SE503210C2 - Fosforhaltiga HMG- CoA- Reduktasinhibitoret, nya intermediat och sätt - Google Patents
Fosforhaltiga HMG- CoA- Reduktasinhibitoret, nya intermediat och sättInfo
- Publication number
- SE503210C2 SE503210C2 SE8801903A SE8801903A SE503210C2 SE 503210 C2 SE503210 C2 SE 503210C2 SE 8801903 A SE8801903 A SE 8801903A SE 8801903 A SE8801903 A SE 8801903A SE 503210 C2 SE503210 C2 SE 503210C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkyl
- mmol
- phenyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- -1 methoxyphosphinyl Chemical group 0.000 claims description 47
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000036035 hypolipemia Effects 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 42
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 52
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 51
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 18
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 11
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- MBBQAVVBESBLGH-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)CBr MBBQAVVBESBLGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 6
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 12591-02-5 Chemical compound ClP(=O)=O OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHEULQMXMXIOJY-UHFFFAOYSA-N Cl[PH2]=O Chemical compound Cl[PH2]=O NHEULQMXMXIOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-LURJTMIESA-N mevalonolactone Chemical compound C[C@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N COP(O)=O Chemical compound COP(O)=O QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N oxo-di(propan-2-yloxy)phosphanium Chemical compound CC(C)O[P+](=O)OC(C)C BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M rubidium hydroxide Chemical compound [OH-].[Rb+] CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPIJQSOTBSSVTP-UHFFFAOYSA-N (2R,3R)-2,3,4-Trihydroxybutanoic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSUKMZOKZBYFQN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C=O XSUKMZOKZBYFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUWZPYQCSWACI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C=O WSUWZPYQCSWACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phosphonobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)CP(O)(O)=O RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKYOKPNAXNAFU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1F VXKYOKPNAXNAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYZIZQEEZDUQY-UHFFFAOYSA-N OP(=O)O[SiH3] Chemical compound OP(=O)O[SiH3] IGYZIZQEEZDUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIILTKPRFMFNIV-UHFFFAOYSA-N [2,4-dichloro-6-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 YIILTKPRFMFNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MPSZITJFIKCNBV-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-imine Chemical compound N=C1CC=CC=C1 MPSZITJFIKCNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001961 meglutol Drugs 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXXSWZYRKAQQDI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-silylethanamine Chemical compound CCN([SiH3])CC LXXSWZYRKAQQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/36—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4407—Amides of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
503 210 vari E betecknar en direkt bindning, en Cl_3-alkylenbrygga eller en vinylenbrygga och de olika R:en betecknar en många- fald substituenter.
Aktiviteten rapporterad i det brittiska patentet är mindre än l % av den för kompaktin.
US-patentet nr. 4 375 475 av Willard et al beskriver hypokole- sterolemi- och hypolipemi-föreningar med strukturen H å* o I!! O š vari A är H eller metyl; E är en direkt binding, -CH2~, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CH=CH-; Rl, R2 och R3 utväljes var och en bland H, halogen, Cl_4-alkyl, Cl_4-haloalkyl, fenyl, fenyl substituerad med halogen, Cl_4-alkoxi, C2_8-alka- -haloalkyl och OR4, vari R4 är C _ alkyl, Cl_9-alkyl, cánnamyl, Cl_4-haloalkyl, allyl, åyâlo- alkyl-C fenyl Cl_3-alkyl, vari i var och en substituenterna utväljes bland halogen, Cl_4-alkoxi, Cl_4-alkyl eller Cl_4-haloalkyl; och motsvarande dihydroxisyror vilka erhålles av den hydroly- noyloxi, Cl_4-alkyl eller Cl_4 H, C2_8-alkanoyl, bensoyl, fenyl, halofenyl, fenyl, l_3-alkyl, adamantyl-C1_3-alkyl eller substituerad tiska öppingen av laktonringen och de farmaceutiskt godtag- bara salterna av nämnda syror och C -alkyl- och fenyl-, di- l-3 metylamino- eller acetylamino-substituerade C -alkylestrar l-3 av dihydroxisyrorna; vari samtliga föreningar är enantio- merer med en 4R-konfiguration i tetrahydropyrangruppen av trans-racematet som visas i den ovan angivna formeln.
WO 84/02131 (PCT/EP83/00308) (baserad på US-P-443 668, inläm- nad den 22 november 1982 och US-P-548 850, inlämnad den 4 no- 503 210 vember 1983) i namnet Sandoz AG, avser heterocykliska analoger av mevalonolakton och derivat därav med strukturen vari en av R och RO är och den andra är primär eller sekundär Cl_6-alkyl, C3_6-cyklo- alkyl eller fenyl-(CH 2)m_r 4 Cl_4-alkyl, Cl_4 trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, vari R är väte, -alkoxi, (förutom t-butoxi), R5 är väte, Cl_3-alkyl, Cl_3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, -alkyl, C -alkoxi, fluor eller klor och R är väte, l_2 sa Ci-2 m är l, 2 eller 3, med de förbehållet att både R5 och Rsa måste vara väte när R4 är väte, R5a måste vara väte när R5 är väte, inte mer än en av R4 och R5 är trifluormetyl, inte mer än en av R4 och R5 är fenoxi och inte mer än en av R4 och R5 är bensyloxi, R2 är väte, Cl_4-alkyl, C3_6-cykloalkyl, Cl_4-alkoxi (för- utom t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller ben- syloxi, R3 är väte, Cl_3-alkyl, Cl_3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, med det förbehållet att R3 måste vara väte när R2 är väte, inte mer än en av R2 och R3 är tri- fluormetyl, inte mer än en av R2 och R3 är fenoxi och inte mer än en av R2 och R3 är bensyloxi.
X är -(CH )n- eller -CH=CH- (n = 0, l, 2 eller 3), 2 sus 210 4 R e _ 5 4 3 2 1 Z ar -cH-cH -c-cH -cooH *I | 2 I 2 oH on vari R är väte eller C -alkyl i fri syraform eller i form 6 l-3 av en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester eller en .5-lakton därav eller i saltform.
GB 2162-179-A avser naftylanaloger av mevalolakton användbar som kolesterolbiosyntesinhibitorer med strukturen Me HG vari Rl = l-3C alkyl; Z är en grupp med formeln Zl eller Z2; -CHCH CHCH COOR Å 2. 2 7 OH OH (zl) (22) R = H, en hydrolyserbar estergrupp eller en katjon. 7 Det europeiska patentet nr. 164 698-A avser framställningen av laktoner användbara som anti-hyperkolesterolemimedel genom be- handling av en amid med en organisk sulfonylhalogenid RSSOZX, varefter den skyddande gruppen Pr avlägsnas. 503 210 5 *l O 5 *fl Pro ' 3 4 R sozx H0 - 0 H NR R ._._._;> H ~ OH Q I az åz R vari X = halogen; Pr = en karbinolskyddande grupp; R = H eller CH3; R3, R4 = H, 1-ac alkyi eller fenyl-(1-3c alkyi), vari fenyl- gruppen eventuellt är substituerad med l-3C alkyl, l-3C alkoxi eller halogen; R2 = en grupp med formeln (A) eller (B): (B) 6 = H eller OH; R R = H eller CH3; a, b, c och d = eventuella dubbelbindningar; R7 = fenyl eller bensyloxi, varvid ringen vid varje tillfälle eventuellt är substituerad med l-3C alkyl eller halogen; R8, R9 = l-3C alkyl eller halogen; R5 = l-3C alkyl, fenyl eller mono- eller di-(l-3C alkyl)fenyl.
Anderson, Paul Leroy, anger i tyska offentliggörandeskriften 505 210 DE 3 525 256 naftylanaloger av mevalonolaktoner med struk- turen H OH 7 I' -CHCH2CHCH2CO2R O I I OH OH Q Ql I _ l U _ l 7 _ vari R ar alkyl, Z - Q, Q 7 R - H eller en hydrolyserbar estergrupp användbar som inhibitorer för kolesterolbiosynte- sen och vid behandling av arterosklerosis.
WO 8402-903 (baserad på US-ansökan nr. 460 600, inlämnad den 24 januari 1983) inlämnad i namnet Sandoz AG, avser mevalono- lakton-analoger användbara som hypolipoproteinemi-medel med strukturen vari de två grupperna Ro tillsammans bildar en radikal med formeln 8 S C = C _ C _ C eller -(CH2)4- 505 210 \J vari R2 är väte, Cl_4-alkyl, Cl_4-alkoxi (förutom t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, R3 är väte, Cl_3-alkyl, Cl_3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, med det förbehållen att inte mer än en av R2 och R3 är trifluormetyl, inte mer än en av R2 och R är fenoxi och inte mer än en av R2 och R3 är bensyloxi, är väte, Cl_6-alkyl, fluor, klor eller bensyloxi, är väte, Cl_4-alkyl, Cl_4-alkoxi, (förutom t-butoxi), tri- fluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, RS är väte, Cl_3-alkyl, Cl_3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, R Sa med de förbehållen att inte mer än en av R4 och R5 är tri- är väte, Cl_2-alkyl, Cl_2-alkoxi, fluor eller klor, och fluormetyl, inte mer än en av R och R är fenoxi och inte 4 5 mer än en av R4 och R5 är bensyloxi, CH H\ /( 2)q X är -(CH ) - C = C 2” ' / \ -(CH2)q H vari n är 0, l, 2 eller 3 och båda q är 0 eller Hïlär 0 och den andra är l, Z är Re 5 4 3 2 1 -CH-CH -C-CH -COOH II | 2 | 2 OH OH vari R6 är väte eller Cl_3-alkyl, med det allmänna förbehål- let att -X-Z och den R4 som bär fenylgruppen står i orto- ställning till varandra; i fri syraform eller i form av en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester eller en §-lakton därav eller i saltform.
Den europeiska patentansökan nr. l27 848-A (Merck & Co., Inc.) avser derivat av 3-hydroxi-5-tia-äkaryl-alkansyror med struk- turformeln 503 210 8 H0 0 fr, S(0) | Il E I Z vari Z är ne | H4 “l Rz ÛÛ R3 RS n är O, l eller 2; E är -CH2-, -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-; eller -CH2-CH=CH-7 Rl, R2 och R3 är, t.ex. väte, klor, brom, fluor, Cl-alkyl, fenyl, substituerad fenyl eller OR7, vari R7 är t.ex. väte, C2_8-alkanoyl, bensoyl, fenyl, substituerad fenyl, Cl_9-alkyl, Cl_4-haloalkyl, allyl, cykloalkyl-C -alkyl, ada- mantyl-Cl_3-alkyl eller fenyl-Cl_3-alkyl; R4, R5 och R är väte, klor, brom, fluor eller Cl_3-alkyl; och X är t.ex. väte, Cl_3-alkyl, en katjon härledd från en alkali- cinnamyl, l_3 metall eller är ammonium.
Dessa föreningar har antihyperkolesterolemi-aktivitet på grund av sin förmåga att inhibera 3-hydroxi-3-metylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reduktas och antifungal aktivitet.
Franska patentansökan nr. 2 596 393 A inlämnad den l april 1986 (Sanofi SA) avser 3-karb0Xi-2-hydroxi-propan-fosfonsyra- derivat innefattande salt därav, som är användbara som hypo- lipemimedel och har formeln Rz I RIOOC-CH2-C-CH2-P OH vari Rl och R2 = H, rad aralkyl; R3 och R4 = H, lägre alkyl eller eller aralkyl.
Dessa föreningar anges ge större glycerid- och fosfolipidnivåerna Europeiska patentansökan nr. 142 503 210 O OR |l// 3 OR4 lägre alkyl eller eventuellt substitue- eventuellt substituerad aryl reduktion i kolesterol-, tri- än meglutol. 146-A (Merck & Co., Inc.) avser mevinolin-liknande föreningar med strukturformeln )r-; och HO OR1 "O E Z vari Rl är t.ex. väte eller Cl_4-alkyl; E är -CHZCHZ, -CH=CH- eller -(CH2 Z är 1) 0 RV/Lë GQ vari X är -O- eller -NR9, R7 är C -alkyl; och 2-8 vari R9 CH är väte eller C -alkyl; l-3 503 210 10 8 H Ü R ar vate eller CH3; 2) RIG Rll Rl2 vari Rlo, Rll och Rlz oberoende av varandra t.ex. betecknar väte, halogen eller C -alkyl; l-4 3) ae Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles fosforhaltiga föreningar som inhiberar enzymet 3-hydroxi-3-metylglutaryl- coenzym A-reduktas (HMG-CoA-reduktas) och således är använd- bara som hypokolesterolemi-medel och innefattar följande föreningar med formeln I Q H " ' co Rx I R'1,”'°H2'§'°H2' z x on l (?H2)n z innefattande salter därav, vari R är OH, lägre alkoxi eller lägre alkyl; R' är H eller lägre alkyl; X är -0- eller -NH-; n är l eller 2; Z är ett hydrofobyt ankare.
Uppffinflngen V innefattar även farmaceutiskt godtagbara salter därav. 503 210 11 Uttrycket "hydrofobt ankare" som användes häri hänför sig till en lipofil grupp som när den förbindes till den HMG-liknande övre sidokedjan av molekylen genom den ändamålsenliga förbífl- delsdkflen ("X") binder till en hydrofob ficka av enzymet som inte användes vid bindningen av substratet HMG COA, och resul- terar i en förbättrad potens i förhållande till föreningar vari Z = H.
Uttrycken "salt" och "salter" hänför sig till basiska salter bildade med oorganiska och organiska baer. Sådana salter inne- fattar ammoniumsalter, alkalimetallsalter, såsom litium-, natrium- och kaliumsalter (vilka föredrages), alkaliska jord- artsmetallsalter, såsom kalcium- och magnesiumsalter, salter med organiska baser, såsom aminliknande salter, t.ex. dicyklo- hexylaminsalt, bensatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabminsalter, salter med aminosyror, såsom arginin, lysin och liknande. De ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salterna föredrages även om andra salter även är användbara, t.ex. vid isolering eller rening av produkten.
Exempel på hydrofoba ankare som kan inkluderas enligt före- liggande uppfinning innefattar, men är inte begränsade till l 2 RÅZa Rl R R 3G 2b 2 RZ R R eller 503 210 12 vari de prickade linjerna betecknar eventuella dubbelbind- ningar, exempelvis s Rs n I I o o alkyl alkyl ns ' Rs , s R q R 6 q Rs 3 1 I o alkyi alkYl Rs , 115' s' mfia) RS R q Q 6 116 R \ I O o aikyi alkyl 5 RGQ) R5 RS (R6a)q R ( q eller à § l alkyl R5 - (aöa) q 503 210 13 vari RF, R2, R” och R" kan vara lika eller olika och var och en oberoende väljes bland H, halogen, lägre alkyl, halogen-alkyl, fenyl, Ch,-alkyl-substituerad fenyl eller ORY, vari RY är H, alkanoyl, bensoyl, fenyl, halogenfenyl, fenyl-lägre alhyl, lägre alkyl, cinnamyl, halogenalkyl, allyl,.cykloalkyl-lägre alkyl, adamantyl-lägre alkyl eller Ch;-alkyl-substituerad fenyl-lägre alkyl.
När Z är är R5 och RF lika eller olika och är H, lägre alkyl eller OH; och en av R? och Ry är närvarande när det kol till vilken den är bunden är förbunden med en dubbelbindning.
O R° är lägre alkyl-3, såsom eller fenyl-CH2-; R” är lägre alkyl, hydroxi, oxo eller halogen; q är 0, 1, 2 eller 3, och R7 är H eller lägre alkyl.
Således innefattar föreningarna med formeln I O u R-P-CH ¿ 2 o ön l (912 »n z X -gfl-CH2-COZR och 503 210 14 O ll na n-p-cnz :fn ön WH X :ca-caz-cozn 2)n N Uttrycket "lägre alkyl" eller "alkyl" som användes häri separat eller som en del av en annan grupp innefattar både raka eller grenade kolvätekedjor innehållande l till 12 kol- atomer i den normala kedjan, företrädesvis l till 7 kol- atomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, de olika grenade kedjeisomererna därav, och liknande liksom sådana grupper innefattande en halogensubstituent såsom F, Br, Cl eller I eller CF3, tuent, en alkyl-aryl-substituent, en halogenaryl-substituent, en alkoxisubstituent, en arylsubsti- en cykloalkyl-substituent, en alkyl-cykloalkyl-substituent, hydroxi och alkylamino-substituent, en alkanoylamino-substi- tuent, en aryl-karbonylamino-substituent, en nitrosubstituent, en cyanosubstituent, en tiolsubstituent eller en alkyltio- sustituent.
Uttrycket "cykloalkyl" använt häri, separat eller som en del av en annan grupp, innefattar mättade cykliska kolvätegrupper innehållande 3 till 12 kolatomer, företrädesvis 3 till 8 kol- atomer, vilka innefattar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen- tyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl och cyklododecyl, och vari vilken som helst grupp kan vara sub- stituerad med l eller 2 halogenatomer, l eller 2 lägre alkyl- grupper, l eller 2 lägre alkoxigrupper, 1 eller 2 hydroxi- grupper, l eller 2 alkylaminogrupper, l eller 2 alkanoyl- aminogrupper, l eller 2 arylkarbonylaminogrupper, l eller 2 aminogrupper, l eller 2 nitrogrupper; l eller 2 cyanogrupper, l eller 2 tiolgrupper och/eller l eller 2 alkyltiogrupper. 503 210 15 Uttrycken fenyl, naftyl, substituerad fenyl eller substituerad naftyl omfattar grupper vari substituenten pà antingen fenyl- eller naftylgruppen kan vara 1, 2 eller 3 lägre alkylgrupper, halogener (Cl, Br eller F), 1, 2 eller 3 lägre alkoxigrupper, 1, 2 eller 3 hydroxigrupper, 1, 2 eller 3 fenylgrupper, 1, 2 eller 3 alkanoyloxigrupper, 1, 2 eller 3 bensoyloxigrupper, 1, 2 eller 3 halogenalkylgrupper, 1, 2 eller 3 halogenfenylgrup- per, l, 2 eller 3 allylgrupper, 1, 2 eller 3 cykloalkylalkyl- grupper, 1, 2 eller 3 adamantylalkylgrupper, 1, 2 eller 3 alkylaminogrupper, 1, 2 eller 3 alkanoylaminogrupper, vari arylgruppen företrädesvis innehåller 3 substituenter.
Uttrycket "lägre alkoxi" eller "alkoxi" använt häri, separat eller som en del av en annan grupp, innefattar vilka som helst av de ovan angivna lägre alkyl- eller alkyl-grupperna bundna till en syreatom. 503 210 16 Uttrycket "alkanoyl" använt häri som en del av en annan grupp, hänför sig till lägre alkyl bunden till en karbonylgrupp.
Uttrycket "halogen" eller "halo" använt häri hänför sig till klor, brom, fluor, jod och CF3, varvid klor och fluor före- drages.
Föredragna är de föreningar med formeln I, som har följande struktur 11 R o ca H cs ' lt/V 2\\ 2\\ \§ g/ C022* /x 5 'C112 on z vari R är OH, OLi; Rx är Li eller H; X är O eller NH; och Zäf 2a vari Rl är fenyl som innefattar en alkyl- och/eller halo- substituent; eller Rl är bensyloxi som innefattar en halosubstituent; R2 och Rza är lika och är halogen eller lägre alkyl; Z kan även företrädesvis vara 66 _,_ R vari Rl och R2 har den precis ovan angivna definitionen med 503 210 l7 avseende på föreningen med formeln II, eller R6 \\0 a W Z ar \l[II!lll 1” RS vari R5 är H, CH3 eller OH och R6 är | °.
CH \C/ 3 CH/”H 3 R eller (substituerad)fenylmetyl, vari R är H eller CH3.
Föreningarna med formeln I enligt uppfinningen kan framställas enligt följande reaktionssekvens och beskrivning därav. 503 210 l8 - .n> flxoxfim mummfi um> mm um: :O H om n om .f q Hæxflm wummfi uw> mm um: Hæxfiæ mummfi H am N mm 1 .<> -f q cficxfim. w m^m=U.U%%¶ \ suwuwwuowmom f è =o o~= .~ >H ~>x~m~cu|~=o|=w|~=u|M| um N ~ M n _ w _ fiu =u _~m«m|| .=u..~ >H m w m. u Üfioxfim wnmwfi m.
= A/ = Mwfiflw ~>xHm wHmm~ n mm. = cøfiuxøøun >x~ø~OU|N:U|U|N:U|H m .mzuv u|$@\§ämo \ Éßwnå d m=wu ~>x~m~ou|~=u-=w|~=u|@«@z f -H M M _ _. N A :Uvunfimo o .~>x-o.@|@z m=@w 503 210 l9 ~> mmwu mzwu m m \ _ =U.U|fiw ~>x-~ou~=u|=w|~=u|@-onm ._ o ^mcfluw«mflHwummv _:«fl«u>m ~ f ^H>xfim wumwfi n nav UUQIIOQM .mo m .ß v fl> 503 210 20 ÖH w =*~=w. :m « xm~ou|~=o|=m|~=o|4|m _ o flxoxfim wuwmfi wwfiflw fiæxflm wumwfi u oz.
HH> mmwu m=@o /// N _ fröfifä .:§w. _ _ w x ~>x~@~ou~=u«=w-~=u|&|um ¶ _ o \ I .m>HGuu>:. cmxofiø .|:O .N Amcficvflmwmmuwum H~> |~>~@m. m=a .=oou~=u .mz«.@=@o|=v .~ @<:a ;%.m=~u. \ .<> / - : N no Éofluxwwuwmcflficeovï :xx A :Ena .N Amcficfiåïfäv wømv Nfiowzu uffiuøu. I H> 503 210 21 Såsom framgår av den ovan angivna reaktionssekvensen kan föreningar med formeln I framställas genom att man utsätter jodid A för en Arbuzov-reaktion genom upphettning av jodid ä ?§HS O-äl-C(CH3)3 C6H5 5 I-cH2-c-cnz-cozalkyl H och fosfonit/fosfit III III Ra-P(Oa1kyl)2 vari Ra är lägre alkyl eller lägre alkoxi, med användning av Arbuzov-betingelser av standardtyp och förfaranden för bild- ning av fosfinat/fosfonat IV ll Iv Ra-ï--cnz--gu-cH2-cozalkyl Cans eHs Fosfinat/fosfonat IV är en ny förening och som sådan del av föreliggande uppfinning.
Fosfinat/fosfonat IV utsättes därefter för en fosforester- spjälkning genom behandling av en lösning av förening IV i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid, sekven- tiellt med bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) och tri- metylsilylbromid under en inert atmosfär såsom argon till bildning av fosfinsyran VA, vari Ra i IV är lägre alkyl, dvs. 5Û3 210 22 O.
I VA lägre alkyl~%-CH2-QH-CH2-CO2alkyl oH ö s'-c CH ,,f'~ë ( 3): C655 sas eller fosfonsyra VB (vari Ra i IV är lägre alkoxi), dvs. o ll vs Ho-§-cnz-ga-ca on 2-Cozalkyl -0 Il Si-CKCH ) /\H 33i Cans Cs s Föreningarna VA och VB är nya intermediat och som sådana del av föreliggande uppfinning.
Då fosfonsyra VB erhålles esterifieras den genom behandling av VB i torr pyridin med alkohol VC RbOH (vari Rb är lägre alkyl) och dicyklohexylkarbodiimid och den erhållna reaktionsbland- ningen omröres under en inert atmosfär såsom argon, till bild- ning av fosfonmonoalkylestern VI 0 n ' VI Rbo_ï_CH2-gH-CH2C02alkyl . OH OII I s'-c ca ) /,/ Q å 3 3 C655 Cs s Ester VI eller fosfinsyra VA upplöses därefter i ett inert organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid, bensen eller tetrahydrofuran (THF) och behandlas med trimetylsilyldietyl- amin och omröres under en inert atmosfär, såsom argon; bland- 503 210 23 ningen indunstas och upplöses därefter i metylenklorid (eller andra ändamålsenliga inerta organiska lösningsmedel). Den erhållna lösningen kyles till en temperatur i områden från ungefär 0 till ungefär 25°C, behandlas med oxalylklorid och indunstas därefter för att ge orent fosfonokloridat. Fosfono- kloridatet upplöses i inert organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid, bensen, pyridin eller THF; lösningen kyles till en temperatur i området från ungefär -20°C till ungefär 0°C och behandlas med ä Z-(CH -XH 2)n med användning av ett molförhållande av VA:§ av inom området från ungefär 0,5:l till ungefär 3:1 och företrädevis från ungefär l:l till ungefär 2:1, följt av trietylamin och kata- lytisk 4-dimetylaminopyridin (DMAP) till bildning av addukt VII . 0 c " VII R -?--CH2--EH-CH2-CO2älkYl i f” (fnfln /si-cwafig Z CGHS C6Hs vari RC är lägre alkyl eller lägre alkoxi.
Förening VII utsättes för silyleterspjälkning genom behandling av VII i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydro- furan, med isättika och tetrabutylammoniumfluorid till bild- ning av ester VIII VIII R - 503 210 24 Estern VIII kan därefter hydrolyseras till motsvarande alkali- metallsalt eller syra, dvs. vari Rx är alkalimetall eller H genom behandling med en stark bas, såsom litiumhydroxid, i närvaro av dioxan, tetrahydrofuran eller andra inerta orga- niska lösningsmedel, under en inert atmosfär såsom argon, vid 25°C, med användning av ett molförhållande baszester VIII av i området från ungefär l:l till ungefär l,l:l till bildning av motsvarande alkalimetallsalt O VIIIA R-å-CH2-gH-CH2-CO2alkalimetall § OH (QH Z 2)n vari R är lägre alkyl eller lägre alkoxi.
Förening VIIIA behandlas därefter med stark syra såsom HCl till bildning av motsvarande syra VIIIB O VIIIB R-å-CH2-QH-CH2-COZH ¥ OH (çfi Z 2)n Estern VIII, vari R är lägre alkoxi, kan överföras till mot- svarande dialkalimetallsalt genom behandling av estern VIII med stark bas vid 50-60°C med användning av ett molförhållande baszester VIII av i området från ungefär 2:l till ungefär 4:1 till bildning av VIIIC O N _ V111c alkalimetallo-Q-CH2-gH-CH2-CO2alkalimetall il: ön (?H2)n Z 503 210 25 Di-alkalimetallsaltet VIIIC kan därefter överföras till mot- svarande syra, vari R är OH genom behandling med stark syra såsom HCl till bildning av VIIID o 1 VIIID Ho-å-cH2-çn-ca k ön ca <|2 z 2-COZH )n Jodidutgångsmaterialet é kan framställas utgående från bromi- den 9 OH I Br-CH2-CH-CH2 IO Cøzalkyl (framställd med användning av förfaranden som beskrivits i Tetrahedron Lett. gå, 2951 (1985)), som upplöses i lösning dimetylformamid (DMF) med imidazol och 4-dimetylaminopyridin och vari den erhållna lösningen behandlas med t-butyldifenyl- silylklorid under en inert atmosfär såsom argon till bild- ning av silyletern E Égïs//9655 osi-c(cn3)3 Q Br-CH2-CH-CH CO alkyl 2 2 En lösning av silyletern 2 i ett inert organiskt lösningsmedel såsom metyletylketon eller DMF behandlas med natriumjodid under en inert atmosfär såsom argon, till bildning av jodiden A.
Utgångsföreningen E g z-(cn2)n-xn 503 210 26 kan framställas såsom beskrives nedan, beroende på defini- tionen av Z och X.
Föreningar med formeln B, vari Z är Rl R2 och Z är O, dvs. föreningar med strukturen Rl E z R a (cnz )n-on Rz kan således framställas genom behandling av aldehyden E Ri 2 R(c1a2)n_l-c1=1o Rz med ett reduceringsmedel såsom litiumaluminiumhydrid eller [[11 natriumborhydrid.
Föreningarna med formeln B, vari Z är R1 R2 och X är n, dvs. föreningar med strukturen 503 210 27 Rl ä: 2 R a C32 )n_NH2 R2 kan framställas genom oxidation av aldehyden É genom behand- ling av E i lösning med aceton med, exempelvis, Jones rea- gens till bildning av syran E |W 2 _ R a' (CH2)n_l COÛH som i suspension med metylenklorid behandlas med oxalylklorid till bildning av motsvarande syraklorid som upplöses i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran och be- handlas med en blandning av koncentrerad ammoniumhydroxid i tetrahydrofuran till bildning av en amid med strukturen R1 IQ n Rza (ca -NH 2)n-1'° 2 Amiden § reduceras därefter till motsvarande amid §2 genom behandling av Q med ett reduceringsmedel såsom litiumalumi- niumhydrid.
Utgångsföreningarna med formeln E, vari Z är 505 210 zs Rs' RS g 4!|I} lk l (R6a)q a Y -NH-, dvs. föreningar med strukturen och X är O eller vari X är O, beskrives av C.H. Heathcock et al, J. Org. Chem. 29, ll90 (1985). Föreningar med formeln H', vari X är NH, kan framställas genom reduktiv aminering av If-u (framställd såsom beskrivits av C.H. Heathcock et al, supra) av Q med ammoniumacetat och natriumcyano- genom behandling såsom metanol. borhydrid i närvaro av ett alkoholösningsmedel, Utgångsföreningen med formeln E, vari Z är 503 210 R2a R1 I C) | ::š}- R2b R2 och X är O, dvs. föreningar med strukturen R2â 1 E (cnz )n-oa ß Om, 2b R2 N beskrives i WO 8402-903-A och GB 2 l62 l79A, båda inlämnade i namnet Sandoz AG.
Utgångsföreningarna med formeln B, vari Z är R2a Rl R2b R2 och X är NH, dvs. föreningar med strukturen R2a RI E _ ae R2b R2 kan framställas genom reduktiv aminering av aldehyden 9 R2a R1 9 Q J) (C32 )n-1°H° 2 R2b 503 210 30 genom behandling av 9 med ammoniumacetat och natriumcyano- borhydrid i närvaro av ett alkohollösningsmedel, såsom meta- nol.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas som race- miska blandningar och kan senare uppspjälkas till att ge S- isomeren som föredrages. Emellertid kan föreningarna enligt uppfinningen framställas direkt i form av sina S-isomerer såsom beskrivits häri och i de nedan angivna arbetsexemplen.
Föreningarna enligt uppfinningen är inhibitorer av 3-hydroxdi- 3-metyl-glutaryl-coenzym A (HMG-COA)-reduktas och är således användbara för att inhibera kolesterolbiosyntesen som demon- streras av följande test. l) Råttlever HMG-CoA-reduktas Råttlever HMG-CoA-reduktas-aktivitet mätes med användning av en modifikation av metoden beskriven av Edwards (Edwards, P.A. et al,. J. Lipid Res. 20:40, 1979). Råttlevermikrosomer använ- des som enzymkälla och enzymaktiviteten fastställes genom mät- ning av överföringen av l4C-HMG-CoA-substratet till l4C-meva- lonsyra. a. Framställning av mikrosomer Levrar avlägsnas från 2-4 kolestyramin-uppfödda, dekapiterade, Sprague Dawley-råttor och homogeniserades i fosfatbuffert A (kaliumfosfat, 0,04 M, pH 7,2; KCl, 0,05 M; sackaros, 0,l M; EDTA, 0,03 M; aprotinin, 500 KI enheter/ml). Homogenatet spin- nes vid l6.000 x g i 15 minuter vid 4°C. Supernatanten av- lägsnas och återcentrifugeras under samma betingelser en andra gång. Den andra l6.000 x g supernatanten spinnes vid 100.000 x g i 70 minuter vid 4°C. Pelleterade mikrosomer återsuspenderas i en minimal volym buffert A (3-5 ml per lever) och homogeni- seras i en glas/glas-homogeniseringsanordning. Ditiotreitol tillsättes (10 mM) och preparationen alikvoteras, snabbfryses i aceton/torris och lagras vid -80°C. Den specifika aktivite- ten för den första mikrosomala preparationen var 0,68 nmol mevalonsyra/mg protein/minut.
Asos 210 31 b. Enzymanalys Reduktaset analyseras i 0,25 ml, som innehåller följande komponenter vid indikerade slutkoncentrationer: 0,04 M kaliumfosfat, pH 7,0 0,05 M KC1 0,10 M sackaros 0,03 M EDTA 0,01 M ditiotreitol 3,5 mM NaCl l % dimetylsulfoxid 50-200 ug mikrosomalt protein 100 um l4c-/DL/HMG-c0A (ø,o5 uci, 30-so mci/mmo1> 2,7 mM NADPH (nikotinamidadenin-dinukleotidfosfat) Reaktionsblandningarna inkuberas vid 37°C. Under de beskrivna betingelserna ökas enzymaktiviteten linjärt upp till 300 pg mikrosomalt protein per reaktionsblandning och är linjär med avseende på inkubationstiden upp till 30 minuter. Standard- inkubationstiden vald för läkemedelsstudier är 20 minuter, vilket resulterar i 12-15 % överföring av HMG-CoA-substrat till mevalonsyraprodukten. /DL-/HMG-CoA-substrat användes vid 100 uM, två gånger den koncentration som erfordras för att mätta enzymet under de beskrivna betingelserna. NADPH användes i överskott i en mängd av 2,7 gånger den koncentration som fordras för att åstadkomma maximal enzymhastighet.
Standardiserade analyser för utvärderingen av inhibitorer genomfördes enligt följande förfarande. Mikrosomalt enzym inkuberas i närvaro av NADPH vid 37°C i 15 minuter. DMSO- vehikel med eller utan testförening tillsättes och blandningen inkuberas ytterligare i 15 minuter vid 37°C. Enzymanalysen initieras genom tillsats av l4C-HMG-COA-substrat. Efter 20 minuters inkubation vid 37°C stoppas reaktionen genom tillsats av 25 ul 33%-ig KOH. 3H-mevalonsyra (0,05 uCi) tillsättes och reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur i 30 minuter. 50 ul 5N HC1 tillsättes för att laktonisera mevalonsyran.
Bromfenolblått tillsättes som pH-indikator för att monitorera 503 210 32 en adekvat sänkning i pH. Laktonisering får fortgå i 30 minu- ter vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen centrifugeras i l5 minuter vid 2800 varv/minut. Supernatanterna skiktas på 2 g AG l-X8-anjonbytarharts (Biorad, formatform) hälles i 0,7 cm (id) glaskolonner och elueras med 2,0 ml H20. De först 0,5 ml kastas och de nästa l,5 ml samlas och räknas för både tritium och kol l4 i l0,0 ml Optiffluorskintillationsvätska. Resulta- ten beräknas som nmol mevalonsyra framställd per 20 minuter och korrigeras till 100 % återvinning av tritium. Läkemedels- effekterna uttryckes som 150-värden (koncentrationen av läke- medel som ger en 50%-ig inhibering av enzymaktivitet) härledda från sammansatta dosresponsdata med det 95%-iga konfidens- intervallet indikerat. Överföring av läkermedel i laktonform till deras natriumsalter åstadkommes genom solubilisering av laktonen i DMSO, tillsats av ett l0-faldigt molärt överskott NaOH och att blandningen fick stå vid rumstemperatur i 15 minuter. Blandningen neutra- liseras därefter partiellt (pH 7,5-8,0) med användning av lN HCl och spädes i enzymreaktionsblandningen. 2) Kolesterolsyntes i färskisolerade råtthepatocyter Föreningar som demonstrerar aktivitet som inhibitorer av HMG- CoA-reduktas utvärderas med avseende på deras förmåga att inhibera 14C-acetat-inkorporationen i kolesterol i färska isolerade råttheptatocytsuspensioner med användning av metoder som ursprungligen beskrivits av Capuzzi et al. (Capuzzi, D.M. och Margolis, S., Lipids, §:602, 1971). a. Isolering av råttheptatocyter Sprague Dawley-råttor (l80-220 g) anestetiseras med Nembutol (50 mg/kg). Abdomen öppnas och den första grenen av portal- venen bindningsförsluts. Heparin (100-200 enheter) injiceras direkt i abdominal vena cava. En enda förslutningssutur place- ras på den distala sektionen av portalvenen och portalvenen kanyleras mellan suturen och den första grenvenen. Levern sköljes med en hastighet av 20 ml/minut med förvärmd (37°C) syrasatt buffert A (HBSS utan kalcium eller magnesium inne- 503 210 33 hållande 0,5 mM EDTA) efter avskiljning av vena cava för att tillåta dränage av effluenten. Levern sköjes ytterligare med 200 ml förvärmd buffert B (HBSS innehållande 0,05 % bakteriell kollagenas). Efter sköljning med buffert B avskiljes levern och dekapsuleras i 60 ml Waymouths medium, vilket möjliggör fria celler att fördelas i mediumet. Hepatocyter isoleras genom låghastighetscentrifugering i 3 minuter vid 50 x g vid rumstemperatur. Pelleterade hepatocyter tvättas en gång i Waymouths medium, räknas och analyseras avseende livskraft genom tryptanblå exklusion. Dessa hepatocytberikade cellsus- O pensioner visar rutinmässigt 70-90 6 livskraft. b. l4C-acetatinkorporation i kolesterol Hepatocyter återsuspenderas vid 5 x 106 celler per 2,0 ml i inkubationsmedium (IM) /0,02 M tris-HCl (pH 7,4), 0,1 M KCl, 3,3 mM natriumcitrat, 6,7 mM nikotinamid; 0,23 mM NADP, l,7 mMN glukos-6-fosfat/.
Testföreningarna upplöses rutinmässigt i DMSO eller DMSO:H2O (l:3) och sättes till lM. Slut-DMSO-koncentration i IM är 31,0 % och har ingen signifikant effekt på kolesterolsyntesen.
Inkubationen initieras genom tillsats av l4C-acetat (58 mCi/ mmol, 2 uCi/ml) och placering av cellsuspensionerna (2,0 ml) i 35 mm vävnadsodlingsskålar, vid 37°C i 2,0 timmar. Efter in- kubation överföres cellsuspensionerna till glascentrifugrör och spinnes vid 50 x g i 3 minuter vid rumstemperatur. Cell- pellets återsuspenderas och lyseras i 1,0 ml H20 och placeras i ett isbad.
Lipider extraheras huvudsakligen som beskrivits av Bligh, E.G. och W.J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., ål:;9ll, 1959.
Den lägre organiska fasen avlägsnas och torkas under en kväve- ström och återstoden återsuspenderas i (100 ul) kloroform: metanol (2:l). Det totala provet fläckas på silikagel (LK6D) tunnskiktsplattor och framkallas i hexanzetyleterzättiksyra (75:25:l). Plattarna scannas och räknas med användning av ett BioScan automatiserat scanning-system. Radiomärkning i kole- 503 210 34 steroltoppen (RF 0,28) fastställes och uttryckes vid totala beräkningar per topp och som procent av markören i det totala lipidextraktet. Kolesteroltopparna i kontrollodlingar inne- hålle rutinmässigt 800-1000 cpm och är 9-20 % av markören när- varande i det totala lipidextraktet; resultat kompatibla med Capuzzi et al. indikerar 9 % extraherade markörer i koleste- rol.
Läkemedelseffekter (% inhibering av kolesterolsyntesen) fast- ställes genom jämförelse av % markör i kolesterol för kontroll och läkemedelsbehandlade kulturer. Dosresponskurvor konstrue- ras av sammansatta data från två eller flera studier och resultaten uttryckes som I50-värden med ett 95%-igt konfidens- intervall. 3) Kolesterolsyntes i humanhudfibroblaster Föreningar som selektivt favoritiserar större inhiberande aktivitet i levervävnad skulle vara ett attribut för en kole- sterolsyntesinhibitor. Därför testas även dessa föreningar med avseende på sin aktivitet som inhibitorer av kolesterolsynte- sen i odlade fibroblaster förutom att utvärdera kolesterol- syntesinhibitorer i hepatocyter. a. Humanhudfibroblastkulturer Humanhudfibroblaster (passage 7-27) odlas i Eagles' minimal essential medium (EM) innehållande l0 % fetal kalvserum. För varje försök trypsoniseras stamkulturer för att dispergera cellmonoskiktet, räknas och belägges i 35 mm Vävnadskultur- brunnar (5 x l05 celler/2,0 ml). Kulturerna inkuberas i 18 timmar vid 37°C i 5 % C02/95 % humidifierad rumsluft. Koleste- rolbiosyntetiska enzymer induceras genom att avlägsna serum- haltigt medium, tvättning av cellmonoskikten och tillsats av l,O ml EM-innehållande 1,0 % fettsyrafri bovinserumalbumin och inkubering av kulturerna ytterligare 24 timmar. b. šíC-Acetatinkorporation i kolesterol Inducerade fibroblastkulturer tvättas med EMEM (Earle's 100 minimal essential medium). Testföreningarna upplöses i DMSO 503 210 35 eller DMSO:EM (l:3) (slutlig DMSO-koncentration i cellkul- turer 1 l,O %), sättes till kulturerna och kulturerna för- inkuberas i 30 minuter vid 37°C i 5 % C02/95 % humidifierad rumsluft. Efter preinkubationen med läkemedel tillsättes /l-l4C/Na-acetat (2,0 uCi/ml, 58 mCi/mmol) och kulturerna återinkuberas i 4 timmar. Efter inkubation avlägsnas kultur- mediumet och cellmonoskiktet (200 pg cellprotin per kultur) skrapas i1,0 ml H20. Lipider i den lyserade cellsuspensionen extraheras i kloroformzmetanol såsom beskrivits för hepato- cytsuspensioner. Den organiska fasen torkas under kväve och återstoden återsuspenderas i kloroformzmetanol (2:l) (l00 ul) och det totala provet fläckas på silikagel (LK6D) tunnskikt- plattor och analyseras såsom beskrivits för hepatocyter.
Inhibering av kolesterolsyntesen fastställes genom jämförel- se av procenten markör i kolesteroltoppen från kontroll och läkemedelsbehandlade kulturer. Resultaten är uttryckta som ISO-värden och härledes från sammansatta dossvarkurvor från två eller flera experiment. Ett 95%-igt konfidensintervall för I50-värdet beräknas även från de sammansatta dossvarkurvorna.
En ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning är en farma- ceutisk komposition bestående av minst en av föreningarna med formeln I tillsammans med en farmaceutisk vehikel eller ett utspädningsmedel. Den farmaceutiska kompositionen kan formuleras med användning av konventionella fasta eller fly- tande vehiklar eller utspädningsmedel och farmaceutiska addi- tiv av en typ som är lämplig för administrationssättet.
Föreningarna kan administreras på oral väg, exempelvis i form av tabletter, kapslar, granuler eller pulver eller de kan administreras på parenteral väg i form av injicerbara prepara- tioner varvid dessa dosformer innehåller från l till 2000 mg aktiv förening per dos, för användning vid behandling. Den dos som skall administreras beror på enhetsdosen, symtomen och åldern och kroppsvikten hos patienten.
Föreningarna med formeln I kan administreras på liknande sätt som kända föreningar föreslagna att använda vid inhibering av 503 210 36 kolesterolbiosyntesen såsom lovastatin, i däggdjursarter såsom människor, hundar, katter och liknande. Föreningarna enligt uppfinningen kan således administreras i en mängd av från ungefär 4 till 2000 mg i en enkeldos eller i form av indivi- duella doser från l till 4 gånger per dag, företrädesvis 4 till 200 mg i uppdelade doser om l till 100 mg, lämpligen 0,5 till 50 mg 2 till 4 gånger dagligen eller i fördröjd fri- göringsform.
Följande arbetsexempel åskådliggör föredragna utföringsformer av föreliggande uppfinning. Om icke annat anges uttryckes samtliga temperaturer i °C. Förångningskromatografi skedde antingen på Merck 60 eller Whatmann LPS-I-silikagel. Omvänd faskromatografi skedde på CHP-20 MCI-gelharts tillhandahållet av Mitsubishi, Ltd.
Exempel l (S)-4-///4'fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/-metoxi/- metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, monolitiumsalt A. N-(2,4-dimetylbensyliden]bensenamin Ref. Merck US-patent nr. 4 375 475, sid. 39 En lösning av nydestillerad 2,4-dimetylbensaldehyd (Aldrich, 6,97 ml, 50 mmol) och destillerad anilin (Aldrich, 4,56 ml, 50 mmol) i torr toluen (80,0 ml) återloppskokades i 3,0 timmar under argon i en kolv utrustad med en Dean-Stark-apparat.
Blandningen kyldes, indunstades därefter i vakuum till en gul olja. Den orena oljan renades genom Kugelrohr-destillation (0,5 mm Hg, l60-l80°C) och gav 8,172 g (78,l %) av den önskade titelbenseniminen som en ljusgul olja som kristalliserade när den fick stå till en lägre smältande fast substans. TLC (4:l) hex-aceton, RF = 0,67 och 0,77 (geometriska isomerer), U.V. och Iz. 503 210 37 B N / + OCCH 8 3 _ CBS _¿ 2 Ref: Merck US-patent nr. 4 375 475, sid. 39 En blandning av del A-benseniminen (6,0 g; 28,7 mol) i glacial HOAc (144 ml) behandlades med palladium (II) acetat (6,44 g, 28,7 mmol) och den klara röda homogena lösningen återlopps- kokades under argon i en timme. Den erhållna grumliga bland- ningen filtrerades varm genom en förpackad l/2" bädd av Celite i 900 ml H20. Utfälld orangefärgad fast substans samlades genom filtrering och torkades i vakuum vid 65°C över P2O5 i 16,0 timmar och gav lO,627 g (85,5 %) av det önskade tital- palladiumkomplexet som en orangefärgad fast substans med smältpunkten 194-l96°C. (Litteratursmältpunkt av ett omkri- stalliserat analytiskt prov = 203-205°C.) c. 4'-fiuor-3,3',5-trimetyi/1,1'-bifenyi/-2-karboxaiaehya (l) Brom/4-fluor-3-metylfenyl/-magnesium Ref. Merck US-patent nr. 4 375 475, sid. 37 och 38 Titeldel C(l) Grignard-reagenset framställdes genom tillsats av 5-brom-2-fluortoluen (22,5 g, 60,9 mmol, Fairfield Chemi- cal Co.) droppvis vid en hastighet som var tillräcklig för att hålla reaktionen vid återlopp till omrörda magnesiumspån (l,35 g, 55,4 mmol, 8,0 ekv.) i torr Et2O (70,0 ml). Reaktionen initierades i en ultraljudsanordning. Efter det att bromid- tillsatsen var fullständig omrördes blandningen i en timme under argon vid rumstemperatur, återloppskokades i 15 minuter och fick därefter kallna till rumstemperatur. 503 210 38 (2) 4'-fluor-3,3',5-trimetyl/1,1'-bifenyl/-2-karboxaldehyd I en andra kolv omrördes en blandning av del B dipalladium- komplexet (3,0 g, 6,92 mmol) och trifenylfosfin (l4,52 g, 55,4 mmol, 8,0 ekv.) i torr bensen (100 ml) vid rumstemperatur under argon i 30 minuter. Nyframställd och filtrerad (glas- ullpluqg) del C (1) Grignard-reagens tillsattes därefter i en portion med hjälp av en kanyl till denna lösning och bland- ningen omrördes i 1,5 timmar vid rumstempertur under argon. 6,0N HCl (35 ml) tillsattes, blandningen omrördes en ytterligare timme vid rumstemperatur, filtrerades därefter genom förpackad Celite (1/2" bädd). Filtratet extraherades med Et2O (250 ml), extraktet tvättades med saltlake (2 x 100 ml), torkades över vattenfri MgSO4 och indunstades i vakuum och gav 13,35 g av en viskös orangefärgad olja som kristalliserade när den fick stå. Den orena orangefärgade fasta substansen renades genom förångningskromatografi på silikagel (700 g) under eluering med hexan, följt av (95:5) hexan-Et2O. Produktfrak- tionerna indunstades och gav 1,507 g (89,9 %) av den önskade titelaldehyden som en ljust gul fast substans med smältpunkten 72-75oC. (Litteraturrapporterad smältpunkt = 73-74oC.) TLC: (95:5) Hex-Et2O, Rf = 0,40, U.V. och PMA.
D. 4'-fluor-3,3',5-trimetyl/1,1'-bifenyl/-2-metanol En kyld (OOC, isbad) lösning av torr Et2O (15,0 ml) behandla- des med LiAlH4 (259 mg, 6,82 mmol, 0,55 ekv.) och den gråa suspensionen behandlades droppvis under 15 minuter med en lös- ning av del C-aldehyden (3,0 g, 12,4 mmol) i torr Et2O (15 ml).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under argon i 30 minu- ter, kyldes därefter åter till OOC och störtsläcktes genom efterföljande droppvis tillsats av 260/ul H20, 260/ul 15%-ig NaOH och 780 pl H20. Suspensionen späddes med EtOAc, filt- rerades genom vattenfri Na2SO4 över packad Celite (l/4" bädd) och det färglösa filtratet indunstades i vakuum och gav 2,99 g (98,8 %) av en vit fast substans. Sönderdelning av den orena fasta substansen med kall hexan och torkning i vakuum gav 2,467 g (81,6 %) av den önskade titelalkoholen som en vit fast substans med smältpunkten 102-lO3OC. TLC: (9:l) Hex- EtOAc, Rf = 0,24, U.V. och PMA. 503 210 39 E. (S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-(hydroxi- metoxifosfinyl)-butansyra, metylester (1) (S)-4-brom-3-hydroxibutansyra, metylester (1) (a) /R-(Rx,Rx)/-2,3,4-trihydroxibutansyra, kalciumsalt, hïdrat Ref. Carbohydrate Research 12, sid. 301-304 (1979).
Kalciumkarbonat (50 g) sattes till en lösning av D-iso- askorbinsyra (44,0 g, 250 mmol) i H20 (625 ml), suspensionen kyldes till OOC (isbad) och behandlades portionsvis med 30 % Hzoz (100 ml). Biandningen omrördes vid 30-4o°c (oljebaa) 1 30 minuter. Darco (10 g) tillsattes och den svarta suspensio- nen upphettades på ångbad tills utvecklingen av 02 upphörde.
Suspensionen filtrerades genom Celite, indunstades i vakuum (badtemperatur 40OC). Återstoden togs upp i H20 (50 ml), värmdes på ångbad och CHBOH tillsattes tills lösningen blev grumlig. Den gummiliknande utfällda fasta substansen samlades genom filtreringoch lufttorkades och gav 30,836 g (75,2 %) av det önskade kalciumsaltet som en pulveriserad vit fast substans. TLC (7:2:l) iPrOH-NH4OH-H20, Rf = 0,19, PMA. (1) (b) /S-(Rx,Sx)/-2,4-dibrom-3-hydroxibutansyra, metyl- ëíeí Ref. Bock, K. et al., Acta Scandinavica (B) 31, sid. 341- 344 (1983) Del (l)(a) kalciumsalt (30 g) upplöstes i 30-32 % HBr i ättiksyra (210 ml) och omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Metanol (990 ml) tillsattes därefter till den bruna lösningen och omrördes över natten. Blandningen indunstades till en orangefärgad olja, togs upp i CH3OH (75 ml), åter- loppskokades i 2,0 timmar och indunstades. Återstoden för- delades mellan EtOAc (100 ml) och H tvättades med H2 vattenfritt Na2SO4 oren dibromid som en ljust orangefärgad olja. TLC (l:l) EtOAc-Hex, Rf = 0,69, UV och PMA. 20, den organiska fasen O (2 x) och saltlake, torkades därefter över och indunstades och gav 22,83 g (90,5 %) 503 210 40 (l)(c) (S)-4-brom-3-hydroxibutansyra, metylester Ref. samma som för preparationen enligt (l)(b) En argonsköljd lösning av dibromiden (20,80 g, 75,4 mmol) och vattenfri NaOAc (2l,0 g) i EtOAc (370 ml) och glacial HOAC (37 ml) behandlades med 5%-ig Pd/C (l,3O g) och den svarta suspensionen omrördes under H2 (l atm.) under det att H2-upptagningen monitorerades. Efter 2,0 timmar var H2-upp- tagningen fullständig, blandningen filtrerades genom Celite, filtratet tvättades med mättad NaHC03 och saltlake, torkades därefter över vattenfritt MgSO4 och indunstades och gav oren dibromester som en brun olja. Den orena oljan kombinerades med en annan sats (utgående från 36,77 g av dibromiden) och vakuumdestillerades och gav 25,77 g (61,3 %) av den önska- de titelbromestern som en klar olja med kokpunkten 79-80°C (1,0 mm Hg). TLC (lzl) EtOAc-Hex, Rf = 0,44, PMA.
Analys: Beräknat för C5H9O3Br: C 30,48 H 4,60 Br 40,56 Funnet: C 29,76 H 4,50 Br 39,86 (2) (S)-4-brom-3-//(l,l-dimetyletyl)-difenylsilyl/oxi/- butansyra, metylester En lösning av del E(l)-bromhydrin (4,0 g, 20,4 mmol), imida- zol (6,94 g, 5,0 ekv.) och 4-dimetylaminopyridin (4-DMAP) (12 mg, 0,005 ekv.) i torr DMF (40 ml) behandlades med t- butyldifenylsilylklorid (5,84 ml, l,l ekv.) och den homogena blandningen omrördes över natten under argon vid rumstempera- tur. Blandningen fördelades mellan 5 % KHSO och EtOAc, den 4 organiska fisen tvättades med H20 och saltlake, torkades över vattenfri Na2SO4 och indunstades och gav 9,32 g (100 %) oren silyleter som en klar viskös olja. TLC (3:l) Hex-EtOAc, Rf silyleter = 0,75, U.V. och PMA. (3) (S)-4-jod-3-//(l,l-dimetyletyl)-difenylsily1/oxi/-butan- syra, metylester En lösning av den orena del E(2)-bromiden (9,32 g, 201 mmol) 503 210 41 i metyletylketon (60 ml, torkad över 4Å siktar) behandlades med natriumjodid (l5,06 g, l00,5 mmol, 5,0 ekv.) och den gula suspensionen återloppskokades i 5,0 timmar under argon.
Blandningen kyldes, späddes med EtOAc, filtrerades och filtra- tet tvättades med utspädd NaHSO3, tills den blev färglös, och saltlake, torkades därefter över vattenfri Na2SO4 och in- dunstades i vakuum och gav 10.17 g av en gul olja. Den orena oljan renades genom förångningskromatografi på silikagel (600 g)1kfier eluering med (3:l) hexan-CH2Cl2. Produktfraktionerna kombinerades och indunstades och gav 7,691 g (74,2 %, totalt utbyte för båda stegen) av den önskade titeljodiden som en klar färglös viskös olja. TLC (3:l) Hex-EtOAc, produkt. Rf = 0,75, U.V. och PMA. (Notera: produktjodid-samfläckar med utgångs- bromid). (4) (S)-4-(dietoxifosfinyl)-3-//(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl/- oxi/-butansyra, metylester En lösning av jodiden (7,69l g) i trietylfosfit (20 ml) upp- hettades vid l55OC (oljebad) i 3,5 timmar under argon. Bland- ningen kyldes och överskottet fosfit avdestillerades i vakuum (0,5 mm H,, 75OC) och gav en gul olja (ß-8,0 g). Den orena oljan renades genom förångningskromatografi på kiselgel (400 g) under eluering med (4:l) hexan-aceton. Produktfraktionerna indunstades och gav 3,222 g (4l,l %) av det önskade titel- fosfonatet som en klar, färglös viskös olja. TLC (l:l) Hex- aceton, Rf = 0,51, U.V. och PMA. Ytterligare 2,519 g (6l,l % korrigerat utbyte) av utgångs-del (3)-jodiden återvanns. (5) (S)-3-//(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-fosfono- butansyra, metylester En lösning av del (4)-fosfonatet (9,85 g, 20,0 mmol) i torr CH2C12 (60 ml) behandlades i följd med bistrimetylsilyltri- fluoracetamid (BSTFA) (5,3l ml, 32,0 mmol, 1,6 ekv) och tri- metylsilylbromid (TMSBr) (6,60 ml, 50,0 mmol, 2,5 ekv.) och den klara blandningen omrördes över natten under argon vid rumstemperatur. 5 % KHSO4 (30 ml) tillsattes och blandningen extraherades med Et0Ac. Vattenfasen mättades med NaCl och återextraherades med EtOAc. De kombinerade organiska skikten 503 210 42 tvättades med saltlake, torkades över vattenfri Na2SO4 och indunstades i vakuum och gav oren titelfosfonsyra som en viskös olja. TLC (7:2:l) iPrOH-NH OH-H O, Rf = 0,30, U.V. 4 2 och PMA. (6) (s) -3-// <1 , i-dimetyietyi) d1feny1s11y1/ox1/-4- (hyaroxi- metoxifosfinyl)-butansyra, metylester Del (5)-oren fosfonsyra (-20,0 mmol) i torr pyridin (25 ml) behandlades med torkad CH3OH (över 3Å-siktar, l,62 ml, 40,0 mmOl, 2,0 ekv.) och dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (4,54 g, 22,0 mmol, l,lO ekv.) och den erhållna vita suspensionen om- rördes under argon vid rumstemperatur över natten. Pyridin avlägsnades i vakuum, azeotroperades därefter med bensen (2 x 15 ml). Den kvarvarande oljan upplöstes i EtOAc, filtrerades och tvättades med l,ON HCl och saltlake, torkades över vatten- fri Na2SO4 och indunstades i vakuum och gav 8,272 g oren titel- ester som en olja innehållande en liten mängd utfälld dicyklo- hexylkarbamid (DCU). TLC (7:2:l) iPrOH-NH -OH H O, Rf = 0,60, U.V. och PMA. 4 2 F. (S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metoxifosfinyl/-3-t-butyldifenylsilyloxibutansyra, metylester Del E-oren fosfonsyra-monometylester (6,595 g, ^,l4,7 mmol) upplöstes i torr CH2Cl2 (30 ml), behandlades med destillerad trimetylsilyldietylamin (5,60 ml, 29,4 mmol, 2,0 ekv.) och omrördes under argon vid rumstemperatur i en timme. Bland- ningen indunstades i vakuum,1mdnws med bensen (l x 30 ml) och torkades i vakuum. Den ljust gula viskösa oljan upplöstes i torr CH2Cl2 (30 ml) och DMF (torkad över 4Å siktar, 2 drop- par), den klara lösningen kyldes till -l0oC (salt/isbad) och behandlades droppvis via spruta med destillerad oxalylklorid (l,4l ml, 16,2 mmol, l,l ekv.). Kraftig gasutveckling var tydlig och lösningen blev mörkare gul i färgen. Blandningen omrördes under argon vid -lOOC i 15 minuter, fick därefter omröras vid rumstemperatur i en timme. Blandningen indunstades i vakuum, utdrevs med bensen (1 x 30 ml) och torkades i uakuum och gav oren fosfonokloridat som en gul olja. 503 210 43 Till en lösning av det orena fosfonokloridatet ( l4,7 mmol) i torr CHZCI2 (l0 ml) sattes droppvis en lösning av del D-bi- fenylalkoholen (2,06 g, 8,43 mmol) i torr pyridin (l5 ml) och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under argon i l6 timmar. Blandningen indunstades till torrhet och återstoden fördelades mellan 5 % KHSO4 och EtOAc. Den orga- niska fasen tvättades med mättad NaHCO3 des därefter över vattenfritt Na SO och indunstades i vakuum , 2 4 och gav 8,290 g brun olja. Den orena produkten renades genom och saltlake, torka- förångningskromatografi på silikagel (370 g) under eluering med (70:30) hexan-aceton. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gav 3,681 g (66 %) av det önskade titel- fosfonatet som en blekgul olja. TLC (3:2) hexan-aceton, Rf = 0,59, U.V. och PMA.
G. (S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En blandning av del F-silyletern (l,l03 g, l,66 mmol) i torr THF (20,0 ml) behandlades med isättika (380,ml, 6,64 mmol, 4,0 ekv.) och en l,0M tetrabutylammoniumfluoridlösning (4,98 ml, 4,98 mmol, 3,0 ekv.) och den klart gula lösningen omrör- des över natten vid rumstemperatur under argon. Blandningen fördelades mellan kallt H20 och EtOAc, den organiska fasen tvättades med mättad NaHCO3 fri Na2SO4 och indunstades till en viskös gul olja (l,l74 g). och saltlake, torkades över vatten- Den orena oljan renades genom förångningskromatografi på silikagel (47 g) under eluering med (85:15) CHZCI2-aceton.
Produktfraktioner indunstades och gav 679 mg (93,l %) av den önskade titelalkoholen som en klar viskös olja. TLC (lzl) hexan-aceton, Rf = 0,41, U.V. och PMA.
H. (S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metoxi/metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, monolitiumsalt En lösning av del G-metylestern (l84 mg, 0,420 mmol) i dioxan (5,0 ml) behandlades med l,0N LiOH (O.50 ml, l,2 ekv.) och blandningen omrördes vid rumstempeatur under argon i 3 tim- mar. Blandningen späddes med H20, filtrerades genom ett 0,4 um polykarbonatmembran och indunstades i vakuum. Återstoden 503 210 44 upplöstes i H 0 (75 ml), frystes och lyofiliserades. Den 2 orena syran upplöstes i en minimal mängd H 0 och kromato- graferades på en 100 ml bädd av CHP-20-harâs under eluering med ett H20/CH3CN-linjärt gradientsystem. Produktfraktionerna indunstades, upplöstes i H20 (50 ml), filtrerades genom 0,4 um polykarbonatmembran och lyofiliserades och gav 174 mg (89,l % beräknat på vikten av hydratet) av det önskade titelmono- litiumsaltet som en vit fast substans. TLC (7:2:l) iPrOH- NH OH-H O, Rf = 0,58, U.V. OCh PMA. 4 2 Analys: beräknat för C2lH2506PFLi + l,95 mol H20 (molekyl- vikt 465,46): C 54,19 H 6,26 F 4,08 P 6,65 Funnet: C 54,19 H 6,21 F 4,29 P 6,43 l H NMR (400 HMZ): 5 1,74-2,os ppm (za, m, -Po(ocH3)c_H2-) 2,30 (3H, s, aromatisk metyl) 2,32 (3H, d, aromatisk metyl¶,till fluor JHF2,2 Hz) 2,35-2,62 (2H, m, -§§2C02Li) 2,46 (3H, s, aromatisk metyl) 3,57 & 3,63 (3H, 2 dubletter, -0P(0CH3)-, 2 diastereomerer, JH_p = 10,3 Hz) 4,28 (lH, m, -CH CH(OH)Cfi CO Li) 2-O 2 2 4,97 (za, m, Phggzoå 6,87-7,25 (SH, m, aromatiska H) Exempel 2 (S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/-metoxi/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En lösning av exempel 1-diestern (374 mg, 0,853 mmol) i dioxan (8,0 ml) behandlades med l,0N Li0H (2,6 ml, 3,0 ekv.) och upphettades vid 5000 (oljebad) i 5,0 timmar under argon.
En vit fällning var tydlig. Blandningen späddes med H20 och 503 210 45 filtrerades. Vattenlösningen extraherades en gång med Et2O, filtrerades genom ett 0,4 um polykarbonatmembran och koncen- trerades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades på CHP-20-harts (100 ml-bädd) under eluering med ett H2O/CH3CN- linjärt gradientsystem. Produktfraktioner indunstades i vakuum, upptogs i H20 (50 ml), filtrerades genom ett 0,4 um polykarbonatmembran och lyofiliserades och gav 260 mg (67,l % beräknat på hydratvikten) av det önskade titeldilitiumsaltet som en vit fast substans. TLC (7:2:l). PrOH-NH4OH-H20, Rf = 0,47, U.V. och PMA.
Analys: beräknat för C2OH22O6PFLi2 + 1,77 mol H20: C 52,88 H 5,67 F 4,19 P 6,82 Funnet: C 52,88 H 5,26 F 4,24 P 6,43 l H NMR (400 MHZ, CD OD): 3 o H 6 1.69 ppm (za, m. -0Pg§2CH(0H)-) 2.30 (3H, S, aromatísk metyl) 2.31 (3H, d, aromatisk metylill 2-33 (3H, S, aromatisk metyl) 4.22 (1H, m, -Q§(0H)CH2-) O 4.75 (2H, m, Ph§§2Og-) I _ 6 .86-7.23 (SI-I, m, aromatiska protonet) Exempel 3 (3S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/metoxi/- metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, monolitiumsalt A. (S)-4-/(klor)mety1fosfiny1/-3-//(1,l-dimety1etyl/difeny1- silyl/oxi/-butansyra, metylester Titel-fosfinkloridat-föreningen framställes såsom beskrives V i exempel 6, del B, första tre styçkena. 503 210 46 B. (38)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metoxi/metylfosfinyl/-3-t-butyldifenylsilyloxibutansyra, metylester En kyld (OOC, isbad) lösning av del A-fosfinokloridatet (^/2,2 mmol) och exempel l, del C(2) bifenylalkoholen (429 mg, 2,2 mmol, 1,0 ekv.) i torr CH Cl (l0 ml) behandlades med Et3N (425 ul, 3,04 mmol, 1,4 âkv?) och 4-DMAP (27 mg, 0,22 mmol) och den orangefärgade lösningen omrördes vid rums- temperatur över natten under argon. Blandningen fördelades mellan 5 % KHSO4 och Et0Ac, det organiska skiktet tvättades med saltlake, torkades över vattenfritt Na SO och indunsta- des och gav l,l g av en orangefärgad olja.2Deâ orena oljan renades genom förångningskromatografi på LPS-l-silikagel (44 g) under eluering med (l:l) Et0Ac:hexan. Produktfraktioner kom- binerades och indunstades och gav 298 mg (21 %) av den önska- de kopplade titelprodukten som en ljust gul olja. Även 460 mg (67 % korrigerat utbyte) av utgångs-exempel l, del C(2) bifenylalkoholen återvanns. TLC (l:l) EtOAc:Hex, Rf = 0,18 U.V. och PMA.
C. (3S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metoxi/metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En lösning av del B-silyletern (298 mg, 0,46 mmol) i torr THF (6,0 ml) behandlades med glacial HOAC (ll0/ul, 1,84 mmol, 4,0 ekv.) och l,0M i THF-lösning av tetrabutylammoniumfluo- rid (l,43 ml, 3,1 ekv.) och den erhållna lösningen omrördes över natten under argon vid rumstemperatur. Blandningen för- delades mellan kallt H20 och EtOAc, den organiska fasen tvättades med mättad NaHCO3 och saltlake, torkades över vatten- fritt Na2SO4 och indunstades till en gul olja (273 mg). Den orena oljan renades genom förångningskromatografi på LPS-l- silikagel (ll g) under eluering med (3:2) hex-aceton. Produkt- fraktioner kombinerades och indunstades och gav 150 mg (80 %) av den önskade titelalkoholen som en viskös olja. TLC (l:l) Hex:aceton, Rf = 0,23, U.V. och PMA. 503 210 47 D. (35)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metoxi/metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, monolitiumsalt En lösning av del C-metylestern (150 mg, 0,367 mmol) i dioxan (3,0 ml) behandlades med l,ON LiOH (0,44 ml, l,2 ekv.) och den erhållna vita suspensionen omrördes vid rumstemperatur under argon i 2 timmar. Blandningen späddes med H O, filtrera- 2 des genom ett 0,4 pm polykarbonatmembran och indunstades i vakuum till ett färglöst glas.
Den orena produkten upptogs i en minimal mängd H20 och kromatograferades på HP-20 (100 ml-bädd) under eluering med en H20/CH3CN-linjär gradient. Produktfraktioner indunstades, upptogs i H20 (50 ml), filtrerades genom ett 0,4,um poly- karbonatmembran och lyofiliserades och gav 130 mg (79 % be- räknat på hydratvikt) av det önskade titel-litiumsaltet som en vit fast substans. TLC (8:l:l) CH Cl -CH OH-HOAC, 2 2 3 Rf = 0,52, U.V. och PMA.
Analys: beräknat för C2lH25O5FLiP + 1,73 mol H (molekylvikt 445,49): C 56,61 H 6,44 F 4,26 P 6,94 Funnet: C 56,67 H 6,26 F 4,31 P 7,43 20 H1 NMR (400 MHz)= O 6 1.49 ppm (3H, d, -0g(CH3)-, JH_P=l4.7 Hz) 0 1.83-2.0 (za, m, 3f(ca3>g§2-> 2.27-2.40 (2H, m, §§2C02Li) 2.30 (6H, s, 2 aromatiäqazætylgrupper) 2.44 (3H, s, aromatisknetyl) 4.26 (15, m, -cH2g§(oH)CH2co2Li) f? 4.87 (23, m, Argg2oP(cH3)-) 6.90-7.20 (SH, m, aromatika H) 503 210 48 Exemgel 4 (S)-4-///2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/-fenyl/metoxi/- metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, monolitiumsalt A. 2,4-diklor-6-(4-fluorfenylmetoxi)-bensaldehyd (Ref.: J. Med. Chem., 1986, 22, l67) En lösning av 13,77 g (72,5 mmol) 4,6+diklor-2-hydroxibens- aldehyd i 100 ml DMF omrördes och l2,02 g (87 mmol) KZCO3 tillsattes. Denna blandning upphettades till ^f70oC i 60, minuter, därefter tillsattes ll,7 ml 4-fluorbensylbromid.
Den erhållna lösningen omrördes vid 70OC i 3,5 timmar, denna hälldes därefter på isvatten (l,l liter), filtrerades och tvättades med H20 och omkristalliserades ur Et2O/petro- leumeter. Utbyte: l7,88 g (83 %) av smutsvita kristaller, emältpunkt lov-losoc.
B. 2,4-diklor 6-/(4-fluorfenyl)-metoxi/-bensenmetanol Kall (o°c, iebad) torr Etzo (158 mg, 4,16 mmol, 0,6 ekv.) och den gråa suspensionen 4 behandlades droppvis med en lösning av del A-aldehyden (2,06 g, 6,93 mmol) i l0 ml torr THF. Blandningen uppvärmdes till rumstemperatur och omrördes en timme under argon. Blandningen kyldes åter till OOC (isbad) och störtsläcktes genom efter- följande droppvis tillsats av H20 (160/ul), 15 % NaOH (l60,ul) och H20 (475lpl). Utfällda salter avlägsnades genom filtre- ring genom vattenfritt Na2SO4 över packad Celite (l/4"-bädd).
Det klara filtratet indunstades och gav 2,052 g (98,9 %) oren alkohol som vita kristaller. En sönderdelning med kall hexan gav 1,892 g (9l,2 %) ren titelalkohol som en vit kri- stallin fast substans med smältpunkten 72-73°C.
TLC (4:l) hex-aceton, Rf = 0,31, U.V. och PMA.
Analys: beräknat för Cl4HllO2Cl F (molekylvikt 30l,l42): 2 C 55,84 H 3,68 Cl 23,42 F 6,31 Funnet: C 55,97 H 3,71 Cl 23,42 F 6,30 503 210 49 C. (S)-4-///2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/metoxi/- metoxifosfinyl/-3-t-butyldifenylsilyloxi-butansyra, metyl- ester En lösning av exempel l, del E(6) metylestern (”M3,84 mmol) i torr CH2Cl2 (10 ml) behandlades med destillerad trimetyl- silyldietylamin (l,46 ml, 7,68 mmol, 2,0 ekv.) och den er- hållna lösningen omrördes vid rumstemperatur under argon i l,O timmar. Blandningen indunstades i vakuum, utdrevs med bensen (1 x 20 ml) och torkades i vakuum och gav oren silyle- rad fosfonsyramonometylester som en färglös olja.
En lösning av den orena estern ('»3,84 mmol) i torr CH2Cl2 (10 mi) aan rorr DMF (1 droppe) kyiaes till -1o°c (salt, is- bad) och behandlades droppvis med destillerad oxalylklorid (368f4l, 4,22 mmol, l,l ekv.). Gasutveckling var tydlig från den klart gula blandningen. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under argon i en timme, indunstades i vakuum, ut- drevs med bensen (2 x 20 ml) och gav orent fosfonokloridat som en viskös gul olja.
Det orena fosfonokloridatet (-~3,84 mmol) i torr CH2Cl2 (l0 ml) vid OOC (isbad) behandlades med del B-alkohol (l,l5 g, 3,84 mmol, l,O ekv.) följt av Et3N (805/Jl, 5,76 mmol, 1,5 ekv.) och 4-DMAP (47 mg, 0,384 mmol, 0,1 ekv.) och den bruna blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur under argon. Blandningen fördelades mellan 5 % KHSO4 och EtOAc, den organiska fasen tvättades med saltlake, torkades över vatten- fritt Na SO 2 4 olja. Den orena produkten renades genom förångningskromato- och indunstades och gav 3,197 g av en mörkbrun grafi på silikagel (160 g) under eluering med (7:3) hex- EtOAc. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gav 594 mg (2l,l %) av det önskade titel-fosfonatet som en gul olja. Ytterligare 688 mg (52,4 % korrigerat utbyte) av utgångs-del B-alkoholen återvanns. TLC (lzl) hex-haceton, Rf = 0,29, U.V. och PMA. 503 210 50 D. (S)-4-///2,4-diklorI6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/metoxi/- metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, metylester En lösning av del C-silylestern (578 mg, 0,788 mmol) i torr THF (8 ml) behandlades med glacial HOAC (180/ul, 3,2 mmol, 4NF i THF (2,36 ml, 2,36 mmol, 3,0 ekv.) och den erhållna ljust gula lösningen 4,0 ekv.) följt av l,0M lösning av n-Bu omrördes över natten under argon vid rumstemperatur. Bland- ningen hälldes i kallt H20 och extraherades med Et0Ac (2 x).
Den organiska fasen tvättades med mättad NaHCO3 och saltlake, torkades över vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gav 625 mg av en gul olja. Den orena produkten renades genom förâng- ningskromatografi på silikagel (31 g) under eluering med (7:3) hexan-aceton. Produktfraktioner kombinerades och in- dunstades och gav 339 mg (86,9 %) av den titelalkoholen som en klar färglös viskös olja.
TLC (lzl) hex-aceton, Rf = 0,25. U.V. och PMA.
E. (S)-4-///2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/-metoxi/- metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, monolitiumsalt En lösning av del D-fosfonatet (132 mg, 0,267 mmol) i dioxan (2,5 ml) behandlades med l,0N Li0H (0,32 ml, l,2 ekv.) och blandningen omrördes under argon vid rumstemperatur i 4,0 timmar. En vit fällning notrerades. Blandningen späddes med H20, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden kromatograferades på HP-20-harts (100 ml- bädd) under eluering med ett H20/CH3CN-linjärt gradientsystem.
Produktfraktioner kombinerades och indunstades, upptogs i H20, filtrerades genom ett 0,4 um polykarbonatmembran och lyofiliserades och gav 108 mg (79 % beräknat på hydratvikten) av det önskade titel-litiumsaltet som en vit fast substans.
TLC (20:l:l) CH2Cl2- CH3OH-HOAC, Rf = 0,41, U.V. OCh PMA.
Analys: beräknat för C (molekylvikt 5ll,72): C 44,59 H 4,10 Cl 13,86 F 3,71 P 6,05 Funnet: C 44,22 H 4,09 Cl 13,91 F 3,72 P 6,11.
O7Cl2Fli P + l,42 mol H20 19H1s 2 503 210 51 Hl NMR (400 MHZ): « O u 6 1.98-2.11 ppm (2H, m, OP(OCH3)§§2CH(0H)- 2 26-2-45 ppm (2H, m, -cH(oH)gg2co2Li) 3.63 & 3.62 (3H, 2 dubletter, 2 diastereomerer, “ï I 0P(0CH3)CH2-, JH?-11 Hz) 4-23 (IH. m, (-cH2gg(on)cH2co2Li) 5.16 (za, s, F-Phggzo) 5-24 (2H. d, Arggzor, JHP=e.z Hz) 7.13-7.53 (6H, m, aromatiskafl Exempel 5 (3S)-4-///2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)-metoxi/fenyl/metoxi/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, dilitiumsalt En blandning av exempel 4, del D-diestern (210 mg, 0,424 mmol) i dioxan (4,0 ml) behandlades med l,ON LiOH (l,3O ml, 3,0 ekv.) och den färglösa lösningen upphettades till 50oC (oljebad) under argon i 3,5 timmar. En vit fällning var tydlig efter l5 minuter. Blandningen späddes med H20, filt- rerades och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden upp- löstes i en minimal mängd H20 och kromatograferades på HP-20- harts (100 ml-bädd) under eluering med en H20/CH3CN-linjär gradient. Produktfraktioner kombinerades och indunstade. Åter- stoden upptogs i H20 (50 ml), filtrerades genom ett 0,4/um polykarbonatmembran och lyofiliserades och gav 175 mg (81 % beräknat på hydratvikten) av önskat titel-litiumsalt som en vit fast substans.
TLC (8:l:l) CH2Cl2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,07, U.V. Och PMA.
Analys: beräknat för Cl8Hl6O7Cl2FLi2P + 1,70 mol H20 (molekylvikt 509,62): C 42,42 H 3,84 F 3,73 Cl 13,91 P 6,08 Funnet: C 42,46 H 3,90 F 3,93 Cl 13,42 P 5,66. 503 210 sz HINMR (400 mm: i), _ 6 1.73-1.92 ppm (2H, m, -OP(0Li)-CH2CH(OH)- 2.27 (m, da, -cr-uoaggzcozni, JHH=s.a Hz) ' 2.39 (m, dd, -cH(oH)g2co2Li, JHH=4.4 H2) 4.26 (in, m, cnzgwrncnzcozni) 5.08 (za, s, F-Ph-cnzoar) 7.03-7.53 (GH, m, aromatiska H) Exempel 6 (3S)4//2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/-fenyl/metoxi/- metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester A. (S)-3-//(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl/-oxi/-4-(etoxi- metylfosfinyl)-butansyra, metylester En blandning av exempel l, del E(3)-jodiden (4,68 g, 9,18 mmol) i metyldietoxifosfin (Strem Chemicals, 5,0 g, 36,7 mmol) upphettades till l00°C (oljebad) i 2,5 timmar, därefter vid l50°C i 3 ytterligare timmar under argon. En vit fällning bildades sakta i den gula lösningen. Överskottet fosfin av- destillerades i vakuum (0,5 mm Hg) och den orena produkten renades genom förångningskromatografi på silikagel under eluering med (65:35) hexan-aceton. Produktfraktioner kombi- nerades och indunstades och gav 1,590 g (38 %) av den önska- de titelfosfinestern (blandning av diastereomerer) som en klar viskös olja. TLC (3:2) hex-aceton, Rf (2 diastereomerer) = 0,l9 och 0,22, U.V. och PMA.
B. (33)-4-//2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/- metoxi/metylfosfinyl/-3-t-butyldifenylsilylbutansyra, metyl- ester En lösning av del A-fosfinestern (605 mg, 1,3 mmol) i torr CHZCI2 (6,0 ml) behandlades med bis(trimetylsilyl)trifluor- acetamid (BSTFA) (280 ul, 1,05 mmol, 0,8 ekv.) och trimetyl- silylbromid (TMSBr) (210 ul, 1,57 mmol, 1,2 ekv.) och den 503 210 53 erhållna lösningen omrördes vid rumstemperatur under argon över natten. 5 % KHSO4 (l5 ml) tillsattes och blandningen extraherades med EtOAc. Den organiska fasen tvättades med saltlake, torkades över vatten fri Na SO och indunstades i 2 4 vakuum och gav oren fosfinsyra som en färglös olja.
En lösning av den orena fosfinsyran (-l,3 mmol) i torr CH2Cl2 (6,0 ml) behandlades med destillerad trimetylsilyldietylamin (270 ul, 1,44 mmol, l,l ekv.) och den klara blandningen om- rördes vid rumstemperatur under argon i 1,0 timmar. Bland- ningen indunstades i vakuum, utdrevs med bensen (l x l5 ml) och torkades i vakuum.
En kyld (O°C, isbad) lösning av den orena silylerade fosfin- syran (~/l,3 mmol) i torr CH2Cl2 (6,0 ml) och DMF (l droppe) behandlades droppvis via spruta med destillerad oxalylklorid (l30 ul, 1,44 mmol, l,l ekv.). Gasutveckling var tydlig.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under argon i en timme, indunstades därefter i vakuum, utdrevs med bensen (2 x 15 ml) och torkades i vakuum och gav orent fosfinokloridat som en gul olja.
En kyld (0°C, isbad) lösning av fosfinokloridat (=»l,3 mmol) och exempel l, del E(6)-alkoholen (392 mg, 1,3 mmol) i torr CH2Cl2 (6,0 ml) behandlades med Et3N (275 pl, 1,97 mmol, l,5 ekv;) och 4-DMAP (16 mg, 0,13 mmol, 0,1 ekv.) och den erhållna gula blandningen omrördes under argon vid rumstemperatur över natten. Blandningen fördelades mellan 5 % KHSO4 och EtOAc, den organiska fasen tvättades med saltlake, torkades över vatten- fritt Na2SO4 och indunstades och gav 908 mg oren produkt som en mörkgul olja. Den orena produkten renades genom förång- ningskromatografi på silikagel (45 g) under eluering med (3:2) hex-EtoAc. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gav 266 mg (28,3 %) av den önskade titelprodukten som en klar, färglös olja. Även l97 mg (57 %, korrigerat utbyte) av ut- gångsalkoholen återvanns. 505 210 54 C. (3S)-4-//2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/metoxi/- metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En lösning av del B-silylestern (275 mg, 0,38 mmol) i torr THF (6,0 ml) behandlades med glacial HOAC (90 ul, l,53 mmol, 4,0 ekv.) och en l,0M lösning i THF av tetrabutylammoniumfluorid (1,2 ml, 3,1 ekv.). Den erhållna lösningen omrördes över natten under argon vid rumstemperatur. Blandningen fördelades mellan kall H O och EtOAc, den organiska fasen tvättades med 2 mättad NaHCO och saltlake, torkades över vattenfritt Na SO och indunstades opch gav 258 mg av en gul olja. Den orenš pio- dukten renades genom förångningskromatografi på LPS-l-silika- gel (8 g) under eluering med (lzl) hexan-aceton. Produktfrak- tioner kombinerades och indunstades och gav l42 mg (77 %) av den önskade titelalkoholen som en klar färglös olja.
TLC (lzl) hexan-aceton, Rf = 0,20, U.V. och PMA.
D. (3S)-4-//2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/metoxi/- metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, monolitiumsalt En lösning av del C-metylestern (142 mg, 0,296 mmol) i dioxan (3,0 ml) behandlades med l,0N LiOH (0,36 ml, 1,2 ekv.) och den erhållna vita suspensionen omrördes under argon vid rumstem- peratur i 2,0 timmar. Blandningen späddes med H O, filtrerades 2 genom ett 0,4 um polykarbonatmembran och filtratet indunstades i vakuum.
Den orena produkten upplöstes i en minimal mängd H O och kro- matograferades på en 100 ml-bädd av HP-20-harts unäer elue- ring med en H2O/CH3CN-linjär gradient. Produktfraktioner kom- 20, filtre- rades genom ett polykarbonatmembran och lyofiliserades och gav 93 mg (63 % beräknat på hydratvikt) av det önskade titel- litiumsaltet som en vit fast substans. binerades och indunstades. Återstoden upptogs i H TLC (8:l:l) CH2Cl2- CH3OH-HOAC, Rf = 0,51, U.V. Och PMA.
Analys: Beräknat för Cl9Hl9O7Cl2FLiP + 1,38 mol H20 (molekylvikt 495,94): C 46,01 H 4,42 F 3,83 Cl l4,30 P 6,24 Funnet: C 46,10 H 4,49 F 3,82 Cl 14,32 P 6,43 503 210 55 H1 NMR (400 MHz)= ?- a 1.53 ppm (sn, d. -oP(gg3)cH2-, Jà_P =~ 14.6 Hz) u 1.87-2.10 (2H, m, -oP(ocH3)gg2-) 2.27 (in, dd, -cH(oH)gg2co2Li, JH_H=s.4 Hz, JH_P=1.1 az) 2.38 (1H, dd, -cH(oH)gg2co2L1, JH_H=4.7 Hz, JH_P=1.1 Hz) 4.29 (in, m, -cH2g§(oH)cH2co2Li) s.16+s.1s (45, m, Arggzopoch s=Phg§2o\-) 7.11-7.52 (6H, m, aromati SK Exempel 7 (S)~4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl-2-yl/-metyl/- amino/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, monolitiumsalt A. 4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-karboxylsyra En lösning av exempel l, del C(2)-aldehyden (1,0 g, 4,l3 mmol) i aceton (l0,0 ml) vid 0°C (isbad) behandlades droppvis med 8,0 N Jones reagens (4,1 ml, överskott) och den erhållna brun- gröna suspensionen omrördes över natten under argon vid rums- temperatur. Överskott oxidationsmedel förstördes genom till- sats av isopropanol (l0,0 ml) och utfällda kromsalter av- lägsnades genom filtrering genom en l/4" dyna av Celite.
Filtratet indunstades, upptogs i EtOAc, tvättades med l,0N HCl (2 x), mättad NH Cl (2 x) och saltlake, torkades där- 4 efter över vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gav l,0ll g av en grön fast substans med smältpunkten l53-l54°C.
Den orena syran renades via dicyklohexylaminsaltet. Till en lösning av den orena syran i EtOAc (5,0 ml) sattes dicyklo- hexylamin (DCHA) (823 pl, l,O ekv.). Lösningen späddes med hexan och det utfällda kristallina saltet samlades och gav 997 mg (55 % från aldehyd, smältpunkt l8l-l83°C) önskad produkt som ett smutsvitt kristallint DCHA-salt. 503 210 56 Den fria titelsyran regenererades från DCHA-saltet genom för- delning av saltet mellan 5 % KHSO4 och EtOAc. Den organiska fasen tvättades med saltlake, torkades över vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gav 554 mg (52 % från aldehyden) av önskad titelsyra. TLC (9:l) CH2Cl2-CH3OH, Rf = 0,37, U.V. och PMA.
B. 4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-karboxamid En suspension av del A-syran (554 mg, 2,l4 mmol) i torr CH2Cl2 (6,0 ml) och torr DMF (l droppe) vid 0°C (isbad) behandlades droppvis via spruta med destillerad oxalylklorid (205 ul, 2,35 mmol, l,l ekv.) och den klara gula lösningen omrördes under argon vid rumstemperatur en timme. Blandningen indunstades i vakuum, utdrevs med bensen (2 x) och torkades i vakuum och gav oren syraklorid som en gul olja.
En kyld (O°C, isbad) blandning av THF (3,0 ml) och koncentre- rad NH4OH (2,0 ml, överskott) behandlades droppvis med en THF- lösning (3,0 ml) av den orena syrakloriden och den ljust orangefärgade lösningen omrördes vid rumstemperatur under argon i l,O timme. Blandningen fördelades mellan H O och 2 EtOAc, den organiska fasen tvättades med mättad NaHCO H O 3' 2 2504 och indunstades och gav 528 mg (96,l %) oren amid som en ljust och saltlake, torkades därefter över vattenfritt Na orangefärgad fast substans. En omkristallisation ur EtOAc- hexan gav 435 mg (79,l %) renad titelamid som ljust gula nålar med smältpunkten l97-l98°C. TLC (lzl) Et2O-aceton, Rf = 0,83, U.V. och PMA.
C. 4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-metanamin En kyld (O°C, isbad) lösning av torr THF (5,0 ml) behandlades med ett fast LiAlH4 (125 mg, 3,3 mmol) och den gråa suspen- sionen behandlades droppvis under 5 minuter med en lösning av del B-amiden (424 mg, 1,65 mmol) i THF (5,0 ml). Den erhållna suspensionen omrördes vid rumstemperatur under argon i 2,5 timmar, återloppskokades därefter i 45 minuter. Blandningen kyldes till 0°C (isbad) och störtsläcktes med efterföljande droppvis tillsats av l25 ul H O, l25 ul 15%-ig NaOH och 375 ul 2 503 210 57 H20. Utfällda aluminiumsalter avlägsnades genom filtrering genom vatenfritt Na2SO4 över packad Celite. Det klara filtra- tet indunstades i vakuum och gav den orena aminen som en klar olja. TLC (7:3) Et2O-aceton, Rf = 0,60, U.V. och PMA. Aminen renades som HCl-saltet.
En lösning av den orena aminen ( ^¶,65 mmol) i absolut EtOH (8,0 ml) behandlades med koncentrerad HCl (l52u1, 1,82 mmol) och blandningen omrördes 15 minuter vid rumstemperatur under argon. Blandningen indunstades i vakuum till en vit kristallin fast substans. Den fasta substansen sönderdelades med kall Et2O, samlades genom filtrering och torkadfes i vakuum och gav 426 mg (92,4 %) titelamin-HCl, som fina vita kristaller.
D. (S)-4-////4'-fluor-3,3',5-trimetyl/1,l'-bifenyl/-2-yl/- metyl/amino/metoxifosfinyl/-3-t-butyldifenylsi1yloxi-butan- syra, metylester En lösning av exempel 1, del E(6)-metylestern (~'2,0 mmol) i torr CH2C12 silyldietylamin (758 ul, 4,0 mmol, 2,0 ekv.) och den klara (5,0 ml) behandlades med destillerad trimetyl- blandningen omrördes vid rumstemperatur under argon i en timme. Blandningen indunstades i vakuum, utdrevs med bensen (1 x 15 ml) och torkades i vakuum.
En kyld (O°C) lösning av det orena silylfosfonatet i torr CH2C12 (7,0 ml) och DMF (1 droppe) behandlades droppvis med destillerad oxalylklorid (192 pl, 2,2 mmol, 1,1 ekv.). Gas- utveckling var tydlig från den klart gula blandningen. Lös- ningen omrördes vid rumstemperatur i en timme, indunstades i vakuum, utdrevs med bensen (2 x 15 ml) och torkades i vakuum och gav det orena fosfonokloridatet som en gul, viskös olja.
En kyld (O°C) lösning av fosfonokloridatet och del C-bifenyl- amin.HCl (416 mg, 1,49 mmol) i torr CH2C12 (10 ml) behandlades med Et3N (641 ul, 4,6 mmol, 2,3 ekv.) och 4-DMAP (24 mg, 0,2 mmol, 0,1 ekv.) och den klart gula blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur under argon. Blandningen fördelades 503 210 58 mellan 5 % KHSO4 och EtOAc, den organiska fasen tvättades med saltlake, torkades över vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gav l,l9 g av en gul olja. Den orena produkten renades genom förångningskromatografi på silikagel (60 g) under eluering med (7:3) hexan-aceton. Produktfraktioner in- dunstades och gav 588 mg (59,5 %) önskad titelfosfonamid som en blekt gul, viskös olja.
TLC (7:3) hexan-aceton, Rf = 0,20, U.V. och PMA.
E. (S)-4-////4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl)-2-yl/- metyl/amino/-metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En lösning av del D-silyletern (588 mg, 0,888 mmol) i torr THF (l0,0 ml) behandlades med glacial HOAC (203 pl, 3,55 mmol, 4,0 ekv.) och en l,0M lösning i THF av tetrabutylammoniumfluorid (2,66 ml, 2,66 mmol, 3,0 ekv.) och den erhållna lösningen om- rördes över natten under argon vid rumstemperatur. Blandningen hälldes i kallt H20 och extraherades med EtOAc. Den organiska fasen tvättades med mättad NaHCO och saltlake, torkades där- 3 efter över vattenfritt Na S04 och indunstades i vakuum och gav 605 mg av en orangefärgadzolja. Den orena produkten renades genom förångningskromatografi på silikagel (36 g) under elue- ring med (l:l) hexan-aceton. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gav l96 mg (50,4 %) önskad titelalkohol som en ljust orangefärgad olja.
TLC (lzl) hexan-aceton, Rf = 0,16, U.V. och PMA.
F. (S)-4-////4'-fluor-3,3'.5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/- metyl/amino/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, monolitium- salt En lösning av del E-diestern (105 mg, 0,240 mmol) i dioxan (2,0 ml) behandlades med l,0N LiOH (288 ul, l,2 ekv.) och den vita suspensionen omrördes under argon vid rumstemperatur i 20, filtrerades och filt- ratet indunstades i vakuum. Återstoden kromatograferades på HP-20-harts (100 ml-bädd) under eluering med en H2O/CH3CN- linjär gradient. Produktfraktioner kombinerades och indunsta- 4,0 timmar. Blandningen späddes med H des. Återstoden upptogs i H20 (50 ml), filtrerades genom ett 0,4 um polykarbonatmembran och lyofiliserades och gav 70 mg 503 210 59 (62,7 % beräknat på vikten av hydrat) önskat titellitiumsalt som en vit fast substans. ' TLC (20:l:l) CH2Cl2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,19, U.V. Och PMA.
Analys: beräknat för C2lH26NO5PFLi + 2,41 mol H20 (molekylvikt 472,75): C 53,35 H 6,57 N 2,96 F 4,02 P 6,55 Funnet: C 53,35 H 6,52 N 2,98 F 4,05 P 6,59 H1 NMR (400 MHZ): O 6 1.79-1.97 ppm (ZH, m, -g(OCH3)§§2-) 2.26-2.44 ppm (ZH, m, -CH CO Li 2.29 (3H, s, aroåatfsk metyl) 2.31 (3H, d, aromatisk metyl till fluor JHF=l.4 Hz) 2-47 (33, aromtisk metyl) 3.46 & 3.50 (3H, 2 dubletter, 2 di- astereomerer JHæ=lO.5 Hz) « a 3.96 (ZH, m, -PhCH2NHP(OCH3)- 4.17 (IH, m, (-CH2§§(OH)CH2CO2Li) 5-34'7-21 (53, m, aromatiska protoner) Exempel 8 till 20 Enligt de förfaranden som angetts ovan och beskrivits i de föregående arbetsexemplen, kan följande ytterligare föreningar framställas. o H u H den co Rx R'É'° 2°; 2 2 03 503 210 60 Ex. -r- n OH CH3 ll.
OH 12.
Li -o czas ,2 9 13. C4H9O 503 210 61 Ex. n;'_ R Z n X Rx 14. :san 1 NH :H3 2 czfls cn , 3 15. ox c 1-1 -cH 2 o ox 2 s , c=o s o a CH: :H3 16. oNa F_@_CH _0 2 o H 2 C33 17. cfl3o F_@_CH _O 1 NH 2-1 2 1 ca Ho 3 503 210 62 Ex.
C33 18.
Li HO 19.
H C30 20. 503 210 63 Exempel 2l (S)-4-(diisopropyloxifosfinyl)-3-//(l,l-dimetyletyl)- difenylsilyl/oxi/-butansyra, metylester Exempel l, del E(3)-jodiden (45,l mmol, 21,70 g) omrördes under högvakuum i 30 minuter. Nydestillerat triisopropyl- fosfit (O,45l mol, 93,92 g, ll3,37 ml) tillsattes i en portion och reaktionsblandningen omrördes under argon och upphetta- des i ett l55°C oljebad i l6,5 timmar. Blandningen kyldes därefter till rumstemperatur. Överskottet triisopropylfosfit och flyktiga reaktionsprodukter avlägsnades genom kortvägs- destillation (10 mm Hg) följt av Kugelrohr-destillation (0,50 mm Hg, lO0°C, 8 timmar). Produkten renades ytterligare via förångningskromatografi (95 mm diameter kolonn, 6"/Merck silikagel, 6/3/l hexan/aceton/toluen-eluent, 2"/min. flödes- hastighet, 50 ml-fraktioner) och gav 17,68 g (33,96 mmol, 75 % utbyte) av titelisopropylfosfonatet som en klar viskös olja.
TLC: silikgel Rf = 0,32 (6:3:l hexan/aceton/toluen). 1HNmm= (270 MHZ, cDc13) 6 7.70-7.65 (m,4H) 7.45-7.35 (m,6H) 4.57-4.44 (N,3H) 3.59 (S,3H) 2.94 och 2.88 (2Xd, lH J=3.7 H2) 2.65 och 2.60 (2Xd, 1H J=7.4 H2) 2.24-1.87 (Serie av m, ZH) 1.19 och1.l2 (2Xd, l2H J=6.3 Hz) 1.01 (s, 93) ' Exempel 22 (S)-4-(hydroximetoxifosfinyl)-3-//(l,l-dimetyletyl)-difenyl- silyl/-oxi/butansyra, metylester, dicyklohexylamin (lzl) salt Isopropylfosfonatet från exempel 21 (30,5 mmol, 10,66 g) omrördes under argon vid rumstemperatur i 80 ml torr CH Cl . 2 2 Denna lösning behandlades droppvis (5 minuter) med bistri- metylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) (32,8 mmol, 8,44 g, 8,71 ml), följt av droppvis tillsats (10 minuter) av trimetylsilyl- 503 210 64 bromid (TMSBr) (5l,3 mmol, 7,84 g, 6,75 ml). Efter omröring vid rumstemperatur i 20 timmar störtsläcktes reaktionsbland- ningen med 200 ml 5%-ig vattenhaltig KHSO4 och omrördes kraf- tigt 15 minuter. Vattenskiktet extraherades tre gånger med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvättads en gång med saltlake, torkades över Na2SO4 och koncentrerades i vakuum. Återstoden azeotroperades två gånger med 50 ml toluen.
Fällningen som bildades suspenderades i toluen och filtrera- des. Filtratet koncentrerades och azeotrop/filterförfarandet upprepades. Det erhållna filtratet indunstades i vakuum och pumpades därefter under högvakuum i 5 timmar. Den erhållna viskösa klara oljan omrördes under argon vid rumstemperatur i 50 ml torr pyridin. Denna lösning behandlades i en portion med dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (22,6 mmol, 4,65 g) följt av tillsats av metanol (4l,0 mmol, l,3l g, 1,67 ml). Efter om- röring vid rumstemperatur i 20 timmar filtrerades reaktions- blandningen genom en Celite-kudde i en sintrad glastratt.
Celiten tvättades med etylacetat och de kombinerade filtra- ten indunstades i vakuum. Återstoden återupplöstes i etylace- tat och tvättades två gånger med 5%-ig vattenhaltig KHSO4 och en gång med saltlake. Det organiska extraktet tvättades över Na2SO4, filtrerades, filtratet koncentrerades och azeotropera- des två gånger med toluen, suspenderades i toluen och filt- trerades. Det erhållna filtratet koncentrerades åter, azeo- troperades, filtrerades och filtratet indunstades i vakuum och placerades under högvakuum i 6 timmar och gav fosfonatmono- estern som en klar viskös olja (lO,2 g, 100 % utbyte). TLC: silikagel, Rf = 0,50 (7:2:l nPrOH/NH4OH/H20). Fosfonatmono- estern /1,21 g pumpades under högvakuum i 4 timmar och gav l,l6 g (2,57 mmol)/ upplöstes i l0 ml torr etyleter och be- handlades droppvis med dicyklohexylamin (2,65 mmol, 0,481 g, 0,528 ml). Den erhållna homogena lösningen sedimenterade vid rumstemperatur i 7 timmar och gav en signifikant kristall- bildning. Blandningen lagrades vid -20°C i 16 timmar och värmdes därefter till rumstemperatur och filtrerades. Kri- stallerna tvättades med kall torr etyleter och pumpades där- efter under högvakuum över P O i 18 timmar. Kristallerna 2 5 pumpades därefter under högvakuum vid 45°C i 4 timmar och gav 503 210 65 1,25 g (1,98 mmol, 77 % utbyte) av tite1-dicyklohexy1amin- saltet som en vit pulverformad fast substans, smältpunkt 155-l56°C. TLC: silikagel, Rf = 0,57 (20 % MeOH/CH2c1 'H NMR: (270 MH , CDCl3) 2) 2 6 7.71-7.65 (m, 4H) 7.40-7.32 (m, 6H) 4.02 (m, 1H) 3.52 (s, 3H) 3.28 och 3.22 (m, 1H) 3.11 (d, 3H J=ll Hz) 2.77-2.64 (m, ZH) 2.62-2.56 (m, 1H) 1.92-1.08 (Serie av m, 22H) 1.00 (S, 9H) Mass Spec: (FAB).632 (M&H)+ IR:(KBr) 3466-3457 (bre¿ ) 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, '1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 CM-1 Analys: Beräknat för C22H3lO6PSi.Cl2H23N: C 64,63 H 8,61 N 2,22 funnet: C 64,51 H 8,49 N 2,18
Claims (7)
1. 503 21Û bb PATENTKRAV l. En förening, som inhiberar enzymet 3-hydroxi-3-metylgluta- ryl-coenzym A-reduktas, med strukturen 0 ll x __ __ _c RFCHzEHCH2 Qf ¥ OH (Fflfin Z och dess salter, vari R är OH, lägre alkoxi eller lägre alkyl och Rx är H eller lägre alkyl; X är -O- eller -NH-; n är l eller 2, Z är ett hydrofobt ankare, vilket är I 2 32a Rl 3 R . ßß 2b 2 R R R2a eller Rs O alkyl I *S QQ S R 6a (R )q vari de prickade linjerna representerar eventuella dubbel- bindningar, 503 210 67 vari Rl, R2, Rza och Rzb kan vara lika eller olika och är H, halogen, lägre alkyl, halogenalkyl, fenyl, Cl_4-alkyl-sub- stituerad fenyl eller ORY, vari Ry är H, alkanoyl, bensoyl, fenyl, halogenfenyl, fenyl-lägre alkyl, lägre alkyl, cinnamyl, halogenalkyl, allyl, cykloalkyl-lägre alkyl, adamantyl-lägre alkyl eller C1_4-alkyl-substituerad fenyl-lägre alkyl; vari när Z är R5 och Rs' är lika eller olika och är H, lägre alkyl eller OH, varvid en av R5 och R5' är närvarande när kolet till vilken den är bunden är förbunden till en dubbelbindning; O R6 är alkyl-g- eller fenyl-CH2-; Röa är lägre alkyl, hydroxi, oxo eller halogen och q är O, l, 2 eller 3; vari Rx är väte eller lägre alkyl i fri syraform eller i form av en fysiologisk-hydrolyserbar och -godtagbar ester i salt- form.
2. Förening enligt patentkravet l, vari X är -O-, R är alkoxi och Z är 2a 505 210 w
3. Förening enligt patentkravet 1, vari X är -NH-, R är alkoxi och (CH2)n är CH och Z är 2! R2a
4. Förening enligt patentkravet 2 med namnet (S)-4-///4'- fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl/-2-yl/-metoxi/metoxifosfi- nyl /-3-hydroxi-butansyra, metylester eller dess monolitium- salt, (S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,1'-bifenyl/-2-yl/-metoxi/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt, (3S)-4-///4'-fluor-3,3',5-trimetyl/1,1'-bifenyl/-2-yl/-metoxi/- metylíosfiny1/-3-hydroxibutansyra, monolitiumsalt, (S)-4-///2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)-metoxi/-fenyl/-metoxi/- metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, monolitiumsalt, M3S-4-///2,4-diklor-6-/(4-fluorfenyl)-metoxi/fenyl/metoxi/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt, (3S)(-4-//2,4-díklor-6-/(4-fluorfenyl)-metoxi/-fenyl/-metoxi/- metylfosfinyl/-3-hydroxibutansyra, eller dess metylester, eller (S)-4-////4'-fluor-3,3',5-trimetyl/l,l'-bifenyl-2-yl/-metyl/- amino/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyraq monolitiumsalt,
5. En hypokolesterolemi- eller hypolipemi-komposition inne- fattande en förening enligt patentkravet 1 och en farmaceu- tiskt godtagbar bärare därför. (f) 505 210
6. En förening med strukturen 0 a u _ R -ï-C82--?HTCH2-C02alkyl oalkyl gsi-cwna )3 vari Ra är lägre alkyl eller lägre alkoxi, innefattande alla stereoisomerer därav.
7. En förening med strukturen 0 RaÅå-cnz-en-CHZ-cozalkyl C585 C635 vari Ra är lägre alkyl eller OH, innefattande alla stereo- isomerer därav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5328187A | 1987-05-22 | 1987-05-22 | |
US10968087A | 1987-10-19 | 1987-10-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8801903D0 SE8801903D0 (sv) | 1988-05-20 |
SE8801903L SE8801903L (sv) | 1988-11-23 |
SE503210C2 true SE503210C2 (sv) | 1996-04-22 |
Family
ID=26731667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8801903A SE503210C2 (sv) | 1987-05-22 | 1988-05-20 | Fosforhaltiga HMG- CoA- Reduktasinhibitoret, nya intermediat och sätt |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2680347B2 (sv) |
KR (1) | KR880013958A (sv) |
CN (1) | CN88103091A (sv) |
AU (1) | AU610591B2 (sv) |
BE (1) | BE1004193A3 (sv) |
CH (1) | CH676984A5 (sv) |
DE (1) | DE3817375C2 (sv) |
DK (1) | DK277488A (sv) |
ES (1) | ES2009918A6 (sv) |
FI (1) | FI89493C (sv) |
FR (1) | FR2615508B1 (sv) |
GB (1) | GB2205837B (sv) |
GR (1) | GR1000959B (sv) |
HU (1) | HU205125B (sv) |
IE (2) | IE63760B1 (sv) |
IL (1) | IL86464A (sv) |
IT (1) | IT1217685B (sv) |
NL (1) | NL8801330A (sv) |
NO (1) | NO882218L (sv) |
NZ (1) | NZ224733A (sv) |
PH (1) | PH25350A (sv) |
PL (1) | PL154877B1 (sv) |
PT (1) | PT87539B (sv) |
SE (1) | SE503210C2 (sv) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2009919A6 (es) * | 1987-05-22 | 1989-10-16 | Squibb & Sons Inc | Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo y nuevos compuestos intermedios. |
CA2007643A1 (en) * | 1989-02-01 | 1990-08-01 | Donald S. Karanewsky | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and a squalene synthetase inhibitor and method for lowering serum cholesterol using such combination |
CA2042526A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
GB9126144D0 (en) * | 1991-12-10 | 1992-02-12 | British Bio Technology | Compounds |
US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
EP1113801A4 (en) | 1998-09-17 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH AN AP2 INHIBITOR OR COMBINATION |
HUP0600232A2 (en) | 2001-04-11 | 2006-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
RU2353625C2 (ru) | 2001-10-18 | 2009-04-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний |
US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US6806381B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
DE60332856D1 (de) | 2002-10-23 | 2010-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
ES2399721T5 (es) | 2004-03-05 | 2016-05-25 | Univ Pennsylvania | Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos |
US7145040B2 (en) | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
TW200611704A (en) | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7589088B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7314882B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7368458B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006076569A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060160850A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060235028A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
TW200726765A (en) | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
WO2007053819A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
EP2166843A4 (en) | 2007-06-01 | 2010-08-11 | Univ Princeton | TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLISMS |
US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
WO2009018065A2 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
EP2197873B1 (en) | 2007-09-20 | 2014-07-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
AU2010229653A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-20 | Astrazeneca Ab | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
CN102686579A (zh) | 2009-10-09 | 2012-09-19 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
WO2011060256A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Bilayer tablet formulations |
RU2564901C2 (ru) | 2009-11-13 | 2015-10-10 | Бристол-Майерс Сквибб Кампани | Композиции метформина с уменьшенной массой |
PL2498759T3 (pl) | 2009-11-13 | 2019-03-29 | Astrazeneca Ab | Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
JP2013523894A (ja) | 2010-04-14 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法 |
RU2016125229A (ru) | 2010-07-09 | 2018-12-04 | БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. | Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
US9200025B2 (en) | 2012-11-20 | 2015-12-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
CN104610262B (zh) * | 2013-11-01 | 2017-06-06 | 上海医药工业研究院 | 联苯类化合物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用 |
BR112017023158A2 (pt) | 2015-04-30 | 2018-07-24 | Harvard College | anticorpos anti-ap2 e agentes de ligação de antígeno para tratar distúrbios metabólicos |
EP3823631A1 (en) | 2018-07-19 | 2021-05-26 | Astrazeneca AB | Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
SG11202102498UA (en) | 2018-09-26 | 2021-04-29 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA828650B (en) * | 1981-12-01 | 1983-09-28 | Hunt Chem Corp Philip A | Herbicidal compositions and method using phosphonalkanoic acids, esters and salts thereof |
FR2596393B1 (fr) * | 1986-04-01 | 1988-06-03 | Sanofi Sa | Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant |
ES2009919A6 (es) * | 1987-05-22 | 1989-10-16 | Squibb & Sons Inc | Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo y nuevos compuestos intermedios. |
-
1988
- 1988-05-20 GB GB8811929A patent/GB2205837B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 SE SE8801903A patent/SE503210C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 GR GR880100331A patent/GR1000959B/el unknown
- 1988-05-20 HU HU882614A patent/HU205125B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 IE IE154388A patent/IE63760B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 IT IT20682/88A patent/IT1217685B/it active
- 1988-05-20 PH PH36956A patent/PH25350A/en unknown
- 1988-05-20 DK DK277488A patent/DK277488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 DE DE3817375A patent/DE3817375C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 IL IL86464A patent/IL86464A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 ES ES8801610A patent/ES2009918A6/es not_active Expired
- 1988-05-20 IE IE930324A patent/IE930324L/xx unknown
- 1988-05-20 FI FI882384A patent/FI89493C/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 AU AU16508/88A patent/AU610591B2/en not_active Ceased
- 1988-05-20 PT PT87539A patent/PT87539B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NZ NZ224733A patent/NZ224733A/en unknown
- 1988-05-20 NO NO882218A patent/NO882218L/no unknown
- 1988-05-21 PL PL1988272597A patent/PL154877B1/pl unknown
- 1988-05-21 CN CN198888103091A patent/CN88103091A/zh active Pending
- 1988-05-21 KR KR1019880006020A patent/KR880013958A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-21 JP JP63124809A patent/JP2680347B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-24 NL NL8801330A patent/NL8801330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 CH CH1967/88A patent/CH676984A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-24 BE BE8800566A patent/BE1004193A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-24 FR FR8806885A patent/FR2615508B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE503210C2 (sv) | Fosforhaltiga HMG- CoA- Reduktasinhibitoret, nya intermediat och sätt | |
US4904646A (en) | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors | |
US5017716A (en) | Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method | |
US5447922A (en) | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors | |
JPH0665267A (ja) | リン含有HMG−CoAリダクターゼ抑制剤および新規中間体 | |
Yuan et al. | Synthesis and evaluation of phospholipid analogs as inhibitors of cobra venom phospholipase A2 | |
AU642489B2 (en) | 4-(oxygen, sulfur or nitrogen substituted)-methyl 5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents | |
DE3817298C2 (de) | Phosphorhaltige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
US5374628A (en) | Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
EP0372940A2 (en) | Anti-inflammatory 2-furanones | |
US5618964A (en) | Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method | |
EP0593595B1 (en) | Derivatives of inositol, preparations containing them and their use | |
US5081261A (en) | 4-(1-hydroxy-2-N-substituted sulfonamido) ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones and 4-(N-substituted sulfonamido)-2-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents | |
US5104863A (en) | Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism | |
EP0356788A2 (en) | Quinoline and pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors | |
US5254544A (en) | Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
US5103036A (en) | Process for preparing 3-alkenylidene-1,1-bisphosphonates | |
US5256692A (en) | Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors | |
PH26228A (en) | An intermediate for the preparation of phosphorous containing CoA reductase inhibitors | |
GB2235924A (en) | Phosphorus-containing 3-hydroxy-butanoic acid intermediates | |
US5407923A (en) | Substituted derivatives of deoxymyoinositol, process for their preparation and their use in medicaments | |
DD270714A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphorhaltigen hmg-coa reduktase-inhibitoren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |