KR20210024441A - 키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도 - Google Patents

키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도 Download PDF

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다니엘 마크 코리
잉그리드 이바라
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세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 키메라 포식작용 수용체 분자 및 키메라 항원 수용체/또는 T 세포 수용체 결합 단백질을 코딩하는 탠덤 발현 카세트, 탠덤 발현 카세트를 포함하도록 변형된 숙주 세포, 및 상기 수용체 분자 및 변형된 세포를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도
서열 목록에 관한 설명
본 출원과 관련된 서열 목록은 서류 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 본원에서 참조로 본 명세서 내에 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일명은 200265_406WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 539 KB이고, 2019년 3월 26일자로 작성되었고, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
암 항원을 표적화하도록 유전적으로 조작된 수용체를 갖는 변형된 T 세포 사용이 악성 혈액암에서 임상적 성공을 입증하였다 (예컨대, 백혈병에서 CD19 특이적 키메라 항원 수용체 요법). 몇 가지 예만 들면, CEA, GD2, 메소텔린, IL13Rα, HER2, FAP, 및 L1CAM을 표적화하는 조작된 수용체를 이용하여, 고형 종양의 치료에서 입양 세포 면역요법에 대한 임상 시험이 현재 진행되고 있다. 조작된 수용체로는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 친화성이 증강된 T 세포 수용체 (TCR)를 포함한다. 그러나, 고형 종양 치료는 종양 부위로의 수송(trafficking), 종양 미세환경에 대한 물리적 장벽, 스트레스가 많은 대사 환경, 및 면역억제성 기전 (예컨대, 면역 체크포인트 분자의 발현, 억제성 사이토카인의 생산)을 비롯한 고유의 도전 과제를 제시한다. 면역요법 칠에서 T 세포 지속성 및 활성을 증강시키고자 하는 노력이 계속되고 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a-g는 예시적인 탠덤 발현 카세트(tandem expression cassette)에 대한 벡터 맵(vector map)을 보여주는 것이다. 탠덤 발현 카세트는 종양 (예컨대, 자궁경부) 특이적 세포용해 반응을 유도하는 인간 유두종 바이러스 16 (HPV16) E7 단백질 특이적 TCR, 및 세포용해-유도 포스파티딜세린 노출시 종양 특이적 식세포 활성(phagocytic activity)을 유도하는 포스파티딜세린 특이적 키메라 포식작용 수용체(chimeric engulfment receptor)(CER), 둘 모두를 보유한다. 도 1a는 키메라 포식작용 수용체 5 (CER5) 구축물을 코딩하는(encoding) 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER5는 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부(upstream)에 위치한다. CER5 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER5는 Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 TLR4 포식작용 신호전달 도메인을 포함한다. 도 1b는 CER19 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER19는 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부에 위치한다. CER19 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER19는 Tim4 결합 도메인, Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 TLR5 신호전달 도메인을 포함한다. 도 1c는 CER21 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER21은 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부에 위치한다. CER21 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER21은 Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 TLR8 신호전달 도메인을 포함한다. 도 1d는 CER25 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER25는 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부에 위치한다. CER25 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER25는 Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 NFAM1 신호전달 도메인을 포함한다. 도 1e는 CER27 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER27은 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부에 위치한다. CER27 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER27은 Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 TLR2 신호전달 도메인을 포함한다. 도 1f는 CER29 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER29는 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부에 위치한다. CER29 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER29는 Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 Traf6 신호전달 도메인을 포함한다. 도 1g는 CER31 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 특이적 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 예시적인 탠덤 발현 카세트를 보여주는 것이다. CER31은 HPV16 E7 특이적 TCR의 상부에 위치한다. CER31 및 HPV16 E7 TCR을 코딩하는 서열은 EF-1α 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고, T2A 펩티드에 의해 분리되어 있다. CER31은 Tim4 결합 도메인, Tim4 막관통 도메인, 및 Traf3 신호전달 도메인을 포함한다.
도 2는 CER21-HPV16 E7 TCR을 포함하는 탠덤 발현 구축물로 변형된 인간 1차 CD8+ T 세포의 세포독성을 보여주는 것이다. 영상은 다양한 시점 (2 hr, 4 hr, 및 6 hr)에 촬영된 HPV16 E7+ 두부경부 평편 세포 암종 (SCC152) 세포로부터 방출된 카스파제 3/7 형광 지시약 염료를 보여주는 것이다. SCC152 세포와 일정 시간 동안의 공동 배양 실험에서 CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포 (위 행)를 HPV16 E7 TCR 단독으로 형질도입된 CD8+ T 세포 (아래 행)과 비교하였다. 탠덤 발현 구축물은 CD8+ T 세포에서 세포용해 및 식세포 활성, 둘 모두를 부여하고, 사멸 능력을 증강시킨다. 효과기(effector) CD8+ T 세포: 표적 SCC152 세포를 1:1 비율로 인큐베이션시켰다.
도 3은 T2A 서열에 의해 분리되어 있는 탠덤 카세트 HPV16 E7 TCR 및 키메라 포식작용 수용체 21 (CER21)을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 인간 1차 CD8+ T 세포와의 공동 배양시 HPV16 E7+ SCC152 세포에서의 시간 경과에 따른 카스파제 3/7 유도를 보여주는 직선 그래프이다. HPV16 E7 TCR만을 단독으로 포함하는 숙주 CD8+ T 세포와 비교하여 HPV16 E7 TCR 및 CER21을 코딩하는 탠덤 발현 구축물은 숙주 CD8+ T 세포에 표적 세포 사멸 능력을 부여한다. 효과기 CD8+ T 세포는 표적 SCC152 세포와 1:1 비율로 인큐베이션시켰다. 전체 카스파제 3/7 형광을 시간 경과에 따라 정량화하였다.
도 4는 T2A 서열에 의해 분리되어 있는 탠덤 카세트 HPV16 E7 TCR 및 CER을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 CD8+ T 세포와의 공동 배양시 HPV16 E7+ SCC152 세포에서의 카스파제 3/7 유도를 보여주는 막대 그래프이다. 모의 형질도입된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 인큐사이트(IncuCyte)® 카스파제 3/7 레드 아폽토시스 시약으로 SCC152 세포를 표지함으로써 아폽토시스된 세포 (레드 형광)를 검출할 수 있다. 탠덤 CER-HPV16 E7 TCR 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포를 HPV16 E7 TCR 대조군이 형질도입된 CD8+ T 세포와 비교하는 공동 배양 실험으로부터 시간 경과에 따라 측정하였다.
도 5는 공동 배양 개시 후 6 hr째에 촬영된 HPV+ 두부경부 평편 세포 암종 (SCC152) 세포로부터 방출된 카스파제 3/7 형광 지시약 염료의 영상을 보여주는 것이다. CER-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포와의 공동 배양물을 HPV16 E7 TCR만이 단독으로 형질도입된 CD8+ T 세포와의 공동 배양물 (위에서부터 2번째)을 비교하였다. CER-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포는 대조군 CD8+ T 세포보다 더 높은 카스파제 유도를 보인다.
도 6은 HPV16 E7 TCR, CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트, CER29-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트, 또는 CER31-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포의 6시간의 공동 배양 후 식작용(phagocytosis)의 정량화를 나타내는 막대 그래프이다. 식작용 정량화는 키엔스(Keyence) BZ-X710 영상화 시스템에서 하이브리드 포착 소프트웨어에 의해 수행하였고, 여기서, 식작용(%)은 블루로 염색된 효과기 세포 내부의 레드 형광 표적 (SCC152 세포)의 개수 (CER-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 셀 트레이스 바이올렛(cell trace violet) 표지된 CD8+ T 세포 - 내재화된 레드의 개수/블루의 개수) x 100을 확인함으로써 측정하였다.
도 7은 CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포 (바이올렛 색상)가 SCC152 표적 세포 (pHrodo 레드 표지됨)를 포식하는 것을 보여주는 형광 현미경 사진이다. CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포 대 SCC152 표적 세포의 1:1 혼합물을 6시간 동안 공동 배양한 후, 영상화하였다. 화살표 표시는 바이올렛 색상의 CD8+ T 세포 엔도솜 구획 내의 SCC152 세포 (레드)의 내재화의 대표적인 영상을 나타내는 것이다 (좌측 영상 = 명시야 오버레이, 우측 영상 = 형광 오버레이). 탠덤 카세트로 조작된 CD8+ T 세포는 뚜렷이 SCC152 종양 세포주를 포식한다.
도 8은 CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포가 Rac1에 의존하는 방식으로 표적 세포에 대해 식작용을 일으켰다는 것을 보여주는 것이다. 작은 GTPase Rac1의 활성화 및 막 동원이 포식작용을 일으킨다. 좌측 영상은 CER21-HPV16 E7 TCR로 형질도입된 블루 표지된 CD8+ 세포 내부의 pHrodo 레드 표지된 표적 세포에 대해 포식작용을 일으킨다는 것을 보여주는 것이다. Rac1 억제제 NSC23766 (50 μM)을 공동 배양 실험에 첨가하고 (우측 영상), 시험관내 식작용/포식작용(phagocytosis/engulfment)을 정량화하였다. 형광 현미경 사진은 소분자에 의한 Rac1 억제가 CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포에서 시험관내 포식작용을 폐기시킨다는 것을 보여주는 것이다 (우측).
도 9는 CER29-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포가 Rac1에 의존하는 방식으로 표적 세포에 대해 포식작용을 일으킨다는 것을 보여주는 것이다. 작은 GTPase Rac1의 활성화 및 막 동원이 식작용을 일으킨다. 좌측 영상은 CER29-HPV16 E7 TCR로 형질도입된 청색 표지된 CD8+ 세포 내부의 pHrodo 레드 표지된 표적 세포의 포식작용을 보여주는 것이다. Rac1 억제제 NSC23766 (50 μM)을 공동 배양 실험에 첨가하고 (우측 영상), 시험관내 식작용을 정량화하였다. 형광 현미경 사진은 소분자에 의한 Rac1 억제가 CER29-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포에서 시험관내 식작용을 폐기시킨다는 것을 보여주는 것이다 (우측).
도 10은 CER31-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포가 Rac1에 의존하는 방식으로 표적 세포에 대해 포식작용을 일으킨다는 것을 보여주는 것이다. 작은 GTPase Rac1의 활성화 및 막 동원이 식작용을 일으킨다. 좌측 영상은 CER31-HPV16 E7 TCR로 형질도입된 블루 표지된 CD8+ 세포 내부의 pHrodo 레드 표지된 표적 세포의 포식작용을 보여주는 것이다. Rac1 억제제 NSC23766 (50 μM)을 공동 배양 실험에 첨가하고 (우측), 시험관내 식작용을 정량화하였다. 형광 현미경 사진은 소분자에 의한 Rac1 억제가 CER31-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포에서 시험관내 식작용/포식작용을 폐기시킨다는 것을 보여주는 것이다 (우측).
도 11은 CER21-HPV16 E7 TCR을 포함하는 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포가 이중 세포용해 및 식세포 기능성을 갖는다는 것을 보여주는 것이다. CER21-HPV16 E7 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포는 시험관내에서 포스파티딜세린-코팅된 비드의 식세포성 흡수를 보인다. 스트렙타비딘 코팅된 라텍스 비드를 비오틴-포스파티딜세린과 결합시키고, 식작용 검정법에 사용하였다. 30분 동안 인큐베이션시킨 후, CER21-HPV16 E7 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포는 포스파티딜세린 코팅된 비드의 흡수를 나타내었다 (흰색 화살표 표시가 포식작용 이벤트의 대표적인 영상을 보여주는 것이다).
도 12는 시험관내에서의 포스파티딜세린 코팅된 비드의 식세포성 흡수를 나타내는 CER21-HPV16 E7 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포의 고배율 영상을 보여주는 것이다.
도 13은 인큐베이션 후 30분째의 포스파티딜세린으로 코팅된 라텍스 비드와 함께 공동 배양된 HPV16 E7 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포의 광학 현미경 사진을 보여주는 것이다. HPV16 E7 TCR만인 단독으로 형질도입된 CD8+ T 세포는 포스파티딜세린으로 코팅된 라텍스 비드의 흡수를 보이지 않았다.
도 14는 CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트 또는 HPV16 E7 TCR 단독으로 형질도입되고, SCC152 표적 세포와 공동 배양된 CD8+ T 세포의 사이토카인 분비 패턴을 보여주는 3D 막대 그래프이다. 사이토카인 분비 패턴을 측정하기 위해, CER21-HPV16 E7 TCR 변형 CD8+ T 세포를 SCC152 표적 세포와 함께 공동 배양하였다. 항원 특이적 사이토카인 분비를 중간규모(mesoscale) 다중-검정 사이토카인 플레이트를 사용하는 각각의 공동 배양물로부터의 세포 상청액 중의 사이토카인 농도를 측정함으로써 측정하였다. 하기 사이토카인을 검정법에서 측정하였다: IFNγ, IL-2, TNFα, IL-4, IL-6, IL-12b, IL-13, IL-1b, 및 IL-10. CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포는 예컨대, IFNγ와 같은, 사이토카인 분비에 의해 나타난 바와 같이 항원 특이적인 효과기 기능을 나타낸다.
도 15a-15b는 T 세포의 식세포 활성이 CER에 의해 특이적으로 유도된다는 것을 보여주는 것이다. 도 15a는 식작용 검정법의 FACS 분석을 보여주는 것이다. 셀트레이스-바이올렛 표지된 모의 형질도입된, HPV E7-TCR 형질도입된 T 세포, 및 HPV E7-TCR/CER29 탠덤 발현 카세트 형질도입된 T 세포를 pHrodo-레드 표지된 HPV+ SCC152 두부경부 암 세포와 함께 공동 배양하였다. 도 15b는 FACS 데이터의 정량화를 보여주는 것으로서, 이는 모의 형질도입된 T 세포와 E7 TCR 형질도입된 T 세포 사이에는 식작용에 있어 차이가 없음을 나타내는 것이다. T 세포에서 E7 TCR과 함께 CER29를 공동 발현한 T 세포는 식세포 활성을 보였다.
상세한 설명
한 측면에서, 본 개시내용은 동일한 숙주 세포에서의, 제1 입양 면역요법 분자를 코딩하는 제1 트랜스진, 및 제2 입양 면역요법 분자를 코딩하는 제2 트랜스진의 공동 발현을 위한 탠덤 발현 카세트를 제공한다. 본원에 기술된 탠덤 발현 카세트의 실시양태는 키메라 포식작용 수용체 (CER)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 재조합 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 동일한 숙주 세포에서 탠덤 세포용해 및 포식작용 표현형을 부여하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 표적 항원에 대해 특이적인 CAR 또는 TCR의 세포독성 활성은 제1 표적 항원을 발현하는 표적 세포의 아폽토시스를 유도하여 제2 표적 항원을 노출시키고; 제2 표적 항원에 특이적인, 공동 발현된 CER은 제2 표적 항원을 발현하는 표적 세포 또는 입자의 포식작용을 유도한다. 상기 상호작용은 정의된 종양 또는 종양 세포와 상이한 상호작용을 보이는 동일한 세포로부터의 표적 세포의 포식작용과 연관된 환경/포스파티딜세린 발현을 생성하는 유전적으로 조작된 세포를 분리시키는 것과 관련이 있을 수 있다.
추가로, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 발현하도록 변형된 세포 및 상기 변형된 세포를 그를 필요로 하는 대상체에게로 전달하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 개시내용을 더욱 상세히 설명하기 전에, 본원에 사용되는 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 그의 이해에 도움이 될 수 있다.
본 기재내용에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 지정되지 않는 한, 열거된 범위 내의 임의의 정수 값, 적합한 경우, 그 분율 (예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 중합체 하위단위, 크기 또는 두께와 같은 임의의 물리적 특징과 관련하여 본원에 열거된 임의의 수치 범위는 달리 지정되지 않는 한, 열거된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 달리 지정되지 않는 한, 지정된 범위, 값 또는 구조의 ± 20%를 의미한다. 본원에 사용되는 용어 단수형태("a" 및 "an")는 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 양자택일 (예컨대, "또는")의 사용은 양자택일 중 하나, 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "~를 포함하다," "~를 갖다" 및 "~를 포괄하다"는 동의어로 사용되며, 이들 용어 및 변이형은 비-제한적인 것으로 해석되는 것으로 의도된다.
항체 기술 분야의 당업자가 이해하는 용어는 본원에서 다르게 명시적으로 정의되지 않는 한, 각각 당업계에서 획득된 의미를 갖는다. 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체를 포함한다. "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 완전 항체 뿐만 아니라, 표적 분자에 결합하는 능력을 가지거나 보유하는 완전 항체의 항원-결합부 (또는 항원-결합 도메인(antigen-binding domain))를 지칭할 수 있다. 항체는 면역글로불린, 예를 들어, 인트라바디, 펩티바디, 나노바디, 단일 도메인 항체, SMIP, 다중 특이적 항체 (예컨대, 이중 특이적 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 탠덤 디-scFV, 탠덤 트리-scFv, ADAPTIR)의 자연적으로 발생되거나, 재조합에 의해 생성되거나, 유전자 조작되거나, 변형된 형태일 수 있다. 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합부는 비-인간, 키메라, 인간화, 또는 인간, 바람직하게는 인간화 또는 인간일 수 있다. 면역글로불린 구조 및 기능은, 예를 들어, 문헌 [Harlow et al., Eds., Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988)]에서 검토되어 있다. 완전 항체의 "항원-결합부" 또는 "항원-결합 도메인"은 완전 항체의 일부분을 나타내고, 완전 항체의 항원 결정 가변 영역 또는 상보성 결정 영역을 지칭하는 "항체 단편"을 포괄하는 것을 의미한다. 항체 단편의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 항체 단편으로부터 형성된 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, scFv 항체, VH, 및 다중 특이적 항체를 포함한다. "Fab"(단편 항원 결합)은 항원에 결합하는 항체의 일부분이며, 쇄 간 이황화물 결합을 통해 경쇄에 연결된 중쇄의 가변 영역 및 CH1을 포함한다. 항체는 IgG 및 그 하위 부위(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgE, IgA, 및 IgD를 포함하는 임의의 부류 또는 하위 부류일 수 있다.
항체의 맥락에서, 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로, 각각의 도메인이 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 CDR을 포함하는 유사한 구조를 갖는다 (예컨대, 문헌 [Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91(2007)] 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 추가로, 특수한 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리함으로써 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887(1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628(1991)]을 참조한다.
"초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는, 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 당업계에 인식되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 존재하고, 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "결합 도메인," "결합 영역," 및 "결합 모이어티"는 표적 분자 (예컨대, 종양 항원)와 특이적으로 및 비-공유적으로 결합하거나, 회합되거나, 연합하거나, 그를 인식하거나, 그와 조합되는 능력을 보유하는 분자, 예컨대, 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭한다. 결합 도메인은 관심 생물학적 분자 또는 다른 표적의, 자연적으로 발생되거나, 합성이거나, 반합성이거나, 재조합적으로 생성된 임의의 결합 파트너를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 도메인은 항원-결합 도메인, 예컨대, 항체 또는 그의 기능성 결합 도메인 또는 항원-결합부이다. 예시적 결합 도메인은 생물학적 분자에 결합하는 특이적 능력에 대해 선택된 단일 쇄 항체 가변 영역 (예컨대, 도메인 항체, sFv, scFv, Fab), 수용체 엑토도메인(ectodomain) (예컨대, TNF-α), 리간드 (예컨대, 사이토카인, 케모카인), 또는 합성 폴리펩티드를 포함한다.
"T 세포 수용체" (TCR)은 일반적으로 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 결합된 항원 인식을 담당하는 T 세포 (이는 또한 T 림프구로도 지칭됨)의 표면 상에서 발견되는 분자를 지칭한다. TCR은 일반적으로 대부분의 T 세포에서 고도의 가변성인 α 및 β 쇄 (이는 각각 TCRα 및 TCRβ로도 공지)로 이루어진 이황화 연결 이종이량체로 구성된다. T 세포의 작은 서브세트에서, TCR은 γ 및 δ 쇄 (이는 각각 TCRγ 및 TCRδ로도 공지)의 이종이량체로 구성된다. TCR 의 각 쇄는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이고, 하나의 N-말단 면역글로불린 가변 도메인, 하나의 면역글로불린 불변 도메인, 막관통(transmembrane) 영역, 및 C-말단 단부에 짧은 세포질 테일을 갖는다 (문헌 [Janeway et al., Immunobiology : The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997] 참조). 본 개시내용의 TCR은 인간, 마우스, 래트, 고양이, 개, 염소, 말, 또는 다른 포유동물을 비롯한, 다양한 동물 종으로부터의 것일 수 있다. TCR은 세포 결합형일 수 있거나 (즉, 막관통 영역 또는 도메인을 가질 수 있거나), 또는 가용성 형태일 수 있다. TCR은 예를 들어, scTCR, 가용성 TCR, TCR 융합 구축물 (TRuC™; 미국 특허 공개 번호 2017/0166622 참조)을 비롯한, 재조합적으로 제조되거나, 유전적으로 조작되거나, 융합 또는 변형된 형태의 TCR을 포함한다.
TCR α-쇄 (Vα) 및 β-쇄 (Vβ), 또는 γδTCR의 경우, Vγ 및 Vδ의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"이라는 용어는 항원에 대한 TCR의 결합에 관여한다. 천연 TCR의 Vα 및 Vβ는 일반적으로, 각각의 가변 도메인이 4개의 보존된 FR 및 3개의 CDR을 포함하는 유사한 구조를 갖는다. Vα 도메인은 별개의 두 DNA 세그먼트인, 가변 유전자 세그먼트 (V 유전자) 및 연결 유전자 세그먼트 (J 유전자)에 의해 코딩되고; Vβ 도메인은 별개의 세 DNA 세그먼트인, 가변 유전자 세그먼트 (V 유전자), 다양성 유전자 세그먼트 (D 유전자), 및 연결 유전자 세그먼트 (J 유전자)에 의해 코딩된다. 단일 Vα 또는 Vb 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다.
"주요 조직적합성 복합체 분자" (MHC 분자)는 펩티드 항원을 세포 표면에 전달하는 당단백질을 지칭한다. MHC 클래스 I 분자는 막에 걸쳐 있는 α 쇄 (3개의 α 도메인 포함) 및 비-공유적으로 회합된 β2 마이크로글로불린으로 구성된 이종이량체이다. MHC 클래스 II 분자는, 둘 모두가 막에 걸쳐 있는, 두 막관통 당단백질, α 및 β로 구성된다. 각 쇄는 2개의 도메인을 갖는다. MHC 클래스 I 분자는 시토졸에서 기원하는 펩티드를 세포 표면으로 전달하고, 여기서, 펩티드:MHC 복합체가 CD8+ T 세포에 의해 인식된다. MHC 클래스 II 분자는 소포 시스템에서 기원하는 펩티드를 세포 표면으로 전달하고, 여기서, 이는 CD4+ T 세포에 의해 인식된다. MHC 분자는 인간, 마우스, 래트, 또는 다른 포유동물을 비롯한, 각종 동물 종으로부터의 것일 수 있다.
"키메라 항원 수용체" (CAR)는 2개 이상의 상이한 도메인을 포함하고, 세포의 표면 상에서 발현되었을 때, 수용체로서 작용할 수 있는 키메라 단백질을 지칭한다. CAR은 일반적으로 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인, 임의적 세포외 스페이서 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인 (예컨대, 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)-함유 T 세포 활성화 모티프, 및 임의적으로, 세포내 공자극성 도메인)으로 구성된다. 특정 실시양태에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 ITAM-함유 T 세포 활성화 도메인 (예컨대, CD3ζ) 및 세포내 공자극성 도메인 (예컨대, CD28)을 갖는다. 특정 실시양태에서, CAR은 단일 폴리펩티드 쇄로서 합성되거나, 또는 단일 쇄 폴리펩티드로서 핵산 분자에 의해 코딩된다.
예컨대, 웨스턴 블롯, ELISA, 분석용 초원심분리, 분광법, 표면 플라스몬 공명 (BIACORE®) 분석, 및 MHC 사량체 분석과 같은 특정 표적에 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 결합 도메인을 확인하기 위한 것 뿐만 아니라, 결합 도메인 친화도를 측정하기 위한 각종의 검정법이 공지되어 있다 (또한, 예컨대, 문헌 [[Scatchard et al., Ann. N.Y . Acad . Sci . 51:660, 1949]; [Wilson, Science 295:2103, 2002]; [Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993]; [Altman et al., Science 274:94-96, 1996]; 및 미국 특허 번호 5,283,173, 5,468,614, 또는 등가물 참조). 본원에서 사용되는 바, "특이적으로 결합한다"는 것은 샘플 내의 임의의 다른 분자 또는 성분과는 유의하게 회합 또는 연합하지 않으면서, 105 M-1 이상인 친화도 또는 Ka (즉, 특정 결합 상호작용의 평형 회합 상수 여기서, 단위는 1/M)로 표적 분자에 대한 결합 도메인 또는 그의 융합 단백질의 회합 또는 연합을 지칭한다.
용어 "항원" 및 "Ag"는 면역 반응을 유도할 수 있는 분자를 지칭한다. 유도된 면역 반응은 항체 생성, 면역학적으로 작용하는(immunologically-competent) 특정 세포의 활성화, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 단백질, 당단백질 및 당지질을 포함한 거대 분자는 항원으로서 작용할 수 있다. 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래할 수 있다. 본원에서 고려되는 바와 같이, 항원은 (i) 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 또는 (ii) 전적으로 "유전자"에 의해 코딩될 필요는 없다. 항원은 생성되거나, 합성될 수 있거나, 항원은 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다. 이러한 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포 또는 생물학적 유체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 에피토프"는 동족(cognate) 면역 결합 분자, 예컨대 항체 또는 그의 단편 (예컨대, scFv), T 세포 수용체 (TCR), 키메라 포식작용 수용체, 또는 다른 결합 분자, 도메인 또는 단백질에 의해 특이적으로 결합되는 항원 내의 임의의 분자, 구조, 아미노산 서열 또는 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹을 포함하고, 특정 전하 특성뿐만 아니라 특정 3차원 구조 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체형태적 에피토프일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "효과기 도메인"은 적절한 신호를 수신하는 경우, 효과기 도메인을 발현하는 세포에서 생물학적 또는 생리학적 반응을 직접 또는 간접적으로 촉진할 수 있는 융합 단백질 또는 수용체의 세포내 부분이다. 특정 실시양태에서, 효과기 도메인은 결합되는 경우, 신호를 수신하는 단백질 또는 단백질 복합체의 일부분이다. 다른 실시양태에서, 효과기 도메인은 이것이 효과기 도메인으로부터 신호를 촉발하는 표적 분자에 직접 결합하는 단백질 또는 단백질 복합체의 일부분이다. 예를 들어, CER과 표적 분자의 결합에 대한 반응으로, 효과기 도메인은 숙주 세포의 내부에 신호를 전달하여, 효과기 기능, 예컨대, 포식작용, 포식리소좀 성숙, 또는 항-염증성 및/또는 면역억제성 사이토카인의 분비를 일으킬 수 있다. 효과기 도메인은 이것이 하나 이상의 신호전달 도메인 또는 모티프를 포함하는 경우, 세포성 반응을 직접적으로 촉진할 수 있다. 다른 실시양태에서, 효과기 도메인은, 세포성 반응을 직접적으로 촉진하는 하나 이상의 다른 단백질과 결합함으로써, 세포성 반응을 간접적으로 촉진할 것이다.
"포식작용 신호전달 도메인"은 숙주 세포에 의해 발현되는 CER의 세포외 도메인에 의해 표적화된 표적 분자 (예컨대, 포스파티딜세린)의 결합시, 구체적인 실시양태에서, 숙주 세포의 세포골격 재배열 및 표적 항원과 결합된 표적 세포 또는 입자의 내재화를 포함하는 포식작용을 유발하는 숙주 세포의 하나 이상의 신호전달 경로를 활성화시키는 세포내 효과기 도메인을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 포식작용 신호전달 도메인은 표적 세포 또는 입자의 식작용을 유발하는 하나 이상의 신호전달 경로를 활성화시킨다. 추가의 실시양태에서, 포식작용 신호전달 도메인은 제1 포식작용 신호전달 도메인 및 제2 포식작용 신호전달 도메인을 포함한다.
"연접 아미노산" 또는 "연접 아미노산 잔기"는 폴리펩티드의 2개의 인접 모티프, 영역 또는 도메인 사이의 하나 이상의 (예컨대, 약 2-20개의) 아미노산 잔기를 지칭한다. 연접 아미노산은 키메라 단백질의 구축물 디자인으로부터 생성될 수 있다 (예컨대, 융합 단백질을 코딩하는 핵산 분자의 구축 동안 제한 효소 부위의 사용에 의해 생성되는 아미노산 잔기).
"질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 호전되지 않으면, 그 후 대상체의 건강은 계속 악화되는 것인, 대상체의 건강 상태이다. 이와 달리, 대상체의 "장애" 또는 "원치않는 병태"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애 또는 원치않는 병태의 부재시보다 덜 바람직한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치하는 경우, 장애 또는 원치않는 병태가 반드시 대상체의 건강 상태를 더 저하시키는 것은 아니다.
"핵산 분자" 및 "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA 형태일 수 있고, 이는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA를 포함한다. 핵산 분자는 자연적으로 발생된 뉴클레오티드 (예컨대, 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드), 자연적으로 발생된 뉴클레오티드의 유사체 (예컨대, 자연적으로 발생된 뉴클레오티드의 α-거울상 이성질체 형태), 또는 그 둘 모두의 조합으로 구성될 수 있다. 변형된 뉴클레오티드는 당 모이어티, 또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티에 변형 또는 그의 대체를 가질 수 있다. 핵산 단량체는 포스포디에스테르 결합 또는 상기 결합부의 유사체에 의해 연결될 수 있다. 포스포디에스테르 결합부의 유사체로는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐리데이트, 포스포라미데이트 등을 포함한다. 핵산 분자는 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있고, 단일 가닥일 경우, 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티-센스 가닥)일 수 있다. 코딩 분자는 당업계에 공지된 코딩 서열과 동일한 코딩 서열을 가질 수 있거나, 상이한 코딩 서열을 가질 수 있고, 이는 유전자 코드의 반복 또는 축퇴성의 결과로서, 또는 스플라이싱에 의해 동일한 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
"코딩하는"은 예컨대, DNA, cDNA, 및 mRNA 서열과 같은 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 정의된 뉴클레오티드 (즉, rRNA, tRNA 및 mRNA) 서열을 갖거나, 정의된 아미노산 서열을 갖는, 생물학적 프로세스에서 다른 중합체 및 거대 분자의 합성을 위한 주형으로서 작용하는 고유한 특성 및 이로부터 유발되는 생물학적 특성을 지칭한다. 따라서, 폴리뉴클레오티드에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성하는 경우, 폴리뉴클레오티드는 단백질을 코딩한다. 코딩 가닥 및 비-코딩 가닥, 둘 모두는 단백질 또는 폴리뉴클레오티드의 다른 생성물을 코딩하는 것으로 지칭될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, "아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 서로의 축퇴 버전이고, 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "내인성" 또는 "천연"은 유전자, 단백질, 화합물, 분자, 또는 활성의 자연적으로 발생된 변이체를 비롯한, 일반적으로 숙주 또는 숙주 세포에 존재하는 유전자, 단백질, 화합물, 분자, 또는 활성을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "상동성" 또는 "상동체"는 가계에 의해 제2 유전자 또는 활성과 관련이 있는 숙주 세포로부터, 예컨대, 동일한 숙주 세포로부터, 상이한 숙주 세포로부터, 상이한 유기체로부터, 상이한 계통으로부터, 상이한 종으로부터의 분자 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, 이종성 분자 또는 상기 분자를 코딩하는 이종성 유전자는 각각 천연 숙주 세포 분자 또는 상기 분자를 코딩하는 유전자와 상동성일 수 있고, 임의적으로, 변경된 구조, 서열, 발현 수준 또는 그의 임의 조합을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "이종성" 핵산 분자, 구축물 또는 서열은 숙주 세포에 천연의 것은 아니지만, 숙주 세포로부터의 핵산 분자 또는 핵산 분자의 일부와 상동성일 수 있는, 핵산 분자 또는 핵산 분자의 일부를 지칭한다. 이종성 핵산 분자, 구축물 또는 서열의 공급원은 상이한 속 또는 종으로부터의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 핵산 분자는 자연적으로 발생된 것이 아니다. 특정 실시양태에서, 이종성 핵산 분자는 예를 들어, 접합, 형질전환, 형질감염, 형질도입, 전기천공 등에 의해 숙주 세포 또는 숙주 게놈 내로 부가되고(즉, 내인성 또는 천연이 아님), 여기서, 부가된 분자는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있거나, 또는 염색체외 유전 물질로서 (예컨대, 플라스미드 또는 다른 형태의 자기-복제 벡터로서) 존재할 수 있고, 다중 카피로 존재할 수 있다. 추가로, "이종성"은 심지어 숙주 세포가 상동성 단백질 또는 활성을 코딩하는 경우라도, 숙주 세포 내로 도입된 비-내인성 핵산 분자에 의해 코딩된 비-천연 효소, 단백질 또는 다른 활성을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조작된," "재조합," "변형된" 또는 "비-자연적"은 이종성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 유기체, 미생물, 세포, 핵산 분자, 또는 벡터를 지칭하거나, 또는 인간 개입에 의해 유전적으로 조작된, 즉, 이종성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 세포 또는 미생물을 지칭하거나, 또는 내인성 핵산 분자 또는 유전자의 발현이 제어, 탈조절 또는 구성적인 되도록 변경된 세포 또는 미생물로서, 여기서, 상기 변경 또는 변형은 유전자 조작에 의해 도입된 것인 것을 지칭한다. 인간에 의해 생성된 유전자 변경은 예를 들어, 하나 이상의 단백질, 키메라 수용체, 또는 효소를 코딩하는 핵산 분자 (이는 발현 제어 요소, 예컨대, 프로모터를 포함할 수 있다)를 도입하는 변형, 또는 다른 핵산 분자 부가, 결실, 치환, 또는 세포의 유전 물질의 다른 기능적 파괴, 또는 그에의 부가를 포함할 수 있다. 예시적인 변형은 참조 또는 모체 분자로부터의 이종성 또는 상동성 폴리펩티드를 코딩 영역 또는 그의 기능적 단편 중의 것을 포함한다. 추가의 예시적인 변형은 예를 들어, 변형이 유전자 또는 오페론의 발현을 변경시키는 비-코딩 조절 영역 중의 변형을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "트랜스진"이란, 그의 발현이 숙주 세포에서 요구되고, 유전자 조작 기술에 의해 세포 내로 전달된, 관심 단백질 (예컨대, CER, CAR, TCR)을 코딩하는 유전자 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 트랜스진은 관심 치료 단백질 뿐만 아니라, 리포터, 태그, 마커, 자살 단백질 등인 단백질도 코딩할 수 있다. 트랜스진은 천연 공급원, 천연 유전자의 변형, 또는 재조합 또는 합성 분자로부터의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스진은 벡터의 성분이다.
항원의 "과다발현된" 또는 "과다발현"이란 용어는 세포에서의 비정상적으로 높은 수준의 항원 발현을 지칭한다. 과다발현된 항원 또는 항원의 과다발현은 종종 악성 혈액암 및 대상체의 특정 조직 또는 기관 내에 고형 종양을 형성하는 세포와 같은 질환 상태와 연관된다. 종양 항원의 과다발현을 특징으로 하는 고형 종양 또는 악성 혈액암은 당 업계에 공지된 표준 분석에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "펩티드," "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유결합적으로 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질의 또는 아미노산의 서열을 포함할 수 있는 최대 아미노산의 수에는 제한이 없다. 폴리펩티드는 서로 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 이러한 용어는 또한 당 업계에서 통상적으로, 예를 들어, 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로서 지칭되는 짧은 쇄, 및 당 업계에서 일반적으로, 다수의 유형이 존재하는 단백질로서 지칭되는 더 긴 쇄 둘 모두를 지칭한다. "폴리펩티드"는, 예를 들어, 특히, 생물학적으로 활성인 단편, 실질적으로 상동성인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "성숙 폴리펩티드" 또는 "성숙 단백질"은 세포 막 또는 특정 세포 기관 (예컨대, 소포체, 골지체 또는 엔도솜) 내부에 분비되거나, 국재화되고, N-말단 신호 펩티드를 포함하지 않는 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
또한 "신호 서열", "리더 서열", " 리더 펩티드", "국재화 신호" 또는 "국재화 서열"로 지칭되는 "신호 펩티드"는 분비 경로로 배정되는 새롭게 합성된 단백질의 N-말단에 존재하는 짧은 펩티드(일반적으로 길이가 15 내지 30개 아미노산임)이다. 신호 펩티드는 통상적으로 N-말단에 짧은 길이의 친수성의 양전하를 띤 아미노산, 중앙 부분의 5 내지 15개의 잔기의 소수성 도메인 및 신호 펩티다제의 절단 부위를 갖는 C-말단 영역을 포함한다. 진핵생물에서, 신호 펩티드는 소포체로의 새롭게 합성된 단백질의 이동을 촉진하고, 여기서, 이는 신호 펩티다제에 의해 절단되어, 성숙 단백질을 생성한 후, 적합한 목적지로 진행된다.
2개 이상의 핵산 또는 아미노산 서열 사이의 "동일성 퍼센트"는 2개 이상의 서열의 정렬을 최적화하기 위해, 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, 동일성 % = 동일한 위치의 수/위치의 총 개수 x 100). 2개 이상의 서열 사이의 서열의 비교 및 동일성 퍼센트의 결정은 그의 디폴트 매개변수에서의 수학적 알고리즘, 예컨대 BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용하여 달성할 수 있다 (예컨대, 문헌 [Altschul et al., J. Mol . Biol . 215:403, 1990]; 또한 www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST의 BLASTN 참조).
"보존적 치환"은 당 업계에서, 하나의 아미노산이 유사한 특성을 가진 또 다른 아미노산으로 치환된 것으로서 인식되어 있다. 예시적인 보존적 치환은 당 업계에 잘 인식되어 있다 (예컨대, 1997년 3월 13일자로 공개된 WO 97/09433의 10 페이지; 문헌 [Lehninger, Biochemistry, Second Edition; Worth Publishers, Inc. NY:NY(1975), pp.71-77]; [Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA(1990), p. 8] 참조).
용어 "키메라"는 내인성이 아니며, 자연 상태에서 정상적으로는 함께 결합되거나, 연결되어 존재하지 않는, 함께 결합되거나, 연결된 서열을 포함하는 임의의 핵산 분자 또는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, 키메라 핵산 분자는 상이한 공급원으로부터 유래한 조절 서열 및 코딩 서열, 또는 동일한 공급원으로부터 유래하지만, 자연 상태에 존재하는 것과 상이한 방식으로 정렬된 조절 서열 및 코딩 서열을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "프로모터"는 폴리뉴클레오티드 서열의 특이적 전사를 개시하는 데 필요한, 세포의 합성 기전 또는 도입된 합성 기전에 의해 인식되는 DNA 서열로서 정의된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동 가능하게 연결된 유전자 생성물의 발현에 필요한 핵산 서열을 의미한다. 일부 경우, 이 서열은 핵심 프로모터 서열일 수 있고, 다른 경우, 이 서열은 또한 유전자 생성물의 발현에 필요한 인핸서 서열 및 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은, 예를 들어, 조직 특이적 방식으로 유전자 생성물을 발현하는 서열일 수 있다.
"구성적" 프로모터는 유전자 생성물을 코딩하거나, 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동 가능하게 연결된 경우, 세포의 대부분 또는 모든 생리적 조건하에서 유전자 생성물이 세포에서 생성되도록 하는 뉴클레오티드 서열이다.
"유도성" 프로모터는 유전자 생성물을 코딩하거나, 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동 가능하게 연결된 경우, 실질적으로, 프로모터에 해당하는 유도인자가 세포 내에 존재할 때에만, 유전자 생성물이 세포에서 생성되도록 하는 뉴클레오티드 서열이다.
"조직 특이적" 프로모터는 유전자를 코딩하거나, 이에 의해 특정된 폴리뉴클레오티드와 작동 가능하게 연결된 경우, 실질적으로, 세포가 프로모터에 상응하는 조직 유형의 세포인 경우에만, 유전자 생성물이 세포에서 생성되도록 하는 뉴클레오티드 서열이다.
본원에서 사용되는 바, "전사 제어하에" 또는 "작동 가능하게 연결된"이라는 어구는 프로모터가 RNA 폴리머라제에 의한 전사 개시 및 폴리뉴클레오티드의 발현을 제어하기 위해, 폴리뉴클레오티드와 연관하여 정확한 위치 및 배향으로 존재함을 의미한다.
"벡터"는 또 다른 핵산을 운반할 수 있는 핵산 분자이다. 벡터는, 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 바이러스 또는 파지일 수 있다. 이 용어는 또한 세포로의 핵산의 전달을 촉진하는 비-플라스미드 및 비-바이러스 화합물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "발현 벡터"는 적합한 환경에 존재하는 경우, 벡터에 의해 운반되는 하나 이상의 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현을 지시할 수 있는 벡터이다.
특정 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 감마레트로바이러스 벡터, 및 렌티바이러스 벡터를 포함한다. "레트로바이러스"는 RNA 게놈을 갖는 바이러스이다. "감마레트로바이러스"는 레트로바이러스 과의 속을 지칭한다. 감마레트로바이러스의 예는 마우스 줄기세포 바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스, 고양이과 백혈병 바이러스, 고양이과 육종 바이러스, 및 조류 세망내피증 바이러스를 포함한다. "렌티바이러스"는 분열 및 비-분열 세포를 감염시킬 수 있는 레트로바이러스의 속을 지칭한다. 렌티바이러스의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, HIV 1형 및 HIV 2형을 포함하는 HIV (인간 면역결핍 바이러스), 말과 감염성 빈혈 바이러스, 고양이과 면역결핍 바이러스 (FIV), 소과 면역 결핍 바이러스 (BIV), 및 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV)를 포함한다.
다른 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 비-바이러스 벡터의 예는 지질 기반 DNA 벡터, 변형된 mRNA(modRNA), 자가 증폭 mRNA, 폐쇄 말단 선형 이중가닥(CELiD) DNA, 및 트랜스포존-매개 유전자 전달(피기백(PiggyBac), 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty))를 포함한다. 비-바이러스 전달 시스템이 사용되는 경우, 전달 비히클은 리포솜일 수 있다. 지질 제형은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 핵산을 숙주 세포에 도입시키는 데 사용될 수 있다. 핵산은 리포솜의 내부에 캡슐화되거나, 리포솜의 지질 이중층 내에 산재되거나, 미셀에 포함되거나, 그와 복합체화된 리포솜 및 핵산 둘 모두와 결합된 연결 분자를 통해, 리포솜에 결합되거나, 그렇지 않으면 지질과 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "발현 카세트"는 적어도 하나의 트랜스진 및 숙주 세포에서 그의 발현을 제어하는 조절 서열 (예컨대, 프로모터, 3'UTR)을 포함하는 벡터 핵산의 상이한 성분을 지칭한다. 탠덤 발현 카세트는 적어도 2개의 트랜스진의 탠덤 발현을 위해 조절 서열의 동일한 세트의 제어하에 적어도 2개의 트랜스진을 포함하는 벡터 핵산의 성분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 동일한 프로모터의 제어하에 적어도 2개의 트랜스진을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 트랜스진 및 제2 트랜스진은 단일 mRNA로부터 두 단백질이 공동으로 발현될 수 있도록 허용하기 위해 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 퓨린 절단 부위, 또는 자기 절단 바이러스 2A 펩티드에 의해 분리되어 있다.
"입자"는 직경이 적어도 10 nm 내지 최대 50 ㎛인 세포 또는 작은 객체의 단편을 지칭한다. 입자는 살아있는 세포 또는 유기체, 환경, 또는 합성으로부터 유래된 것일 수 있다. 입자는 바이러스 입자, 프리온 입자, 단백질 입자, 합성 입자, 작은 무기물 입자, 또는 세포 파편일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "포식작용(engulfment)"은 직경이 10 nm 초과인 내인성 또는 외인성 세포 또는 입자가 식세포 또는 본 개시내용의 숙주 세포에 의해 내재화되는 수용체-매개 프로세스를 지칭한다. 포식작용은 전형적으로 다단계로 구성된다: (1) 직접 또는 간접적으로 (가교 분자를 통해) 표적 세포 또는 입자 상의 전-포식 마커(pro-engulfment marker) 또는 항원 마커와 포식작용 수용체의 결합을 통한 표적 세포 또는 입자의 고정; 및 (2) 전체 표적 세포 또는 입자, 또는 그의 일부분의 내재화 또는 포식작용. 특정 실시양태에서, 식세포 또는 숙주 세포의 세포골격 재배열을 통해 내재화가 이루어짐으로써, 내재화된 표적을 포함하는 막-결합 구획인 포식소체를 형성할 수 있다. 포식작용은 포식소체의 성숙을 추가로 포함할 수 있으며, 포식소체는 점차로 산성화되고, 리소좀과 융합되고 (포식리소좀 형성), 그 결과 포식된 표적이 분해된다(예컨대, "식작용"). 대안적으로, 포식소체-리소좀 융합은 포식작용에서 관찰되지 않을 수 있다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 포식소체는 완전한 분해 전에 세포외 환경으로 그 내용물을 역류시키거나, 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포식작용은 식작용(phgocytosis)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 포식작용은 본 개시내용의 숙주 세포의 식세포에 의한 표적 세포 또는 입자의 고정을 포함하나, 내재화는 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 포식작용은 본 개시내용의 숙주 세포의 식세포에 의한 표적 세포 또는 입자의 고정 및 표적 세포 또는 입자의 일부의 내재화를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "식작용"은 표적 세포 또는 입자의 고정, 표적 세포 또는 입자의 포식작용, 및 내재화된 표적 세포 또는 입자의 분해가 일어나는 세포 또는 큰 입자(≥ 0.5 ㎛)의 포식작용 프로세스를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 식작용은 포식소체의 형성을 포함하고, 리소좀과 내재화된 표적 세포 또는 입자 및 포식소체 융합을 포함하여, 포식리소좀을 형성하며, 여기서, 내부의 내용물이 분해된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 숙주 세포 상에 발현된 CER과 표적 세포 또는 입자에 의해 발현된 표적 항원의 결합 후, 식세포 시냅스가 형성되고; 액틴이 풍부한 식세포 컵이 식세포 시냅스에 생성되고; 식세포 아암이 세포골격 재배열을 통해 표적 세포 또는 입자 주위로 확장되며; 결국, 표적 세포 또는 입자가 운동 단백질에 의해 생성되는 힘을 통해 식세포 또는 숙주 세포로 견인된다. 본원에서 사용되는 바, "식작용"은 구체적으로는 비-염증 방식의 아폽토시스 또는 괴사 세포의 식작용을 지칭하는 "탐식작용(efferocytosis)" 프로세스를 포함한다.
용어 "면역계 세포" 또는 "면역 세포"란, 골수에서 조혈 줄기 세포로부터 기원하는 면역계의 임의 세포를 의미한다. 조혈 줄기 세포는 2개의 주요 계통: (골수 세포, 예컨대, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 거대핵세포 및 과립구를 생기게 하는) 골수 전구 세포 및 (림프 세포, 예컨대, T 세포, B 세포 및 자연 살해 (NK) 세포를 생기게 하는) 림프 전구 세포를 일으킨다. 예시적인 면역계 세포로는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4- CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 세포, 및 수지상 세포를 포함한다. 대식세포 및 수지상 세포 또한, 펩티드와 복합체를 형성한 APC의 표면 상의 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 수용체가 T 세포의 표면 상의 TCR과 상호작용할 때, T 세포를 활성화시킬 수 있는 분화된 세포인, "항원 제시 세포" 또는 "APC"로도 지칭될 수 있다.
용어 "T 세포"는 T 세포 계통의 세포를 지칭한다. "T 세포 계통의 세포"는 세포를 다른 림프 세포 및 적혈구 또는 골수 계통의 세포와 구별하는 T 세포 또는 그의 전구체 또는 전구세포의 적어도 하나의 표현형 특성을 나타내는 세포를 지칭한다. 이러한 표현형 특성은 T 세포에 특이적인 하나 이상의 단백질 (예컨대, CD3+, CD4+, CD8+), 또는 T 세포에 특이적인 생리학적, 형태학적, 기능적 또는 면역학적 특징의 발현을 포함할 수 있다. 예를 들어, T 세포 계통의 세포는 T 세포 계통으로 결정된 전구세포 또는 전구체 세포; CD25+ 불활성화된 미성숙 T 세포; CD4 또는 CD8 계통으로 수임된 세포; CD4+CD8+ 이중 양성 흉선세포 전구 세포; 단일 양성 CD4+ 또는 CD8+; TCRαβ 또는 TCR γδ; 또는 기능성이거나, 활성화된 성숙 T 세포일 수 있다. 용어 "T 세포"는 나이브(naive) T 세포 (CD45 RA+, CCR7+, CD62L+, CD27+, CD45RO-), 중앙 기억 T 세포 (CD45RO+, CD62L+, CD8+), 효과기 기억 T 세포 (CD45RA+, CD45RO-, CCR7-, CD62L-, CD27-), 점막-연관 불변 T (MAIT) 세포, Treg, 자연 살해 T 세포, 및 조직 상재 T 세포를 포함한다.
용어 "B 세포"는 B 세포 계통의 세포를 지칭한다. "B 세포 계통의 세포"는 세포를 다른 림프 세포 및 적혈구 또는 골수 계통의 세포와 구별하는 B 세포 또는 그의 전구체 또는 전구세포의 적어도 하나의 표현형 특성을 나타내는 세포를 지칭한다. 이러한 표현형 특성은 B 세포에 특이적인 하나 이상의 단백질 (예컨대, CD19+, CD72+, CD24+, CD20+), 또는 B 세포에 특이적인 생리학적, 형태학적, 기능적 또는 면역학적 특징의 발현을 포함할 수 있다. 예를 들어, B 세포 계통의 세포는 B 세포 계통으로 결정된 전구세포 또는 전구체 세포 (예컨대, 프리-프로-B 세포, 프로-B 세포, 및 프리-B 세포); 불활성화된 미성숙 B 세포 또는 기능성이거나, 활성화된 성숙 B 세포일 수 있다. 따라서, "B 세포"는 나이브 B 세포, 형질 세포, 조절 B 세포, 변연부 B 세포, 여포성 B 세포, 림프형질세포양 세포, 형질모세포 세포, 및 기억 B 세포 (예컨대, CD27+, IgD-)를 포함한다.
그 표면 상에 면역 수용체 (예컨대, TCR)을 발현하는 세포 (예컨대, T 세포) 와 관련하여 "세포용해 활성"으로도 지칭되는 "세포독성 활성"이라는 용어는 항원 특이적 신호전달시 (예컨대, TCR을 통해) 세포는 표적 세포의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포독성 세포는 과립으로부터의 세포독소, 예컨대, 퍼포린, 그랜자임, 그라눌리신의 방출을 통해 표적 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있다. 퍼포린은 표적 세포 막 내로 삽입되고, 물 및 염이 빠르게 표적 세포 내로 진입할 수 있도록 허용하는 포어를 형성한다. 그랜자임은 표적 세포에서 아폽토시스를 유도하는 세린 프로테아제이다. 그라눌리신은 또한 표적 세포 막에서 포어를 형성할 수 있고, 염증유발성 분자이다. 일부 실시양태에서, 세포독성 세포는 항원 특이적 신호전달 후 T 세포 상에서 상향조절되는 Fas 리간드와, 표적 세포 상에서 발현되는 Fas 분자와의 상호작용을 통해 표적 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있다. Fas는 상이한 상이한 세포의 표면 상의 아폽토시스-신호전달 수용체 분자이다.
"질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않으면, 그 후 대상체의 건강은 계속 악화되는 대상체의 건강 상태이다. 이와 달리, 대상체의 "장애" 또는 "원치않는 병태"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애 또는 원치않는 병태의 부재시보다 덜 바람직한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치하는 경우, 장애 또는 원치않는 병태가 반드시 대상체의 건강 상태를 더 저하시키는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "암"은 이상 세포의 제어되지 않는 고속 성장을 특징으로 하는 질환으로 정의된다. 이상 세포는 고형 종양을 형성하거나, 악성 혈액암을 구성할 수 있다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부위로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예로는 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함한다.
용어 "대상체," "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 면역 반응이 유도될 수 있는 살아 있는 유기체 (예컨대, 포유동물)를 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 및 그의 트렌스제닉 종을 포함한다.
"입양 세포 면역요법" 또는 "입양 면역요법"은 자연적으로 발생된 또는 유전적으로 조작된 질환 항원 특이적 면역 세포 (예컨대, T 세포)의 투여를 지칭한다. 입양 세포 면역요법은 자가(autologous) (면역 세포가 수용자로부터의 것), 동종이계(allogeneic) (면역 세포가 동일한 종의 공여자로부터의 것), 또는 동계(syngeneic) (면역 세포가 수용자와 유전적으로 동일한 공여자로부터의 것)일 수 있다.
"자가"는 추후에 재도입될 동일한 대상체로부터 유래된 이식편 (예컨대, 기관 조직, 세포)를 지칭한다.
"동종이계"는 동일한 종의 상이한 대상체로부터 유래된 이식편을 지칭한다.
본 개시내용의 키메라 단백질 또는 키메라 단백질을 발현하는 세포(예컨대, 탠덤 발현 카세트 또는 탠덤 발현 카세트를 발현하는 세포)의 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료할 질환, 장애, 또는 원치않는 병태의 하나 이상의 증상의 호전시키는 데 충분한 단백질 또는 세포의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는, 개별 활성 성분 또는 단일 활성 성분을 발현하는 세포를 지칭하는 경우, 치료 유효량은 그 성분 또는 성분을 발현하는 세포의 효과를 지칭한다. 조합을 지칭하는 경우, 치료 유효량은 연속적으로 또는 동시에 투여되는지와 상관없이, 치료 효과를 야기하는 활성 성분 만을 발현하는 세포와 활성 성분 또는 조합된 부가적 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다.
"치료하다" 또는 "치료" 또는 "호전되다"는 대상체의 질환, 장애, 또는 원치않는 병태의 의료적 관리를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용의 키메라 단백질을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 적절한 용량 또는 치료 용법은 치료적 또는 예방적 이점을 유도하기에 충분한 양으로 투여된다. 치료적 또는 예방적/방지적 이점은 개선된 임상 결과; 질환, 장애, 또는 원치않는 병태와 연관된 증상의 감소 또는 완화; 저하된 증상 발생률; 개선된 삶의 질; 연장된 무질환 상태; 질환, 장애, 또는 원치않는 병태의 정도의 감소; 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 관해; 생존; 연장된 생존; 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
"항-종양 효과"는 종양 용적의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 전이 횟수 감소, 기대 수명의 증가, 또는 암성 병태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전으로 나타낼 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항-종양 효과"는 또한 악성 혈액암 또는 종양 형성의 예방에 의해서도 나타날 수 있다.
추가의 정의가 본 개시내용 전역에 걸쳐 제공된다.
트랜스진
본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 키메라 포식작용 수용체 (CER) 및 키메라 항원 수용체 (CAR)/또는 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 적어도 2개의 트랜스진을 포함한다. 본원에서 제공되는 탠덤 발현 카세트의 특정 실시양태는 (a) 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; 포식작용 신호전달 도메인; 및 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; 세포내 신호전달 도메인; 및 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함하는 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본원에서 제공되는 탠덤 발현 카세트의 다른 실시양태는 (a) 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; 포식작용 신호전달 도메인; 및 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 재조합 TCR 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대해 5'에 위치한다. 다른 실시양태에서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대해 3'에 위치한다.
트랜스진 및 그의 코딩된 세포 면역요법 분자의 추가 측면은 하기에서 제공한다.
I. 키메라 포식작용 수용체 (CER)
본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 키메라 포식작용 수용체는 일반적으로 (a) 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인, (b) 포식작용 신호전달 도메인; 및 (c) 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 키메라 포식작용 수용체의 세포외 도메인은 임의적으로 결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 세포외 스페이서 도메인을 포함한다.
본원에 기술된 키메라 포식작용 수용체는 상기 키메라 포식작용 수용체를 발현하도록 변형된 숙주 세포에 표적 항원에 대하여 특이적인 포식작용 표현형을 부여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 CER의 발현은 자연적으로는 포식작용 표현형을 나타내지 않는 숙주 세포에 포식작용 표현형을 부여한다. 특정 실시양태에서, 포식작용 활성은 식세포 활성이다. 본 개시내용의 CER은 포식작용 특이성을 표적화된 항원을 발현하는 표적 세포로 재지시하는 데 사용될 수 있다.
세포외 도메인
본원에 기술된 바와 같이, CER은 표적 항원에 특이적인 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 표적 항원(예컨대, 포스파티딜세린)에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 결합 도메인에 의한 표적 분자의 결합은 표적 분자 (예컨대, 수용체 또는 리간드)와 또 다른 분자 사이의 상호작용을 차단할 수 있고, 예를 들어, 표적 분자의 특정 기능 (예컨대, 신호 전달)을 방해, 감소 또는 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 분자의 결합은 특정 생물학적 경로를 유도할 수 있거나, 또는 제거를 위한, 표적 분자 또는 표적 분자를 발현하는 세포를 확인할 수 있다.
본 개시내용의 CER에서 사용하는 데 적합한 결합 도메인은 관심 표적 분자, 예컨대, 포스파티딜세린에 특이적으로 결합하는 임의의 폴리펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 결합 도메인의 공급원으로는 수용체의 세포외 도메인, 세포 표면 수용체 또는 분자에 대한 리간드, 및 항체 또는 항원 결합부, 예컨대, 다양한 종으로부터의 항체 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 결합 도메인은 sFv, scFv, Fab, scFv-기반 그라바바디, VH 도메인, VL 도메인, 단일 도메인 낙타과 항체 (VHH), 또는 도메인 항체를 포함할 수 있다. 결합 도메인은 인간, 영장류, 설치류, 조류, 또는 양으로부터 유래된 것일 수 있다. 결합 도메인의 추가 공급원으로는 다른 종, 예컨대, 낙타과 (낙타, 단봉 낙타 또는 라마로부터의 것; 문헌 [Ghahroudi et al., FEBS Lett . 414:521, 1997]; [Vincke et al., J. Biol . Chem . 284:3273, 2009]; [Hamers-Casterman et al., Nature 363:446, 1993] 및 [Nguyen et al., J. Mol . Biol . 275:413, 1998]), 수염 상어 (문헌 [Roux et al., Proc . Nat'l Acad . Sci . (USA) 95:11804, 1998]), 점무늬 은상어 (문헌 [Nguyen et al., Immunogen . 54:39, 2002]), 또는 칠성 장어 (문헌 [Herrin et al., Proc . Nat'l Acad . Sci . (USA) 105:2040, 2008] 및 [Alder et al. Nat. Immunol . 9:319, 2008])로부터의 항체의 가변 영역을 포함한다. 이들 항체는 오직 중쇄 가변 영역만을 사용하여, 항원 결합 영역을 형성할 수 있으며, 즉, 이들 기능성 항체는 중쇄만의 동종이량체이다 ("중쇄 항체"로 지칭됨) (문헌 [Jespers et al., Nat. Biotechnol . 22:1161, 2004]; [Cortez-Retamozo et al., Cancer Res. 64:2853, 2004]; [Baral et al., Nature Med . 12:580, 2006]; 및 [Barthelemy et al., J. Biol . Chem . 283:3639, 2008]). 특정 실시양태에서, 결합 도메인은 뮤린, 키메라, 인간, 또는 인간화 결합 도메인이다.
특정 실시양태에서, CER 결합 도메인은 표적 질환 항원에 특이적인 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, VH 및 VL 영역을 포함하는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라, 인간, 또는 인간화 항체 또는 항원 결합 단편이다. 추가의 실시양태에서, VH 및 VL 영역은 인간 또는 인간화 VH 및 VL 영역이다.
본 개시내용의 CER의 세포외 도메인에 의해 결합되는 표적 분자는 관심 세포 ("표적 세포") 상에서 발견되거나, 또는 그와 연관이 있는 것일 수 있다. 예시적인 표적 세포로는 암 세포, 자가면역 질환 또는 장애 또는 염증성 질환 또는 장애와 연관된 세포, 및 감염성 미생물 (예컨대, 박테리아, 바이러스, 또는 진균), 또는 감염 세포 (예컨대, 바이러스-감염 세포)를 포함한다. 감염성 유기체, 예컨대 포유동물 기생충의 세포 또한 표적 세포로서 고려된다.
특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 전-포식 마커에 결합한다. 본원에서 사용되는 바, 전-포식 마커는 이에 의해, 각각 비-아폽토시스, 비-괴사, 비-파이롭토시스(pyroptosis), 종양, 또는 비감염 세포와 구별되는 것으로, 아폽토시스, 괴사, 파이롭토시스, 또는 감염 세포가 그 표면 상에 나타내는 모이어티 (예컨대, 단백질, 지질, 또는 다당류)이다. 전-포식 마커는 아폽토시스 또는 괴사 세포에서 표면 노출되는 세포내 모이어티, 아폽토시스 또는 괴사 세포에서 변경된 글리코실화 또는 변경된 표면 전하를 갖는 모이어티, 또는 아폽토시스, 괴사, 파이롭토시스, 또는 종양 세포와 결합하는 혈청 모이어티일 수 있다. 아폽토시스 세포의 전-포식 마커의 예로는 포스파티딜세린 (PtdSer), ICAM-3, 산화된 저 밀도 지질단백질, 칼레티쿨린, 아넥신 I, 보체 C1q, 및 트롬보스폰딘을 포함한다. 괴사, 종양, 및 파이롭토시스 세포는 또한 세포 표면 상에 PtdSer 전-포식 마커를 노출시킨다. 포식작용 수용체는 전-포식 마커와 결합하는 중간체로서 가용성 가교 분자를 사용하여, 간접적으로 또는 직접적으로 표적 세포 (예컨대, 손상, 감염, 아폽토시스, 괴사, 파이롭토시스, 또는 종양 세포) 상의 전-포식 마커를 검출 (또는 결합)할 수 있다. 상기 특정 실시양태에서, 세포외 도메인에 의해 표적화되는 전-포식 마커는 포스파티딜세린 (PtdSer), ICAM-3, 산화된 저 밀도 지질단백질, 칼레티쿨린, 아넥신 I, 보체 C1q, 또는 트롬보스폰딘이다. 포스파티딜세린에 결합하는 예시적인 Tim4 결합 도메인으로는 서열번호: 91, 서열번호: 96, 서열번호: 91의 아미노산 23-279, 또는 서열번호: 96의 아미노산 25-314를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 종양 항원에 결합한다. 예시적인 종양 항원은 CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, 메소텔린, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, 폴레이트(folate) 수용체 α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, NKG2D 리간드, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, 에프린 A2, 에프린 B2, 루이스 A 항원, 루이스 Y 항원, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, 폴레이트 수용체 β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, 푸코실 GM1, GM3, o-아세틸-GD2, 및 GD2를 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 원생동물 항원, 또는 기생충 항원에 결합한다.
특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 임의적으로 세포외, 비-신호전달 스페이서 또는 링커 도메인을 포함한다. 포함하는 경우, 상기 스페이서 또는 링커 도메인은 추가로 적절한 세포 대 세포 접촉, 결합, 및 활성화가 이루어질 수 있도록 하기 위해 숙주 세포 표면으로부터 떨어진 위치에 결합 도메인을 배치시킬 수 있다. 세포외 스페이서 도메인은 일반적으로 CER의 세포외 결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치한다. 세포외 스페이서의 길이는 표적 분자 결합을 최적화시키기 위해 선택된 표적 분자, 선택된 결합 에피토프, 결합 도메인 크기 및 친화성에 기초하여 달라질 수 있다 (예컨대, 문헌 [Guest et al., J. Immunother . 28:203-11, 2005]; PCT 공개 번호 WO 2014/031687 참조). 특정 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 면역글로불린 힌지 영역 (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD)이다. 면역글로불린 힌지 영역은 야생형 면역글로불린 힌지 영역 또는 변경된 야생형 면역글로불린 힌지 영역일 수 있다. 변경된 IgG4 힌지 영역은 PCT 공개 번호 WO 2014/031687에 기술되어 있고, 힌지 영역은 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 ESKYGPPCPPCP (서열번호: 63)의 아미노산 서열을 갖는 변형된 IgG4 힌지 영역을 포함한다.
본원에 기술된 CER에서 사용될 수 있는 힌지 영역의 다른 예로는 예컨대, CD8a, CD4, CD28 및 CD7과 같은, 1형 막 단백질의 세포외 영역으로부터의 힌지 영역을 포함하며, 이는 야생형 또는 그의 변이체일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 면역글로불린 Fc 도메인의 전체 또는 그의 일부를 포함한다 (예컨대, PCT 공개 WO2014/031687 참조 (스페이서는 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다). 추가의 다른 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 II형 C-렉틴의 스토크 영역(stalk region) (C-유형 렉틴 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치하는 세포외 도메인)을 포함할 수 있다. II형 C-렉틴은 CD23, CD69, CD72, CD94, NKG2A, 및 NKG2D를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 톨-유사 수용체 (TLR) 인접막(juxtamembrane) 도메인으로부터 유래된 것일 수 있다. TLR 인접막 도메인은 TLR의 류신이 풍부한 반복부 (LRR)와 막관통 도메인 사이에 위치하는 산성 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, TLR 인접막 도메인은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, 또는 TLR9 인접막 도메인이다. 예시적인 TLR 인접막 도메인은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 TLR4 인접막 도메인이다.
세포외 도메인은 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 및 그의 트렌스제닉 종을 비롯한, 임의의 포유동물 종으로부터 유래된 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 뮤린, 키메라, 인간, 또는 인간화 세포외 도메인이다.
포식작용 신호전달 도메인
CER의 포식작용 신호전달 도메인은 세포내 효과기 도메인이고, CER의 세포외 도메인의 표적 분자에의 결합에 대한 반응으로 세포에 기능성 신호를 전달할 수 있다. 포식작용 신호전달 도메인은 충분한 신호전달 활성을 유지하는 포식작용 신호전달 분자의 임의의 일부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 포식작용 신호전달 분자의 전장 또는 전장 세포내 성분이 사용된다. 일부 실시양태에서, 포식작용 신호전달 분자 또는 포식작용 신호전달 분자의 세포내 성분의 말단절단된 부분이 사용되되, 단, 말단절단된 부분이 충분한 신호전달 활성을 유지하는 한 그러하다. 추가의 실시양태에서, 포식작용 신호전달 도메인은 전체 포식작용 신호전달 분자, 또는 포식작용 신호전달 분자의 말단절단된 부분의 변이체이되, 단, 변이체가 충분한 신호전달 활성을 유지하는 한 (즉, 변이체가 기능성 변이체인 경우에) 그러하다.
CER에서 사용될 수 있는 예시적인 포식작용 신호전달 도메인으로는 MRC1 신호전달 도메인, MERTK 신호전달 도메인, Tyro3 신호전달 도메인, Axl 신호전달 도메인, ELMO 신호전달 도메인, Traf6 신호전달 도메인, Syk 신호전달 도메인, MyD88 신호전달 도메인, PI3K 신호전달 도메인, FcR 신호전달 도메인 (예컨대, FcγR1, FcγR2A, FcγR2C, FcγR2B2, FcγR3A, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, 또는 FcαR1 신호전달 도메인), B-세포 활성화 인자 수용체 (BAFF-R) 신호전달 도메인, DAP12 (이는 또한 TYRO 단백질 티로신 키나제 결합 단백질 (TYROBP)로도 지칭됨) 신호전달 도메인, ITAM 모티프 1 신호전달 도메인을 지닌 NFAT 활성화 단백질 (NFAM1), CD79b 신호전달 도메인, TLR 신호전달 도메인 (예컨대, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, 또는 TLR9 신호전달 도메인), Traf2 신호전달 도메인, 또는 Traf3 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 MRC1 신호전달 도메인, 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 MERTK 신호전달 도메인, 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 Tyro3 신호전달 도메인, 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 Axl 신호전달 도메인, 서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 ELMO 신호전달 도메인, 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 Traf6 신호전달 도메인, 서열번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 Syk 신호전달 도메인, 서열번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 MyD88 신호전달 도메인, 서열번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 PI3K 신호전달 도메인, 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 FcεRIγ 신호전달 도메인, 서열번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR1 신호전달 도메인, 서열번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR2A 신호전달 도메인, 서열번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR2C 신호전달 도메인, 서열번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR3A 신호전달 도메인, 서열번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 BAFF-R 신호전달 도메인, 서열번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 DAP12 신호전달 도메인, 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 NFAM1 신호전달 도메인, 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CD79b 신호전달 도메인, 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 TLR1 신호전달 도메인, 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 TLR2 신호전달 도메인, 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 TLR3 신호전달 도메인, 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 TLR4 신호전달 도메인, 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 TLR5 신호전달 도메인, 서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 TLR6 신호전달 도메인, 서열번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 TLR7 신호전달 도메인, 서열번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 TLR8 신호전달 도메인, 서열번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 TLR9 신호전달 도메인, 서열번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 Traf2 신호전달 도메인, 또는 서열번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 Traf3 신호전달 도메인과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 MRC1 신호전달 도메인, 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 MERTK 신호전달 도메인, 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Tyro3 신호전달 도메인, 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Axl 신호전달 도메인, 또는 서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 ELMO 신호전달 도메인, 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Traf6 신호전달 도메인, 서열번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Syk 신호전달 도메인, 서열번호: 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 MyD88 신호전달 도메인, 서열번호: 11의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 PI3K 신호전달 도메인, 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcεRIγ 신호전달 도메인, 서열번호: 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR1 신호전달 도메인, 서열번호: 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR2A 신호전달 도메인, 서열번호: 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR2C 신호전달 도메인, 서열번호: 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR3A 신호전달 도메인, 서열번호: 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 BAFF-R 신호전달 도메인, 서열번호: 18의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 DAP-12 신호전달 도메인, 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 NFAM1 신호전달 도메인, 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 CD79b 신호전달 도메인, 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR1 신호전달 도메인, 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR2 신호전달 도메인, 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR3 신호전달 도메인, 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR4 신호전달 도메인, 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR5 신호전달 도메인, 서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR6, 신호전달 도메인, 서열번호: 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR7 신호전달 도메인, 서열번호: 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR8 신호전달 도메인, 서열번호: 30의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR9 신호전달 도메인, 서열번호: 31의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Traf2 신호전달 도메인, 또는 서열번호: 32의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Traf3 신호전달 도메인이다.
말단절단된 포식작용 신호전달 도메인은 그의 N-말단, 그의 C-말단, N-말단 및 C-말단, 둘 모두에서 말단절단된 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, MRC1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 2의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; MERTK 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 3의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Tyro3 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 5의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Axl 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 6의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; ELMO은 서열번호: 7의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Traf6 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 8의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Syk 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 9의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; MyD88 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 10의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; PI3K 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 11의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcεRIγ 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 12의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 13의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR2A 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 14의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR2C 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 15의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR3A 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 16의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; BAFF-R 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 17의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; DAP-12 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 18의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; NFAM1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 19의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; CD79b 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 21의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 22의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR2 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 23의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR3 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 24의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR4 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 25의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR5 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 26의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR6 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 27의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR7 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 28의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR8 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 29의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR9 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 30의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Traf2 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 31의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; 또는 Traf3 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 32의 아미노산 서열에 상응하는 그의 N-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이다.
특정 실시양태에서, MRC1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 2의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; MERTK 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 3의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Tyro3 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 5의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Axl 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 6의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; ELMO은 서열번호: 7의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Traf6 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 8의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Syk 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 9의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; MyD88 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 10의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; PI3K 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 11의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcεRIγ 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 12의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 13의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR2A 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 14의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR2C 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 15의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; FcγR3A 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 16의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; BAFF-R 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 17의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; DAP-12 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 18의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; NFAM1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 19의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; CD79b 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 21의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR1 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 22의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR2 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 23의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR3 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 24의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR4 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 25의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR5 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 26의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR6 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 27의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR7 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 28의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR8 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 29의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; TLR9 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 30의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; Traf2 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 31의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이고; 또는 Traf3 포식작용 신호전달 도메인은 서열번호: 32의 아미노산 서열에 상응하는 그의 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산이 말단절단된 것이다.
특정 실시양태에서, 말단절단된 MyD88 포식작용 신호전달 도메인은 사멸 도메인을 포함하지만, 톨/인터류킨-1 수용체 (TIR) 상동성 도메인은 포함하지 않는다. 상기 말단절단된 MyD88 포식작용 신호전달 도메인의 예는 서열번호: 33의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 MyD88 포식작용 신호전달 도메인은 TIR 도메인을 포함한다. TIR 도메인을 포함하는 말단절단된 MyD88 포식작용 신호전달 도메인의 예는 서열번호: 106의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 말단절단된 Traf6 신호전달 도메인은 서열번호: 34의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 말단절단된 NFAM1 신호전달 도메인은 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 말단절단된 CD79b 신호전달 도메인은 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, CER은 제1 포식작용 신호전달 도메인 및 제2 포식작용 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, CER은 동일한 분자로부터의 것인 제1 포식작용 신호전달 도메인 및 제2 포식작용 신호전달 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제1 포식작용 신호전달 도메인 및 제2 포식작용 신호전달 도메인은 상이한 분자로부터의 것이다.
포식작용 신호전달 도메인은 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 및 그의 트렌스제닉 종을 비롯한, 임의의 포유동물 종으로부터 유래된 것일 수 있다.
막관통 도메인
본 개시내용의 CER은 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인을 연결하고, 그 사이에 위치하는 막관통 도메인을 포함한다. 막관통 도메인은 숙주 세포 막을 가로지르는 소수성 알파 나선이고, 숙주 세포 막에 CER을 고정시킨다. 막관통 도메인은 결합 도메인에, 또는 존재할 경우, 세포외 스페이서 도메인에 직접 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 막관통 도메인은 완전한 막 단백질 (예컨대, 수용체, 분화 클러스터 (CD) 분자, 효소, 수송체, 세포 부착 분자 등)로부터 유래된 것이다. 막관통 도메인은 세포외 도메인 또는 포식작용 신호전달 도메인과 동일한 분자로부터 선택될 수 있다 (예컨대, TLR4 포식작용 신호전달 도메인 및 TLR4 막관통 도메인을 포함하는 CER 또는 Tim4 결합 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER). 특정 실시양태에서, 막관통 도메인 및 세포외 도메인은 각각 상이한 분자로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 막관통 도메인과 포식작용 신호전달 도메인은 각각 상이한 분자로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 막관통 도메인, 세포외 도메인, 및 포식작용 신호전달 도메인은 각각 상이한 분자로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 막관통 도메인은 Tim1, Tim4, Tim3, FcR (예컨대, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, 또는 FcαR1), CD8a, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, CD4, DAP12, MRC1, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, 또는 TLR9 막관통 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 막관통 도메인은 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 Tim1 막관통 도메인, 서열번호: 37 또는 38의 아미노산 서열을 포함하는 Tim4 막관통 도메인, 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 Tim3 막관통 도메인, 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR1 막관통 도메인, 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR2A 막관통 도메인, 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR2B2 막관통 도메인, 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR2C 막관통 도메인, 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 FcγR3A 막관통 도메인, 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 FcεR1 막관통 도메인, 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 FcαR1 막관통 도메인, 서열번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 CD8a 막관통 도메인, 서열번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 CD28 막관통 도메인, 서열번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 MERTK 막관통 도메인, 서열번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 Axl 막관통 도메인, 서열번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 Tyro3 막관통 도메인, 서열번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 CD4 막관통 도메인, 서열번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 DAP12 막관통 도메인, 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 MRC1 막관통 도메인, 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 TLR1 막관통 도메인, 서열번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 TLR2 막관통 도메인, 서열번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 TLR3 막관통 도메인, 서열번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 TLR4 막관통 도메인, 서열번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 TLR5 막관통 도메인, 서열번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 TLR6 막관통 도메인, 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 TLR7 막관통 도메인, 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 TLR8 막관통 도메인, 또는 서열번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 TLR9 막관통 도메인과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 막관통 도메인은 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Tim1 막관통 도메인, 서열번호: 37 또는 38의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Tim4 막관통 도메인, 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Tim3 막관통 도메인, 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR1 막관통 도메인, 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR2A 막관통 도메인, 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR2B2 막관통 도메인, 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR2C 막관통 도메인, 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcγR3A 막관통 도메인, 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcεR1 막관통 도메인, 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 FcαR1 막관통 도메인, 서열번호: 47의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 CD8a 막관통 도메인, 서열번호: 107의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 CD28 막관통 도메인, 서열번호: 48의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 MERTK 막관통 도메인, 서열번호: 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Axl 막관통 도메인, 서열번호: 50의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 Tyro3 막관통 도메인, 서열번호: 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 CD4 막관통 도메인, 서열번호: 52의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 DAP12 막관통 도메인, 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 MRC1 막관통 도메인, 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR1 막관통 도메인, 서열번호: 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR2 막관통 도메인, 서열번호: 56의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR3 막관통 도메인, 서열번호: 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR4 막관통 도메인, 서열번호: 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR5 막관통 도메인, 서열번호: 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR6 막관통 도메인, 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR7 막관통 도메인, 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR8 막관통 도메인, 또는 서열번호: 62의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 TLR9 막관통 도메인이다.
막관통 도메인은 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 및 그의 트렌스제닉 종을 비롯한, 임의의 포유동물 종으로부터 유래된 것일 수 있다.
특정 실시양태에서, 키메라 포식작용 수용체는 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 그의 트렌스제닉 종, 또는 그의 임의 조합을 비롯한, 임의의 포유동물 종으로부터 유래된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키메라 포식작용 수용체는 뮤린, 키메라, 인간, 또는 인간화 키메라 포식작용 수용체이다.
본원에 기술된 CER의 또 다른 도메인에의 한 도메인의 직접적인 융합은 개재 연접 아미노산의 존재를 막는 것으로 이해된다. 연접 아미노산은 자연적이거나, 비-자연적 (예컨대, 키메라 단백질의 구축 디자인로부터 생성)일 수 있다.
본 개시내용의 탠덤 발현 카세트에서의 사용을 위한 CER의 실시양태는 하기 표 1에 제공되어 있고, 이는 또한 PCT 출원 번호 PCT/2017/053553 및 PCT/US2018/52297 (상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다)에서 기술되어 있다.
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Figure pct00002
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II. 키메라 항원 수용체
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 트랜스진을 포함한다. 키메라 항원 수용체는 일반적으로 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; 세포내 신호전달 도메인, 및 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함하는 재조합 수용체이다.
본 개시내용의 CAR에서 사용하기에 적합한 결합 도메인은 임의의 항원-결합 폴리펩티드를 포함한다. 결합 도메인은 항체, 또는 예를 들어, 전장 중쇄, Fab 단편, Fab', F(ab')2, sFv, VH 도메인, VL 도메인, dAb, VHH, CDR, 및 scFv를 비롯한 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, CAR 결합 도메인은 뮤린, 키메라, 인간, 또는 인간화 CAR 결합 도메인이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 제공된 CAR의 세포외 도메인은 임의적으로 세포외, 비-신호전달 스페이서 또는 링커 도메인을 포함한다. 포함하는 경우, 상기 스페이서 또는 링커 도메인은 추가로 적절한 세포 대 세포 접촉, 결합, 및 활성화가 이루어질 수 있도록 하기 위해 숙주 세포 표면으로부터 떨어진 위치에 결합 도메인을 배치시킬 수 있다. 세포외 스페이서 도메인은 일반적으로 CAR의 세포외 결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치한다. 세포외 스페이서의 길이는 표적 분자 결합을 최적화시키기 위해 선택된 표적 분자, 선택된 결합 에피토프, 결합 도메인 크기 및 친화성에 기초하여 달라질 수 있다 (예컨대, 문헌 [Guest et al., J. Immunother. 28:203-11, 2005]; PCT 공개 번호 WO 2014/031687 참조). 특정 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 면역글로불린 힌지 영역 (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD)이다. 면역글로불린 힌지 영역은 야생형 면역글로불린 힌지 영역 또는 변경된 야생형 면역글로불린 힌지 영역일 수 있다. 변경된 IgG4 힌지 영역은 PCT 공개 번호 WO 2014/031687에 기술되어 있고, 힌지 영역은 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 ESKYGPPCPPCP (서열번호: 63)의 아미노산 서열을 갖는 변형된 IgG4 힌지 영역을 포함한다.
본원에 기술된 CAR에서 사용될 수 있는 힌지 영역의 다른 예로는 예컨대, CD8a, CD4, CD28 및 CD7과 같은, 1형 막 단백질의 세포외 영역으로부터의 힌지 영역을 포함하며, 이는 야생형 또는 그의 변이체일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 면역글로불린 Fc 도메인의 전체 또는 그의 일부를 포함한다 (예컨대, PCT 공개 WO2014/031687 참조 (스페이서는 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다). 추가의 다른 실시양태에서, 세포외 스페이서 도메인은 II형 C-렉틴의 스토크 영역 (C-유형 렉틴 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치하는 세포외 도메인)을 포함할 수 있다. II형 C-렉틴은 CD23, CD69, CD72, CD94, NKG2A, 및 NKG2D를 포함한다.
본 개시내용의 CAR은 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인을 연결하고, 그 사이에 위치하는 막관통 도메인을 포함한다. 막관통 도메인은 숙주 세포 막을 가로지르는 소수성 알파 나선이고, 숙주 세포 막에 CAR을 고정시킨다. 막관통 도메인은 결합 도메인에, 또는 존재할 경우, 세포외 스페이서 도메인에 직접 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 막관통 도메인은 완전한 막 단백질 (예컨대, 수용체, 분화 클러스터 (CD) 분자, 효소, 수송체, 세포 부착 분자 등)로부터 유래된 것이다. 막관통 도메인은 세포외 도메인 또는 세포내 신호전달 도메인과 동일한 분자로부터 선택될 수 있다 (예컨대, CD28 공자극성 신호전달 도메인 및 CD28 막관통 도메인을 포함하는 CAR). 특정 실시양태에서, 막관통 도메인 및 세포외 도메인은 각각 상이한 분자로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인은 각각 상이한 분자로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 막관통 도메인, 세포외 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인은 각각 상이한 분자로부터 선택된다.
본 개시내용의 CAR에서 사용하기 위한 예시적인 막관통 도메인은 CD28, CD2, CD3ε, CD3δ, CD3ζ, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD86, CD95 (Fas), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD200R, CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD272 (BTLA), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), CD279 (PD-1), CD300, CD357 (GITR), A2aR, DAP10, FcRα, FcRβ, FcRγ, Fyn, GAL9, KIR, Lck, LAT, LRP, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, Slp76, SIRPα, pTα, TCRα, TCRβ, TIM3, TRIM, LPA5, 및 Zap70을 포함한다. 예시적인 CD28 막관통 도메인은 서열번호: 107의 아미노산 서열을 포함한다.
CAR의 세포내 신호전달 도메인은 세포내 효과기 도메인이고, CAR의 세포외 도메인의 표적 분자에의 결합에 대한 반응으로 세포에 기능성 신호를 전달할 수 있다. 세포내 신호전달 도메인은 충분한 신호전달 활성을 유지하는 세포내 신호전달 분자의 임의의 일부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 분자의 전장 또는 전장 세포내 성분이 사용된다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 분자 또는 세포내 신호전달 분자의 세포내 성분의 말단절단된 부분이 사용되되, 단, 말단절단된 부분이 충분한 신호전달 활성을 유지하는 한 그러하다. 추가의 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 전체 세포내 신호전달 분자, 또는 세포내 신호전달 분자의 말단절단된 부분의 변이체이되, 단, 변이체가 충분한 신호전달 활성을 유지하는 한 (즉, 변이체가 기능성 변이체인 경우에) 그러하다.
특정 실시양태에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM) 함유 신호전달 도메인을 포함한다. ITAM 함유 신호전달 도메인은 일반적으로 적어도 하나의 (1, 2, 3, 4개 이상의) ITAM을 함유하고, 이는 YXXL/I-X6-8-YXXL/I의 보존되는 모티프라고 지칭된다. ITAM 함유 신호전달 도메인은 항원 결합 또는 리간드 부착 후 T 세포 활성화 신호전달을 개시할 수 있다. ITAM-신호전달 도메인은 예를 들어, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD5, CD22, CD79a, CD278 (ICOS), DAP10, DAP12, 및 CD66d의 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 본 개시내용의 CAR에서 사용될 수 있는 예시적인 CD3ζ 신호전달 도메인은 서열번호: 166 또는 167의 아미노산 서열을 포함한다.
CAR 세포내 신호전달 도메인은 임의적으로 1차 또는 고전적 (예컨대, ITAM-구동) 활성화 신호와 함께 활성화될 때, T 세포 반응, 예컨대, T 세포 활성화, 사이토카인 생산, 증식, 분화, 생존, 효과기 기능, 또는 그의 조합을 촉진 또는 증진시키는 공자극성 신호전달 도메인을 포함한다. CAR에서 사용하기 위한 공자극성 신호전달 도메인으로는 예를 들어, CD27, CD28, CD40L, GITR, NKG2C, CARD1, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX-40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD226, CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, LFA-1, LIGHT, NKG2C, SLP76, TRIM, ZAP70, 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 공자극성 신호전달 도메인은 OX40, CD2, CD27, CD28, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 또는 4-1BB (CD137) 신호전달 도메인을 포함한다. 본 개시내용의 CAR에서 사용될 수 있는 예시적인 CD28 공자극성 신호전달 도메인은 서열번호: 169 또는 170의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 4-1BB 공자극성 신호전달 도메인은 서열번호: 168의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CAR은 1, 2개 이상의 공자극성 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 그의 트렌스제닉 종, 또는 그의 임의 조합을 비롯한, 임의의 포유동물 종으로부터 유래된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 뮤린, 키메라, 인간, 또는 인간화 키메라 항원 수용체이다.
특정 실시양태에서, CAR은 제1 세대 CAR, 제2 세대 CAR, 또는 제3 세대 CAR이다. 제1 세대 CAR은 일반적으로 CD3ζ, FcγRI, 또는 T 세포 활성화 신호를 제공하는 다른 ITAM-함유 활성화 도메인의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 갖는다. 제2 세대 CAR은 공자극성 신호전달 도메인 (예컨대, 내인성 T 세포 공자극성 수용체로부터의 공자극성 신호전달 도메인, 예컨대, CD28, 4-1BB, 또는 ICOS)을 추가로 포함한다. 제3 세대 CAR은 ITAM-함유 활성화 도메인, 제1 공자극성 신호전달 도메인 및 제2 공자극성 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, CAR은 T 세포 수용체-기반 키메라 항원 수용체 (TCR-CAR)이다. TCR-CAR은 일반적으로 가용성 TCR (Vα 도메인 및 Cα 도메인을 포함하는 폴리펩티드 쇄 및 Vβ 도메인 및 Cβ 도메인을 포함하는 폴리펩티드 쇄)을 포함하고, 여기서, VβCβ 폴리펩티드 쇄는 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 성분 (예컨대, ITAM-함유 활성화 도메인 및 임의적으로, 공자극성 신호전달 도메인)에 연결되는 것인 이종이량체 융합 단백질이다 (예컨대, 문헌 [Walseng et al., 2017 Scientific Reports 7:10713] 참조).
본 개시내용의 CAR은 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 기생충 항원, 종양 항원, 자가면역 질환 항원을 비롯한, 다양한 항원을 표적화할 수 있다. CAR이 표적화할 수 있는 예시적인 종양 항원으로는 CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, 메소텔린, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, 폴레이트 수용체 α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, NKG2D 리간드, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, 에프린 A2, 에프린 B2, 루이스 A 항원, 루이스 Y 항원, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, 폴레이트 수용체 β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, 푸코실 GM1, GM3, o-아세틸-GD2, 및 GD2를 포함한다.
III. T 세포 수용체 결합 단백질
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 재조합 TCR 결합 단백질을 코딩하는 트랜스진을 포함한다. 재조합 TCR 결합 단백질은 예를 들어, 단일 쇄 TCR, 단일 도메인 TCR, 가용성 TCR 융합 TCR 단백질, 및 TCR 융합 구축물 (TRuC™)을 비롯한, α 쇄 폴리펩티드 및 β 쇄 폴리펩티드로 이루어진 이종이량체 또는 γ 쇄 폴리펩티드 및 δ 쇄 폴리펩티드로 이루어진 이종이량체로 구성된 "전통적인" TCR, 그의 결합 단편 및 융합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 재조합 TCR 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 TCR은 친화성이 증강된 TCR이다.
특정 실시양태에서, 재조합 TCR 결합 단백질은 가용성 링커에 의해 Vβ에 연결된 Vα를 포함하는 단일 쇄 TCR (scTCR)이다. 일부 실시양태에서, scTCR은 Vα-링커-Vβ 폴리펩티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, scTCR은 Vβ-링커-Vα 폴리펩티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 TCR 결합 단백질은 단일 도메인 TCR (예컨대, Vβ)이다.
특정 실시양태에서, 재조합 TCR 결합 단백질은 단일 쇄 TCR (scTCR) 융합 단백질이다. scTCR 융합 단백질은 scTCR (TCR Vβ 도메인에 연결된 TCR Vα 도메인), 임의적 세포외 스페이서, 막관통 도메인, 및 CD3ζ ITAM-함유 활성화 도메인 및 임의적으로 공자극성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다 (문헌 [Aggen et al., 2012, Gene Ther. 19:365-374]; [Stone et al., Cancer Immunol. Immunother. 2014, 63:1163-76] 참조).
특정 실시양태에서, 재조합 TCR 결합 단백질은 TCR 융합 구축물 (TRuC™ 구축물)이다 (미국 특허 공개 번호 2017/0166622 참조). TRuC™ 구축물은 TCR 복합체의 적어도 하나의 성분 (CD3γ, CD3ε, 또는 CD3δ)에 융합되어 TCR 복합체 성분 융합 단백질을 형성하는 항원 특이적 결합 도메인 (예컨대, scFv)을 포함한다. 인간 TCR 복합체는 CD3ε 폴리펩티드, CD3γ 폴리펩티드, CD3δ 폴리펩티드, CD3ζ 폴리펩티드, TCR α 쇄 폴리펩티드, 및 TCR β 쇄 폴리펩티드를 포함한다. TCR 복합체 성분 융합 단백질은 TCR 복합체의 다른 성분과 회합하여 기능성 완전 TCR 융합 복합체를 형성할 수 있다. TCR과 달리, TRuC™ 구축물은 MHC 비의존적인 방식으로 표적 항원에 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, TCR 결합 단백질은 인간, 영장류, 소, 말, 염소, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 그의 트렌스제닉 종, 또는 그의 임의 조합을 비롯한, 임의의 포유동물 종으로부터 유래된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TCR 결합 단백질은 뮤린, 키메라, 인간, 또는 인간화 TCR 결합 단백질이다.
본 개시내용의 TCR 결합 단백질은 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 기생충 항원, 및 자가면역 질환 항원을 비롯한 다양한 항원에 결합할 수 있다. 재조합 TCR 결합 단백질이 표적화할 수 있는 예시적인 종양 항원으로는 WT-1, 메소텔린, MART-1, NY-ESO-1, MAGE-A3, HPV E7, 서바이빈(survivin), α 태아단백, 및 종양 특이적 신생항원을 포함한다. 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트에서 사용될 수 있는 예시적인 HPV16 E7 특이적 TCR은 PCT 공개 출원 번호 WO2015/184228 (그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 제공되어 있다. 특정 실시양태에서, HPV16 E7 특이적 TCR은 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함한다. 서열번호: 90의 아미노산 서열은 TCRβ 쇄 서열과 TCRα 쇄 서열 사이에 P2A 자기 절단 펩티드를 함유하고, 이는 숙주 세포에서 절단되어 2개의 폴리펩티드 쇄를 형성하게 될 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 서열번호: 90에 의해 제시된 TCR은 이량체화하여 αβTCR을 형성할 수 있는 별개의 TCRβ 및 TCRα 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, HPV16 E7 특이적 TCR은 서열번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 Vβ를 포함한다. 특정 실시양태에서, HPV16 E7 특이적 TCR은 서열번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 Vα를 포함한다. 추가의 실시양태에서, HPV16 특이적 E7 TCR은 서열번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 Vβ 및 서열번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 Vα를 포함한다.
특정 실시양태에서, TCR Cα 도메인, Cβ 도메인, 또는 그 둘 모두는 시스테인 치환을 포함하여 두 불변 도메인 시스테인 잔기 사이에 쇄간 이황화 결합을 생성하는데, 이는 비변형 TCR에는 존재하지 않는 것이다. 상기 변형된 TCR은 더욱 안정적인 이종이량체를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, Cα 도메인은 야생형 단백질 서열의 48번 위치에 Thr→Cys 치환을 포함하고, Cβ 도메인은 야생형 단백질 서열의 56번 위치에 Ser→Cys 치환을 포함한다 (PCT 공개 출원 번호 WO2015/184228 참조). 예시적인 시스테인 변형된 TCR Cβ 불변 영역은 서열번호: 93의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, TCR은 막관통 도메인의 소수성을 증가시키기 위해 α 및 β 쇄 중 하나 또는 그 둘 모두의 불변 영역의 막관통 도메인 중 1, 2, 또는 3개의 아미노산을 소수성 아미노산으로 치환하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, TCRα 쇄의 Ser112, Met114, 및 Gly115로부터 선택되는 잔기 중 1, 2, 또는 3개는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met, 또는 Trp로 치환된다. 예시적인 시스테인 변형된, "LVL" 치환된 TCR Cα 영역은 서열번호: 95의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트에 의해 발현된 CER 및 CAR/또는 TCR 결합 단백질은 동일한 항원을 표적화한다. 다른 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트에 의해 발현된 CER 및 CAR/또는 TCR 결합 단백질은 각각 상이한 항원을 표적화한다.
폴리뉴클레오티드, 발현 카세트, 벡터, 및 변형된 숙주 세포
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 수용체 (예컨대, CER, CARs, 및 TCR 결합 단백질) 중 하나 이상의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산은 단일 또는 이중 가닥 DNA, cDNA, 또는 RNA을 지칭할 수 있고, 안티센스 DNA, cDNA, 및 RNA를 비롯한 서로 상호적인 핵산의 (+) 및 (-) 가닥을 포함한다. 핵산은 자연적으로 발생 또는 합성 형태의 DNA 또는 RNA일 수 있다. 원하는 수용체를 코딩하는 핵산 서열은 당업계에 표준 기술을 사용하여, 예컨대, 원하는 서열 또는 그의 일부를 발현하는 세포로부터 라이브러리를 스크리닝함으로써, 상기의 것을 포함하는 것으로 공지된 벡터로부터 서열을 유도시킴으로써, 또는 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al. (1989 and 2001 editions; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY)] 및 [Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, 2003)]에 기술된 바와 같이 동일한 것을 함유하는 세포 또는 조직으로부터 서열 또는 그의 일부를 직접 단리시킴으로써 공지된 재조합 방법을 사용하여 수득되고, 제조될 수 있다. 대안적으로 관심 서열은 클로닝보다는 합성에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 제공되는 수용체 조성물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 임의의 동물, 예컨대, 인간, 영장류, 소, 말, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 또는 그의 조합으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트에 함유된 적어도 하나의 수용체 또는 그 둘 모두의 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드가 삽입되는 숙주 세포와 동일한 동물 종으로부터의 것이다.
특정 실시양태에서, 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 5'-말단에 분비 경로로의 전구체 단백질의 표적화를 위한 신호 펩티드 (이는 또한 리더 펩티드 또는 신호 서열로 지칭됨)를 코딩하는 서열을 포함한다. 신호 펩티드는 임의적으로 숙주 세포 막으로의 수용체의 세포 프로세싱 및 국재화 동안 세포외 도메인의 N 말단으로부터 절단된다. 신호 펩티드 서열이 절단되거나, 제거된 폴리펩티드는 또한 소위 성숙 폴리펩티드라고 명명될 수 있다. 본 개시내용의 수용체에 사용될 수 있는 신호 펩티드의 예로는, 예컨대, GM-CSF (서열 번호: 64의 아미노산 서열), Tim4 (서열 번호: 65의 아미노산 서열를 포함하는 내인성으로 분비된 단백질로부터 유래된 신호 펩티드를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 본원에서 제공되는 수용체, 예컨대, CER, CAR, 또는 TCR 결합 단백질의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열에 대한 언급은 신호 서열을 포함하거나, 또는 배제시킬 수 있다. 신호 펩티드 서열을 포함하는 본원에 개시된 서열의 경우, 신호 펩티드 서열은 코딩된 단백질을 세포외 막으로 수송할 수 있는 또 다른 신호 펩티드로 대체될 수 있음을 당업자는 이해한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 수용체 코딩 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 표적 숙주 세포에서 효율적인 발현을 위해 최적화된 코돈이다 (예컨대, 문헌 [Scholten et al., Clin . Immunol . 119:135-145 (2006)] 참조). 본원에서 사용되는 바, "코돈 최적화된" 폴리뉴클레오티드는 숙주 관심 세포에 tRNA의 존재비에 상응하는 침묵 돌연변이를 갖도록 변형된 코돈을 갖는 이종성 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본원에서 제공된 적어도 2개의 트랜스진 (예컨대, CER 및 CAR, CER 및 TCR 결합 단백질)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 탠덤 발현 카세트를 구성하는 데 사용될 수 있다. 탠덤 발현 카세트는 적어도 2개의 트랜스진의 탠덤 또는 공동 발현을 위한 동일한 조절 서열 세트의 제어하에, 또는 그에 작동적으로 연결된 적어도 2개의 트랜스진을 포함하는 벡터 핵산의 성분을 지칭한다. 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트에서 사용될 수 있는 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 프로세싱 신호, 예컨대, 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역률을 증진시키는 서열 (즉, 코작(Kozak) 공통 서열); 단백질 안정성을 증진시키는 서열; 단백질 분비를 증진시키는 서열, 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 공간 및 시간 제어가 최적화되도록 구축될 수 있다. 예를 들어, 탠덤 발현 카세트는 공간 및 시간 제어를 최적화시키는 프로모터 요소를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 종양 또는 감염 조직과 같은 기관, 세포 유형 (예컨대, 면역 세포), 또는 또는 병적 미세 환경으로의 탠덤 발현 카세트의 특이적 유도를 가능하게 하는 조직 특이적 프로모터 또는 인핸서를 포함한다. "인핸서"는 전사를 활성화시키기 위해 협력적으로 또는 독립적으로 작용할 수 있는 추가적인 프로모터 요소이다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 구성적 프로모터를 포함한다. 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트에서 사용하기 위한 예시적인 구성적 프로모터는 EF-1α 프로모터이다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 유도성 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 조직 특이적 프로모터를 포함한다.
탠덤 발현 카세트 내에 함유된 적어도 2개의 트랜스진은 임의 순서로 존재할 수 있다. 예를 들어, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 탠덤 발현 카세트는 5'에서 3'으로 배열될 수 있다: CER-CAR, 또는 CAR-CER. 또 다른 예에서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 탠덤 발현 카세트는 5'에서 3'으로 배열될 수 있다: CER-TCR, 또는 TCR-CER.
특정 실시양태에서, 회합되어 다량체 또는 복합체를 형성하는 2개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 수용체는 탠덤 발현 구축물 내의 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 분자에 의해 코딩될 수 있다. 본 개시내용의 탠덤 발현 구축물에서 발현을 위해 고려되는 예시적인 다량체 수용체로는 다중쇄 CAR, TCR, TCR-CAR, 및 TRuC™ 구축물을 포함한다. 따라서, CER 및 TCR을 코딩하는 예시적인 탠덤 발현 카세트 실시양태는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRα 쇄 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRβ 쇄 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 또는 펩티드 절단 부위, 예컨대, 단일 mRNA로부터 다중 단백질의 공동 발현을 허용하기 위해 탠덤 발현 카세트 내에 함유된 각 폴리뉴클레오티드 사이에 배치되어 있는 퓨린 절단 부위 또는 바이러스 2A 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, IRES, 퓨린 절단 부위, 또는 바이러스 2A 펩티드는 탠덤 발현 카세트 내의 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예에서, IRES, 퓨린 절단 부위, 또는 바이러스 2A 펩티드는 각각의 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRα 쇄 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 TCRβ 쇄 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이러스 2A 펩티드는 돼지 테스코바이러스-1 (P2A), 토세아 아사인아(Thosea asigna) 바이러스 (T2A), 말 비염 A 바이러스 (E2A), 구제역 바이러스 (F2A), 또는 그의 변이체이다. 예시적인 T2A 펩티드는 서열번호: 67, 68, 69 및 75 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 P2A 펩티드는 서열번호: 70 또는 71의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 E2A 펩티드 서열은 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 F2A 펩티드 서열은 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 탠덤 발현 카세트의 특정 실시양태는 표적 항원(예컨대, 종양 항원)에 특이적인 CAR/또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 전-포식 마커 (예컨대, 아폽토시스 마커, 예컨대, 포스파티딜세린)에 결합하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. CAR/또는 TCR에 의해 표적 항원을 발현하는 표적 세포에의 결합시, 상기 탠덤 발현 카세트를 발현하도록 변형된 세포는 표적 세포의 아폽토시스를 유도한다. 아폽토시스는 표적 세포 상의 전-포식 마커, 예컨대, 포스파티딜세린의 노출을 유도하고, 이어서, CER에 의한 포식작용을 위해 손상된 세포 또는 아폽토시스 세포를 표적화할 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 탠덤 발현 카세트는 (a) 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; TLR4 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1a 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER5-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 CER5 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트는 (a) 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; TLR5 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1b 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER19-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 CER19 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 탠덤 발현 카세트는 (a) Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; TLR8 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1c 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER21-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 CER21 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 본 탠덤 발현 카세트는 (a) 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; NFAM1 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1d 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER25-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 CER25 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 본 탠덤 발현 카세트는 (a) 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; TLR2 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1e 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER27-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 CER27 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 탠덤 발현 카세트는 (a) 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; Traf6 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1f 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER29-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 CER29 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
본 개시내용의 추가의 또 다른 예시적인 탠덤 발현 카세트는 (a) 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; Traf3 포식작용 신호전달 도메인; 세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 HPV-E7 특이적 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다 (도 1g 참조). 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 산재하는 2A 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 CER 및 TCR 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 EF-1α 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 예시적인 탠덤 발현 카세트 ("CER31-HPV16 E7 TCR")는 서열번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 CER31 및 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HPV16 E7 TCR을 포함한다.
원하는 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 숙주 관심 세포 (예컨대, 면역 세포) 내로의 도입을 위해 적절한 벡터, 예컨대, 바이러스 벡터, 비-바이러스 플라스미드 벡터, 및 비-바이러스 벡터, 예컨대, 지질 기반 DNA 벡터, 변형된 mRNA (modRNA), 자가 증폭 mRNA, CELiD, 및 트랜스포존-매개 유전자 전달 (피기백, 슬리핑 뷰티)에 삽입될 수 있다. 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 임의의 적절한 벡터, 예컨대, 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터, 또는 서열분석 벡터로 클로닝될 수 있다. 특정 실시양태에서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 CAR 또는 TCR 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 단일 폴리뉴클레오티드로 함께 연결된 후, 이어서, 벡터 내로 삽입된다. 다른 실시양태에서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 CAR 또는 TCR 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 별개로 벡터 내로 삽입될 수 있고, 이로써, 발현된 아미노산 서열은 기능성 CER 및 CAR/또는 TCR을 생성한다. 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 벡터는 본원에서 "탠덤 발현 벡터"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 벡터는 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터는 CER 및 CAR/또는 TCR 결합 단백질을 코딩하는 탠덤 발현 카세트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트의 장기적인 통합 및 딸 세포로의 증식을 가능하게 하는 벡터가 사용된다. 바이러스 벡터의 예로는 예컨대, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 우두 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 수두 바이러스 또는 레트로바이러스 벡터, 예컨대, 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 렌티바이러스로부터 유래한 벡터가 장기적인 유전자 전달을 달성하는 데 사용될 수 있으며, 예컨대, 간세포와 같은 비-증식성 세포를 형질도입시키는 능력 및 낮은 면역원성을 포함하는 벡터에 비해 추가된 이점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 여전히 그대로 에피솜에 있는 비-통합 벡터는 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 위해 사용된다. 비-통합 바이러스 벡터의 예로는 아데노바이러스 벡터 및 비-통합, 예컨대, 비-통합 렌티바이러스 벡터 및 비-통합 거품형성 바이러스 벡터로 돌연변이화된 통합 바이러스 벡터를 포함한다.
코어 바이러스를 코딩하는 벡터는 본원에서 "바이러스 벡터"로 지칭된다. 인간 유전자 요법 적용을 위해 확인된 것을 포함하여, 본 개시내용의 조성물과 사용하기에 적합한 이용가능한 바이러스 벡터가 다수 존재한다 (문헌 [Pfeifer and Verma, Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2:177, 2001] 참조). 적합한 바이러스 벡터는 RNA 바이러스를 기반으로 한 벡터, 예컨대, 레트로바이러스-유래 벡터, 예컨대, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MLV)-유래 벡터를 포함하며, 복합 레트로바이러스-유래 벡터, 예컨대, 렌티바이러스-유래 벡터를 포함한다. HIV-1-유래 벡터가 이 범주에 속한다. 다른 예는 HIV-2, FIV, 말과 감염성 빈혈 바이러스, SIV, 및 매디-비스나 바이러스(Maedi-Visna virus) (양의 렌티바이러스)로부터 유래한 렌티 바이러스 벡터를 포함한다. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 바이러스 벡터를 사용하여, 키메라 수용체 트랜스진를 포함하는 바이러스 입자에 의한 포유동물 숙주 세포의 형질도입을 위해, 세포를 패키징하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 8,119,772; [Walchli et al., PLoS One 6:327930, 2011]; [Zhao et al., J. Immunol . 174:4415, 2005]; [Engels et al., Hum. Gene Ther . 14:1155, 2003]; [Frecha et al., Mol . Ther . 18:1748, 2010]; [Verhoeyen et al., Methods Mol . Biol . 506:97, 2009]에 앞서 기술되어 있다. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 구축물 및 발현 시스템 또한 상업적으로 이용가능하다.
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 비-내인성 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입시키는 데 사용된다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터일 수 있다. 바이러스 벡터는 또한 형질도입에 대한 마커를 코딩하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 바이러스 벡터에 대한 형질도입 마커는 당업계에 공지되어 있고, 약물 내성을 부여할 수 있는 선별 마커, 또는 검출가능한 마커, 예컨대, 형광성 마커 또는 예컨대, 유세포 분석법과 같은 방법에 의해 검출될 수 있는 세포 표면 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 형광성 단백질 (예컨대, 녹색, 황색), 인간 CD2의 세포외 도메인, 또는 말단절단된 인간 EGFR (EGFRt 또는 tEGFR; 문헌 [Wang et al., Blood 118:1255, 2011] 참조)을 포함하는 형질도입용 유전자 마커를 추가로 포함한다. 예시적인 tEGFR 서열은 서열번호: 82의 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, 아데노바이러스-기반 벡터 및 아데노-연관 바이러스 (AAV)-기반 벡터를 포함하는 DNA 바이러스 벡터; 앰플리콘 벡터, 복제-결핍 HSV 및 약독화된 HSV를 포함하는 단순 포진 바이러스 (HSV)로부터 유래한 벡터를 포함하는 다른 바이러스 벡터가 또한 폴리뉴클레오티드 전달에 사용될 수 있다(문헌 [Krisky et al., Gene Ther. 5: 1517, 1998]).
최근 유전자 요법용으로 개발된 다른 바이러스 벡터가 또한 본 개시내용의 조성 및 방법으로 사용될 수 있다. 이러한 벡터는 바쿨로바이러스 및 α-바이러스로부터 유래한 벡터 (문헌 [Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors. pp 209-40 in Friedmann T. ed. The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab]), 또는 플라스미드 벡터 (예컨대, 슬리핑 뷰티(sleeping beauty) 또는 다른 트랜스포존 벡터)를 포함한다.
일시적 제어가 요구되는 경우, 탠덤 발현 카세트 벡터는 형질도입된 세포의 유도성 고갈을 가능하게 하는 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 벡터는 유도성 자살 유전자를 포함할 수 있다. 자살 유전자는 아폽토시스 유전자 또는 작용제 (예컨대, 약물)에 대해 감응성을 부여하는 유전자일 수 있다. 예시적인 자살 유전자는 화학적으로 유도 가능한 카스파제 9(iCASP9) (미국 특허 공개 번호 2013/0071414), 화학적으로 유도 가능한 Fas 또는 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제 HSV-TK (간사이클로비르(ganciclovir)에 대한 감응성을 부여함)를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 벡터는 관련 항체의 주입시 형질도입된 세포의 고갈을 가능하게 하는 공지된 세포 표면 항원을 발현하도록 디자인될 수 있다. 형질도입된 세포의 고갈에 사용될 수 있는 세포 표면 항원 및 그의 관련 항체의 예는 CD20 및 리툭시맙, RQR8(CD34 및 CD20 에피토프 조합, CD34 선택 및 항 CD20 결실을 가능하게 함) 및 리툭시맙 및 EGFR 및 세툭시맙을 포함한다.
독시사이클린으로 트랜스진 발현을 활성화시키는 테트라사이클린(Tet)-On 벡터 시스템과 같은 유도성 벡터 시스템(문헌 [Heinz et al., Hum. Gene Ther. 2011, 22:166-76])이 또한 탠덤 발현 카세트의 유도성 발현에 사용될 수 있다. 소분자 반응성 전사 인자 또한 발현을 조절하는 데 사용될 수 있다. 탠덤 발현 카세트의 유도성 발현은 또한 훅(hook)을 통해 소포체의 막에 고정된 스트렙타비딘 및 CER 및 CAR/또는 TCR 구조로 도입된 스트렙타비딘 결합 단백질을 기반으로 한 선택적 훅 (RUSH) 시스템을 사용한 점유를 통해 달성될 수 있으며, 여기서, 시스템에의 비오틴의 첨가에 의해, 소포체로부터의 CER 및 CAR/또는 TCR의 방출이 유발된다 (문헌 [Agaugue et al., 2015, Mol. Ther. 23(Suppl. 1):S88]).
특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포는 또한 하나 이상의 작은 GTPase를 공동 발현하도록 변형될 수 있다. 작은 (~21 kDa) 신호전달 G 단백질 패밀리이고, Ras 슈퍼패밀리의 서브패밀리인 Rho GTPase는 다양한 세포 유형에서 액틴 세포골격 조직화를 조절하고, 식작용 동안 위족 신장 및 포식소체 폐쇄를 촉진시킨다 (예컨대, 문헌 [Castellano et al., 2000, J. Cell Sci. 113:2955-2961] 참조). 포식작용은 막 확장을 통해 세포 또는 입자 내재화를 일으키기 위해서 연결된 세포 또는 입자 아래로 F-액틴 동원 및 F-액틴 재배열을 필요로 한다. RhoGTPase는 RhoA, Rac1, Rac2, RhoG, 및 CDC42를 포함한다. 다른 작은 GTPase, 예컨대, Rap1은 보체 매개 식작용 조절에 관여한다. 작은 GTPase와 CER을 코딩하는 탠덤 발현 카세트의 공동 발현이 숙주 세포에 의한 표적 세포 또는 입자 내재화 및/또는 포식소체 형성을 촉진 또는 증진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, GTPase를 코딩하는 재조합 핵산 분자는 탠덤 발현 카세트 함유 벡터와는 별개의 벡터 상에서 코딩된다. 다른 실시양태에서, GTPase를 코딩하는 재조합 핵산 분자는 탠덤 발현 카세트와 동일한 벡터 상에서 코딩된다. GTPase 및 탠덤 발현은 동일한 벡터 상에서 상이한 프로모터의 조절하에 (예컨대, 상이한 다중 클로닝 부위에서) 발현될 수 있다. 대안적으로, 탠덤 발현 카세트 및 GTPase는 다중시스트론 벡터 중 한 프로모터의 조절하에서 발현될 수 있다.
탠덤 발현 카세트와 공동 발현될 수 있는 GTPase의 예로는 Rac1, Rac2, Rab5 (Rab5a로도 지칭), Rab7, Rap1, RhoA, RhoG, CDC42, 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, GTPase는 서열번호: 83의 Rac1 아미노산 서열, 서열번호: 84의 Rab5 아미노산 서열, 서열번호: 85의 Rab7 아미노산 서열, 서열번호: 86의 Rap1 아미노산 서열, 서열번호: 87의 RhoA 아미노산 서열, 서열번호: 108의 CDC42 아미노산 서열, 또는 그의 임의 조합과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 그러한 서열이다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트에 의해 코딩된 CER이 그의 표적 항원에 결합하기 위한 충분한 시간 후, GPTase의 발현이 작동될 수 있도록 GTPase의 발현은 숙주 세포에서 유도 또는 조절된다. 추가의 실시양태에서, GTPase의 발현은 CER 매개의 표적 항원을 발현하는 세포의 포식작용을 위한 충분한 시간이 경과한 후에는 작동이 정지될 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 세포, 예컨대, 면역 세포는 본원에 기술된 탠덤 발현 카세트를 도입함으로써 비-천연 또는 재조합 세포 (예컨대, 비-천연 또는 재조합 면역 세포)로 유전적으로 변형될 수 있고, 이로써, 세포는 세포 표면에 국재화된 CER 및 CAR/또는 TCR을 발현한다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 면역 세포, 예컨대, 골수 전구 세포 또는 림프 전구 세포이다. 탠덤 발현 카세트, 또는 탠덤 발현 카세트를 포함하는 벡터를 포함하도록 변형될 수 있는 예시적인 면역 세포로는 T 세포, 자연 살해 세포, B 세포, 림프 전구체 세포, 항원 제시세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 골수 전구체 세포, 성숙한 골수 세포, 단핵구, 또는 대식세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, B 세포는 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 발현하도록 유전적으로 변형된다. B 세포는 염증 부위로의 수송, 항원 내재화 및 제시 가능, T 세포 공자극 가능, 고도의 증식성 및 자가-재생 (일생동안 지속됨)을 포함하여, 숙주 세포로서 유리할 수 있는 특정한 특성들을 보유한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 B 세포는 포식된 표적 세포 또는 포식된 표적 입자를 더 작은 펩티드로 분해하고, MHC 분자를 통해, 이를 T 세포에 제시할 수 있다. 탠덤 발현 카세트 변형된 B 세포에 의한 항원 제시는 비-표적화된 항원으로의 항원 면역 반응 확산에 기여할 수 있다. B 세포는 B 세포 계통으로 결정된 전구세포 또는 전구체 세포 (예컨대, 프리-프로-B 세포, 프로-B 세포, 및 프리-B 세포); 미성숙 및 불활성화된 B 세포; 또는 성숙 및 기능성 또는 활성화된 B 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, B 세포는 나이브 B 세포, 형질 세포, 조절 B 세포, 변연부 B 세포, 여포성 B 세포, 림프형질세포양 세포, 형질모세포 세포, 기억 B 세포, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 기억 B 세포는 나이브 B 세포에 부재하는 CD27의 발현에 의해, 나이브 B 세포와 구별될 수 있다. 특정 실시양태에서, B 세포는 인간, 마우스, 래트, 또는 다른 포유동물로부터 유래하는 1차 세포 또는 세포주일 수 있다. B 세포주는 당업계에 널리 공지되어 있다. 포유동물로부터 획득하는 경우, B 세포는 혈액, 골수, 비장, 림프절, 또는 다른 조직 또는 유체를 포함하여 다양한 공급원으로부터 수득될 수 있다. B 세포 조성물은 농축되거나, 정제될 수 있다.
특정 실시양태에서, T 세포는 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 발현하도록 유전적으로 변형된다. 예시적인 T 세포로는 CD4+ 헬퍼, CD8+ 효과기 (세포독성), 나이브 (CD45 RA+, CCR7+, CD62L+, CD27+, CD45RO-), 중앙 기억 (CD45RO+, CD62L+, CD8+), 효과기 기억 (CD45RA+, CD45RO-, CCR7-, CD62L-, CD27-), T 기억 줄기, 조절, 점막-연관 불변 (MAIT), γδ (gd), 조직 상재 T 세포, 자연 살해 T 세포, 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, T 세포는 인간, 마우스, 래트, 또는 다른 포유동물로부터 유래하는 1차 세포 또는 세포주일 수 있다. 포유동물로부터 획득하는 경우, T 세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 유체를 포함하여, 다양한 공급원으로부터 수득될 수 있다. T 세포 조성물은 농축되거나, 정제될 수 있다. T 세포주는 당업계에 널리 공지되어 있고, 그 중 일부는 문헌 [Sandberg et al., Leukemia 21:230, 2000]에 기술되어 있다. 특정 실시양태에서, T 세포에는 TCRα 유전자, TCRβ 유전자, 또는 그 둘 모두의 내인성 발현이 부재한다. 상기 T 세포에는 자연적으로 TCRα 및 β 쇄의 내인성 발현이 부재할 수 있거나, 발현이 차단되거나 (예컨대, TCR α 및 β 쇄의 발현이 억제되도록 조작된, TCR α 및 β 쇄 또는 세포를 발현하지 않는 트렌스제닉 마우스로부터의 T 세포), TCRα 쇄, TCRβ 쇄, 또는 그 둘 모두가 넉아웃되도록 변형될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 발현하는 숙주 세포는 T 세포 또는 T 세포 계통의 세포도 아니라, 전구 세포, 줄기 세포, 또는 세포 표면 항-CD3을 발현하도록 변형된 세포이다.
특정 실시양태에서, 유전자 편집 방법은 숙주 세포 게놈을 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 포함하도록 변형시키는 데 사용된다. 유전자 편집, 또는 게놈 편집은 유전적으로 조작된 엔도뉴클레아제를 사용하여, DNA를 숙주 세포의 게놈으로 삽입하거나, 대체하거나, 그로부터 제거하는 유전자 조작 방법이다. 뉴클레아제는 게놈 내의 표적화된 유전자좌에 특이적 이중-가닥 파단을 생성한다. 숙주 세포의 내인성 DNA 수복 경로는 그 후, 예를 들어, 비-상동성 말단 결합(NHEJ) 및 상동성 재조합에 의해 유도된 파단(들)을 수복시킨다. 유전자 편집에 유용한 예시적 엔도뉴클레아제는 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성인자-유사 효과기(TALE) 뉴클레아제, 일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문 반복(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)(CRISPR)/Cas 뉴클레아제 시스템 (예컨대, CRISPR-Cas9), 메가뉴클레아제, 또는 그의 조합을 포함한다. 유전자 편집 엔도뉴클레아제를 사용하여, B 세포 및 T　세포를 포함하는 면역 세포에서 유전자 또는 유전자 발현을 파괴하는 방법이 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2015/066262; WO 2013/074916; WO 2014/059173; 문헌 [Cheong et al., Nat. Comm. 2016 7:10934]; [Chu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016 113:12514-12519]에 기술되어 있고; 상기 각 문헌으로부터의 방법은 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포의 내인성 유전자의 발현을 억제하거나, 넉다운시키거나, 넉아웃시킨다. B 세포에서 억제되거나, 넉다운되거나, 넉아웃될 수 있는 내인성 유전자의 예는 IGH, IGκ, IGλ, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. T 세포에서 억제되거나, 넉다운되거나, 넉아웃될 수 있는 내인성 유전자의 예는 TCR 유전자 (TRA 또는 TRB), HLA 유전자 (HLA 클래스 I 유전자 또는 HLA 클래스 II 유전자), 면역 체크포인트 분자 (PD-L1, PD-L2, CD80, CD86, B7-H3, B7-H4, HVEM, 아데노신, GAL9, VISTA, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, PVRL2, PD-1, CTLA-4, BTLA, KIR, LAG3, TIM3, A2aR, CD244/2B4, CD160, TIGIT, LAIR-1, 또는 PVRIG/CD112R), 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 내인성 유전자의 발현은 유전자 수준, 전사 수준, 번역 수준, 또는 그의 조합에서 억제되거나, 넉다운되거나, 넉아웃될 수 있다. 내인성 유전자를 억제, 넉다운 또는 넉아웃하는 방법은, 예를 들어, RNA 간섭 제제 (예컨대, siRNA, shRNA, miRNA 등) 또는 조작된 엔도뉴클레아제 (예컨대, CRISPR/Cas 뉴클레아제 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성인자 유사 효과기 뉴클레아제(TALEN), 메가뉴클레아제), 또는 그의 임의의 조합에 의해 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 내인성 B 세포 유전자 (예컨대, IGH, IGκ, 또는 IGλ)는 예컨대, 조작된 엔도뉴클레아제를 통해, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트의 내인성 B 세포 유전자의 유전자좌로의 삽입에 의해 넉아웃된다. 특정 실시양태에서, 내인성 T 세포 유전자 (예컨대, TCR 유전자, HLA 유전자, 또는 면역 체크포인트 분자 유전자)는 예컨대, 조작된 엔도뉴클레아제를 통해, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 내인성 T 세포 유전자의 유전자좌로의 삽입에 의해 넉아웃된다.
본 개시내용은 또한 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포 집단은 B 세포 집단, T 세포 집단, 자연 살해 세포 집단, 림프 전구체 세포 집단, 항원 제시 세포 집단, 수지상 세포 집단, 랑게르한스 세포 집단, 골수 전구체 세포 집단, 성숙한 골수 세포 집단, 또는 그의 임의 조합일 수 있다. 추가로, 특정 세포 유형의 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포 집단은 하나 이상의 서브타입으로 구성될 수 있다. 예를 들어, B 세포 집단은 탠덤 발현 카세트 변형된 나이브 B 세포, 형질 세포, 조절 B 세포, 변연부 B 세포, 여포성 B 세포, 림프형질세포양 세포, 형질모세포 세포, 기억 B 세포, 또는 그의 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 또 다른 예에서, T 세포 집단은 탠덤 발현 카세트 변형된 CD4+ 헬퍼 T 세포, CD8+ 효과기 (세포독성) T 세포, 나이브 (CD45 RA+, CCR7+, CD62L+, CD27+, CD45RO-) T 세포, 중앙 기억 (CD45RO+, CD62L+, CD8+) T 세포, 효과기 기억 (CD45RA+, CD45RO-, CCR7-, CD62L-, CD27-) T 세포, T 기억 줄기 세포, 조절 T 세포, 점막-연관 불변 T 세포 (MAIT), γδ (gd), 조직 상재 T 세포, 자연 살해 T 세포, 또는 그의 임의 조합으로 구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포 집단은 각각이 동일한 탠덤 발현 카세트를 발현하는 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 숙주 세포 집단은 숙주 세포의 2개 이상의 서브집단의 혼합물로 구성되며, 여기서, 각 서브집단은 상이한 탠덤 발현 카세트를 발현한다.
특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포, 예컨대, B 세포 또는 T 세포의 제조시, 숙주 세포, 예컨대, B 세포 또는 T 세포의 증식을 촉진하는 하나 이상의 성장 인자 사이토카인을 세포 배양물에 첨가할 수 있다. 사이토카인은 인간 또는 비-인간의 것일 수 있다. T 세포 증식을 촉진하는 데 사용될 수 있는 예시적 성장 인자 사이토카인은 IL-2, IL-15 등을 포함한다. B 세포 증식을 촉진하는 데 사용될 수 있는 예시적 성장 인자 사이토카인은 CD40L, IL-2, IL-4, IL-15, IL-21, BAFF 등을 포함한다.
탠덤 발현 카세트 벡터에 의한 숙주 세포의 유전자 변형 전에, 숙주 세포의 공급원 (예컨대, T 세포, B 세포, 자연 살해 세포 등)을 대상체 (예컨대, 전혈, 말초혈 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직)로부터 수득하여, 이로부터의 숙주 세포를 당업계에 공지된 방법을 사용하여 단리한다. 특정 숙주 세포 서브세트를 공지된 기술에 따라 수집하여, 항체에의 친화도 결합, 유세포 분석 및/또는 면역자성 선택과 같은 공지된 기술에 의해 농축시키거나, 고갈시킬 수 있다. 농축 및/또는 고갈 단계 및 탠덤 발현 카세트의 도입 후, 필요한 변형된 숙주 세포의 시험관내 확장을 당업자에 자명한 공지된 기술 또는 그의 변형 예에 따라 수행할 수 있다.
숙주 세포 상의 탠덤 발현 카세트에 의해 코딩되는 수용체의 발현은 T 세포 결합 측정, T 세포의 활성화 또는 유도 및 항원 특이적 T 세포 반응의 측정을 비롯한, 숙주 세포 (예컨대, T 세포) 활성을 검정하는 방법으로서, 당업계에서 허용되는 수개의 방법들 중 임의의 것에 따라 기능적으로 특징화될 수 있다. 예로 T 세포 증식, T 세포 사이토카 방출, 항원 특이적 T 세포 자극, CTL 활성 (예컨대, 프로-로딩된 표적 세포로부터의 51Cr 또는 유로피움 방출, 표적 세표에서 카스파제 활성 유도, 표적 세포에 의한 락테이트 데히드로게나제의 세포외 방출의 검출에 의한 것), T 세포 표현현 마커 발현 변화 측정, 및 다른 T 세포 기능의 측정을 포함한다. 이들 및 유사한 검정법을 수행하는 방법은 예를 들어, 문헌 [Lefkovits (Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques, 1998)]에서 살펴볼 수 있다. 또한, 문헌 [Current Protocols in Immunology]; [Weir, Handbook of Experimental Immunology, Blackwell Scientific, Boston, MA (1986)]; [Mishell and Shigii (eds.) Selected Methods in Cellular Immunology, Freeman Publishing, San Francisco, CA (1979)]; [Green and Reed, Science 281:1309 (1998)] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌을 참조한다. 사이토카인 수준은 예를 들어, ELISA, ELISPOT, 세포내 사이토카인 염색, 유세포 분석법, 및 그의 임의의 조합 (예컨대, 세포내 사이토카인 염색 및 유세포 분석법)을 비롯한, 당업계에 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다. 항원 특이적 유도 또는 면역 반응의 자극으로부터 발생하는 면역 세포 증식 및 클론 확장은 말초 혈액 세포 또는 림프절로부터의 샘플 중 순환 림프구와 같은 림프구를 단리시킴으로써, 세포를 항원으로 자극시킴으로써, 및 사이토카인 측정, 세포 증식 및/또는 세포 생존능을 특정함으로써, 예컨대, 삼중수소화 티미딘 또는 비-방사성 검정법, 예컨대, MTT 검정법 등을 도입하여 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, CER을 포함하는 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포는 표적 세포에 대해 약 20 내지 약 1,500의 식작용 지수를 갖는다. "식작용 지수"는 배지 중 표적 세포 또는 입자 및 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포의 현탁액의 한 세트 기간의 인큐베이션 동안 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포 세포당 섭취된 표적 세포 또는 입자의 개수를 계수함으로써 결정되는 바와 같은 형질도입된 숙주 세포의 식세포 활성의 측정치이다. 식작용 지수는 [포식된 표적 세포의 총 개수/계수된 탠덤 발현 카세트 변형된 세포의 총 개수 (예컨대, 식세포 빈도)] x [탠덤 발현 카세트+ 세포 당 표적 세포 또는 입자 염색의 평균 영역 x 100 (예컨대, 하이브리드 포착)] 또는 [포식된 입자의 총 개수/계수된 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포의 총 개수] x [포식된 입자를 포함하는 탠덤 발현 카세트 변형된 숙주 세포의 개수/계수된 탠덤 발현 카세트+ 세포의 총 개수] x 100에 의해 계산할 수 있다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포의 식작용 지수는 약 30 내지 약 1,500; 약 40 내지 약 1,500; 약 50 내지 약 1,500; 약 75 내지 약 1,500; 약 100 내지 약 1,500; 약 200 내지 약 1,500; 약 300 내지 약 1,500; 약 400 내지 약 1,500; 약 500 내지 약 1,500; 약 20 내지 약 1,400; 약 30 내지 약 1,400; 약 40 내지 약 1,400; 약 50 내지 약 1,400; 약 100 내지 약 1,400; 약 200 내지 약 1,400; 약 300 내지 약 1,400; 약 400 내지 약 1,400; 약 500 내지 약 1,400; 약 20 내지 약 1,300; 약 30 내지 약 1,300; 약 40 내지 약 1,300; 약 50 내지 약 1,300; 약 100 내지 약 1,300; 약 200 내지 약 1,300; 약 300 내지 약 1,300; 약 400 내지 약 1,300; 약 500 내지 약 1,300; 약 20 내지 약 1,200; 약 30 내지 약 1,200; 약 40 내지 약 1,200; 약 50 내지 약 1,200; 약 100 내지 약 1,200; 약 200 내지 약 1,200; 약 300 내지 약 1,200; 약 400 내지 약 1,200; 약 500 내지 약 1,200; 약 20 내지 약 1,100; 약 30 내지 약 1,100; 약 40 내지 약 1,100; 약 50 내지 약 1,100; 약 100 내지 약 1,100; 약 200 내지 약 1,100; 약 300 내지 약 1,100; 약 400 내지 약 1,100; 또는 약 500 내지 약 1,100; 약 20 내지 약 1,000; 약 30 내지 약 1,000; 약 40 내지 약 1,000; 약 50 내지 약 1,000; 약 100 내지 약 1,000; 약 200 내지 약 1,000; 약 300 내지 약 1,000; 약 400 내지 약 1,000; 또는 약 500 내지 약 1,000; 약 20 내지 약 750; 약 30 내지 약 750; 약 40 내지 약 750; 약 50 내지 약 750; 약 100 내지 약 750; 약 200 내지 약 750; 약 300 내지 약 750; 약 400 내지 약 750; 또는 약 500 내지 약 750; 약 20 내지 약 500; 약 30 내지 약 500; 약 40 내지 약 500; 약 50 내지 약 500; 약 100 내지 약 500; 약 200 내지 약 500; 또는 약 300 내지 약 500이다. 추가의 실시양태에서, 인큐베이션 시간은 약 2시간 동안 내지 약 4시간, 예컨대, 약 2시간, 약 3시간 또는 약 4시간이다. 추가의 다른 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 말단절단된 EGFR 대조군으로 형질도입된 세포보다 통계적으로 유의하게 더 높은 식작용 지수를 나타낸다. 식작용 지수는 유세포 분석법 또는 형광 현미경 검사에 의한 정량화를 포함하여, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 및 실시예 및 PCR 출원 번호 PCT/US2017/053553 (상기 문헌 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 추가로 기재된 바와 같이 계산될 수 있다.
숙주 세포는 동물, 예컨대, 인간, 영장류, 소, 말, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 돼지, 또는 그의 조합으로부터의 것일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 동물은 인간이다. 숙주 세포는 건강한 대상체, 또는 항원의 발현 또는 과다발현과 연관된 질환을 앓는 대상체로부터 수득될 수 있다.
사용 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 숙주 세포 내로 본원에 기술된 실시양태 중 임의의 것에 따른 탠덤 발현 카세트를 도입하는 단계; 및 숙주 세포에서 CER 및 CAR/또는 TCR 결합 단백질을 발현시키는 단계를 포함하는, 항원 특이적 세포용해 활성 및 포식작용 활성을 세포에 부여하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CER 및 CAR/또는 TCR 결합 단백질은 동일한 표적 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, CER 및 CAR/또는 TCR은 상이한 표적 항원에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트로 변형된 숙주 세포는 표적 세포 또는 표적 세포의 일부에 대해 포식작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 다중 방식: 표적 세포의 세포용해, 전체 표적 세포의 포식작용, 표적 세포의 일부의 포식작용, 또는 그의 임의 조합을 통해 표적화된 사멸 능력을 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 숙주 세포 내로 본원에 기술된 실시양태 중 임의의 것에 따른 탠덤 발현 카세트를 도입하는 단계; 및 숙주 세포에서 CER 및 CAR/또는 TCR 결합 단백질을 발현시키는 단계를 포함하고, 여기서, 탠덤 발현 카세트의 발현은 CAR/또는 TCR 결합 단백질을 단독으로 발현하는 숙주 세포와 비교하였을 때, 숙주 세포의 세포독성 활성을 증진시키는 것인, 세포의 항원 특이적 세포독성 활성을 증진시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포의 세포독성 활성은 CAR/또는 TCR을 단독으로 발현하는 숙주 세포와 비교하였을 때, 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200% 이상 증가시킨다. 추가의 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 시너지성 세포독성 반응을 부여한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 숙주 세포, 특히, 면역 세포, 예컨대, T 세포 및 NK 세포의 세포독성 활성을 측정하는 방법은 크롬 (51Cr)-방출 검정법, β-gal 또는 반딧불이 루시페라제 방출 검정법, 표적 세포 사멸 및 효과기 세포 활성을 측정하는 유세포 분석 방법을 포함한다 (예컨대, 문헌 [Expert Rev. Vaccines, 2010, 9:601-616] 참조). 특정 실시양태에서, 숙주 세포의 세포독성 활성은 예컨대, 카스파제 3/7 활성, 락테이트 데히드로게나제 방출과 같이, 숙주 세포에의 노출 후 표적 세포 아폽토시스를 검출함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 실시양태 중 임의의 것에 따른 탠덤 발현 카세트는 질환, 장애 또는 원치않는 병태를 앓는 대상체를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 이들 방법의 실시양태는 대상체에게 치료 유효량의 하나 이상의 탠덤 발현 카세트를 포함하는 제약 조성물, 하나 이상의 탠덤 발현 카세트를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 하나 이상의 탠덤 발현 카세트를 포함하는 벡터, 또는 본 발명에 따른 하나 이상의 탠덤 발현 카세트를 발현하도록 유전적으로 변형된 숙주 집단을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 제공된 탠덤 발현 카세트를 발현하는 세포로 치료될 수 있는 질환으로는 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환 (바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 감염)을 포함한다. 입양 면역 및 유전자 요법은 다양한 유형의 암 (문헌 [Morgan et al., Science 314:126, 2006]; [Schmitt et al., Hum. Gene Ther . 20:1240, 2009]; [June, J. Clin . Invest. 117:1466, 2007]) 및 감염성 질환 (문헌 [Kitchen et al., PLoS One 4:38208, 2009]; [Rossi et al., Nat. Biotechnol . 25:1444, 2007]; [Zhang et al., PLoS Pathog . 6:e1001018, 2010]; [Luo et al., J. Mol . Med . 89:903, 2011])을 위한 유망한 치료법이다.
고형 종양 및 백혈병을 비롯한 매우 다양한 암이 본원에서 제공되는 탠덤 발현 카세트 조성물을 사용하여 쉽게 치료될 수 있다. 본원에 기술된 수용체, 변형된 숙주 세포, 및 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 예시적인 암으로는 유방, 전립선 및 결장의 선암종; 모든 형태의 폐 기관지 암종; 골수성 백혈병; 흑색종; 간암; 신경모세포종; 유두종; 아푸도마(apudoma); 분리종(choristoma); 아가미종(branchioma); 악성 카시노이드 증후군(carcinoid syndrome); 카시노이드성 심장병; 및 암종 (예컨대, 워커(Walker), 기저 세포, 기저편평, 브라운-페어스 (Brown-Pearce), 췌관, 에를리히 종양(Ehrlich tumor), 크렙스 2(Krebs 2), 메르켈 세포(Merkel cell), 점액성 비소세포 폐, 귀리 세포, 유두, 경성암, 기관지, 기관지원성, 편평상피 세포, 및 이행 세포)를 포함한다. 본원에 기술된 수용체, 변형된 숙주 세포, 및 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 추가의 암 유형으로는 조직구 장애; 악성 조직구증; 백혈병; 호지킨병(Hodgkin's disease); 면역증식성 소(immunoproliferative small); 비-호지킨 림프종; 형질세포종; 다발성 골수종; 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척색종; 두개인두종; 미분화세포종; 과오종; 중간엽종; 중신종; 근육육종; 에나멜모세포종(ameloblastoma); 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양을 포함한다. 추가로, 하기 유형의 암 또한 본원에 기술된 수용체, 변형된 숙주 세포, 및 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 것으로 고려된다: 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭포선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간암; 한관종; 도세포종(islet cell tumor); 라이디히 세포 종양(Leydig cell tumor); 유두종; 세르톨리 세포종(sertoli cell tumor); 난포막세포종; 평활근종; 평활근육종; 근육모세포종; 근종; 근육육종; 횡문근종; 횡문근육종; 뇌실막세포종; 신경절세포종; 신경교종; 수모세포종; 신경초종; 신경섬유초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신결정종; 비크롬친화성부신경절종. 치료될 수 있는 암 유형으로는 또한 피각혈관종; 호산구 증가증 동반 혈관림프구 과다형성; 경화성 혈관종; 혈관종증; 사구종양; 혈관내피종; 혈관종; 혈관 주위 세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상낭상육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백육종; 지방육종; 림프관육종; 근육육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신섬유종증; 및 자궁경부 이형성을 포함한다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물을 사용하는 요법으로 치료될 수 있는 과증식성 장애의 예로는 B 세포 림프종 (예컨대, 다양한 형태의 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 중추신경계 림프종)을 포함하는 B 세포 암, 백혈병 (예컨대, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 B 세포 아구화전환) 및 골수종 (예컨대, 다수의 골수종)을 포함한다. 본원에 기술된 수용체, 변형된 숙주 세포, 및 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 추가의 B 세포 암으로는 소 림프구 림프종, B 세포 림프아구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 골의 고립성 형질세포종, 골외 형질세포종, 점막-연관(MALT) 림프성 조직의 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 유출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병(Burkitt's lymphoma/leukemia), 불특정 악성 잠재성 B 세포 증식, 림프종양육아종증, 이식 후 림프증식성 장애를 포함한다.
감염성 질환은 감염원과 연관된 질환을 포함하며, 임의의 다양한 박테리아 (예컨대, 병원성 이. 콜라이(E. coli), 에스. 티피무리움(S. typhimurium), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 비. 안트라시스(B. anthracis), 씨. 보툴리눔(C. botulinum), 씨. 디피실레(C. difficile), 씨. 페르프링엔스 (C. perfringens), 에이치. 필로리(H. pylori), 브이. 콜레라(V. cholerae), 리스테리아 종(Listeria spp.), 리케트시아 종(Rickettsia spp .), 플라미디아 종(Chlamydia spp.) 등), 마이코박테리아, 및 기생충 (임의의 공지된 원생동물의 기생충을 포함)을 포함한다. 감염성 바이러스는 진핵생물성 바이러스, 예컨대, 아데노바이러스, 분야바이러스, 헤르페스바이러스, 파포바바이러스, 파필로마바이러스 (예컨대, HPV), 파리믹소바이러스, 피코르나바이러스, 라브도바이러스 (예컨대, 라비에스), 오르토믹소바이러스 (예컨대, 인플루엔자), 폭스바이러스 (예컨대, 우두증), 레오바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스 (예컨대, HIV), 플라비바이러스 (예컨대, HCV, HBV) 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 탠덤 발현 카세트를 포함하는 조성물은 대상체에서 지속적인 감염을 확립할 수 있는 미생물에 의한 감염의 치료에 사용된다.
대상체를 치료하는 방법은 유효량의 탠덤 발현 카세트 변형된 세포 (즉, 탠덤 발현 카세트를 발현하는 재조합 세포)를 투여하는 단계를 포함한다. 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 대상체에 대해 이종성, 동계, 동종이계, 또는 자가 세포일 수 있다.
탠덤 발현 카세트 변형된 세포를 포함하는 제약 조성물은 의료 분야의 당업자에 의해 결정된 바와 같이, 치료 (또는 예방)될 질환 또는 상태에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 조성물의 적합한 투여량, 적합한 지속시간, 및 투여빈도는 환자의 상태, 크기, 체중, 신체 표면적, 연령, 성별, 질환의 유형 및 중증도, 투여될 특정 요법, 활성 구성요소의 특정 형태, 투여 시간 및 방법, 및 공동으로 투여되는 다른 약물과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 본 개시내용은 탠덤 발현 카세트 변형된 세포 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 부형제는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 적합한 주입 매질은 식염수, 노르모솔 R(Normosol R) (애보트(Abbott)), 플라즈마-라이트 A(Plasma-Lyte A) (박스터(Baxter)), 물 중의 5% 덱스트로스 또는 링거 락테이트를 포함하는 임의의 등장성 매질 제제일 수 있다.
제약 조성물 중 세포의 치료 유효량은 적어도 하나의 세포 (예를 들어, 하나의 탠덤 발현 카세트 변형된 T 세포)이거나, 또는 더욱 전형적으로, 102개 초과의 세포, 예를 들어, 최대 106개, 최대 107개, 최대 108개의 세포, 최대 109개의 세포, 최대 1010개의 세포, 또는 최대 1011개의 세포 이상이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약 106 내지 약 1010개의 세포/㎡ 범위, 바람직하게, 약 107 내지 약 109개의 세포/㎡ 범위로 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 적어도 약 1 x 106개의 세포, 2 x 106개의 세포, 3 x 106개의 세포, 4 x 106개의 세포, 5 x 106개의 세포, 6 x 106개의 세포, 7 x 106개의 세포, 8 x 106개의 세포, 9 x 106개의 세포, 1 x 107개의 세포, 2 x 107개의 세포, 3 x 107개의 세포, 4 x 107개의 세포, 5 x 107개의 세포, 6 x 107개의 세포, 7 x 107개의 세포, 8 x 107개의 세포, 9 x 107개의 세포, 1 x 108개의 세포, 2 x 108개의 세포, 3 x 108개의 세포, 4 x 108개의 세포, 5 x 108개의 세포, 6 x 108개의 세포, 7 x 108개의 세포, 8 x 108개의 세포, 9 x 108개의 세포, 1 x 109개의 세포, 2 x 109개의 세포, 3 x 109개의 세포, 4 x 109개의 세포, 5 x 109개의 세포, 6 x 109개의 세포, 7 x 109개의 세포, 8 x 109개의 세포, 9 x 109개의 세포, 1 x 1010개의 세포, 2 x 1010개의 세포, 3 x 1010개의 세포, 4 x 1010개의 세포, 5 x 1010개의 세포, 6 x 1010개의 세포, 7 x 1010개의 세포, 8 x 1010개의 세포, 9 x 1010개의 세포, 1 x 1011개의 세포, 2 x 1011개의 세포, 3 x 1011개의 세포, 4 x 1011개의 세포, 5 x 1011개의 세포, 6 x 1011개의 세포, 7 x 1011개의 세포, 8 x 1011개의 세포, 또는 9 x 1011개의 세포인 양으로 투여된다. 세포의 개수는 그에 포함된 세포의 유형 뿐만 아니라, 의도된 조성물의 궁극적 용도에 의존하게 될 것이다. 예를 들어, 탠덤 발현 카세트를 포함하도록 변형된 세포를 포함하는 조성물은 약 5% 내지 약 95% 이상의 상기 세포를 포함하는 세포 집단을 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포를 포함하는 조성물은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 상기 세포를 포함하는 세포 집단을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 용도를 위해, 세포는 일반적으로 1 ℓ 이하, 500 ml 이하, 250 ml 이하, 또는 100 ml 이하의 부피로 존재한다. 그러므로, 원하는 세포의 밀도는 전형적으로 104 세포/ml 초과이고, 일반적으로, 107 세포/ml 초과, 일반적으로, 108 세포/ml 이상이다. 세포는 다양한 시간 동안 단일 주입 또는 다회 주입으로 투여될 수 있다. 질환 또는 질환 활성의 경과가 존재하는 경우, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포의 반복 주입은 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년의 간격을 두고 이루어질 수 있다. 임상적으로 관련된 면역 세포의 개수가 다회 주입으로 분배될 수 있으며, 이는 누적되어, 106, 107, 108, 109, 1010, 또는 1011개 이상의 세포이다. 본원에 기술된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포의 투여를 위한 바람직한 투여 용량은 약 107 세포/㎡, 약 5 x 107 세포/㎡, 약 108 세포/㎡, 약 5 x 108 세포/㎡, 약 109 세포/㎡, 약 5 x 109 세포/㎡, 약 1010 세포/㎡, 약 5 x 1010 세포/㎡, 또는 약 1011 세포/㎡이다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트를 포함하는 조성물, 탠덤 발현 카세트를 포함하는 벡터, 또는 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 정맥내로, 복강내로, 비내로, 종양내로, 골수내로, 림프절 내로, 및/또는 뇌척수액 내로 투여될 수 있다.
탠덤 발현 카세트 조성물은 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제와 함께 조합하여 투여될 수 있다. 본 기술내용에 따른 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 조합하여 투여될 수 있는 치료제의 예로는 방사선 요법, 유전적으로 조작된 세포 면역요법 (예컨대, T 세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 키메라 항원 수용체 요법), 항체 요법, 면역 체크포인트 분자 억제제 요법, UV 광 요법, 전기 펄스 요법(electropulse therapy), 고강도 집중된 초음파 요법, 종양세포용해 바이러스 요법, 또는 제약 요법, 예컨대, 화학요법제, 치료용 펩티드, 호르몬, 압타머, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항염증성제, 소분자 요법을 포함한다.
방사선 요법으로는 외부 빔 방사선 요법 (예컨대, 종래 외부 빔 방사선 요법, 정위 방사선, 3차원 정합 방사선 요법, 강도 조절 방사선 요법, 체적 조절 회전 요법, 입자 요법, 양자선 요법, 및 오거(auger) 요법), 근접치료, 전신 방사성 동위 원소 요법, 수술 중 방사선요법, 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용할 수 있는 항체의 예로는 리툭스맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 브렌툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 베바시주맙, 압식시맙, 아달리무맙, 알레파셉트, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베즐로톡수맙, 카나키누맙, 세톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에팔리주맙, 골리무맙, 올라라투맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 및 토실리주맙을 포함한다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용할 수 있는 면역 체크포인트 분자의 억제제의 예로는 PD-L1, PD-L2, CD80, CD86, B7-H3, B7-H4, HVEM, 아데노신, GAL9, VISTA, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, PVRL2, PD-1, CTLA-4, BTLA, KIR, LAG3, TIM3, A2aR, CD244/2B4, CD160, TIGIT, LAIR-1, PVRIG/CD112R, 또는 그의 임의 조합을 표적화하는 체크포인트 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체, 펩티드, RNAi 작용제, 또는 소분자일 수 있다. CTLA-4에 대해 특이적인 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다. PD-1에 대해 특이적인 항체는 피딜리주맙, 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙일 수 있다. PD-L1에 대해 특이적인 항체는 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 아벨루맙일 수 있다.
화학요법제는 유사분열 또는 세포 분열을 억제하는 비-특이적인 세포독성제 뿐만 아니라, 종양 성장, 진행, 및 전이 (예컨대, 종양유전자)에 관여하는 특정 분자를 표적화함으로써 암 세포의 성장 및 확산을 차단하는 분자적으로 표적화된 요법을 포함한다. 본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 예시적인 비-특이적인 화학요법제로는 알킬화제, 백금계 제제, 세포독성제, 크로마틴 기능의 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미세소관 억제 약물, DNA 손상제, 대사길항제 (예컨대, 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용 제제 (예컨대, 삽입성 제제), 및 DNA 수복 억제제를 포함할 수 있다.
본원에서 고려된 조합 요법에서 사용하기 위한 것으로 고려되는 화학요법제의 예로는 베무라페닙(vemurafenib), 다브라페닙(dabrafenib), 트라메티닙(trametinib), 코비메티닙(cobimetinib), 아나스트로졸(anastrozole) (아리미덱스(Arimidex)®), 비칼루타미드(bicalutamide) (카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 술페이트(bleomycin sulfate) (블레녹산(Blenoxane)®), 부술판(busulfan) (밀레란(Myleran)®), 부술판 주사(부술펙스 (Busulfex)®), 카페시타빈(capecitabine) (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(carboplatin) (파라플라틴(Paraplatin)®), 카무스틴(carmustine) (BiCNU®), 클로람부실(chlorambucil) (레우케란(Leukeran)®), 시스플라틴(cisplatin) (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈(cladribine) (레우스타틴(Leustatin)®), 사이클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈(cytarabine), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside) (시토사르-U(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사(데포시트(DepoCyt)®), 다카바진(dacarbazine) (DTIC-Dome®), 닥티노마이신(dactinomycin) (악티노마이신 D(액티노마이신 D), 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride) (세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트(daunorubicin citrate) 리포솜 주사(다우녹솜(DaunoXome)®), 덱사메타손(dexametasone), 도세탁셀(docetaxel) (탁소테레(Taxotere)®), 독소루비신 히드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride) (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드(etoposide) (베페시드(Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate) (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실(아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드(flutamide) (에울렉신(Eulexin)®), 테자시티빈(tezacitibine), 겜시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아(히드록시urea) (하이드레아(Hydrea)®), 이다루비신(Idarubicin) (이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드(ifosfamide) (IFEX®), 이리노데칸(irinotecan) (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제(L-asparaginase) (ELSPAR®), 레우코보린 칼슘(leucovorin calcium), 멜팔란(melphalan) (알케란(Alkeran)®), 6-메르캅토푸린(6-mercaptopurine) (푸리네톨(Purinethol)®), 메토프렉세이트(methotrexate) (폴렉스(Folex)®), 미톡산트론(mitoxantrone) (노반트론(Novantrone)®), 밀로타르그(mylotarg), 파클리탁셀(탁솔(Taxol)®), 포에닉스(phoenix) (이트리움90(Yttrium90)/MX-DTPA), 펜토스타틴(pentostatin), 카무스틴 임플란트(carmustine implant) 함유 폴리페프로산 20(polifeprosan 20) (글리아델(Gliadel)®), 프다브라(fdabra) 타목시펜 시트레이트(tamoxifen citrate) (놀바덱스 (Nolvadex)®), 테니포시드(teniposide) (부몬(Vumon)®), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티라파자민(tirapaz아민) (티라존(Tirazone)®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드(topotecan hydrochloride) (하이캄프틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴(vinblastine) (벨반(Velban)®), 빈크리스틴(vincristine) (온코빈(Oncovin)®), 이브루티닙(ibrutinib), 베네토클락스(venetoclax), 크리조티닙(crizotinib), 알렉티닙(alectinib), 브리가티닙(brigatinib), 세리티닙(ceritinib), 및 비노렐빈(vinorelbine) (나벨빈(Navelbine)®)을 포함한다.
본원에서 고려된 조합 요법에서 사용하기 위한 것으로서 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(nitrogen mustard), 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아스 (nitrosoureas) 및 트리아제네스(triazenes): 우라실 머스타드(아미노우라실 머스타드(아미노uracil Mustard)®, 클로레타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(De메틸dopan)®, 데스메틸도판(Des메틸dopan)®, 하에만타민(Haemanth아민)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 질소 머스타드®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴(chlormethine) (무스타르겐(Mustargen)®), 사이클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로시톡스 (Procytox)®, 레브이뮨(Revimmune)™), 이포스파미드(ifosfamide) (미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란(melphalan) (알케란(Alkeran)®), 클로람부실(Chlorambucil) (레우케란(Leukeran)®), 피포브로만(pipobroman) (아메델(Amedel)®, 베르시테(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민(헤멜(Hemel)®, 헥살렌(헥사len)®, 헥사스트트(헥사stat)®), 트리에틸렌티오포스포라민, 테모졸로미드(Temozolomide) (테모다르(Temodar)®), 티오테파(thiotepa) (티오플렉스 (Thioplex)®), 부술판(부실벡스 (Busilvex)®, 밀레란(Myleran)®), 카무스틴(BiCNU®), 로무스틴(lomustine) (CeeNU®), 스트렙토조신(streptozocin) (자노사르(Zanosar)®), 및 다카르바진(Dacarbazine) (DTIC-Dome®)을 포함한다. 본원에서 고려된 조합 요법에서 사용하기 위한 것으로서 알킬화제의 추가 예로는 제한 없이, 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드(Temozolomide) (테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신(또한 악티노마이신-D(액티노마이신-D)로도 공지, 코스메겐(Cosmegen)®); 멜팔란(Melphalan) (또한 L-PAM, L-사르콜리신(L-sarcolysin), 및 페닐알라닌 머스타드로도 공지, 알케란(Alkeran)®); 알트레타민(Altret아민) (또한 헥사메틸멜라민(HMM)으로도 공지, 헥살렌(헥사len)®); 카무스틴(Carmustine) (BiCNU®); 벤다무스틴(Bendamustine) (트레안다(Treanda)®); 부술판 (부술펙스 (Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)®); 카보플라틴(Carboplatin) (파라플라틴(Paraplatin)®); 로무스틴(Lomustine) (또한 CCNU로도 공지, CeeNU®); 시스플라틴(또한 CDDP로도 공지, 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ); 클로람부실(Chlorambucil) (류케란(Leukeran)®); 사이클로포스파미드(시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)®); 다카바진(Dacarbazine) (또한 DTIC, DIC 및 이미다졸 카복사미드로도 공지, DTIC-Dome®); 알트레타민(Altret아민) (또한 헥사메틸멜라민(HMM)으로도 공지, 헥살렌(헥사len)®); 이포스파미드(Ifosfamide) (이펙스 (Ifex)®); 프레드누무스틴(Prednumustine); 프로카바진(Procarbazine) (마툴란(Matulane)®); 메클로레타민(Mechloreth아민) (또한 질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 공지, 무스타르겐(Mustargen)®); 스트렙토조신(Streptozocin) (자노사르(Zanosar)®); 티오테파(Thiotepa) (또한 티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 공지, 티오플렉스 (Thioplex)®); 사이클로포스파미드 (엔독산®, 시톡산®, 네오사르®, 프록시톡스®, 레브이뮨®); 및 벤다무스틴 HCl(Bendamustine HCl) (트레안다(Treanda)®)를 포함한다.
본원에서 고려된 조합 요법에서 사용하기 위한 것으로서 백금계 제제의 예로는 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴, 네다플라틴(nedaplatin), 피코플라틴(picoplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 페난트리플라틴(phenanthriplatin), 및 트리플라틴 테트라니트레이트(triplatin tetranitrate)를 포함한다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 분자적으로 표적화된 억제제의 예로는 암 세포 성장 및 생존에 관여하는 분자를 표적화하는 소분자, 예를 들어, 호르몬 길항체, 신호 전달 억제제, 유전자 발현 억제제 (예컨대, 번역 억제제), 아폽토시스 유전제, 혈관신생 억제제 (예컨대, VEGF 경로 억제제), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGF/EGFR 경로 억제제), 성장 인자 억제제, GTPase 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 전사 인자 억제제, 암과 연관된 드라이버 돌연변이 억제제, B-Raf 억제제, MEK 억제제, mTOR 억제제, 아데노신 경로 억제제, EGFR 억제제, PI3K 억제제, BCL2 억제제, VEGFR 억제제, MET 억제제, MYC 억제제, BCR-ABL 억제제, HER2 억제제, H-RAS 억제제, K-RAS 억제제, PDGFR 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, 및 BTK 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 분자적으로 표적화된 요법의 사용은 분자 표적에 특이적인 분자적으로 표적화된 요법을 분자 표적 (예컨대, 드라이버 종양유전자)을 갖는 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 수행하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 분자 표적은 활성화 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 분자적으로 표적화된 억제제와 함께 조합하여 탠덤 발현 카세트 변형된 세포를 사용하는 것은 항종양 반응의 규모, 항종양 반응의 내구성, 또는 그 둘 모두를 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 분자적으로 표적화된 요법의 전형적인 용량보다 더 낮은 용량이 탠덤 발현 카세트 변형된 세포와 함께 조합하여 사용된다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 혈관신생 억제제의 예로는 제한없이, A6 (안즈스트롬 파마슈티칼즈(Angstrom Pharmaceuticals)), ABT-510(아보트 라보라토리즈(Abbott Laboratories)), ABT-627 (아트라센탄(Atrasentan)) (아보트 라보라토리즈/진라이(Xinlay)), ABT-869 (아보트 라보라토리즈), 악티미드(Actimid) (CC4047, 포말리도미드(Pomalidomide)) (셀젠 코포레이션(Celgene Corporation)), AdGVPEDF.11D (진벡(GenVec)), ADH-1 (엑스헤린(Exherin)) (아드헤렉스 테크놀로지즈(Adherex Technologies)), AEE788 (노파르티스(Novartis)), AG-013736(악시티닙(Axitinib)) (화이자(Pfizer)), AG3340 (프리노마스타트(Prinomastat)) (아고우론 파마슈티칼즈(Agouron Pharmaceuticals)), AGX1053 (안지오제넥스(AngioGenex)), AGX51 (안지오제넥스), ALN-VSP(ALN-VSP O2) (알닐람 파마슈티칼즈(Alnylam Pharmaceuticals)), AMG 386 (암젠(Amgen)), AMG706 (암젠), 아파티닙(Apatinib) (YN968D1) (지안구수 헹루이 메디슨(Jiangsu Hengrui Medicine)), AP23573 (리다포롤리무스 (Ridaforolimus)/MK8669) (아리아드 파마슈티칼즈(Ariad Pharmaceuticals)), AQ4N(노바베아(Novavea)), ARQ 197 (아큘(ArQule)), ASA404(노파르티스/안티소마(Antisoma)), 아티프리모드(Atiprimod) (칼리스토 파마슈티칼즈(Callisto Pharmaceuticals)), ATN-161 (아테누온(Attenuon)), AV-412 (아베오 파마슈티칼즈 (Aveo Pharmaceuticals)), AV-951 (아베오 파마슈티칼즈), 아바스틴(Avastin) (베바시주맙(Bevacizumab)) (게넨테크(Genentech)), AZD2171 (세디라닙(Cediranib)/레센틴(Recentin)) (아스트라제네카(AstraZeneca)), BAY 57-9352 (텔라티닙(Telatinib)) (바이엘(Bayer)), BEZ235 (노파르티스), BIBF1120 (베링거 인겔헤임 파마슈티칼즈(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals)), BIBW 2992 (베링거 인겔헤임 파마슈티칼즈), BMS-275291 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-582664 (브리바닙(Brivanib)) (브리스톨-마이어스 스큅), BMS-690514 (브리스톨-마이어스 스큅), 칼시트리올(Calcitriol), CCI-779 (토리셀(Torisel)) (와이어쓰(Wyeth)), CDP-791 (임클론 시스템즈(ImClone Systems)), 세플라토닌(Ceflatonin) (호모하링토닌(Homoharringtonine)/HHT) (ChemGenex 테라퓨틱스), 켈레브렉스(Celebrex) (켈레콕십(Celecoxib)) (화이자), CEP-7055 (케팔론(Cephalon)/사노피(Sanofi)), CHIR-265 (키론 코포레이션(Chiron Corporation), NGR-TNF, COL-3 (메타스타트(Metastat)) (콜라게넥스 파라세우티칼스 (Collagenex Pharaceuticals)), 콤브레타스타틴(Combretastatin) (옥시젠(Oxigene)), CP-751,871 (피기투무맙(Figitumumab)) (화이자), CP-547,632 (화이자), CS-7017 (다이이치 산키오 파르마(Daiichi Sankyo Pharma)), CT-322 (안지오셉트(Angiocept)) (아드넥수스(Adnexus)), 쿠르쿠민 (Curcumin), 달테파린 (Dalteparin) (프라그민(Fragmin)) (화이자), 디술피람(Disulfiram) (안타부세(Antabuse)), E7820 (에이사이 리미티드(Eisai Limited)), E7080 (에이사이 리미티드), EMD 121974 (실렌지티드(Cilengitide)) (EMD 파마슈티칼즈(EMD Pharmaceuticals)), ENMD-1198 (엔트레메드(EntreMed)), ENMD-2076 (엔트레메드), 엔도스타르 (엔도스타(Endostar)) (심세레(Simcere)), 에르비툭스(Erbitux) (임클론(ImClone)/브리스톨-메이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)), EZN-2208 (엔존 파마슈티칼즈(Enzon Pharmaceuticals)), EZN-2968 (엔존 파마슈티칼즈), GC1008 (겐자임(Genzyme)), 게니스테인(Genistein), GSK1363089 (포레티닙(Foretinib)) (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), GW786034 (파조파닙(Pazopanib)) (글락소스미스클라인), GT-111 (바스큘러 바이오제닉스 리미티드(Vascular Biogenics Ltd.)), IMC-1121B (라무시루맙(Ramucirumab)) (임클론 시스템), IMC-18F1 (임클론 시스템즈), IMC-3G3 (임클론 LLC(ImClone LLC)), INCB007839 (인시테 코포레이션(Incyte Corporation)), INGN 241 (인트로젠 테라퓨틱스(Introgen Therapeutics)), 이레사(Iressa) (ZD1839/게피티닙(Gefitinib)), LBH589 (파리닥스(Faridak)/파노비노스트스트(Panobinostst)) (노파르티스), 루센티스(Lucentis) (라니비주맙(Ranibizumab)) (게넨테크(Genentech)/노파르티스), LY317615(엔자스타우린(Enzastaurin)) (엘리 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)), 마쿠젠(Macugen) (페가프타닙(Pegaptanib)) (화이자), MEDI522 (아베그린(Abegrin)) (메드이뮨(Medimmune)), MLN518 (탄두티닙(Tandutinib)) (밀렌늄(Millennium)), 네오바스타트(Neovastat) (AE941/베네핀(Benefin)) (아에테르나 젠타리스(Aeterna Zentaris)), 넥사바르(Nexavar) (바이어(Bayer)/오닉스(Onyx)), NM-3 (겐자임 코포레이션(Genzyme Corporation)), 노스카핀(Noscapine) (코우가르 바이오테크놀로지(Cougar Biotechnology)), NPI-2358(네레우스 파마슈티칼즈(Nereus Pharmaceuticals)), OSI-930(OSI), 팔로미드 529(Palomid 529) (팔로마 파마세니칼스, 인크.(Paloma Pharmaceuticals, Inc.), 판젬 캡슐스(Panzem Capsules) (2ME2) (엔트레메드(EntreMed)), 판젬 NCD(2ME2) (엔트레메드), PF-02341066 (화이자), PF-04554878 (화이자), PI-88 (프로젠 인더스트리스(Progen Industries)/메디젠 바이오테크놀로지(Medigen Biotechnology)), PKC412(노파르티스), 폴리페논 E(polyphenon E) (그린 티 익스트렉트(Green Tea Extract)) (폴리페노 E 인터네셔널. 인크.(polypheno E International, Inc), PPI-2458 (프라에시스 파마슈티칼즈(Praecis Pharmaceuticals)), PTC299 (PTC 테라퓨틱스), PTK787 (바탈라닙(Vatalanib)) (노파르티스), PXD101 (벨리노스타트(Belinostat)) (큐라젠 코포레이션(CuraGen Corporation)), RAD001 (에베롤리무스(Everolimus)) (노파르티스), RAF265 (노파르티스), 로제라페닙 (레고라페닙(Regorafenib)) (BAY73-4506) (바이엘), 레블리미드(Revlimid) (켈젠), 레타안(Retaane) (알콘 리서치(Alcon Research)), SN38(리포소멀(Liposomal)) (네오팜(Neopharm)), SNS-032 (BMS-387032) (수네시스(Sunesis)), SOM230 (파시레오티드(Pasireotide)) (노파르티스), 스쿠알라민(Squalamine) (게네라(Genaera)), 수라민(Suramin), 수텐트(Sutent) (화이자), 타세바(Tarceva) (게넨테크(Genentech)), TB-403 (트롬보게닉스 (Thrombogenics)), 템포스타틴(Tempostatin) (콜라드 바이오파마슈티칼즈 (Collard Biopharmaceuticals)), 테트라티오몰리브데이트(Tetrathiomolybdate) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)), TG100801 (타게젠(TargeGen)), 탈리도미드(Thalidomide) (켈젠 코포레이션), 틴자파린 소듐(Tinzaparin Sodium), TKI258 (노파르티스), TRC093 (트라콘 파마슈티칼즈 인크.(Tracon Pharmaceuticals Inc.)), VEGF Trap (아플리버셉트(Aflibercept)) (레제네론 파마슈티칼즈(Regeneron Pharmaceuticals)), VEGF Trap-Eye(레제네론 파마슈티칼즈), 베글린(Veglin) (바스겐 테라퓨틱스(VasGene Therapeutics)), 보테조밉(Bortezomib) (밀레늄(Millennium)), XL184(엑셀릭시스(Exelixis)), XL647 (엑셀릭시스), XL784 (엑셀릭시스), XL820 (엑셀릭시스), XL999 (엑셀릭시스), ZD6474 (아스트라제네카), 보리노스타트(Vorinostat) (머크(Merck)), 및 ZSTK474를 포함한다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예로는 베바시주맙(Bevacizumab) (아바스틴(Avastin)®), 악시티닙(axitinib) (인라이타(Inlyta)®); 브리바닙 알라니네이트(Brivanib alaninate) (BMS-582664,(S)―((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(Sorafenib) (넥사바르(Nexavar)®); 파조파닙(Pazopanib) (보트리엔트(Votrient)®); 수니티닙 말레이트(Sunitinib malate) (수텐트(Sutent)®); 세디라닙(Cediranib) (AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프(Vargatef) (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(Foretinib) (GSK1363089); 텔라티닙(Telatinib) (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(Apatinib) (YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(Imatinib) (글레벡(Gleevec)®); 포나티닙(Ponatinib) (AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(Tivozanib) (AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(Regorafenib) (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디히드로클로라이드(Vatalanib dihydrochloride) (PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(Brivanib) (BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(Vandetanib) (카프렐사(Caprelsa)® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트(Motesanib diphosphate) (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복사미드, PCT 공보 WO 02/066470에 기재되어 있음); 도비티닙 디락트산(Dovitinib dilactic acid) (TKI258, CAS 852433-84-2); 린파닙(Linfanib) (ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(Cabozantinib) (XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(Lestaurtinib) (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카복사미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타히드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 및 아플리베르셉트 (에일리아(Eylea)®)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 EGF 경로 억제제의 예로는 제한없이, 티르포스틴 46, EKB-569, 에로티닙(erlotinib) (타르세바(Tarceva)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 에르비툭스, 니모투주맙, 라파티닙(Lapatinib)(타이커브(Tykerb)®), 세툭시맙 (항-EGFR mAb), 188Re-표지 니모투주맙(항-EGFR mAb), 및 WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, 미국 특허 번호 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 WO 96/33980에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물을 포함할 수 있다. 예시적인 EGFR 항체로는 세툭시맙(얼비툭스(Erbitux)®); 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)®); 마투주맙(EMD-72000); 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)®); 니모투주맙(hR3); 잘루투무맙; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); 및 ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제로는 오시머티닙 (타그리소(Tagrisso)®), 에로티닙 히드로클로라이드 (타르세바(Tarceva)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®); N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3"S")-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, 토복(Tovok)®); 반데타닙(Vandetanib) (카프렐사®); 라파티닙 (타이커브®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올 (BMS690514); 카네르티닙 디히드로클로라이드 (CI-1033); 6-[4-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE788, CAS 497839-62-0); 무브리티닙 (TAK165); 펠리티닙 (EKB569); 아파티닙 (BIBW2992); 네라티닙 (HKI-272); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 (BMS599626); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타히드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민 (XL647, CAS 781613-23-8); 및 4-[4-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀 (PKI166, CAS 187724-61-4)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 mTOR 억제제의 예로는 제한없이, 라파마이신 (라파뮨(Rapamune)®), 및 그의 유사체 및 유도체; SDZ-RAD; 템시롤리무스(Temsirolimus) (토리셀(Torisel)®; 또한 CCI-779로도 공지); 리다포롤리무스(Ridaforolimus) (공식적으로는 데페롤리무스(deferolimus)로도 공지, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥소-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9]헥사헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트 (AP23573 및 MK8669로도 공지, 및 PCT 공개 번호 WO 03/064383에 기술되어 있음); 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor)® 또는 RAD001); 라파마이신 (AY22989, 시롤리무스(Sirolimus)®); 시마피모드(Simapimod) (CAS 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-디옥소-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-, 내부 염 (SF1126, CAS 936487-67-1)을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물과 함께 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제의 예로는 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (GDC 0941로도 공지 및 PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기술되어 있음); 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 공지 및 PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기술되어 있음); 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (BKM120 또는 NVP-BKM120로도 공지 및 PCT 공개 번호 WO2007/084786에 기술되어 있음); 토바세르팁(Tozasertib) (VX680 또는 MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리디네디온 (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로페닐아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타히드로-11-히드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸-사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온 (PX866, CAS 502632-66-8); 및 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온 (LY294002, CAS 154447-36-6)을 를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 단백질 키나제 B (PKB) 또는 AKT 억제제로는 8-[4-(1-아미노사이클로부틸)페닐]-9-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온 (MK-2206, CAS 1032349-93-1); 페리포신(Perifosine) (KRX0401); 4-도데실-N-1,3,4-티아디아졸-2-일-벤젠술폰아미드 (PHT-427, CAS 1191951-57-1); 4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-[(3S)-3-피페리디닐메톡시]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-2-메틸-3-부틴-2-올 (GSK690693, CAS 937174-76-0); 8-(1-히드록시에틸)-2-메톡시-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-6H-디벤조[b,d]피란-6-온 (팔로미드 529, P529, 또는 SG-00529); 트리시르빈(Tricirbine) (6-아미노-4-메틸-8-(β-D-리보푸라노실)-4H,8H-피롤로[4,3,2-de]피리미도[4,5-c]피리다진); (αS)-α-[[[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]메틸]-벤젠에탄아민 (A674563, CAS 552325-73-2); 4-[(4-클로로페닐)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-피페리딘아민 (CCT128930, CAS 885499-61-6); 4-(4-클로로페닐)-4-[4-(1H 피라졸-4-일)페닐]-피페리딘 (AT7867, CAS 857531-00-1); 및 아르켁신(Archexin) (RX-0201, CAS 663232-27-7)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, CER 변형된 세포와 함께 조합하여 사용되는 티로신 키나제 억제제는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제이다. 예시적인 ALK 억제제로는 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 달란테르셉트, 엔트렉티닙, 및 로를라티닙을 포함한다.
탠덤 발현 카세트 변형된 세포가 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여되는 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 단일요법으로서 투여된다면 치료량 이하(subtherapeutic)인 것으로 간주될 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 상기 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트는 상가 또는 시너지 효과를 제공할 수 있으며, 이로써, 하나 이상의 추가 요법은 저 낮은 저용량으로 투여될 수 있다. 조합 요법은 추가 요법 이전에 (예컨대, 추가 요법 이전 1일 내지 30일 이상인 시점에), 추가 요법과 동시에 (당일에), 또는 추가 요법 이후에 (예컨대, 추가 요법 후 1일 - 30일 이상인 시점에) 본원에 기술된 탠덤 발현 카세트 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 하나 이상의 추가 요법 투여 후에 투여된다. 추가의 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 하나 이상의 추가 요법 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일인 시점에 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 하나 이상의 추가 요법 투여 후 4주 이내, 3주 이내, 2주 이내, 또는 1주 이내에 투여된다. 하나 이상의 추가 요법이 다회 투약을 포함하는 경우, 탠덤 발현 카세트 변형된 세포는 하나 이상의 추가 요법의 초기 투약 후, 하나 이상의 추가 요법의 최종 투약 후, 또는 하나 이상의 추가 요법의 다회 투약 사이에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 고갈 단계를 포함한다. 대상체로부터 탠덤 발현 카세트 변형된 세포를 제거하는 고갈 단계는 대상체에 대한 독성을 완화시키기 위해, 치료 효과에 충분한 시간 후에 진행될 수 있다. 상기 실시양태에서, 탠덤 발현 카세트를 포함하는 벡터는 유도성 자살 유전자, 예컨대, iCASP9, 유도성 Fas, 또는 HSV-TK를 포함할 수 있다. 유사하게, 벡터는 연관된 모노클로날 항체 (mAb), 예를 들어, CD20의 경우 리툭시맙, 또는 EGFR의 경우 세툭시맙의 주입을 통해 형질도입된 세포의 고갈을 촉진하는 공지된 세포 표면 항원, 예컨대, CD20 또는 말단절단된 EGFR (서열번호: 82)의 발현을 위해 디자인될 수 있다. 성숙 림프구의 표면에 존재하는 CD52를 표적화하는 알렘투주맙(alemtuzumab) 또한 형질도입된 B 세포, T 세포, 또는 자연 살해 세포를 고갈시키는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 대상체로는 동물, 예컨대, 인간, 영장류, 소, 말, 양, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 또는 돼지를 포함한다. 대상체는 수컷 또는 암컷일 수 있고, 유아, 아동, 청소년, 성인, 및 노인 대상체를 포함하여, 임의의 적절한 연령일 수 있다.
실시예
실시예 1: 탠덤 발현 카세트 구축
포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 TLR4의 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 97의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER5"를 생성하였다. 포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 TLR5의 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 98의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER19"를 생성하였다. 포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 TLR8 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 99의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER21"을 생성하였다. 포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 NFAM1의 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 100의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER25"를 생성하였다. 포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 TLR2의 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 101의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER27"을 생성하였다. 포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 Traf6의 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 102의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER29"를 생성하였다. 포스파티딜세린 결합 단백질 Tim4의 세포외 도메인 및 Tim4 막관통 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 Traf3의 세포내 신호전달 도메인에 융합시켜 서열번호: 103의 아미노산 서열을 코딩하는 키메라 포식작용 수용체 "CER31"을 생성하였다.
HPV16 E7 특이적 TCR (PCT 공개 번호 WO2015/184228 참조)의 TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 TCRα를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 그 사이의 P2A 자기 절단 펩티드에 대한 서열을 사용하여 융합시켰다. TCR Vα 도메인은 서열번호: 94의 아미노산 서열을 포함하고, TCR Vβ 영역은 서열번호: 92의 아미노산 서열을 포함한다. Cα 도메인은 12, 14, 및 15번 위치에 시스테인 치환 및 LVL 치환을 포함하고, 서열번호: 95의 아미노산 서열을 포함한다. Cβ는 또한 시스테인 치환을 포함하고, 서열번호: 93의 아미노산 서열을 포함한다. 코딩된 HPV16 E7 특이적 TCR은 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함한다. 본 실시예에 기술된 탠덤 발현 구축물에 대한 아미노산 서열을 하기 표 2에 제공되어 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
선택된 CER 폴리뉴클레오티드 및 HPV16 E7 TCR 폴리뉴클레오티드를 동일한 pLenti 렌티바이러스 벡터 내로 삽입하고, (서열번호: 68의 아미노산 서열을 코딩하는) T2A 서열도 함께 그 사이에 삽입하였다 (도 1a-1g 참조). 인간 공여자로부터 정맥 천자에 의해 말초 혈액을 수집하고, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 림프구 분리 매질을 사용하여 밀도 구배 원심분리에 의해 단리시켰다. 상업적으로 이용가능한 단리 키트를 이용하여 PBMC로부터 CD8+ T 세포를 농축시키고, 완전 세포 성장 배지 중에서 항-CD3 및 항-CD28로 활성화시켰다. CER-HPV16 E7 TCR 조합을 발현하는 50 ㎕의 바이러스 벡터를 0.5 ml 완전 세포 성장 배지 중에 희석시키고, CD8+ T 세포에 첨가하였다. 이어서, 형질도입된 CD8+ T 세포를 32℃ 미리 가온된 원심분리기에서 1시간 동안 270 x g rpm으로 원심분리시켰다. CD8+ T 세포를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. T 세포를 완전 세포 성장 배지 중에서 추가로 72시간 동안 확장시키고, 비드를 제거하고, 기능 검정법을 위해 사용하기 전 5일 동안 확장시켰다.
실시예 2: CER - TCR 탠덤 발현 카세트가 형질도입된 CD8 T 세포는 항원 특이적 세포용해 및 식세포 활성을 나타낸다
탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포의 세포독성 활성은 절단시 형광을 내는 레드 시약과 활성화된 카스파제 3/7 인식 모티프를 커플링하는 카스파제 3/7 아폽토시스 시약 (인큐사이트®)를 이용하여 검출하였다. 형광 현미경법을 이용하여 형광 신호를 측정하였다. 형질도입된 CD8+ T 세포를 HPV16 E7+ 두부경부 평편 세포 암종 세포 (SCC152)와 1:1 비율로 공동 배양하고, 카스파제 3/7 아폽토시스 시약을 공동 배양물에 첨가하였다. CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트를 포함하는 CD8+ T 세포는 SCC152 세포에 대해 세포독성 활성을 나타낸다 (도 2 참조). CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포에 의한 세포독성 반응은 6시간까지 HPV16 E7 TCR만을 단독으로 포함하는 CD8+ T 세포보다 지수적으로 더 높은 것으로 보인다 (도 3 참조). CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트, CER29-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트, 또는 CER31-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포를 SCC152 세포와 1:1의 표적:효과기 세포 비로 공동 배양하였다. 카스파제 3/7 아폽토시스을 공동 배양물에 첨가하고, 형광을 측정하여 세포독성 활성을 측정하였다 (도 4 및 5 참조). 대조군 샘플은 HPV16 E7 TCR이 단독으로 형질도입된 CD8+ T 세포 또는 모의 형질도입된 T 세포였다.
탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포를 SCC152 세포와 함께 1:1 비율로 6시간 동안 공동 배양함으로써 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포의 식세포 활성을 검출하였다. 식세포 이벤트를 가시화하고, KEYENCE BZ-X710 형광 현미경, 20X 대물렌즈 및 하이브리드 포착 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. CER21-HPV16 E7 TCR, CER29-HPV16 E7 TCR, 또는 CER31-HPV16 E7 TCR 탠덤 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포는 SCC152 세포에 대해 식작용을 할 수 있다 (도 6 및 7 참조). Rac1 억제제 NSC23766 (50 μM) 또한 공동 배양물 실험에 첨가하고, 시험관내 식작용을 측정하였다. Rac1 억제제 처리 결과, CER21-HPV16 E7 TCR, CER29-HPV16 E7 TCR, 또는 CER31-HPV16 E7 TCR이 형질도입된 T 세포에 의해 SCC152 세포의 포식작용은 Rac1에 의존하는 방식으로 발생하였다 (도 8-10 참조). 도 11 및 12는 CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포는 스트렙트아비딘 코팅된 라텍스 비드, 여기에 비오딘-접합된 포스파티딜세린으로 코팅된 것을 포식하였다. 약 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 포스파티딜세린 코팅된 비드가 CER21-HPV16 E7 TCR+ T 세포 내부에서 시각화될 수 있다.
CER21-HPV16 E7 TCR 탠덤 발현 카세트로 형질도입된 CD8+ T 세포의 사이토카인 반응은 세포 상청액을 샘플링함으로써 SCC152 세포와의 공동 배양 실험 동안 측정하였고, CER21-HPV16 E7 TCR+ T 세포는 IFNγ 반응에 의해 측정된 바, 항원 특이적 효과기 기능을 보이는 것으로 나타났다 (도 14 참조).
실시예 3: CER에 의해 특이적으로 유도된 T 세포의 식세포 활성
표적 세포를 포식하고, 포식작용-신호전달 이벤트를 반복 재현할 수 있는 CER 변형된 T 세포의 능력을 공동 배양 검정법에서 평가하였다. T 세포를 HPV E7 특이적 TCR (서열번호: 158을 포함하는 폴리펩티드 서열)을 코딩하는 핵산, 또는 HPV E7 특이적 TCR + CER29 (서열번호: 169를 포함하는 폴리펩티드 서열) 폴리펩티드를 코딩하는 탠덤 발현 카세트로 형질도입시켰다. pHrodo-표지된 HPV+ SCC152 두부경부 암 세포를 모의 형질도입된 T 세포, HPV E7 TCR이 형질도입된 T 세포, 또는 HPV E7 TCR/CER29로 형질도입된 T 세포와 함께 공동으로 인큐베이션시켰다. FACS에 의해 식작용을 분석하였고, 그 결과, 셀-트레이스 바이올렛 표지된 E7 TCR/CER29-T 세포의 다수가 pHrodo 양성으로 염색된 것으로 나타났다 (도 15 a 참조). FACS 데이터 정량화 결과, 모의 형질도입된 T 세포와 E7 TCR이 형질도입된 T 세포 사이에는 어떤 차이도 없는 것으로 나타났다 (도 15b 참조).
상기 기술한 다양한 실시양태를 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 지칭되고/거나 미국 가특허원 제62/563,615호, 제62/649,529호, 및 제62/652,822호를 포함하나, 이에 한정되지 않는 출원정보 요약서에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 2018년 3월 28일 공개된 비-특허 공보 모두는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용하여 다른 추가의 실시양태를 제공하기 위해 변형될 수 있다.
상기 및 다른 변화는 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 실시양태로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 이러한 청구범위가 자격을 부여하는 전 범주의 등가물과 함께 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> CERO Therapeutics, Inc. Corey, Daniel Mark Ibarra, Ingrid <120> EXPRESSION VECTORS FOR CHIMERIC ENGULFMENT RECEPTORS, GENETICALLY MODIFIED HOST CELLS, AND USES THEREOF <130> IPA201170-US <140> PCT <141> 2019-03-27 <150> US 62/649,499 <151> 2018-03-28 <160> 195 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR4 juxtamembrane domain <400> 1 Pro Val Leu Ser Leu Asn Ile Thr Cys Gln Met Asn Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> MRC1 signaling domain <400> 2 Tyr Lys Lys Arg Arg Val His Leu Pro Gln Glu Gly Ala Phe Glu Asn 1 5 10 15 Thr Leu Tyr Phe Asn Ser Gln Ser Ser Pro Gly Thr Ser Asp Met Lys 20 25 30 Asp Leu Val Gly Asn Ile Glu Gln Asn Glu His Ser Val Ile 35 40 45 <210> 3 <211> 473 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> MERTK signaling domain <400> 3 Lys Arg Val Gln Glu Thr Lys Phe Gly Asn Ala Phe Thr Glu Glu Asp 1 5 10 15 Ser Glu Leu Val Val Asn Tyr Ile Ala Lys Lys Ser Phe Cys Arg Arg 20 25 30 Ala Ile Glu Leu Thr Leu His Ser Leu Gly Val Ser Glu Glu Leu Gln 35 40 45 Asn Lys Leu Glu Asp Val Val Ile Asp Arg Asn Leu Leu Ile Leu Gly 50 55 60 Lys Ile Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ser Val Met Glu Gly Asn Leu 65 70 75 80 Lys Gln Glu Asp Gly Thr Ser Leu Lys Val Ala Val Lys Thr Met Lys 85 90 95 Leu Asp Asn Ser Ser Gln Arg Glu Ile Glu Glu Phe Leu Ser Glu Ala 100 105 110 Ala Cys Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Ile Arg Leu Leu Gly 115 120 125 Val Cys Ile Glu Met Ser Ser Gln Gly Ile Pro Lys Pro Met Val Ile 130 135 140 Leu Pro Phe Met Lys Tyr Gly Asp Leu His Thr Tyr Leu Leu Tyr Ser 145 150 155 160 Arg Leu Glu Thr Gly Pro Lys His Ile Pro Leu Gln Thr Leu Leu Lys 165 170 175 Phe Met Val Asp Ile Ala Leu Gly Met Glu Tyr Leu Ser Asn Arg Asn 180 185 190 Phe Leu His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Arg Asp Asp 195 200 205 Met Thr Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Lys Ile Tyr Ser 210 215 220 Gly Asp Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met Pro Val Lys Trp 225 230 235 240 Ile Ala Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr Ser Lys Ser Asp 245 250 255 Val Trp Ala Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala Thr Arg Gly Met 260 265 270 Thr Pro Tyr Pro Gly Val Gln Asn His Glu Met Tyr Asp Tyr Leu Leu 275 280 285 His Gly His Arg Leu Lys Gln Pro Glu Asp Cys Leu Asp Glu Leu Tyr 290 295 300 Glu Ile Met Tyr Ser Cys Trp Arg Thr Asp Pro Leu Asp Arg Pro Thr 305 310 315 320 Phe Ser Val Leu Arg Leu Gln Leu Glu Lys Leu Leu Glu Ser Leu Pro 325 330 335 Asp Val Arg Asn Gln Ala Asp Val Ile Tyr Val Asn Thr Gln Leu Leu 340 345 350 Glu Ser Ser Glu Gly Leu Ala Gln Gly Ser Thr Leu Ala Pro Leu Asp 355 360 365 Leu Asn Ile Asp Pro Asp Ser Ile Ile Ala Ser Cys Thr Pro Arg Ala 370 375 380 Ala Ile Ser Val Val Thr Ala Glu Val His Asp Ser Lys Pro His Glu 385 390 395 400 Gly Arg Tyr Ile Leu Asn Gly Gly Ser Glu Glu Trp Glu Asp Leu Thr 405 410 415 Ser Ala Pro Ser Ala Ala Val Thr Ala Glu Lys Asn Ser Val Leu Pro 420 425 430 Gly Glu Arg Leu Val Arg Asn Gly Val Ser Trp Ser His Ser Ser Met 435 440 445 Leu Pro Leu Gly Ser Ser Leu Pro Asp Glu Leu Leu Phe 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PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR1 transmembrane domain <400> 54 Leu Leu Ile Val Thr Ile Val Ala Thr Met Leu Val Leu Ala Val Thr 1 5 10 15 Val Thr Ser Leu Cys 20 <210> 55 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR2 transmembrane domain <400> 55 Ala Leu Val Ser Gly Met Cys Cys Ala Leu Phe Leu Leu Ile Leu Leu 1 5 10 15 Thr Gly Val Leu Cys 20 <210> 56 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR3 Transmembrane domain <400> 56 Phe Phe Met Ile Asn Thr Ser Ile Leu Leu Ile Phe Ile Phe Ile Val 1 5 10 15 Leu Leu Ile His Phe 20 <210> 57 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR4 transmembrane domain <400> 57 Thr Ile Ile Gly Val Ser Val Leu Ser Val Leu Val Val Ser Val Val 1 5 10 15 Ala Val Leu Val Tyr 20 <210> 58 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR5 transmembrane domain <400> 58 Phe Ser Leu Phe Ile Val Cys Thr Val Thr Leu Thr Leu Phe Leu Met 1 5 10 15 Thr Ile Leu Thr Val 20 <210> 59 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR6 transmembrane domain <400> 59 Ala Leu Val Ser Gly Met Cys Cys Ala Leu Phe Leu Leu Ile Leu Leu 1 5 10 15 Thr Gly Val Leu Cys 20 <210> 60 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR7 transmembrane domain <400> 60 Leu Ile Leu Phe Ser Leu Ser Ile Ser Val Ser Leu Phe Leu Met Val 1 5 10 15 Met Met Thr Ala Ser 20 <210> 61 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR8 transmembrane domain <400> 61 Ala Val Ile Leu Phe Phe Phe Thr Phe Phe Ile Thr Thr Met Val Met 1 5 10 15 Leu Ala Ala Leu Ala 20 <210> 62 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> TLR9 transmembrane domain <400> 62 Phe Ala Leu Ser Leu Leu Ala Val Ala Leu Gly Leu Gly Val Pro Met 1 5 10 15 Leu His His Leu Cys 20 <210> 63 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> modified IgG4 hinge <400> 63 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 64 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> GM-CSF signal peptide <400> 64 Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 1 5 10 15 Ala Phe Leu Leu Ile Pro 20 <210> 65 <211> 24 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Tim4 signal peptide <400> 65 Met Ser Lys Glu Pro Leu Ile Leu Trp Leu Met Ile Glu Phe Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Val Thr Ser 20 <210> 66 <211> 22 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <223> Tim4 signal peptide <400> 66 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala 20 <210> 67 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T2A self-cleaving peptide <400> 67 Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 1 5 10 15 Gly Pro <210> 68 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T2A self-cleaving peptide variant <400> 68 Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp 1 5 10 15 Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 20 <210> 69 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T2A self-cleaving peptide variant <400> 69 Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 1 5 10 15 Gly Pro Arg <210> 70 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P2A self-cleaving peptide <400> 70 Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 1 5 10 15 Pro Gly Pro <210> 71 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P2A self-cleaving peptide variant <400> 71 Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 20 25 <210> 72 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> E2A self-cleaving peptide <400> 72 Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser 1 5 10 15 Asn Pro Gly Pro 20 <210> 73 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> F2A self-cleaving peptide <400> 73 Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val 1 5 10 15 Glu Ser Asn Pro Gly Pro 20 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T2A self-cleaving peptide variant <400> 75 Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp 1 5 10 15 Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg 20 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <211> 285 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> truncated EGFR <400> 82 Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu 1 5 10 15 Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile 20 25 30 Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe 35 40 45 Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr 50 55 60 Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn 65 70 75 80 Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg 85 90 95 Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile 100 105 110 Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val 115 120 125 Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp 130 135 140 Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn 145 150 155 160 Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu 165 170 175 Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser 180 185 190 Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu 195 200 205 Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln 210 215 220 Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly 225 230 235 240 Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro 245 250 255 His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr 260 265 270 Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His 275 280 285 <210> 83 <211> 192 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Rac1 <400> 83 Met Gln Ala Ile Lys Cys Val Val Val Gly Asp Gly Ala Val Gly Lys 1 5 10 15 Thr Cys Leu Leu Ile Ser Tyr Thr Thr Asn Ala Phe Pro Gly Glu Tyr 20 25 30 Ile Pro Thr Val Phe Asp Asn Tyr Ser Ala Asn Val Met Val Asp Gly 35 40 45 Lys Pro Val Asn Leu Gly Leu Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu Asp Tyr 50 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Val Lys Phe Glu Ile Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu 65 70 75 80 Arg Tyr His Ser Leu Ala Pro Met Tyr Tyr Arg Gly Ala Gln Ala Ala 85 90 95 Ile Val Val Tyr Asp Ile Thr Asn Glu Glu Ser Phe Ala Arg Ala Lys 100 105 110 Asn Trp Val Lys Glu Leu Gln Arg Gln Ala Ser Pro Asn Ile Val Ile 115 120 125 Ala Leu Ser Gly Asn Lys Ala Asp Leu Ala Asn Lys Arg Ala Val Asp 130 135 140 Phe Gln Glu Ala Gln Ser Tyr Ala Asp Asp Asn Ser Leu Leu Phe Met 145 150 155 160 Glu Thr Ser Ala Lys Thr Ser Met Asn Val Asn Glu Ile Phe Met Ala 165 170 175 Ile Ala Lys Lys Leu Pro Lys Asn Glu Pro Gln Asn Pro Gly Ala Asn 180 185 190 Ser Ala Arg Gly Arg Gly Val Asp Leu Thr Glu Pro Thr Gln Pro Thr 195 200 205 Arg Asn Gln Cys Cys Ser Asn 210 215 <210> 85 <211> 207 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Rab7 <400> 85 Met Thr Ser Arg Lys Lys Val Leu Leu Lys Val Ile Ile Leu Gly Asp 1 5 10 15 Ser Gly Val Gly Lys Thr Ser Leu Met Asn Gln Tyr Val Asn Lys Lys 20 25 30 Phe Ser Asn Gln Tyr Lys Ala Thr Ile Gly Ala Asp Phe Leu Thr Lys 35 40 45 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Ser Tyr Arg Lys Gln Val Glu Val Asp Cys 35 40 45 Gln Gln Cys Met Leu Glu Ile Leu Asp Thr Ala Gly Thr Glu Gln Phe 50 55 60 Thr Ala Met Arg Asp Leu Tyr Met Lys Asn Gly Gln Gly Phe Ala Leu 65 70 75 80 Val Tyr Ser Ile Thr Ala Gln Ser Thr Phe Asn Asp Leu Gln Asp Leu 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Leu Arg Val Lys Asp Thr Glu Asp Val Pro Met Ile 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Glu Asp Glu Arg Val Val Gly Lys 115 120 125 Glu Gln Gly Gln Asn Leu Ala Arg Gln Trp Cys Asn Cys Ala Phe Leu 130 135 140 Glu Ser Ser Ala Lys Ser Lys Ile Asn Val Asn Glu Ile Phe Tyr Asp 145 150 155 160 Leu Val Arg Gln Ile Asn Arg Lys Thr Pro Val Glu Lys Lys Lys Pro 165 170 175 Lys Lys Lys Ser Cys Leu Leu Leu 180 <210> 87 <211> 193 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> RhoA <400> 87 Met Ala Ala Ile Arg Lys Lys Leu Val Ile Val Gly Asp Gly Ala Cys 1 5 10 15 Gly Lys Thr Cys Leu Leu Ile Val Phe Ser Lys Asp Gln Phe Pro Glu 20 25 30 Val Tyr Val Pro Thr Val Phe Glu Asn Tyr Val Ala Asp Ile Glu Val 35 40 45 Asp Gly Lys Gln 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acids 1-22 are signal peptide <400> 109 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly 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CER11, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 115 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr 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Ser Glu Ala Val Cys 405 410 415 Met Lys Glu Phe Asp His Pro Asn Val Met Arg Leu Ile Gly Val Cys 420 425 430 Phe Gln Gly Ser Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala Pro Val Val Ile Leu 435 440 445 Pro Phe Met Lys His Gly Asp Leu His Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Arg 450 455 460 Leu Gly Asp Gln Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln Met Leu Val Lys Phe 465 470 475 480 Met Ala Asp Ile Ala Ser Gly Met Glu Tyr Leu Ser Thr Lys Arg Phe 485 490 495 Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asn Glu Asn Met 500 505 510 Ser Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Lys Ile Tyr Asn Gly 515 520 525 Asp Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met Pro Val Lys Trp Ile 530 535 540 Ala Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr Ser Lys Ser Asp Val 545 550 555 560 Trp Ser Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala Thr Arg Gly Gln Thr 565 570 575 Pro Tyr Pro Gly Val Glu Asn Ser Glu Ile Tyr Asp Tyr Leu Arg Gln 580 585 590 Gly Asn Arg Leu Lys Gln Pro Ala Asp Cys Leu Asp Gly Leu Tyr Ala 595 600 605 Leu Met Ser Arg Cys Trp Glu Leu Asn Pro Gln Asp Arg Pro Ser Phe 610 615 620 Thr Glu Leu Arg Glu Asp Leu Glu Asn Thr Leu Lys Ala Leu Pro Pro 625 630 635 640 Ala Gln Glu Pro Asp Glu Ile Leu Tyr Val Asn Met Asp Glu Gly Gly 645 650 655 Gly Tyr Pro Glu Pro Pro Gly Ala Ala Gly Gly Ala Asp Pro Pro Thr 660 665 670 Gln Pro Asp Pro Lys Asp Ser Cys Ser Cys Leu Thr Ala Ala Glu Val 675 680 685 His Pro Ala Gly Arg Tyr Val Leu Cys Pro Ser Thr Thr Pro Ser Pro 690 695 700 Ala Gln Pro Ala Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala Pro Gly Gln Glu Asp 705 710 715 720 Gly Ala <210> 116 <211> 342 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER12, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 116 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe Thr Thr Glu Ser Glu Thr Leu Pro Ala Ser Asn His Ser Gln Arg 210 215 220 Ser Met Met Thr Ile Ser Thr Asp Ile Ala Val Leu Arg Pro Thr Gly 225 230 235 240 Ser Asn Pro Gly Ile Leu Pro Ser Thr Ser Gln Leu Thr Thr Gln Lys 245 250 255 Thr Thr Leu Thr Thr Ser Glu Ser Leu Gln Lys Thr Thr Lys Ser His 260 265 270 Gln Ile Asn Ser Arg Gln Thr Ile Leu Ile Ile Ala Cys Cys Val Gly 275 280 285 Phe Val Leu Met Val Leu Leu Phe Leu Ala Phe Leu Arg Leu Lys Ile 290 295 300 Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val 305 310 315 320 Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys 325 330 335 His Glu Lys Pro Pro Gln 340 <210> 117 <211> 342 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER13, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 117 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys 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<211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER15, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 118 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 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390 395 400 Val Leu Leu Glu Leu Gly Pro Ser Ile Glu Glu Asp Cys Gln Lys Tyr 405 410 415 Ile Leu Lys Gln Gln Gln Glu Glu Ala Glu Lys Pro Leu Gln Val Ala 420 425 430 Ala Val Asp Ser Ser Val Pro Arg Thr Ala Glu Leu Ala Gly Ile Thr 435 440 445 Thr Leu Asp Asp Pro Leu Gly 450 455 <210> 119 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER16, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 119 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe Thr Thr Glu Ser Glu Thr Leu Pro Ala Ser Asn His Ser Gln Arg 210 215 220 Ser Met Met Thr Ile Ser Thr Asp Ile Ala Val Leu Arg Pro Thr Gly 225 230 235 240 Ser Asn Pro Gly Ile Leu Pro Ser Thr Ser Gln Leu Thr Thr Gln Lys 245 250 255 Thr Thr Leu Thr Thr Ser Glu Ser Leu Gln Lys Thr Thr Lys Ser His 260 265 270 Gln Ile Asn Ser Arg Gln Thr Ile Leu Ile Ile Ala Cys Cys Val Gly 275 280 285 Phe Val Leu Met Val Leu Leu Phe Leu Ala Phe Leu His Met Pro Glu 290 295 300 Arg Phe Asp Ala Phe Ile Cys Tyr Cys Pro Ser Asp Ile Gln Phe Val 305 310 315 320 Gln Glu Met Ile Arg Gln Leu Glu Gln Thr Asn Tyr Arg Leu Lys Leu 325 330 335 Cys Val Ser Asp Arg Asp Val Leu Pro Gly Thr Cys Val Trp Ser Ile 340 345 350 Ala Ser Glu Leu Ile Glu Lys Arg Cys Arg Arg Met Val Val Val Val 355 360 365 Ser Asp Asp Tyr Leu Gln Ser Lys Glu Cys Asp Phe Gln Thr Lys Phe 370 375 380 Ala Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala His Gln Lys Arg Leu Ile Pro Ile 385 390 395 400 Lys Tyr Lys Ala Met Lys Lys Glu Phe Pro Ser Ile Leu Arg Phe Ile 405 410 415 Thr Val Cys Asp Tyr Thr Asn Pro Cys Thr Lys Ser Trp Phe Trp Thr 420 425 430 Arg Leu Ala Lys Ala Leu Ser Leu Pro 435 440 <210> 120 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER17, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 120 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe Thr Thr Glu Ser Glu Thr Leu Pro Ala Ser Asn His Ser Gln Arg 210 215 220 Ser Met Met Thr Ile Ser Thr Asp Ile Ala Val Leu Arg Pro Thr Gly 225 230 235 240 Ser Asn Pro Gly Ile Leu Pro Ser Thr Ser Gln Leu Thr Thr Gln Lys 245 250 255 Thr Thr Leu Thr Thr Ser Glu Ser Leu Gln Lys Thr Thr Lys Ser His 260 265 270 Gln Ile Asn Ser Arg Gln Thr Ile Leu Ile Ile Ala Cys Cys Val Gly 275 280 285 Phe Val Leu Met Val Leu Leu Phe Leu Ala Phe Leu Glu Gly Trp Arg 290 295 300 Ile Ser Phe Tyr Trp Asn Val Ser Val His Arg Val Leu Gly Phe Lys 305 310 315 320 Glu Ile Asp Arg Gln Thr Glu Gln Phe Glu Tyr Ala Ala Tyr Ile Ile 325 330 335 His Ala Tyr Lys Asp Lys Asp Trp Val Trp Glu His Phe Ser Ser Met 340 345 350 Glu Lys Glu Asp Gln Ser Leu Lys Phe Cys Leu Glu Glu Arg Asp Phe 355 360 365 Glu Ala Gly Val Phe Glu Leu Glu Ala Ile Val Asn Ser Ile Lys Arg 370 375 380 Ser Arg Lys Ile Ile Phe Val Ile Thr His His Leu Leu Lys Asp Pro 385 390 395 400 Leu Cys Lys Arg Phe Lys Val His His Ala Val Gln Gln Ala Ile Glu 405 410 415 Gln Asn Leu Asp Ser Ile Ile Leu Val Phe Leu Glu Glu Ile Pro Asp 420 425 430 Tyr Lys Leu Asn His Ala Leu Cys Leu Arg Arg Gly Met Phe Lys Ser 435 440 445 His Cys Ile Leu Asn Trp Pro Val Gln Lys Glu Arg Ile Gly Ala Phe 450 455 460 Arg His Lys Leu Gln Val Ala Leu Gly Ser Lys Asn Ser Val His 465 470 475 <210> 121 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER18, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 121 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe 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Asn Leu Asp Ser Ile Ile Leu Val Phe Leu Glu Glu Ile Pro Asp 420 425 430 Tyr Lys Leu Asn His Ala Leu Cys Leu Arg Arg Gly Met Phe Lys Ser 435 440 445 His Cys Ile Leu Asn Trp Pro Val Gln Lys Glu Arg Ile Gly Ala Phe 450 455 460 Arg His Lys Leu Gln Val Ala Leu Gly Ser Lys Asn Ser Val His 465 470 475 <210> 122 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER20, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 122 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe Thr Thr Glu Ser Glu Thr Leu Pro Ala Ser Asn His Ser Gln Arg 210 215 220 Ser Met Met Thr Ile Ser Thr Asp Ile Ala Val Leu Arg Pro Thr Gly 225 230 235 240 Ser Asn Pro Gly Ile Leu Pro Ser Thr Ser Gln Leu Thr Thr Gln Lys 245 250 255 Thr Thr Leu Thr Thr Ser Glu Ser Leu Gln Lys Thr Thr Lys Ser His 260 265 270 Gln Ile Asn Ser Arg Gln Thr Phe Ser Leu Phe Ile Val Cys Thr Val 275 280 285 Thr Leu Thr Leu Phe Leu Met Thr Ile Leu Thr Val Thr Lys Phe Arg 290 295 300 Gly Phe Cys Phe Ile Cys Tyr Lys Thr Ala Gln Arg Leu Val Phe Lys 305 310 315 320 Asp His Pro Gln Gly Thr Glu Pro Asp Met Tyr Lys Tyr Asp Ala Tyr 325 330 335 Leu Cys Phe Ser Ser Lys Asp Phe Thr Trp Val Gln Asn Ala Leu Leu 340 345 350 Lys His Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Asp Gln Asn Arg Phe Asn Leu Cys 355 360 365 Phe Glu Glu Arg Asp Phe Val Pro Gly Glu Asn Arg Ile Ala Asn Ile 370 375 380 Gln Asp Ala Ile Trp Asn Ser Arg Lys Ile Val Cys Leu Val Ser Arg 385 390 395 400 His Phe Leu Arg Asp Gly Trp Cys Leu Glu Ala Phe Ser Tyr Ala Gln 405 410 415 Gly Arg Cys Leu Ser Asp Leu Asn Ser Ala Leu Ile Met Val Val Val 420 425 430 Gly Ser Leu Ser Gln Tyr Gln Leu Met Lys His Gln Ser Ile Arg Gly 435 440 445 Phe Val Gln Lys Gln Gln Tyr Leu Arg Trp Pro Glu Asp Phe Gln Asp 450 455 460 Val Gly Trp Phe Leu His Lys Leu Ser Gln Gln Ile Leu Lys Lys Glu 465 470 475 480 Lys Glu Lys Lys Lys Asp Asn Asn Ile Pro Leu Gln Thr Val Ala Thr 485 490 495 Ile Ser <210> 123 <211> 493 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER22, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 123 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe Thr Thr Glu Ser Glu Thr Leu Pro Ala Ser Asn His Ser Gln Arg 210 215 220 Ser Met Met Thr Ile Ser Thr Asp Ile Ala Val Leu Arg Pro Thr Gly 225 230 235 240 Ser Asn Pro Gly Ile Leu Pro Ser Thr Ser Gln Leu Thr Thr Gln Lys 245 250 255 Thr Thr Leu Thr Thr Ser Glu Ser Leu Gln Lys Thr Thr Lys Ser His 260 265 270 Gln Ile Asn Ser Arg Gln Thr Ala Val Ile Leu Phe Phe Phe Thr Phe 275 280 285 Phe Ile Thr Thr Met Val Met Leu Ala Ala Leu Ala His His Leu Phe 290 295 300 Tyr Trp Asp Val Trp Phe Ile Tyr Asn Val Cys Leu Ala Lys Val Lys 305 310 315 320 Gly Tyr Arg Ser Leu Ser Thr Ser Gln Thr Phe Tyr Asp Ala Tyr Ile 325 330 335 Ser Tyr Asp Thr Lys Asp Ala Ser Val Thr Asp Trp Val Ile Asn Glu 340 345 350 Leu Arg Tyr His Leu Glu Glu Ser Arg Asp Lys Asn Val Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Glu Glu Arg Asp Trp Asp Pro Gly Leu Ala Ile Ile Asp Asn Leu 370 375 380 Met Gln Ser Ile Asn Gln Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Leu Thr Lys 385 390 395 400 Lys Tyr Ala Lys Ser Trp Asn Phe Lys Thr Ala Phe Tyr Leu Ala Leu 405 410 415 Gln Arg Leu Met Asp Glu Asn Met Asp Val Ile Ile Phe Ile Leu Leu 420 425 430 Glu Pro Val Leu Gln His Ser Gln Tyr 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Val Ala Asp Trp Val Tyr Asn Glu Leu 340 345 350 Arg Gly Gln Leu Glu Glu Cys Arg Gly Arg Trp Ala Leu Arg Leu Cys 355 360 365 Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Lys Thr Leu Phe Glu Asn Leu 370 375 380 Trp Ala Ser Val Tyr Gly Ser Arg Lys Thr Leu Phe Val Leu Ala His 385 390 395 400 Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu Arg Ala Ser Phe Leu Leu Ala Gln 405 410 415 Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu Val Ile Leu 420 425 430 Ser Pro Asp Gly Arg Arg Ser Arg Tyr Val Arg Leu Arg Gln Arg Leu 435 440 445 Cys Arg Gln Ser Val Leu Leu Trp Pro His Gln Pro Ser Gly Gln Arg 450 455 460 Ser Phe Trp Ala Gln Leu Gly Met Ala Leu Thr Arg Asp Asn His His 465 470 475 480 Phe Tyr Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Pro Thr Ala Glu 485 490 <210> 125 <211> 493 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER24, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 125 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln 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370 375 380 Ser Val Gly Arg Leu Leu Glu Leu Leu Thr Lys Leu Gly Arg Asp Asp 385 390 395 400 Val Leu Leu Glu Leu Gly Pro Ser Ile Glu Glu Asp Cys Gln Lys Tyr 405 410 415 Ile Leu Lys Gln Gln Gln Glu Glu Ala Glu Lys Pro Leu Gln Val Ala 420 425 430 Ala Val Asp Ser Ser Val Pro Arg Thr Ala Glu Leu Ala Gly Ile Thr 435 440 445 Thr Leu Asp Asp Pro Leu Gly Ser Trp Arg Arg Arg Gln Arg Arg Leu 450 455 460 Arg Gly Ala Ser Ser Ala Glu Ala Pro Asp Gly Asp Lys Asp Ala Pro 465 470 475 480 Glu Pro Leu Asp Lys Val Ile Ile Leu Ser Pro Gly Ile Ser Asp Ala 485 490 495 Thr Ala Pro Ala Trp Pro Pro Pro Gly Glu Asp Pro Gly Thr Thr Pro 500 505 510 Pro Gly His Ser Val Pro Val Pro Ala Thr Glu Leu Gly Ser Thr Glu 515 520 525 Leu Val Thr Thr Lys Thr Ala Gly Pro Glu Gln Gln 530 535 540 <210> 130 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CER86, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 130 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp 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CER99, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 143 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr 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1-22 are signal peptide <400> 144 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 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<400> 152 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser Phe Ser Gln Glu Thr Thr Lys Gly Ser Ala 195 200 205 Phe Thr Thr 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Sequence <220> <223> CER111B, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 155 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly 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Sequence <220> <223> CER112, amino acids 1-22 are signal peptide <400> 156 Met Ser Lys Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Thr Glu Leu Trp Trp 1 5 10 15 Leu Tyr Leu Thr Pro Ala Ala Ser Glu Asp Thr Ile Ile Gly Phe Leu 20 25 30 Gly Gln Pro Val Thr Leu Pro Cys His Tyr Leu Ser Trp Ser Gln Ser 35 40 45 Arg Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys Gly Ser Cys Pro Asn Ser Lys Cys 50 55 60 Asn Ala Glu Leu Leu Arg Thr Asp Gly Thr Arg Ile Ile Ser Arg Lys 65 70 75 80 Ser Thr Lys Tyr Thr Leu Leu Gly Lys Val Gln Phe Gly Glu Val Ser 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Asn Thr Asn Arg Gly Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys 100 105 110 Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe Asn Asp Val Lys Lys Asn Val Arg 115 120 125 Leu Glu Leu Arg Arg Ala Thr Thr Thr Lys Lys Pro Thr Thr Thr Thr 130 135 140 Arg Pro Thr Thr Thr Pro Tyr Val Thr Thr Thr Thr Pro Glu Leu Leu 145 150 155 160 Pro Thr Thr Val Met Thr Thr Ser Val Leu Pro Thr Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Thr Thr Ala Phe Ser Thr Ala Val Thr Thr Cys Pro 180 185 190 Ser Thr Thr Pro Gly Ser 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Ser Asp Ser Val Ser Ser Pro Gln Pro 245 250 255 Gly Ala Ser Asp Thr Ala Val Pro Glu Gln Asn Lys Thr Thr Lys Thr 260 265 270 Gly Gln Met Asp Gly Ile Pro Met Ser Met Lys Asn Glu Met Pro Ile 275 280 285 Ser Gln Leu Leu Met Ile Ile Ala Pro Ser Leu Gly Phe Val Leu Phe 290 295 300 Ala Leu Phe Val Ala Phe Leu His Arg Phe His Gly Leu Trp Tyr Met 305 310 315 320 Lys Met Met Trp Ala Trp Leu Gln Ala Lys Arg Lys Pro Arg Lys Ala 325 330 335 Pro Ser Arg Asn Ile Cys Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Ser Glu Arg 340 345 350 Asp Ala Tyr Trp Val Glu Asn Leu Met Val Gln Glu Leu Glu Asn Phe 355 360 365 Asn Pro Pro Phe Lys Leu Cys Leu His Lys Arg Asp Phe Ile Pro Gly 370 375 380 Lys Trp Ile Ile Asp Asn Ile Ile Asp Ser Ile Glu Lys Ser His Lys 385 390 395 400 Thr Val Phe Val Leu Ser Glu Asn Phe Val Lys Ser Glu Trp Cys Lys 405 410 415 Tyr Glu Leu Asp Phe Ser His Phe Arg Leu Phe Asp Glu Asn Asn Asp 420 425 430 Ala Ala Ile Leu Ile Leu Leu Glu Pro Ile Glu Lys Lys Ala Ile Pro 435 440 445 Gln Arg Phe Cys Lys Leu Arg Lys Ile Met Asn Thr Lys Thr Tyr Leu 450 455 460 Glu Trp Pro Met Asp Glu Ala Gln Arg Glu Gly Phe Trp Val Asn Leu 465 470 475 480 Arg Ala Ala Ile Lys Ser Met Ser Leu Leu Asn Cys Glu Asn Ser Cys 485 490 495 Gly Ser Ser Gln Ser Glu Ser Asp Cys Cys Val Ala Met Ala Ser Ser 500 505 510 Cys Ser Ala Val Thr Lys Asp Asp Ser Val Gly Gly Thr Ala Ser Thr 515 520 525 Gly Asn Leu Ser Ser Ser Phe Met Glu Glu Ile Gln Gly Tyr Asp Val 530 535 540 Glu Phe Asp Pro Pro Leu Glu Ser Lys Tyr Glu Cys Pro Ile Cys Leu 545 550 555 560 Met Ala Leu Arg Glu Ala Val Gln Thr Pro Cys Gly His Arg Phe Cys 565 570 575 Lys Ala Cys Ile Ile Lys Ser Ile Arg Asp Ala Gly His Lys Cys Pro 580 585 590 Val Asp Asn Glu Ile Leu Leu Glu Asn Gln Leu Phe Pro Asp Asn Phe 595 600 605 Ala Lys Arg Glu Ile Leu Ser Leu Met Val Lys Cys Pro Asn Glu Gly 610 615 620 Cys Leu His Lys Met Glu Leu Arg His Leu Glu Asp His Gln Ala His 625 630 635 640 Cys Glu Phe Ala Leu Met Asp Cys Pro Gln Cys Gln Arg Pro Phe Gln 645 650 655 Lys Phe His Ile Asn Ile His Ile Leu Lys Asp Cys Pro Arg Arg Gln 660 665 670 Val Ser Cys Asp Asn Cys Ala Ala Ser Met Ala Phe Glu Asp Lys Glu 675 680 685 Ile His Asp Gln Asn Cys Pro Leu Ala Asn Val Ile Cys Glu Tyr Cys 690 695 700 Asn Thr Ile Leu Ile Arg Glu Gln Met Pro Asn His Tyr Asp Leu Asp 705 710 715 720 Cys Pro Thr Ala Pro Ile Pro Cys Thr Phe Ser Thr Phe Gly Cys His 725 730 735 Glu Lys Met Gln Arg Asn His Leu Ala Arg His Leu Gln Glu Asn Thr 740 745 750 Gln Ser His Met Arg Met Leu Ala 755 760 <210> 195 <211> 789 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCER126 <400> 195 Glu Thr Val Val Thr Glu Val Leu Gly His Arg Val Thr Leu Pro Cys 1 5 10 15 Leu Tyr Ser Ser Trp Ser His Asn Ser Asn Ser Met Cys Trp Gly Lys 20 25 30 Asp Gln Cys Pro Tyr Ser Gly Cys Lys Glu Ala Leu Ile Arg Thr Asp 35 40 45 Gly Met Arg Val Thr Ser Arg Lys Ser Ala Lys Tyr Arg Leu Gln Gly 50 55 60 Thr Ile Pro Arg Gly Asp Val Ser Leu Thr Ile Leu Asn Pro Ser Glu 65 70 75 80 Ser Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys Arg Ile Glu Val Pro Gly Trp Phe 85 90 95 Asn Asp Val Lys Ile Asn Val Arg Leu Asn Leu Gln Arg Ala Ser Thr 100 105 110 Thr Thr His Arg Thr Ala Thr Thr Thr Thr Arg Arg Thr Thr Thr Thr 115 120 125 Ser Pro Thr Thr Thr Arg Gln Met Thr Thr Thr Pro Ala Ala Leu Pro 130 135 140 Thr Thr Val Val Thr Thr Pro Asp Leu Thr Thr Gly Thr Pro Leu Gln 145 150 155 160 Met Thr Thr Ile Ala Val Phe Thr Thr Ala Asn Thr Cys Leu Ser Leu 165 170 175 Thr Pro Ser Thr Leu Pro Glu Glu Ala Thr Gly Leu Leu Thr Pro Glu 180 185 190 Pro Ser Lys Glu Gly Pro Ile Leu Thr Ala Glu Ser Glu Thr Val Leu 195 200 205 Pro Ser Asp Ser Trp Ser Ser Val Glu Ser Thr Ser Ala Asp Thr Val 210 215 220 Leu Leu Thr Ser Lys Glu Ser Lys Val Trp Asp Leu Pro Ser Thr Ser 225 230 235 240 His Val Ser Met Trp Lys Thr Ser Asp Ser Val Ser Ser Pro Gln Pro 245 250 255 Gly Ala Ser Asp Thr Ala Val Pro Glu Gln Asn Lys Thr Thr Lys Thr 260 265 270 Gly Gln Met Asp Gly Ile Pro Met Ser Met Lys Asn Glu Met Pro Ile 275 280 285 Ser Gln Leu Leu Met Ile Ile Ala Pro Ser Leu Gly Phe Val Leu Phe 290 295 300 Ala Leu Phe Val Ala Phe Leu His Arg Phe His Gly Leu Trp Tyr Met 305 310 315 320 Lys Met Met Trp Ala Trp Leu Gln Ala Lys Arg Lys Pro Arg Lys Ala 325 330 335 Pro Ser Arg Asn Ile Cys Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Ser Glu Arg 340 345 350 Asp Ala Tyr Trp Val Glu Asn Leu Met Val Gln Glu Leu Glu Asn Phe 355 360 365 Asn Pro Pro Phe Lys Leu Cys Leu His Lys Arg Asp Phe Ile Pro Gly 370 375 380 Lys Trp Ile Ile Asp Asn Ile Ile Asp Ser Ile Glu Lys Ser His Lys 385 390 395 400 Thr Val Phe Val Leu Ser Glu Asn Phe Val Lys Ser Glu Trp Cys Lys 405 410 415 Tyr Glu Leu Asp Phe Ser His Phe Arg Leu Phe Asp Glu Asn Asn Asp 420 425 430 Ala Ala Ile Leu Ile Leu Leu Glu Pro Ile Glu Lys Lys Ala Ile Pro 435 440 445 Gln Arg Phe Cys Lys Leu Arg Lys Ile Met Asn Thr Lys Thr Tyr Leu 450 455 460 Glu Trp Pro Met Asp Glu Ala Gln Arg Glu Gly Phe Trp Val Asn Leu 465 470 475 480 Arg Ala Ala Ile Lys Ser Met Ala Ala Ala Ser Val Thr Pro Pro Gly 485 490 495 Ser Leu Glu Leu Leu Gln Pro Gly Phe Ser Lys Thr Leu Leu Gly Thr 500 505 510 Lys Leu Glu Ala Lys Tyr Leu Cys Ser Ala Cys Arg Asn Val Leu Arg 515 520 525 Arg Pro Phe Gln Ala Gln Cys Gly His Arg Tyr Cys Ser Phe Cys Leu 530 535 540 Ala Ser Ile Leu Ser Ser Gly Pro Gln Asn Cys Ala Ala Cys Val His 545 550 555 560 Glu Gly Ile Tyr Glu Glu Gly Ile Ser Ile Leu Glu Ser Ser Ser Ala 565 570 575 Phe Pro Asp Asn Ala Ala Arg Arg Glu Val Glu Ser Leu Pro Ala Val 580 585 590 Cys Pro Ser Asp Gly Cys Thr Trp Lys Gly Thr Leu Lys Glu Tyr Glu 595 600 605 Ser Cys His Glu Gly Arg Cys Pro Leu Met Leu Thr Glu Cys Pro Ala 610 615 620 Cys Lys Gly Leu Val Arg Leu Gly Glu Lys Glu Arg His Leu Glu His 625 630 635 640 Glu Cys Pro Glu Arg Ser Leu Ser Cys Arg His Cys Arg Ala Pro Cys 645 650 655 Cys Gly Ala Asp Val Lys Ala His His Glu Val Cys Pro Lys Phe Pro 660 665 670 Leu Thr Cys Asp Gly Cys Gly Lys Lys Lys Ile Pro Arg Glu Lys Phe 675 680 685 Gln Asp His Val Lys Thr Cys Gly Lys Cys Arg Val Pro Cys Arg Phe 690 695 700 His Ala Ile Gly Cys Leu Glu Thr Val Glu Gly Glu Lys Gln Gln Glu 705 710 715 720 His Glu Val Gln Trp Leu Arg Glu His Leu Ala Met Leu Leu Ser Ser 725 730 735 Val Leu Glu Ala Lys Pro Leu Leu Gly Asp Gln Ser His Ala Gly Ser 740 745 750 Glu Leu Leu Gln Arg Cys Glu Ser Leu Glu Lys Lys Thr Ala Thr Phe 755 760 765 Glu Asn Ile Val Cys Val Leu Asn Arg Glu Val Glu Arg Val Ala Met 770 775 780 Thr Ala Glu Ala Cys 785

Claims (46)

  1. (a) 제1 표적 항원에 결합하는 결합 도메인(binding domain)을 포함하는 세포외 도메인;
    포식작용 신호전달 도메인;
    세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통(transmembrane) 도메인을 포함하는 키메라 포식작용 수용체 (CER)를 코딩하는(encoding) 폴리뉴클레오티드; 및
    (b) 제2 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인;
    세포내 신호전달 도메인; 및
    세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트(expression cassette).
  2. (a) 제1 표적 항원에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인;
    포식작용 신호전달 도메인;
    세포외 도메인과 포식작용 신호전달 도메인 사이에 위치하고, 그 둘을 연결하는 막관통 도메인을 포함하는 키메라 포식작용 수용체 (CER)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    (b) TCR 베타 가변 영역 및 TCR 베타 불변 영역을 포함하는 재조합 T 세포 수용체 (TCR) 결합 단백질 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및
    (c) TCR 알파 가변 영역 및 TCR 알파 불변 영역을 포함하는 재조합 TCR 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CER 결합 도메인이 scFv, 수용체 엑토도메인(ectodomain), 또는 리간드를 포함하는 것인 발현 카세트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CER 세포외 도메인이 스페이서 도메인을 추가로 포함하는 것인 발현 카세트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CER 막관통 도메인이 Tim1, Tim4, Tim3, FcR, CD8, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, BAI1, CD4, DAP12, MRC1, FcR, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, 또는 TLR9 막관통 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CER 포식작용 신호전달 도메인이 MERTK, Tyro3, ItgB5, MRC1, BAI1, ELMO, Axl, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1, CD79b, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, Traf6, Traf2, 또는 Traf3 신호전달 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CER 포식작용 신호전달 도메인이 제1 포식작용 신호전달 도메인 및 제2 포식작용 신호전달 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CER 제1 및 제2 포식작용 신호전달 도메인이 상이한 것인 발현 카세트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CER 제1 및 제2 포식작용 신호전달 도메인이 각각 독립적으로 MERTK, Tyro3, ItgB5, MRC1, BAI1, ELMO, Axl, Syk, MyD88, Zap70, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1, CD79b, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, Traf6, Traf2, 및 Traf3 신호전달 도메인으로부터 선택되는 것인 발현 카세트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CER의 제1 표적 항원이 전-포식 마커(pro-engulfment marker), 종양 항원, 바이러스 항원, 또는 기생충 항원인 것인 발현 카세트.
  11. 제10항에 있어서, 전-포식 마커가 포스파티딜세린인 것인 발현 카세트.
  12. 제11항에 있어서, CER 결합 도메인이 포스파티딜세린에 결합하는 Tim4 결합 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  13. 제1항 및 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 결합 도메인이 scFv를 포함하는 것인 발현 카세트.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 세포외 도메인이 스페이서 도메인을 추가로 포함하는 것인 발현 카세트.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 막관통 도메인이 CD28, CD2, CD4, CD8, CD3ε, CD3δ, CD3ζ, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD86, CD95 (Fas), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD200R, CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD272 (BTLA), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), CD279 (PD-1), CD300, CD357 (GITR), A2aR, DAP10, FcRα, FcRβ, FcRγ, Fyn, GAL9, KIR, Lck, LAT, LRP, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, Slp76, SIRPα, pTα, TCRα, TCRβ, TIM3, TRIM, LPA5, 또는 Zap70 막관통 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 세포내 신호전달 도메인이 CD3ζ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD278 (ICOS), DAP10, DAP12, CD79b, FcR, 및 CD66d 신호전달 도메인으로부터 선택되는 ITAM-함유 활성화 신호전달 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 세포내 신호전달 도메인이 CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 및 B7-H3 신호전달 도메인으로부터 선택되는 제1 공자극성 신호전달 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  18. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 세포내 신호전달 도메인이 CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 및 B7-H3 신호전달 도메인으로부터 선택되는 제2 공자극성 신호전달 도메인을 포함하는 것인 발현 카세트.
  19. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 제1 세대 CAR, 제2 세대 CAR, 제3 세대 CAR, 또는 TCR-CAR인 것인 발현 카세트.
  20. 제1항 및 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 제2 표적 항원이 종양 항원, 바이러스 항원, 또는 기생충 항원인 것인 발현 카세트.
  21. 제20항에 있어서, CAR의 제2 표적 항원이 CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, 메소텔린, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, 폴레이트 수용체 α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, NKG2D 리간드, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, 에프린 A2, 에프린 B2, 루이스 A 항원, 루이스 Y 항원, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, 폴레이트 수용체 β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, 푸코실 GM1, GM3, o-아세틸-GD2, 또는 GD2로부터 선택되는 종양 항원인 것인 발현 카세트.
  22. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 TCR의 제2 표적 항원이 WT-1, 메소텔린, MART-1, NY-ESO-1, MAGE-A3, HPV E7, 서바이빈(survivin), α 태아단백, 또는 종양 신생항원인 것인 발현 카세트.
  23. 제2항 내지 제12항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 알파 쇄가 12, 14, 및 15번 위치에 LVL 치환을 포함하는 것인 발현 카세트.
  24. 제2항 내지 제12항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 베타 쇄 불변 영역이 56번 위치에 시스테인 치환을 포함하거나, TCR 알파 쇄 불변 영역이 48번 위치에 시스테인 치환을 포함하거나, 또는 그 둘 모두인 것인 발현 카세트.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 상부(upstream)에 위치하는 것인 발현 카세트.
  26. 제1항, 제3항 내지 제21항, 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CER을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 IRES 요소 또는 2A 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 발현 카세트.
  27. 제2항 내지 제12항, 제22항 내지 제24항, 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CER, TCR 알파 쇄, 및 TCR 베타 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 IRES 요소 또는 2A 펩티드를 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 및 IRES 요소 또는 2A 펩티드를 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드에 의해 서로 분리되어 있는 것인 발현 카세트.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 2A 펩티드가 T2A, P2A, E2A, 또는 F2A 펩티드를 포함하는 것인 발현 카세트.
  29. 제2항에 있어서,
    (a) CER이 표 1에 열거된 서열 번호 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
    (b) TCR이 서열번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 것인 발현 카세트.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 카세트에 작동가능하게 연결된 프로모터를 추가로 포함하는 발현 카세트.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 발현 카세트를 포함하는 벡터(vector).
  32. 제31항에 있어서, 벡터가 바이러스 벡터인 것인 벡터.
  33. 제32항에 있어서, 바이러스 벡터가 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인 것인 벡터.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  35. 제34항에 있어서, 숙주 세포가 T 세포인 것인 숙주 세포.
  36. 제35항에 있어서, T 세포가 CD4 T 세포, CD8 T 세포, 또는 그 둘 모두인 것인 숙주 세포.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, T 세포가 나이브(naive) T 세포, 중앙 기억 T 세포, 효과기(effector) T 세포, 또는 그의 임의 조합인 것인 숙주 세포.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포가 인간인 것인 숙주 세포.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포가 CAR 또는 TCR에 의해 표적화되는 항원을 발현하는 세포에 대해 세포용해 활성을 나타내고, CER에 의해 표적화되는 항원을 발현하는 세포에 대해 식세포 활성을 나타내는 것인 숙주 세포.
  40. 유효량의 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 질환이 암, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 또는 기생충 감염인 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 암이 고형 종양, 흑색종, 비소세포 폐암, 신장 세포 암종, 신장암, 혈액암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 결장암, 직장암, 위암, 식도암, 방광암, 두부경부암, 갑상선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 요로상피세포암, 췌장암, 교모세포종, 간세포암, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 골수 형성이상 증후군, 뇌암, CNS 암, 또는 악성 뇌교종인 것인 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포가 대상체에 대해 자가(autologous) 또는 또는 동종이계인 것인 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포가 추가의 치료제와 함께 조합하여 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 추가의 치료제가 항체, 방사선 요법, 화학요법제, 소분자 요법, 세포 면역요법, 종양세포용해 바이러스, 전기 펄스 요법(electropulse therapy), UV 광 요법, 고주파 초음파 요법, 항생제, 항진균제, 또는 항바이러스제인 것인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 추가의 치료제가 치료량 이하인 용량(subtherapeutic dose)으로 투여되는 것인 방법.
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WO (1) WO2019191339A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022234976A1 (ko) * 2021-05-04 2022-11-10 주식회사 이뮤노로지컬디자이닝랩 키메릭 항원 수용체(car)를 포함하는 형질전환된 항원 특이적 전문적 항원표출세포 및 이의 용도

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
CN112194726B (zh) * 2020-09-02 2023-06-23 沣潮医药科技（上海）有限公司 用于病理性蛋白聚集物清除的嵌合抗原受体及其应用
KR20230118850A (ko) * 2020-11-18 2023-08-14 카리나 바이오테크 피티와이 엘티디 키메라 항원 수용체 t 세포 및 방법
WO2022197974A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chimeric phagocytic receptors for treatment of neurodegenerative disorders
CN117480178A (zh) * 2021-04-28 2024-01-30 桑昆专利有限公司 嵌合FC-α受体及其用途
WO2023286088A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Indian Institute Of Science Education And Research Bhopal Methods and compositions for viral vector transduction
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2023076993A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 The Regents Of The University Of California Methods of treating lymphoma with a phagocyte having a chimeric antigen receptor
WO2023178348A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Genetically engineered t-cell co-receptors and methods of use thereof
CN114806912A (zh) * 2022-04-06 2022-07-29 中国海洋大学 高效表达菌丝霉素的重组工程菌及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283173A (en) 1990-01-24 1994-02-01 The Research Foundation Of State University Of New York System to detect protein-protein interactions
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (ko) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
GB9518220D0 (en) 1995-09-06 1995-11-08 Medical Res Council Checkpoint gene
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
BR9708640B1 (pt) 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US8709412B2 (en) * 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
EP1478648B1 (en) 2002-02-01 2014-04-30 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2008042814A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 California Institute Of Technology Mart-1 t cell receptors
MX338504B (es) 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
US8354528B2 (en) 2007-10-25 2013-01-15 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
US20130071414A1 (en) 2011-04-27 2013-03-21 Gianpietro Dotti Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies
US10391126B2 (en) 2011-11-18 2019-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System CAR+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA
LT2884999T (lt) 2012-08-20 2021-04-12 Fred Hutchinson Cancer Research Center Ląstelinės imunoterapijos būdas ir kompozicijos
DK2906684T3 (da) 2012-10-10 2020-09-28 Sangamo Therapeutics Inc T-celle-modificerende forbindelser og anvendelser deraf
WO2015066262A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Trustees Of Dartmouth College Methods for preventing toxicity of adoptive cell therapy
KR102618267B1 (ko) 2014-05-29 2023-12-27 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 항-인유두종바이러스 16 e7 t 세포 수용체
ES2781175T3 (es) * 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
CN114634943A (zh) 2015-05-18 2022-06-17 T细胞受体治疗公司 使用融合蛋白对tcr重编程的组合物和方法
MX2018001182A (es) * 2015-07-28 2018-04-20 Univ Pennsylvania Monocitos/macrofagos modificados que expresan receptores de antigeno quimerico y sus usos.
CA3035080A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
WO2020097193A1 (en) * 2018-11-06 2020-05-14 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptors for phagocytosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022234976A1 (ko) * 2021-05-04 2022-11-10 주식회사 이뮤노로지컬디자이닝랩 키메릭 항원 수용체(car)를 포함하는 형질전환된 항원 특이적 전문적 항원표출세포 및 이의 용도

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