KR20120092629A - Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20120092629A
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미하이 아지미오아라
크리스토퍼 카우
로버트 에플
제랄드 레라이스
존 메컴
빅터 니쿨린
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GPR119 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

ＧＰＲ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF GPR119 ACTIVITY}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2009년 10월 9일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/250,424호 및 2010년 7월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/365,112호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 그의 전문으로서 모든 목적을 위해서 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GPR119 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 주로 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. 인간 GPR119 수용체의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 표적으로서 이의 잠재적 유용성을 나타낸다. 본 발명의 신규 화합물은 GPR119의 활성을 조절하고, 따라서 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병, 비만 및 관련 대사성 장애와 같은 GPR119-관련 질환 또는 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
R1은 -X1S(O)0-2X2R4a, -X1C(O)OX2R4a, -X1C(O)X2R4a, -X1S(O)0-2X2OR4a, -X1C(O)NR4bX2R4a, -X1S(O)0-2X2C(O)R4a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR4a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R4a 및 -X1S(O)0-2NR4aR4b로부터 선택되고; 여기서, X1은 결합, O, NR5aR5b 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R4a의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, 시아노-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시 및 -X3C(O)OX4R5c로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, R4b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R5a 및 R5b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, X3 및 X4는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R5c는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R6 및 -C(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R6은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R20은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
W1 및 W2는 CR7 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R7은 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서, R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되거나; 또는 Y1 및 W2는 함께 이중 결합을 형성할 수 있고 (여기서, W2는 C이고, Y1은 CH임);
Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; 여기서, R9는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R10 및 -C(O)OR10으로부터 선택되고; 여기서, R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Y4는 O, CR11aR11b, NR11a 및 S(O)0-2로부터 선택되고; 각각의 R11a 및 R11b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R11a 또는 R11b의 알킬은 히드록시, C1-4알킬, 할로, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알콕시 및 -NR12aR12b로 임의로 치환되고; 여기서, R12a 및 R12b는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y5는 (CR13aR13b)1-3으로부터 선택되고; 여기서, R13a 및 R13b는 수소, 할로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R13a 또는 R13b의 알킬은 히드록시, C1 -4알킬, 할로, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R13a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥세탄-3-일을 형성하고;
R3은 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R3의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R14 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 R14는 수소, C1 - 6알킬, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C3 - 8시클로알킬 및 C1 - 10헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R14의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 알콕시는 C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 GPR119 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 상기 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
하나의 기로서, 그리고 다른 기, 예를 들어 할로-치환된 알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서 "알킬"은 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 스피로일 수 있다. C1 - 6알콕시로는 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 할로-치환된 알킬로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 구성원 중 하나 이상이 O, N, C(O), S(O)0-2 및 NR25 (여기서, R25는 수소, C1 - 6알킬 및 질소 보호기로부터 선택됨)로부터 선택되는 헤테로원자 또는 2가 기인 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유한 불포화 또는 부분 불포화 고리계로 정의된다. 예를 들어, 헤테로아릴로는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 1H-피리딘-2-오닐, 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 등을 들 수 있다.
또한, 헤테로아릴은 N-옥시드 유도체, 예를 들어 하기 구조를 갖는 피리딘 N-옥시드 유도체를 포함한다:
Figure pct00002
.
"시클로알킬"은 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3-10시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
본 출원에서 화학식 I의 화합물에 대해 사용된 "거울상이성질체"는 각각의 키랄 중심을, 칸 인골드 프렐로그 우선순위 규칙(Cahn Ingold Prelog priority rules) (CIP)에 따라 그의 치환기 각각의 우선순위를 원자 번호에 기초하여 정하는 시스템에 따라서 R 또는 S로 표지하여 기재한다. 4개의 치환기 중 우선순위가 가장 낮은 것이 관찰자로부터 멀리 위치하도록 키랄 중심을 배향시키는 경우, 관찰자는 이어서 다음 2가지가 일어날 수 있다는 것을 알 것이다: 나머지 3개의 치환기의 우선순위가 시계 방향으로 감소한다면 이는 R (오른쪽 (Rectus))로 표지되며, 반시계 방향으로 감소한다면 이는 S (왼쪽 (Sinister))이다.
"헤테로시클로알킬"은 본 출원에서 정의된 시클로알킬이되, 단, 명시된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기, 또는 본 발명의 개요에서 R1-R6으로 정의된 임의의 치환기임)로부터 선택된 잔기로 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본 출원에서 사용된 C3 - 8헤테로시클로알킬로는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일 등을 들 수 있다.
GPR119는 G 단백질-커플링된 수용체 119 (진뱅크(GenBank)？ 수탁 번호 AAP72125)를 의미하고, 또한 문헌에서 RUP3 및 GPR116으로도 지칭된다. 본원에 사용된 용어 GPR119는 진뱅크 수탁 번호 AY288416에서 밝혀진 인간 서열, 그의 천연-발생 대립유전자 변이체, 포유동물 상동체 및 재조합 돌연변이체를 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기재
본 발명은 화합물, 조성물, 및 GPR119 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 상기 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여 하기 화학식 Ia의 화합물이 있다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
식 중,
A는 C6 - 10아릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R1은 S(O)0-2R4a, -C(O)X2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R4a의 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C6 - 10아릴은 C1 - 6알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로이고;
R20은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
W2는 CR7 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R7은 수소 및 할로로부터 선택되고;
Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되거나; 또는 Y1 및 W2는 함께 이중 결합을 형성할 수 있고 (여기서, W2는 C이고, Y1은 CH임);
Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; 여기서, 각각의 R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Y5는 (CR13aR13b)1-3으로부터 선택되고; 여기서, R13a 및 R13b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R13a 또는 R13b의 알킬은 히드록시, C1 - 4알킬, 할로, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택되는 라디칼로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1 - 6알킬, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; A는 메틸, 피리미디닐 및 나프틸로 치환된 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸로부터 선택되고; R1은 S(O)0-2R4a, -C(O)X2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2는 결합 및 메틸렌으로부터 선택되고; R4a는 t-부톡시카르보닐, 피롤리디닐 및 페닐로 치환된 메틸, 트리플루오로메틸, t-부틸, 피라닐, 히드록시프로필, 프로필, 피페리디닐로부터 선택되고; R2는 할로이고; W2는 CH 및 N으로부터 선택되고; Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되거나; 또는 Y1 및 W2는 함께 이중 결합을 형성할 수 있다 (여기서, W2는 C이고, Y1은 CH임).
또다른 실시양태에서, Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; 여기서, 각각의 R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; Y5는 -CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH2OH)- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택되고; R14는 수소, 할로, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 플루오로옥세타닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다: 4-(메틸술포닐)-1-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)피페라진-2-온; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 3-클로로-2-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘; 2-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 2-(3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(나프탈렌-2-일메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 1-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진; 1-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진-2-온; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)피페리딘; tert-부틸 4-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(피페리딘-4-일술포닐)피페리딘; t-부틸 3-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘; 3-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일술포닐)프로판-1-올; 2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)피리미딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 3-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 1-(3-플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진; 3-tert-부틸-5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 3-시클로프로필-5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 3-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 2-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(프로판-1-술포닐)-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-2-온; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-2-온; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-2-온; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-2-온; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-2-온; 2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-2-온; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 1-(프로판-1-술포닐)-4-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 1-메탄술포닐-4-{4-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페라진; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 1-[5-({1-[(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-일]-4-메탄술포닐피페라진; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 1-{5-[(1-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}-4-메탄술포닐피페라진; 1-메탄술포닐-4-[5-({1-[(4-메틸페닐)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-일]피페라진; 1-메탄술포닐-4-[5-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-일]피페라진; 벤질 4-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-1-카르복실레이트; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 벤질 3-옥소-4-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-(옥산-4-술포닐)피페리딘; 3-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페리딘-1-술포닐)프로판-1-올; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{4-[(1-{[3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,5-디플루오로페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 1-{3-플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-메탄술포닐피페라진; 4-[4-({1-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,5-디플루오로페닐]-1-메탄술포닐피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-{[1-(나프탈렌-2-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-1-메탄술포닐피페리딘; 1-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-메탄술포닐피페라진; 2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리미딘; tert-부틸 3-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페리딘-1-술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-[4-({1-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,5-디플루오로페닐]-1-메탄술포닐피페리딘; tert-부틸 4-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페리딘-1-술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트; 3-클로로-2-({3-[2,6-디플루오로-4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]아제티딘-1-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘; 1-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-메탄술포닐피페라진-2-온; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-(피페리딘-4-술포닐)피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-{[1-(나프탈렌-1-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-1-메탄술포닐피페리딘; 1-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온; 2-({3-[2,6-디플루오로-4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]아제티딘-1-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘; 및 2-{3-[2,6-디플루오로-4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]아제티딘-1-일}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올.
또다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물이 존재한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
식 중, A는 C6 - 10아릴, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; R1은 S(O)0-2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 C1 - 6알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; R2는 할로이고; W2는 CR7 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R7은 수소 및 할로로부터 선택되고; Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되고; Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 수소 및 할로로부터 선택되고; 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; Y5는 (CR13aR13b)1-3으로부터 선택되고; 여기서, R13a 및 R13b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R14는 C1 - 6알킬, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; A는 페닐, 옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고; R1은 S(O)0-2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2는 메틸렌이고; R4a는 메틸, 프로필 및 페닐로부터 선택되고; R2는 할로이고; W2는 CR7 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R7은 수소 및 할로로부터 선택되고; Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 수소 및 할로로부터 선택되고; 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; Y5는 -CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택되고; R14는 메틸, 할로, 이소프로필, 플루오로이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다: 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 5-((4-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,3-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(3,5-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-(1-(4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(3-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 2-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 3-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 2-((4-(5-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸; 5-((4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제판; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{2-플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3-플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 및 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-4-플루오로-1-메탄술포닐피페리딘.
본 발명의 추가 화합물을 하기 실시예 및 표에서 상술한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 동위원소 변형체, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성 때문에 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 3종의 실시예는 나타낸 바와 같이 중수소화될 수 있다.
화학식 I의 중수소화된 유도체
Figure pct00005
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 GPR119의 활성을 조절하고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 GPR119의 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 발명은 추가로 GPR119 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 상기 질환 또는 장애 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
제II형 당뇨병의 결과적인 병리는, 고혈당 신호에 반응하여 적절한 정도의 인슐린을 분비하도록 하는, 이의 표적 조직에서의 인슐린 신호전달 손상 및 췌장의 인슐린-생성 세포의 부전이다. 췌장의 인슐린-생성 세포의 부전을 치료하기 위한 현행 요법에서는, 내인성 인슐린 저장물의 방출을 유발하거나 또는 외인성 인슐린의 투여를 유발하기 위해 β-세포 ATP-민감성 칼륨 채널의 억제제를 포함한다. 이들 두 경우 모두 혈당 수준의 확실한 정상화를 달성하지 못하고, 두 경우 모두 저혈당증을 유도하는 위험을 수반한다. 이러한 이유로 인해, 글루코스-의존성으로 작용하는 약제, 즉 글루코스 신호전달 증진제의 개발에 대한 깊은 관심이 있다. 이러한 방식으로 기능하는 생리학적 신호전달계는 잘 특화되어 있고, 장 펩티드 GLP-1, GIP 및 PACAP를 포함한다. 이들 호르몬은 췌장 β-세포에서 cAMP의 생성을 자극하는 이들의 동족 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 작용한다. 증가된 cAMP가 공복 또는 식전 상태 동안 인슐린 방출을 자극하는 것으로 나타나지는 않았다. 그러나, ATP-민감성 칼륨 채널, 전압-민감성 칼륨 채널 및 세포외유출기를 포함한 cAMP 신호전달의 일련의 생화학적 표적은, 식후 혈당 자극에 대한 인슐린 분비 반응을 현저하게 증진시키는 방식으로 변형된다. 따라서, GPR119를 비롯한 β-세포 GPCR과 유사하게 기능하는 신규한 효능제는 또한 내인성 인슐린의 방출을 자극하고, 결론적으로 제II형 당뇨병에서 정상혈당을 촉진한다. 또한, 예를 들어 GLP-1 자극의 결과로서 증가된 cAMP는 β-세포 증식을 촉진하고 β-세포 사멸을 억제하여, 소도 부피(islet mass)를 개선한다는 것이 확립된다. β-세포량에 대한 이러한 긍정적인 효과는 제II형 당뇨병 (불충분한 인슐린 생성) 및 제I형 당뇨병 (β-세포가 부적절한 자가면역 반응에 의해 파괴됨) 둘 모두에서 이점이 있을 것으로 기대된다.
GPR119를 비롯한 일부 β-세포 GPCR은 또한 시상하부에 존재하고, 여기서 이들은 공복감, 포만감을 조절하고, 음식물 섭취를 감소시키고, 체중 및 에너지 소비를 제어 또는 감소시킨다. 따라서, 시상하부 회로 내에서 이들의 기능에 따라, 이들 수용체의 효능제 또는 역효능제는 공복감을 완화시키고, 포만감을 촉진하고, 따라서 체중을 조절한다.
또한, 대사 질환이 기타 생리학적 시스템에 대해 부정적인 영향을 미친다는 것이 널리 확립된다. 따라서, 종종 다중 질환 상태 (예를 들어, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적절한 내당능, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 또는 "X 증후군"에서의 심혈관 질환)의 공동발병, 또는 당뇨병에 대해 명백하게 2차적으로 발생하는 속발성 질환 (예를 들어, 신장 질환, 말초 신경병증)이 존재한다. 따라서, 당뇨병성 병태의 효과적인 치료는 차례로 이러한 상호연관된 질환 상태에 대해 이점이 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 일 실시양태에서는, 대사 질환 및/또는 대사-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 대사 질환 및/또는 대사-관련 장애의 치료 방법이 존재한다. 대사 질환 및 대사-관련 장애는, 이들로 한정되지 않지만, 고지혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제Ib형), 성인에서의 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 유아-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 유아에서의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양부족-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근경색증 (예를 들어, 괴사 및 아팝토시스), 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 내당능 손상 (IGT)의 병태, 공복 혈당 손상의 병태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 동맥 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 손상, 내당능 손상의 병태, 공복 혈당 손상의 병태, 비만, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 심내막 기능부전 및 혈관 유순도 손상으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서는, GIP 및 PPY의 수준 증가로부터 유도된 GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 존재한다. 예를 들어, 신경보호, 학습력 및 기억력, 발작 및 말초 신경병증.
GLP-1 및 GLP-1 수용체 효능제는 신경변성 질환 및 다른 신경계 장애의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. GLP-1 및 엑센딘-4는 신경돌기 증식을 자극하고, PC12 세포에서 성장 인자 회수 후의 세포 성장을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 신경변성의 설치류 모델에서, GLP-1 및 엑센딘-4는 기저전뇌에서 콜린성 마커 활성을 복원한다. GLP-1 및 엑센딘-4의 중추 주입은 또한 마우스에서 아밀로이드-β 펩티드의 수준을 감소시키고, 배양된 PC12 세포에서 아밀로이드 전구체 단백질의 양을 감소시킨다. GLP-1 수용체 효능제는 래트에서 학습력을 향상시키는 것으로 밝혀졌고, GLP-1 수용체 녹아웃(knockout) 마우스는 학습 거동에서 결손을 나타낸다. 녹아웃 마우스는 또한 GLP-1 수용체 효능제의 투여로 예방될 수 있는 카이네이트-유도된 발작에 대해 증가된 감수성을 나타낸다. GLP-1 및 엑센딘-4는 또한 피리독신-유도된 말초 신경 변성 (말초 감각 신경병증의 실험 모델)을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드 (GIP)는 또한 해마 전구세포의 증식, 및 감각운동협응 및 기억인지의 향상에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일 실시양태에서는, GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 존재한다. 예를 들어, GLP-2 및 단장 증후군 (SBS). 동물 내 및 임상 실험으로부터의 몇몇 연구 결과, GLP-2는 장 적응에 중요한 역할을 하는 영양 호르몬인 것으로 밝혀졌다. 세포 증식, 아팝토시스 및 영양소 흡수의 조절에서의 그의 역할은 잘 증명되었다. 단장 증후군은 소장 질환 또는 소장 일부의 외과적 절제 (예를 들어, 크론병)로 인한 영양소, 물 및 비타민의 흡수 장애로 특징지어진다. 장 적응을 개선하는 요법이 상기 질환의 치료에 이점이 있을 것으로 생각된다. 사실상, SBS 환자의 단계 II 연구 결과, 테두글루티드 (GLP-2 유사체)가 체액 및 영양소 흡수를 다소 증가시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 일 실시양태에서는, GIP 및 PPY의 수준 증가로부터 유도된 GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 존재한다. 예를 들어, GLP-1, GIP 및 골다공증. GLP-1은 뮤린(murine) C-세포주 (CA-77)에서 칼시토닌 및 칼시토닌 관련 유전자 펩티드 (CGRP)의 분비 및 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 칼시토닌은 파골세포에 의한 골 재흡수를 억제하고, 골격뼈의 무기질화를 촉진한다. 골다공증은 감소된 골 무기질 밀도를 특징으로 하는 질환이므로, 칼시토닌의 증가를 유도하는 GLP-1은 치료상 이점이 있을 수 있다.
GIP는 조골세포에서 신규 골 형성의 마커, 예컨대 콜라겐 제I형 mRNA를 상향조절하고, 골 무기질 밀도를 증가시키는 데 관여하는 것으로 보고되었다. GLP-1과 같이, GIP도 또한 골 재흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일 실시양태에서는, GIP 및 PPY의 수준 증가로부터 유도된 GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 존재한다. 예를 들어, PPY 및 위 배출. 소도의 췌장 폴리펩티드 (PP) 세포 상에 위치한 GPR119가 PPY의 분비와 연관되어 있었다. PPY는 위 배출 및 위장 운동의 조절을 비롯한 다양한 생리적 과정에 많은 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 이러한 영향은 소화 과정 및 영양소 흡수를 지연시켜 식후 혈당 상승을 예방한다. PPY는 시상하부 섭식-조절 펩티드의 발현을 변화시켜 음식물 섭취를 저해할 수 있다. PP-과발현 마우스는 음식물 섭취 및 위 배출 속도의 감소와 함께 여윈 표현형을 나타내었다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 징후를 예방 또는 완화시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 징후를 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 당업계에 공지된 통상적이고 허용가능한 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 및 기타 요인에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신으로 획득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 명시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연형으로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로로, 특히 장내 투여되거나, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 주사용 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소 투여되거나, 또는 비내 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 염 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제인 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 수현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다. 경피 용도에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 수용자의 피부 통과를 돕기 위해 약리학상 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹(backing) 부재, 화합물 및 임의로 담체를 함유하는 저장소, 임의로 연장된 시간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 밴드의 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제도 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포하기에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 삼투성(tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 수 있다 (제약 조합물).
예를 들어, 항비만제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제 및 관련 작용제와 함께 상승 효과가 발생할 수 있다. 식사 및/또는 운동이 또한 상승 효과를 가질 수 있다. 항비만제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아포지단백질-B 분비/마이크로솜 트리글리세리드 전이 단백질 (apo-B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레스사이스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제 [예를 들어, WO2006/047516에 기재된 화합물], 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대, 테트라히드로립스타닌, 즉 오를리스타트(Orlistat)), 식욕감퇴제 (예컨대, 봄베신 효능제), 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선모방 작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제 (예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 부프로피온)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 동시-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 보조-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
조합 제제 또는 제약 조성물은 상기에서 정의된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 하기로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 민감제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동 수송체(co-transporter) 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), 엑센딘-4와 같은 GLP-1 유사체, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴-WO 00/34241호의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파괴제; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 특허 출원 WO 03/043985호에서 실시예 4의 화합물 19로 기재되어 있는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형 PPAR 감마 효능제, 예를 들어 GI-262570; WO 2005044250호, WO 2005013907호, WO 2004094618호 및 WO 2004047755호에 개시된 바와 같은 디아실글리세롤 아세틸트랜스퍼라제 (DGAT) 억제제;
b) 지질강하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 바와 같은 로바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 바와 같은 피타바스타틴, 심바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 바와 같은 세리바스타틴, 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 바와 같은 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 바와 같은 리바스타틴, 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 시를(Searle) 제조의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054호에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시된 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (또한, 본원에서 사용하기에 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제에 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837호에 개시됨); 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕조절제, 예컨대 CB1 활성 조절제, 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진 수용체 (GHSR) 길항제, 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, GLP-1 효능제, 및 기타 프리-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 11-β-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제; 베타 3 아드레날린 효능제, 예컨대 AJ9677 (다께다(Takeda)/다이니뽄(Dainippon)), L750355 (머크(Merck)) 또는 CP331648 (화이자(Pfizer)), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 기타 공지된 베타 3 효능제, 갑상선 수용체 베타 조절제, 예컨대 WO 97/21993호 (U. Cal SF), WO 99/00353호 (카로바이오(KaroBio)) 및 GB 98/284425호 (카로바이오)에 개시된 갑상선 수용체 리간드, WO 2005011655호에 개시된 SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임(Alizyme)), 세로토닌 수용체 효능제 (예를 들어, BVT-933 (바이오비트럼(Biovitrum))), 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌, 식욕감퇴제, 예컨대 토피라메이트 (존슨앤드존슨(Johnson ＆ Johnson)), CNTF (섬모 신경영양 인자)/악소킨(Axokine)？ (리제네론(Regeneron)), BDNF (뇌-유도 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린;
d) 항고혈압제, 예컨대 루프(loop) 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; 베타-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 심근수축제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 및 WO 00/01389호에 개시된 바와 같은 2중 ET/AII 길항제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아(Zetia)？ 및 KT6-971;
g) 아포(Apo)-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 지멜라가트란(Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 바이술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학요법제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사산물, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성 감소 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 유럽 특허 출원 EP-A-0 564 409호에서 실시예 21로 기재되어 있는 이마티니브(Imatinib) ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}), 또는 특허 출원 WO 04/005281호에서 실시예 92로 기재되어 있는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 작용제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 작용제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에서 실시예 13으로 기재되어 있는 테가세로드, 테가세로드 히드로겐 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론;
n) 담배 남용 치료제, 예를 들어 니코틴 수용체 부분 효능제, 부프로피온 히포클로라이드 (상표명 지반(Zyban)？으로도 공지됨) 및 니코틴 대체 요법;
o) 발기 부전 치료제 (예를 들어, 도파민 작용제, 예컨대 아포모르핀), ADD/ADHD 작용제 (예를 들어, 리탈린(Ritalin)？, 스트라테라(Strattera)？, 콘세르타(Concerta)？ 및 아데랄(Adderall)？);
p) 알콜 중독 치료제, 예컨대 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손 (상표명 레비아(ReVia)？로도 공지됨) 및 날메펜), 디술피람 (상표명 안타부스(Antabuse)？로도 공지됨) 및 아캄프로세이트 (상표명 캄프랄(Campral)？로도 공지됨) (또한, 알콜 금단 증상 감소제, 예컨대 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카르바마제핀, 프레가발린 및 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)？)이 또한 공동-투여될 수 있음);
q) 기타 유용한 작용제, 예컨대 소염제 (예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴 히드로클로라이드 (프로작(Prozac)？)); 인지력 개선제 (예를 들어, 도네페질 히드로클로라이드 (에어셉트(Aircept)？) 및 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제); 신경보호제 (예를 들어, 메만틴); 항정신성 의약 (예를 들어, 지프라시돈 (제오돈(Geodon)？), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)？) 및 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)？)).
본 발명은 또한 a) 본원에 개시된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 하나 이상의 공동작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하고자 하며, 상기 치료제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되는 것이 아닌 치료 처방계획을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분들을 혼합 또는 조합하여 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동작용제가 모두 단일 실체 또는 단일 용량의 형태로 환자에게 동시 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동작용제가 모두 개별 실체로서 특정한 시간 제한 없이 환자에게 동시, 병용 또는 순차 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에 치료 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
하기 반응식에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 예시된다. 당업자는, 이들 방법이 대표적인 것이며 본 발명의 화합물의 모든 제조 방법을 포함하는 것이 결코 아님을 알 것이다. 하기 반응식에서의 라디칼은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
<반응식 I>
Figure pct00006
화학식 Ib의 화합물은 반응식 I에서와 같이, 적합한 용매, 예컨대 DMSO, DMF, 테트라히드로푸란 등 중에서 적합한 염기, 예컨대 KOtBu, Cs2CO3, NaH 등의 존재 하에 승온, 예컨대 100℃에서 화학식 1의 화합물 (식 중, X는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트 등을 지칭함)을 화학식 2의 화합물 (식 중, LG는 이탈기, 예컨대 아릴- 또는 알킬술포네이트 에스테르, 할라이드 또는 당업계에 통상적인 다른 적절한 기를 지칭함)과 반응시켜 화학식 3의 중간체를 생성함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 4의 화합물을 당업계에 공지된 Pd 또는 Cu 방법 (예를 들어, 문헌 [Shafir, A, Buchwald, S. F.; J. Am Chem. Soc. 2006, 128, 8742] 및 상기 문헌에서 언급된 참조문헌, 및 문헌 [Hartwig, J. F. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., Ed., Wiley-Interscience: Weinheim, 2002])을 이용하여 화학식 3의 화합물과 커플링시킬 수 있다. 상기 반응식에서 R1, R2 및 R3으로 명시된 기들은, 반응식의 완료 후에 또는 반응식 중에 최종 화합물로 탈보호 및 처리될 수 있는, 화학식 I에서 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있음을 안다.
<반응식 II>
Figure pct00007
화학식 Ic의 화합물은 반응식 II에서와 같이, 화학식 5의 화합물 (식 중, PG는 보호기, 예컨대 Boc, Cbz, Fmoc, t-부틸, 벤질 등을 지칭함)을 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P. G. M., Greene, T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience: Hoboken, 2007] 및 상기 문헌에서 언급된 참조문헌)으로 탈보호하여 화학식 6의 중간체를 생성함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 7의 화합물을 용매, 예컨대 DMF, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 등 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 또는 부재 하에 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 보로히드리드 등을 사용하여 화학식 6의 화합물로 환원성 아미노화하여 화학식 Ic의 화합물을 생성할 수 있다. 상기 반응식에서 A로 명시된 기는, 반응식의 완료 후에 또는 반응식 중에 최종 화합물로 탈보호 및 처리될 수 있는, 화학식 I에서 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있음을 안다.
<반응식 III>
Figure pct00008
화학식 Id의 화합물은 반응식 III에서와 같이, 당업계에 공지된 Pd 방법을 이용하여 화학식 8의 화합물 (식 중, X는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트 등을 지칭함)을 화학식 9의 화합물 (식 중, B(OR)2는 보론산 또는 보론산 에스테르, 예컨대 보론산 피나콜 에스테르 등을 지칭함)과 반응시켜 화학식 10의 중간체를 생성함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 10의 화합물을 환원시켜 화학식 11의 피페리딘 중간체를 생성할 수 있다. 화학식 11의 화합물을 추가로 관능화시켜 화학식 Id의 화합물을 생성할 수 있다. 상기 반응식에서 B로 명시된 기는, 반응식의 완료 후에 또는 반응식 중에 최종 화합물로 탈보호 및 처리될 수 있는, 화학식 I에서 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있음을 안다.
본 발명의 화합물의 합성에 대한 상세한 설명은 하기 실시예에서 제공된다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 산 또는 유기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물을 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물을 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물의 비-산화된 형태는 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 보다 상세한 내용은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업계에 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법 중에 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 거울상이성질체의 분할을 수행할 수 있지만, 해리가능한 착물 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 명확한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이의 이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실질 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Re용액s", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 반응식 I, II 및 III의 방법; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환하는 방법;
(c) 임의로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환하는 방법;
(d) 임의로, 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환하는 방법;
(e) 임의로, 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비-산화된 형태로 전환하는 방법;
(f) 임의로, 본 발명의 화합물의 이성질체의 혼합물로부터 개별 이성질체를 분할하는 방법;
(g) 임의로, 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환하는 방법; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환하는 방법.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 알 것이다.
실시예
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 제조를 설명하는 하기 실시예로 추가 예시되지만, 이에 의해 제한되지는 않는다.
구성 요소의 합성:
BB1 :
4-(1-플루오로시클로부틸)벤즈알데히드
Figure pct00009
단계 A: 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 BB1a (693 mg, 3 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.32 mL, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 옥세탄-3-온 (216 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 더 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 1-(4-(디메톡시메틸)페닐)시클로부탄올 BB1b를 백색 결정으로 수득하였다:
Figure pct00010
단계 B: 무수 디클로로메탄 중 BB1b (112 mg, 0.5 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 DAST (79 μL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 -78℃에서, 이어서 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 4-(1-플루오로시클로부틸)벤즈알데히드 BB1을 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00011
BB2 :
5-(클로로메틸)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00012
단계 A: 디클로로메탄 (20 mL) 중 아세톤 시아노히드린 BB2a (457 μL, 5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor) (톨루엔 중 50％, 1.38 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (7x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-플루오로-2-메틸프로판니트릴 BB2b를 수득하였다:
Figure pct00013
화합물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 에탄올 (0.5 mL) 및 히드록실아민 (물 중 50％, 184 μL, 3 mmol) 중 BB2b (100 mg, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3x)과 함께 공동-증발시켜 (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미다미드 BB2c를 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C: 아세트산 (0.5 mL) 중 BB2c (114 mg, 0.9 mmol) 및 클로로아세트산 무수물 (171 mg, 1 mmol)의 용액을 밤새 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 탄산나트륨 (2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5-(클로로메틸)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 BB2를 수득하였다:
Figure pct00014
BB3
5-(클로로메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00015
단계 A: 에탄올 (0.6 mL) 중 2,2-디플루오로프로판니트릴 BB3a (273 mg, 3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 히드록실아민 (물 중 50％, 276 μL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 제거하고, 조 물질을 톨루엔 (3x)과 함께 공동-증발시켜 (Z)-2,2-디플루오로-N'-히드록시프로판이미다미드 BB3b를 수득하였다:
Figure pct00016
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 톨루엔 (5 mL) 중 BB3b (117 mg, 0.94 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (150 μL, 1.89 mmol)의 용액을 밤새 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 (2x), 탄산나트륨 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5-(클로로메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸 BB3을 오일로 수득하였다:
Figure pct00017
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
BB4
5-(클로로메틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure pct00018
단계 A: 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 BB4a (837 mg, 4.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시킨 후, LiAlH4 (테트라히드로푸란 중 2.0 M 2.16 mL, 4.3 mmol)를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 적가하여 혼합물을 켄칭한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하여 염기성화하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 (1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올 BB4b를 투명한 오일로 제공하였다.
Figure pct00019
단계 B: 알콜 BB4b (696 mg, 3.86 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (1.34 mL, 7.73 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (330 mg, 4.25 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 5-(클로로메틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 BB4를 황색 오일로 제공하였다:
Figure pct00020
실시예 A1
1-(5-(1-(4-이소프로필벤질)아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)피페라진
Figure pct00021
단계 A: 디클로로메탄 (0.5 M, 23 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 A1a (2 g, 11.5 mmol)의 용액을 에틸디이소프로필아민 (3 mL, 17.5 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.99 mL, 12.7 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 A1b를 오일로 수득하였고, 이는 방치시 고체화되었다:
Figure pct00022
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 2-브로모-5-히드록시피리딘 (1 g, 5.75 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (839 mg, 7.48 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 중간체 A1b (1.73 g, 6.88 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 A1c를 담황색 고체로 수득하였다:
Figure pct00023
단계 C: 중간체 A1c (900 mg, 2.73 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (75 mg, 0.08 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (142 mg, 0.24 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (394 mg, 4.1 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (723 mg, 3.28 mmol)로 충전된 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 이에 진공을 적용하고, 질소 하에 두고, 톨루엔 (7 mL)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 벤질 4-(5-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 A1d를 담황색 고체로 수득하였다:
Figure pct00024
단계 D: 메탄올 (20 mL) 중 중간체 A1d (1.03 g, 2.2 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10％, 103 mg)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소로 포화시키고, 4시간 동안 가수소분해하였다 (1 atm). 추가의 탄소 상 팔라듐 (10％, 103 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 4시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 A1e를 진한 오일로 수득하였고, 이는 시간이 경과함에 따라 고체화되었다:
Figure pct00025
단계 E: 디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 A1e (115 mg, 0.34 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol), 및 이이서 디클로로메탄 (0.1 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (29.3 μL, 0.38 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 실온에서 3시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카-결합 토식산(tosic acid) 수지 (0.66 mmol/g, 1.55 g, 1.02 mmol) 상에 적하하고, 메탄올/디클로로메탄으로 광범위하게 세척하였다. 이어서, 여액을 폐기하고, 목적 화합물을 메탄올 중 2 M 암모늄으로 용리하였다. 용매를 진공에서 농축시켜 1-(5-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)피페라진 A1f를 담황색 고체로 수득하였다:
Figure pct00026
단계 F: 디클로로에탄 (0.5 mL) 중 중간체 A1f (10 mg, 0.032 mmol)의 용액에 4-이소프로필벤즈알데히드 (7.3 μL, 0.048 mmol), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (7.5 mg, 0.035 mmol) 및 아세트산 (2 μL, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 실리카-결합 토실 히드라진 (0.93 mmol/g, 103 mg, 0.096 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하였다 (100℃, 5분). 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 A1)을 수득하였다:
Figure pct00027
실시예 A2
벤질 4-(5-(1-(4-이소프로필벤질)아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00028
단계 A: 중간체 A1c (200 mg, 0.61 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (17 mg, 0.19 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (32 mg, 0.055 mmol), 탄산세슘 (594 mg, 1.82 mmol) 및 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (157 mg, 0.67 mmol)로 충전된 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 이에 진공을 적용하고, 질소 하에 두고, 디옥산 (3.3 mL)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 벤질 4-(5-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 A2a를 담황색 오일로 수득하였다:
Figure pct00029
단계 B: 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 중간체 A2a (51 mg, 0.106 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카-결합 카르보네이트 수지로 통과시켰다. 이어서, 상기 수지를 디클로로메탄/메탄올로 광범위하게 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4-이소프로필벤즈알데히드 (16 μL, 0.106 mmol) 및 거대다공성 트리아세톡시보로히드리드 (2.31 mmol/g, 76.2 mg, 0.176 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 A2)을 수득하였다:
Figure pct00030
실시예 A3
4-(메틸술포닐)-1-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일)피페라진-2-온
Figure pct00031
단계 A: 디메틸술폭시드 (40 mL) 중 5-브로모피라진-2-올 (2 g, 11.4 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (1.67 g, 14.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 중간체 A1b (3.45 g, 13.7 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 A3a를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00032
단계 B: 중간체 A3a (323 mg, 0.98 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (26.9 mg, 0.03 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (50.9 mg, 0.088 mmol), 탄산세슘 (956 mg, 2.93 mmol) 및 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (252 mg, 1.07 mmol)로 충전된 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 이에 진공을 적용하고, 질소 하에 두고, 디옥산 (5.4 mL)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 벤질 4-(5-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 A3b를 밝은 오렌지색 고체로 수득하였다:
Figure pct00033
단계 C: 메탄올 (26 mL) 중 중간체 A3b (615 g, 1.27 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10％, 62 mg)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소로 포화시키고, 4시간 동안 가수소분해하였다 (1 atm). 추가의 탄소 상 팔라듐 (10％, 62 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 4시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 3-(5-(2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 A3c를 진한 오일로 수득하였다:
Figure pct00034
단계 D: 디클로로메탄 (8 mL) 중 중간체 A3c (349 mg, 1 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.08 mmol), 및 이어서 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (85.1 μL, 1.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고, 침전물을 여과하여 tert-부틸 3-(5-(4-(메틸술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 A3d를 백색 고체로 수득하였다. 모액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 추가의 A3d를 담황색 고체로 수득하였다:
Figure pct00035
화합물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 E: 디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 A3d (59 mg, 0.14 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.9 mL)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 클로로포름, 톨루엔 및 메탄올과 함께 수 회 공동-증발시켰다. 이어서, 조 물질의 1/3을 트리에틸아민 (22 μL, 0.164 mmol), 4-트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (17 μL, 0.124 mmol), 거대다공성 트리아세톡시보로히드리드 (2.31 mmol/g, 88 mg, 0.205 mmol), 디메틸포름아미드 (2 ml)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물 (실시예 A3)을 수득하였다:
Figure pct00036
실시예 A4
4-(메틸술포닐)-1-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)피페라진-2-온
Figure pct00037
단계 A: 디클로로메탄 (15 mL) 중 중간체 A3a (3 g, 9.1 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 톨루엔 (1x) 및 메탄올 (1x)과 함께 공동-증발시켜 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-브로모피라진 트리플루오로아세테이트 염 A4a를 수득하였다:
Figure pct00038
화합물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 중간체 A4a의 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸디이소프로필아민 (4.76 mL, 27.3 mmol)으로 처리하였다. 배스를 제거하고, 혼합물을 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (1.95 mL, 13.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.06 g, 18.2 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 2-브로모-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진 A4b를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00039
단계 C: 중간체 A4b (2.84 g, 7.03 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (322 mg, 0.35 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (407 mg, 0.70 mmol), 탄산세슘 (6.87 g, 21.1 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1.69 g, 8.43 mmol)의 혼합물에 진공을 적용하고, 질소 하에 두고, 디옥산 (35 mL)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-옥소-4-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 A4c를 수득하였다:
Figure pct00040
단계 D: 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 A4c (2.16 mg, 4.13 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 처리하여 pH 8-9가 되게 하고, 상을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)피페라진-2-온 A4d를 수득하였다:
Figure pct00041
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 E: 디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 A4d의 용액을 에틸디이소프로필아민 (1.1 mL, 6.2 mmol), 및 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.2 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 A4)을 수득하였다:
Figure pct00042
실시예 A5
4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘
Figure pct00043
단계 A: 마이크로웨이브 바이알에서 피리딘-4-일보론산 (160 mg, 1.3 mmol), 5-브로모-1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠 A5a (223 mg, 1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해/현탁시켰다. 혼합물에 탄산세슘 (978 mg, 3 mmol) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 조사하였다 (150℃, 15분). 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피리딘 A5b를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00044
단계 B: 아세트산 (500 ml) 및 트리플루오로아세트산 (10 ml) 중 중간체 A5b (10 g, 45.2 mmol)의 용액에 산화백금 (2 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 7시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 내용물을 에탄올/톨루엔과 함께 공동-증발시켜 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 A5c를 백색 분말로 수득하였다:
Figure pct00045
단계 C: 디클로로메탄 (120 ml) 중 중간체 A5c (13 g, 38.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (16 ml, 115 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (3.6 ml, 46 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 상기 플라스크를 23℃로 가온시키고, 15분 더 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (40 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 0.1 M HCl, 물, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 톨루엔으로부터 재결정화하여 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘 A5d를 백색 분말로 수득하였다:
Figure pct00046
단계 D: 0℃에서 디클로로메탄 (150 ml) 중 중간체 A5d (10.3 g, 33.7 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (20 ml) 중 삼브로민화붕소 (3.9 ml, 40.44 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 추가의 삼브로민화붕소 (0.5 ml, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페놀 A5e를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00047
단계 E: 디메틸술폭시드 (40 mL) 중 중간체 A5e (2.04 g, 7.0 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (1.26 g, 11.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 tert-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.93 g, 10.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 A5f를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00048
단계 F: 디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 A5f (2.04 g, 4.30 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 내용물을 디클로로메탄과 함께 2회 공동-증발시키고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 4-(3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘 트리플루오로아세테이트 A5g를 백색 결정질 화합물로 수득하였다.
Figure pct00049
단계 G: 디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 A5g (47 mg, 0.132 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (20 μL)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (83 mg, 0.39 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (x3)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 A5)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 A6
2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진
Figure pct00051
단계 A: 디클로로에탄 (50 mL) 중 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 A6a (1.4 g, 14.8 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (1.98 mL, 14.8 mmol)의 용액을 에틸디이소프로필아민 (2.56 mL, 14.8 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.2 g, 29.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (50 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸디이소프로필아민 (3.3 mL, 19.2 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 mL, 19.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석하고, 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일 메탄술포네이트 A6b를 수득하였다:
Figure pct00052
단계 B: 중간체 A6b (530 mg, 1.71 mmol), 5-브로모피라진-2-올 (298 mg, 1.71 mmol), 탄산세슘 (1.1 g, 3.42 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)로 충전된 20 mL 바이알을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 2-브로모-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진 A6c를 무색 오일로 수득하였다:
Figure pct00053
단계 C: 중간체 A6c (228 mg, 0.59 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (11 mg, 0.012 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (20 mg, 0.035 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (136 μL, 0.704 mmol)로 충전된 20 mL 바이알을 무수 톨루엔 (20 mL)으로 처리하고, 질소로 15분 동안 퍼징하고, 나트륨 tert-부톡시드 (85 mg, 0.88 mmol)로 처리하고, 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 벤질 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 A6d를 수득하였다:
Figure pct00054
단계 D: 메탄올 (10 mL) 중 중간체 A6d (253 mg, 0.48 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (5％, 50 mg)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소로 포화시키고, 밤새 가수소분해하였다 (1 atm). 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 에틸디이소프로필아민 (106 μL, 0.62 mmol)으로 처리하고, 0℃ (얼물/물 배스)로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 메탄술포닐 클로라이드 (30 μL, 0.37 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC (물/아세토니트릴 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물 (실시예 A6)을 수득하였다:
Figure pct00055
실시예 A7
4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘
Figure pct00056
단계 A: 디메틸술폭시드 (44 mL) 중 중간체 A5e (3.19 g, 11.0 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (1.6 g, 14.3 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (22 mL) 중 중간체 A1b (3.30 g, 13.2 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 A7a를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00057
단계 B: 디클로로메탄 (2 ml) 중 중간체 A7a (125 mg, 0.280 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 내용물을 톨루엔 및 메탄올과 함께 공동-증발시켜 4-(4-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘 A7b를 황색 검으로 수득하였다.
Figure pct00058
화합물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C: 디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 중간체 A7b (33 mg, 0.072 mmol)의 용액을 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (19 μL, 0.142 mmol), 트리에틸아민 (40 μL, 0.285 mmol) 및 거대다공성 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.31 mmol/g, 102 mg, 0.237 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 A7)을 백색 고체로 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 A1-A7에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 1에 나타낸 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 B1
5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00070
경로 A. 단계 A: N-메틸피롤리돈 (7 mL) 중 A5g (977 mg, 2 mmol)의 용액에 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.04 mL, 6 mmol) 중 5-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (410 mg, 2.2 mmol, 문헌 절차 [Go, Atsushi; Usui, Yoshihiro; Ikeda, Kaoru; Endo, Keiji (1985), JP 60149573 A]에 따라 수득됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 B1)을 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00071
경로 B. 단계 B: N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중 A5g (567 mg, 1 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (696 μL, 5 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 메틸 2-브로모아세테이트 (85 μL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 메틸 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)아세테이트 B1a를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00072
단계 C: 무수 디옥산 (2 mL) 중 트리플루오로-N'-히드록시아세트이미다미드 (26 mg. 0.2 mmol, 문헌 [Brown, Henry C.; Wetzel, Charles R. J. Org. Chem. (1965), 30(11), 3734-8]에 기재된 절차를 이용하여 수득됨)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 슬러리를 디옥산 (0.7 mL) 중 중간체 B1a (45 mg, 0.1 mmol)의 용액 및 활성 분자체 (4A, 100 mg)로 처리하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 B1)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 B2
5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00074
N-메틸피롤리돈 (1 mL) 중 A5g (98 mg, 0.2 mmol)의 용액에 N-메틸피롤리돈 (1 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.104 mL, 0.6 mmol) 중 BB2 (398 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 및 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 B2)을 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00075
실시예 B3
5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00076
N-메틸피롤리돈 (7 mL) 중 A5g (968 mg, 2 mmol)의 용액에 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.02 mL, 6 mmol) 중 BB3 (398 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 N-메틸피롤리돈 (0.2 mL) 중 BB3 (72 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 B3)을 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00077
실시예 B4
5-((4-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00078
단계 A: 부탄-2-온 (19 mL) 중 5-브로모피라진-2-올 B4a (525 mg, 3 mmol), tert-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.117 g, 4 mmol), 18-크라운-6 (79 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol)의 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 B4b를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00079
단계 B: 톨루엔 (2 mL) 중 중간체 B4b (179 mg, 0.5 mmol), 피페라진 (112 mg, 1.3 mmol), Pd(Oac)2 (2.2 mg, 0.01 mmol), BINAP (10 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 tert-부틸 4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 B4c를 수득하였다:
Figure pct00080
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C: 실시예 A4, 단계 E에 기재된 절차를 이용하여 중간체 B4c의 메실화를 달성함으로써 tert-부틸 4-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 B4d를 수득하였다:
Figure pct00081
단계 D: 실시예 A5, 단계 F에서 설명된 바와 같이 중간체 B4d의 탈보호를 수행함으로써 2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)피라진 트리플루오로아세테이트 염 B4e를 수득하였다:
Figure pct00082
단계 E: 실시예 B1, 단계 A에 명시된 절차를 이용하여 표제 화합물 (실시예 D1)을 수득하였다:
Figure pct00083
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 B1-B4에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 2에 나타낸 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 2>
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 C1
4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘
Figure pct00090
단계 A: 디클로로메탄 (10 mL) 중 (R,S)-피롤리딘-3-올 C1a (87 mg, 1 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (134 μL)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (424 mg, 2 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-올 C1b를 수득하였다:
Figure pct00091
단계 B: 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 트리페닐포스핀 (39 mg, 0.15 mmol)의 용액에 디이소프로필 아지도카르복실레이트 (108 μL, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 중간체 A5e (29 mg, 0.1 mmol) 및 중간체 C1b (32 mg, 0.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 C1)을 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00092
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 C1에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 3의 화합물을 수득하였다. 미쯔노부(Mitsunobu) 커플링 (단계 B), 실시예 C3은 95℃의 톨루엔에서 수행되었다.
<표 3>
Figure pct00093
실시예 D1
5-((4-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00094
단계 A: 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-히드록시피페리딘 D1a (50 mg, 0.5 mmol)의 용액을 5-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (70 mg, 0.4 mmol, 문헌 절차 [Go, Atsushi; Usui, Yoshihiro; Ikeda, Kaoru; Endo, Keiji (1985), JP 60149573 A]에 따라 수득됨) 및 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-올 D1b를 오일로 수득하였다:
Figure pct00095
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 4-브로모-2,6-디플루오로페놀 D1c (5.0 g, 24 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 이미다졸 (2.28 g, 33.5 mmol)로 처리하였다. 무색 용액을 교반하면서 tert-부틸클로로디메틸실란 (4 g, 26 mmol)으로 나누어서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 (4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 D1d를 투명 오일로 수득하였다.
Figure pct00096
단계 C: (4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 D1d (1.0 g, 3.1 mmol)를 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (톨루엔 중 2.6 M 용액; 1.44 mL, 3.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 및 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 10 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.68 g, 3.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 D1e를 무색 오일로 수득하였다.
Figure pct00097
단계 D: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 D1e (1.0 g, 2.25 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (1.0 M; 3 mL, 1.33 mmol) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 D1f를 오일로 수득하였다.
Figure pct00098
MS 스펙트럼은 얻어질 수 없었음.
단계 E: 플라스틱 용기에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 D1f (0.4g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 DAST (0.31 mL, 2.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 D1g를 오일로 수득하였다.
Figure pct00099
생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 F: 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 D1g를 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리페닐포스핀 (48 mg, 0.2 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (30 mg, 0.2 mmol)의 혼합물, 및 이어서 1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-올 D1b (40 mg, 0.15 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 구배)로 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-((1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 D1h를 오일로 수득하였다.
Figure pct00100
단계 G: 중간체 D1h로부터 출발하여 상기 단계 E와 동일한 절차를 이용함으로써 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-((1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 D1i를 투명한 오일을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 H: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-4-((1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 D1i의 용액을 디옥산 중 염화수소 (4 M 용액; 0.1 mL, 0.4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 D1j (히드로클로라이드 염)을 오일로 수득하였다.
Figure pct00102
단계 I: 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 D1j (히드로클로라이드 염)의 용액을 에틸 디이소프로필아민 (0.03 mL, 0.3 mmol) 및 고체 메탄술폰산 무수물 (20 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 D1)을 수득하였다:
Figure pct00103
생물학적 검정
안정한 세포주의 생성
Flp-In-CHO 세포 (인비트로겐(Invitrogen), Cat.# R758-07)를 10％ 소 태아 혈청, 1％ 항생제 혼합물 및 2 mM L-글루타민이 보충된 함(Ham) F12 배지에서 유지하였다. 상기 세포를 제조자의 지침에 따라 푸겐(Fugene)6 (로슈(Roche))을 사용하여 pcDNA5/FRT 벡터 및 pOG44 벡터 (1:9) 내에 인간 GPR119를 함유한 DNA 혼합물로 형질감염시켰다. 48시간 후에, 상기 배지를 400 ㎍/mL 히그로마이신 B가 보충된 배지로 교체하여 안정하게 형질감염된 세포를 선별하기 시작하였다.
안정한 세포주에서의 시클릭 AMP 검정
본 발명의 화합물의 활성을 시험하기 위해서, Flp-In-CHO-hGPR119 세포를 수확하고, 3％ 지질-고갈 소 태아 혈청이 첨가된 DMEM 중에 재현탁시켰다. 4 μL의 세포를 384웰 플레이트에 15,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. IBMX (3-이소부틸-1-메틸-크산틴)를 최종 농도 1 mM로 상기 세포에 첨가한 후, 시험하고자 하는 화합물 500 nL를 첨가하였다. 상기 세포를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 동일 부피 (20 μL)의 HTRF 시약, 항-cAMP-크립테이트 및 cAMP-XL665를 상기 세포에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 판독기 상에서 제조자의 지침에 따라 판독하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 세포내 cAMP 수준을 농도-의존적으로 증가시켰다. 본 발명의 화합물은 1x10-5 내지 1x10-10 M, 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 100 nM 미만의 EC50을 나타내었다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 표에 따른 EC50을 나타내었다.
Figure pct00104
Figure pct00105
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고, 이는 본 출원의 취지와 범위 및 첨부된 특허청구범위의 범주에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 언급된 모든 공개공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 참조로 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00106

    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    R1은 -X1S(O)0-2X2R4a, -X1C(O)OX2R4a, -X1C(O)X2R4a, -X1S(O)0-2X2OR4a, -X1C(O)NR4bX2R4a, -X1S(O)0-2X2C(O)R4a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR4a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R4a 및 -X1S(O)0-2NR4aR4b로부터 선택되고; 여기서, X1은 결합, O, NR5aR5b 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R4a의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, 시아노-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시 및 -X3C(O)OX4R5c로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, R4b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R5a 및 R5b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, X3 및 X4는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R5c는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R6 및 -C(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R6은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R20은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    W1 및 W2는 CR7 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R7은 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서, R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되거나; 또는 Y1 및 W2는 함께 이중 결합을 형성할 수 있고 (여기서, W2는 C이고, Y1은 CH임);
    Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; 여기서, R9는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R10 및 -C(O)OR10으로부터 선택되고; 여기서, R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    Y4는 O, CR11aR11b, NR11a 및 S(O)0-2로부터 선택되고; 각각의 R11a 및 R11b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R11a 또는 R11b의 알킬은 히드록시, C1-4알킬, 할로, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알콕시 및 -NR12aR12b로 임의로 치환되고; 여기서, R12a 및 R12b는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Y5는 (CR13aR13b)1-3으로부터 선택되고; 여기서, R13a 및 R13b는 수소, 할로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R13a 또는 R13b의 알킬은 히드록시, C1 -4알킬, 할로, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R13a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥세탄-3-일을 형성하고;
    R3은 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R3의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R14 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 R14는 수소, C1 - 6알킬, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C3 - 8시클로알킬 및 C1 - 10헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R14의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 알콕시는 C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00107

    식 중,
    A는 C6 - 10아릴 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    R1은 S(O)0-2R4a, -C(O)X2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R4a의 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C6 - 10아릴은 C1 - 6알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 할로이고;
    R20은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    W2는 CR7 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R7은 수소 및 할로로부터 선택되고;
    Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되거나; 또는 Y1 및 W2는 함께 이중 결합을 형성할 수 있고 (여기서, W2는 C이고, Y1은 CH임);
    Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고; 여기서, 각각의 R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Y5는 (CR13aR13b)1-3으로부터 선택되고; 여기서, R13a 및 R13b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R13a 또는 R13b의 알킬은 히드록시, C1 - 4알킬, 할로, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택되는 라디칼로 임의로 치환되고;
    R14는 수소, C1 - 6알킬, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, n이 0, 1 및 2로부터 선택되고; A가 메틸, 피리미디닐 및 나프틸로 치환된 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸로부터 선택되고; R1이 S(O)0-2R4a, -C(O)X2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2가 결합 및 메틸렌으로부터 선택되고; R4a가 t-부톡시카르보닐, 피롤리디닐 및 페닐로 치환된 메틸, 트리플루오로메틸, t-부틸, 피라닐, 히드록시프로필, 프로필, 피페리디닐로부터 선택되고; R2가 할로이고; W2가 CH 및 N으로부터 선택되고; Y1이 CH2 및 C(O)로부터 선택되거나; 또는 Y1 및 W2가 함께 이중 결합을 형성할 수 있는 (여기서, W2는 C이고, Y1은 CH임) 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y2, Y3, Y6 및 Y7이 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상이 CR9이고; 여기서, 각각의 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; Y5가 -CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH2OH)- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택되고; R14가 수소, 할로, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 플루오로옥세타닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 4-(메틸술포닐)-1-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아제티딘-3-일옥시)피라진-2-일)피페라진-2-온; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 3-클로로-2-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘; 2-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 2-(3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(나프탈렌-2-일메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 1-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진; 1-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진-2-온; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)피페리딘; tert-부틸 4-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(피페리딘-4-일술포닐)피페리딘; t-부틸 3-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘; 3-(4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일술포닐)프로판-1-올; 2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)피리미딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 3-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 1-(3-플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진; 3-tert-부틸-5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 3-시클로프로필-5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 3-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 2-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-((3-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(프로판-1-술포닐)-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-2-온; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-2-온; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-2-온; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-2-온; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-2-온; 2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진; 4-메탄술포닐-1-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-2-온; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 1-(프로판-1-술포닐)-4-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 1-메탄술포닐-4-{4-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페라진; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 1-[5-({1-[(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-일]-4-메탄술포닐피페라진; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 1-{5-[(1-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}-4-메탄술포닐피페라진; 1-메탄술포닐-4-[5-({1-[(4-메틸페닐)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-일]피페라진; 1-메탄술포닐-4-[5-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-일]피페라진; 벤질 4-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피라진-2-일}피페라진-1-카르복실레이트; 1-메탄술포닐-4-{5-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진; 벤질 3-옥소-4-{5-[(1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-(옥산-4-술포닐)피페리딘; 3-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페리딘-1-술포닐)프로판-1-올; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{4-[(1-{[3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,5-디플루오로페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 1-{3-플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-메탄술포닐피페라진; 4-[4-({1-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,5-디플루오로페닐]-1-메탄술포닐피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-{[1-(나프탈렌-2-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-1-메탄술포닐피페리딘; 1-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-메탄술포닐피페라진; 2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-5-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]피리미딘; tert-부틸 3-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페리딘-1-술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-[4-({1-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,5-디플루오로페닐]-1-메탄술포닐피페리딘; tert-부틸 4-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}피페리딘-1-술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트; 3-클로로-2-({3-[2,6-디플루오로-4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]아제티딘-1-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘; 1-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-메탄술포닐피페라진-2-온; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-(피페리딘-4-술포닐)피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-{[1-(나프탈렌-1-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}페닐)-1-메탄술포닐피페리딘; 1-(4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온; 2-({3-[2,6-디플루오로-4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]아제티딘-1-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘; 및 2-{3-[2,6-디플루오로-4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]아제티딘-1-일}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00108

    식 중,
    A는 C6 - 10아릴 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    R1은 S(O)0-2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 C1 - 6알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고;
    R2는 할로이고;
    W2는 CR7 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R7은 수소 및 할로로부터 선택되고;
    Y1은 CH2 및 C(O)로부터 선택되고;
    Y2, Y3, Y6 및 Y7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 수소 및 할로로부터 선택되고; 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상은 CR9이고;
    Y5는 (CR13aR13b)1-3으로부터 선택되고; 여기서, R13a 및 R13b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는 C1 - 6알킬, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, n이 0, 1 및 2로부터 선택되고; A가 페닐, 옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고; R1이 S(O)0-2R4a 및 -C(O)OX2R4a로부터 선택되고; 여기서, X2가 메틸렌이고; R4a가 메틸, 프로필 및 페닐로부터 선택되고; R2가 할로이고; W2가 CR7 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R7이 수소 및 할로로부터 선택되고; Y1이 CH2 및 C(O)로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, Y2, Y3, Y6 및 Y7이 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9가 수소 및 할로로부터 선택되고; 여기서, Y2, Y3, Y6 및 Y7 중 둘 이상이 CR9이고; Y5가 -CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택되고; R14가 메틸, 할로, 이소프로필, 플루오로이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제4항에 있어서, 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 5-((4-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,3-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(3,5-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-(1-(4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(3-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 2-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)트리아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 3-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 2-((4-(5-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)트리아졸; 5-((4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 5-((4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸; 4-(3,5-디플루오로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘; 4-(2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제판; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{2-플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3-플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-1-메탄술포닐피페리딘; 및 4-{3,5-디플루오로-4-[(1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)옥시]페닐}-4-플루오로-1-메탄술포닐피페리딘으로부터 선택되는 화합물.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  11. GPR119 활성의 조절을 필요로 하는 계(system) 또는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 GPR119 활성을 조절하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제1항의 화합물을 GPR119와 직접 접촉시키는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 접촉이 시험관내 또는 생체내에서 수행되는 것인 방법.
  14. 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절이 질환 또는 병태의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 상기 질환 또는 병태의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 비만, 제1형 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 고지혈증, 특발성 제1형 당뇨병, 성인에서의 잠재성 자가면역 당뇨병, 조기-발병 제2형 당뇨병, 유아-발병 비정형 당뇨병, 유아에서의 성숙기 발병 당뇨병, 영양부족-관련 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 관상 동맥 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근경색증, 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 내당능 손상의 병태, 공복 혈당 손상의 병태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 동맥 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 손상, 내당능 손상의 병태, 공복 혈당 손상의 병태, 비만, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 심내막 기능부전 및 혈관 유순도 손상으로부터 선택되는 것인 방법.
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