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 97 - 1012, Rf = 0,45 (метиленхлорид : метанол = 9:1).
Пример 24. Аналогично примеру 20 из 0,22 мл (1,73 ммолей) 4-хлорбензоилхлорида получают N-[5-(4-хлорбензоиламидо)-2-метилфенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин.
Пример 25. Аналогично примеру 20 из 0,28 мл (1,87 ммолей) 2-метоксибензоилхлорида получают N-[5-(2-метоксибензоиламидо)-2-метилфенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 88 - 92oC, Rf = 0,45 (метиленхлорид : метанол = 9:1).
Пример 26. Аналогично примеру 1 из 1,0 г (5,68 ммолей) 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она и 1,53 г (5,68 ммолей) нитрата 3-трифторметоксифенилгуанидина получают N-(3-трифторметоксифенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; Rf = 0,7 (хлороформ : метанол = 9:1).
Исходные материалы получают следующим образом:
Этап 26.1: Аналогично этапу 1,1 из 2,0 г (11,3 ммолей) 3-трифторметоксианилина и 1,4 г (16,6 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-трифторметоксифенилгуанидина; Rf = 0,1 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Этап 26.1: Аналогично этапу 1,1 из 2,0 г (11,3 ммолей) 3-трифторметоксианилина и 1,4 г (16,6 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-трифторметоксифенилгуанидина; Rf = 0,1 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Пример 27. Аналогично примеру 1 из 1,0 г (5,68 ммолей) 3-диметиламин-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она и 1,78 г (5,68 ммолей) нитрата 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенилгуанидина получают N-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; Rf = 0,75 (хлороформ : метанол = 9: 1).
Исходный материал получают следующим образом:
Этап 27.1: Аналогично этапу 1.1 из 2,09 г (10 ммолей) 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-анилина и 1,26 г (15 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенилгуанидина; Rf = 0,15 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Этап 27.1: Аналогично этапу 1.1 из 2,09 г (10 ммолей) 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-анилина и 1,26 г (15 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенилгуанидина; Rf = 0,15 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Пример 28. Аналогично примеру 1 из 1,0 г (5,68 ммолей) 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она и 0,46 г (5,68 ммолей) нитрата 3-нитро-5-метилфенилгуанидина получают N-(3-нитро-5-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; Rf = 0,72 (хлороформ : метанол = 9:1).
Исходный материал получают следующим образом:
Этап 28.1: Аналогично этапу 1.1 из 1,52 г (10 ммолей) 3-нитро-5-метиланилина и 1,26 г (15 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-нитро-5-метилфенилгуанидина; Rf = 0,1 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Этап 28.1: Аналогично этапу 1.1 из 1,52 г (10 ммолей) 3-нитро-5-метиланилина и 1,26 г (15 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-нитро-5-метилфенилгуанидина; Rf = 0,1 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Пример 29. Аналогично примеру 1 из 1,0 г (5,68 ммолей) 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она и 1,76 г (5,68 ммолей) нитрата 3-нитро-5-трифторметилфенилгуанидина получают N-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин; Rf = 0,8 (хлороформ : метанол = 9:1).
Исходные материалы получают следующим образом:
Этап 29.1: Аналогично этапу 1.1 из 2,06 г (40 ммолей) 3-нитро-5-трифторметиланилина и 1,26 г (15 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-нитро-5-метилфенилгуанидина; Rf = 0,2 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Этап 29.1: Аналогично этапу 1.1 из 2,06 г (40 ммолей) 3-нитро-5-трифторметиланилина и 1,26 г (15 ммолей) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-нитро-5-метилфенилгуанидина; Rf = 0,2 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 150:10:1).
Пример 30. 200 мг (0,68 ммолей) N-(3-нитрофенил) -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина суспендируют в 5 мл метиленхлорида и смешивают с 225 мг (0,71 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты. Через 2 часа добавляют еще 10 мл метиленхлорида. Суспензию перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. После фильтрации и тонкослойной хроматографии (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 90:10:1) остатка получают N-(3-нитрофенил)-4-(N-оксидо-3-пиридил)-2-пиримидинамин; Rf 0,4 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 90:10:1), температура плавления 252 - 258oC.
Пример 31. 150 мг (0,39 ммолей) N-(3-бензоиламидо-5-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина суспендируют в 6 мл метиленхлорида и смешивают с 129 мг (0,41 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты. Через 22 часа отфильтровывают и остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 90:10:1). Получают N-(3-бензоиламидо-5-метилфенил)-4-(N-оксидо-3-пиридил)-2- пиримидинамин; Rf = 0,3 (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор = 90:10:1), температура плавления 295 - 300oC.
Пример 32. Таблетки, содержащие 20 мг биологически активного вещества, например, одно из описанных в примерах 1 - 31 соединений формулы I, получают в следующем составе обычным способом:
Состав
Биологически активное вещество - 20 мг
Пшеничный крахмал - 60 мг
Молочный сахар - 50 мг
Коллоидная кремниевая кислота - 5 мг
Тальк - 9 мг
Стеарат магния - 1 мг
Всего - 145 мг
Изготовление: Биологически активное вещество смешивают с одной частью пшеничного крахмала, молочным сахаром и коллоидной кремневой кислотой и смесь пропускают через сито. Другую часть пшеничного крахмала клейстеризуют с помощью 5-кратного количества воды в водяной бане и порошковую смесь перемешивают с помощью этого клейстера, пока не образуется слабая пластическая масса.
Состав
Биологически активное вещество - 20 мг
Пшеничный крахмал - 60 мг
Молочный сахар - 50 мг
Коллоидная кремниевая кислота - 5 мг
Тальк - 9 мг
Стеарат магния - 1 мг
Всего - 145 мг
Изготовление: Биологически активное вещество смешивают с одной частью пшеничного крахмала, молочным сахаром и коллоидной кремневой кислотой и смесь пропускают через сито. Другую часть пшеничного крахмала клейстеризуют с помощью 5-кратного количества воды в водяной бане и порошковую смесь перемешивают с помощью этого клейстера, пока не образуется слабая пластическая масса.
Пластическую массу продавливают через сито с размером отверстий примерно 3 мм, высушивают и полученный сухой гранулят еще раз пропускают через сито. Затем остаточный пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния добавляют к смеси и смесь запрессовывают в таблетки весом 145 мг.
Пример 33. Таблетки, содержащие 1 мг биологически активного вещества, например, одно из описанных в примерах 1 - 31 соединений формулы I, получают в следующем составе обычным способом:
Состав
Биологически активное вещество - 1 мг
Пшеничный крахмал - 60 мг
Молочный сахар - 50 мг
Коллоидная кремневая кислота - 5 мг
Тальк - 9 мг
Стеарат магния - 1 мг
Всего - 126 мг
Изготовление: Биологически активное вещество смешивают с одной частью пшеничного крахмала, молочным сахаром и коллоидной кремневой кислотой и смесь пропускают через сито. Другую часть пшеничного крахмала клейстеризуют с 5-ти кратным количеством воды в водяной бане и порошковую смесь перемешивают этим клейстером до образования слабой пластической массы.
Состав
Биологически активное вещество - 1 мг
Пшеничный крахмал - 60 мг
Молочный сахар - 50 мг
Коллоидная кремневая кислота - 5 мг
Тальк - 9 мг
Стеарат магния - 1 мг
Всего - 126 мг
Изготовление: Биологически активное вещество смешивают с одной частью пшеничного крахмала, молочным сахаром и коллоидной кремневой кислотой и смесь пропускают через сито. Другую часть пшеничного крахмала клейстеризуют с 5-ти кратным количеством воды в водяной бане и порошковую смесь перемешивают этим клейстером до образования слабой пластической массы.
Пластическую массу продавливают через сито с отверстиями размером 3 мм, высушивают и полученный сухой гранулят еще раз пропускают через сито. Затем добавляют остаточный пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния и смесь запрессовывают в таблетки весом 126 мг.
Пример 34. Капсулы, содержащие 10 мг биологически активного вещества, например, одно из соединений формулы I, описанных в примерах 1 - 31, изготавливают обычным способом, как описывается ниже:
Состав
Биологически активное вещество - 2500 мг
Тальк - 200 мг
Коллоидная кремневая кислота - 50 мг
Изготовление: Активное вещество смешивают с тальком и коллоидной кремневой кислотой до однородного состояния, смесь пропускают чрез сито с отверстиями размером 0,5 мм и порциями весом 11 мг заполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.
Состав
Биологически активное вещество - 2500 мг
Тальк - 200 мг
Коллоидная кремневая кислота - 50 мг
Изготовление: Активное вещество смешивают с тальком и коллоидной кремневой кислотой до однородного состояния, смесь пропускают чрез сито с отверстиями размером 0,5 мм и порциями весом 11 мг заполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.
В табл. 1 представлены данные по биологической активности соединений формулы I, полученных в соответствующих примерах. В табл. 1 приведены значения IC50, демонстрирующие подавляющее действие тестируемых в соответствии с ране указанными методиками соединений на протеинкиназы.
В соответствии с этим тестом была использована смесь различных изоформных протеинкиназ C (PKC) (первая из трех колонок по испытаниям). В противоположность этому в следующей колонке со значениями IC50 для "PKC- α" показаны данные, полученные для чистой α -изоформы PKC. В последнюю колонку сведены данные для соединений, касающиеся факторов роста PDGF.
Речь идет о факторе роста, играющем важную роль как при нормальном, так и при патологическом размножении клеток, причем как в тканях новообразований (рак, карцинома), так и гладкой мускулатуры (атеросклероз, тромбоз). Поэтому в таблице приведены значения IC50 для подавления активности тирозинкиназных рецепторов, стимулирующих PDGF.
Исследования показали, что все соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью.
На основании данных, полученных в испытаниях in vitro, были отобраны лучшие соединения, которые затем исследовались уже в опытах in vivo на противоопухолевую активность с использованием человеческих c-sis- и v-sis-экспрессированных BALB/c3T3-клеток, которые являются высокоонкогенными, на бесшерстных мышах. Максимально толерантной дозой для одноразового орального или внутрибрюшинного введения вещества, полученного в примере 20 (фигурирует при испытаниях под N CGP 53716), у мышей BALB/c была доза более 250 мг/кг. Противоопухолевая активность проявлялась при введении в дозах между 50 мг/кг и 6,3 мг/кг.
Детально были изучены (in vivo) также соединения из примеров 1 и 21 (NN CPG 57148 и CPG 53506) на противоопухолевую активность. Максимально толерантная доза для одноразового перорального или внутрибрюшинного введения 57148B мышам BALB/c составляла более 500 мг/кг. BAKB/c AMuLV (лейковирусы) и BALB/c 3T3 v-sis-клетки, которые являются чувствительными в пробах на образование колоний, были использованы для испытаний соединения 57148B на противоопухолевую активность у мышей самок BALB/c (мыши бесшерстные). Одноразовая дневная доза при внутрибрюшинном введении составляла 50, 12,5 или 3,13 мг/кг CGP 57148B, вводимая в течение последующих 30 дней. При этом было обнаружено сильное противоопухолевое действие по отношению к AMVuLV-трансформированных BALB/c3T3 опухолей (фиг. 1). Подобные противоопухолевые испытания с использованием v-sis-трансформированных BALB/c 3T3 клеток были осуществлены с выявлением дозозависимой противоопухолевой активности (фиг. 2). Максимальные значения T/C (•100%) (лечение/контроль) 4% (AMuLV опухоли) и 11% (v-sis-опухоли) были получены в случаях, когда CGP 57148B вводился в дозе 50 мг/кг веса тела.
Тест на противоопухолевую активность композиции с соединением CGP 53506 (соединение примера 21).
Противоопухолевая активность CGP 53056 изучалась в отношении карциномы T24 человеческого мочевого пузыря, трансплантированной самкам бесшерстных мышей линии BALB/c.
Используемый состав содержал 5 диметилсульфоксида, 0,5% Твина 80 и 94,5% хлорида натрия 0,9%.
Распорядок лечения был следующим: Ежедневное использование препарата в течение последующих 15 дней со дня начала лечения - на 9-ый день после трансплантации опухоли.
Результаты представлены в табл. 2.
Полученные соединения относятся к категории слабо- и среднетоксичных веществ (испытания проведены на мышах и собаках).
Claims (27)
1. Производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I
где R1 означает связанный атомом углерода пиридил или N-оксидопиридил, R2 и R3 означают водород, R4 - водород или низший алкил, R5 - водород, низший алкил или трифторметил, R6 - водород, R7 - нитро, фторзамещенный низший алкоксил или остаток формулы II
-N(R9)-C(=O)-R10
где R9 - водород, R10 означает связанный атом углерода пиридил, C5 - C7 алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперизинилметилом фенил, R8 - водород, или соли этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой.
где R1 означает связанный атомом углерода пиридил или N-оксидопиридил, R2 и R3 означают водород, R4 - водород или низший алкил, R5 - водород, низший алкил или трифторметил, R6 - водород, R7 - нитро, фторзамещенный низший алкоксил или остаток формулы II
-N(R9)-C(=O)-R10
где R9 - водород, R10 означает связанный атом углерода пиридил, C5 - C7 алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, или необязательно замещенный галоидом, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперизинилметилом фенил, R8 - водород, или соли этих соединений по меньшей мере с одной солеобразующей группой.
2. Производные N-фенил-2-пиримидинамина по п.1, формулы I, где R4 означает водород, а остальные заместители имеют вышеприведенные в п.1 значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу.
3. Производные N-фенил-2-пиримидинамина по п.1 формулы I, где R4 означает низший алкил, а остальные заместители имеют вышеуказанные в п.1 значения, и их фармацевтически приемлемые соли, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу.
4. Производные N-фенил-2-пиримидинамина по п.1, где R1 означает связанный атомом углерода пиридил, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 означают водород, а R7 означает нитро или остаток формулы II, где R9 означает водород, R10 представляет собой связанный атомом углерода пиридил, C5 - C7 алкил, тиенил, циклогексил или необязательно замещенный фтором, хлором, цианогруппой, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкилом или 4-метилпиперазинилметилом фенил, и их фармацевтически приемлемые соли.
5. Производное N-фенил-2-пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(3-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил]-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(3-бензоиламидофенил)-4-(3-пиридил)-2-пирииммидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(2-пиридил) карбоксамидофенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(3-пиридил) карбоксамидофенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(4-пиридил) карбоксамидофенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(3-пентафторбензоиламидофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(2-карбоксибензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(3-п-гексаноиламидофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(3-нитрофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(2-метоксибензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(4-фторбензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридинил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(4-цианобензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(2-тиенилкарбоксамидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(3-циклогексилкарбоксамидофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(4-метилбензоиламидо)-фенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[3-(4-хлорбензоиламидо)-фенил]-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-{ 3-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -фенил} -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-(5-бензоиламидо-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-{ 5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо] -2-метилфенил} -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Производное N-фенил-2- пиримидинамина по п.1, представляющее собой N-[5-(4-метилбензоиламидо)-2-метилфенил] -4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Производные N-фенил-2- пиримидинамина формулы 1 по п.1, представляющие противоопухолевую активность.
27. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение формулы I по пп.1 - 26, в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH108392 | 1992-04-03 | ||
CH1083/92-1 | 1992-04-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93005357A RU93005357A (ru) | 1996-02-27 |
RU2125992C1 true RU2125992C1 (ru) | 1999-02-10 |
Family
ID=4202064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93005357A RU2125992C1 (ru) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0564409B1 (ru) |
JP (1) | JP2706682B2 (ru) |
KR (1) | KR100261366B1 (ru) |
CN (1) | CN1043531C (ru) |
AT (1) | ATE188964T1 (ru) |
AU (1) | AU666709B2 (ru) |
BR (1) | BR1100739A (ru) |
CA (1) | CA2093203C (ru) |
CY (2) | CY2229B1 (ru) |
CZ (1) | CZ283944B6 (ru) |
DE (2) | DE59309931D1 (ru) |
DK (1) | DK0564409T3 (ru) |
ES (1) | ES2142857T3 (ru) |
FI (1) | FI109534B (ru) |
GR (1) | GR3032927T3 (ru) |
HU (2) | HU227080B1 (ru) |
IL (1) | IL105264A (ru) |
LU (1) | LU90908I2 (ru) |
MX (1) | MX9301929A (ru) |
NL (1) | NL300086I2 (ru) |
NO (2) | NO302473B1 (ru) |
NZ (1) | NZ247299A (ru) |
PT (1) | PT564409E (ru) |
RU (1) | RU2125992C1 (ru) |
SA (1) | SA93140441B1 (ru) |
SG (1) | SG43859A1 (ru) |
SK (1) | SK280620B6 (ru) |
TW (1) | TW225528B (ru) |
ZA (1) | ZA932397B (ru) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008103068A2 (ru) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Yury Iosifovich Kopyrin | Способ получения 2-aнилинoпиpимидинoв или их солей |
RU2445309C2 (ru) * | 2002-07-05 | 2012-03-20 | Новартис Аг | Ингибиторы тирозинкиназ |
RU2480461C2 (ru) * | 2006-11-16 | 2013-04-27 | Ф.И.С. Фаббрика Итальяна Синтетичи С.П.А. | Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений |
RU2486180C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") | Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов |
RU2493152C2 (ru) * | 2008-02-01 | 2013-09-20 | Акинион Фармасьютикалз Аб | Новые соединения, применение и получение их |
RU2410375C9 (ru) * | 2003-12-25 | 2017-08-02 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Амидное производное и лекарственное средство |
Families Citing this family (344)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5972598A (en) * | 1992-09-17 | 1999-10-26 | Board Of Trustess Of The University Of Illinois | Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells |
US6171786B1 (en) | 1992-09-17 | 2001-01-09 | Board Of Trustees Of University Of Illinois | Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells |
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
AU693114B2 (en) * | 1993-10-01 | 1998-06-25 | Novartis Ag | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
CZ290681B6 (cs) * | 1993-10-01 | 2002-09-11 | Novartis Ag | N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití |
US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
US5612340A (en) * | 1993-10-01 | 1997-03-18 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
DE69433594T2 (de) * | 1993-12-22 | 2004-08-05 | Celltech R&D Ltd., Slough | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5756527A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Ontogen Corporation | Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0812829A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Ontogen Corporation | Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance |
EP0812830A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Ontogen Corporation | Modulators of multi-drug resistances |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6057329A (en) * | 1996-12-23 | 2000-05-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2001000213A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
EP1194152A4 (en) | 1999-06-30 | 2002-11-06 | Merck & Co Inc | SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS |
WO2001000207A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
BR0013899A (pt) | 1999-09-10 | 2003-07-08 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, processos de tratamento ou prevenção de câncer, de uma doença em que a angiogênese esteja implicada, da vascularização retinal, da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada a idade, de doenças inflamatórias, de uma doença ou condições dependentes da tirosina quinase, de patologias associadas com ossos, e, processos para produzir uma composição farmacêutica, e de reduzir ou prevenir dano tecidual em seguida a um evento isquêmico cerebral |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2400447C (en) * | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7087608B2 (en) | 2000-03-03 | 2006-08-08 | Robert Charles Atkins | Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
CA2426440C (en) | 2000-08-18 | 2011-03-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
GB0022438D0 (en) * | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
PL209733B1 (pl) * | 2000-10-27 | 2011-10-31 | Novartis Ag | Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych |
AU2002217999A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
GB0103926D0 (en) * | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP2762140B1 (en) | 2001-02-19 | 2017-03-22 | Novartis AG | Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative |
SE0100569D0 (sv) * | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
RU2313345C2 (ru) | 2001-02-27 | 2007-12-27 | Новартис Аг | Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона |
CZ299756B6 (cs) | 2001-05-16 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení |
CA2446939C (en) * | 2001-05-16 | 2005-08-02 | Matthias Stein-Gerlach | Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases |
EP1466174B1 (en) | 2001-06-14 | 2009-05-13 | The Regents of the University of California | Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571 |
EP1408978A4 (en) | 2001-06-21 | 2005-07-13 | Ariad Pharma Inc | NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE |
ATE316088T1 (de) | 2001-06-22 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin-kinase inhibitoren |
CA2452392A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd) |
DE60216281T2 (de) | 2001-06-29 | 2007-07-05 | Ab Science | Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen |
US7727731B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-06-01 | Ab Science | Potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
CA2452366A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis |
WO2003002108A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases |
US20060204459A1 (en) * | 2001-09-20 | 2006-09-14 | Alain Moussy | Use of tyrosine inhibitors for whitening human skin and treating melanocyted dysfunction associated diseases |
WO2003040141A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders |
WO2003031608A2 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Novartis Ag | Mutated abl kinase domains |
GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0202874D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2007203462B2 (en) * | 2002-02-07 | 2011-01-06 | Novartis Pharma Ag | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives |
ATE326970T1 (de) * | 2002-02-22 | 2006-06-15 | Us Gov Veterans Affairs | Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen |
AU2003209933A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders |
CA2477111A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders |
MXPA04008361A (es) * | 2002-02-28 | 2004-11-26 | Novartis Ag | Stents recubiertos con n-{5 -[4-(4- metil-piperazino- metil)- benozilamido]- 2-metilfenil} -4-(3- piridil) -2- pirimidin- amina. |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003231231A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
DK1505959T3 (da) | 2002-05-16 | 2009-02-23 | Novartis Ag | Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer |
AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
AU2003295320A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-04-08 | The Ohio State University Research Foundation | The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt |
AU2003246100A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Amide derivative |
US6872724B2 (en) | 2002-07-24 | 2005-03-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs with tyrosine kinase activity |
CA2494695C (en) * | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
GB0222514D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006504721A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤に対する乳癌耐性タンパク質(bcrp)−介在耐性を阻害するためのイマチニブ(グリベック、sti−571)の使用 |
GB0224455D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7094785B1 (en) | 2002-12-18 | 2006-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of treating polycythemia vera |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
BR0318237A (pt) * | 2003-04-04 | 2006-04-04 | Bayco Tech Ltd | sonda vascular |
AU2003232650A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-26 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CA2524048C (en) | 2003-05-19 | 2013-06-25 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
KR101102229B1 (ko) * | 2003-05-27 | 2012-01-05 | 닐스 리차드 웰쉬 | 당뇨병을 치료하기 위한 티로신 키나제 억제제의 용도 |
PT1635835E (pt) * | 2003-06-13 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Derivados de 2-aminopiridina como inibidores da raf-quinase |
KR101471732B1 (ko) | 2003-08-27 | 2014-12-16 | 옵쏘테크 코포레이션 | 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법 |
CN101693031A (zh) | 2003-11-18 | 2010-04-14 | 诺瓦提斯公司 | Kit突变形式的抑制剂 |
EP1725295B1 (en) | 2004-01-21 | 2010-09-15 | Emory University | Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection |
PE20051096A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-23 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida |
PT1720853E (pt) * | 2004-02-11 | 2016-03-04 | Natco Pharma Ltd | Nova forma polimórfica de mesilato de imatinib e processo para a sua preparação |
CN1309719C (zh) * | 2004-02-18 | 2007-04-11 | 陈国庆 | 苯氨基嘧啶衍生物及其用途 |
NZ549925A (en) | 2004-04-07 | 2010-08-27 | Novartis Ag | Inhibitors of IAP |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006021458A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Gpc Biotech Ag | Pyrimidine derivatives |
US8269003B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-09-18 | Cipla Limited | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof |
US8735415B2 (en) | 2004-09-09 | 2014-05-27 | Natco Pharma Limited | Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
US7939541B2 (en) * | 2004-09-09 | 2011-05-10 | Natco Pharma Limited | Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
EP1786799B1 (en) | 2004-09-09 | 2012-07-04 | Natco Pharma Limited | Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of bcr-abl kinase |
WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
EP1833815B1 (en) * | 2004-12-30 | 2010-09-15 | Instytut Farmaceutyczny | A process for preparation of imatinib base |
CN1972917B (zh) * | 2004-12-31 | 2010-08-25 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
CA2594474C (en) | 2005-01-21 | 2016-03-29 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US20080176879A1 (en) | 2005-05-02 | 2008-07-24 | Leila Alland | Pyrimidylaminobenzamide Derivatives For Sytemic Mastocytosis |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA96139C2 (ru) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитело к нейропилину-1 (nrp1) |
US9006224B2 (en) | 2005-11-21 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
AU2006316823A1 (en) | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Novartis Ag | F,G,H,I and K crystal forms of imatinib mesylate |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
EP2004163B1 (en) | 2006-04-05 | 2014-09-17 | Novartis Pharma AG | Combination of everolimus and vinorelbine |
RU2452492C2 (ru) | 2006-04-05 | 2012-06-10 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
JP4417424B2 (ja) | 2006-06-01 | 2010-02-17 | 国立がんセンター総長 | 発がん抑制剤 |
WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP2009514988A (ja) * | 2006-10-26 | 2009-04-09 | シコール インコーポレイティド | イマチニブ塩基及びイマチニブメシレート、及びそれらの調製方法 |
CN101245061B (zh) * | 2007-02-13 | 2012-09-19 | 天津天士力集团有限公司 | N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类一氧化氮供体型衍生物,制备方法及其用途 |
EP2120900A2 (en) | 2007-02-15 | 2009-11-25 | Novartis AG | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
WO2008112722A2 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Imatinib mesylate |
WO2008117298A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Natco Pharma Limited | A novel method of preparation of imatinib |
US7550591B2 (en) | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
WO2008136010A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure imatinib base |
WO2008153974A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel heterocycle compounds and uses thereof |
WO2008153959A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel heterocycle compounds and uses thereof |
CA2698511C (en) * | 2007-09-04 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
WO2009060463A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Natco Pharma Limited | An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base |
EP2062885A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-27 | Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. | Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same |
CN102036953B (zh) | 2008-03-24 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂 |
EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
MX2010012703A (es) | 2008-05-21 | 2010-12-21 | Ariad Pharma Inc | Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa. |
PL215042B1 (pl) * | 2008-08-01 | 2013-10-31 | Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wytwarzania imatinibu |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX370599B (es) | 2008-08-15 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
US20110223241A1 (en) | 2008-10-16 | 2011-09-15 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination methods and compositions |
EP2186514B1 (en) | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
AU2009335924B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-11-08 | Novartis Ag | Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid |
JP2012512885A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | 新規な塩 |
EP2379498B1 (en) | 2008-12-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Polymorphic form of 1-(4-{1-[(e)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid |
AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
WO2010092163A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
TW201102068A (en) | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
ES2475945T3 (es) | 2009-06-26 | 2014-07-11 | Novartis Ag | Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17 |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
IN2012DN01961A (ru) | 2009-08-17 | 2015-08-21 | Intellikine Llc | |
CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
JP2013503129A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | ノバルティス アーゲー | テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにmdm2および/またはmdm4モジュレーターとしてのそれらの使用 |
CA2773661A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
US20120219623A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
CN102686579A (zh) | 2009-10-09 | 2012-09-19 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
PL389357A1 (pl) | 2009-10-22 | 2011-04-26 | Tomasz Koźluk | Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania |
CN102596951B (zh) | 2009-11-04 | 2015-04-15 | 诺华股份有限公司 | 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物 |
AU2010321533A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-05-31 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
EP2504339A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | Novartis AG | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
US8614239B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US20110306763A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-12-15 | Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. | Process for the preparation of imatinib and salts thereof |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
WO2011099039A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
PL390611A1 (pl) | 2010-03-04 | 2011-09-12 | Tomasz Koźluk | Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu |
EP2547671A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
US8609842B2 (en) * | 2010-04-23 | 2013-12-17 | Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for synthesizing Imatinib |
EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
JP2013532149A (ja) | 2010-06-17 | 2013-08-15 | ノバルティス アーゲー | ピペリジニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
SI2582689T1 (sl) | 2010-06-18 | 2017-05-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Nova polimorfna oblika imatinib baze in priprava njenih soli |
WO2011160798A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof |
CA2803504C (en) | 2010-06-24 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
WO2012006503A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Genentech, Inc. | Anti-neuropilin antibodies and methods of use |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
RU2013110058A (ru) | 2010-08-11 | 2014-09-20 | Синтон Б.В. | Фармацевтический гранулят, содержащий иматиниба мезилат |
TR201007005A2 (tr) | 2010-08-23 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. | İmatinib baz üretim yöntemi |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TR201010618A2 (tr) | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
CN103270026A (zh) | 2010-12-21 | 2013-08-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物 |
WO2012090221A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of imatinib |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CA2834224A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Novartis Ag | 17.alpha.-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors |
AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
CN102796110B (zh) * | 2011-05-23 | 2016-03-30 | 复旦大学 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
JP2014517004A (ja) | 2011-06-09 | 2014-07-17 | ノバルティス アーゲー | 複素環スルホンアミド誘導体 |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
US9750700B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
SG195067A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-30 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
EP2776035B1 (en) | 2011-11-01 | 2016-08-10 | Modgene, Llc | Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load |
CN104080787B (zh) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | 诺华股份有限公司 | 吡唑并吡咯烷化合物 |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103159739A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法 |
EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
SG11201402237WA (en) | 2011-12-22 | 2014-09-26 | Novartis Ag | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
US20140357666A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20140357633A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
KR20140104047A (ko) | 2011-12-23 | 2014-08-27 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
WO2013096049A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20140350014A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
PL226174B1 (pl) | 2011-12-30 | 2017-06-30 | Inst Farm | Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
WO2013120852A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Grindeks, A Joint Stock Company | Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors |
WO2013136141A1 (en) | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
TW201348213A (zh) | 2012-04-24 | 2013-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 喹唑啉二酮衍生物 |
TW201348187A (zh) | 2012-04-24 | 2013-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 苯甲醯胺衍生物 |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2013174768A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
US9789193B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-10-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
WO2014041551A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising imatinib as oral solution |
CN103664787B (zh) | 2012-09-17 | 2015-09-09 | 南京圣和药业股份有限公司 | 炔杂芳环化合物及其应用 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
EP2902028A1 (en) | 2012-09-28 | 2015-08-05 | Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug composition for treating tumors and application thereof |
EP2903979B1 (en) * | 2012-10-04 | 2020-08-19 | Inhibikase Therapeutics, Inc. | Novel compounds, their preparation and their uses |
CN105377288B (zh) | 2012-11-05 | 2019-11-15 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途 |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
CN103848812B (zh) * | 2012-12-04 | 2016-08-03 | 北大方正集团有限公司 | 精制伊马替尼的方法 |
CN103044394A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 北京理工大学 | 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
EP2749271A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
WO2014124860A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
PL2958943T3 (pl) | 2013-02-20 | 2020-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2014140284A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
ES2683361T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-09-26 | Hetero Research Foundation | Composiciones de Imatinib |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
SG11201600028YA (en) | 2013-09-22 | 2016-02-26 | Calitor Sciences Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US9901579B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-02-27 | Sartar Therapeutics Ltd | Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient |
CN105829285A (zh) | 2013-10-23 | 2016-08-03 | 中外制药株式会社 | 喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物 |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
CA2943979A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CA2944401A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
EP2927223B1 (en) | 2014-04-04 | 2016-06-29 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016059220A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all |
CN105585556A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-05-18 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
WO2017129624A1 (en) | 2016-01-25 | 2017-08-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor |
ES2899929T3 (es) | 2016-03-25 | 2022-03-15 | Ab Science | Uso de masitinib para el tratamiento de una subpoblación de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
EP3257499A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Vipharm S.A. | Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules |
CN107652269A (zh) * | 2016-07-26 | 2018-02-02 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 |
WO2018039205A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
CN107805240A (zh) * | 2016-09-08 | 2018-03-16 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途 |
JP2019536471A (ja) | 2016-09-27 | 2019-12-19 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドCERO Therapeutics, Inc. | キメラエンガルフメント受容体分子 |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
EP3333162A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-13 | Silesian Catalysts sp. z o.o. | Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine |
CN107089969B (zh) * | 2017-04-26 | 2020-04-24 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种合成伊马替尼中间体的方法 |
JP7286658B2 (ja) | 2017-09-26 | 2023-06-05 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法 |
AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3730483B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
CA3083040A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN112218886A (zh) | 2018-03-28 | 2021-01-12 | 森罗治疗公司 | 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途 |
US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2019191340A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
JP2021530508A (ja) | 2018-07-17 | 2021-11-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 心臓および腎臓に安全な抗糖尿病療法 |
WO2020016232A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cardiosafe antidiabetic therapy |
WO2020023628A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Hygia Pharmaceuticals, Llc | Compounds, derivatives, and analogs for cancer |
EP3999027A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-05-25 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of imatinib |
WO2021067875A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021228983A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer |
EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
US11999964B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
MX2023009910A (es) | 2021-02-26 | 2023-11-09 | Kelonia Therapeutics Inc | Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos. |
WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE135699T1 (de) * | 1986-01-13 | 1996-04-15 | American Cyanamid Co | 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine |
-
1993
- 1993-03-24 TW TW082102196A patent/TW225528B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 AT AT93810219T patent/ATE188964T1/de active
- 1993-03-25 PT PT93810219T patent/PT564409E/pt unknown
- 1993-03-25 DE DE59309931T patent/DE59309931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 DE DE2002199016 patent/DE10299016I2/de active Active
- 1993-03-25 EP EP93810219A patent/EP0564409B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 DK DK93810219T patent/DK0564409T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-25 SG SG1996003161A patent/SG43859A1/en unknown
- 1993-03-25 ES ES93810219T patent/ES2142857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-31 FI FI931458A patent/FI109534B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-03-31 NZ NZ247299A patent/NZ247299A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 CA CA002093203A patent/CA2093203C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 CZ CZ93560A patent/CZ283944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 SK SK280-93A patent/SK280620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 RU RU93005357A patent/RU2125992C1/ru active
- 1993-04-01 IL IL10526493A patent/IL105264A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-04-02 ZA ZA932397A patent/ZA932397B/xx unknown
- 1993-04-02 HU HU9300982D patent/HU227080B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-04-02 HU HU9300982A patent/HU226488B1/hu unknown
- 1993-04-02 MX MX9301929A patent/MX9301929A/es active IP Right Grant
- 1993-04-02 NO NO931283A patent/NO302473B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CN CN93103566A patent/CN1043531C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 AU AU35694/93A patent/AU666709B2/en not_active Expired
- 1993-04-03 KR KR1019930005628A patent/KR100261366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-05 JP JP5078096A patent/JP2706682B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-25 SA SA93140441A patent/SA93140441B1/ar unknown
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100739-7A patent/BR1100739A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-10 GR GR20000400623T patent/GR3032927T3/el unknown
-
2001
- 2001-07-13 CY CY0100019A patent/CY2229B1/xx unknown
-
2002
- 2002-03-01 NL NL300086C patent/NL300086I2/nl unknown
- 2002-03-19 NO NO2002001C patent/NO2002001I2/no unknown
- 2002-04-10 LU LU90908C patent/LU90908I2/fr unknown
-
2003
- 2003-12-04 CY CY2003003C patent/CY2003003I1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Противоопухолевая терапия. Справочник/ Под ред.Переводчиковой Н.И. - М.: Медицина, 1986, с.14-17, 25-26. * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2445309C2 (ru) * | 2002-07-05 | 2012-03-20 | Новартис Аг | Ингибиторы тирозинкиназ |
RU2410375C9 (ru) * | 2003-12-25 | 2017-08-02 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Амидное производное и лекарственное средство |
RU2480461C2 (ru) * | 2006-11-16 | 2013-04-27 | Ф.И.С. Фаббрика Итальяна Синтетичи С.П.А. | Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений |
WO2008103068A2 (ru) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Yury Iosifovich Kopyrin | Способ получения 2-aнилинoпиpимидинoв или их солей |
WO2008103068A3 (ru) * | 2007-02-20 | 2008-10-16 | Yury Iosifovich Kopyrin | Способ получения 2-aнилинoпиpимидинoв или их солей |
RU2493152C2 (ru) * | 2008-02-01 | 2013-09-20 | Акинион Фармасьютикалз Аб | Новые соединения, применение и получение их |
RU2486180C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") | Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125992C1 (ru) | Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью | |
RU2135491C1 (ru) | Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли | |
US5521184A (en) | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof | |
US5612340A (en) | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof | |
EP0672042B1 (en) | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 4-1999 FOR TAG: (57) |