SA93140441B1 - مشتقات بيريميدين pyrimidine derivatives وعمليات في إعدادها - Google Patents

مشتقات بيريميدين pyrimidine derivatives وعمليات في إعدادها Download PDF

Info

Publication number
SA93140441B1
SA93140441B1 SA93140441A SA93140441A SA93140441B1 SA 93140441 B1 SA93140441 B1 SA 93140441B1 SA 93140441 A SA93140441 A SA 93140441A SA 93140441 A SA93140441 A SA 93140441A SA 93140441 B1 SA93140441 B1 SA 93140441B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyridyl
phenyl
pyrimidine
amine
group
Prior art date
Application number
SA93140441A
Other languages
English (en)
Inventor
جورج زيمرمان
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4202064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA93140441(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA93140441B1 publication Critical patent/SA93140441B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

الملخص: توصف مشتقات-N-phenyl-2 pyrimidine-amine من الصيغة البنائية I :R10 ,n , X , R9, R3 , R2 عرفت فيعنصر الحماية رقم ١ . ويمكن أن تستعمل هذه المركبات ، مثلا ، في معالجة أدواء تورمية.حيث أن :|l-methyl-lH-pyrrolyl , 4-pyraziny R1 ، أمينو amino - أو أمينو amino - منخفض فنيل ألكيل alkyl phenyl ذو بديل ، حيث فيه مجموعة الأمينو amino في كل حالة حرة، أو مؤلكلة alkylated أو مؤسيلة acylated أو lH-indolyl أو lH-imidazolyl مرتبطة بذرة فحم حلقة خماسية الأضلاع ، أو بيريديل Pyridyl غير ذي بديل أو بديل ألكيل منخفض lower alkyl مرتبطة بذرة فحم حلقة وغير ذي بديل أو ببديل على ذرة النتروجين nitrogen بالأكسجين

Description

مشتقات بيريميدين ‎Pyrimidine derivatives‏ وعمليات في إعدادها الوصف الكامل خلفية الاختراع : يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎N-phenyl-2-pyrimidine-amine (derivatives)‏ «¢ وبعمليات إعدادها ؛ وبأدوية مشتملة على تلك المركبات ؛ وباستعمالها في ‎dae)‏ ‏تركيبات صيدلانية للمعالجة الطبابية لذوات الدم الحار. الوصف العام ‎AM‏ اع يتعلق الاختراع بمشتقات ‎N-phenyl-2-pyrimidine-amine‏ ذات الصيغة البنائية 1 : ‎R; Re‏ ‎R, Rg Rs‏ ‎N‏ ‎Ra‏ ل" لأ / ‎Ry‏ ‎H‏ ‏اذا ‎o 0‏ : و8 ,1 تمثل ‎4-pyrazinyl‏ أو ‎1-methyl-1H-pyrrolyl‏ أو أمينو ‎amino‏ — أو فنيل ‎٠‏ مستيدل ألكيل الأمينو المنخفض ‎alkyl-substituted phenyl—amino‏ » بحيث أن مجموعة الأمينو ‎amino group‏ حرة في كل ‎Als‏ أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مُوَسيلة ‎acylated‏ أو ‎1H-indoly!‏ أو ‎1H-imidazolyl‏ مرتبط بذرة فحم حلقة خماسية ‎٠٠‏ الأضلاع ‎٠‏ أو بيرديل ‎pyridyl‏ ليس عليه بديل أو عليه بديل ألكيل اولاة أدنى مرتبطا بذرة فحم حلقة وغير ذي بديل أو ذو بديل على ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ ‎٠‏ بالأكسسجين ‎oxygen‏ ؛ ‎Ry sR,‏ كل منهما ¢ مستقلا عن الأخر « هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ أحد الشقوق أو اثنان من الشقوق ‎5R7, Re, Rs, Ry‏ يا كل ‎gia‏ تيترو ‎nitro‏ أو ‎wf‏ أكسي ‎alkoxy‏ منخفض وذو فللورو ‎fluoro‏ أو شق له الصيغة ]1 : 5.7 :
v 011) -N(Rg)-C(=X)-(Y)n-R1o : ‏حيث‎ ‎¢ lower alkyl ‏أو الكيل منخفض‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Ry imino, N-lower ‏وأيمينو + ن — ألكيل منخفض — إيمينو‎ thio ‏أو أوثيو‎ oxo ‏أكسو‎ X oxygen ‏أكسدجين‎ of hydroximino ‏هيدروكسي إيمينى‎ ¢ alkyl ° ‏هيدروكسي إيمينو‎ - O-lower alkyl ‏أكيسل‎ - 0 cy ¢« hydroximino ¢« NH ‏أو المجموعة‎ oxygen ‏أكسجين‎ Y و١ ‏أو‎ ia © ‏على‎ carbon atoms ‏ذو خمس ذرات فحم‎ aliphatic ‏_شق (دهني) أليفاتي‎ 10 ١ ‏أليفاتي‎ — aromatic ‏أو شق أروماتي‎ aromatic ‏الأقل ؛ أو شق أروماتي‎ cycloaliphatic ‏أو أليفاتي حلقي‎ cycloaliphatic ‏أو أليفاتي حلقي‎ « aliphatic - ‏أو حلقي غير متجانس أو شق حلقي غير متجانس‎ aliphatic ‏أليفاتي‎ - ‏؛‎ aliphatic ‏أليفاتي‎ ‏و يثا فكل منها على حدة هيدروجين‎ Ry ‏؛‎ Rg ‏؛‎ Rs « Ry ‏أما باقي الشقوق‎ Vo ‏ذو بديل أو غير ذي بديل في مجموعة‎ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ ¢ hydrogen ‏أو‎ piperazinyl ‏أو بيبرازيثيل‎ alkylated ‏خالية من بديل أو مؤلكلة‎ amino ‏أمينو‎ ‏أو‎ « morpholinyl ‏أو مورفوليتيل‎ » pyrrolidinyl ‏أو بيرّوليدينيل‎ piperidinyl ‏بيبريدينيل‎ ‏أو‎ trifluoromethyl J— die ‏أو ثلاني فلورو‎ « lower alkanoyl ‏الكانويل منخفض‎ ‏أو‎ esterified ‏أو مؤسترة‎ etherified ‏خاليسسة أو مؤينخرة‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ Ye acylated ‏أو مؤسسيلة‎ alkylated ‏خالية من بديل أو مؤلكلة‎ amino ‏مجموعة أمينو‎ 651611060 ‏خالية من بديل أو مؤسترة‎ carboxy ‏أو كرب أكسي‎ ‏ويتعلق بأملاح من مركبات من هذا القبيل لها مجموعة واحدة لتكوين الملح‎ ‏على الأقل.‎ 1-Methy-1H-pyrrolyl ‏وتفضل‎ 1-methyl-1H-pyrrol-2yl ‏أو‎ I-methyl-1H-pyrrol-3-yl.
مجموعة أمينو ‎amino‏ - أو أمينو أخفض ‎amino-lower‏ ذات بديل ‎JI‏ ‎phenyl alkyl Jud‏ حيث ‎Ac game‏ أمينو ‎amino group‏ في كل ‎Als‏ خالبة من البديل أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ ذات بديل ؛ فيل ‎phenyl‏ في أي موضع منشود (أورثو ‎ortho‏ ميتا ‎meta‏ أو بارا ‎(para‏ ' حيث تفضل مجموعة 2 أمينو مؤلكلة ‎alkylated amin group‏ بألكي ل أحادي ‎mono‏ أو ثنائي منخفض ألكيل ‎di-lower alkylamino‏ ؛ فثقائي متيل أمينو ‎dimethylamino‏ على سيل المثال ‎a‏ ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ من الكيل أميتو - متخقض ‎amino-lower alkyl‏ ويفضل ألكيل ‎alkyl‏ خطي يتكون من ,©-:0 ؛ من ميل ‎methyl‏ أر إيتيسل ‎ethyl‏ ‏بوجه خاص. ‎١‏ أما ‎1H indolyl‏ المرتبط بذرة فحم في حلقة خماسية الأضلاع فهو ‎1H-indol-2-yl‏ ‏أى ‎.1H-indol-3-yl‏ ‏والببريديل ‎pyridyl‏ ذو بديل أو غير ذي بديل المرتبط بذرة فحم حلقة هو ذو البديل ؟- منخفض ؛ أو يفضل ليس ذا بديل ؛ ويفضل +*- أو ؛- بيريديل 3024-0711 ؛ مثل ؟- بيريديل ‎2-methyl-3-pyridyl » 3-pyridyl‏ أو حا ‎4-methyl-3-pyridyl‏ . البيريديل ‎pyridyl‏ ال ‎Jaw‏ عند ذرة النيتروجين ‎introgen‏ ‏بالأكسجين ‎Oxygen‏ هو شق مشتق من ‎Pyridine N-oxide‏ ¢ أي من ‎N-oxidopyridyl‏ « مثل ‎N-oxido-4-pyridyl‏ ‏أما ‎wif‏ أكسي أخفض ‎lower alkoxy‏ ذو بديل فلورو ‎fluoro‏ ؛ يحمل واحداً على الأقل ؛ بل الأفضل عدة أبدال ؛ وبخاصة يحمل ثلاشي فلورويت أكسي ‎trifluoromethoxy +‏ أو يفضل ‎oY oY oY‏ 7-رباعي فلسورو - إت أكسي ‎-1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy‏ ٍ ‎oxo ay p QE Lg RE‏ أو شيو ‎thio‏ أو ‎imino sued‏ أو إيمينو ذات ألكيل أخفض ‎N-lower alkyl-imino‏ أو هيدر ركسي إيمينى ‎hydroximino‏ أو هيدروكسكي ‎hydroximino sad‏ ذات ألكيل أخفض ‎lower alkyl‏ على ‎O‏ ؛ فإن المجموعة ‎C =X‏ ؛ ‎vo‏ في الترتيب السابق ؛ شق ‎J Sf C=N- « C=N-H « C=S « C=0‏ منخفض 2.7
‎J <li C=N-0- Ji « lower alkyl‏ أخفض ‎alkyl‏ »10 -4-0 + © « على الترتيب . ويفضل أن يكون ‎X‏ أكسو ‎0x0‏ ‏ويفضل أن تكون ‎=n‏ صفرا ؛ أي أن المجموعة 7 غير موجودة . 7 ؛ إذا وجدت ؛ يفضل أن تكون المجموعة ‎CNH‏ ‏ٍ ويدل مصطلح "منخفض” داخل نطاق هذا النص على شقوق من وحتى بما فيها ذرات فحم ويفضل من حتى ‎la‏ فيها 4 ذرات فحم ‎carbon atoms‏ . ويفضل أن يكون الألكيل متخفض ‎Ry lower alkyl‏ أو ‎Ry‏ أو ‎RosRs‏ أن يكون مثيلاً أو ‎Si‏ ‎-methyl or ethyl‏ ويفضل الشق أوليفاتي ‎aliphatic‏ .1 ذو © ذرات ‎aad‏ على الأقل ألا 0 يتأثر أكشثر من ‎YY‏ ذرة فحم ؛ عموماً ليس أكثر من ‎٠١‏ ذرات فحم ؛ وفي مثل ذلك يكون شقاً لفحم هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ ذا بديل ‎٠‏ أو الأفضل غير ذي بديل ؛ أي بمعنى أن شقاً ذا بديل أو الأفضل غير ذي بديل ‎Jal‏ ‎alkynyl‏ أو ألكنيل ‎alkenyl‏ أو الأفضل ألكيل ‎alkyl‏ من ‎Jia‏ ألكيل ‎Cs5-Cralkyl‏ ؛ مقال ذلك ‎N-pentyl‏ . وشق أروماتي 81010216 8.0 ذو ‎٠١‏ ذرة فحم وهو ذو بديل أو غير ‎Ye‏ ذي بديل ن مثال ذلك في كل حالة ‎naphthyl Jas‏ غير ذي بديل أو ذو ‎Cdn‏ ‏من ‎2-naphthyl (is‏ ¢ أو يفضل فنيل ‎phenyl‏ ؛ ويفضل اختيسار الأبدال من سيانو ‎«cyano‏ غير ذي بديل أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ — أو أمينو ‎amino‏ — أو ‎4-methyl-piperazinyl‏ - ذو بديل ألكيل أخفض ‎power alkyl‏ » من مثل ميل ‎methyl‏ « ثلاتي فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ بصفة خاصمسة » أو هيدروكسسي ‎hydroxy — r.‏ خالية من بديل أو مؤسترة ‎etherified‏ ؛ أمينو ‎amino‏ خالية من بديل + أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ . أو كرب أكسي ‎carboxy‏ خالية من بديل أو مؤسترة ‎esterifed‏ . وفي شق أروماتي ‎aromatic‏ — أليفاتي ‎Ry aliphatic‏ فإن الشسطر الأروماتي ‎aromatic‏ كما عرف آنفاً ويفضل أن يكون الشطر الأليفاتي ‎aliphatic‏ ‏ألكيل أخفض ‎lower alkyl‏ ؛ من ‎Ja‏ ألكيل اوالة.0-,© بصفة خاصة » ذي بديل ‎Ye‏ أو يفضل غير ذي بديل ؛ مثل بتزيل ‎benzyl‏ . وشق أليفاتي حلقي ‎Ryo cyclo aliphatic‏ وبخاصة ‎ally‏ حتى من ‎5١‏ وعلى الأخص حتى ‎Ye‏ + وأخص 0.1
- الأخص حتى ‎٠١‏ ذرات فحم ؛ أحادي الحلقة أو متعدد الحلقات حلقي وذو بديل أو الأفضل غير ذي بديل ؛ من مثل شق ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ وبخاصة من ‎Jie‏ ‏شق ألكيل ‎cycloalkyl Als‏ ذي دحأ أضلاع ‎٠‏ من مثل سيكلو همكسيل ‎cyclohexyl‏ . وفي شق أليفاتي حلقي - أليفاتي ‎Ryo cycloaliphatic‏ . فإن الشضطر الحلقي الأليفاتي ‎Ryycycloaliphatic ©‏ وهو ما غرف آنفاً ويفضل أن يكون لشطر الأليفاتي أكيل منخفضاً ‎lower alkyl‏ « وبخاصة ‎Cp-Coalkyl‏ ؛ ذو بديل أو ‎Jad‏ ‏بغير ذي بديل . ويحتوي شق حلقي غير متجانس ‎Rip‏ بخاصة على حوالي ‎Ye‏ ذرة فحم ويفضل أن يكون شقاً أحادياً حلقياً مشبعاً أو غير مشبع ذو © أو > أضلاع و ‎-١‏ © ذرات ليست ذرات فحم ويفضل أن تختار من النتروجين ‎nitrogen‏ والأكسجين ‎oxygen ٠‏ والكبريت ‎sulfur‏ ؛ وبخاصة وخصوصاً ¢ ‎Mia‏ « ينيل ‎thienyl‏ أو ؟ =« 9 - أو ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ أو شقاً ثنائي أو ثلاثي الحلقة بحيث يكون شق أو شقاً بنزين ‎Nia benzen‏ (مدمجين) مع الشق الأحادي الحلقي المذكور . وفي شق حلقي ملتحمين غير متجانس - أليفاتي ‎aliphatic‏ م.18 فإن الشطر الحلقي غير المتجبانس هو كالذي عرف آنفاً ويفضل أن يكون الشطر الأليفاتي ألكيل ‎mite‏ ‎١ lower alkyl Vo‏ من مثل ‎C-Coatkyl‏ ؛ ذو بديل 0 الأفضل بغير ذي بديل. يفضل في حالة هيدروكسي مؤيثرة ‎etherifed hydroxy‏ أن يكون ‎WW‏ ‏أكسي منخفضاً ‎lower alkoxy‏ منخفضاً . ويفضل في حالة هيدروكسي مؤسترة ‎etherifed hydroxy‏ أن توستر الهيدروكسي ‎hydroxy esterified‏ بحمض كربوكسيلي عضوي ‎organic carboxylic acid‏ ¢ من مثل حمض ألكاتي ‎Ua 83a‏ ‎lower alkanoic acid v.‏ © أو حمض غير عضوي ؛ ومن مثل حمض هالوجيسن ‎hydrohalic acid‏ » الكانويل أكسي منخفض ‎Mie lower alkanoyloxy‏ أو بشكل خاص هالوجين ‎halogen‏ » كاليود ‎iodine‏ أو البروم ‎bromine‏ أى الشلونر ‎fluorine‏ ‏بشكل خاص أو الكلور ‎.chlorine‏ ‏ومجموعة أمينو مؤلكلة ‎alkylated amino‏ هي كأليكل ‎sid‏ منخفض ‎lower alkylamino ٠‏ + من مل مثيل ‎methyllamino sisal‏ » أو ثنائي ألكيل أمينو متخفض ‎di-lower alkylamino‏ + من مثل ثتائي ميل أمينو ‎dimethylamino‏ . 0.7 v ‏منخفضة‎ pad ‏فهي الكانويل‎ acylated amino Ali all ‏ومجموعة أمينو‎ -benzoylamino ‏أو بنزويل أمينو‎ lower alkanoyl amino ‏فهي أل أكسي‎ esterified carboxy ‏أما مجموعة كربوكسي المؤسترة‎ ‏مثوكسي كربونيل‎ Jha ‏مثلاً من‎ ¢ lower alkoxycarbonyl ‏كربونيل منخفض‎ -methoxycarbonyl ° ‏حوالي 8 أبدال ؛ كالفلور‎ substituted phenyl ‏قد يحمل شق فنيلي ذو بدل‎ ‏بيد أنه - وبشكل خاص - في حالة أبدال ضخمة نسيياً فإنه يحل - بشكل‎ «fluorine ‏بديل واحد إلى ثلاثة أبدال فقط . ومن أملة فنيل‎ hydrogen ‏عام - محل هيدروجين‎ ‏فلورو‎ Bh ‏و‎ 4-chloro-phenyl Jud - ‏ذي أبدال التي تستحق الذكر : ¢— كلورو‎ phenyl -١ ‏و‎ 2-carboxyl-phenyl ‏كربوكسي - فنيل‎ -Y ;pentafluoro-phenyl ‏فنيل‎ - ٠ ‏و ؛- سيانو‎ 4-fluoro-phenyl ‏و ¢— فلورو فنيل‎ 2-methoxy-phenyl Jos - ‏مثوكسي‎ ‎-4-methyl-phenyl Jd - ‏و - مثيل‎ 4-cyano-phenyl ‏فنيل‎ - 1] ‏في مركب ذي الصيغة البناثية‎ salt-forming ‏إن مجموعات تكوين الملح‎ ‏مجموعات أو شقوق لها خواص قاعدية أو حمضية . وقد تشكل المركبات التي بها‎ ‏مجموعة قاعدية واحدة على الأقل أو شق قاعدي واحد على الأقل ؛ مثل مجموعة‎ vo ‏أو شق بيريديل‎ pyraziny radical ‏أمينو الخالية من الأبدال + وشق بيرازينيل‎ ‏مثلاً ؛ مع حموض غير‎ acid ‏؛ قد تشسكل أملاحاً بإضافة حمض‎ pyridyl radical ‏أو‎ « hydrochloric acid ‏كحمض كلوريد الهيدروجين‎ ¢ inorganic acids ‏عضوية‎ ‏مع حموض‎ J phosphoric acid ‏أو حمض الفوسفور‎ sulfuric acid ‏حمض الكبريت‎
Jie ‏مناسبة ؛‎ sulfonic acids ‏أو سولفونية عضوية‎ organic carboxylic ‏كربوكسيلية‎ ٠ ‏أو ثنائية الكربوكسيل‎ . aliphatic mono ‏حموض أليفاتية أحادي الكربوكسيل‎ ‏أو‎ « trifluoroacetic acid = ‏من مثل ثلاثي فلورو حمض الخل‎ « di-carboxylic acids ‏أو حمض‎ » propionic acid = ‏أو حمض بروبيون‎ + acetic acid = ‏حمض الخل‎ - ) ‏أو حمض العنبر ( الكهرباء = السكسين‎ + glycolic acid = ) ‏سكري ( جليكول‎ ¢ fumaric acid = ‏أو حمض فومار‎ « maleic acid = ‏حمض مالئيك‎ «succinic acid Yo 0.1
A
- ‏أو حمض التفاح‎ « hydroxymaleic acid = ‏أو هيدروكسي حمض مالثتيك‎ ¢ citric acid = ‏أو حمض الليمون‎ ¢ tartaric acid = ‏أو حمض النبية‎ ¢ acid malic ‏من مثل‎ amino acids ‏أو حموض أمينية‎ ¢ oxalic acid = ( Jus ( ‏أو حمض الحمّاض‎ ‏؛ أو حموض أروماتية كربوكسيلية‎ lysine ‏أو ليسين‎ « arginine ‏أرجنين‎ ‏أكسي‎ O—23 —Y ‏أو‎ benzoic acid ‏من مثل حمض بنزوي‎ « aromatic carboxylic acids 2 ‏أكسي حمض بنزوي‎ od -Y ‏أو‎ 2-phenoxy-benzoic acid ‏حمض ينزويك‎ ‏أو ع أمينو حمض‎ salicylic acid ‏حموض سلستلكيك‎ + 2-acetoxybenzoic acid ‏أو حموض أليفاتية - أروماتية كربوكسيلية‎ ¢ 4-aminosalicylic acid ‏الصفصاف‎ ‏أو حمض‎ mandelic acid ‏حمض اللوز‎ Jie ‏من‎ aromatic-aliphatic carboxylic acids heteroaromatic carboxylic acids ‏حموض كربوكسيلية أروماتية‎ ¢ cinnamic acid ‏القرفة‎ ٠ ‏؛ أو حمض إيزو نيكوتين‎ nicotinic acid نيتوكينلا ‏حمض‎ (Fra ‏غير متجانسة من‎ ‏من‎ aliphatic sulfonic acids = ‏حموض سولفونية أليفاتية‎ ¢ 15001011016 acid = ‏أو إيثان حمض‎ « sulfonic acid methan (sil sod ‏ميشان حمض‎ Ja ‏أو 7-هيدروكسي إيثان حمض السولفون‎ » sulfonic acid ethane ‏المسولفون‎ ‏سسسولفونية‎ i ole ‏أو حموض‎ ¢ 2-hydroxyethane-sulfonic acid = 5 ‏أو‎ » sulfonic acid benzene ‏مثال ذلك بنزن حمض السولفون‎ aromatic sulfonic acids ‏حمض‎ —Y— ‏أو نفثالين‎ « sulfonic acid ‏حمض السولفون‎ p-toluene ‏بارا - تولوين‎ ١ .naphthalene-2-sulfonic acid = ‏السولفون‎ ‏وقد تشكل مركبات من الصيغة البنائية 1 ذات مجموعة حمضية ؛ كأن تكون‎ ‏؛ قد تشكل أملاح معدن أو أملاح‎ Ryg ‏حرة في الشق‎ carboxy group ‏مجموعة كربوكسي‎ - ٠ zl ‏من مثل معدن قلوي أو أملاح معدن قلوي ترابي ؛ مثال‎ ammonium salts ‏أمنيوم‎ ٍ ‏أو الكالسيوم‎ magnesium ‏أو المغنيزيوم‎ calcium ‏أو الكالسيوم‎ sodium salts ‏الناتريوم‎ ‎| ‏مع النتشادر أو مع أمينات عضوية‎ ammonium salts ‏أو أملاح الأمنيوم‎ ¢ calcium ‏مقال‎ tertiary monoamines 441% ‏أحادية‎ clad Jie ‏مناسبة ¢ من‎ organic amines ‏أو ثلاثي 7- هيدروكسي إشيل -أمين‎ triethylamine ‏أمين‎ J ‏ذلك ثلاثي‎ vo ‏أو قواعد حلقية غير متجانسة ؛ مقال ذلك‎ ١ tri-(2-hydroxyethyl)-amine ‏م0‎ 1 q ‏بيبرازين‎ = Jefe SE - ‏أو ن ء ن‎ N-ethyl-piperidine ‏ن- إثيل بيبريدين‎
N,N'-dimethyl-piperazine ‏مركبات من الصصيغة 1 مجموعات حامضية وقاعدية يمكن أن تشكل أملاحاً‎ . ‏داخلية‎ 2 ولأغراض الفصل أو التنقية ؛ وكذلك في حالة مركبات تستعمل علاوة على ذلك 50 19 وسيطة ؛ يحتمل ‎Load‏ أن نستعمل أملاحاً غير مقبولة صيدلانياً + وتستعمل الأملاح غير السامة ؛ المقبولة صيدلانياً فقط للأغراض العلاجية ؛ من ناحية أخرى ؛ تفضل هذه الأملاح أيضاً لذلك. وبسبب العلاقة الوثيقة بين المركبات الجديدة في الشكل الحر وفي شسكل ‎٠‏ أملاحها ؛ بما فيها تلك الأملاح التي يمكن أن تستعمل مواداً وسيطة ؛ مثلاً في تتقيبة المركبات الجديدة أو التأكد منها ؛ وفيما سبق وفيما يلي فإن أي إشارة للمركبات الحرة ينبغي أن تفهم على أنها تتضمن الأملاح المناظرة ؛ ‎Cam‏ يكون ذلك ملائماً وموافقاً لقضاء الغرض. للمركبات من الصيغة 1 خواص دوائية ‎Ad‏ يمكن أن تستعمل ؛ مثلاً ؛ عقاقير مضادة للأورام وعقاقير ضد تصلب عصيدي. لقد عرفت عملية فسفرة البروتينات ‎phosphorylation proteins‏ منذ أمد بعيد على أنها خطوة هامة في تمايز ( تفريق ) الخلايا . تُحضّر عملية القُسّفرة بأنزيمات ‎phosphorylation catalysed‏ (بكينازات) بروتينية ‎protein kinases‏ فأنقسمت إلى أنزيمي كينازي سيرين (حامض أميني) | ثريونين ‎serine/threonine kinases‏ (حمسض أميني +7 أساسي) وأنزيمات تيروسين ‎kinases‏ 705106 . تتضمن أنزيمات (كينازات) السيرين / ‎Ct aa ll‏ أنزيم بروتين ‎ sserine/threonine kinases‏ © وتتضمن أنزيمات (كينازي) تيروسين ‎tyrosine kinases‏ ال ‎PDGF‏ ) عامل نمو مشتق من صفحات ) مستقل كيناز تيروسين ‎-tyrosine kinase‏ المركبات من الصيغة 1 حيث ‎Ry‏ و ‎Ry‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ « تقبط انتقائياً ‎vo‏ كنياز بروتين الأنزيم ‎enzyme protein kinase‏ © . 5.1
١
أنواع متعددة من أنزيم البروتين ‎protein kinase‏ © « تعتمد على ‎Glas EG‏ والفسفورية ‎phospholipids‏ على الكالسيوم ‎calcium‏ ؛ تحدث داخل الخلايا (توزيع النوع هو نسيج نوعي) ؛ يشارك إنزيم البروتيني ‎protein kinase‏ © في عمليات أساسية متنوعة ؛ من ‎Jie‏ انتقال إشاري وتكاثر وتمايز ؛ بالإضافة إلى إطلاق الهرمونات
‎٠‏ التواقل العصبية ‎bid.‏ الإنزيم ‎enzyme‏ إما بالحلمة ) التحليل بالماء ) لمستقبل غير مباشر ( متوسّط ) من الشحميات الفسفورية ‎phospholipids‏ من الخلية بتفاعل بينسي مباشر مع عوامل معينة معززة للورم . ويمكن أن يؤثر على الوظائف الخلوية المتحكم بها بمساعدة أنزيم كيناز البروتين ‎protein kinase enzyme‏ © ؛ يستعمل أنزيم كيناز البروتين ‎protein kinase enzyme‏ © بتعديل انشاط ‎enzyme es‏
‎.C protein kinase ‏البروتين‎ lus) ٠
‏ولتحديد نشاط تثبيط إنزيم كيناز البروتين ‎protein kinase enzyme‏ © « يستعمل
‏إنزيم كنياز البروتين ‎protein kinase enzyme‏ © من دماغ الختزير ‎a]‏
‎ts,‏ للطريقة المذكورة عند تي . يوشيد ‎T.
Uchida‏ وسي ‎٠‏ أر . فيلبسورن ‎and CR.
Filburn‏ في مجلة الكيمياء الحيوية ‎Yod J Biol.
Chem‏ « 1771 = £
‎C protein kinase enzyme ‏النشاط الكابح لإنزيم كيناز البروتين‎ Sad. (VAAL) ve ¢ 42s D.Fabro etal, ‏بطريقة دي . فابرو والعاملين‎ T ‏بالنسبة للمركبات من الصيغة‎ ‏الطبيعة الحيوية والكيمياء الحبوية 774 + 111-107 (1988). في ذلك‎ ‏المركبات من الصيغة 1 إنفزيم كيناز البروتيسن‎ receptor ‏الاختيار تكبح‎ ٠١ ‏إلى‎ ١.١ ‏منخفض حتى حوالي‎ ICs ‏عند تركيز‎ © protein kinase enzyme ‏ومن‎ . pmolllitre ‏إلى © ميكرو مول / لتر‎ vivo ‏ميكرومول / لتر ؛ وبخاصة حوالي‎ . ٠ ‏أخوى ؛‎ enzymes ‏إنزيمات‎ receptor ‏جهة أخرى « فإن المركبات من الصيغة 1 تكبح‎ ْ phosphorylase ‏وإنزيم بروتين ففسفوريلاز‎ A protein kinase ‏مثل كيناز لبروتين‎ « tyrosine protein kinase ‏وأنواع معينة من كيناز بروتين تيروسين‎ protein kinase
‎Nia‏ كيناز بروتين تيروسين ‎tyrosine protein kinase‏ ذو مستقبلات ‎Jule) EGF‏ نمو
‎5d ve‏ ؛ فقط عند تركيز أعلى كثيراً ‏ مثلاً أعلى ‎٠٠١‏ مرة . وذلك دلالة على اختيارية المركبات من الصيغة 1 . وبقصد خفض التأثيرات الجانبية غير المرغوبة ؛ فإنه من
‎ev"
١١ ‏أن تكون انتقائيمة بقدر‎ © protein kinase ‏المهم بالنسبة لمثبطات كيناز البروتين‎ enzymes ‏الإمكان ؛ أي ؛ من جملة أمور أخرى لها تأثير ضئيل على الإنزيمات‎ enzymes ‏الأخرى بقدر الإمكان ؛ وخصوصاً عندما يكون تأثير فعالية تلك الإنزيمات‎ ‏الأخرى ليس له أي تأثير مكافئ أو تآزري على الدواء الذي يعالج.‎ وبعد كيناز البروتين ‎protein kinase‏ © من دماغ الخنزير الآتف الذكر مزيجاً من ‎la‏ مختلفة (أنماط إسوية ‎(isotypes‏ من إنزيم البروتين ‎protein kinase‏ © . وإذا استعملت أنواع إسوية مأشضوبة نقية في ( ‎(lad)‏ ‏السابقة بد ل من كيناز ‎protein kinase Gis all‏ © من مخ الخنزير ؛ وجد أن المركبات من الصيغة 1 تكبح ‎receptor‏ بصورة مفضلة الأنواع الإسوية - ألفا » " الاعتبارية " ؛ ‎٠‏ بينما تكبح ‎receptor‏ الأنواع الإسوية " التقليدية ' الأخرى ‎5B, Bs‏ « والنتوع الإسوي - / - ء بالإضافة إلى الأنواع الإسوية " غير التقليدية " وبخاصة 0,58 و ‎Ty‏ غير النطية " الشسكل الإسوية - 7 واستتنساخها إلى درجة أقل أو ‎SEY‏ ‎receptor‏ على الإطلاق في واقع الأمر ؛ وتشتتتسخ أنواع إبسوية مأشقويبة ‎PKC recombinant‏ يُعبّر عنها وتتقى كما يأتي : ‎baculoviruers ‏المختلفة باستعمال خمات‎ protein ‏يمشق إعداد البروتينات‎ Vo . ‏كما نكرت عند إم . دي‎ Sfp ‏باكولو وفصلها عن خلايا حشرات‎ ‏طريقة يدوية لمتجهات حمة باكولو وطريقة مزرعة‎ " MD. Summers ‏سميت‎ ‎Gay. 1000 « )١14817/( » Texas Agricul. Exptl. Station Bull " ‏خلية حشرة‎ ‏و‎ (idl ‏(لحم‎ PKC = » ‏تركيب وفصل الحمات المأشوبة بالنسبة لعصر‎ ‏(إنسان) 8-0160 بالإضافة إلى 0160-7 (إنسان/لحم بقر) هجين) في‎ 01606 - 3, X- ‏إس . ستايل ؛‎ 1S. Stabel ‏وزملائه والعاملين معه‎ Stabel ‏كما ذكر ستابل‎ Sfg ‏خلايا‎ ‏حشرة وعزل‎ WA ‏؛ " عصر في‎ D Frith ‏و‎ 14. Liyanage ‏إم . لينبانا ج ودي . فريث‎ ٠ ‏إعداد‎ . )١997( Meth, Neurose ‏المأشضوبة © ميث . نيورسك‎ protein ‏البروتينات‎ ‏كما ذكر ستابل وزملاؤه (المذكور من قبل) ؛‎ Sf ‏في خلايا‎ PKC ‏الأنواع الإسوية‎
MeGlynn ‏بالطريقة المذكورة في منشور ماكجلين‎ enzymes ‏وتمشق تنقية الإنزيمات‎ 5 ‏روتنر‎ . od ‏ء‎ I Liebetanz ‏جيه . ليبتيائز‎ E. McGlynn ٠ lalla. ‏وزملائه } أي‎ ‏اانا‎
VY
‏إتش . هوفستيتر‎ « 21.5. Lydon ‏إن . بي . ليدون‎ ¢ J. Wood ‏جيه . وود‎ . 5. Reutener ‏ودي . فابسرو‎ T. Meyer ‏؛ تي . ماير‎ 14. Vanek ‏فانيك‎ . of « H. Hofstetter
C - ‏الفأر ة‎ protein kinase ‏؛ " عصر وتمييز جزئي لكيتار بروتين‎ D. Fabbro . " ‏في خلايا حشرة باستخدام حمة باكولو‎ Cy protein kinase ‏وكيناز بروتين‎
PKC-8 ‏المأشوبة‎ (ls ‏ويُخرى‎ . ) (149Y) Yo. - 174 ¢ 44 J cell. Biochem © ‏فثران ) وعصرها‎ ) PKC ‏(جرذان) و‎ PKC- 8 ‏(جرذان) + و‎ PKCE ‏(جرذان) و‎ ‏والعاملين معه (فثئران) ( " كيار‎ liyanage ‏وتنقيتها وفقاً للطريقة المذكورة عند‎ ‏مقارنة‎ : PKC- As ‏؛‎ PKC- 5 - 8 -7 ‏مجموعة 8 عناصر‎ C protein kinase ‏بروتين‎ ‏وفي جسم حي "؛‎ Jal ‏المأشوبة في أنابيب‎ proteins ‏خواص البروتينات‎ ‏وزملاؤه (المذكور من قبل) ؛‎ McGlynn ‏و‎ 1١7 VAY — YAY ‏“أ‎ Biochem. J. yo ‏و‎ V.Luckow } ‏متجه النقل‎ PKC- 1 ‏باستخدام بصسورة إضافية بالنسبة لعصر‎ « Biotechnology " pAc360 ‏ميول إلى تحسين عصر حمه باكولى‎ " M.D. Summers (VAM) ‏ين ا ده‎ ‏؛ وقد‎ PRC ‏هذا ويستخرج قياس فعالية الأنواع الإبسوية المأشوبة‎ - ‏(العوامل‎ calcium ‏بالطريقة السابقة . في غياب الشحم والكالسيوم‎ le ‏حصل‎ Vo « protamine sulfate ‏المؤازرة) ؛ ويعمل هذا باستعمال كبربتات بروتامين‎ ‏في غياب العوامل المؤازرة على أنها ركيزة طبقة‎ phosphorylation ba luda ‏كبريقات‎ # - PP] ‏من‎ PP ‏انتقال‎ enzmes ‏تحتية . وتعكس فاعلية الانزيمات‎ ‏؛ كل منها‎ polypeptides ‏هي مزيج من بولي بيبتيدات‎ protamine sulfate ‏بروتامين‎ ‏طرفية -© . ويستخرج اندماج قياس‎ arginine ‏يحتوي على أربعة شقوق أرجينين‎ ٠ ‏ميكرولقر من مزيسج‎ ٠: ‏تحت الظروف الآتية‎ phosphate ‏الفوسفات‎ ِ ‏مللي مول آلا من تريس‎ ٠١ ‏التفاعل يحتوي في التركيزات النهائية على‎ ‏و © مجم مل من‎ Mg[NOsl; ‏مللي مول من‎ ٠١ ‏46,ا و‎ pH 1160-5 ‏ميكرون‎ +) ATP ‏ميكرومول من‎ ٠١ ‏و‎ protamine sulfate ‏كبريتات بروتامين‎ ‏المملكة‎ 0.1 + Ci y- ‏متمرم]‎ ; AO Ci / mal ; Amersham, vy - (*P) - ‏طلم‎ vo ) ‏تشالفونت ¢ المملكة المتحدة‎ Jud ¢ ‏مول امرشام‎ / Ci10 ¢ Little Chalfont, ‏المتحدة‎ ‎2.5
VV
‏؛ تركيزات مختلفة من المواد‎ (Amersham, Little Chalfont, United Kingdom) ¢ ‏تتقل‎ «enzyme ‏الكابحة و 1 0.5-2.5 (الوحدات الوحدة الواحدة هي كمية إنزيم‎ ‏؛ نانومول واحد ©" من ال‎ protein ‏في دقيقة واحدة لكل ملليجرام من البروتين‎ ‏من‎ {V-S ‏[سيجما « نوع‎ HI histone ‏إلى هيستون‎ Wl ‏المذكور‎ y = ]0[ = ATP ‏والتحول إلى‎ enzymes ‏وبُشرع بالتفقاعل بإضافة الإنزيمات‎ . enzymes ‏الإنزيمات‎ oe ‏دقيقة . ثم ؛ توقف التفاعل بإضافة قطيرات من أجزاء من‎ 7٠0 ‏وكان زمن التفاعل‎ . ATT ‏وبعد‎ . (Whatman, Maidstone, ‏(المملكة المتحدة‎ P81 ‏ميكرولتر لورقة فصل لوني‎ ٠ nucleotides ‏المرتبط وكسر النكلوتيدات‎ ey - [PP] = ATP ‏إزالة ما لم يتحد من‎ ‏روسكوسكي ؛ ' مقايسة سريعة‎ . R.Roskoski ‏و‎ 1.1. Witt ‏كما ذكر‎ Jue ‏بعمليات‎ ‏باستعمال امتصاص ورق الفوسفور سلللولوز‎ protein kinase ‏لكينار البروتين‎ ٠ ‏؛ وتتحدد‎ )19970( 18-707 15 . Anal. Biochem. « " phospho cellulose cial ‏قياس الومضان . وبهذه‎ substrate phosphorylation ‏فسفرة الركيزة‎ ‏الأنواع الإسوية - ألفا -» لكيناز البروتين‎ receptor ‏فإن المركبات من الصيغة ] تكبح‎ ‏ميكرومول ا لتر ء‎ 0 - 0.١ ‏عند تركيز ,10 حوالي‎ (PKC) © protein kinase
PKC ‏ميكرومول / لتر . أما الأنواع الإسوية الأخرى من‎ ١ = ١.١ ‏وبالعادة حوالي‎ ١ ‏واضحة فقط (أي حتى أكثر من‎ lel ‏عادة بالمقارنة عند تركيزات‎ receptor ‏فتكبح‎ ‏ضعيف).‎ - ‏يمكن‎ « © protein kinase ‏كيناز البروتين‎ old receptor ‏وبسبب فاعلية كبحها‎ ‏؛ وأملاحها‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Rg ‏و‎ Ry ‏أن تستعمل المركبات من الصيغة 1 حيث‎ ‏الورم ؛ وتعديل مناعي‎ = receptor ‏يمكن أن تستعمل في كبح‎ ٠ ‏_مقبولة صيدلانياً‎ ‏وأجزاء نشطة مضادة للجراثيم ؛ علاوة أنها ؛ عقاقير ضد تصلب عصيدي‎ ٍْ ‏؛ وأمراض الجهاز القلبي الوعائي‎ (AIDS ‏والعوز المناعي المكتسب (الإيدز‎ ‏والجهاز العصبي المركزي.‎ ‏على كيناز البروتين‎ receptor ‏وكما يمكن أن يتوقع على أساس فعل الكبح‎ ‏هيدروجين‎ Rg ‏و‎ Ry ‏المبيّن آنفاً ؛ فإن للمركبات من الصيغة 1 حيث‎ © protein kinase ~~ Yo ‏خواصاً مضادة للتكاثر ؛ يمكن أن ثبت‎ ٠ ‏؛ وأملاحها مقبولة صيدلانيا‎ hydrogen ٍ ©.
Ve receptor ‏فعل كبح‎ 23 a) ‏ففي ذاك الاختبار‎ SY ‏المختلف‎ ٠ ‏مباشرة في الإختيار‎ ‏لمركبات من الصيغة 1 على نمو خلايا بشرية 124 سرطانية المثانة . وتحتضن تلك‎ ‏عجل‎ Jaa ‏أدنى بيئة ضرورية للنسر " أضيف إليها © 7 (حجم/حجم)‎ A ‏الخلايا‎ ‎. ‏؛ ومع © 7 بالحجم 607 في الهواء‎ ATV ‏جنيني ؛ في محضن معدل الرطوبة عند‎ ‏إلى 97 لوحة صفيحة عيار مجهري‎ (100s -٠٠٠١( ‏وتحول الخلايا السرطانية‎ ١ ‏تحت الظروف الآنفة الذكر . يضاف مركب الاختبار بتخفيفات‎ SU ‏جيدة وتحْتّضن‎ ‏متسلسلة في اليوم الأول . وتحتضن اللوحات لمدة 0 أيام تحت الظروف الآئفة‎ ‏الذكر . وخلال هذه المدة تتعرض مستنبتات التحكم ل ؛ عمليات انقسام خلوي على‎ ‏(حجم/حجم) من جلوتارالدهيد‎ 7 TY ‏الأقل . وبعد الحضانة ؛ تثبت الخلايا بمحلول مائي‎ 7 ٠.00 ‏مائي‎ metylene ‏؛ وتغسل بالماء وتلون بمحلول أزرق مين‎ glutaraldehyde : ‏الصبغة ب 7 7 (حجم/حجم) من‎ prical density Jia ¢ ‏(وزن /حجم) . وبعد الغسيل‎ ‏ثم تقاس الكثافة‎ . hydrochloric acid ‏محلول مائي من حمض كلوريد الهيدروجين‎ ‏الضوئية (00) لكل وعاء ؛ تتناسب طردياً مع عدد الخلايا ؛ باستعمال مقياس ضوئني‎ ‏بواسطة‎ 10:0 ad ‏عند 169 نانومتر . وتحسب‎ (titertek multiskan ‏(تيترتك مولتي سكان‎ : ‏نظام حاسوب ؛ باستخدام المعادلة‎ ٠ ‏(الشروع)‎ 00)1650 minus ‏م00 (للاختبار)-ىم00‎ (start) ٠٠١“ ‏ببسببببببتببب__سسا_س‎ ‏(الشروع)‎ 0170 minus ‏(للتحكم)‎ 010): ‏وتعرف القيم 16:0 بأنها تركيز الجزء الفعال الذي عنده يكون عدد الخلايا لكل‎ ‏الضابطة‎ cle ay) ‏وعاء في نهاية مدة الحضانة 50 # فقط من عدد الخلايا في‎ ٠ ٠,١ ‏؛ بالنسبة لمركبات من الصيغة 1 ؛ حوالي من‎ ICs ‏بالمقارنة . ثم تحدد هكذا القيم‎ Ye ‏ميكرومول / لتر.‎ ٠١ ‏إلى‎ ‎receptor ‏على فعالية لمركبات من الصيغة 1 في كبح‎ Lad ‏ويمكن أن يُبرهن‎ ‏الورم في الجسم الحي.‎ 8.1
١٠ ‏المكشوفة‎ of mal ‏لأورام بامستخدام إناث‎ ١ receptor ‏هذا وتحدد فعالية كبح‎ ‏غرست فيها سرطانه مثانة آدمية 124. وفي اليوم صفر ؛ غرست قطعة‎ Balblc ‏على الخاصرة‎ " forene ‏مع من الورم الصلب تحت الجلد المخدرة بالفم " فورين‎ YO ‏أو الجنب الأيسر وجرح نصفي صغير يُغلق بمشبك خياطة . وفي اليوم + بعد‎ ‏حيوانات وبدأت‎ ١ ‏غرس الورم ؛ قسمت الفئران عشوائيا إلى مجموعات من‎ ١ ‏مثل ؛‎ oT ‏بتعاطي مركب من الصيغة‎ Lag 10 ‏المعالجة . مورست المعالجة لمدة‎ ‏في‎ + N-[3-(1.1,2,2- Tetrafluoroethoxy)phenyl]-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine amine sodium chloride ‏كلوريد تاترريوم‎ {A+ Tween / dimethyl sulfoxide Sb ‏محلول‎ ‏مرة واحدة‎ niraperitonealty ‏بجرعات مختلفة بطريقة الفم أو داخل الصفاق‎ ‏تقاس الأورام مرتين أسبوعياً باستخدام فرجار انزلاق ويحدد حجم الورم . وبهذه‎ . bes ٠ ‏المقايسة ؛ يؤثر التعاطي المركب من الصيغة 1 التعاطي الفم أو داخل الصفاق ويسبب‎ ‏في متوسط حجم الورم مقارنة مع العينات غير المعالجة.‎ Us sale ‏انخفاضاً‎ ‏وبسبب الخواص المذكورة ؛ يمكن أن تستعمل المركبات من الصيغة ]1 حيث‎ ‏؛ بصفة خاصة على أنها مكونات فعالة في كبع‎ hydrogen ‏وي تكون هيدروجين‎ Ry ‏الورم ؛ مثلاً لمعالجة أورام المثانة وبالإضافة لذلك ؛ فإنها تناسب التطبيقات‎ receptor vo ‏كيناز البروتين‎ C- modulator ‏بالنسبة للمعذلات النوعية‎ Lal ‏الأخرى المذكورة‎ ‏ويمكن أن تستعمل بشكل خاص في معالجة الأمراض التي تستجيب‎ protein kinase .C protein kinase receptor ‏لكبح كيناز البروتين‎ ‏تكون هيدروجين‎ Rg ‏و‎ Ry ‏ولا تعمل بعض المركبات من الصيغة ] حيث‎ ‏فحسب + بل وعند‎ C protein kinase receptor ‏على كبح كيناز البروتين‎ hydrogen neo ‏إلى © ميكرومول / لتر ؛ وبخاصة حوالي‎ ١0٠ ‏تركيز 10:0 منخفض حتى حوالي‎ ‏معينة ؛‎ tyrosine ‏(إنزيمات) تيرسوين‎ kinases ‏ميكرومول / لتر كذلك كينازات‎ ١ ‏إلى‎ ‏كيناز‎ Mia » abl ‏آبل‎ — kinase ‏أو كيناز‎ PDGF ‏المستقبل‎ kinase ‏مثل بالتحديد الكيناز‎ .V-abl-kinase ©."
وتكون مركبات من الصيغة 1 ؛ حيث أحد الشقين ‎Ry‏ و ‎Ry‏ غير الهيدروجين ‎hydrogen‏ على الأقل وحيث يكون ؛ الكيل منخفض ‎Sia lower alkyl‏ ؛ كأن يكون مثيل ‎methyle‏ ؛ تكون مركبات للمستقبل ‎PDGF‏ المذكور ‎Lal‏ والإنزيمات ‎enzymes‏ أبل - تيروسين ‎abl-tyrosine‏ كيناز بروتين ‎protein kinase‏ © ليس على الإطلاق ‎Neal‏ ‏ويعد ‎PDGF‏ (عامل نمو مشتق- لويحة (صتفيحة)) عامل نمو كثير الحدوث ‎ia‏ ‏له دور هامه في كل من نمو طبيعي وفي تكاثر خلوي مرضي ؛ مثلاً في التسرطن واضطراب أو خلل خلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية ؛ مثال ذلك في تصلب عصيدي وتجلط خثار ( : أما كبح كيناز البروتين ‎C protein kinase receptor‏ وكبح ‎receptor‏ مستقبل ‎PDGF)‏ فله ء في هذا النطاق تأثير تازري إجمالي في الاتجاه نفسه بأن تنظيم النمو الخلوي. يقاس كبح ‎SiS‏ تيروسين ‎tyrosine kinase receptor‏ مستقبل ‎Lidl PDGF‏ في أنابيب اختبار في معقدات مناعية لمستقبل ‎PDGF‏ من خلايا بالب / سي * تي ‎(FY‏ ‏مماثلاً للطريقة التي ذكرها ‎.3T3 C/BALB E.
Andrejauskas — Buchdunger‏ ‎Cancer Research Vo‏ كفت 0ه عه ‎٠ (Y44Y)‏ وتكبسح ‎receptor‏ ‏المركبات من الصيغة ] المذكورة بالتفصيل آنفاً « عملية ‎phosphorylation 3 ja ud‏ مستقبل ‎PDGF‏ المتوقف على خلو خلوي عند تركيزات من ‎١.000‏ إلى © ميكرومول لتر » وبخاصة من ,إلى ‎١٠‏ وأكثر خصوصية من ‎ee)‏ إلى ‎.,١‏ ‏ميكرومول/لتر . ويُكشف كبح كينار تيروسين ‎tyrosine kinase receptor‏ مستقبل ‎٠‏ | ©2067 في الخلية المسليمة ؛ يكتشف بوساطة ‎Western Blot Analysis‏ ؛ للطريقة المنكورة عند ‎Cancer Research U.
Regenass 5s E.
And ejauskas - Buchdunger‏ ‎(144Y) 0708 0707 (oY‏ . ففي ذلك الاختبار يقاس كبح ‎receptor‏ عملية الفسفرة ‎autophosphorylation‏ التلقائية لمستقبل ‎PDGF‏ ربيطة منشطة في خلايا فأر ‎C/ BALB‏ بمساعدة الأجسام المضادة لمضادات الفوسفوتيروسين ‎anti-phosphotyrosine‏ . ‎٠‏ وتكبح ‎receptor‏ المركبات من الصيغة 1 المذكورة المذكورة بالتفصيل ‎al‏ فعاليمة
VY
0 ‏عند تركيزات من 0,005 إلى‎ PDGF ‏للمستقبل‎ tyrosine kinase ‏كيناز التيروسين‎
DY ‏وأكثر خصوصية من 01 إلى‎ ١ ‏إلى‎ 0٠ ‏ميكرومول /لتر ؛ وبخاصة من‎ ‏ميكرومول/لتر ؛ فإن تلك المركبات تكبح‎ ١ ‏ميكرومول/لتر . وعند تركيزات أقل من‎ ‏؛ وبالتحديد « أرومة ليفية‎ PDGF ‏أيضاً النمو الخلوي من خط خلوي معتمداً على‎ receptor
J3T3C/BALB ‏لفأر‎ 5
Lai ‏المذكور‎ V-abl-tyrosine kinase ‏وأما الكبح لكيناز تيروسين - أبل - في‎ ‏م‎ Oncogene Research ¢ ‏والعاملين معة‎ N. Lydon ‏فإنه يُحدّد ؛ وفقاً لطرق ليدون‎ - 417 ( oY Cancer Research ‏والعاطلين معة‎ 1.7. Geissler (144+) 77-7 ‏و‎ [ValJ-angiotensin II ‏تستعمل في الطرق تلك التوتر الوعائي‎ . (V49Y) £294 ‏ركيزات.‎ [yp ATP 0٠ ‏وبسبب الخواص المذكورة ؛ يمكن أن تستعمل المركبات من الصيغة 1 ليس‎ ‏مكونات فعالة كابحة للأورام فحسب ؛ بل أيضاً عقاقير ضد أمراض تكاثرية غير خبيثة ؛‎ ‏؛ تصلب عصيدي ؛ والخثار (تجلط) ؛ وداء الصتدف ؛ التهاب الجلد والصتدي ؛‎ Jie ‏كيناز‎ me ‏بخصوص‎ Wi] ‏وهي مناسبة للتطبيقات الأخرى المذكورة‎ . EE ‏ويمكن أن تستعمل بصفة خاصة في معالجة أمراض تستجيب‎ © protein kinase ‏بروتين‎ ٠
PDGF ‏لمستقبل‎ receptor kinase ‏لكبح كيناز‎ ‏وعلاوة على ذلك فإن بعض المركبات من الصيغة 1؛ مقسل‎ ‏؛ تكبح‎ N-[3-(1,1 2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-4-(3-indolyl)-2-pyrimidine-amine ‏المستقبل الخاص بعامل نمو لبشرة‎ tyrosine protein ‏فعالية كيناز تيروسين‎ receptor ‏النوعي المستقبل هذا ؛ هو عامل أساسي في انتقال‎ enzyme ‏إن فعالية الإنزيم‎ ٠ (EGF) ٠
Lal a ala ‏الثدييات ؛ ومنها الخلايا الآدمية ؛‎ UDA ‏الإشارة في جمهرة‎ ‏الظهارية ؛ خلايا الجهاز المناعي وخلايا الجهاز العصبي المركزي والمحيطي . ويكون‎ ‏المصاحب‎ tyrosine protein kinase ‏لكيناز تيروسين البروتين‎ EGF - ‏التنشيط المُنتحدث‎ ‏في العديد من الخلايا شرطاً لانقسام الخلية وبالتالي لتكائر‎ )2017 - R = PTK) ‏للمستقبل‎ ‎0.1
YA tyrosine kinase receptor ‏تعداد خلية ما . ومن ثم فإن إضافة كوابح كيناز تيروسين‎ ‏تكرار الخلايا هذه.‎ receptor ‏بكبح‎ EGF ‏النوعي لمستقبل‎ ‏؛ من جملة أمور أخرى ؛ كبح كيناز تيروسين‎ cin ‏ويمكن أن‎ ‏وذلك بطريقة‎ (EGF-R-PTK) ‏لنوعي المستقبل‎ protein tyrosine kinase ‏بروتين‎ ‎. Europ. J. Biochem. 207.265-275 (1992) « ‏والعاملين معه ؛ في مجملة‎ 5. Me Glym 2 (IC50) 7 © + ‏بنسبة‎ enzyme ‏فعالية الإنزيم‎ receptor ‏فمركبات الاختراع هذا تكبح‎ am ٠١ ‏إلى‎ ٠ر١‎ sis ‏كما هو معهود بتركيز‎ ‏فعالية كيناز‎ receptor ‏وهكذا فإن هذه المركبات من الصيغة 1 ؛ التي تكبح‎ ‏؛ إنها كذلك من‎ (EGF) ‏المستقبل بالنسبة العامل النمو لبشرة‎ tyrosine kinase ‏تيروسين‎ ‏مفيدة بالنسبة لمعالجة الأورام الحميدة أو الخبيثة . فهي قادرة‎ ٠ ‏جملة أمور أخرى‎ ٠ ‏وبصفة‎ yal ‏على التأثير على تراجع الورم وإعاقة انتشار نقيلي ونمو النقائل‎ ‏فإنها يمكن أن تستعمل لعلاج التكاثر البشروي المفرط (الصتدفية) ولعلاج‎ «dala ‏أورام ظهارية الخاصة ؛ مثلاً سرطانة الثدي ؛ أبيضاض 2ل:»:0ه1 الدم. وبالإضافة‎ ‏إلى ذلك ؛ فإن المركبات من الصيغة البنائية ] مفيدة في معالجة أمر اض الجهاز المناعي‎ . protein enzymes ‏أنزيمات بروتينية‎ (Jil) ‏المعرضة لارباك‎ تاباهتلالاو‎ ١ ‏وقد يمكن أن تستعمل هذه المركبات من الصيغة ] في معالجة أمراض الجهاز‎ ‏العصبي المركزي أو المحيطي ؛ المعرضة لارباك في نقل الإشارة بإنزيمات‎ die 6 1 ‏بعض المركبات من الصيغة‎ receptor ‏وكذلك تكبح‎ protein enzyme ‏البروتينية‎ ‏تكبح‎ . N-[3-(1,1 2.2-tetrafluoroethoxy)pheny!]-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine amine ‏الأخرى المرتبطة ب‎ enzymes ‏ومن بين الإنزيمات‎ pede? / eycin BY ‏كيناز الإنزيم‎ ٠ ‏هذا أطواراً معينة من الانقسام الخلوي ؛ وبخاصة انتقال‎ Kinase ‏؛ ينظم كيناز‎ 2
M ‏إلى الطور‎ Gy ‏إلى الطور 5 وفوق هذا الحلة انتقال الطور‎ 6, sh ‏وتتكون دورة خلية سويّة النوي بحسب الترتيب الزمني للطور البيني والطور‎ ‏وخلال الطور البيني تنمو الخلية في الحجم . ويتكون الطور البيني ذاته‎ . 4 ‏وتمضسي في‎ Gy ‏بحسب الترتيب الزمني أو للطور ,© والطور- 8 ؛ والطور‎ vo
الطور ‎Gy‏ (6 = فجوة ) ؛ العمليات الحيوية توليفية على الخلية . وخلال الطور - تركيب (تشييد) ( يتكرر ‎DNA‏ ثم تدخل الخلية الطور ‎Gy‏ فيما بعد » الذي ينتهي ببداية الانقسام الفتيلي. يتكون الطور 14 ذاته بحسب الترتيب الزمني لانقسام النواة (الانقسام الفتيلي) © والانقسام الهيولي ‎cytoplzm‏ (الحركة الخلوية ‎.(cytokinesis‏ ‏ويمكن أن يبرهن الكبسح ‎Sal receptor‏ ور ‎Lad‏ لإنزيسم ‎PP? cyclin BP enzyme‏ بالاختبار ‎SY‏ : تحث الخلايا البيضية غير مكتملة النمو لنجم البحر للدخول في الطور ‎CM‏ ‏وذلك ب«نم10 ‎٠١‏ ميكرومول ؛ 1-7160718001086؛ متجمد في نيتروجين ‎nitrogen‏ سائل ‎٠‏ > ومختزن عند - 80م . وعند الطلب تجعل الخلايا البيضية مكتملة النمو متجانسة ثم تضرح مركزياً كما ذكر ‎Arion‏ .0 وزملاؤه ؟ ‎cell‏ ؛ الخلية ‎ceo‏ ربخ ‎YYA‏ ‎(VAAA)‏ وكذلك ‎Meijer‏ .ا و ‎V.
Rialet‏ في ‎Anticancer Res‏ نف ‎Yod. - eA)‏ ‎(Y44)Y)‏ . ولتنقية كيناز ‎P2499? cyclin BS" kinase‏ « تضاف طاف من الخلايا البيضية غير مكتملة النمو إلى خرزات سيفاروز ‎PE‏ أعذت من ‎PE‏ آدمي ‎oe‏ مأشوب كما ذكره: كم .آ وزملاؤه في ‎Biochem‏ ل اسع ‎YoY ¢ Y.¥‏ — ىق ‎)١997(‏ . وبعد ‎"١‏ دقيقة عند ام في دوران ثابت ؛ تغسل الخرزات بشدة ‎Jai‏ الكيناز ‎kinase‏ الفعالة ‎Ped foyelin Be‏ بالمراسي في ‎PERS‏ الحسر ( ؟ مجم/ملليلتر ) . يُخَص الإنزيم ‎Jarl enzyme‏ باستخدام ‎histone HI‏ على أنه ركيزة كما ذكر ذلك 0616 ‎L‏ وزملاؤه في ‎(YAA3) YYAY - 176 ¢ A 81180 J.‏ .¥ و .220801 - ‎(Y49)) ١504 - 1545 (Ve‏ . يتضمن مزيج لتفاع ل ‎٠١‏ ‏ميكرولتر ‎pl‏ من ‎histone Spl 5 P* 2 / cyclin BS? Ja‏ مسسسنف 11-5 ‎٠‏ (*مجم/ملليلتر) و لم10 من دارئة ‎buffer‏ .135 التقاعل بإضافة 0 ميك رولقر ‎VO ) Sul [y- 3°"]ATP‏ ميكرومول ‎cpm/pmde ¢ pum‏ 8800 ويحتضن لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎SY‏ . ينتهي الاختبار بانتقال ‎Yo‏ ميكرواتر !م على قطع من ورق فسفو ‎Cal‏ ‎phosphocellulose paper vo‏ نوع ‎Whatman P81‏ . وبعد ‎7١‏ ثانية يغسل الورق + مرات 0.4
في كل مرة ب ‎٠١‏ ملليلتر من حمض الفسفور ‎١ phosphoric acid‏ # لمدة ‎L330‏ ؛ يجفف ويحسب في عداد ومضان. وفي الاختبار الآأنف الذكر ؛ تبدي مركبات من الصسيعغة 1 ‎N-{3-(1,1,2 2-tetrafluoroethoxy)phenyl}-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ « قيماً ال ‎ICs‏ حوالي ‎١.09‏ إلى ‎١‏ ميكرومول /لتر « كأن يكون ‎١05‏ ميكرومول/لتر ‎.umal/liter‏ ‏وبالإضافة إلى ذلك ؛ تمنع المركبات من الصيغة ‎a T‏ المقاومة (مقاومة عقاقير متعددة ) في معالجة سرطان بعقاقير علاج كيماوي الأخرى أو بإزالة المقاومة تجاه عقاقير علاج كيماوي أخرى.
‎١‏ ومن الأهمية بمكان ؛ من بين أمور أخرى ؛ المركبات من الصيغة 1 مواد بداية لصناعة مركبات أخرى من الصيغة 1 ؛ ‎Cam‏ شق واحد أو شقان من الشقوق مأ و ‎sR‏ معا و ‎Ry‏ و ‎Rg‏ وبخاصة ‎Rp‏ ؛ يمثل مجموعة نترو ‎«nitro‏ وباقي الشقوق مث و بع و مع و ‎R7‏ و ‎Ry‏ كل منها مستقلاً عن الآخر يمثل هيدروجيناً ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎Tower alkyl‏ عليه بديل أو لبس عليه بديل حينما تكون مجموعة
‎VO‏ أمينو ‎amino group‏ حرة أو مؤلكلة ‎alkylated‏ ؛ بيبرازينيل ‎piperaziny]‏ أو بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ أو بيرّىليديئيل ‎pyrrolidiny!‏ أو مورقوليتيل ‎morpholinyl‏ » أو ألكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ أو ثلاثي فلورى مثيل ‎trifluoromethyl‏ أو هيدروكسىي ‎hydroxy‏ ‏حرة ؛ أو هيدروكسي مؤيثرة ‎etherified hydroxy‏ أو مؤسترة ‎esterifed‏ ¢ أو مجموعة أمينو ‎amino group‏ حرة ¢ مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ أو ‎ic gana‏
‎+٠‏ كربوكسي ‎carboxy group‏ حرة أو مؤسترة ‎esterifed‏ ¢ والأملاح ‎salts‏ من مثل هذه المركبات التي لها على الأقل - مجموعة واحدة تكون ملحاً. ومن الأهمية بمكان أن مركبات من الصيغة 1 حيث يمثل شق واحد أو شقان من الشقوق ‎Ry‏ يع ¢ ‎Re‏ ؛ ب و ‎Rg‏ وبخاصة بع ؛ ‎Ul‏ أكسي منخفض عليه فلور بديل ‎fluoro-substituted lower alkoxy‏ « وباقي الشقوق ‎Ry‏ « بقل مت بق ريل كل ‎Yo‏ منها مستقلاً عن الأخر هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ عليه بديل ".©
نص أو ليس عليه بديل مرتبطأً بمجموعة ؛ ‎amino sid‏ حرة أو مؤلكلة ‎alkylated‏ ‏بيبر ازينيل ‎piperazinyl‏ ؛ بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ ؛ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ أو ب مورفوليتيل ‎morpholinyl‏ » او الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ أو ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ أو مجموعة هيدروكسي حرة ‎free hydroxy‏ ¢ أو مؤيثرة ‎etherified‏ أو مؤسترة ‎esterifed‏ أو ‎dc sana‏ أمينو ‎amino‏ حرة أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسسيلة 710 أو مجموعة كربوكسي ‎carboxy group‏ حرة أو مؤسترة ‎esterified‏ « والأملاح من هذه المركبات ذات مجموعة واحدة ؛ على الأقل « تشكل ملحاً. وتعطى الأفضلية إلى المركبات من الصيغة ] حيث شق واحد أو شقان من الشقوق ‎Rs + Ry‏ ¢ مع ؛ ‎Ry‏ و ‎Rg‏ ؛ كل منها مجموعة نيترو ‎nitro group‏ أو شق من ‎Ye.‏ الصيغة البنائية ‎JT‏ حيث : ‎Rg‏ هيدروجين 0 الكيل متخفض ‎hydrogen or lower alkyl‏ * أكسو ‎oxo‏ أو فيو ‎thio‏ أو إيمينو ‎imino‏ أون - ألكيل منخفض - أيمينو ‎N-lower alkyl-imino‏ أو هيدروكسي أيمينو ‎hydroxy imino‏ أو © - الكيل منخفض — هيدروكسي إيمينى ‎«O-lower alkyl - hydroxy imino‏ ‎vo‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو مجموعة ‎NH‏ ‏« - صفر أو ١و‏ م8 - شق به أليفاتي ‎aliphatic‏ ذو © ذرات فحم على الأقل أو شق أروماتي ‎aromatic‏ أو أروماتي ‎aromatic‏ — أليفااتي ‎aliphatic‏ أو أليفاتي حلقكي ‎cycloaliphatic‏ أو أليفاتي ‎aliphatic‏ — أليفاتي حلقي ‎heterocyclic aliphatic‏ أو ‎AR‏ حلقي ‎heterocyclic‏ - أليفاتي ‎aliphatic‏ غير متجانس ؛ وباقي الشقوق ‎Ry « Rg > Ry » Ry‏ و ‎Rg‏ كل منها مستقلاً عن الآفر هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ عليه بديل أو ليس بديل مرتبطاً بمجموعة أمينو ‎amino‏ حرة أو مؤلكلة ‎alklated‏ أو بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ أو بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ أو بير ليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ أو بمورفوليتيل ‎morpholinyl‏ « أو ‎ve‏ ألكانويل ‎lower alkanoyl (ya 83a‏ أو ثلاثي فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ أو مجموعة
‎YY |‏ هيدروكسي ‎hydroxy group‏ حرة أو مؤيثرة ‎etherified‏ أو مؤسترة ‎esterified‏ أو مجموعة أمينو ‎amino group‏ حرة أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ أو مجموعة كربوكسي ‎carboxy group‏ حرة أو مؤسترة ‎esterified‏ ‏وباقي الأبدال ؛» كما غرفت من ‎JB‏ ومؤدية إلى أأمسلاح تلك المركبات ذات م مجموعة تكون ملحاً واحدة. وتعطى الأفضلية بصفة خاصة للمركبات من الصيغة 1 حيث : ‎R,‏ هي ‎4-pyrazinyl‏ أو ‎1-methyl-1H-pyrrolyl‏ أو ‎amino‏ - أو ‎dl‏ ذات ألكيل متنخفض ‎amino-lower alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ بحيث تكون مجموعة الأمينو ‎amino group‏ في كل ‎alls‏ حرة أو مؤلكلة ‎alkylated‏ بشق ألكيل واحد منخفض ‎alkyl ٠‏ :106 أو بشقي ألكيل منخفضين ‎lower alkyl‏ أو مؤسسيلة ‎acylated‏ بألكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ أو بتزويل ‎benzoyl‏ أو ‎1H indolyl‏ أو ‎1H-imidazolyl‏ ‏مرتبطاً بذرة فحم حلقة خماسية الأضلاع » أو ‎pyridyl‏ عليها ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو ليس عليها ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ مرتبطة بذرة فحم + على النيتروجين ‎nitrogen‏ بالأكسجين مععوه. ‎HR; vo‏ يك كل منهما مستقل عن الآخر هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ وشق واحد أو شقان من الشقوق ‎Rg + Rs + Ry‏ « بع و ‎SSRs‏ منها نيترو ‎nitro‏ أو لك أكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ عليه فلور بديلاً ‎fluoro-substituted‏ ‏أو شق من الصيغة البنائية ]1 : حيث : ‎Rg Y.‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ « ‎X‏ أكسو ‎imino sued » 0X0‏ أو ن - الكيل منخفض — ‎N-lower alkyl-imino sua)‏ أو هيدروكسي إيمينو أو ‎O-lower alkyl-hydroximino‏ ¢ ‎Y‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎NH ic sens‏ ¢ 8 : تساوي صفر أو ١و‏ ‎Rig Yo‏ تمثل شق به أليفاتي ‎aliphatic‏ فحم هيدروجين ‎hydrogen‏ مكون من به ‎YY=0‏ ‏ذرة فحم وشق فنيل ‎phenyl‏ أو شق نفثيل ‎naphthyl‏ كل منهما غير ذي بديل أو 0.1
YY
‏أو هيدروكمي‎ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ cyano ‏ذو بديل ؛ إما سيانو‎ - ‏أو (؟- ميل‎ - amino-lower alkyl ‏أو أمينو ألكيل منخفض‎ — hydroxy ‏أو ثلانثشي‎ lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ - (4-methyl-piperazinyl ‏بيبر ازيتيل‎ ‏أل أكسي منخفض‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ trifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ‏أو أمينو‎ halogen ‏أو هالوجين‎ alkanoyloxy ‏أو الكانويل أكسي‎ lower alkoxy > ‏أو منخفض ثتائسي ألكيل‎ lower alkylamino ‏أو أمينو ألكيل منخفض‎ amino ‏أو‎ lower akanoylamino ‏أو منخفض الكانويل أمبنو‎ di-lower alkylamino ‏أمينو‎ ‏أكسي‎ lf ‏أو منخفض‎ carboxy ‏أو كر بوكسي‎ benzoylamino ‏بنزويل أمينو‎ phenyl-lower alkyl ‏ألكيل متنخفض‎ José ‏أو‎ « lower alkoxycarbonyl Js eS ‏غير ذي بديل أو ذو بديل كما أشضير من قبل أو‎ phenyl ‏حيث الشق الفنيلي‎ 0" ‏يتكسون‎ cycloalkenyl ‏أو شق ألكينيل حلقي‎ cycloalkyl ‏شق ألكيل حلقي‎ ‏أو‎ lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ - cycloakyl ‏ذرة فحم أو ألكيل حلقي‎ 5١ ‏حتى‎ ‏تكون كل منها‎ lower alkyl Lassie ‏ذو ألكيل‎ cycloalkenyl ‏ألكينيل حلقي‎ ‏أو الألكنيل الحلقي‎ lower alkyl ‏ذرة فحم في الشطر الألكيل الحلقي‎ Ve ‏حتى‎ ‏أضلاع نا‎ I 0 ‏وشق حلقي أحادي يتكون من حلقة ذات‎ cycloalkenyl ve oxygen ‏والأكسجين‎ nitrogen ‏ذرات غير متجانسة اختيرت من النتيتروجين‎ ‏معها واحد‎ benzene ‏يمكن أن يلتحم بها شق أو شقابنزن‎ «sulfur ‏والكبريت‎ ‏ذو بديل بالشق الحلقي الإحادي‎ lower alkyl ‏أو » أو ألكيل منخفض‎ ‏كل منها » مستقلاً عن‎ Rg ‏بعا و‎ » Rg ¢ Rs « Ry ‏؛ وباقي الشقوق‎ monocyclic ‏بدون بديل‎ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏الآخر ؛ هيدروجين‎ Y. ‏أو أمينو ألكيسل‎ « amino ‏بمجموعة أمينو‎ Unt je ‏ببديل‎ § unsubstituted
Je 83a J «i ‏أو أمينو ثقائي‎ lower alkyl amion ‏منخفض‎ ‎Jun ya ‏أو‎ piperazinyl ‏أو بيبرازينيل‎ amino, di-lower alkylamino ‏أو مرتبطاً ب مورفولينيسل‎ pyrrolidinyl ‏أو بيرت ليدينيل‎ piperidinyl ‏أو ثلاثشي فلو رومتيسل‎ lower alkanoyl ‏أو ألكانويل منخفض‎ morpholinyl Yo lower alkoxy ‏أوكسي منخفض‎ wll ‏أو‎ hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ trifluoromethyl 0.1
ب أو ألكانويل أكسي متخفض ‎lower alkanoyloxy‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو أمينو ‎amino‏ أو أمينو ألكيل منخفض ‎Pk lower alkylamino‏ أمينو ألكيل منخفض ‎di-lower alkylamino‏ أو أمينو ألكانويل منخفض ‎lower alkanoylamino‏ أو بنزويل أمينو ‎benzoylamino‏ أو كربوكسي ‎carboxy‏ أو كريونيل أل أكسي ‎e‏ منخفض ‎Jower alkoxycarbonyl‏ وأملاح لمركبات من هذا القبيل ذات مجموعة واحدة لتكوين الملح ‎salt‏ على الأفل . وتعطى الأفضلية الخاصة إلى مركبات من الصيغة 1 حيث : ‎Ry‏ بيريديل ‎pyridyl‏ مرتبط بذرة فحم حلقة بدون بدبل أو ببديل على ذرة النيترو جين ‎nitrogen‏ بالأكسجين ‎oxygen‏ ¢ ‎Ry ٠‏ يع كل منهما هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎Ry‏ تمثل هيدروجيناً ‎hydrogen‏ أو ألكيل متخفض ‎alkyl‏ 10706 مع تمثل هيدروجيناً ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو أل أكسي منخفض الفلور بديل ‎fluoro-substituted lower alkoxy‏ عليه « م ‎Jad‏ هيدروجيناً ‎hydrogen‏ « ‎Ry yo‏ نيترو ‎nitro‏ أو أل أكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ذو بديل القكلور ‎fluoro‏ أو شق من الصيغة البنائية ]1 حيث أن ‎Ro‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎X‏ أكسو ‎(0X0‏ ‎n-‏ تساوي صفر ؛ و ‎Rig Ye.‏ شق فحم ‎ag pu‏ أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ يتكسون من ‎YY-0‏ ‏| ذرة فحم أو شق فنيل ‎phenyl‏ بدون بديل أو ذو بديل بسيانو ‎cyano‏ أو ‎DS‏ ‏متخفض ‎lower alkyl‏ أو (؛- متيل - بيبرازينيل) - ألكيل ‎lower alkyl, (4-methyl-piperazinyl ja— 833‏ أو ألك أكسي منخفشض ‎lower alkoxy‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو بكربوكسي ‎carboxy‏ ؛ شق ألكيل حلقي ‎cycloalkyl Yo‏ ذو حتى ‎7١‏ ذرة فحم أو شق حلقي أحادي ذو حلقة ذات ‎To‏ ‏أضلاع ١-؟‏ ذرات حلقة كبريت و
Yo « hydrogen ‏هيدروجين‎ Rg ‏وبأملاح مقبولة دوائياً صيدلانياً بالنسبة لتلك المركبات ذات مجموعة واحدة‎ ‏على الأقل تشكل محلاً.‎ : ‏وتعطى الأفضلية الخاصة إلى مركبات من الصيغة البنائية ! حيث‎ ‏مرتبسط‎ ie ‏كل‎ N-oxido-pyridyl ‏أو ن - أوكسيدو - بيريديل‎ pyridl ‏بيريديل‎ 8 2 ‏بذرة فحم ؛‎ ¢ hydrogen ‏كل منهما هيدروجين‎ Ry ‏د و‎ « lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏بع هيدروجين‎ ‏أو‎ lower alkyl ‏أو ألكيل متخفض‎ ٠» hydrogen ‏بع تمثل هيدروجين‎ trifluoromethyl ‏لاني فلورومقيل‎ ١ ‏؛‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Ry ‏ذا بديل فلور‎ lower alkoxy ‏أكسي منخفض‎ ll ‏أو‎ nitrogen ‏تمثل يرو‎ Ry : ‏حيث‎ IT ‏من الصيغة‎ las ‏أو‎ fluoro ¢ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Ry 0*0 ‏تمثل أكسو‎ ¢ ‏العدد صفر و‎ =p ‏بدون بديل‎ phenyl Jib ‏مرتبطاً بذرة فحم ومجموعة‎ pyridyl ‏وا بيريديل‎ ‏ألكا أكسي‎ cyano ‏أو سيانو‎ halogen ‏عليها أو ببديل بالهالوجين‎ ‏أو كيل منخفض‎ carboxy (oS 52 S ‏أو‎ lower alkoxy ‏منخفض‎ ‎« 4-methyl-piperazinyl-methyl ‏أو 4- مثيل — بيرازينيل — مقيلى‎ lower alkyl Y. 2-naphthyl Js =Y J thienyl ‏أو تيثيل‎ C5-Cy ‏مكون من‎ alkyl ‏ا أو ألكيل‎ ‏و‎ cyclohexyl Ala ‏أو مكسيل‎ 1770:0860 ‏هيدروجين‎ Rg ‏وبأملاح مقبولة صيدلانياً بالنسبة لتلك المركبات ذات مجموعة واحدة على الأقل‎ . ‏تشكل ملحا‎ yo 0.5
وتعطى الأفضلية الخاصة إلى كل مركبات من الصيغة ‎T‏ الآنفة بحيث بع و ‎Rg‏ كل منها هيدروجين ‎hydrogen‏ أو بحيث يكون واحد ؛ على الأقل ؛ من الشقين ب و م8 ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ « والشقوق الأخرى من ‎Ra‏ و ‎Ry‏ والشققوق المتبقية كما غرفت آنفاً ؛ ولأملاح مقبولة صيدلانياً بالنسبة لتلك المركبات ذات م مجموعة واحدة على الأقل لتكوين الملح. وتعطى الأفضلية بصفة خاصة للمركبات من الصيغة ] الآنئفة بحيث :- ب هي بيريديل ‎pyridyl‏ مرتبط بذرة فحم ¢ مع[ و يك و م و يع و مث و مع كل منها هيدروجين ‎hydrogen‏ و ‎R;‏ نيترو ‎nitro‏ أو شق من الصيغة البنائية ‎IT‏ بحيث : ‎Ry ٠١‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ « ‎X‏ أوكسو ‎«0X0‏ ‏-0 يساو العدد صفر و ‎Rg‏ بيريديل ‎pyridyl‏ مرتبط بذرة ‎aad‏ ء فنيل ‎phenyl‏ بدون بديل أو ببديل بالفلور ‎flour‏ أو الكلور ‎chloro‏ أو السيانو ‎cyano‏ أو ‎S| if‏ منخفض ‎lower alkoxy Vo‏ أو كربوكسي ‎carboxy‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو ب-4- مثيل - بيبرازينيل — مثيل ‎٠ 4-methyl-piperazinyl-methyl‏ أو ألكيل مكون من ‎alkyl‏ ب0-:و0 ذرة فحم أو ‎thienyl Judi‏ أو هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ ؛ لأملاح مقبولة صيدلانياً منها . وتفضل ؛ بصفة خاصة مركبات من الصيغة ] بحيث يكون 1 1 ؟- بيريديل ‎4-pyridyl‏ أو ن - أكعسيدو -4 - بيريديل ‎N-oxido-4-pyridyl‏ أو - ¥— يل ‎1H-indol-3-yl‏ »و ‎R;‏ نلك أكسسي ‎lower alkoxy‏ الف_لورو ‎fluoro‏ ‏بديل يحتوي حتى ؟ ذرتي فحم ‎2-carbon atoms‏ » ويفضل ‎Sie‏ ثلاثي فلورو من مت ‎trifluoromethoxy nl‏ أو 007٠-نترافلورو‏ إت ‎mS]‏ ‎1,1,2,2-tetrafluoro methoxy‏ ¢ وأملاح من مركبات تحتوي على مجموعة واحدة على ‎vo‏ الأقل تكون ملحاً ويفضل أكثر فأكثر المركبات من الصيغة ] المذكورة في الأمثلة 0.1
Xv
CJ BT ‏صيدلانياً بالنسبة لتلك المركبات ذات مجموعة واحدة ؛ على‎ A pie ‏وأملاحها‎ ‎. \ | 1 << ‏ء‎ C protein kinase enzyme ‏لإنزيم (كيناز) بروتين‎ receptor ‏وبالنظر إلى كبحها‎ ‏من الصيغة | بحيث‎ Wil ‏فإنها تعطى الأفضلية العظمى بالنسبة لتلك المركبات المذكورة‎ حالمألو٠« ‏وباقي الأبدال كما عرفت آنقاً‎ hydrogen ‏ي8 و .8 كل منهما هيدروجين‎ 0 ‏مقبولة صيدلانياً بالنسبة لتلك المركبات ذات مجموعة واحدة على الأقل ؛ تكون‎ ‏تعد المركبات من الصيغة 1 وتعد أملاح مركبات ذات واحدة ؛ على الأقل ؛‎ ‏تعد ؛ من حيث المبدأ ؛ وفقاً للعمليات المعروفة . أما العملية .وفقاً‎ ale ‏تكون‎ ‏للاختراع فهي كما بأتي ب‎ Ye : 11]! ‏أ) مركب من الصيغة‎
Ry 0
N\A (in, ‏م‎ 11 \
Rj; Ria ‏لأخر » هما ألكيل منخفض‎ ١ ‏عن‎ Sawa ‏حيث ,1و م كل منهما ؛‎ ‏مجموعات وظيفية موجودة في‎ Lil ‏كما غرفت‎ Ry sR; +» Ry lower alkyl ‏مركب من الصيغة 0111 باستثتاء المجموعات المساهمة فى التفاعل ‘ التي نكون‎ yo
IV ‏محمية عند الضرورة 3 أو ملح من مركب يتفاعل مع مركب من الصيغة‎
Ry Rs
Rg Rg
NH
‏ل‎ N R4 \
NH, H oo."
YA
‏؛ والمجموعات الوظيفية موجودة في مركب‎ Wl ‏بحيث تكون الأبدال ؛ كما غرفت‎ ‏المشاركة في التفاعل ؛‎ guanidino ‏؛ باستثقاء مجموعة الجوانيدينو‎ IV ‏من صيغة‎ ‏وأن‎ + ill ‏وبحيث تكون ؛ عند الضرورة ؛ محمية ؛ أو أي ملح مركب من هذا‎ ‏تزال أية مجموعات حماية موجودة ؛ أو‎ sR; 5 Re ‏بكاو‎ 5 Re ‏ب) بالنسبة لإعداد مركب من الصيغة ] بحيث تكون الشقوق‎ ° ‏عليه البديلان‎ lower alkoxy ‏أكسي منخفض‎ Wi ‏؛ باستشاء‎ la ‏كما غرفت‎ Ry : V ‏مركب من الصيغة‎ fluoro ‏وفلورو‎ nitro ‏نترو‎ ‎Rig Ris
R, Ry7~ ‏ل‎ 4
N
{_ be N_ Ris ‏م ب‎ H
Rj بحيث يكون شق واحد أو شقان من ‎Ris Geil‏ و ‎Riz 5s Rig 5 Ris 5 Ris‏ ‎٠‏ أن يكون كل منها أمينو وباقي الشسقوق ‎Riz‏ و بنك و ونا و وبع و درا كل منهاء مستقلاً عن الأخر « هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ بدون بديل أو ببديل بمجموعة أمينو ‎amino‏ حرة أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو بيبرازينيل 1068210[ أو بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ أى بين ليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ أو مورفولينئيل ‎morpholinyl‏ أى الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ أو ثلاثشي فلورو ميل ‎trifluoromethyl | ٠‏ أو مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ حرة أو مؤيقرة ‎etherified‏ أو مؤسترة ‎esterified‏ « أمينو ‎amino‏ حرة ¢ مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ © أو مجموعة كربوكسي ‎carboxy‏ حرة أو مؤستر ‎esterified‏ ؛ والأبدال_الباقية ‎٠‏ كما عرفت آنفاً ؛ أن تكون مجموعات وظيفية في مركب من الصيغة 7 ؛ باستشاء مجموعة (مجموعات ) ‎amino sid)‏ المشاركة في التفاعل ؛ بحيث تكون عند (VI) ‏الضرورة ؛ محمية ؛ تتفاعل مع مركب من الصيغة‎ YL
HO-C(=X) — (Yn -Ryo 0 0."
بحيث تكون الأبدال والرموز مثل ما غرفت ‎Lid‏ . مجموعات وظيفية موجودة في مركب من الصيغة ‎VI‏ ؛ باستثناء مجموعة ‎HO-C(=X)‏ المشاركة في التفاعل ؛ بحيث تكون عند الضرورة ؛ محمية ؛ أو مع مشتق فعال من مركب ذي الصيغة البنائية ‎VI‏ ؛ وأن تزال أية مجموعات حماية موجودة ؛ أو 2 ج) بالنسبة لإعداد مركب من الصيغة 1 حيث ,16 فيه بيريديل ‎pyridyl‏ ببدييل عند ذرة النتروجين ‎nitrogen‏ بأكسجين ‎«oxygen‏ وبحيث تكون الأبدال والرموز الأخرى ؛ كما عرفت ‎٠ ll‏ مركب من الصيغة 1 ‎Ry‏ فيه هو بيريديل ‎pyridyl‏ يحول إلى مركب ‎Nooxido‏ بوجود عامل أكسدة مناسب ؛ و ء إذا كان منشضوداً ؛ مركب مسن الصيغة 1 ؛ يمكن الحصول عليه بأي عملية من ه إلى » بحيث يحول إلى ملحه ؛ أو ‎٠‏ .ملح يمكن الحصول عليه من مركب ذي الصيغة ! يحول إلى المركب الحر. ‎Ud‏ الإجراء بالنسبة لمتغيرات عملية الآنفة الذكر فتشرح بالتفصيل كما يأتي : ملاحظات عامة :- قد تحتوي الحاصلات النهائية من الصيغة 1 على أبدال يمكن أن تستعمل كذلك مجموعات حماية في مواد بداية أولية بخصوص الإعداد لمنتجات نهائية أخرى من ‎١‏ الصيغة ] . ّ وهكذا ؛ ضمن نطاق هذا السياق - فإن مجموعة قابلة للانتزاع بسهولة وليست جزءاً من الحاصل النهائي المنشود بوجه خاص من الصيغة ] إنها هي فقط تسمى " مجموعة ‎Ales‏ ما لم يُثير السياق لخلاف هذا. ‎ai)‏ ذكرت مجموعات حماية ؛ والطريقة التي تدخل بها وتزاح ؛ ذكرت ؛ مثلاً ؛ 7 في " مجموعات واقية في الكيمياء العضوية ‎Protective Groups in Organic Chemistry‏ " مطابع بلينوم ‎٠‏ لندن ؛ نيويورك ‎YAVY Plenum Press, London, New York‏ تك وفي : ّ طرائف الكيمياء العضوية ‎Houben-Weyl " Methoden der organischen Chemie‏ « الطبعة الرابعة ¢ مجلد 1/10 « دار نشر ‎Georg-Thieme‏ شتوت غارت ‎Vave‏ ‎Theodora W.
Greene Verlag, Stuttgart‏ " مجموعات واقية في الصناعةالعضوية " ؛ ‎Yo‏ جون ويلي وأولادة « نيويورك ‎١141١ John Wiley & Sons, New York‏ . ومن خصائص ‎oo."‏
Yo ‏أي بدون حدوث تفاعلات ثانوية غير‎ ١ ‏المجموعات الواقية أنه يمكن أن تنتزع بسهولة‎ ‏مرغوبة ؛ من مثل : انحلال تبادلي ذوباني (حلحلة) ؛ اختزال ؛ تحلل ضوئي أو في‎ .physiological ‏غير ذلك تحت ظطروف فسيولوجية‎ ‏مسن‎ + acyl ‏شقوق أسيل‎ Se ‏هي‎ hydroxy ‏ومجموعات حماية هيدروكسي‎ (‘halogen ‏مثل بدون بديل أو ذات بديل ؛ كأن يكون البديل هالو ( هالوجين‎ ٠ ‏أستيل‎ s,s KK ‏؛ مثل 7؟ - ثثنائي‎ lower alkanoyl (adda ‏أو ألكانويل‎ ‏من أشباه إسترات حمض الفحم ؛ وبخاصسة‎ acyl ‏أو شقوق أسيل‎ 2.2-dichloroacety! ‏بديل أو‎ su benzyloxy carbonyl ‏بنزيل أكسي كربونيل‎ » tert-butoxycarbonyl ‏أو‎ ¢ 4-nitrobenzyloxy carbonyl ‏ببديل مثال ذلك + 4 - نيتقرو بنزيل أكسي كربونيل‎ - ‏أو '- هالو‎ » diphenylmethoxy-carbonyl ‏أوكسي كربوتيل‎ Cia Jd ‏ثائي‎ ٠ ‏؟-‎ «YY ‏مثشسل‎ 2-halo-lower alkoxycarbonyl ‏أل أكسي كربوتيل منخفض‎ ‏؛ وكذلك تري تيل‎ 2.2 2-trichloro ethoxycarbonyl Jr gS ‏ثلاثي كلور إت أكسي‎ ¢ ‏عضوية‎ stannyl Jol ‏أو‎ silyl ‏أو فورميل العم 0 شقوق سيليل‎ trityl ‏يمكن أن تتتزع بسهولة ؛ مثل ثالثي - منخفض الألكيل‎ etherifying 3 5H ‏مجموعات‎ ‎-ايت١ ‏أو "- أكسا 8«ه-2 -أو‎ tert-butyl ‏لشقوق بوتيل ثلاتي‎ - tert- loweralkyl ve ‏-أو '١-تيا- أليفاتي حلقي فحسم‎ 2-8 Ls -" ‏أو‎ 2-thia-aliphatic ‏أليفاتي‎ ‏أكسي منخفشض‎ wlll -١ ‏وبخاصسة‎ » 2-thia-cycloaliphatic hydrocarbon ‏هيدرو جيني‎ ‏ألكيل تيومتخفض - ألكيل ؛ مثال ذلك بت‎ -١ ‏أو‎ lower alkyl ‏ألكيل‎ - lower alkoxy ‏مثال ذلك‎ « lower alkylthio-lower alkyl § methoxymethyl ‏أوكسي متيل‎ ‏أو‎ methylthiomethyl ‏أو‎ 1-ethoxy-ethyl ‏أو‎ 1-methoxy-ethyl ‏أو‎ methyoxymethyl | ٠ ‏ويتألف من حلقة ذات © أو + ذرات‎ 2-oxa- ‏أو‎ 2-thiacycloalkyl ‏أو‎ 1 -ethylthioethyl ‏ببدل مناسبة على‎ diphenylmethyl ‏فئيل مثيل‎ Ald ‏أو‎ benzyl J— yu: ‏ومثالها‎ ١ ‏أكسي‎ Sli chlorine ‏كالكور و‎ ¢ halogen ‏هالوجين‎ Mia ¢ phenyl Ja! ‏الشقوق‎ ‎nitro ‏و/أر نيترر‎ methoxy ‏كاليت أوكسي‎ lower alkoxy ‏منخفض‎ ‏على هيئة أسيل‎ ٠ Mie ٠» ‏محمية‎ AMINO group ‏أمينو‎ Ac sana ‏ويمكن أن تكون‎ Yo ‏أو مركبتو‎ arylmethylamino ‏سهل التخلص منه أو أريل متيل أمينو‎ acylamino ‏أمينو‎ ‎0.4
YY
‏يل أمينو منخفشض‎ -١- ‏الكن‎ Jud -7 ‏أو‎ 98 mercaptoamino ‏أمينو مؤيقر‎ ‏أو مجموعة ستانيل أمينو‎ silylamino ‏أمينو‎ Gh ‏أو‎ 2-acyl-lower alk-len-yl-amino .azido group su} ‏أو على هيئة مجموعة‎ stannylamino وفي ‎dc sana‏ أسيل أمينو ‎acylamino‏ مماظة ¢ الأسيل ‎٠ Sie acyl‏ الضق ° الأسيلي ‎acyl‏ من حامض كربوكسيلي عضوي ‎organic carboxylic acid‏ ذي ‎cM‏ ‏حوالي ‎VA‏ ذرة فحم ؛ وبخاصسة حمض ألكان كربوكسيلي ‎alkanecarboxylic acid‏ غير بديل أو ببديل ؛ والبديل ؛ كالهالوجين ‎halogen‏ أو كالأريل ‎aryl‏ ؛ أو حمسض بنزوي ‎benzoic acid‏ غير ذي بديل أو ببديل والبديل ؛ كالهالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎ul‏ أكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو نترو ‎«nitro‏ أو شبه إستر حمض الفحم ‎«carbonic acid ٠‏ إن مثل مجموعات أسيل ‎acyl‏ تلك ؛ مثال ذلك : الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ ¢ كالفوميل ‎formyl‏ أو أستيل ‎acetyl‏ أو بروبيونيل ‎propionyl‏ أو هالو ‎¢ 2-halo-acetyl ‏هالى - اسئيل‎ =Y « Jia halo-lower alkanoyl ‏الكانويل منخفض‎ - ‏وبخاصة ؟- كلورو ‎—Y ¢ - 2-chloro‏ برومو ‎=Y ¢ = 2-bromo‏ يودو ‎2-iodo‏ ء ‏؟ + 7 7- ثالث فلورو ‎22.2-trifluoro‏ - أو 7 7 7 » 7- ثالث كلورو - أسيتيل ‎Cra dle « ‏بدون بديل أو «ببديل ؛ ملا‎ benzyl ‏بنزويل‎ « 2,2,2-trichloro-acetyl yo ¢ benzoyl ‏مثل البنزويل‎ ¢ nitro ‏أو نيترو‎ lower alkoxy ‏أكسي منخفض‎ wl halogen ‏¢— كلورو بنزويل ‎Cie —£ « 4-chlorobenzoyl‏ أوكسي ‎4-methoxybenzoyl Jus‏ أو ‏؛- نيتروبنزويل ‎4-nitrobenzoyl‏ « أو أل أكسي كربوتيل منخفض ‎lower alkoxy‏ ‎le, fi carbonyl‏ في الموضع ‎VY‏ من شق الألكيل المنخفض ‎lower alkyl‏ أو ذي ‎Jie ¢ tert-lower alkoxycarbonyl ‏وبخاصة‎ ¢ =Y ‏أو‎ -١ ‏بديل مناسب في الموضع‎ x ‏كربونيل‎ sl ‏أريل يت‎ methoxycarbony! ‏أو‎ tert-butoxycarbonyl : ‏ذلك‎ ‏ذو شق أريل 1 واحد أو شقان يفضل أن يكون فنبل‎ arylmethoxycarbonyl ‏غير ذي بديل أو ذو بديل واحد أو أكثر مثال ذلك بديل ألكيل منخفشض‎ phenyl ‎lower alkyl‏ ¢ وبخاصة ‎tert-alkyl‏ منخفض » من ذلك ‎tert-butyl‏ أو ‎Wl‏ أكسي ‎yo‏ منخفض ‎Je « lower alkoxy‏ يت أوكسي ‎methoxy‏ أو هيدروكسسي ‎hydroxy‏ أو هالوجين ‎halogen‏ » كالكلور ‎chlorine‏ ؛ و/أو نترو ‎J 3 Jie nitro‏ أوكسي 0.1
كربونيل ‎benzyloxycarbonyl‏ بدون بديل أو ببديل ؛ مثال ذلك 4- نيترو = بنزيل أكسي كربونيل ‎١ denitro-benzyloxcarbonyl‏ أو ثنائي ‎Jub‏ ميت أوكسي كربونيل ‎diphenylmethoxycarbonyl Jou‏ ¢ مثل بنز هيد ريل سي كربوتيل ‎benzhydryloxcarbonyl‏ أو ثناتي ) ‎Cat‏ أوكسي ‎(Jad‏ مت أوكي كربونيل
‎di(4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl °‏ أو أرويسل مت أوكي كربونيل ‎aroylmethoxycarbonyl‏ » بحيث تفضل أن تكون مجموعة الأرويل ‎aroyl group‏ بنزويل ‎benzoyl‏ بدون بديل أو ببديل ؛ كالهالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎Jia‏ البروم ‎bromine‏ ؛ مثال ذلك فن أسيل أكسي ‎phenacyloxy carbonyl Jag pS‏ و ‎—Y‏ هالو - ‎wi‏ ‏أكسي كربوئيل منخفض الرضدط:ه«م:1ا2 ‎2-halo-lower‏ + مثال ذلك ‎=Y oY ١١‏
‎٠‏ ثلاثي كلورو إت أكسي كربوتيل ‎2-trichloroethoxycarbonyl‏ 2,2 أو ؟"- برومو إت ‎os‏ كربوتئيل ‎2-bromoethoxycarbonyl‏ أو '- أيودو إت أكسي كربونيسل ‎2-iodoethoxycarbonyl‏ « أو "- ‎Jal I)‏ سليل) - إت أكسي كر بونيل ‎2-(trisubstituted silyl)-ethoxcarbonyl‏ بحيث يكون كل من الأبدال ‎٠‏ مسستقلاً عن الأخر ‎Hp‏ أليفاتياً أوم أريل أليفاتي ‎araliphatic‏ أو أليفاتي حلقي ‎cycloaliphatic‏
‎carbon atoms ‏ذرة فحم‎ ٠ ‏ذا‎ aromatic hydrocarbon ‏أو أروماتي فحم هيدروجيني‎ ve ‏أكسي‎ el ‏؛ ل‎ lower alkyl ‏غير ذي بديل أو ببديل ؛ مثلاً البديل ألكيل منخفض‎ ‏ألكيل‎ Jie ‏؛‎ nitro ‏أو نيترو‎ halogen ‏أو هالوجين‎ aryl ‏أو أريل‎ lower alkoxy ‏منخفض‎ ‏مماثل غيرذي بديل أو ببديل ؛ كأن يكون ألكيلاً منخفضاً‎ lower alkyl ‏منخفض‎
‎lower alkyl‏ « أو ‎Jus‏ ألكيل متنخفض ‎phenyl- lower alkyl‏ أو ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ©» فنيل ‎«phenyl‏ مثال ذلك ؟- ثلاثي - ألكيل منخفض - سلليل = أكسسي كريبوئيل ‎Sa + 2-tri-lower alkylsilylethoxycarbonyl‏ "- ثلاثي متيل سيليل إث أكسي كربوتيل ‎2-trimethylsilylethoxycarbonyl‏ أو “- ‎SL)‏ - ن - بوتيل - متيل
‏- سيليل ) - إث أكسي كربوثيل ‎2-(di-n-butyl-methyl-silyl)-ethoxycarbonyl‏ ¢ أو
‏7- ثلاثني أريل - سيليل إث أكسي كربونيل ‎2-triarylsilylethoxycarbonyl‏ + مثل ‎=Y‏
‎.2-triphenylsilylethoxycarbonyl ‏كربونيل‎ os! ‏ثلاثي متيل سيليل إث‎ ve vy
وهناك شقوق أسيل ‎acyl‏ أخرى مناسبة مجموعات حماية لمجموعة أمينو ‎amino‏ وهي شقوق ‎A Tiles‏ من حموض فسفورية عضرية ‎organic phosphoric acid‏ أو فوسفونية ‎phosphoric‏ أو فسفينية ‎phosphoric‏ ء مثل ثلاتشي - ألكيل فوسفوريل - منخفض ‎di-lower alkylphosphoryl‏ مثال ذلك شثائشسي متيل فوسفوريل ‎dimethylphosphoryl °‏ أو ثتنائي — 5 ‎J‏ فوسفوريل ‎diethylphosphoryl‏ أو تاي ن = بروبيل فوسفوريل ‎di-n-propylphosphoryl‏ أو ثتائي إيزو بروبيل فوسفوريل ‎diisopropylphosphoryl‏ أو ثنائي حلقي ‎J‏ فوسؤفوريل ‎dicycloalkylphosphoryl‏ « مثال ذلك ثنائي حلقي هكسيل فوسفوريل ‎dicyclohexylphosphoryl‏ و غير ذي يديل أو بيديل شائي فوسفوريل ؛ مثال ذلك ثشائي فيل فوسفوريل gt ‏أو‎ nitro ‏نيترو‎ Si ‏و غير ذي بديل أو بديل ء البديل‎ diphenylphosphoryl | ٠ ‏؛‎ di(phenyl-lower alkyl)-phosphoryl ‏فوسفوريل‎ ( lower alkyl ‏منخفض‎ BES ‏(فنيل-‎ ‏أو ثنائي (؛- نيترو بنزيل)‎ dibenzylphosphoryl ‏مال ذلك ثشائي بنزيل فوسفوريل‎ ‏فنيل فوسفونيل‎ sl Cd ‏أو‎ di(4-nitrobenzyl)phosphoryl ‏فوسفوريل‎ ‎aS ‏غير ذي بديل أو ببديل ؛ مثال ذلك فن‎ phenoxy-phenyl-phosphonyl
‎ve‏ فنتيل ‎phenoxy-phenyl-phosphonyl Juss wed‏ أو ثنائي - ألكيل فوسفينيل منخفض ‎di-lower alkylphosphinyl‏ ؛ مثال ذلك ثنائي إثيل فوسؤينيل ‎diethylphosphinyl‏ «
‏أو ‎AL‏ فنيل — فوسفينيل ‎diphenylphosphinyl‏ غير ذي بديل أو ببديل + مقال
‏ذلك ثنائي فنيل فوسفينيل ‎-diphenylphosphinyl‏
‏وفي مجموعة أريل متيل أمينو ‎arylmethylamino‏ 3 2=— أحادية = ¢
‎« tri-arylmethylamino ‏أو بخاصة ثلاثية - أريل متيل أمينى‎ « mono-, di- ‏ثائية‎ oy. . ‏غير ذات أبدال أو بأبدال‎ phenyl ‏بالذات شقوق فنيل‎ aryl ‏فإن شقوق الأريل‎ ِ
‏مجموعات كهذه ؛ مثال ذلك ؛ بنزيل ‎benzyl‏ - ؛ 55 فنيل متيل ‎diphenylmethyl‏
‏| - وبخاصسة - أمينو ثلاثية الأبدال ‎trityl-amino‏
‏تصلح مجموعة مركابتو المؤيشرة ‎etherified mercapto‏ أن تحمي
‎Yo‏ مجموعة أمينو ‎amino group‏ بشق من هذا ‎Jill‏ وبخاصة إذا كان الشق أريل ثيو ‎aryl thio‏ أو أريل - ألكيل منخفض ‎lower alkyl-aryl‏ — ثيو ‎«thio‏ بحيث يكون
Yi ‏غير ذي بديل أو ببديل ؛ مثال ذلك ؛ ألكيسل‎ phenyl ‏الأريل ؛ بصفة خاصة ¢ فنيل‎ ‏سم‎ alkoxy ‏أكسي منخفض‎ lif tert-butyl ‏أى‎ Jie ‏ك‎ ¢ lower alkyl ‏منخفض‎ ‏و/أو‎ ¢ chlorine ‏كالكلورن‎ « halogen ‏أو هالوجين‎ methoxy ‏مثال ذلك ميت أوكسي‎ ‏هي‎ + amino ‏نيترو 100« . وهناك مجموعة حماية مماظلة لمجموعة أمينو‎ -4-nitrophenylthio ‏شيى‎ Jud ‏؛4- نترو‎ 2 لي-١٠-‎ نيا١ا- ‏وفي شق ؟- أسيل - الك منخفض‎ ‏لمجموعة أمينو‎ Alaa ‏يمكن أن يستعمل على أنه مجموعة‎ 2-acyl-lower alk-1-en-1-yl ‏من حمض الكان كريوكسيلي منخف ضر‎ Bled ‏؛ الشق‎ Sia » acyl ‏هو أسيل‎ » amino ‏ذي يديسل أو‎ benzoic acid ‏من حمض بنزوي‎ ¢ lower alkanecarboxylic acid - ‏بألكيل منخفض الزللة »16 » مثل متيل أو برت‎ cody ‏ببديل ؛ مثال‎ ٠ methoxy ‏مثل يت أوكسي‎ + lower alkoxy ‏أو أل أكسي منخفض‎ tert-butyl ‏بوتيل‎ ‏و/أو نيترو 0100 » أو بسكل خاص‎ ¢ chlorine ‏مثل الكلور‎ halogen ‏أو هالوجين‎ ‏مقثل شبه ألكيل‎ ٠ carbonic acid semiester (and ‏شبه إستر حمض‎ abled) ‏ومجموعات الحماية‎ . carbonic acid ‏من حمض فحمي‎ lower alkyl ‏منخفض‎ ‎Fe = Ym نثئ-١- ‏الكانويل منخفض - بروب‎ -١ ‏هي بصفة خاصة‎ ve ‏مقال ذلك ١-أستيل - يروب‎ + 1-lower alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl - ‏أو ةا أكسي منخفض‎ ¢ l-acetyl-prop-1-en-2-yl ‏-يل‎ Y= ‏كن‎ -١- ¢ 1-lower alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl ‏يلى‎ - Y= ‏ئن‎ - ١- ‏كربونيل - بروب‎
Gm Tm نن-١- ‏إِت أكسي كربونيل -بروب‎ -١ ‏مثال ذلك‎ -1-ethoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl y. ‏المفضلة هي شقوق أسيل‎ amino group ‏ومجموعات حماية مجموعة الأمينو‎ - ‏وخصوصاً قرت‎ « carbonic acid semiester ‏الرعة من أشباه إسترات حمض فجمي‎ ٠
Jig S ‏أي‎ Jw ‏أو‎ tert-butoxycarbonyl ‏بوت أكسكي كربوتيل‎ ‏؛ بحيث يكون غير ذي بديل أو ببديل »؛ مثال ذلك ؛ كما‎ benzyloxy carbonyl ¢ 4- nitro- benzyloxy carbonyl ‏أشير إليه ؛ 4- نيترو - بنزيل كربونيل‎ ve - ‏هالو‎ -"' وأ٠‎ diphenylmethoxy carbonyl ‏أو ثنائي فنيل ميت أكسي كربوئيل‎ 0.1
Yo ‏؟-‎ ¢ Y ‏من مقتل أ‎ + 2-halo-lower alkoxycarbonyl ‏أكسي منخفض — كربونيل‎ sll ‏وكذلك تريتيل‎ ¢ 2.2 2-trichloroethoxycarbonyl ‏ثلاثي كلورو إث أكسي كربونيل‎ ‏وأما انتزاع مجموعات الحماية التي ليست من مكونات‎ . formyl ‏أو فورميل‎ trityl
Sta ‏الناتج النهائي المتشسود من الصيغة 1 فحدث بطريقة معروفة مبدئيا‎ ‏وبخاصة الحلمهة » التحلل الغولي ((الغوللة)) أو التحلل‎ solvolysis ‏بوساطة الحلحلة‎ oo ‏أو الاختزال‎ hydrogen ‏الحمضي + أو بالاختزال ؛ وبخاصة التحليل الهيدروجيني‎ ‏الكيميائي ؛ حسب الرغبة سواء بالتدريج أو في وقت واحد.‎
Ls, ‏محمية بطريقة معروفة مبدثياً و ؛‎ AMINO ‏تُحرر مجموعة أمينو «نامعع‎ ‏يفضل بوساطة الحلحلة أو‎ cdo gfe ‏لطبيعة مجموعات الحماية ؛ بطرائق‎ ‏كربونيل أمينو منخفض‎ ll - ‏الاختزال . ويمكن فصل ؟- هالو‎ ٠ - ‏(أحياناً بعد قلب مجموعة ؟- برومو‎ 2-Halo-lower alkoxycarbonylamino « 2-bromo-lower alkoxycarbonylamino group ‏أوكسي كربونيل أمينو = متخفض‎
St « 4-nitro-benzyloxycarbonylamino ‏أكسي كربونيل أمينو‎ Grow ‏؟- نيترو‎ ‏عزج في وجسود‎ LEAS ‏بالمعالجة بعامل اختزال كيميائي مناسب ؛‎ te ‏مناسب ؛ مثل حمض خل‎ carboxylic 26:0 ‏حمض كربوكسيلي‎ Yo ‏شطر أرويل ميت أوكسي‎ Sa ‏أو‎ . 2-iodo-lower alkoxycarbonylamino group ‏كذلك بمعالجتها بكاشضسف نكلوفيلي‎ aroylmethoxycarbonylamino ‏كربوتيل أمينو‎ ‏؛ يفضل العامل الذي يشسكل ملحاً ؛ مثل فيو فينولات ناتريوم‎ nucleophilic ‏ويمكن شطر 4 - نترو - بنزيل أكسي كربونيل أمينتو‎ + sodium thiophenolate ‏معدن‎ dithionite ‏بالمعالجة بثتائي تيونيت‎ 4-nitro-benzyloxy carbonylamino ٠ ‏ويمكن شطر ثناني فنيل‎ . sodium dithionite ‏قلوي ؛ مثل ثنائي تيونيت ناتريوم‎ ١ ‏غيسر ذي بديل أو‎ diphenylmethoxycarbonylamino ‏ميت أوكسي كربونيل أمينو‎ tert-lower alkoxycarbonylamino ‏أكسي كربونيل أمينو منخفض‎ all ‏بذي بديل أو‎ ‏عشرة أو يمكن شضطر ؟- ثلاشي الأبدال سليل إت أكسي - كربونيل أمينو‎ - ‏حمض‎ Jie ‏بمعالجته بحمض مناسب‎ 2-trisubstituted silylethoxycarbonylamino ‏م‎ ‏ويميكن أن‎ « trifluoroacetic acid ‏أو ثلاثي فلورو حمض الخل‎ formic acid ‏النمل‎ ‎8.7
يشطر بنزيل ‎all‏ أكسي كربونيل ‎benzyloxycarbonylamino sual‏ غير ذي بديل 0 بذي بديل ؛ بوساطة التحلل بالهيدروجين ‎hydrogenenolysis‏ أي بالمعالجة بالهيدروجين ‎hydrogen‏ في وجود حفاز هدرجة ‎hydrogenation catalyst‏ مناسب ¢ ‎Jie‏ ‏حفاز البلاديوم ‎palladium catalyst‏ » ويمكن أن ينشطر ‎hs‏ أريل مثيل - أمينسو ‎triarylmethylamino °‏ أو فورميل أمينو ‎formylamino‏ غير ‎$d‏ بديل أو بذي بديل ؛ ‎allay‏ بحمض ؛ أي حمض معدني ‎mineral acid‏ ؛ كحمض كلوريد الهيدروجين ‎hydrochloric acid‏ + أو بحمض عضوي ‎٠ organic acid‏ مثل حمض النمل أو حمض الخل ‎acid‏ 8016 أو ثلاثي فلور حمض الخل ‎trifluoroacetic acid‏ « أحيانا بوجود الماء ¢ ويمكن أن تحرر ‎Ac same‏ أمينو ‎amino group‏ محمية بمجموعة سبلبل عضوية ‎organic silyl group -٠‏ » بوساطة الحلمهة أو الغوللة ‎alcoholysis‏ . ويمكن تحرير مجموعة أمينو ‎amino group‏ محمية ب ؟ — هالو أسثيل ‎2-haloacetyl‏ ¢ مثل 7- كلورو - أسستئيل ‎2-chloroacetyl‏ ؛ بمعالجتها ‎thiourea‏ بولة كبريتية بوجود قاعدة ؛ أو بملح تيولات ‎(Jie «thiolate‏ تيولات معدن قلوي ‎«alkali metal thiolate‏ ببولة كبريتيسة وبالحلحلة اللاحقة ؛ ‎Jie‏ الغوللة ‎alcoholysis‏ أو الحلمهة ؛ لحاصل نتيجة التركيز . ويمكن تحويل مجموعة ‎amino group sid‏ محمية ب سيليل إث أكسي كربونيل ‎silylethoxycarbonyl‏ ثنائي البديل إلى مجموعة أمينو حرة بالمعالجة بملح حمض فلوريد الهيدروجين ‎Lana hydrofluoric acid‏ أنيونات فلوريد ‎fluoride anions‏ تحرر مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy group‏ محمية بمجموعة أسيل ‎acyl group‏ مناسبة أو بمجموعة سيليل عضوية ‎organic silyl group‏ أو يما يمافل ‎l-phenyl-lower alkyl lower alkyl | ٠‏ غير ذي بديل أو بذي بديل مجموعة أمينو ‎amino group ٠‏ محمية بما يماثل . ويفضل تحرير هيدروكسي ‎hydroxy‏ محمي ب ‎-١‏ ‎Jud‏ - ألكيل منخفض ‎1-phenyl-lower alkyl‏ غير ذي بديسل أو بذي بديل ؛ مثلاً ‘ : بنزيل ‎benzyl‏ « بالهدرجة الحفزية ‎Mia‏ في وجود حفاز باحديوم ‎palladium catalyst‏ - على فحم . و تتحرر مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ محمية ب ؟ ء ؟- ‎A‏ كلورو ‎22-dichloroacetyl Jil vo‏ ؛ مثلاً ؛ بالحلمهة القاعدية ؛ وتتحرر مجموعة هيدروكسي مؤيثرة ‎etherified hydroxy‏ بشق ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ - عشرة أو ب ؟- 0.1
رضن ‎Ls‏ 2-8 -اء أو - 7- تيا - أليفاتي ‎2-thia-cycloaliphatic‏ أى 7- أركسا ‎2-oxa‏ ¢ أو "- تيا - حلقة أليفاتية ‎a ail‏ هيد روجيني ‎2-thia-cycloalphatic hydrocarbon‏ بالتحلل الحمضي أي بمعالجتها بحمض أو بحمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ 8 55 مثل ثلاثي فلور حمض الخل ‎trifluoroacetic acid‏ كذلك يمكن تحرير 0 مجموعة هيدروكسسي مؤيترة ‎hydroxy etherified‏ بشق سيليل عضوي ‎organic silyl radical‏ » مثل 235 متيل سليل ‎trimethylsilyl‏ ؛ بملح حمسض فلوريك الهيدروجين ‎hydrofluoric acid‏ معطياً انيونات فلوريد ‎fluoride anions‏ ¢ ‎Sra‏ رباعي بوتيسل أمونيوم فلوريد ‎.tetrabutylammonium‏ ‏العملية أ : ‎٠‏ يفضل أن يكون ‎Riz sR‏ أن يكون منهما متيل ‎methyl‏ ‏تحمى مجموعات وظيفية حرة في مركب من الصيغة ]11 بصورة تعود بالفائدة بمجموعات حماية سهلة الانتزاع وبخاصة مجموعات أمينو ‎amino group‏ في الشق ‎Ry‏ ومجموعة إيمينى ‎amino group‏ في 111-1000171 . ويمكن حماية المجموعة الأخيرة بمجموعة بنزيل ‎benzyl‏ تحمى مجموعات وظيفية حرة في مركب من الصيغة ‎IV‏ بصورة تعود بالفائدة بمجموعات حماية سهلة الانتزاع وبخاصة مجموعات أمينو ‎amino groups‏ ؛ وكذلك مجموعات هيدروكسي ‎hydroxy‏ وكربوكسي ‎carboxy‏ ‏إن ‎Lae‏ لمركب من الصيغة ‎IV‏ ويفضل أن يكون نتيجة إضافة حمض ؛ كالنتشرات أو ملحاً من أملاح إضافة الحمض المذكور بالنسبة للمنتجات النهائية من الصيغة 1 . .1 يجرى التفاعل في مذيب مناسب أو في كاشف تشتيت ؛ كأن يكون غولاً مناسباً من مثل ‎-١‏ يت أوكسي — إيثانول ‎2-methoxy-ethanol‏ ¢ أو الكانول منخفض ‎lower alkanol‏ مناسب ؛ مثل إيزوبروبانول ‎«isopropanol‏ عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة (حوالي 0١7أم)‏ إلى 0٠5٠7م‏ ؛ كأن يكون تحت مكف راد ‎1s. relfux‏ ما استعمل المركب ذو الصيغة 17 بخاصة على هيئة ‎mde‏ فإن الملح ذاك يتحول
YA
‏بإاضافة قاعدة مناسبة ؛ مث هيدروكسيد معدن‎ ¢ alsa ‏إلى مركب حر ؛ ويفضل في‎ -sodium hydroxide ‏كهيدروكسيد ناثريوم‎ » alkali metal hydroxide ‏قلوي‎ ‏بحيث يكون شق‎ IV ‏ويفضل أن تستعمل مواد أولية لمركبات من الصيغة‎ ‏منها ؛ مستقلا عن الآخر ؛‎ JSRy 5Ry ‏و بع و م و‎ Re ‏واحد أو شقان من الشقوق‎ ‏و يع أن يكون كل منها ؛‎ Ry sR ‏و ي18 و‎ Ry ‏أن يكون نيترو تند وباقي الشقوق‎ 6 ‏غير ذي‎ « lower alkyl ‏أو ألكيل متخفض‎ hydrogen ‏؛ هيدروجين‎ HAY) ‏مستقلا عن‎ ‏أو ب بيبرا‎ alkylated ‏حر أو مؤلكلة‎ amino ‏بديل أو بذي بديل مرتبطا بأمينو‎
Lhd se ‏أو‎ pyrrolidinyl ‏أو بيرّو لبدينيل‎ piperidinyl ‏أو بيبريدينيل‎ piperazinyl ‏زينيل‎ ‏قلورومتيل‎ a ‏أو‎ lower alkanoy ‏بمورفولينيل 02201011011071 ؛ أو الكانويل منخفض‎ ‏حرة أو مؤيقخرة 611611601 أو‎ hydroxy ‏أو مجموعة هيدروكسي‎ trifluoromethyl ٠ ‏أو‎ alkylated ‏حرة أو مؤلكلة‎ amino group sisal ‏أو مجموعة‎ esterified ‏مؤسترة‎ ‎. esterified ‏حرة أو مؤسسترة‎ carboxy ‏أو مجموعة كربوكسي‎ acylated ‏مؤسيلة‎ ‎: 71] ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ TT ‏ويُحصل على المادة الأولية ذات الصيغة‎ ‏حر‎ 0 (VID
R; 17111 ‏مع مركب ذي الصيغة‎ ٠ WF ‏بحيث تكون الأبدال كما غرفت‎ v0 ‏ا 1 ار وي‎ ‏ل 0و8‎ N (VIII) ‏و8‎ 87 2
Lal ‏وباقي الأبدال كما غرفت‎ lower alkyl ‏كل منها ألكيل متخفض‎ Ryg ‏و‎ Rg ‏بحيث‎ ‏بطريقة على غرار تلك المذكورة في طلب البراءة الأوربية ذات المتشور رقم‎ ‏من الأمثلة النموذجية لمركب من الصيغة ]711 : ن ؛ ن - ثنائي متيل فورم‎ ١777451 0.1
أميد - ثنائفي متيل أستال ‎N.N-dimethylformamide-dimethylacetal‏ ون ١ن‏ - ثنائي متيل ‎Cad‏ أميد - ثنائي متيل أستال ‎N,N-dimethylacetamide-dimethylacetal‏ ‏ويُجرى التفاعل بتسخين ‎of gall‏ التفاعلة من الصيغة ‎VII‏ و ]11 لعدة ساعات ¢ من ؛ إلى ‎YE‏ ساعة ؛ عند درجة حرارة تقريباً من ‎"2٠‏ إلى 0١9٠م‏ ؛ في غياب أو ء ° عند الضرورة في وجود مذيب . وبدلاً من ذلك يحصل على المادة الأولية من الصيغة ‎HI‏ بتفاعل مركب مسن الصيغة ‎VIT‏ مع استر له الصيغة : ‎R;-C(=0)-0O-CH,-CH;‏ ‏بحيث يكون ‎«Ry‏ كما ‎Wl db‏ ؛ ثم تفاعل الناتج مع أمين له الصيغة ‎HNR (8.2 0 ٠‏ بحيث تكون الأبدال كما عُرّفت ‎Wil‏ . ويحصل على المادة الأولية من الصيغة ‎Iv‏ على هيئة ملح نتيجة إضافة حمض ‎IT; Al‏ تفاعل مركب من الصيغة ‎IX‏ ‎Ry Rg‏ ‎R R‏ ‎(1X),‏ 5 8 ل ‎MN R4‏ ) ‎H H‏ بحيث تكون الأبدال كما عرفت ‎al‏ ؛ مع سيان أميد ‎(NC-NHp)‏ . يجرى التفاعل في مذيب مناسب أو فى كاشضف تشتيت ؛ كأن يكون غولاً مناسباً ؛ من ذلك الكانول ‎Vo‏ منخفض مناسب ¢ كالإيثانول ‎ethanol‏ ¢ في وجود كميات مولارية متكاففقة من ‎(aan‏ يكوين الملح عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة 9 >— ‎Yo.‏ مم ¢ كان يكون تحت مف راد ‎reflux‏ ‎Aaland)‏ :- تحمى مجموعات وظيفية حرة في مركب من الصيغة لا أو آل بمصسورة 9 تعود بالفائدة بمجموعات سهلة ‎١‏ لانتزا ع وبخاصسة مجموعات أمينو ‎amino group‏ بل 0.1
ف وكذلك مجموعتا هيدروكسي ‎hydroxy‏ وكربوكسي ‎carboxy groups‏ ؛ وهما لم يقصد أن تشاركا في التفاعل المنشود من ذلك ‎Sia‏ أمينو ‎amino‏ الشق ‎Ry‏ ‏أن مشتقاً فعالاً لمركب من الصيغة ‎VI‏ الذي فيه 3 هي أكسو ‎oxo‏ إنما هو ‎ester pul‏ فعال (مُنشط) ‎٠‏ أو بلا ماء فعال أو أميد حلقي ‎cyclic amide‏ فعال . 0 والشيء نفسه يعد حقيقة بالنسبة للمشتقات حيث ‏ فيها ذات أحد التعريفات الأخرى المعلومة آنفا. ‎of‏ إسترات فعالة (مُنشطة) لحمض ذي الصيغة 1/1 هي بخاصة إسترات غير مشبعة عند ذرة الفحم ‎carbon atom‏ التي ترتبط بالشق المؤستر 8 » كإسترات 506:8 من نوع إستر فينيل ‎vinylester‏ ؛ مثل إبسترات فينيل ‎vinyl esters)»‏ حقيقية ( التي يمكن الحصول عليها ؛ بأسترة انتقالية تحصسل لإستر ‎ester‏ ممائل مع خلات فينيل ‎vinyl acetate‏ « طريقة إستر فينيل ‎vinyl ester‏ مُتشط وإسترات كارب أمويل فينيل ‎carbamoylvinyl esters‏ (يمكن الحصول عليها ؛ مثلاً بمعاملة الحمض المماثئل بكاشف إيزوكسازوليوم مسناعووت ‎=Y‏ أوكسازوليوم ‎1,2-0xazolium‏ أو (طريقة ودورد ‎(Woodward‏ ؛» أو إسترات ‎-١‏ ألا أكسسي فينيمل ‎Ve‏ منخفض ‎1-lower alkoxyvinyl esters‏ (يمكن الحصول ‎Sia lle‏ « بمعاملة الحمض الممائل ‎wily‏ أكسي أسؤيلين منخفض ‎lower alkoxyacetylene; ethoxy‏ ؛ طريقة إت أكسي أسئيلين ‎(alkoxyacetylene; ethoxy‏ ؛ أو إسترات ‎esters‏ مسن نوع الأميدينو ‎ofa © amidino‏ استرات عاق ان ان َّ أميدينو ثنائي ‎Jad‏ ‎(Sa) NN-disubstituted amidino esters‏ الحصول عليها « ‎Mie‏ ¢ بمعاملة الحمض ‎٠‏ الممائل ب ‎N,N-disubstitutee carbodiimide‏ مقلاً ‎SW - Ge‏ سيكو هكسيل كربو ثنائي إيميد ؛ طريقة كربو ‎AD‏ إيميد ‎(N,N-dicyclohexylcarbodiimide‏ ‏أو إسترات ن ؛ ن- أميدينو ‎Alo‏ البديلى ‎N.N-disubstitued amidino ester‏ (يمكن الحصول عليها ؛ مثلاً ؛ بمعاملة الحمض المماثل ب سيان أميد ن » ن- ثائي البديل ‎N N-disubstituted cyanamide‏ « طريقة سيان أميد ‎(cyanamide‏ أو إسترات ‎arylester Jif vo‏ مناسبة وبخاصة إسترات فنيل ذات أبدال جاذبة إلكتروتياً (يمكن الحصول عليها ؛ مثلاً ؛ بمعاملة الحمض المماثل فينول ‎phenol‏ ذي بديل مناسب ؛ ‎ca‏
١ ‏؛- نيترو فينول 401500001 أو ؟- متيل سولفونيل - فنول‎ : ia 2.4,5-trichlorophenol Jsi8 ‏أو 7 ؛ ؛ ©- ثلاشي كلورو‎ 4-methysulfonyl-phenol ‏أو‎ 2.3.4.5.6-pentachloro-phenol ‏خماسي كلورو - ف_سؤكول‎ ١ 0 + 47 +" ‏أو‎ ‎| foo ‏؛ في وجود كأشف تكثيف‎ 4-phenyldiazophenol ‏؟- فنيل ثنائي أزوقنول‎ ¢« N.N-dicyclohexylcarbodiimide ‏ثتائي إيميد‎ 50 JS ‏ثنائي سيكلو هكسيل‎ - Oo CO oe cyanomethyl ester ‏إسترات سياتومتيل‎ « ( ida ite aryl esters J J ‏طريقة إسترات‎ ‏(التي يمكن الحصول عليها ؛ مثلاً بمعاملة الحمض الممائل ب كلورو أسبتو نتريل‎ ¢ (cyanomethyl esters ‏متيل‎ sila ‏في وجود قاعدة ؛ طريقة استرات‎ chloroacetonitrile ‏أو ذات أبدال ؛ مثلاً إستوات‎ Jad ‏وبخاصة غير ذات‎ «thio esters ‏إسترات تيو‎
Mie ‏ذات الأبدال (يمكن الحصول عليها ؛‎ nitro ‏نيترو‎ « phenylthio esters ‏فنيل تيو‎ ©. ‏ذات أبدال أو‎ nitro 5 phenylthio Js ‏بمعاملة الحمض الممائل ب تيو‎ ‏بدون أبدال من بين أمور أخرى ب بلا الماء أو بوساطة طريقة كاربو ثتائي‎ ‏إسترات أمينو‎ ١ ‏مُنشطة)‎ thiol esters ‏أو طريقة إسترات تيول‎ « carbodiimide ‏إيميد‎ ‏بمعاملة الحمض‎ Mia ‏أو أميدو 0 (التي يمكن الحصول عليها ؛‎ amino esters - ‏أو ن = هيدروكسي‎ N-hydroxy-amino ‏المماشقل بمركب ن - هيدروكسي - أمينو‎ ١ ‏سكيين إيميد‎ So - ‏مثقلاً ؛ ن - هيدروكسسي‎ N- hydroxy-amido ‏أميدى‎ ‏أو‎ N-hydroxy-piperidine ‏أو ن - هيدروكسي - بيبريدين‎ N-hydroxy-succinimide ‏هيدروكسي - بنزو‎ -١ ‏أو‎ N-hydroxy-phthalimide aad ‏ن - هيدروكسي - فتال‎ ‏؛ بطريقة بلا ماء أو كربو ثتائي إيميد‎ 1-hydroxy-benzotriazole ‏ثلاثي أزول‎
N-hydroxy esters ‏مقلاً ؛ طريقة إسترات ن- هيدروكسي‎ carbodiimide amid ٠٠ ‏(التي يحصل عليها + مثلاً ؛ بمعالجبة‎ silyl esters ‏أو إبسترات سلليل‎ ٠ ‏أ مُنشطة‎
CA ‏مثلاً سداسي متيل‎ silylating agent ‏الحمض المماثل بكاشف المتيليلة‎ ‏وتتفاعل بسهولة مع مجموعات هيدروكسي‎ « hexamethyl disilazane ‏سيلازان‎ ‎- ‏مصتصة).‎ groups ‏لكنها لا تتفاعل مع مجموعات أمينو‎ hydroxy groups ‏بلا ماءات متناظرة أو الأففضسسل‎ VI ‏قد تكون بلا ماءات حمض ما من الصيغة‎ Yo ‏أن تكون بلا ماءات ممزوجة لذاك الحمض ؛ مثلاً بلا ماءات مع حموض غير‎
عضوية ن مثل هاليدات حمض ‎acid halides‏ ؛ وبخاصة كلوريدات ‎aan‏ ‎acid chlorides‏ ( يمكن الحصول عليها ¢ مثلاً ؛ بمعاملة حمض مماثل بكلوريد تيونيل ‎thionyl chloride‏ أو ب خماسي كلوريد الفوسفور ‎phosphorus pentachloride‏ أو بكلوريد أكساليل ‎oxalyl chloride‏ ؛ طريقة كلوريد حمض ‎acid chloride‏ ( ه وأزيد ات ( يحصل عليها » مثلاً ؛ من إستر حمض ©6591 2010 مماثئل عبر هيدرازيد ‎J Alas hydrazide‏ ومعاملته بحمض نتروجيني ‎nitrous acid‏ ؛ طريقة أزيد ) وبلا ماءات مع ‎sled‏ مشتقات حمض الفحم ‎«carbonic acid‏ مثل إسترات ‎ester‏ مماظة ؛ ‎٠ Mie‏ أشباه إبسترات ‎Ji‏ منخفض ‎ual lower alkyl esters‏ القحم ‎carbonic acid lower alkyl‏ ( يُحصل عليها مثلاً ن بمعاملة حمض ممسائل
‎٠‏ به هالو فورم ‎haloformic‏ مثل كلورو قفورم ‎chloroformic‏ + أو بمعاملة إبسترات ألكيل متخفض لحمض ‎acid lower alkyl esters‏ أو ب ‎-١‏ أنكا أكسي كربونئيل منخفض -؟1- إت أكسي ‎EY Vm‏ هيدروكينواين ‎1-lower alkoxycarbonyl-2-lower alkoxy-1,2-dihydroquinoline‏ ¢ مقل ‎wl -١‏ أكسي كربونيل - متنخفض -؟- إت أكسي ‎EY Vm‏ هيدروكينولين
‏مد | ‎[-Jower alkoxycarbonyl 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline‏ © طريقة بلا مساءات ممزوجة لحمض 0 = ألكيل كربوتيل ‎O-alkylearbonic acid‏ ) » أو بلا ماءات
‏مع مركب مهلجبة مرتين وبخاصسة مع حمض الفوسفور المكلور
‎dichlorinated, phosphoric acid‏ مرتين ( يحصل عليه » ‎Mie‏ بمعاملة الحمض الممائل فوسفور سي كلوريد ‎phosphorus oxychloride‏ ¢ طريقة فوسفور أكسي
‏.¥ كلوريد ‎phosphorus oxychloride‏ ( + أو بلا ماءات مع حموض عضوية ؛ مقل ْ بلا ماءات ممزوجة مع حموض كربوكسيلية عضوية ‎organic carboxylic acids‏
‏( يحصل عليها ؛ مثلاً ؛ بمعاملة الحمض المماثل هاليد حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid halide‏ - ألكان منخفض ‎lower alkane‏ أو فنيل ألكان ‎phenylalkane‏
‏غير ذي بديل أو بذي بديل » ‎Mie‏ فنيل كلوريد حمض الخل ‎phenylacetic acid chloride‏ ¢
‎vo‏ كلوريد حمض بيفاليك ‎pivalic acid chloride‏ ) ثلاشي متيل كلوريد حمض الخل) أو كلوريد ‎BB‏ فلور حمض الخل ‎trifluoroacetic acid chloride‏ ¢ أ ey ‏ممزوجة ( أو بحموض‎ carboxylic acid ‏طريقة بلا ماءات حمض كربوكسليلي‎ ‏يحصل عليها » مثلاً ؛ بمعاملة ملح ماء‎ ( organic sulfonic acid ‏سولفون عضوية‎ ‏مثل ملح معدن قلوي ؛ للحمض المماشئل ؛ مع هاليد حمض سسولفون عضوي‎
J— ‏أو‎ - lower alkane ‏مناسب ؛ مثل ألكان منخفض‎ organic sulfonic acid halide ‎aryl oo‏ - ؛ مثل ميثان ‎methane‏ - أو كلوريد بارا - ثولوين حمض سولفون ‎p-toluene-sulfonic acid chloride‏ ؛ طريقة بلا ماءات حمض سس ولفون ‎sulfonic acids‏ ممزوجة ) ؛ بلا ماءات متتاظرة ( يحصل عليها ‎Me‏ بتكيف الحمض الممائل في وجود كربو ثنائي إيميد ‎carbodiimide‏ أو ل ‎SH -١‏ إتيسل أمينو بروبين ‎1-diethylaminopropyne‏ ؛ طريقة بلا ماءات منتناظرة ( : ‎٠١‏ الأميدات الحلقية ‎cyclic amides‏ المناسبة هي بالتحديد أميدات ‎amides‏ حلقات ثنائية النيتروجين آزا ‎diazacycles‏ ذات خمس أضلاع ذات خاصية أروماتيسة ‎Jie ¢ aromatic‏ أميدات ‎amides‏ إيميدازولات 8 مشلا إيمبدازول ‎(Sa) imidazoles‏ الحصول عليها ؛ بمعاملة الحمض الممال؛ ب ‎N,N-carbonyldiimidazole‏ ؛ طريقة إيميدازول ) ‎٠‏ أو بيرازولات ‎Je « pyrazoles‏ ‏59 8,9 - ثائي متيل - بيرازول ‎3,5-dimethyl-pyrazole‏ ( يحصل عليه ‎Mie‏ بطريقة هيدر ازيد الحمض ‎hydrazide‏ 0 بمعاملته ب أسئيل أستون ‎acetylacetone‏ ¢ طريقة البيرازوليد ‎pyrazolide‏ ). ‏يمكن أن تشكل مشتقات حموض من الصيغة ‎VI‏ ؛ التي يمكن أن تستعمل ‎ail‏ أمئيلة ‎acylating agents‏ في مكانها ؛ مثلاً ‎٠‏ يمكن أن تشكل إسترات ن ‎١‏ ن ‏»| - أميدينو شائية البديل ‎amidino esters‏ 11,1-01905000160 في مكانها لدى تفاع ل مزيج من المادة الأولية من الصيغة ‎V‏ والحمض المستعمل كاف ‎AL‏ ‎acylating agents‏ في وجودن ؛ ن - كربو ثائي ‎J aa‏ ‎N,N-disubstituted carbodiimide‏ مناسب ؛ ‎a‏ 0 - ثنائي سيكلو هكسيل كربو ثنائي إيميد ‎N N-dicyclohexylcarbodiimide‏ . وبالإضافة إلى ذلك يمكن أن ‎Jin‏ ‎a, ail S ‏تستعل‎ amido esters ‏أو أميدو لحموض‎ amino ‏إسترات أمينو‎ ve be acylated ‏لتغدو مُوَسيلة‎ V ‏في وجود المادة الأولية من الصيغة‎ acylating agents ‎0.1
وذلك ‎Jeli sa)‏ مزيج من الحمض المماثل وأمينو ‎amino‏ المواد الأولية في وجودن ؛ ن = كربو ‎JAB‏ إيميد ثائي البديل ‎N.N-disubstituted carbodiimide‏ ¢ ‎oO CO Me‏ - ثنائي سيكلو هكسيل كربى ثنائي ‎N.N-dicyclohexyl-carbodiimide aad‏ © ون - هيدروكسسي - أمين ‎N-hydroxy-amine‏ أو ن - هيدروكسي -أميد ‎N-hydroxy-amide »‏ + مكلا ؛ ن - هيدروكسي - سشسين ‎a el‏ ‎N-hydroxysuccinimide‏ ؛ حيث يكون ذلك مناسباً في وجود قاعدة مناسبة ‎Sta‏ — ‎Jie AD‏ أمينو — بيريدين ‎-4-dimethylamino-pyridine‏ ‏ويفضل أن يجرى التفاعل ؛ بتفاعل مشتق حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ فعال لمركب من الصيغة ‎VI‏ مع مركب من الصيغة ‏ الذي تكون فهم مجموعة ‎٠‏ الأمينو ‎amino group‏ أو مجموعة الهيدروكسي ‎hydroxy group‏ للمشاركة في التفقاعل في صورة حرة. هذا ويمكن أن يجرى التفاعل بطريقة معروفة أصلا ؛ تتوقف ظروف التفاعل أساساً على ؛ وإذا كان ذلك ؛ كيف قد نشطت مجموعة الكربوكسي ‎carboxy group‏ لعامل الأسيلة 8 » عادة في وجود مذيب مناسب أو مُخفف ‎vo‏ أو خليط منهما و ؛ عند الضرورة ؛ في وجود عامل تكثيف ؛ الذي ؛ مشلا ؛ عندما تشارك مجموعة الكربوكسي ‎carbony group‏ في التفاعل في صورة بلا ماء ؛ يمكن أن يكون كذلك ربط ‎aman‏ بالتبريد أو التسخين ؛ مثلاً في نطاق درجة حرارة بين حوالي - ‎TT‏ إلى تقريباً ‎Vet‏ وبالتحديد من © 09 مئوي إلى ١٠٠٠م‏ ؛ ويفضل من درجة حرارة الغرفة (تقريباً + ١٠7م).و‏ + لام في وعاء ‎ov.‏ تفاعل مغلق أو مفتوح و/أو في جو من غاز خاملءمثلاً.نتروجين ‎nitrogen‏ وعوامل التكثيف المألوفة هي ؛ مثلاً ؛ كربو ‎GLE‏ أيمبدات ‎carbodiimides‏ « مثلأن « ن -قشائي ‎NN-diethyl J‏ -ن ؛ ن- شافقي بروبيل ‎N,N-dipropyl‏ نل :0 - ثنائي سيكلو مكسيل ‎N\N-dicyclohexyl‏ « أو ن - إثيل - ن - (*- ثنائي متيل أميتوبروبيل) - كربو ثقائي اميد ‎N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide Yo‏ أو مركبات كربوتيل ‎carbonyl‏ ‏مناسبة ¢ ‎٠ Mie‏ كربونيل ثتنائي إيميدازول ‎carbonyldiimidazole‏ أو مركبات ‎١‏ , 7 -
أكسازوليوم ‎12-0xazolium‏ + مثل ؟- إتيل -*- فنيل - ‎١‏ » ؟ أكسازوليوم + - سيلفونات ‎٠ 2-ethyl-S-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate‏ وبركلورات ‎-Y‏ 5 رت - بوتيل- © - مثيل - إيزوكسازوليوم ‎2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium‏ « أو مركب أسيل أمينو ‎acylamino‏ مناسب ؛ مثلاً "- إت أكسي ‎-١-‏ إت أكسي كربونيل ‎١-‏ ؛ ؟ - 22 ' شائي هيدرو كينولين ‎2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline‏ . وعوامل التكثيف الرابطة الحمضية المألوفة ‎oa‏ مثلاً ؛ كربونات معدن قلوي أو كربونات هيدروجين ‎lis yy SJ fa «carbons hydrogen‏ ناتريوم ‎alkali metal carbonates‏ أو كالسيوم ‎calsium‏ أو كربونات هيدروجين ‎carbons hydrogen‏ (بحسب العادة المتبعة مع كبريتات) ‎٠‏ أو قواعد عضوية ؛ مثلء؛ ‎“٠‏ بحسب العادة المتبعة بيريدين ‎pyridine‏ أو ‎Js (A‏ أمينات منخفض ‎tri-lower alkylamines‏ — معاقة فراغياً مثلاً ن ؛ نَْ - ثنائي إيزوبروبيل - ن - ‎J‏ ‏- أمين ‎.N,N-diisopropyl-N-ethylamine‏ ‏يحصل المادة الأولية من الصيغة ‎V‏ باختزال مجموعة (مجموعات) نيترو ‎nitro groups‏ في مركب من الصيغة البنائية 1 بحيث يكون شق أو شقان من الشقوق ‎sRs sRy vo‏ م8 و ‎Rg Ry‏ نيترو ‎nitro‏ . أما وأن الاختزال يمكن أن يجرى ؛ مثلاً ؛ بالهدرجة الحفزية في مذيب مناسب ؛ مثل إيثر ‎ether‏ غير حلقي مناسب أو إيشر حلقي ‎cyclic ther‏ ¢ مثقل تتراهيد روفوران ‎tetrahydrofuran‏ . هناك ما يفصسل أن يستعمل على أنه هدرجة بحفاز بلدديوم ‎hydrogenation catalyst palladium‏ حفاز للهدرجة ‎hydrogenation‏ على فحم فعال )0 7( وفي تلك الحالة يفضل أن تجبرى ‎Ye‏ الهدرجة تحت ضغط عادي. العملية ‎iz‏ ‏إن عامل أكسدة سبب لتحويل مركب من الصيغة 1 حيث ‎Ry‏ ببريديل ‎pyridyl‏ ‏إلى مركب ن - أكسيدو 11-000 ليفضل أن يكون حمضاً فوقياً مناسباً ¢ مثل فوق حمض بتزوي ‎perbenzoic acid‏ مناسب ‎Mie‏ بصفة خاصة م- كلور ‎m-chloro‏ فسوق ‎Yo‏ حمض ينزوي ‎perbenzoic acid‏ . يجري التفاعل في مذيب خامل « ‎Mia‏ فحهحم هيدرو جيني مهلجن ‎Mia » halogenated hydrocarbon‏ يفضل كتلوريد متا ْ
‎methylene chloride‏ عند درجات من - ١٠م‏ إلى + ‎٠ Ly ji a ٠٠١‏ وبخاصة من صفرام إلى نقطة غليان المذيب المذكور ؛ وعلى العموم دون + ‎a Ver‏ ويفضسل عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة أعلى طفيفاً ) فم ا لم : هذا ويحصل على أملاح مركبات من الصيغة 1 بإضافة حمض بطريقة مألوفة ؛ ‎Sao‏ بمعاملة المركبات بحمض أو بكاشف تبادل أنيوني ‎anion‏ مناسب. ويمكن أن تحول أملاح ‎salts‏ إضافة ‎aes‏ إلى مركبات حرة بطريقة مألوفة ؛ مثلاً بمعاملة بكاشضف قاعدي مناسب . ويمكن أن تفصل مزائح أيزوميرات ‎isomers‏ إلى متماكبات فرادية بطريقة معروفة أمسلاً ؛ مقلاً بالبلورة المجزأة وبالكروماوتوجرافي ‎chromatography‏ وبالفصل اللوني ... الخ.
0 تجرى العمليات المذكورة آنفاً ؛ بما فيها عمليات انتزاع المجموعات الواقية وخطوات العملية الإضافية ؛ مالم يذكر خلاف هذا ؛ بطريقة معروفة ‎Sal‏ ؛ مثلاًء في وجود أو غياب مذيبات خاملة ومخففات مفصلة ؛ وعند الضرورة في وجود كواشضف تكثيف أو بوجود ؛ حفازات + عند درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة ؛ مثلاً في نطاق حرارة حوالي - ١٠أم‏ إلى + ‎Li phe‏ ؛ وبصفة خاصة من حوالي
‎٠‏ صفر إلى + ‎TY‏ تقريباً ؛ والأفضل من حوالي +١٠أم‏ إلى حولي + نعم وأفضل الأفضل عند درجة حرارة الغرفة ؛ في وعاء مناسب وعند الضرورة في جو غاز خامل ؛ مثل جو نيتروجين ‎.nitrogen‏
‏وفي خطوات العملية تلك ؛ يراعى عدد كل الأبدال في الجزيء ؛ وعند الضرورة ؛ ‎Dia‏ ؛ عندما توجد شقوق سهلة التفكك بالماء اقتضى وبصفة خاصسة أن
‏7 تستعمل ظروف تفاعل معتدلة ؛ مثل أن تكون ‎ae‏ التفاعل قصيرة » وأن استعمال كواشضف حامضية أو قلوية معتدلة وبتركيزات منخفضة ؛ ونسب كمية متكافثفة ؛ واختيار الحفازات المناسبة ؛ واختيار مذيبات درجة حرارة و/أو ظروف ضغط مناسبة.
‏ويتعلق الاختراع أيضاً بتلك الصور لعملية يمكن أن يُحصل فيها على مركب . . على أنه متوسط في أي مرحلة من العملية يستعمل مادة أولية وتجبسرى الخطوات © المتبقية أو تقطع ( توقف ) العملية في أي مرحلة أو تُكوّن مادة أولية في ظروف التفاعل 0.1
أو تستعمل على هيئة مشتق فعال أو ملح . ومن المحبّذ أن ‎Tad‏ بتلك المواد الأولية التي تؤدي وفقً للعملية إلى المركبات المذكورة آنفاً بأنها ثميئة جداً. ويتعلق الاختراع الراهن بمواد أولية جديدة و/أو مواد وسيطة وبعمليات لإعدادها . ويفضل أن تكون المواد الأولية وظروف التفاعل المختارة هي تلك ‎Gap‏ ‏م إلى المركبات المذكورة في هذا الطلب على أنها المفضلة بوجه خاص. ويتعلق الاختراع أيضاً بطريقة معالجة الحيوانات ذات الدم الدافئ التي تعاني من لمعالجة مرض تورمي ؛ الذي يشتمل على تعاطي الحيوانات دافئة الدم التي تحتاج لمعالجة لهذه لكمية فعالة ؛ كابحة للورم من مركب من الصيغة 1 أو ملح ‎dia‏ مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ . ويتعلق الاختراع كذلك باستعمال مركب من الصيغة 1 أو ‎Ye‏ ملح منه مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ لكبح كينار مستقبل ‎PDGF‏ أو باستعمال مركب من الصيغة 1 حيث ‎Ry‏ و ‎Ry‏ كل منهما هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ ؛ لكبح كيناز البروتين ‎protein kinase‏ © في حيوانات دافثة الدم أو لإعداد تركيبات صيدلانية ‎pharmaceutically‏ لاستعمالها في ‎i alee‏ طبية لجسم الانسان أو الحيوان . وتعطى جرعات فعالة ؛ ‎Jie‏ جرعات يومية حوالي ‎١ 5‏ إلى ‎canal ee‏ وبخاصة من ‎٠*١‏ إلى ‎0٠‏ مجم ء لحيوان دافئ الدم وزنه تقريباً ‎٠‏ كجم وفقاً للنوع والعمر والظروف الخاصة ؛ وطريقة التعاطي والأعراض الفردية (الشخصية). ويتعلق الاختراع كذلك بتركيبات صيدلانية ‎pharmaceutically‏ تشتمل على كمية فعالة ‎٠‏ وخصوصاً كمية فعالة في المنع أو مداوة أحد الأمراض المذكورة آنفاً ؛ 2 بالمكون الفعال مع حَمَلّة مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ تلك المناسبة للتعاطي الموضعي والمعوي ؛ مثلاً فموياً أو مستقيماً ( أو ‎dl‏ المستقمي ) ؛ أو التعاطي زرفاً حقناً ‎١)‏ وقد تكون غير عضوية ‎inorganic‏ أو عضوية ‎«inorganic‏ صلبة أو سائلة . وبالنسبة للتعاطي الفموي فهناك أقراص أو كبسولات هلامية ‎gelatin capsules‏ تستعمل بشكل خاص مشتملة على المكون الفعّال مع مخففات ؛ مثل ‎Sw Yo‏ اللبن ‎lactose‏ وسكر العنب والدكستروز ‎dextrose‏ ¢ سكر القصب ‎sucrose‏
LA
والمانيتول ‎mannitro‏ وسور بيتول ‎cellulose Selddl ¢ sorbitol‏ و/أو جليسرول ‎glycerol‏ « و/أو مزلقات « ‎Mia‏ حمض الرمل ( السيلييوم ) ‎«silicic acid‏ والتلك ‎stale‏ ‏حمض الشحم ‎stearic acid‏ أو أملاح ‎salts‏ منه ؛ مثل شحمات الماغنزيوم ‎magnesium‏ أو ‎Clea‏ الكالسيوم ‎Ss ¢ calcium stearate‏ بولي إتيللن غليكول ‎polyethylene glycol °‏ . وقد تتضمن الأقراص على مواد رابطة ؛ مثل سيلكات ألومنيوم ماغنزيوم ‎magnesium aluminium silicate‏ ؛ ونشا ؛ ‎Wis Jie‏ الذرة ونشا القصمح أو الأرز والهلام ‎gelatin‏ ومتيل ‎methylcellulose Ss‏ وناتريوم كربوكسي متيل سللولوز ‎sodium carboxymethyleellulose‏ و/أو بولي- فينيل بير ‎Oss‏ ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ و ء إذ ؛ مواد تحلل وتفسخ ؛ ‎Jie‏ النشويات وأغار ‎agar‏ ‎٠‏ وحمض ألجين ‎alginic acid‏ أو ملح منه ء مثل الجينات ناتريوم ‎alginate‏ متم ‎Ss‏ مزائج فوؤّارة ؛ أو مواد مازّة وأصبغة ( أو أصباغ ) وتوابل ومواد محلية . ويمكن أن تستعمل المركبات الفعالة صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ موضوع هذا الاختراع أيضاً في شكل تركيبات قابلة للتعاطي زرقاً أو على نقع محاليل . يفضل أن تكون مثل تلك المحاليل محاليلاً أو معلقات مائية إسوية التوتر ؛ التي ؛ ‏5 . مثلاً في ‎Als‏ التركيبات المجفدة ( مجففة بالتجميد ) التي تشمل مكون الفعال بمفرده أو مع المسوّغ ؛ الماتيتول ‎Sie mannitol‏ الذي يمكن أن يعد قبل الاستعمال . وقد تكون التركيبات الصيدلانية معقمة و/أو قد تتضمن على أسوغة ؛ مثل المواد الحافظة ؛ المثبتات ؛ عوامل ترطيب و/أو مواد استحلاب ؛ مواد إذابة ؛ أملاح لتنظيم الضغط الأسموزي ‎osmotic pressure‏ و/أو مواد ‎Ala‏ . ويمكن أن تشمل التركيبات ‎٠‏ الصيدلانية ‎pharmaceutically‏ ؛ إذا ما أريد « مواد دوائياً ؛ فعالة ‏ مثل المضادات الحيوية ؛ تعد بطريقة معروفة أصلاً ؛ مثلاً بالمزج التقليدي والتحبب والمرّى ؛ والإذابة أو عمليات التجفيد ( التجفيف بالتجميد ) ؛ وتتضمن حوالي ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ # ‏وخصوصاً من حوالي ‎١‏ إلى ‎7١‏ # تقريباً مكوناً فعالاً. الوصف التفصيلى ‎Yo‏ توضح الأمثلة الآتية الاختراع ؛ لكنها لا تحدد الاختراع بأي حال . وتحدد قيم ‎Re‏ على صفائح رقيقة من هلام السيلكا ‎silica gel‏ (ميرك ؛ ألمانيا ‎(Darmstadt , merck‏ .
£4 وتعطى نسبة أحدهما إلى الآخر من ‎Saad‏ في المزائفج الجملية المستعملة ؛ تعطى بنسب حجمية (حجم/حجم) ؛ وتعطى درجات الحرارة بالدرجات المنوية. اختصارات : ‎HV‏ = خلخلة عالية ‎high vacuum‏ هه ‎=n‏ عادي (سلسلة مستقيمة). ‎ate = rotovap‏ دوار . ‎RT‏ = درجة حرارة الغرفة. مثال رقم ‎١‏ ‏عمل ‎5٠,79‏ جم ‎VY)‏ مول) من 7- بينزوفئيل - جواتيدين نيقسرات ‎3-nitrophenyl-guanidine nitrate ١‏ ¢ على هيئة ) روبه ( ردغة في ‎Jeo‏ ‏إيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ¢ وتضاف إلى محلول من ‎Vo‏ جم ‎VY)‏ مول) من ‎SLE‏ متيل أمينو - ‎-١‏ (7-بيريديل) -؟ - بروبسن ‎Vm‏ - ون ‎3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-one‏ | المذكور في البراءة الأوربية رقم 431 777 م ] في ‎You‏ مل إيزوبروبانول ‎isopropanol‏ . وبعد الإضافة 1,445 جم ‎١‏ ) 4 مول) هيدروكسيد ‎sodium hydroxide as 2b‏ ¢ ويُغلى المعلق الأمفر تحت ‎A a Ss‏ ساعات . وبعد التبريد إلى © 05 ؛ يرشح المزيج ويغسل ب ‎Yoo‏ مل إيزوبروبانول ‎isopropanol‏ وتعمل تليّة الترشيح على هيئة شري (خمر إسباني) في 706 مل من الماء وتقلب بالمحراك ‎Fe‏ دقيقة ؛ وترشيح وتغسل ب ‎Yeo‏ ‏مل ماء . وبعد جعلها ردغة في ‎٠٠١‏ مل إيتائول 8001 وغسلها ب 700 مل ‎x.‏ إيتانول [ تاي إتيل إيفر ‎Jas) (V:)) ethanol/diethyl ether‏ على ن- ؟ - نيتروفنيل - 4 - (7- بيريديل) -؟- بير يميدين = ‎Odd‏ ‎N-(3-nitrophenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ ؛ درجة الانصسهار ‎YAY‏ ‎7٠١ -‏ م. ,م2 ( كلوروفورم : منتول ‎chlorofoform:menthol‏ = 4:1 ( 0.1
الخطوة ‎١+١‏ : يضاف 7؛ مل )001 مول) حمض النتروجين ‎nitric acid‏ )10 7( بالتتنقيط إلى معلق أصفر يزن 87,748 جم )1+ مول) من ؟- نترو أنيلين عصائط3-01008 فسي ‎٠٠١‏ ‏مل إثيائول ‎ethanol‏ وبعد ‎“dia‏ التفاعل الناشر للحرارة يضاف ‎VOY‏ جم )8 ‎(User‏ ‏م من سيان أميد ‎٠ ( cyanamide‏ > في ماء) ويغلي مزيج التفاعل تحث مكف راد ‎YY reflux‏ ساعة . وبعد التبريد ‎OFC‏ ؛ يرشح المزيج ويغسل ست مرات بالإيتانول / ثنائي إتيل إيتر ‎(V1) thanol/diethyl ether‏ يجفف تحت ‎HV‏ عند 560 ‎he a‏ *- نيتروفنيل — جوانيدين نيترات ‎3-nitrophenyl-guanidine nitrate‏ ؛ درجة الانصهار ١٠م‏ إلى ‎7١١‏ "م. ‎١‏ الخطوة ‎١‏ -؟ : يوضع ‎A‏ جم ( 8؟,؛ مول) ناتريوم ‎sodium‏ في ‎Yo‏ مل تولوين 101080186 و عند ٠م‏ ويصار معلقاً باستخدام ‎(vibromixer)‏ ممزج هزاز . وبعد التربيد إلى © “0 ؛ تضاف ‎VV‏ مل ‎EY)‏ ,+ مول) ميتانول ‎methanol‏ بالتنقيط ؛ مع التبريد ومن ثم ‎TY‏ ‏المزيج £0 دقيقة عند ‎a Vo‏ . وعندئذ 75م التبريد بالثلج ؛ يضاف محلول من ‎YAS‏ ‎ao‏ .مل ‎٠ Ye)‏ مول) من ‎-٠‏ أستئيل بيريدين ‎3-acetylpyridine‏ و ‎YA‏ مل (5 ',.مول) نملات إتيل ‎٠١ ethyl formate‏ مل تولوين ‎toluene‏ بالتنقيط خلال ‎fo‏ دقيقة . يُقلب المعلق الأصفر ‎١١‏ ساعة عند ‎YO‏ من ثم يضاف 17,7 جم )0+ مول) من ثقنائي متيل أمين ‎dimethylamine‏ . وبعد إضافة ‎٠٠١‏ مل تولوين ‎toluene‏ ¢ يقلب المزيج £0 دقيقة عند ‎ago YO‏ ثم يضاف عند © "0 محلول من ‎7٠.٠‏ مل ‎vy.‏ حمض خل ‎acid‏ 8660 في ‎19٠0‏ مل تولوين ‎toluene‏ بالتنقيط خلال ‎٠‏ ؟ دقيقة ثم يُغلى المزيج تحت مكثف راد ‎١ reflux‏ ساعة . وبعد التبريد إلى ‎Yo‏ مم ؛ يرشع . المزيج ويغسل ب ‎٠٠0‏ مل تولوين /هكسان ‎AR ) toluene/hexane‏ وتركز ‎FINE‏ ‏= يبدأ التبلور . بعد التبريد إلى ©"0 ؛ والترشيح والتجفيف عند ‎SA‏ تحت خواء ‎HV‏ أعطى "- ثاني مثيل أمينو ‎-١-‏ ( *- بيريديل ) -؟- بروبين ‎-١-‏ ون ‎3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1 one Yeo‏ ¢ درجسة ) انصهار ‎a AY - a AY‏ 0.1
١ه‏ مثال رقم ‎١‏ ‏يذاب ‎٠٠١‏ مجم ‎TA)‏ مول) من ن = (*- أمينو فنيل) -؛- ‎mF)‏ بيريديل) - *- بيريميدين - أمين ‎N-(3-aminophenyl)-1 -(3-pyridy!)-2-pyrimidine amine‏ في © مل من البيريدين ‎pyridine‏ ؛ يضاف 8689© ميكرولتر )£71 ,+ مللي مول )من ؛- ‎٠‏ كلوروبنزويل كلوريد ‎4-chlorobenzoylamido‏ ويقلب المزيج عند درجة حوارة الغرفة ‎YE‏ ساعة . ويضاف ‎٠١‏ مل ماء إلى مزيج التفاعل الذي يبرد بعد ذلك حتى ‎ai hy OC‏ . وبعد الغسيل بالماء والتجغيف أعطى ن- [ *- (؛- كلورو بنزويل أميدو) - فنيل 4؛- 4- (*- بيريديل) -؟- بيريميدين - ‎ed‏ ‎N-[3-(4-chlorobenzoylamido)-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ » درجة ‎٠‏ الانصهار ‎ARE —a YYA‏ م 01-6 « (كلوروفورم : ميتانول ‎chlorofoform:methanol‏ ‎(a=‏ ‏يُحصل على المادة الأولية كما يأتي: الخطوة ‎١-١‏ : يقلب مُعلّق من ‎١7‏ جم ‎tA)‏ مول) من ن- (”-نيترو ‎(Js‏ -؛- (©- ‎ve‏ بيريديل) - 7- بيريميدين = أمين عسنسةة 1ل نساسرم-2-(ابل نموم -3)-4-(1701:ع11م3-01110)-84 في ‎٠‏ مل رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ مع ‎٠١7‏ جم بلاديوم ‎palladium‏ ‏على فحم ‎Jud carbon‏ )© 7( في جو من هيدروجين ‎hydrogen‏ عند ضغط عادي ‎١‏ ساعة . يرشح المعلق وتَرَكّز الرشاحة بوساطة ‎Ade‏ دوار . يُقلب الناتج الصلب الأصفر المتخلف طول الليل في ‎٠٠١‏ مل متلين كلوريد ‎methylene chloride‏ . ‎٠‏ وبعد ‎Sl‏ والتجفيف أعلى ن - ‎YY)‏ أمينو فنيل) -؛- (*- بيريديل) -؟- ِ بيريميدين — أمين ‎N-(3-aminophenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ ؛ درجسة الانصهار 4 ‎٠ a4 v= a A‏ 8 4م28 (كلورفورم : ميتانول ‎chlorofoform:methanol‏ ‏= 1:4( مثال رقم ‎٠“‏ ‎Yo‏ يضاف ‎OF‏ ميكرولتر )167+ مللي مول) بنزويل كلوريد ‎benzoyl chloride‏ إلى محلول من ‎٠٠١‏ مغ ‎lle + TA)‏ مول) من ن -(©- أمينو فنيل -؟-( *- بيريديل) - .© oY “- بيريميدين - أمين ‎N-(3-aminophenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ في ‎o‏ مل بيريدين ‎pyridine‏ ويُقلب المزيج في جو نيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ ؟ ساعة عند درجة حرارة الغرفة يضاف ‎٠١‏ مل من الماء إلى مزيج التفاعل الذي يبرد بعدئذ إلى ‎O°C‏ ؛ يرشح ويغسل بالماء ؛ ليعطى بعد التجفيف تحت خواء مفرط ‎HY‏ ‎٠‏ ان - (*- بتنزويل أميدو ‎YF) Eo (Je‏ بيريديل) -؟- بيريميدين - أميسن ‎N-(3-benzoylaminophenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ ؛ درجة الانصهار . ( ٠4 = chioroform:methano! J sl Jue: ‏حم (كلوروفورم‎ 0.53 « a ٠١5 - ‏.أ مم‎ مثال رقم ؛ يُقلب محلول من ‎٠٠١‏ مجم ‎TA)‏ + مل مول ) من ن = (”- أمينو فنيل )
N-(3-aminophenyl)-4-(3-pyridyl)-2- ‏بيريديل) -7- بيريميدين - أمين‎ -7( 7 ٠١ ‏و 09 مجم )07+ مل مول) من كلوريد ؟- بيريديسن حمض‎ pyrimidine-amine ‏في‎ pyridine ‏في © مسل بيريدين‎ 2-pyridinecarboxylic acid chloride ‏كربوكسيل‎ ‏؟ ساعة ؛ عند درجة حرارة الغرفة ؛ وبعد إضسافة‎ 4 nitrogen ‏نيتروجين‎ ‎٠‏ مغ ‎YT)‏ مل مول) من كلوريد 7- بيريدين - كر بوكسيل ‎2-pyridine carboxylic acid chloride ٠‏ ؛ يُقلب المزيج ‎VA‏ ساعة ؛ ثم يضاف ‎YO‏ مجم أخرى ‎V8)‏ مل مول ) من كلوريد ؟- بيريدين حمض كرب وسيل ‎2-pyridinecarboxylic acid chloride‏ « ويُقلب المزيج ‎VY‏ ساعة عند ‎Yo‏ 5 أخرى . وبعد إضافة ‎٠١‏ مل من الماء والتبريد إلى ‎OC‏ « يرشح المزيج ويغسل بالماء ‏وقد أعطى بعد الفصل بالفصل اللوني بالكروماتوجرافي ‎Cl Sa)‏ ‎«silica gel ¥-‏ 246011/:ا110©* ‎٠:9‏ ) ن- [ - (7- بيريديل) - كربوكساميد - فنيل ] -4- (7- بيريديل) -7- بريميدين - أمين ‎N-[3-(2-pyridyl)-carbonamino-‏ ‎Ry « a Ya. — ‏م‎ YAY ‏؛ درجة الانصهار‎ phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏9 - (كلوروفورم : ميتانول ‎)٠: = chloroform:methanol‏ . مثال رقم * ‎] ‏على غرار مثال ؛ يُعَدُ ؛آن - [ *- ( ©- بيريديل) ) - كربوكساميد - فئنيل‎ Yo ‏ع (7-بيريديل) -7- بيريميدين - أميد ‎N-[3-(3-pyridyl)-carboxamido-phenyl]-4-‏ cy ‏بيريدين حمض كربوكسيل‎ =F ‏من كلوريد‎ ٠ (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine
Ry = 0.29 5 YY. — ‏م‎ VV ‏درجة الانصهار‎ : 3-pyridinecarboxylic acid chloride .(}:4 = chloroform:methanol ‏(كلوروفورم : ميتانول‎ ١ ‏مثال رقم‎ ° على غرار مثال رقم ؛ يهياً ؛ ن ‎Tr) Tm‏ بيريديل) ) - كربو كاميد - فنيل ] -4- (7-بيريديل) -7- ببريميدين - أميد ‎N-[3-(4-pyridy])-carboxamido-‏ ‎phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ من كلوريد ؛ - بيريدين حمض كربوكسيل ‎4opyridinecarboxylic acid chloride‏ ¢ درجة الانصهار ‎Ry=0.29 « a YY — a YY$‏ (كلوروفورم : ‎chloroform:methanol J sli‏ = 4:)(.
V ‏مثال رقم‎ Ve يضاف ‎١"‏ ميكرولتر )87 ,+ مل مول ) كلوريد خماسي فلورو بنزيل ‎pentafluorobenzoy! chloride‏ لمحلول من ‎٠٠١‏ مغ ‎TA)‏ مل مول) من ن- (7- أمينو — فنيل ( -4؛ - (؟- بريديل ( -7- بيريميدين - أمين ‎N-(3-aminophenyl)-4-‏ ‎(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ في © مل بيريدين ‎pyridine‏ ويقلب ‎al‏ في جبو ‎V0‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎١١7‏ ساعة . ويضاف ‎٠١‏ مل ماء إلى محلول التفاعل البني الذي يبرد عندئذ إلى ‎0°C‏ ويرشح . تعاد ‎a hls yeh‏ في الإيثانول /أستون ‎ethanol/acetone‏ معطياً ناتجاً بلورياً من ن- (”- بنتافلورو بتزويل أميدو - ‎mE (Be‏ (*- بيريديل) -1- بيريميدين = أمين ‎aan N-(3-pentafluorobenzoylamido-phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ ‎Ye‏ الاتنصهار ‎Yee — a TYE‏ م « 041 م8 (كلوروفورم : ميتانول ‎chloroform:methano!‏ ‎(Vid =
A ‏مثال رقم‎ : ‏يضاف 78؟مجم )1+ مل مول) من بلاماء حمض فتالين ‎phthalic acid‏ إلسى ‏محلول من ‎٠0‏ مجم ‎nN)‏ مل مول) من ن- (*- أمينو- فئيل) -؛ - (©- بيريديل) - ‎Yo‏ *- بيريميدين - أمين ‎N-(3-aminophenyl)-4-(3-pyridy!)-2-pyrimidine-amine‏ في ‎oo."‏ of (Use ‏مجم أخرى )130+ مل‎ VE ‏ساعة ؛ يضاف‎ Y,0 ‏وبعد‎ . pyridine ‏أمل بيريدين‎ ry ¢ ‏إلى محلول التفاعل الأصفر‎ phthalic acid anhydride ‏بلاماء حمض فتالين‎ ‏ساعة عند 75أم . يرشح المعلق ويغسل بكمية قليلة من البيريدين‎ Ye ‏المزريج‎ ‎ethanol ‏؟» 0,¥ مل من الإيتسائول‎ esidue ‏البارد . توخذ التثليّة‎ pyridine “Y= ‏(7-بيريديل)‎ mE ‏كربوكسي بنزويل أميدو) فنيل)‎ TY) -*( ‏المطلق ليعطى ن-‎ ٠
N-[3-(2-carboxybenzoylamido)phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine- ‏بيبميدين = أمين‎ ‏ليعطى الانصهار ١١٠7م = 1094م ¢ 0.07 = بط (كلوروفورم : ميتانول‎ amine .)٠:4 = chloroform:methanol (rT) ‏منان-‎ eT) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏تلب مطول من‎
N-(3-aminophenyl)-4-(3-pyridinyl)-2- ‏بيريدينيل) -7- بيريميدين - أمين‎ -( ‏ميكرولتر )061+ مل مول) من بلاماء حمض كابروك‎ ٠١# ‏و‎ pyrimidine-amine ‏في جو‎ pyridine ‏حمض هكسان ( في © مل بيريدين‎ caproic acid anhydride ‏؛ 7 ساعة عند ©7أم ثم يركز في مُنجّر دوار . وتتفى التلبّجة‎ nitrogen ‏نيتروجين‎ ‎: ‏كلوروفورم‎ «silica gel Sali ‏الوميضي (هلام‎ chromatography ‏بالكروماتوجراف‎ ١٠ ‏هكسانويل أميدو‎ =m) ‏مما يعطى ن-‎ «(© : 409 chloroformimethanol ‏ميتانول‎ ‎N-(3-n-hexanoylamido-phenyl)-4- ‏فنيل) -4 - (7- بيريديل) -7- بيريميدين أمين‎ -
Ry = 0.78 « 5 YALE — a ٠8١ ‏درجة الانصسهار‎ « (3-pyridyl)-2-pyrimidineamine . ( ٠:4 = chloroform:methanol ‏(كلوروفورم : ميتانول‎ ٠١ ‏مثال رقم‎ ‏بيريديل) -؟-‎ =) -١-ونيمأ‎ EY ‏مل مول) من‎ 8,148( a) ‏يذاب‎ ‏(البراءة الأوربية‎ 3-dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-propen-1-one ‏ون‎ ~V~ ‏بروبن‎ ‏جم )0,14 مل‎ ٠,78 ‏ويضاف‎ isopropanol ‏مل إيزوبروبانول‎ A ‏في‎ (A= 77747١ ‏وبعد إضافة‎ . 3-nitrophenylguanidine ‏مول) من *- نيترو فنيل جوانيدين نترات‎ ‏يسخن‎ © sodium hydroxide ‏جم ) 64 مل مول) من هيدروكسيد الناتريوم‎ Yo Ye ‏؛ يرشح ويغسل‎ 0°C ‏ساعة ؛ ثم يبرد إلى‎ Xo reflux ‏راد‎ Chia ‏المعلق الأصفر تحت‎ oo.
oo ‏مل إيتائول‎ ١١ ‏تلية الترشيح في‎ Ly isopropanol ‏ب © مل إيزو بروبانول‎ ¢ ‏البارد‎ ethanol ‏دقيقة ؛ ويرشح ويغسل بكمية صسغيرة من الإيتائول‎ ٠١ ethanol ‏بيريديل) -؟- بيريميدين - أميسن‎ YE (J ‏معطيآن - (©- نترو‎ — > YAY ‏درجة الإنصهار‎ ٠ N-(3-nitrophenyl)-4-(2-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏ال‎ eo ١١ ‏مثال رقم‎ ‏من 7- نيتروقئيل - جوانيدين نيترات‎ (se ‏مل‎ 007A) ‏جم‎ VTA ‏يضاف‎ ‏و 19 جم ( ؛ مل مول) من هيدرو ب‎ 3-nitrophenyl-guanidine mitrate
EY ‏جم (5,148 مل مول) من‎ ١ ‏إلى محلسول‎ sodium hydroxide ‏ناتريوم‎ ‎3-dimethylamino-1- ‏ون‎ -٠- ‏بروبن‎ ~ Y= ‏متيل أمينو == ) ؟ -بيريديل)‎ ٠
FA ‏في‎ ( 78٠٠٠٠ ‏(البراءة الأمريكية رقم‎ (4-pyridyl)-2-propen-1-one ‏ساعة‎ ٠١ reflux ‏يسخن المعلق الأصفر تحت مكف راد‎ «isopropanol ‏إيزوبروبانول‎ ‎ib ‏ثم يبرد إلى 090 . وبعد الغسيل ب 0 مل إيزوبروبانول 0101دم10م0: تحول‎ ele ‏مل‎ ١# ‏امصقطاء ثم في‎ Js ‏مل‎ ١6 ‏الترشيح إلى ردغة بالتتابع في‎ ‏يعطى من ن- (7- نيتووفنيل)-‎ HV ‏ويرشح كل مرة . بعد تجفيف في خواء مفرط‎ ١
N-(3-nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)-2- ‏؛- بيريديل) -7- بيريميدين - أمين‎ ) —¢ . 5 YAE = ‏درجة الإنصهار ك7"‎ © pyrimidine-amine
VY ‏مثال رقم‎ - ‏أوكسي بنزويل أميدو)‎ En) TY) - ‏ن‎ La ‏على غرار مثال رقم ؟‎
N-[3-(2-methoxybenzoylamido)- Cd - ‏-؛- (”-بيريديل) -7- بيريميدين‎ (dad Ye ‏أوكسي بنزويل‎ Cie —=Y ‏من كلوريد‎ phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine
Ri = 0.76 « ‏م‎ YVYV - "١١١ Je al ‏درجة‎ « 2-methoxybenzoyl chloride . ( ٠: = chloroform:methanol ‏(كلوروفورم : ميتأنول‎
VY ‏مثال رقم‎ ‏ن- (”- (©- فلوروبنزويل أميدو)- فنيل)-؛-‎ Lae ‏؟‎ de ‏على غرار‎ Yo
N-[3-(4-fluorobenzoylamido)-phenyl]-4- ‏(7-بيريديل) -؟- بيريميدين = أمبسن‎ 8.7 on 4-fluorobenzoyl chloride ‏فلوروينزويل‎ —€ 25 6S ‏من‎ (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine chloroform: methanol ‏(كلوروفورم :ميتانول‎ Re=0.34 ٠ 5 IT - YVo ‏درجة الانصهار‎ : ( ١٠: \¢ ad Ja ‏أميدو)- فقيل)-؛-‎ dei) ‏يهيأن-‎ ¥ Je ‏على غرار‎ ٍ:
N-[3-(4-cvanobenzoylamido)-phenyl]-4- ‏بيريميدين - أمين‎ TY ‏(7-بيريديل)‎ ‎4-cyanobenzoyl chloride Js si ‏من كلوريد 4 - سيانو‎ (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine chloroform:methanol ‏م 76 ب (كلوروفورم :ميتاخول‎ YY - YY ‏درجة الانصهار‎ .)٠:5 < ‏مثال رقم‎ Va ‏كربوكساميدو) - فنيل) -؛-‎ Jn SY) mg 0 ‏على غرار مثال ؟‎
N-[3-(2-thienylcarboxamide)-phenyl]-4- dl — ‏(7-بيريديل)- "7- بيريميدين‎ ‏من كلوريد ؟١- تيوهن حمض كريوكسيل‎ (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏خبط‎ 0.35 م١6١1‎ — "١4 ‏درجة الانصهار‎ » 2-thiophenecarboxylic acid chloride . ( ٠:1 = chloroform:methanol ‏(كلوروفورم : ميتائنول‎ Vo ١٠١ ‏مثال رقم‎ - ‏على غرار ما جاء في مثال ؟ ؛ بُحَدٌ ؛ ن-(7-هكسيل حلقي- كربوكساميدو‎
N-(3-cyclohexyl-carboxamido- ‏فنيل) ع -(7- بيريديل) --؟ وبيريميدين - أمين‎ ‏من كلوريد حامض هكسان حلقي‎ phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine
Ry = 0.36 « 5 You = 776 ‏درجة الإنصهار ؛‎ ¢ cyclohexanecarboxylic acid chloride ٠ .)٠:5 = chloroform:methanol J sil : ‏(كلوروفورم‎ ‎VY ‏مثال رقم‎ - ‏ن- (”-(؟- مثيل بنزويل أميدو)‎ Lag oF ‏على غرار ما جاء في مثال‎
N-[3-cyclohexyl-(carboxamido- ‏فنيل) -؛ - )= بيريديل) -7- ببريميدين = أمين‎ yy IS ‏مسن 4 - متيل بنزويل‎ phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine | Yo oe."
ov
Ry = 0.64 « a YAU = "١ ‏درجسة الإاتصيار‎ 4-methylbenzoyl chloride .)٠: 2 = chloroform:methanol ‏(كلوروفورم : ميتانول‎
YA ‏مثال رقم‎ ‏(7-7؟- كلورو- بنزويل أميدو) - فنيل)‎ lowe ‏على غرار ما جاء في ؟‎
N-[3-(4-chloro-benzoylamido)-phenyt]-4- ‏-بيريديل) -7- بيريميدين - أمين‎ ¢ ) + ° - 0 oa (Js Jo TA) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏بمعاملة‎ (4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine
N-(3-aminophenyl)-4- ‏أميتوفنيل)- ¢— ) { -بيريديل) -؟- بيريميدين - أمين‎ =v) ‏ميكرولتر )87+ مل مول) من كلوريد ؛-‎ OA ‏مع‎ (d-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ca TTY YOA ‏درجة الإنصسهار‎ « 4-chlorobenzoyl chloride ‏كلوروبنزويل‎ ‏ويحصل على المادة‎ ؛)١‎ : 4 = methanol ‏ميتانول‎ : CHCl; ‏جم (كلوروفورم‎ 0.37 OV : ‏الأولية كما يأتي‎ ١ - VAS shall) ‏يحصل على ن- (7- أمينو فنيل) -؛-‎ ١-١ ‏على غرار ما جاء في الخطوة‎
N-(3-aminophenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏-بيريديل)- ؟"-بيريميدين = أمين‎ €) ‏نيتروفنيل)-؟؛ - (4 -بيريديل)-؟-‎ oY) ‏مل مول) ن-‎ ١( ‏بمعاملة 5060 مجم‎ - ٠ ‏(أنظر مثال‎ N-(3-nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏بيريميدين - أمين‎
Ri=027 ‏تنم‎ = ٠٠١ ‏؛ درجة الانصهار‎ hydrogen ‏في جو من هيدروجين‎ )١١ (e+ 35 = methanol ‏ميثانول‎ : CHCl; ‏(كلوروفورم‎ ‏مثال , قم قا‎ ‏ن-(3-(؟-(؛-مثيل بيبرازينو مثيل)‎ Loe ‏؟‎ Jide ‏على غرار ما جاء في‎ Y. ‏-؛- (؟- بيريديل) -؟- بيريميدين = أمين‎ (J - ‏بنزويل أميدو)‎ -
N-{3-[4-(4-methylpiperazinomethyl-benzoylamido]-phenyl}-4-(3-pyridyl)-2- - ‏مل مسول) من 4- (4- متثيل‎ +, F) ‏مجم‎ AA ‏من‎ pyrimidine-amine : 4-(4-methyl-piperazinomethyl)-benzoyl chloride ‏بيبرازنيومتيل) - بنزويل كلوريد‎
AYN - ١448 ‏درجة الإنصهار‎ Yo of oA ٠١ ‏مثال رقم‎ ‏مالي مول) من ن - (- أمينو = مئيل فنيل)‎ TANS) ‏قب محلول من + جم‎
N-(3-amino-2-methylphenyl)-4- ‏بيريديل) -”- بيريميسدين - أمين‎ =v) ‏ع‎ ‏من كلوريد بنزويل‎ (Use ‏و؛ مل (3,؛؟ مل‎ (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏عند‎ nitrogen ‏في جو نيتروجين‎ pyridine ‏مل بيريدين‎ YY. ‏في‎ benzoyl chloride °
CHV ‏ساعة . يركز مزيج التفاعل تحث خواء مفرط‎ YY ‏درجة حرارة الغرفة‎ aA ‏مل ماء وبعد التبريد إلى 096 ؛ يرشح المزيج . وبعد التجفيف عند‎ ٠٠١ ‏ويضاف‎ ‏تحت خواء مفرط 117؛ يحول الحاصل الخام إلى ردغة ( روبة ) ب متيلن‎ ‏ويرشح ؛ فيعطى ن = (*©- بنزويل‎ (21 30) methanol ‏ميتانول‎ / CHCl ‏كلوريد‎ ‎N-(5-benzovlamido-2- ‏فنيل) - (7- بيريديل) -7- بيريميدين - أمبن‎ Jie = ‏أميدو‎ ١ ‏وبعد الفصسل بالكروماتو جرافي‎ . methylphenyl)-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏بالفصل اللوني يحصل على كميات أخرى من ذلك الناتج ؛ درجة‎ chromatogarphy
A) : 4 = methanol ‏ميتثانول‎ : CHCl) ‏1776م 065 دبع‎ - IVY ‏الإنصهار‎ ‎: ‏ويحصل على المادة الأولية كما يأتي‎ : ١ - ١٠ ‏الخطوة‎ Vo ‏بالتنقيط‎ nitrogen ‏مول) من 16 7 حامض النتروجين‎ +) Y) ‏مل‎ 5,١ ‏يضاف‎ ‏مول) من ؟- أمينو -؛-‎ VT) ‏جم‎ Te ‏خلال © دقائق إلى معلق الأصفر ذي الكمية‎ ‏مطلق . فإذا خبا‎ ethanol ‏مل إيتانول‎ 9٠0 ‏في‎ 2-amino-4-nitrotoluene ‏نيتروتولوين‎ ‏مول) من سيان أميد‎ VAR) ‏التفاعل الناشر للحرارة ؛ يضاف 8,97 جم‎ ‏يُغْلَى مزيج التفاعل البني تحت مكثتف راد‎ ele ‏مل‎ AY ‏المذاب في‎ cyanamide ٠ ‏مل إيتائنول‎ ٠٠١ X 4 ‏ساعة ؛ ثم يبرد إلى 050 ويرشح . وبعد الغسل ب‎ YE reflux ‏-ه-‎ Jie ‏والتجفيف أعطى ؟-‎ )١ : ١( ethanol/diethyl ether ‏ثقائي إتيل إيثر‎ / ‏درجسة‎ ¢ 2-methyl-5-nitrophenyl-guanidine nitrate ‏نتروفنيل — جوانيدين نيترات‎ ‏م.‎ 777 - "7١9 ‏الإنصهار‎ ‎5.4
الخطوة ‎٠0‏ -؟ : يضاف 144,7 (33,؛ مول) من ؟- ‎Jefe‏ = نتروفنيل جوانيدين نترات ‎2-methyl-S-nitrophenyl-guanidine nitrate‏ إلى محلول من ‎١7١‏ جسم )1010 مول) من 7- ‎SLE‏ متيل أمينو ‎TY) -١-‏ بيريديل) -؟- بربن ‎-١-‏ ون ‎3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-one °‏ في ‎Y‏ لتر أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ‏وبعد إضافة ‎£V,0‏ جم من هيدروكسيد الناترويوم ‎sodium hydroxide‏ ¢ يغلى المعلق الأحمر تحت مكف راد لمدة ‎١١‏ ساعة . وبعد التبريد إلى ‎0°C‏ ؛ والترشيح ‎١‏ والغسل ب ؟ لتر إيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ؟ »5600 مل مبتانول ‎methanol‏ و التجغيف ؛ يحصل على ن- (7- مثيل -٠-نتروفنيل)‏ -؛-(7-بيريديل) - 7- بيريميدين = أمين ‎Ve‏ عمستدصة- 111010106 رع - 2-(3-2071101)-4-( نيص 0111101011- 1-5 2-10761[17)-11 ؛ درجسة الانصيار م — ‎a Y4A‏ « 8 ب )186 5 كلوريد : ميتتنتول ‎chloroform methanol‏ ‎.)١ : 4‏ الخطوة ‎٠‏ — © : ‎CE‏ معلق من ‎VET‏ جم (47.؛ مول) من ن = (7- متيل ‎=o‏ نتروفنيل) (7- بيبريديل) -؟- بيريميدين - أمين ‎N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-4-‏ ‎(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ في 7,169 لتر خلات إتيل مع 4,7 اجم بلاديوم ‎palladium‏ على فحم فعال ( ‎٠‏ / بلاديوم ‎(palladium‏ في جو هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏عند ضغط عادي لمدة 1,0 ‎dele‏ . يرشح المعلّق وتركز الرشضاحة بمنجّر دوار . تعاد بلورة الناتج الخام في مثيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ معطياً ‘ ‎٠‏ = ( *#- أميبنو -7- متيل فنيل) -؟؛- (”- بيريديل) -؟- بيريميدين = أمين ‎N-(S-amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine amine‏ ¢ درجة الإنصهار ‎a Ye. — AYA‏ « 36 جب (مظلين كلوريد ‎methanol J sl ia : methylene chloride‏ ‎)٠ =‏ مثال رقم ‎١‏ ؟ ‎Yo‏ على غرار ما جاء في مثال ‎١‏ ؛ يهيأن - (9-0-(؛-مثيل - بيبرازنيومثيل) - بنزويل أمينو )-7- مثيل فنيل) -؛ - (3- بيريديل)-7- بيريميدين - 0.4
أمين -4- ‎N-{3-[4-(4-methyl-piperazinomethyl)-benzoylamindo]-2-methylphenyl}‏ ‎(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ من ‎٠١18‏ جم ‎TYLA)‏ مل مول) من 4 -(؛-ميل- ميرازينومثيل) - بتزويل كلوريد ‎4-(4-methyl-piperazinomethyl)-benzoyl chloride‏ ¢ درجة الإنصهار ‎a TIY = YY)‏ « 0.33 م2 (متيلنن كلوريد ‎methylene chloride‏
م : ميتاتول ‎Yo methanol‏ 7 محلول نشادر مائي - 85 : #8 : ‎A)‏ ‏مثال رقم ‎YY‏ ‏على غرار ما جاء في مال ‎Yo‏ ؛ يهيان- (*-(؟- مثيل - بنزويل أمينو) -؟- مثيل فنيل) -؛- (7-بيريديل) -؟- بيريميسدين - ‎Gd‏ ‎N-[3-(4-methyl-benzoylamido)-2-methyIphenyl]-4-(3-pyridy)-2-pyrimidine-amine‏ مسن ‎YY‏ مل ‎١ NV)‏ مل مول) بارا - تولويل كلوريد ‎p-toluoyl chloride‏ (إبارا - تولويل كلوريد ‎(ptoluyl chloride‏ ؛ درجة الإنصهار ‎Ry = 04 ca Vel = ٠١١“‏ (متيين كلوريد ‎methylene chloride‏ : ميتائول ‎.)١ : 4 = methanol‏ مثال رقم ‎YY‏ ‏على غرار ما جاء في مثال ‎Yo‏ يهياً ن- )0=)¥= نفثويل أميدو) -7- مثيل ‎Vo‏ فتيل)- — (7- بيريديل)- 7- بيريميدين - أمين ‎N-[5-(2-naphthoylamido)-2-‏ ‎methylphenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ من ‎YY‏ مجم ‎V,VY)‏ مل مول) من "- نفتويل كلوريد ‎2-naphthoyl chloride‏ ¢ درجة الإنصهار 47" - ‎Vo)‏ م « 0.45 حب ‎Lisa)‏ كلوريد ‎methylene chloride‏ : ميثانول ‎.)١ : 9 = methanol‏ مثال رقم ‎Yi‏ ‎Te‏ على غرار ما جاء في مثال ‎lags Yo‏ ن- (5-(؟ - كلوروبنزويل أميدو) ‎Je -7-‏ فنيل ) -؛- ‎YT)‏ بيريديل) -؟- بيرميدين - ‎al‏ ‎N-{(3-(4-chlorobenzoylamido)-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ مسن ‎YY‏ ,+ مل ‎NV, VF)‏ مل مول) من ؛- كلوروبنزويل كلوريد ‎4-chlorobenzoyl chloride‏ « درجة الإنصهار ‎٠ aX 14 a 7١١‏ 0.39 جم (متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ : ‎Yo‏ ميتائنول ‎i ١٠: 4 = methanol‏ ‎oo."‏
ف مثال رقم ‎Yo‏ ‏على غرار ما جاء في مثال ‎Ye‏ يهيأ ن- ( ‎am)‏ أوكسي - بنزويل أميدو) = مثيل فنيل) -؛-(*- بيريديل) = ؟- بيريميدين = أمين ‎N-[5-(2-methoxy-benzoylamido)-2-methyiphenyl]-4-(3-pyridy])-2-pyrimidine-amine‏ مسن ‎TA 5‏ مل ‎VAY)‏ مل مصول) من ؟- ميت أوكسي بنتزويل “وريد ‎2-methoxybenzoyl chloride‏ ء درجة الإنصهار هام — 97 م + 45 حم يل كلوريد : ميتانول ‎١٠: 4 = methylene : chloride‏ ( . مثال ( قم ‎Ya‏ ‎OE TT) oR) Je dela le Je‏ ل ‎Ye‏ فنيل) - (7- ببريديل) -7- ببيريميدين - أمين ‎N-(3-trifluoromethoxy-‏ ‎phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ من ‎١‏ جم ) 0,14 مل مول) *- شقاني متيل أمينو- ‎-١‏ )7 - بيريديل)- ‎=F‏ بربن ‎=V=‏ ون ‎3-dimethylamino-1-‏ ‎(3;-pyridyl)-2-propen-1-one‏ و ‎٠,25‏ جم ) 9,14 مللي مول ( من *- ثلاثي فلورو مت أوكسي فنيل — جو انيدين نيترات ‎3-trifluoromethoxyphenyl-guanidine nitrate‏ ¢ ‎٠5‏ 7م0حجحيبع (كلوروفورم: ميثانول ‎A) + 5 = chloroform: methanol:‏ وبُحصل على المادة الأولية كما يأتي:- الخطوة 71 — ‎١‏ : على غرار الخطوة ‎1-١‏ ؛ ‎Lg‏ *- ثلاثي فلورو يت أوكسي - فنيل - جوانيدين نترات ‎3-trifluoromethoxy-phenyl-guanidine nitrate‏ من ‎١‏ جسم )7 ‎VV,‏ ‎YL‏ مل مول) من ؟- ‎A‏ فلورو ‎Cie‏ أوكسي - أنيلين ‎3-trifluoromethoxy-aniline‏ و 4 غم (17,6 مول) من سيان أميد ‎cyana-mide‏ )© # في ‎(ele‏ ¢ 0.1 خبط ‎(Lia)‏ كلوريد ‎methylene chloride‏ : ميتانول ‎Yo : methanol‏ 7 محلول شادر مائي .9 ‎AY: Yet‏ 8.4
IY
YV ‏مثال رقم‎ -7 70 ON) ‏يحصسل على ن-‎ ١ ‏على غرار ما جاء في‎ ‏ثلادثشي فلوروإيثوكسي) - فنيل) -؟ - (؟-بيريديل)- 7< بيريميدين - أمين‎ ‏مسن‎ N-(3-[1.1.2.2-tetrafluoroethoxy]-phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏بيريديل) - ؟- بروبن‎ TV) -١ - ‏مل مول) من *- ثنائي متيل أمينو‎ OTA) مج١‎ 0 ‏و 17/48 غم (3,14 مل‎ 3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-one ‏ون‎ == ‏رباعي فلوروإيت أكسي) - فنيل - جوانيدين نترات‎ TTT) =F ‏من‎ (Use ‏حمع (كللوروفورم‎ 0.75 ¢ 3-(1.1.2 2-tetratluoroethoxy)-phenyl-guanidine nitrate . ( ١٠: ٠5 = methanol ‏ميثانول‎ : chloroform ‏ويُحصل على المادة الأولية كما يأتي:‎ Ye : ١ = YY ‏الخطوة‎ ‏رباعي فلورو - إت أكسي)‎ Tera) =v ‏يهياً‎ ١-١ ‏على غرار الخطوة‎ ‏من‎ 1.1. 3-(1.1.2.2-tetrafluoro-ethoxy)-phenyl-guanidine nitrate ‏جوانيدين نترات‎ - Jud - ‏رباعي فلورو إت أكسي) - انيلين ؛‎ - YOY ؛٠١1(-3 ‏مللي مول) من‎ ٠١( ‏جم‎ ‎cyanamide ‏سيان أميد‎ or ©) ‏جم‎ ٠1١ 53-(1,1.2.2-tetrafluoroethoxy)-aniline ‏مد‎ ‎: methanol ‏ميانول‎ : methylene chloride ‏جب (متيلن كلوريد‎ 0.15 ¢ (ela ‏في‎ 7 80(
A) Ye : 196 = ‏محلول نشادر ملومستصة مائي‎ 7 YO
YA ‏مثال رقم‎ ‏مثيل -فنيل) -؛-‎ mom in FY) - gle) ‏على غرار ما جاء في مثال‎
N-(3-nitro-3-methyl-phenyl)-4-(3-pyridyl)-2- ‏(7-بيريديل) -7- بيريميدين = أمين‎ +٠ -7( -١- ‏متيل أمينو‎ (SD ‏مل مول) من ؟-‎ 17 A) ‏من اجم‎ pyrimidine-amine ‏و‎ 3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-one « ‏ون‎ -١- ‏ببريديل) -7- بروبن‎ ‏جم )0,14 مل مول) من ؟- نيترو -*- متيل فنيل - جونيدين نترات‎ 7 ‏جح (كلوروفورم : ميقانول‎ 0.72 « 3-nitro-5-methylphenyl-guanidine nitrate .)٠: 4 = chloroform: methanol ~~ Ye ‏يُحصل على المادة الأولية كما يأتي:‎ ‏ا‎
الخطوة ‎١ - YA‏ : على غرار ما جاء في الخطوة ‎١-١‏ ؛ يْعَدٌ *- نترو -*- متيل - فيل - جوانيدين نذّرات ‎3-nitro-3-methyl-phenyl-guanidine nitrate‏ .1.1 من ‎٠,87‏ جم ‎٠١(‏ مل مول) *- نيترى —0— متيل يلين عصنائصةالبطا3-11010-5-016 و ‎1,1١‏ جم ‎VO)‏ مول) سيان أميد ‎١( cyanamide‏ 8 # في ماء) ¢ 0.1 8:2 (متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ : ميتانول ‎Yo : methanol‏ 7# محلول نشادر 801010018 ماني = ‎AY ٠١:‏ مثال رقم 4 ؟ على غرار ما جاء في مال ‎١‏ يحصل على ن - (©- نيشرو ‎om‏ ‎٠‏ ثلاشي فلورو مثيل فئيل) -؟؛- ‎oF)‏ بيريديل) -7- بيريدين = ‎el‏ ‎N-(3-nitro-3-tritluoromethylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ .1 من ‎١‏ جم )0,74 مل ‎(Use‏ عن ‎SY‏ ثنائي متبل أمينو ‎YT) -١-‏ بيريديل) ‎TY‏ بروبن ‎-١-‏ ‏ون ‎٠١١ ١و 3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-one‏ جسم ‎A)‏ 5 مل مول) من *- نترو -#- ثلاشي فلورومتيل فئيل - جوانيدين - نقرات مح ‎Ry=0.8 « 3-nitro-5-frifluoromethylphenyl-guanidine nitrate‏ (كللوروفورم : ميتانول ‎A) : 4 = chloroform: methanol‏ يُحصل على المادة الأولبة كما يأتي: الخطوة ‎١ - YA‏ : ٍِ على غرار ما جاء في الخطوة ‎A AN)‏ *- نترو ‎men‏ ثلاثي فلورو ‎Ye‏ مثيل فنيل - جوائيدين ترات ‎3-nitro-5-trifluoromethylphenyl-guanidine nitrate‏ ,1.1 من 7,05 جم ‎٠١(‏ مل مول) ”- بترو ‎mo‏ فلورومتيل ‎Olid‏ ‎3-nitro-5-trifluoromethylaniline‏ و ‎٠,77‏ جم ‎V2)‏ مول) سيان أميد ‎cyanamide‏ ‏(50 7 في ‎(ela‏ ¢ 0.2 م2 (متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ ميتانول ‎methanol‏ : ‎Yo‏ 7 محلول نشادر ‎ammonia‏ مائي = 15960 : ‎.)١ : ٠١‏ 0.4 i ٠١ ‏مثال رقم‎ ‏-؛ - (©- بيريديل)‎ (Gis =F) = ‏مل مول) من ن‎ #1 TA) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏يُعلق‎ ‎© ‏في‎ N+ 3-nitrophenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏بيريميدين - أمين‎ -7- ‏مجم (0,71 مل مول) من‎ YYO ‏؛ ويضاف‎ methylene chloride ‏مل متيلن كلوريد‎ ٠١ ‏ويضاف بعد ساعتين‎ . 3-chloroperbenzoic acid ‏"-كلورو حمض فوق بنزوك‎ ° ‏ساعة أخرى عند‎ ٠١ ‏يُقلب المعلق‎ . methylene chloride ‏مل من متيلن كلوريد‎ ‏درجة حرارة الغرفة . وقد أعطى بعد الترشيح والتحليل الكروماتوجرافي‎
Jel ee: methylene chloride ‏الوميضي للتليّة (متيلن كلوريد‎ chromatograpy ‏ن = ( ؟- نتقرو‎ )٠١:٠ : 860 = ‏محلول نشادر متصمسصسة ماني‎ > YO : methanol
Sd - ‏-فنيل )-؛ -( ن - أكسيدو - ؟ - بيريديل ) -؟- بيريميدين‎ 0٠ ‏متيلن‎ ) Ry=0.4 « N-(3-nitro-phenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ammonia ‏محلول شاد‎ 7 Ye : methanol ‏ميتائول‎ : metylene chloride ‏كتلوريد‎ ‏م.‎ Yoh - ‏درجة الإنصهار 67م‎ ؛)١‎ : ٠١ : 50 = ‏مائي‎ ‎٠*١ ‏مثال‎ ‎) ‏مثيل فنيل‎ =o ‏مجم )079 مل مول) من ن- )7 بنزويل أميدو‎ ١5 - ‏يُلق‎ Vo
N-(3-benzovlamido-5-methylphenyl)-4- ‏بيريديل ( -؟ - بيريميدين - أمين‎ =v) —i- « methylene chloride ‏كلوريد‎ 18a ‏مل‎ ١ ‏في‎ (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏كلورو - حمض فوق بنزوك‎ =F ‏من حمض‎ (se ‏مل‎ iE) ) ‏مجم‎ ١١4 ‏ويضاف‎ ‎4 nu ty ‏ساعة ؛‎ YY ‏ويرشضح المزيج بعد‎ . 3-chloroperbenzoic acid methylene chloride ‏كلوريد‎ (lie ( flash chromatography ‏بالكروماتوجراف الوميضي‎ ٠ ‏محلول شاد متصمفتفة مائي = تق ع فل‎ 7 YO: methanol ‏ميتانول‎ : ْ ‏متيل فيل ) - 4- (ن - أوكسيد -3؟-‎ m0 ) ‏بنزويل أميدو‎ -7( SV ‏معطياً‎ ‎N-(3-benzoylamido-5-methylphenyl)-4- ‏بيريديل ( -7- بير ايميدين - أمين‎
Lye I ‏جب متيلسن‎ 0.3 ¢ (N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ‏مائي‎ ammonia ‏محلول نشادر‎ : 7 YO : methanol ‏ميتانول‎ : methylene chloride ye ‏م.‎ ٠١ - ‏؛ درجة الإنصهار 1560م‎ ) 1: 40:15 =
+ مثال ‎ry‏ ‏يضاف لمحلول مكون من ‎١,7‏ جم ‎VO)‏ مل مول) من © - ثاني متيل أمينو - - ؛؟- بيريديل ) ‎“Y=‏ بروبن ‎<١-‏ ون ‎3-dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-l-one‏ ‏[ذكر في البراءة الأوربية ‎ore FLA = ١737431‏ مل إيزوبوتانول ‎isobutanol‏ ‏م يضاف 17,3 جم ‎VO)‏ مل مول) من = ‎YX)‏ - رباعي فلورو إث ‎(nS‏ ‎Jud‏ جونيدين نترات ‎3-(1.1.2.2-tetrafluoroethoxy)phenylguanidine nitrate‏ . وبعد إضافة ؛ جم ( ‎٠٠١‏ مل مول) من هيدروكسيد التاتريوم ‎sodium hydroxide‏ ¢ يقلب مزيج التفاعل “ ساعات عند ١٠م‏ . يُركز المعلق تحت ضغط منخفض ؛ تذاب الثليّة في 950 مل من متيلن كلوريد / رباعي هيدروفوران ‎V1) methylene chloride/tetrahydrofuran ~~ ٠‏ ( ؛ ثم يستخلص المحلول ب ‎5٠060‏ مل ماء . يجفف الطور العضسوي فوق كبريتات ناتريوم ‎sodium sulfate‏ ويركز على ‎a‏ دوار . بإعادة االلورة في شائي - إتير أثير /رباعي هيدر وفور ان ‎diethvlether/tetrahydrofuran‏ بحصسل علىن - ‎SY)‏ ( لا,؟- رباعي فلورو إث أي ) ‎Js‏ 7-7-4( - بيريديل ) -7- بيريميدين = أمين ‎Re = 0.9 ¢ N-[3-(1,1.2.2-tetrafluorcethoxy)phenyl]-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine yo‏ (متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ : ميتانول ‎FAB-MS:365 (%:) = methanol‏ ‎(MHD)‏ :؛ درجة الانصهار ‎AVY‏ - 7ق م. يُحصل على المادة الأولية كما يأتي: الخطوة ‎١ - 3١‏ : يضاف معلق من 5,7 ؟جم ) ‎٠٠‏ مل مول) من ؟- ) ‎YY)‏ - رباعي فلورو إث أكسي ( أنيلين ‎3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) aniline‏ في © ‎١"‏ مل إيتانول ‎ethanol‏ يضاف ‎٠٠١‏ جم ( ‎YEN‏ مل مول) من سيان أميد ‎cyanamide‏ )© 7 في ماء) ‎٠‏ ثم يضاف ‎VY‏ مل 7 ‎٠8‏ مل مول) حمض كلوريك الهيدرر ‎hydrochloric acid‏ مركز إلى المحلول البني ويسخن المزيج تحت مكف راد 18 ساعة . ويركز ‎vo‏ مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض بعد التبريد إلى حرارة الغرفة » وتذاب ‎ATEN‏ ‏في 88 مل ‎cla‏ وبعد إضافة ‎VAY‏ جم ‎Tr)‏ مل مول ) ترات أمونيوم ‎oo."‏
‎ammonium nitrate‏ « يفصل الناتج بالترشيح ‎٠‏ ويغسل بالماء و يجفف عند ‎+٠١‏ 5 ‘ تحت خواء مفرط 117 ؛ ليعطي *- ‎TY)‏ - رباعي فلورو إث أكسي ) فنيل جونيدين نيقرات ‎nitrate‏ عصتك تصمني ا لإصعدام(س:0ل1.1.2.2-1011311101021)-3 ‎A spat‏ الانصهار ‎١١‏ م ‎ATES‏ ‏ًِ مثال ‎ry‏ ‎ls‏ للطريقة العامة المذكورة في مثال ‎TY‏ يعطي تفاعل ‎TIT‏ محم ‎Jat)‏ ‏مول) من ‎EY‏ مثيل أمينو ‎-١-‏ (*- أنيدو -ليل) ‎Os TV mes nr TY‏ ‎3-dimethylamino-1-(3-indolyl)-2-propen-1-one‏ [ المذكور في البراءة الأوربية رقم ‎TFTET‏ حم ] و ‎2٠١‏ مجم ( ‎١‏ مل مول ) من ‎YY) =F‏ - رباعي فلورو إث ‎٠‏ أكي) فنيل جونيدين نترات ‎3-(1.1.2.2-tetrafluoroethoxy)phenylguaniding nitrate‏ مركباً هوان- [ ©- ‎YY)‏ تتراظورو إِث أكسي) فتيل ] - 4- )7 أنيدوليل ) "- بيبريميدين -- أمين ‎N-([3-(1.1.2.2-tetratluoroethoxy)phenyl]-4-(3-indolyl)-2-‏ ‎pyrimidine-amine‏ ¢ درجة الانصهار ‎FAB-MS:403 (M™+1) « a VEY — a ٠٠١‏ : ‎(FT 11: 467‏ ‎ve‏ مثال ‎ri‏ ‏يُعلق ‎©٠8٠١‏ مجم ‎NITY)‏ مل مول ) من ن - [ ‎YN) TT‏ - تسترافلورو إث أكسي) فيل ] = (4- بيريديل) -؟- بيريميدين - ‎Sed‏ ‎N-{3-(1.1.,2.2-tetrafluoroethoxy)pheny!}-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ في ‎Yo‏ ‏ملل متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ ويضاف إلى معلق ‎47٠‏ مجم ‎TV)‏ ,1 مل ‎(Usa‏ ‎ ».‏ من م - كلوريد حمض فوق بنزوي ‎(m-chloroperbenzoic acid)‏ وي قلب مزيج التفاعل ؛ساعات عند ‎RT‏ . وبعد الاستخلاص بالماء ومحلول هيدروكسيد ناتريوم ‎2N sodium hydroxide‏ ؛ يجفف الطور العضوي ويُركز بمبخّر دوار . يفصسل بالك روماتوجر افي ‎Chromatography‏ (متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ : ميتانول ‎١ : 13 = methanol‏ إلى ‎٠:4‏ ) وبالتالي فالبلورة (متيلن كلوريد ‎methylene chloride‏ : ‎ve‏ ثائني إيل )= ‎(diethyl ether‏ ن - [ ؟-( ‎YY)‏ - تترافلورو إث نسي) فنيل -؛ - ( ن - أكسيدو -4؛- بيريديل ) ‎Y=‏ = بيريميدين = ‎(Oped‏ ‏5.7
> ‎N-[3-(1.1.2.2-tetrafluorcethoxy)phenyl]-4-(N -oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine‏ فيعطي على هيئة بلورات صؤوراء ليمونبية ‎C FAB-MS 381 (MT+H)‏ درجة الانصهار ‎SAY - VAY‏ مثال ‎ro‏ ‏1 تهياً أقراص تسمل ‎٠١‏ مجم من مكون فعال ؛ مثل أحد المركبات من الصيغة ا المذكورة ضمن الأمثلة ‎TE)‏ ولها التركيب الآتي بطريقة مألوفة : ب : لل : مكون قعل مجم نشاء قمح ‎٠‏ مجم سكراللين ‎٠ lactose‏ مجم حمض رمل غرواني | © مجم ‎Colloidal silicic acid‏ - 0 ‎talc sl‏ 4 مجم شحمات (ستيرات) مغنسبوم ‎١‏ مجم ‎oo Magnesium stearate‏ } ‎VEO‏ مجم الإعداد :- يمزج المكون الفعال مع جزء من نشا القمح ومع سكراللبن ‎lactose‏ وحمض ‎٠‏ الرمل الغرواني ‎colloidal silicic acid‏ ويدفع المزيج عبر منخل . يحول جزء ‎١‏ أخر من نشا القمح إلى عجينة . على حمام ماء ؛ مع خمسة / مرات مثل كمية الماء ويعجن مزيج المسحوق مع العجينة حتى يحصل على ‎AES‏ لدنة قليلاً. (تعصر) تضغط الكتلة اللدنة عبر منخل مقاس خرم الشبكة حوالي 7 مم ثم تجفف ؛ وتدفع الحبيبات الجافة الناتجة مرة أخر ى عبر منخل . ثم يمزج باقي نشاء ‎ve‏ القمح ؛ والتالك ‎tale‏ وشحمات المغنزيوم ‎magnesium stearate‏ ويضغط المزبسج لتكوين أقراص يزن القرص £0 ‎V‏ مجم وبها ثلمة كسر. 8.4
TA re ‏مجم من مكون فعال ؛ مثلاً أحد المركبات ذات‎ ١ ‏ف أقراص تتكون من‎ ‏إلى ؟؛ وله التركيب الآتي بالطريقة المألوفة.‎ ١ ‏الصيغة [ المذكورة ضمن الأمثلة‎ ‏اصن ا اا ات ب‎ ‏ب‎ 0 . ip 0" ‏ض 8 مجم‎ ٍ lactose Sd ‏حمض‎ ‏حمض رمل غرواني ْ © مجم‎ ‏ا‎ colloidal silicic acid ‏مجم‎ 4 talc ‏تالك‎ ‏مجم‎ ١ ‏شحمات (ستيرات) مغنسيوم 0 غ0‎ ‏ا ا ا‎ stearate
Ce ‏الإعداد:-‎ 2 ‏وحمض‎ lactose ‏يمزج المكون الفعال مع جزء من نشا القمح ؛ مع سكرالعنب‎ ‏الرمل الغرواني ؛ يدفع المزيج عبر عيون منخل . يحول جزء آخر من نشا القمح‎ ‏على حمام ماء ؛ مع خمسة أضعاف كمية الماء ثم‎ colloidal silicic acid ‏إلى عجينة‎
SU ‏لدنة‎ AES ‏يعجن مزيج المسحوق مع العجينة حتى يُحصل على‎ ‏(تعصر) تضغط الكتلة اللدنة عبر عيون منخل مقاس خرم الشبكة حوالي‎ ١ ‏؟ مم ثم تجفف ؛ وتدفع أخرى الحبيبات الجافة الناتجة مرة أخرى عبر منخل .ثم‎ ‏وشضحمات (ستيرات) المغنزيوم‎ tale ‏يمزج باقي نشاء القصح ؛ والتالك‎ ْ aa ‏مجم وبها‎ ١7١ ‏ويضغط المزيج لتكوين أفراص تزن‎ magnesium stearate ‏كسر.‎ ‏مثال لا‎ ! ‏مجم من المكون الفعال ؛ مثلاً أحد المركبات من الصيغة‎ ٠١ ‏كبسولات تحتوي‎ Vw -: ‏بطريقة مألوفة كما يأتي‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏المذكورة ضمن الأمثلة رقم‎ 0.2
التركيب مكون فعال | | 6 ؟ مجم تالك ‎٠ tale‏ مجم حمض رمل غرواني ‎٠‏ مجم ‎i nr Colloidal silicic acid.‏ التحضير :أ يمزج المكون الفعال بقوة مع التالك ‎tale‏ وحمض الرمل الغرواني ثم يدفع المريج عبر منخل مقاس خرم الشبكة 8 مم ثم يدل أجزاء كل جزء 0.1

Claims (1)

  1. Ye ‏عناصر الحماية‎ : 1 ‏من الصيغة البنائية‎ N-phenyl-2-pyrimidine-amine ‏مركب‎ -١ ١ R, Rg N ‏ض‎ j Y Ry / ‏لا‎ N_ Ry —N H Ry حيث : ¢ : تمثل ‎1-methyl-1H-pyrrolyl 4-pyrazinyl‏ » أمينو ‎anino‏ أو فنيل ‎phenyl‏ ألكيل م - ذو بديل أمينو منخفض بحيث تكون مجموعة الأمينو ‎amino group‏ في كل حالة : 6 حرة ؛ أو مؤلكلة ‎alkylated‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ أى ‎1H-imidazolyl of 1H-indolyl‏ 7 مرتبطة بذرة فحم حلقة ذات خمسة أضلاع 0 بيرديل ‎pyridyl‏ غير ذي ‎J‏ أو + بذي بديل ألكيلي منخفض ‎lower alkyl‏ مرتبطة بذرة فحم حلقة وذات بديسل أو 4 غير ذات بديل عند ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ بالأكسجين ‎coxygen‏ ‎Ye‏ بي و :8 كل منهما ؛ مستقلا عن ‎AY‏ ؛ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl ١١‏ ؛ ‎32g‏ واحد أو شقان من الشقوق ‎Re « Rs + Ry‏ > ج58 و ‎Rs‏ يمثل ‎JS‏ ‎yy‏ منها نيقرى ‎nitro‏ أو ‎ul‏ أكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ذي ‎Jn‏ فلورو ‎fluoro-substituted | ١“‏ أو شق من الصيغة البنائية ]1 : ‎-N(Rg)-CEX)-(Y)a-Rio 0 v : ‏حيث‎ Veo « lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Jie Ry Vi lower ‏أو ن - ألكيل منخفض‎ imino sia ‏أو‎ thio ‏ء؛ أوتيو‎ 0X0 ‏هو أكسو‎ X ‏لال‎ ‎-0 ‏أُو‎ hydroximino ‏هيدروكسي (يمينوى‎ ¢ imino ‏إيمتنيو‎ N— alkyl YA « hydroximino ‏هيدروكسي إيمينى‎ O— lower alkyl ‏منخفض‎ Jif va oo."
    Yh ¢ NH 4c gana ‏أو‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Y Ye ‏و‎ ١ ‏تساوي صفر أو‎ n 1 ‏أو شق‎ aromatic ‏شق دهني ذو © ذرات فحم على الأقل ؛ أو شق أروماتي‎ Ry YY ‏أو‎ cycloaliphatic ‏أو أليفاتي حلقي‎ aromatic- aliphatic ‏أليفاتي أروماتي‎ YY ‏أو شق حلقي‎ cycloaliphatic-aliphatic ‏أليفذتي حلقي - أليفاتسي‎ Y¢ ‏غير متجانس أو شق حلقي أليفاتي غير متجانسس‎ heterocyclic Yo « hetero-cyclicaliphatic radical YA ‏كل منها ؛ مستقلاً عن الآخسرء‎ Rs ‏و‎ Ry + Re ¢ Rs « Ry ‏وباقي الشقوق‎ rv ‏بذي أبدال أو غير ذي أبدال‎ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ + ‏أو مجموعة بيبرازينيل‎ alkylated ‏حرة أو مؤلكلة‎ amino ‏على مجموعة أمينو‎ va ‏أو مورفولينيل‎ pyrrolidinyl ‏أو بيّروليدينيل‎ piperidiny]l ‏أو بيبريدينيل‎ piperazinyl ٠ ‏أو ثلاثي فلو رمتسيل‎ lower alkanoyl ‏أو الكانويل متخفض‎ » morpholinyl ٠ ‏أو‎ etherified ‏حرة » أو مؤيفخرة‎ hydroxy ‏أو مجموعة هيدروكسي‎ trifluoromethyl ~~ ¥¥ ‏أو مؤسيلة‎ alkylated ‏حرة ¢ مؤلكلة‎ amino ‏أو مجموعة أمينو‎ esterifed ‏مؤسترة‎ + ‏؛‎ esterified ‏حرة أو مؤسترة‎ carboxy ‏أومجموعة كربوكسي‎ acylated Yi ‏أو ملح مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين الملح على الأقل.‎ vo ‏؛ وفيه شق واحد أو شقان من‎ ١ ‏الحماية‎ and ‏7؟- مركب من الصيغة ] وفقاً‎ ١ Bitro ‏و يا كل منها ؛ مستفلاً عن الآخر ؛ يمثل نيترو‎ Ry ‏مع ء‎ + Rs + Ry ‏الشقوق‎ ¥ ‏أو شق من الصيغة ]1 وفيه:‎ Y 106 alkyl ‏أو أأكيلاً منخفضاً‎ hydrogen ‏مو تمثل هيدروجيئاً‎ ¢ ‏إيمنيو‎ N= lower alkyl ‏ن - أأكيل منخفض‎ ¢ imino ‏إيمينى‎ ¢ OXO ‏أكسو‎ X ° ‏أو ©0- ألكيل منخفض - هيدروكسي‎ hydroximino ‏هيدروكسي إيمينو‎ «imino 1 «O-lower alkyl- hydroximino sim) 77 ‏؛‎ NH ‏أو مجموعة‎ oxygen ‏تمثل أكسجيناً‎ 7 A و١ ‏أو‎ | ica ‏تساوي‎ n q
    ©."
    YY
    ‎١‏ و تمثقل شق (أليفاتياً) ‎aliphatic‏ يتألف من خمس ذرات فحم على الأقل ؛ أو ‎١‏ - يمثل ‎Gs‏ أروماتياً ‎aromatic‏ أو شق أروماتياً = أليفاتياً ‎aromatic-aliphatic‏ أو شقاً ‎VY‏ أليفاتياً حلقياً ‎cycloaliphatic‏ أو ‎Gs‏ أليفاتياً حلقياً ‎cycloaliphatic‏ — أليفاتياً ‎aliphatic ٠"‏ أو شقاً حلقياً غير متجانس أو شقاً حلقياً غير متجانس - أليفاتياً ‎-hetero-cyclicaliphatic Ve‏
    ‎¢ 0 yt ‏منها مستقلاً عن‎ JS Ry ‏و‎ Ry ¢ Rg + Rs ¢ Ry ‏وباقي الشقوق‎ Ve ‏ذو بديل أو غير ذي بديل‎ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ 5 ¢ piperazinyl ‏؛ بيبرازيئنيل‎ alkylated ‏حرة أو مؤلكلة‎ amino ‏يرتبط بمجموعة أمينو‎ VY ‏أو‎ ¢ pyrrolidinyl Jia dg Hn de sana ‏أو‎ ¢ piperidinyl ‏أو بمجموعة بيبريدينيل‎ VA - ‏أو ثلاي‎ lower alkanoyl ‏أو ألكانويل منخفض‎ » morpholinyl ‏مورفوليئيل‎ 4 suse ‏؛ أو‎ hydroxy ‏أو مجموعة هيدروكسي حرة‎ « trifluoromethyl ‏فلورمتيل‎ 7٠ ‏أو‎ alkylated ‏أو مجموعة أمينو حرة ؛ أو مؤلكلة‎ ¢ esterified ‏أو مؤسترة‎ etherified 1 « esterified ‏حرة أر مؤسترة‎ carboxy ‏أو مجموعة كربوكسي‎ acylated ‏مؤسيلة‎ YY ‏؛‎ ١ ‏والأبدال الأخرى هي كما عرف في عنصر الحماية‎ vr
    ‎Ys‏ أو ملح مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين الملح على الأقل.
    ‎١‏ *- مركب من الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ وفيه
    ‎Ry Y‏ هي مجموعة ‎4-pyrazinyl‏ أو ‎1-methyl-1H-pyrrolyl‏ »أو أميبنو ‎amino‏ أو ‎PER ¥‏ = متخفض ‎lower amino‏ » فئنيل ‎phenyl‏ ذي بديل ألكيل ‎alkyl‏ وفيه تكون $ مجموعة الأمينو ‎amino group‏ كل حالة حرة « مؤلكلة ‎alkylated‏ بألكيل ‎alkyl‏ واحد 0 أو بشقي ‎J‏ منخفض ‎Tower alkyl‏ أو مؤسيلة ‎acylated‏ بألكانويل منخفشض ‎lower alkanoyl 1‏ أو ب بنزويل ‎benzoyl‏ أو ‎1H-indolyl‏ أو ‎Ua 55 1H-imadazolyl‏ ‎CY‏ فحم حلقة خماسية الأضلاع ؛ أو بيرديل 1إ00غير ذي بديل أو بذي بديل + أألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ مرتبط بذرة فحم ‎carbon‏ حلقة ببديل أو بغير بديل عند ذرة النتروجين ‎nitrogen‏ بالأكسجين ‎oxygen‏ ¢ ‎Ye‏ مك[ و يع كل منهما + مستقلاً عن الآخر « هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl | ١١‏ ¢ وشضق واحد أو شقان من الشقوق ‎Rg ¢ Rs » Ry‏ » ب و يع كل منها
    YY ‎nitro gi VY‏ أو ‎oS] oll‏ منخفض ‎lower alkoxy‏ ذو فلورو ‎fluoro‏ أو شق مسن ‎: ‏الصيغة البنائية ]1 وفيه‎ ١٠" ‎« lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Ro ٠ ‎- 111096: alkyl ‏أو ن - ألكيل منخفض‎ imino ‏أو إيمنير‎ thio ‏أو تيو‎ oxo ‏أكسو‎ X vo ‎lower ‏أو ©0- ألكيل منخفض‎ hydroximino ‏هيدروكسى إيمينو‎ imino ‏إيمينو‎ 5 ¢ hydroximino ‏إيمينو‎ Ss ua — alkyl VV ‏ها 7 أكسجين ‎oxygen‏ أو مجموعة ‎group NH‏ ¢ ‏4 « تساوي صفر أو ١و‏ ‎Ye‏ ,بغ تمثل شق فحم هيدروجيني أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ يتكون من ‎YY-0 07١‏ ذرة فحم ‎carbon atoms‏ أو شق فنيل ‎phenyl‏ أو شق نفتيل ‎naphthyl‏ كل ‎YY‏ ا بديل أو غير ذي بديل ب سيانو ‎cyano‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ‎vy‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ - هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ - ‎Y¢‏ أمينو ‎amino‏ أو ) ؛؟- متيل — بيببرازينيل) - ‎J <li‏ منخفض - ‎lower alkyl‏ ‎(4-methyl-piperazinyl) Yo‏ أو أمينو ‎amino‏ » ثلاثي ‎trifluoromethyl Js sl‏ أو ‎YT‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ‎S| lf‏ منخفض ‎lower alkoxy‏ « ألكائنويل أكسي ‎lower alkanoyioxy YY‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو أمينو ألكيل منخفض ‎lower alkylamino‏ « ‎YA‏ ثنتائي - أمينو ‎Josh‏ منخفض ‎di-lower alkylamino‏ ؛ ‎gud‏ ألكانويل منخفض ‎lower alkanoylamino 4‏ أو بنزويل أمينو ‎benzoylamino‏ أو كربوكسي ‎carboxy‏ أو ‎a‏
    ‎v.‏ أكسي كربوتيل منخفض ‎lower alkoxycarbonyl‏ « ألكيل منخفض 8 ‎Jui‏ ‎phenyl-lower alkyl ١‏ وفيه الشق فتيل ‎phenyl‏ غير ذي بديل أو بذي بديل ؛ ‎wy‏ كما أشير ‎wl‏ أو شق ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ‎Js‏ حلقي ‎cycloalkenyl‏ ذو + حوالي ‎Ye‏ ذرة فحم أو ألكيل حلقي ‎carbon atoms‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو ‎yg‏ ألكتيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ = ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ كل منهما ذو حوالي ‎٠١‏ ‎vo‏ آآذرة فحم في الشطر ألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ أو الكنيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ و © شق حلقي أحادي ‎monocyclic‏ ذو حلقة من * أو 7 أضلاع وفي الحلقة ذرات © مغايرة لذرة الفحم ؛ من ذرة واحدة إلى ذرات اختيرت من التتروجين ‎nitrogen‏
    لا +“ والأكسجين 8ه والكبريت ‎sulfur‏ ؛ قد يلتحم بها شق واحد أو شقان من شضقوق ‎va‏ البنزن ‎benzene‏ « أو يلتحم بالحلقة الأحادية ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ذو بديل ؛ ؛ أما باقي الشقوق ‎Ry ¢ Rg ¢ Rs ١ Ry‏ و ‎Ry‏ كل منها ؛ مستقلاً عن غيره ؛ )© هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ غير ذي بديل أو ذو بديل بد مرتبطأً بمجموعة أمينو ‎of amino‏ ألكيل أمينو منخفض ‎lower alkylamino‏ 0 ثنائي ‎gy‏ - ألكيل أمينو منخفض ‎di-lower alkylamino‏ أو مجموعة بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ أو ؛؛ بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ أو بير ليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ أو ‎Lda je‏ بمجموعة ٠؛‏ مور فولينيل ‎morpholinyl‏ » أو الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ أو ثلاثي فلورومتيل ‎trifluoromethyl ~~ ¢1‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو لك أكسي متخفض ‎alkoxy‏ م10 ‎ev‏ ألكانويل أكسي منخفض ‎lower alkanoyloxy‏ أو هالوجبن ‎halogen‏ أمينو ‎amino‏ أو *؟؛ ألكيل أمينو منخفض ‎lower alkylamino‏ أو ثنائي ألكيل أمينو منخفش__ض ‎di-lower alkylamino 4‏ الكانويل ‎sind‏ منخفض ‎lower alkanoylamino‏ أو بنزويل ‎benzoylamino snd ٠‏ أو كرب أكسي ‎carboxy‏ أو أل أكسي ‎aig S‏ منخفض ‎lower alkoxycarbonyl @)‏ «
    . ‏أو ملح من مركب ما ذي مجموعة واحدة لتكوين الملح الذي به على الأقل‎ oY ‎١‏ 4؛- مركب من الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ وفيه: ‏ل ‎Ry‏ تمثل بيريديل ‎pyridyl‏ مرتبط بذرة فحم ‎carbon atom‏ حلقة وغير ذي بديل ¥ أو ذو بديل عند ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ بالأكسجين ‎oxygen‏ ؛ ‎« hydrogen ‏منهما هيدروجين‎ JS Ry ‏؛‎ Ry t ‎Ry 0‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ ‎Rs 1‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو أأكعكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو نك أكسي ‎y‏ منخفض ‎lower alkoxy‏ ذو بديل الفلور ‎fluoro‏ ¢ ‎« hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Ry A ‎Oda ‏ذو بديل‎ lower alkoxy ‏أكسي منخفض‎ lf nitro ga id Ry q ¢ hydrogen ‏هيدروجين‎ Rg ‏من الصيغة البنائية ]1 وفيه‎ as ‏أو‎ fluoro Va ¢ 0X0 ‏أكسو‎ X ١ ‎+"
    vo ‎VY‏ -0 تساوي صفراءو ‎VY‏ م تمثل شق فحم هيدرو جيني أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ يتألف من ‎YY-0 Y¢‏ ذرة فحم ‎carbon atoms‏ أو شق فنيل ‎phenyl‏ غير ذي بديسل أو ذو ‎yo‏ بديل والبديل هو : سيانو ‎cyano‏ أو أأكيل متنخفض ‎lower alkyl‏ ¢ 8 (؟- متيل - بيبرازينيل) - أكيس__سل منفشسسض ‎lower alkyl, (4-methyl-piperazinyl) VY‏ أو أل أكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ‎VA‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو كرب أكسي ‎carboxy‏ أو شق ألكيل حلقي ‎acycloalkyl V4‏ ذو ‎١‏ ذرة قحم ‎carbon atoms‏ أوشق أحادي حلقي ‎monocyclic Ye‏ ذو حلقة من © أو 1 أضلاع وذرة إلى ؟ ذرات كبريت ‎sulfur 5‏ 6 و ‎« hydrogen ‏هيدروجين‎ Rg vy ‎YY‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ من مثل مركب ذي مجموعة ‎Ye‏ واحدة تشكل ملحأعلى الأقل. ‎١‏ *- مركب من الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ فيه: ‎Ry Y‏ بيريديل ‎pyridyl‏ أو ن = أوكسيدو 17-0100 - بيريديل ‎pyridyl‏ كل منهما 1 مرتبط بذرة فحم ¢ ‎Ry ¢‏ و ي11 كل منهما هيدروجين ‎hydrogen‏ « ‎« lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Ry ° ‎Rs 1‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو ثلارتي لا فلورومتيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎« hydrogen ‏_تمثل هيدروجين‎ Rg A ‎Ry q‏ تمثل مجموعة نترو ‎nitro‏ أو لك أكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ذو ‎١‏ البديل الفلور ‎fluoro‏ أو ‎Gd‏ من الصيغة ]1 حيث فيه: ‎hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Rg 1١ ‏ملم‎ JS Jia X \Y ‏العدد صفر و‎ =n
    ‎0.1
    ‎٠‏ 1 _تمثل_بيريديل ‎pyridyl‏ مرتبط بذرة فم أو فتيل ‎phenyl‏ غير ذي ‎ve‏ بديل أو بذي بديل: هالوجين ‎halogen‏ أو سيانو معن أو ‎Sh‏ ‏3 منخفض ‎lower alkoxy‏ أو كرب أكسي ‎carboxy‏ ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ‎VV‏ أو ؟- متيل - بيب رازينيل متيل ‎4-methy-piperazinylmethyl‏ » أو ألكيل ‎VA‏ ذو ‎alkyl‏ ب©-. أو تينيل ‎thienyl‏ أو 7- نفتيل الإطتناضةه2-0 أو هكسيل ‎vq‏ حلقي ‎cyclohexyl‏ و ‎Rg ٠‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ 9 أو ملح مقبول صيد لانياً ‎pharmaceutically‏ من مثل مركب ذي مجموعة واحدة تشكل ‎YY‏ ملحا على الأقل. ‎<١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ من الصيغة 1؛ حيث كل من ‎Ry‏ وي هيدروجين ‎«hydrogen "‏ والأبدال المتبقية ؛ كما غرفت آنفاً في عنصر الحماية ‎١١‏ أو ملح مقبول ‎T‏ صيدلاتياً مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح على الأقل. ‎١‏ 7- مركب وفقا لعنصر الحماية * من الصيغة 1؛ حيث كل من ‎Ry‏ ويا هيدروجين ‎hydrogen ."‏ والأبدال المتبقية كما غرفت آنفاً ؛ في عنصر الحماية © ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من مثل مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح على الأقل. ‎١‏ +- مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية ؛ من الصيغة 1؛ حيث كل من ‎Res Ry‏ هيدروجين ‎hydrogen "‏ والأبدال المتبقية كما غرفت ‎Wf‏ ؛ في عنصر الحماية 4 ‎١‏ أو ملح مقبول صيد لانياً ‎pharmaceutically‏ من مثل مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح على ّ الأقل. ‎١‏ | = مركب وققاً لعنصر الحماية © من الصيغة 1؛ حيث كل من ‎Ry‏ وي هيدروجين ‎hydrogen 7‏ والأبدال المتبقية كما غرفت ‎Je wl‏ عنصر الحماية رقم © ؛ أو ملح 1 مقبول صيد لانياً ‎pharmaceutically‏ من مثل مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح ‎Let‏ الأقل. ‎-٠١ ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ من الصيغة ‎oT‏ حيث شق واحد من الشضقين 7 بويع ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ والأبدال المتبقية كما عرفت ‎Wl‏ ؛ في عنصر vv ‏من مثل مركب ذي مجموعة‎ pharmaceutically ‏؛ أو ملح مقبول صيد لانياً‎ ١ ‏الحماية‎ 1 ‏واحدة لتكوين ملح.‎ - LA ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية © له الصيغة 1؛ حيث شق واحد كل من‎ -١١ ١ ‏والأبد ال المتبقية ؛ كما غرفت آنفا في عنصر‎ lower alkyl ‏بت ويع ألكيل منخفض‎ ¥ ‏من مثل مركب ذي مجموعة‎ pharmaceutically ‏الحماية © ؛ أو ملح مقبول صيد لانياً‎ oY ‏واحدة لتكوين ملح.‎ : he ‏مركب وفقا لعنصر الحماية ؛ من الصيغة 1؛ حيث شق واحد‎ VY ‏في عنصر‎ ai ‏وا لأبدال المتبقية ؛ كما عرقت‎ lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ Rss Ry Y ‏الحماية £ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح على‎ T ‏الأقل.‎ 0 ‏لعنصر الحماية © من الصيغة 1؛ حيث شق واحد من الشفتقين‎ ly ‏مركب‎ -١" ١ ‏في عنصر‎ al ‏والأبدال المتبقية ؛ كما غرفت‎ alkyl lower ‏منخفض‎ J <i RgsRy ١" ‏الحماية © ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح على‎ - » ‏الأقل.‎ ؛‎ ‏له الصيغة 1؛ حيث‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ NE) ‏مرتبط بذرة فحم ؛‎ pyridyl ‏تمثل بيريديل‎ 1: Y ‏و‎ hydrogen ‏منها هيدروجين‎ JSR ‏م و‎ sRs ‏و يخا و بأ و‎ Ra ‏أو شق من الصيغة البنائية 11 حيث فيه:‎ nitro ‏نترو‎ Ry ¢ hydrogen ‏هيدروجين‎ Ro 1 ¢ 0X0 ‏عبارة عن أكسو‎ X 0 ‏صفر و‎ = Je - A ‏غير‎ phenyl ‏فنيل‎ « carbon atom ‏بذرة فحم‎ Jah je pyridyl ‏هي بيريديل‎ Rig | q ¢ cyano sib ‏أو‎ chlorine ‏أو كلور‎ fluorine ‏ذي بديل أو ببديل هو: فلور‎ | Ve J «i ‏أو‎ carboxy ‏كرب أكسي‎ « lower alkoxy ‏أل أكسي منخفض‎ ١١ ‏متيل - بيبر ازينيسل - متيل‎ mE ‏أو مرتبط ب‎ lower alkyl ‏منخفض‎ VY
    0.1
    VA ‏أو‎ thienyl ‏أو تينيل‎ Cs-Cy alkyl ‏ألكيل‎ « 4-methyl-piperazinyl-methyl VY «cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ Ve . ‏مشتق منه‎ pharmaceutically ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ٠5 ‏من الصيغة 1 ؛ حيث ,8 تمل 4- بيريديل‎ ١ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية‎ -١© 0 3-0011 ‏أو *- إتدوليل‎ N-oxido-4-pyridyl ‏بيريديل‎ << PR 0) ‏أو‎ 4-pyridyl Y ‏متضمناً حتى درتسي فحم‎ fluoro ‏ذو بديل فلور‎ alkoxy ‏أكسي‎ i ‏"و بع تم‎ ‏أو ملح من مثل مركب يحتوي مجموعة واحدة لتكوين ملح على‎ « carbon ‏قتصمتة‎ ¢ ‏الأقل.‎ oe ‏؛-‎ ROR, ‏من الصسيغة 1 حيث‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ 1) + ‏الإفتدرم- لومي أو‎ dss ‏ن- كسيد -؟-‎ ١ depyridyl ‏بيزيديل‎ ١" ‏أو‎ wifluoromethoxy ‏هي ثلاثي فلورو ميت أكسي‎ Ry ‏؛ و‎ 3-indolyl ‏لتدوليل‎ ¥ ‏أو ملح‎ © 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy ‏فلورو إت أكسي‎ el, ‏؟-‎ «Yoh ed ¢ ‏مثل مركب ذي مجموعة واحدة لتكوين ملح على الأقل.‎ Oe 7 ‏أو‎ N-(5-Benzoylamido-2-methyl-phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine ١ ١ .١ ‏منه وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutically Ly ‏ملح مقبول صيد‎ Y ‏أو‎ N-[3-(1,1,2,2-Tetrafluoroethoxy)phenyl]-4-(pyridyl)-2-pyrimidine-amine YA ١ .١ ‏منه وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutically ‏ملح مقبول صيد لانياً‎ : ‏من الصيغة ! أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ ١5 ١ ‏من مثل مركب ذي مجموعة واحدة على الأقل تشكل مل أ‎ pharmaceutically ¥ ‏يختار من:‎ 7 N-(3-N itro-phenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine), ot N-[3 (4-Chlorobenzoylamido)-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, ° N-(3-Benzoylamido-phenyl)-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, 1 N-[3-(2-Pyridy |)carboxamido-phenyl]-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, 77 N-{3-(3 -pyridy)carboxamido-phenyl] -4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, A va N-[3-(4-pyridyl)carbox amido-phenyl}-4-(3-pyridyl)-2- pyrimidine-amine, q N-(3 _Pentafluoro-benzoylamido-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, Ve N-{3-( >_Carboxy-benzoylamido)-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, ١ N-(3-n-Hexanoylamido-phenyl)-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine. VY N-(3-Nitro- phenyl)-4-(2-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, ١ N-(3-N itro-phenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, vi N-[3-( >-Methoxy-benzoylamido)-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, ye N-[53-(4 _Fluoro-benzoylamido))-phenyl}-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine. 3 N-{3-(4-Cy ano-benzoylamido)-phenyl]-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, VV N-[3-( 2-Thienylcarboxamido)-phenyl] _4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, VA N-(4-C yclohexycarboxamido-phenyl)-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, V4 N-[3-(4-Methyl-benzoylamido)-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, ١ N-[5 _(4-Chloro-benzoylamido)-phenyl]-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, 1 1-3 [4-(4-Methyl-piperazinomethyl)-benzoylamido}-phenylj -4-(3-pyridyl)-2- YY pyrimidine-amine, YY N-[5-(4-Methyl-benzoylamido)-2-methyl-phenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine, Yi N-[3 -(2-Naphthoylamido)-2-methyl-phenyl]-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, Yo N-[5-(4-Ch loro-benzoylam ido)-2-methyl-pheny!]-4-(3-pyridyl)-2-pyrim idine-amine, 5 N-[5-(2-Methoxy-benzoylamid 0)-2-methyl-phenyl]-4-(3-pyr idyl)-2-pyrimidine-amine, ‏ف‎ ‎N-(3 -Trifluoromethoxy-phenyl)-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, YA N-[3-(4 -Chlorobenzoylamido)-phenyl}-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, YA N-(3-[1.1.2 2-tetrafluoro-ethoxy]-phenyl)-4-(3 -pyridy})-2-pyrimidine-amine, 4 N-(3-Nitro-S-methyl-phenyl)-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, | 7 N-(3-N itro-5-trifluoromethyl-phenyl)-4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, 7١ N-(3-Nitro-phenyl)-4-(N-oxido-3 -pyridyl)-2 -pyrimidine-amine, YY N-(3-Benzoylamido-5-methyl- phenyl)-4-(N-oxido-3 -pyridyl)-2-pyrimidine-amine, 7"
    oo.
    رم" ‎YE‏ 5 الأملاح المقبولة صيد لانياً ‎pharmaceutically‏ من مثل مركب ذي مجموعة واحدة . ‎vo‏ على الأقل ؛ تكون ملحاً. ‎Te‏ مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ من الصيغة ] أو ملح مقيبول صيدلانياً ‎pharmaceutically Y‏ من مثل مركب ذي مجموعة واحدة على الأقل تكون ملحا يختار من: ‎N-[3-(1.] 2.2-tetrafluoroethoxy)-phenyl}-4-(N -oxido-4-pyridy})-2-pyrimidine-amine, <‏ و ‎N-[3-(1.1.2 2-tetrafluorcethoxy)-phenyl}-4-(3 -indolyl)-2-pyrimidine-amine. 1‏ ‎١ |‏ وا لأملاح المقبولة صيد لانياً ‎pharmaceutically‏ من ‎Ja‏ مركب ذي مجموعة ‎A‏ واحدة ؛ على الأقل لتكوين ملح. ‎-١١ ١‏ تركيب صيدلاني لمعالجة أور ام ذوات الدم الحار بمافيها الإنسان ؛ ‎Sia TY‏ ؛ بجرعة فعالة ضد الأورام ؛ على مركب من الصيغة ] وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ ‎PIR‏ ملح مقبول صيد ‎pharmaceutically LY‏ من مثل مركب ذي مجموعة واحدة على ؛ - الأقل لتكوين ملح ؛ مع حامل صيدلاني. ‎0١‏ ؟7- طريقة معالجة ذوات الدم الحار بما فيها الإنسان ؛ تشمل تعاطي ذي الدم ‎ "‏ الحار الذي يعاني من مرض تورمي ‎٠‏ لجرعة فعالة ضد الأورام ؛ من مركب من ؟ الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيد لانياً ‎pharmaceutically‏ من ‎J “a‏
    ؛ .مركب ذي مجموعة واحدة على الأقل لتكوؤين ملح. ‎١‏ ؟؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ من الصيغة ]1 مركب هو ‎N-{5-[4-(4-Methyl-piperazi no-methyl)-benzoylamido]-2-methyl-phenyl }-4-(3-pyridyl)-2- X‏ ‎pyrimidine-amine, ¥‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ منه.
    0.1
    ‎I . eee emer‏
SA93140441A 1992-04-03 1993-12-25 مشتقات بيريميدين pyrimidine derivatives وعمليات في إعدادها SA93140441B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108392 1992-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA93140441B1 true SA93140441B1 (ar) 2005-12-14

Family

ID=4202064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA93140441A SA93140441B1 (ar) 1992-04-03 1993-12-25 مشتقات بيريميدين pyrimidine derivatives وعمليات في إعدادها

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0564409B1 (ar)
JP (1) JP2706682B2 (ar)
KR (1) KR100261366B1 (ar)
CN (1) CN1043531C (ar)
AT (1) ATE188964T1 (ar)
AU (1) AU666709B2 (ar)
BR (1) BR1100739A (ar)
CA (1) CA2093203C (ar)
CY (2) CY2229B1 (ar)
CZ (1) CZ283944B6 (ar)
DE (2) DE59309931D1 (ar)
DK (1) DK0564409T3 (ar)
ES (1) ES2142857T3 (ar)
FI (1) FI109534B (ar)
GR (1) GR3032927T3 (ar)
HU (2) HU227080B1 (ar)
IL (1) IL105264A (ar)
LU (1) LU90908I2 (ar)
MX (1) MX9301929A (ar)
NL (1) NL300086I2 (ar)
NO (2) NO302473B1 (ar)
NZ (1) NZ247299A (ar)
PT (1) PT564409E (ar)
RU (1) RU2125992C1 (ar)
SA (1) SA93140441B1 (ar)
SG (1) SG43859A1 (ar)
SK (1) SK280620B6 (ar)
TW (1) TW225528B (ar)
ZA (1) ZA932397B (ar)

Families Citing this family (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US6171786B1 (en) 1992-09-17 2001-01-09 Board Of Trustees Of University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
US5972598A (en) * 1992-09-17 1999-10-26 Board Of Trustess Of The University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
KR100330553B1 (ko) * 1993-10-01 2002-11-27 노파르티스 아게 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법
EP0672035A1 (en) * 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
JP3588116B2 (ja) * 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5756527A (en) * 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0812830A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Modulators of multi-drug resistances
EP0812829A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001000207A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6316444B1 (en) 1999-06-30 2001-11-13 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2250186T3 (es) 1999-09-10 2006-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
HU228668B1 (hu) 2000-08-18 2013-05-28 Millennium Pharmaceuticals Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
CA2424470C (en) * 2000-10-27 2009-06-09 Novartis Ag Treatment of gastrointestinal stromal tumors
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT2269603E (pt) 2001-02-19 2015-09-09 Novartis Ag Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano
SE0100569D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
DE60232719D1 (de) * 2001-02-27 2009-08-06 Novartis Ag Kombination enthaltend einen inhibitor der signaltransduktion und ein epothilonderivat
JP4477303B2 (ja) 2001-05-16 2010-06-09 ノバルティス アーゲー Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤
EP1721609A3 (en) * 2001-05-16 2007-01-31 GPC Biotech AG Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
EP1466174B1 (en) 2001-06-14 2009-05-13 The Regents of the University of California Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571
EP1408978A4 (en) 2001-06-21 2005-07-13 Ariad Pharma Inc NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE
ES2255621T3 (es) 2001-06-22 2006-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
PT1401416E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii)
CA2452368A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
WO2003002108A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases
CA2452366A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
WO2003039550A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-15 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
WO2003040141A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP2017335B1 (en) 2001-10-05 2010-12-01 Novartis AG Mutated Abl kinase domains
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2007203462B2 (en) * 2002-02-07 2011-01-06 Novartis Pharma Ag N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
GB0202874D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2005523282A (ja) * 2002-02-22 2005-08-04 ザ・ガバメント・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・ザ・デパートメント・オブ・ベテランズ・アフェアーズ 精上皮腫を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］−ベンズアミドの使用
ES2269994T3 (es) * 2002-02-27 2007-04-01 Ab Science Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del snc.
EP1490067B1 (en) * 2002-02-27 2008-09-17 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
CN1326577C (zh) * 2002-02-28 2007-07-18 诺瓦提斯公司 N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪－1－基甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺涂层的支架
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004026930A2 (en) * 2002-06-26 2004-04-01 The Ohio State University Research Foundation The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt
WO2004002963A1 (ja) * 2002-06-28 2004-01-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
CN100491374C (zh) * 2002-08-02 2009-05-27 Ab科学公司 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2004032925A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Novartis Ag Use of imatinib (glivec, sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (bcrp)-mediated resistance to therapeutic agents
GB0224455D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
GB2398565A (en) 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
JP2006513791A (ja) * 2003-04-04 2006-04-27 ベイコ テック リミテッド 血管用ステント
AU2003232650A1 (en) 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4776537B2 (ja) * 2003-05-27 2011-09-21 ロベルト・ペール・ヘーガークヴィスト 糖尿病処置のためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用
MXPA05013349A (es) * 2003-06-13 2006-03-09 Novartis Ag Derivados de 2-amino-pirimidina como inhibidores de quinasa raf.
JP4951339B2 (ja) 2003-08-27 2012-06-13 オプソテツク・コーポレイシヨン 眼血管新生疾患の治療のための併用療法
SI1686997T1 (sl) 2003-11-18 2009-08-31 Novartis Ag Inhibitorji mutantne oblike KIT
PL1702917T3 (pl) * 2003-12-25 2018-02-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pochodna amidowa i lek
ATE481134T1 (de) * 2004-01-21 2010-10-15 Univ Emory Zusammensetzungen und verwendung von tyrosinkinase-hemmern zur behandlung von pathogenen infektionen
MY144177A (en) 2004-02-04 2011-08-15 Novartis Ag Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide.
EP1720853B2 (en) * 2004-02-11 2023-06-28 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of the 2 crystalline form of imatinib mesylate for use in the treatment of chronic myelogenous leukemia
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
CN1964970B (zh) 2004-04-07 2011-08-03 诺瓦提斯公司 Iap的抑制剂
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20080187575A1 (en) * 2004-08-27 2008-08-07 Bert Klebl Pyrimidine Derivatives
WO2006024863A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Cipla Limited Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
US7939541B2 (en) * 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
CA2591321C (en) 2004-09-09 2013-09-24 Natco Pharma Limited Phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of bcr-abl kinase
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
WO2006071130A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Instytut Farmaceutyczny A process for preparation of imatinib base
CN1972917B (zh) * 2004-12-31 2010-08-25 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
MX2007008810A (es) 2005-01-21 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
MX2007013741A (es) 2005-05-02 2008-01-21 Novartis Ag Uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de mastocitosis sistemica.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
SI2275103T1 (sl) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev
KR20130141712A (ko) 2005-11-25 2013-12-26 노파르티스 아게 이마티니브 메실레이트의 ｆ, ｇ, ｈ, ｉ 및 ｋ 결정형
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US20090317489A1 (en) 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
US20060223817A1 (en) * 2006-05-15 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
JP4417424B2 (ja) 2006-06-01 2010-02-17 国立がんセンター総長 発がん抑制剤
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080103305A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
BRPI0718812A2 (pt) 2006-11-16 2013-12-03 Italiana Sint Spa Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste
CN101245061B (zh) * 2007-02-13 2012-09-19 天津天士力集团有限公司 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类一氧化氮供体型衍生物，制备方法及其用途
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
CA2680249A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Imatinib mesylate
WO2008117298A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Natco Pharma Limited A novel method of preparation of imatinib
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
JP5710251B2 (ja) 2007-06-07 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規ヘテロ環化合物およびその使用
US9062023B2 (en) 2007-06-07 2015-06-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle compounds and uses thereof
PT2200436E (pt) * 2007-09-04 2015-04-29 Scripps Research Inst Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase
WO2009060463A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Natco Pharma Limited An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
MX2010007973A (es) * 2008-02-01 2010-11-09 Akinion Pharmaceuticals Ab Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
EP2268612B1 (en) 2008-03-24 2014-08-20 Novartis AG Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
CN102036955B (zh) 2008-03-26 2013-03-27 诺瓦提斯公司 脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PL215042B1 (pl) * 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
ES2545609T3 (es) 2008-08-25 2015-09-14 Amplimmune, Inc. Composiciones de antagonistas de PD-1 y métodos de uso
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
PE20120336A1 (es) 2008-12-18 2012-04-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
BRPI0922457A2 (pt) 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
TW201102068A (en) 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
DK2445903T3 (da) 2009-06-26 2014-06-23 Novartis Ag 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EP4209210A1 (en) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20120092629A (ko) 2009-10-09 2012-08-21 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
EP2496575B1 (en) 2009-11-04 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
BR112012012210B8 (pt) 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US20110306763A1 (en) 2009-12-10 2011-12-15 Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. Process for the preparation of imatinib and salts thereof
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011099039A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
CA2792472A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2011130918A1 (zh) * 2010-04-23 2011-10-27 上海百灵医药科技有限公司 一种伊马替尼的合成方法
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157450A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Krka, D. D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
PL234542B1 (pl) * 2010-06-21 2020-03-31 Zakl Farmaceutyczne Polpharma Spolka Akcyjna Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierającej imatinib lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CA2803792A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
MX2013001653A (es) 2010-08-11 2013-05-22 Synthon Bv Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
JP2014500308A (ja) 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN106619647A (zh) 2011-02-23 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
CN102796110B (zh) * 2011-05-23 2016-03-30 复旦大学 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
ITMI20111309A1 (it) 2011-07-14 2013-01-15 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione di imatinib mesilato
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
JP6096205B2 (ja) 2011-11-01 2017-03-15 モッドジーン リミテッド ライアビリティ カンパニーＭｏｄｇｅｎｅ，Ｌｌｃ 低減されたタンパク質キナーゼ阻害を呈するイマチニブ誘導体の使用
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159739A (zh) * 2011-12-09 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
JO3398B1 (ar) 2011-12-22 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
PL226174B1 (pl) 2011-12-30 2017-06-30 Inst Farm Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
WO2013120852A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Grindeks, A Joint Stock Company Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors
IN2012DE00728A (ar) 2012-03-13 2015-08-21 Fresenius Kabi Oncology Ltd
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
AR090836A1 (es) 2012-04-24 2014-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de benzamida
CA2871453A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinedione derivative
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2014048377A1 (zh) 2012-09-28 2014-04-03 杭州本生药业有限公司 治疗肿瘤的组合药物及其应用
WO2014055938A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
AU2013337247B2 (en) 2012-11-05 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN103848812B (zh) * 2012-12-04 2016-08-03 北大方正集团有限公司 精制伊马替尼的方法
CN103044394A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 北京理工大学 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP2749271A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
DK2958943T3 (da) 2013-02-20 2019-12-09 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor
EA037712B1 (ru) 2013-03-15 2021-05-13 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Кардио- и нефропротективная противодиабетическая терапия
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
CA2920059A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2014336016B2 (en) 2013-10-17 2019-12-19 Sartar Therapeutics Ltd Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
CA2927830A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US9630944B2 (en) 2014-04-04 2017-04-25 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CN105585556A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 连云港杰瑞药业有限公司 一种伊马替尼的合成方法
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3407874B1 (en) 2016-01-25 2024-05-22 KRKA, d.d., Novo mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
JP7250312B2 (ja) 2016-03-25 2023-04-03 エービー サイエンス 筋萎縮性側索硬化症患者の下位集団の治療のためのマシチニブの使用
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
CN107652269A (zh) * 2016-07-26 2018-02-02 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN107805240A (zh) * 2016-09-08 2018-03-16 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
EP3333162A1 (en) 2016-12-12 2018-06-13 Silesian Catalysts sp. z o.o. Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
CN107089969B (zh) * 2017-04-26 2020-04-24 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3079422A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MX2020010241A (es) 2018-03-28 2020-10-16 Cero Therapeutics Inc Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas.
JP2021530508A (ja) 2018-07-17 2021-11-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓および腎臓に安全な抗糖尿病療法
EP3823624A1 (en) 2018-07-17 2021-05-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Cardiosafe antidiabetic therapy
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
AU2020312840A1 (en) 2019-07-15 2022-01-20 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of imatinib
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0564409B1 (de) 2000-01-19
NO931283D0 (no) 1993-04-02
GR3032927T3 (en) 2000-07-31
ES2142857T3 (es) 2000-05-01
ZA932397B (en) 1993-10-04
AU3569493A (en) 1993-10-07
FI931458A (fi) 1993-10-04
NZ247299A (en) 1995-07-26
DK0564409T3 (da) 2000-06-19
NO302473B1 (no) 1998-03-09
AU666709B2 (en) 1996-02-22
LU90908I2 (fr) 2003-04-30
TW225528B (ar) 1994-06-21
RU2125992C1 (ru) 1999-02-10
SG43859A1 (en) 1997-11-14
DE59309931D1 (de) 2000-02-24
JP2706682B2 (ja) 1998-01-28
CA2093203A1 (en) 1993-10-04
CZ283944B6 (cs) 1998-07-15
JPH0687834A (ja) 1994-03-29
CY2229B1 (en) 2003-04-18
CA2093203C (en) 2002-11-26
CY2003003I1 (el) 2010-07-28
CN1043531C (zh) 1999-06-02
IL105264A (en) 1999-04-11
IL105264A0 (en) 1993-08-18
EP0564409A1 (de) 1993-10-06
NO2002001I2 (no) 2007-01-29
BR1100739A (pt) 2000-06-06
HU226488B1 (en) 2009-03-02
SK280620B6 (sk) 2000-05-16
ATE188964T1 (de) 2000-02-15
PT564409E (pt) 2000-06-30
DE10299016I1 (de) 2002-08-29
DE10299016I2 (de) 2006-08-24
NO931283L (no) 1993-10-04
CZ56093A3 (en) 1994-02-16
HU227080B1 (en) 2010-06-28
FI109534B (fi) 2002-08-30
HU9300982D0 (en) 1993-06-28
SK28093A3 (en) 1994-04-06
KR930021624A (ko) 1993-11-22
MX9301929A (es) 1994-07-29
NL300086I2 (nl) 2002-06-03
KR100261366B1 (ko) 2002-07-18
HUT64050A (en) 1993-11-29
FI931458A0 (fi) 1993-03-31
NL300086I1 (nl) 2002-05-01
CN1077713A (zh) 1993-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA93140441B1 (ar) مشتقات بيريميدين pyrimidine derivatives وعمليات في إعدادها
US5521184A (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2148928C (en) Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0672042B1 (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
JP4110140B2 (ja) チロシンキナーゼの阻害剤
JP5728024B2 (ja) Ｈｃｎ遮断薬としてのアミノ−ヘテロアリール誘導体
AU2008202194B2 (en) Inhibitors of tyrosine kinases