RU2019112860A - Молекулы химерных интернализационных рецепторов - Google Patents

Молекулы химерных интернализационных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
RU2019112860A
RU2019112860A RU2019112860A RU2019112860A RU2019112860A RU 2019112860 A RU2019112860 A RU 2019112860A RU 2019112860 A RU2019112860 A RU 2019112860A RU 2019112860 A RU2019112860 A RU 2019112860A RU 2019112860 A RU2019112860 A RU 2019112860A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
domain
seq
amino acid
acid sequence
cer
Prior art date
Application number
RU2019112860A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019112860A3 (ru
Inventor
Дэниэл Марк КОРИ
Original Assignee
Серо Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Серо Терапьютикс, Инк. filed Critical Серо Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2019112860A publication Critical patent/RU2019112860A/ru
Publication of RU2019112860A3 publication Critical patent/RU2019112860A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14Blood; Artificial blood
    • A61K35/17Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/461Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/461Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4612B-cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/462Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
    • A61K39/4622Antigen presenting cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/463Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4644Cancer antigens
    • A61K39/464402Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411Immunoglobulin superfamily
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4644Cancer antigens
    • A61K39/464402Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412CD19 or B4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4644Cancer antigens
    • A61K39/464402Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464416Receptors for cytokines
    • A61K39/464417Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4645Lipids; Lipoproteins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/53Colony-stimulating factor [CSF]
    • C07K14/535Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70514CD4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517CD8
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521CD28, CD152
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70535Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64 (CD2314/705F)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70546Integrin superfamily
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10Transferases (2.)
    • C12N9/12Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515Animal cells
    • A61K2039/5156Animal cells expressing foreign proteins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/50Colon
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53Hinge
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622Single chain antibody (scFv)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/01Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/01Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/30Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/33Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12YENZYMES
    • C12Y207/00Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10Protein-tyrosine kinases (2.7.10)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (172)

1. Химерный интернализационный рецептор (CER), включающий одноцепочечный химерный белок, где одноцепочечный химерный белок включает:
внеклеточный домен, включающий связывающий домен, который связывается с фосфатидилсерином (PtdSer);
интернализационный сигнальный домен; и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и интернализационным сигнальным доменом и соединяющий их.
2. CER по п.1, где связывающий домен включает scFv, специфичный к PtdSer, или PtdSer-связывающий домен из Tim1, Tim4, Tim3, стабилина-2, рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), специфического для мозга ингибитора ангиогенеза 1 (BAI1), белка EGF-фактора 8 из жировых глобул молока (MFG-E8), специфического белка блокировки роста 6 (GAS6), протеина S, протеина C, Фактора II, Фактора VII, Фактора IX, Фактора X, бета-2-гликопротеина I, интегрина α5β3 и других интегринов, рецептора комплемента CR3, рецептора комплемента CR4, CD14, CD93, аннексина V, рецептора фосфатидилсерина (PSr), протромбина или скавенджер-рецептора.
3. CER по п.2, где связывающий домен включает домен TIM1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28, домен TIM4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29, домен Tim3, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34, домен FA58C2, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30, домен GAS6, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32, связывающий домен протеина S, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, или домен BAI1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117.
4. CER по любому из пп.1-3, где внеклеточный домен дополнительно включает внеклеточный спейсерный домен, расположенный между связывающим доменом и трансмембранным доменом.
5. CER по п.4, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область иммуноглобулина, внеклеточную область мембранных белков 1-го типа, область ножки C-лектина II типа, константный домен иммуноглобулина или их фрагмент.
6. CER по п.5, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA или IgD.
7. CER по п.6, где внеклеточный спейсерный домен включает модифицированную шарнирную область IgG4, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67.
8. CER по любому из пп.1-7, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, Tim4, Tim3, FcR, CD8a, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, BAI1, CD4, DAP12 или MRC1.
9. CER по п.8, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, трансмембранный домен Tim4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, трансмембранный домен FcγRI, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37, трансмембранный домен CD8a, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, трансмембранный домен MERTK, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, трансмембранный домен Axl, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, трансмембранный домен Tyro3, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, трансмембранный домен CD28 SEQ ID NO:68, трансмембранный домен BAI1 SEQ ID NO:142, трансмембранный домен CD4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, трансмембранный домен FcεRIγ, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, трансмембранный домен MRC1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, или трансмембранный домен DAP12, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81.
10. CER по п.8, где трансмембранный домен FcR включает трансмембранный домен FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1 или FcαR1.
11. CER по любому из пп.1-10, где интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом или провоспалительным интернализационным сигнальным доменом.
12. CER по п.11, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом ItgB5, MERTK, Tyro3, Axl, BAI1, ELMO или MRC1.
13. CER по п.11, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом PI3K, Traf6, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1 или CD79b.
14. CER по п.12, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом MERTK, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69, сигнальным доменом Tyro3, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45, сигнальным доменом ItgB5, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, сигнальным доменом MRC1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119, сигнальным доменом BAI1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:136, сигнальным доменом ELMO, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, или сигнальным доменом Axl, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44.
15. CER по п.13, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом Traf6, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, сигнальным доменом Syk, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, усеченным сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, сигнальным доменом Zap70, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, сигнальным доменом FcγR1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, сигнальным доменом FcγR2A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49, сигнальным доменом FcγR2C, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, сигнальным доменом FcγR3A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51, сигнальным доменом FcεRIγ, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, сигнальным доменом BAFF-R, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, сигнальным доменом DAP12, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, сигнальным доменом NFAM1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, или сигнальным доменом CD79b, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.
16. CER по любому из пп.11, 12, или 14, где сигнализация посредством гомеостатического интернализационного сигнального домена приводит к экспрессии по меньшей мере одного из противовоспалительного или иммуносупрессорного цитокина.
17. CER по п.16, где противовоспалительным или иммуносупрессорным цитокином является TGF-β, IL-10 или и тот, и другой.
18. CER по любому из пп.11, 13 или 15, где сигнализация посредством провоспалительного интернализационного сигнального домена приводит к экспрессии по меньшей мере одного из воспалительного цитокина, воспалительного хемокина или костимулирующего маркера клеточной поверхности.
19. CER по п.18, где воспалительным цитокином является ФНОα, IL-1, IL-6, IL-12 или IL-23; воспалительным хемокином является CCL5 (RANTES), CXCL9 или CXCL10; и костимулирующим маркером клеточной поверхности является CD80, CD86, HLA-DR, CD40, HVEM или 4-1BBL; или их любая комбинация.
20. CER по любому из пп.1-10, где интернализационный сигнальный домен включает первичный интернализационный сигнальный домен и вторичный интернализационный сигнальный домен.
21. CER по п.20, где первичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом.
22. CER по п.20, где первичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом.
23. CER по п.20, где первичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом.
24. CER по п.20, где первичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом.
25. CER по п.21 или 22, где первичный интернализационный сигнальный домен и вторичный интернализационный сигнальный домен являются одинаковыми или разными.
26. CER по любому из пп.21, 23, 24 или 25, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом ItgB5, MERTK, Tyro3, Axl, BAI1, ELMO или MRC1.
27. CER по п.26, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом MERTK, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69, сигнальным доменом Tyro3, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45, сигнальным доменом ItgB5, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, сигнальным доменом MRC1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119, сигнальным доменом BAI1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:136, сигнальным доменом ELMO, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, или сигнальным доменом Axl, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44.
28. CER по любому из пп.22, 23, 24 или 25, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом PI3K, Traf6, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1 или CD79b.
29. CER по п.28, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом Traf6, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, сигнальным доменом Syk, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, усеченным сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, сигнальным доменом Zap70, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, сигнальным доменом FcγR1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, сигнальным доменом FcγR2A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49, сигнальным доменом FcγR2C, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, сигнальным доменом FcγR3A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51, сигнальным доменом FcεRIγ, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, сигнальным доменом BAFF-R, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, сигнальным доменом DAP12, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, сигнальным доменом NFAM1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, или сигнальным доменом CD79b, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.
30. CER по п.1, где:
связывающий домен выбран из PtdSer-связывающего домена Tim4 и PtdSer-связывающего домена FA58C2,
трансмембранный домен выбран из трансмембранного домена Tim4 и трансмембранного домена CD28,
интернализационный сигнальный домен выбран из сигнального домена MERTK и сигнального домена SYK, и
внеклеточный домен необязательно включает внеклеточный спейсерный домен, расположенный между связывающим доменом и трансмембранным доменом.
31. CER по п.30, включающий: PtdSer-связывающий домен Tim4, трансмембранный домен Tim4 и сигнальный домен MERTK.
32. CER по п.30, включающий: PtdSer-связывающий домен FA58C2, внеклеточный спейсерный домен, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область IgG4, трансмембранный домен CD28 и сигнальный домен MERTK.
33. CER по п.30, включающий: PtdSer-связывающий домен FA58C2, внеклеточный спейсерный домен, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область IgG4, трансмембранный домен CD28 и сигнальный домен SYK.
34. CER по п.30 или 31, где PtdSer-связывающий домен Tim4 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29.
35. CER по п.30 или 31, где трансмембранный домен Tim4 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36.
36. CER по любому из пп.30, 31 и 32, где сигнальный домен MERTK включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.
37. CER по п.31, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71 или аминокислоты 23-776 из SEQ ID NO:71.
38. CER по любому из пп.30, 32 и 33, где PtdSer-связывающий домен FA58C2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30.
39. CER по любому из пп.30, 32, и 33, где трансмембранный домен CD28 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68.
40. CER по п.32 или 33, где шарнирная область IgG4 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67.
41. CER по п.30 или 33, где сигнальный домен SYK включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46.
42. CER по п.32, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75 или аминокислоты 23-699 из SEQ ID NO:75.
43. CER по п.33, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70 или аминокислоты 23-484 из SEQ ID NO:70.
44. Химерный интернализационный рецептор (CER), включающий одноцепочечный химерный белок, где одноцепочечный химерный белок включает:
внеклеточный домен, включающий связывающий домен, который связывается с проинтернализационным маркером или антигеном-мишенью;
провоспалительный интернализационный сигнальный домен; и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и провоспалительным интернализационным сигнальным доменом и соединяющий их.
45. CER по п.44, где проинтернализационный маркер выбран из фосфатидилсерина (PtdSer), ICAM-3, окисленного липопротеина низкой плотности, кальретикулина, аннексина I, C1q компонента комплемента и тромбоспондина.
46. CER по п.45, включающий связывающий домен, который связывается с PtdSer и является scFv, специфичным к PtdSer, или PtdSer-связывающим доменом из Tim1, Tim4, Tim3, стабилина-2, рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), специфического для мозга ингибитора ангиогенеза 1 (BAI1), белка EGF-фактора 8 из жировых глобул молока (MFG-E8), специфического белка блокировки роста 6 (GAS6), протеина S, протеина C, Фактора II, Фактора VII, Фактора IX, Фактора X, бета-2-гликопротеина I, интегрина α5β3 и других интегринов, рецептора комплемента CR3, рецептора комплемента CR4, CD14, CD93, аннексина V, рецептора фосфатидилсерина (PSr), протромбина или скавенджер-рецептора.
47. CER по п.44, где связывающим доменом является scFv, специфичный к опухолевому антигену.
48. CER по п.47, где опухолевым антигеном является CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, мезотелин, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, рецептор фолата α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, лиганд NKG2D, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, эфрин A2, эфрин B2, антиген Льюис А, антиген Льюис Y, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, рецептор фолата β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, фукозил GM1, GM3, o-ацетил-GD2 или GD2.
49. CER по п.44, где связывающим доменом является scFv, специфичный к антигену микроорганизма, способного вызывать хроническую инфекцию у хозяина.
50. CER по любому из пп.44-49, где внеклеточный домен дополнительно включает внеклеточный спейсерный домен, расположенный между связывающим доменом и трансмембранным доменом.
51. CER по п.50, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область иммуноглобулина, внеклеточную область мембранных белков 1-го типа, область ножки C-лектина II типа, константный домен иммуноглобулина или их фрагмент.
52. CER по п.51, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA или IgD.
53. CER по п.52, где внеклеточный спейсерный домен включает модифицированную шарнирную область IgG4, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67.
54. CER по любому из пп.44-53, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, Tim4, Tim3, FcR, CD8a, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, BAI1, CD4, MRC1 или DAP12.
55. CER по п.54, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, трансмембранный домен Tim4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, трансмембранный домен FcγRI, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37, трансмембранный домен CD8a, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, трансмембранный домен MERTK, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, трансмембранный домен Axl, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, трансмембранный домен Tyro3, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, трансмембранный домен CD28 SEQ ID NO:68, трансмембранный домен BAI1 SEQ ID NO:142, трансмембранный домен CD4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, трансмембранный домен FcεRIγ, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, трансмембранный домен MRC1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, или трансмембранный домен DAP12, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81.
56. CER по п.54, где трансмембранный домен FcR включает трансмембранный домен FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1 или FcαR1.
57. CER по любому из пп.44-56, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом PI3K, Traf6, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1 или CD79b.
58. CER по п.57, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом Traf6, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, сигнальным доменом Syk, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, усеченным сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, сигнальным доменом Zap70, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, сигнальным доменом FcγR1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, сигнальным доменом FcγR2A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49, сигнальным доменом FcγR2C, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, сигнальным доменом FcγR3A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51, сигнальным доменом FcεRIγ, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, сигнальным доменом BAFF-R, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, сигнальным доменом DAP12, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, сигнальным доменом NFAM1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, или сигнальным доменом CD79b, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.
59. CER по любому из пп.44-58, где сигнализация посредством провоспалительного интернализационного сигнального домена приводит к экспрессии по меньшей мере одного из воспалительного цитокина, воспалительного хемокина или костимулирующего маркера клеточной поверхности.
60. CER по п.59, где воспалительным цитокином является ФНОα, IL-1, IL-6, IL-12 или IL-23; воспалительным хемокином является CCL5 (RANTES), CXCL9 или CXCL10; и костимулирующим маркером клеточной поверхности является CD80, CD86, HLA-DR, CD40, HVEM или 4-1BBL; или их любая комбинация.
61. Химерный интернализационный рецептор (CER), включающий одноцепочечный химерный белок, где одноцепочечный химерный белок включает:
внеклеточный домен, включающий связывающий домен, который связывается с проинтернализационным маркером или антигеном-мишенью;
интернализационный сигнальный домен, включающий первичный интернализационный сигнальный домен и вторичный интернализационный сигнальный домен; и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и первичным интернализационным сигнальным доменом и соединяющий их.
62. CER по п.61, где проинтернализационный маркер выбран из фосфатидилсерина (PtdSer), ICAM-3, окисленного липопротеина низкой плотности, кальретикулина, аннексина I, C1q компонента комплемента и тромбоспондина.
63. CER по п.62, включающий связывающий домен, который связывается с PtdSer и является scFv, специфичным к PtdSer, или PtdSer-связывающим доменом из Tim1, Tim4, Tim3, стабилина-2, рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), специфического для мозга ингибитора ангиогенеза 1 (BAI1), белка EGF-фактора 8 из жировых глобул молока (MFG-E8), специфического белка блокировки роста 6 (GAS6), протеина S, протеина C, Фактора II, Фактора VII, Фактора IX, Фактора X, бета-2-гликопротеина I, интегрина α5β3 и других интегринов, рецептора комплемента CR3, рецептора комплемента CR4, CD14, CD93, аннексина V, рецептора фосфатидилсерина (PSr), протромбина или скавенджер-рецептора.
64. CER по п.61, где связывающим доменом является scFv, специфичный к опухолевому антигену.
65. CER по п.64, где опухолевомым антигеном является CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, Cd79a, CD79b, мезотелин, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, рецептор фолата α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα2, IL-13Rα1, IL-11Rα, PSA, FcRH5, лиганд NKG2D, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, эфрин A2, эфрин B2, антиген Льюис А, антиген Льюис Y, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, рецептор фолата β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, фукозил GM1, GM3, o-ацетил-GD2 или GD2.
66. CER по п.61, где связывающим доменом является scFv, специфичный к микробному антигену.
67. CER по любому из пп.61-66, где внеклеточный домен дополнительно включает внеклеточный спейсерный домен, расположенный между связывающим доменом и трансмембранным доменом.
68. CER по п.67, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область иммуноглобулина, внеклеточную область мембранных белков 1-го типа, область ножки C-лектина II типа, константный домен иммуноглобулина или их фрагмент.
69. CER по п.68, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA или IgD.
70. CER по п.69, где внеклеточный спейсерный домен включает модифицированную шарнирную область IgG4, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67.
71. CER по любому из пп.61-70, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, Tim4, Tim3, FcR, CD8a, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, BAI1, CD4, MRC1 или DAP12.
72. CER по п.71, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, трансмембранный домен Tim4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, трансмембранный домен FcγRI, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37, трансмембранный домен CD8a, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, трансмембранный домен MERTK, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, трансмембранный домен Axl, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, трансмембранный домен Tyro3, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, трансмембранный домен CD28 SEQ ID NO:68, трансмембранный домен BAI1 SEQ ID NO:142, трансмембранный домен CD4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, трансмембранный домен FcεRIγ, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, трансмембранный домен MRC1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, или трансмембранный домен DAP12, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81.
73. CER по п.71, где трансмембранный домен FcR включает трансмембранный домен FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1 или FcαR1.
74. CER по любому из пп.61-73, где первичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом.
75. CER по любому из пп.61-73, где первичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом.
76. CER по любому из пп.61-73, где первичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом.
77. CER по любому из пп.61-73, где первичный интернализационный сигнальный домен является провоспалительным интернализационным сигнальным доменом, а вторичный интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом.
78. CER по п.74 или 75, где первичный интернализационный сигнальный домен и вторичный интернализационный сигнальный домен являются одинаковыми или разными.
79. CER по любому из пп.74, 76, 77 и 78, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом ItgB5, MERTK, Tyro3, Axl, BAI1, ELMO или MRC1.
80. CER по п.79, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом MERTK, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69, сигнальным доменом Tyro3, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45, сигнальным доменом ItgB5, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, сигнальным доменом MRC1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119, сигнальным доменом BAI1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:136, сигнальным доменом ELMO, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, или сигнальным доменом Axl, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44.
81. CER по любому из пп.75-78, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом PI3K, Traf6, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1 или CD79b.
82. CER по п.81, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом Traf6, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, сигнальным доменом Syk, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, усеченным сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, сигнальным доменом Zap70, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, сигнальным доменом FcγR1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, сигнальным доменом FcγR2A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49, сигнальным доменом FcγR2C, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, сигнальным доменом FcγR3A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51, сигнальным доменом FcεRIγ, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, сигнальным доменом BAFF-R, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, сигнальным доменом DAP12, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, сигнальным доменом NFAM1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, или сигнальным доменом CD79b, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.
83. Химерный интернализационный рецептор (CER), включающий одноцепочечный химерный белок, где одноцепочечный химерный белок включает:
внеклеточный домен, включающий scFv, который связывается с проинтернализационным маркером или антигеном-мишенью;
интернализационный сигнальный домен; и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и интернализационным сигнальным доменом и соединяющий их,
где трансмембранный домен и интернализационный сигнальный домен получены из разных молекул.
84. CER по п.83, где scFv связывается с проинтернализационным маркером, выбранным из фосфатидилсерина (PtdSer), ICAM-3, окисленного липопротеина низкой плотности, кальретикулина, аннексина I, C1q компонента комплемента и тромбоспондина.
85. CER по п.83, где scFv связывается с опухолевым антигеном.
86. CER по п.85, где опухолевым антигеном является CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, мезотелин, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, рецептор фолата α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, лиганд NKG2D, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, эфрин A2, эфрин B2, антиген Льюис А, антиген Льюис Y, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, рецептор фолата β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, фукозил GM1, o-ацетил GD2 или GD2.
87. CER по п.83, где связывающим доменом является scFv, специфичный к микробному антигену.
88. CER по любому из пп.83-87, где внеклеточный домен дополнительно включает внеклеточный спейсерный домен, расположенный между связывающим доменом и трансмембранным доменом.
89. CER по п.88, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область иммуноглобулина, внеклеточную область мембранного белка 1-го типа, область ножки C-лектина II типа, константный домен иммуноглобулина или их фрагмент.
90. CER по п.89, где внеклеточный спейсерный домен включает шарнирную область IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA или IgD.
91. CER по п.90, где внеклеточный спейсерный домен включает модифицированную шарнирную область IgG4, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67.
92. CER по любому из пп.83-91, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, Tim4, Tim3, FcR, CD8a, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, BAI1, CD4, MRC1 или DAP12.
93. CER по п.92, где трансмембранный домен включает трансмембранный домен Tim1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, трансмембранный домен Tim4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, трансмембранный домен FcγRI, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37, трансмембранный домен CD8a, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, трансмембранный домен MERTK, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, трансмембранный домен Axl, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, трансмембранный домен Tyro3, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, трансмембранный домен CD28 SEQ ID NO:68, трансмембранный домен BAI1 SEQ ID NO:142, трансмембранный домен CD4, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, трансмембранный домен FcεRIγ, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, трансмембранный домен MRC1, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, или трансмембранный домен DAP12, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81.
94. CER по п.92, где трансмембранный домен FcR включает трансмембранный домен FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1 или FcαR1.
95. CER по любому из пп.83-94, где интернализационный сигнальный домен является гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом или провоспалительным интернализационным сигнальным доменом.
96. CER по п.95, где гомеостатическим интернализационным сигнальным доменом является сигнальный домен ItgB5, MERTK, Tyro3, Axl, BAI1, ELMO или MRC1.
97. CER по п.95, где провоспалительным интернализационным сигнальным доменом является сигнальный домен PI3K, Traf6, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1 или CD79b.
98. CER по п.96, где гомеостатический интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом MERTK, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69, сигнальным доменом Tyro3, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45, сигнальным доменом ItgB5, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, сигнальным доменом MRC1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119, сигнальным доменом BAI1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:136, сигнальным доменом ELMO, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, или сигнальным доменом Axl, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44.
99. CER по п.97, где провоспалительный интернализационный сигнальный домен является сигнальным доменом Traf6, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, сигнальным доменом Syk, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, усеченным сигнальным доменом MyD88, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, сигнальным доменом Zap70, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, сигнальным доменом FcγR1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, сигнальным доменом FcγR2A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49, сигнальным доменом FcγR2C, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, сигнальным доменом FcγR3A, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51, сигнальным доменом FcεRIγ, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, сигнальным доменом BAFF-R, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, сигнальным доменом DAP12, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, сигнальным доменом NFAM1, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, или сигнальным доменом CD79b, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.
100. CER по любому из пп.95, 96, и 98, где сигнализация посредством гомеостатического интернализационного сигнального домена приводит к экспрессии по меньшей мере одного из противовоспалительного или иммуносупрессорного цитокина.
101. CER по п.100, где противовоспалительным или иммуносупрессорным цитокином является TGF-β, IL-10 или и тот, и другой.
102. CER по любому из пп.95, 97 и 99, где сигнализация посредством провоспалительного интернализационного сигнального домена приводит к экспрессии по меньшей мере одного из воспалительного цитокина, воспалительного хемокина или костимулирующего маркера клеточной поверхности.
103. CER по п.102, где воспалительным цитокином является ФНОα, IL-1, IL-6, IL-12 или IL-23; воспалительным хемокином является CCL5 (RANTES), CXCL9 или CXCL10; и костимулирующим маркером клеточной поверхности является CD80, CD86, HLA-DR, CD40, HVEM или 4-1BBL; или их любая комбинация.
104. CER по п.83, включающий:
внеклеточный домен, включающий: связывающий домен, включающий scFv, специфичный к CD19, и внеклеточный спейсерный домен, включающий шарнирную область IgG4;
интернализационный сигнальный домен, включающий сигнальный домен MERTK;
трансмембранный домен, включающий трансмембранный домен CD28, расположенный между внеклеточным доменом и интернализационным сигнальным доменом и соединяющий их;
где внеклеточный спейсерный домен расположен между связывающим доменом и трансмембранным доменом.
105. CER по п.104, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64 или аминокислоты 23-783 из SEQ ID NO:64.
106. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая CER по любому из пп.1-105.
107. Молекула нуклеиновой кислоты по п.106, дополнительно включающая последовательность, кодирующую по меньшей мере одну малую ГТФазу.
108. Молекула нуклеиновой кислоты по п.107, где малой ГТФазой является Rac1, Rab5, Rab7, Rap1, RhoA или CDC42.
109. Молекула нуклеиновой кислоты по п.108, где малой ГТФазой является Rac1, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, Rab5, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77, Rab7, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, Rap1A, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123, RhoA, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, CDC42, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125, или их любая комбинация.
110. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.107-109, где последовательность IRES, последовательность сайта расщепления фурина или последовательность вирусного 2А пептида расположена между последовательностью, кодирующей CER, и последовательностью, кодирующей малую ГТФазу.
111. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.106-110, дополнительно включающая последовательность, кодирующую маркер трансдукции, суицидный ген или и тот, и другой.
112. Молекула нуклеиновой кислоты по п.111, где маркером трансдукции является усеченный белок EGFR, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121.
113. Вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп.106-112.
114. Вектор по п.113, где вектор является полицистронным вектором.
115. Вектор по п.113 или 114, где вектор является вирусным вектором, вектором на основе модифицированной мРНК или вектором для опосредованного транспозоном переноса генов.
116. Вектор по п.115, где вирусный вектор является ретровирусным вектором или лентивирусным вектором.
117. Клетка-хозяин, включающая CER по любому из пп.1-105, нуклеиновая кислота по любому из пп.106-112 или вектор по любому из пп.113-116.
118. Клетка-хозяин по п.117, включающая по меньшей мере два разных CER-рецептора по любому из пп.1-105.
119. Клетка-хозяин по п.117 или 118, дополнительно включающая рекомбинантную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую малую ГТФазу.
120. Клетка-хозяин по п.119, где CER и малая ГТФаза кодируются на одном векторе.
121. Клетка-хозяин по п.119, где CER и малая ГТФаза кодируются на отдельных векторах.
122. Клетка-хозяин по любому из пп.119-121, где малой ГТФазой является Rac1, Rab5, Rab7, Rap1, RhoA или CDC42.
123. Клетка-хозяин по п.122, где малой ГТФазой является Rac1, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, Rab5, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77, Rab7, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, Rap1A, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123, RhoA, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, CDC42, включающая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125, или их любая комбинация.
124. Клетка-хозяин по любому из пп.117-123, где клетка-хозяин является T-клеткой, включающей CD4+, CD8+, наивную (CD45 RA+, CCR7+, CD62L+, CD27+, CD45RO-), центральной памяти (CD45RO+, CD62L+, CD8+), эффекторной памяти (CD45RA+, CD45RO-, CCR7-, CD62L-, CD27-), вирусспецифическую, инвариантную слизистой оболочки, γδ (gd), естественную киллерную и тканерезидентную T-клетки, естественной киллерной клеткой, B-клеткой, лимфоидной клеткой-предшественником, включая обычные клетки-предшественники лимфоцитов, антигенпрезентирующей клеткой, включая дендритные клетки, клеткой Лангерганса, миелоидной клеткой-предшественником или зрелой миелоидной клеткой.
125. Клетка-хозяин по п.124, где B-клетка является наивной B-клеткой, плазматической клеткой, регуляторной B-клеткой, B-клеткой маргинальной зоны, фолликулярной B-клеткой, лимфоплазмоцитоидной клеткой, плазмобластной клеткой или B-клеткой памяти.
126. Клетка-хозяин по любому из пп.117-125, где клетка-хозяин является клеткой человека.
127. Клетка-хозяин по любому из пп.117-126, где клетка-хозяин демонстрирует интернализационную активность, когда внеклеточный домен CER связывается с проинтернализационным маркером или антигеном-мишенью.
128. Клетка-хозяин по п.127, где клетка-хозяин демонстрирует фагоцитарную активность, когда внеклеточный домен CER связывается с проинтернализационным маркером или антигеном-мишенью.
129. Популяция клеток-хозяев по любому из пп.117-128.
130. Популяция клеток-хозяев по п.129, включающая популяцию T-клеток, B-клеток, естественных киллерных клеток, лимфоидных клеток-предшественников, антигенпрезентирующих клеток, клеток Лангерганса, миелоидных клеток-предшественников, зрелых миелоидных клеток или их любую комбинацию.
131. Популяция клеток-хозяев по п.129 или 130, где популяцию клеток-хозяев подвергают этапу обогащения.
132. Клетка-хозяин по любому из пп.117-128 или популяция клеток-хозяев по любому из пп.129-131, где клетка-хозяин или популяция клеток-хозяев демонстрирует индекс фагоцитоза по меньшей мере 20 в отношении клетки-мишени.
133. Фармацевтическая композиция, включающая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп.106-112, вектор по любому из пп.113-116, клетку-хозяина по любому из пп.117-128 или популяцию клеток-хозяев по любому из пп.129-131 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
134. Способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту эффективного количества клетки, генетически модифицированной для экспрессии CER по любому из пп.1-105; клетки-хозяина по любому из пп.117-128, популяции клеток-хозяев по любому из пп.129-131 или фармацевтической композиции по п.133.
135. Способ лечения субъекта, имеющего заболевание, нарушение или нежелательное состояние, связанное с оверэкспрессией опухолевого антигена, где способ включает введение субъекту эффективного количества клетки, генетически модифицированной для экспрессии CER по любому из пп.1-105; клетки-хозяина по любому из пп.117-128, популяции клеток-хозяев по любому из пп.129-131 или фармацевтической композиции по п.133.
136. Способ лечения субъекта, имеющего аутоиммунное заболевание, нарушение или нежелательное состояние, где способ включает введение субъекту эффективного количества клетки, генетически модифицированной для экспрессии CER по любому из пп.1-105; клетки-хозяина по любому из пп.117-128, популяции клеток-хозяев по любому из пп.129-131 или фармацевтической композиции по п.133.
137. Способ лечения или предотвращения инфекционного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества клетки, генетически модифицированной для экспрессии CER по любому из пп.1-105; клетки-хозяина по любому из пп.117-128, популяции клеток-хозяев по любому из пп.129-131 или фармацевтической композиции по п.133.
138. Способ по любому из пп.134-137, где генетически модифицированная клетка является T-клеткой, включающей CD4+, CD8+, наивную (CD45 RA+, CCR7+, CD62L+, CD27+, CD45RO-), центральной памяти (CD45RO+, CD62L+, CD8+), эффекторной памяти (CD45RA+, CD45RO-, CCR7-, CD62L-, CD27-), вирусспецифическую, инвариантную слизистой оболочки, γδ (gd), естественную киллерную и тканерезидентную T-клетки, естественной киллерной клеткой, B-клеткой, лимфоидной клеткой-предшественником, включая обычные клетки-предшественники лимфоцитов, антигенпрезентирующей клеткой, включая дендритные клетки, клеткой Лангерганса, миелоидной клеткой-предшественником или зрелой миелоидной клеткой.
139. Способ по п.138, где B-клетка является наивной B-клеткой, плазматической клеткой, регуляторной B-клеткой, B-клеткой маргинальной зоны, фолликулярной B-клеткой, лимфоплазмоцитоидной клеткой, плазмобластной клеткой или B-клеткой памяти.
140. Способ по п.138 или 139, где генетически модифицированная клетка является аутологичной клеткой.
141. Способ по п.138 или 139, где генетически модифицированная клетка является аллогенной клеткой.
142. Способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту эффективного количества вектора по любому из пп.113-116.
143. Способ лечения субъекта, имеющего заболевание, нарушение или нежелательное состояние, ассоциированное с оверэкспрессией опухолевого антигена, где способ включает введение субъекту эффективного количества вектора по любому из пп.113-116.
144. Способ лечения субъекта, имеющего аутоиммунное заболевание, нарушение или нежелательное состояние, где способ включает введение субъекту эффективного количества вектора по любому из пп.113-116.
145. Способ лечения инфекционного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества вектора по любому из пп.113-116.
146. Способ по любому из пп.142-145, дополнительно включающий введение второго вектора, включающего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую малую ГТФазу.
147. Способ по п.146, где малой ГТФазой является Rac1, Rab5, Rab7, Rap1, RhoA или CDC42.
148. Способ по любому из пп.134-147, где генетически модифицированную клетку, популяцию клеток-хозяев, фармацевтическую композицию или вектор вводят субъекту в комбинации со вторым терапевтическим средством.
149. Способ по п.148, где вторым терапевтическим средством является антитело, лучевая терапия, химиотерапевтическое средство, клеточная иммунотерапия, антибиотик, противогрибковое средство или противовирусное средство.
150. Способ по п.148 или 149, где CER вводят после введения второго терапевтического средства.
151. Способ по любому из пп.148-149, где второе терапевтическое средство вводят в субтерапевтической дозе.
RU2019112860A 2016-09-27 2017-09-26 Молекулы химерных интернализационных рецепторов RU2019112860A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662400578P 2016-09-27 2016-09-27
US62/400,578 2016-09-27
US201762445235P 2017-01-11 2017-01-11
US62/445,235 2017-01-11
PCT/US2017/053553 WO2018064076A1 (en) 2016-09-27 2017-09-26 Chimeric engulfment receptor molecules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019112860A true RU2019112860A (ru) 2020-10-30
RU2019112860A3 RU2019112860A3 (ru) 2021-01-26

Family

ID=61760098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019112860A RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2017-09-26 Молекулы химерных интернализационных рецепторов

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20200055917A1 (ru)
EP (2) EP4089116A1 (ru)
JP (2) JP2019536471A (ru)
KR (1) KR20190054094A (ru)
CN (1) CN110036033B (ru)
AU (1) AU2017335634A1 (ru)
CA (1) CA3035080A1 (ru)
ES (1) ES2912269T3 (ru)
IL (1) IL265606A (ru)
MX (1) MX2019003489A (ru)
RU (1) RU2019112860A (ru)
WO (1) WO2018064076A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170151281A1 (en) 2015-02-19 2017-06-01 Batu Biologics, Inc. Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer
EP4089116A1 (en) 2016-09-27 2022-11-16 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
CA3073421A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
GB201717974D0 (en) * 2017-10-31 2017-12-13 Univ Court Of The Univ Of Aberdeen Modified receptors
WO2019191332A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptors and uses thereof for neurodegenerative diseases
KR20210024441A (ko) * 2018-03-28 2021-03-05 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도
EP3774865A1 (en) * 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US20210087251A1 (en) * 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN112534046A (zh) * 2018-05-22 2021-03-19 南克维斯特公司 FC-ε CAR
EP3876977A1 (en) * 2018-11-06 2021-09-15 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptors for phagocytosis
US12018061B2 (en) * 2019-03-08 2024-06-25 St Phi Therapeutics Co., Ltd. Chimeric endocytic receptors and method of use thereof
US11026973B2 (en) * 2019-04-30 2021-06-08 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof
SG11202111985XA (en) * 2019-04-30 2021-11-29 Myeloid Therapeutics Inc Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof
CN112279923B (zh) * 2019-07-22 2023-07-18 南京助天中科科技发展有限公司 一种嵌合抗原受体及其应用
GB2605276A (en) 2019-09-03 2022-09-28 Myeloid Therapeutics Inc Methods and compositions for genomic integration
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US10980836B1 (en) 2019-12-11 2021-04-20 Myeloid Therapeutics, Inc. Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof
US20210253696A1 (en) * 2020-01-21 2021-08-19 Cero Therapeutics, Inc. Bivalent chimeric engulfment receptors and uses thereof
CN115943205A (zh) 2020-04-23 2023-04-07 加利福尼亚大学董事会 基因工程吞噬细胞以及相关组合物、载体、方法和系统
US20230302139A1 (en) * 2020-07-31 2023-09-28 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Targeted rna degradation allows precision repurposing of protein-targeted small molecule medicines to rna
CN111925448B (zh) * 2020-08-03 2022-06-21 山东大学 在体生成car-巨噬细胞的制备方法及肿瘤免疫治疗中的应用
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
GB2617474A (en) * 2020-11-04 2023-10-11 Myeloid Therapeutics Inc Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof
KR20230118850A (ko) * 2020-11-18 2023-08-14 카리나 바이오테크 피티와이 엘티디 키메라 항원 수용체 t 세포 및 방법
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2023076993A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 The Regents Of The University Of California Methods of treating lymphoma with a phagocyte having a chimeric antigen receptor
WO2023205741A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 University Of Virginia Patent Foundation Chimeric efferocytic receptors improve apoptotic cell clearance and alleviate inflammation
EP4296279A1 (en) 2022-06-23 2023-12-27 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Anti-transthyretin (ttr) binding proteins and uses thereof

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019368A (en) 1989-02-23 1991-05-28 Cancer Biologics, Inc. Detection of necrotic malignant tissue and associated therapy
US5283173A (en) 1990-01-24 1994-02-01 The Research Foundation Of State University Of New York System to detect protein-protein interactions
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5641875A (en) 1993-09-30 1997-06-24 University Of Pennsylvania DNA encoding chimeric IgG Fc receptor
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
SK398A3 (en) 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9518220D0 (en) 1995-09-06 1995-11-08 Medical Res Council Checkpoint gene
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JPH10234372A (ja) 1997-02-27 1998-09-08 Boehringer Mannheim Corp キメラ受容体を有する細胞とその作成方法、並びに その利用
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US20020004041A1 (en) 1999-02-19 2002-01-10 Albert Matthew L. Methods for abrogating a cellular immune response
BRPI0108676B8 (pt) 2000-02-24 2021-05-25 Lilly Co Eli anticorpos humanizados que sequestram peptídeo amilóide beta e seus usos no tratamento de condições caracterizadas por formação de placas amiloides, bem como composição farmacêutica que compreende os referidos anticorpos
WO2001066785A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 National Jewish Medical And Research Center Phosphatidyl serine receptors and uses thereof
AU2001245647A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Antibodies that bind phosphatidyl serine and a method of their use
US20030072743A1 (en) 2000-05-05 2003-04-17 Matthew Albert Genetic manipulation of phagocytes for modulation of antigen processing and the immune response therefrom
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US8709412B2 (en) * 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
US7553939B2 (en) 2001-06-29 2009-06-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University T cell regulatory genes and methods of use thereof
EP1478648B1 (en) 2002-02-01 2014-04-30 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
WO2004004667A2 (en) 2002-03-15 2004-01-15 The Regents Of The University Of California Method of immunotherapy
US7247303B2 (en) 2002-07-15 2007-07-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids
WO2005019429A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity
US7674599B2 (en) 2003-11-08 2010-03-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples
TW200539890A (en) 2004-03-12 2005-12-16 Brigham & Womens Hospital Methods of modulating immune responses by modulating tim-1, tim-2 and tim-4 function
AU2005231685A1 (en) 2004-03-24 2005-10-20 Telos Pharmaceuticals Llc Compositions as adjuvants to improve immune responses to vaccines and methods of use
GB0414055D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Univ Edinburgh Specific binding members and uses thereof
NZ556065A (en) 2005-01-24 2009-04-30 Univ Texas FC-fusion constructs binding to phosphatidylserine and their therapeutic use
US20060257359A1 (en) 2005-02-28 2006-11-16 Cedric Francois Modifying macrophage phenotype for treatment of disease
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101421303B (zh) 2006-03-23 2013-06-12 生命北极神经科学公司 改进的初原纤维选择性抗体及其用途
PL2046833T3 (pl) 2006-07-14 2014-01-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
US8119772B2 (en) 2006-09-29 2012-02-21 California Institute Of Technology MART-1 T cell receptors
US8247397B2 (en) 2007-09-12 2012-08-21 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
US8354528B2 (en) 2007-10-25 2013-01-15 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
JP5810413B2 (ja) 2008-12-19 2015-11-11 バイオジェン インターナショナル ニューロサイエンス ゲーエムベーハー ヒト抗アルファシヌクレイン自己抗体
US8496938B2 (en) 2009-05-08 2013-07-30 Vaccinex, Inc. Anti-CD100 neutralizing neutralizing antibodies and methods of using the same
WO2011085070A2 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Methods and compositions to improve the health of plants, animals and microbes by manipulating protein entry into symbionts and their hosts
US20130071414A1 (en) 2011-04-27 2013-03-21 Gianpietro Dotti Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies
US10391126B2 (en) 2011-11-18 2019-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System CAR+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA
WO2013192294A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Boston 3T Biotechnologies, Inc. Cellular therapies for treating and preventing cancers and other immune system disorders
KR102135239B1 (ko) 2012-08-20 2020-07-17 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 세포 면역요법을 위한 방법 및 조성물
EP2906684B8 (en) 2012-10-10 2020-09-02 Sangamo Therapeutics, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
US20140162290A1 (en) 2012-11-22 2014-06-12 Riken Probe for detecting dead cell
WO2015066262A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Trustees Of Dartmouth College Methods for preventing toxicity of adoptive cell therapy
CA3190002A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Chimeric antigen receptors and methods of making
EP3149031B1 (en) 2014-05-29 2019-12-18 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Anti-human papillomavirus 16 e7 t cell receptors
TWI664190B (zh) 2014-06-27 2019-07-01 美商C2N醫療診斷有限責任公司 人類化抗-tau抗體
EP3174546B1 (en) 2014-07-31 2019-10-30 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
AU2015317608B2 (en) 2014-09-17 2021-03-11 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA2984180A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 University Of Southern California Secretory tnt car cell immunotherapy
EP3298033B2 (en) 2015-05-18 2023-07-12 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and medical uses for tcr reprogramming using fusion proteins
MX2018001182A (es) 2015-07-28 2018-04-20 Univ Pennsylvania Monocitos/macrofagos modificados que expresan receptores de antigeno quimerico y sus usos.
WO2017025944A2 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Brigham Young University Macrophage car (moto-car) in imunotherapy
MA44314A (fr) 2015-11-05 2018-09-12 Juno Therapeutics Inc Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées
US11034739B2 (en) 2015-11-13 2021-06-15 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada Ligand-guided phagocytosis based therapy for treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
US20180186855A1 (en) 2016-03-23 2018-07-05 Alector Llc Chimeric receptors and methods of use thereof
US10875919B2 (en) 2016-04-26 2020-12-29 Alector Llc Chimeric receptors and methods of use thereof
WO2018031419A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for enhancing immunogenic cross-presentation of tumor antigens
EP4089116A1 (en) 2016-09-27 2022-11-16 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
JP7303749B2 (ja) 2017-01-13 2023-07-05 セルダラ メディカル、エルエルシー Tim-1を標的とするキメラ抗原受容体
CA3062978A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Thunder Biotech Inc. Transgenic macrophages, chimeric antigen receptors, and associated methods
WO2018220224A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Medirista Biotechnologies Ab Lipid-related antigens and antibodies directed against them
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019079529A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 The Translational Genomics Research Institute TREM2 AGONISTS FOR STIMULATING MICROGLIA AND IDENTIFICATION METHODS
GB201717974D0 (en) 2017-10-31 2017-12-13 Univ Court Of The Univ Of Aberdeen Modified receptors
CA3090787A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 The Trustees Of Dartmouth College Chimeric antigen receptors for treatment of neurodegenerative diseases and disorders
WO2019191332A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptors and uses thereof for neurodegenerative diseases
KR20210024441A (ko) 2018-03-28 2021-03-05 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US10980836B1 (en) 2019-12-11 2021-04-20 Myeloid Therapeutics, Inc. Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof
US20210253696A1 (en) 2020-01-21 2021-08-19 Cero Therapeutics, Inc. Bivalent chimeric engulfment receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20200055917A1 (en) 2020-02-20
EP3519441B1 (en) 2022-03-30
US11655282B2 (en) 2023-05-23
JP2023052107A (ja) 2023-04-11
WO2018064076A1 (en) 2018-04-05
JP2019536471A (ja) 2019-12-19
IL265606A (en) 2019-05-30
EP4089116A1 (en) 2022-11-16
KR20190054094A (ko) 2019-05-21
ES2912269T3 (es) 2022-05-25
EP3519441A4 (en) 2020-05-27
MX2019003489A (es) 2020-01-23
CN110036033B (zh) 2023-12-08
CN110036033A (zh) 2019-07-19
RU2019112860A3 (ru) 2021-01-26
US20220098273A1 (en) 2022-03-31
AU2017335634A1 (en) 2019-03-14
EP3519441A1 (en) 2019-08-07
CA3035080A1 (en) 2018-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019112860A (ru) Молекулы химерных интернализационных рецепторов
RU2020114641A (ru) Молекулы химерных интернализационных рецепторов и способы применения
US20200405811A1 (en) Cd5 chimeric antigen receptor for adoptive t cell therapy
AU2019222550B2 (en) Modified pluripotent stem cells and methods of making and use
Golgher et al. Depletion of CD25+ regulatory cells uncovers immune responses to shared murine tumor rejection antigens
Kumai et al. Optimization of peptide vaccines to induce robust antitumor CD4 T-cell responses
Sotomayor et al. Conversion of tumor-specific CD4+ T-cell tolerance to T-cell priming through in vivo ligation of CD40
Janikashvili et al. The dendritic cell‐regulatory T lymphocyte crosstalk contributes to tumor‐induced tolerance
Dosset et al. Universal cancer peptide-based therapeutic vaccine breaks tolerance against telomerase and eradicates established tumor
Casati et al. Soluble human LAG-3 molecule amplifies the in vitro generation of type 1 tumor-specific immunity
Wang et al. Novel exosome-targeted T-cell-based vaccine counteracts T-cell anergy and converts CTL exhaustion in chronic infection via CD40L signaling through the mTORC1 pathway
Sotomayor et al. Tolerance and cancer: a critical issue in tumor immunology
Schultz et al. Functional analysis of tumor-specific Th cell responses detected in melanoma patients after dendritic cell-based immunotherapy
AU2013289979A1 (en) Methods of assessing the suitability of transduced T cells for administration
JP2015509717A (ja) 抗腫瘍活性およびcar存続性を強化するためのicosベースのcarの使用
Eissler et al. Trifunctional bispecific antibodies induce tumor-specific T cells and elicit a vaccination effect
Xiong et al. CD200 checkpoint reversal: a novel approach to immunotherapy
KR20180021683A (ko) 생체내 지속성 및 치료학적 활성 및 이의 증식을 위한 nkt-세포 서브세트
Tran et al. A therapeutic Her2/neu vaccine targeting dendritic cells preferentially inhibits the growth of low Her2/neu–expressing tumor in HLA-A2 transgenic mice
JP2022548371A (ja) 未分化リンパ腫キナーゼ(alk)がんワクチンおよび使用方法
Erskine et al. MHC class II epitope nesting modulates dendritic cell function and improves generation of antigen-specific CD4 helper T cells
WO2022095903A1 (zh) 靶向pd-1h(vista)的抗肿瘤免疫治疗方法
Koschella et al. CD40 ligation in vivo induces bystander proliferation of memory phenotype CD8 T cells
Xu-Monette et al. Therapeutic vaccines for aggressive B-cell lymphoma
Hsieh et al. IL-6-encoding tumor antigen generates potent cancer immunotherapy through antigen processing and anti-apoptotic pathways