HU205125B

HU205125B - Process for producing phosphorous compounds and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU205125B
Application number: HU882614A
Authority: HU
Inventors: Donald Steven Karanewsky; Scott Adams Biller; Erich Michael Gordon
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1992-03-30
Also published as: IE930324L; AU610591B2; SE8801903D0; GB8811929D0; FI882384A0; SE8801903L; SE503210C2; NZ224733A; GR880100331A; CN88103091A; NO882218L; NL8801330A; PH25350A; PT87539A; IT1217685B; FI89493C; DE3817375A1; JPS6456689A; FR2615508A1; FI882384A

Description

A találmány tárgya eljárás új foszfortartalmú vegyületek előállítására, amelyek a 3-hidroxi-3-metil-glutarilkoenzim A reduktáz aktivitását gátolják és így a koleszterin-bioszintézis gátlására alkalmasak. A találmány tárgyát képezi továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó hipokoleszterinémiás készítmények előállítása.

F. M. Singer és munkatársai [Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., 102, 370 (1959)] és F. H. Hulcher [Arch. Biochem. Biophys. 146, 422 (1971)] ismertették, hogy bizonyos mevalonátszánnazékok gátolják a koleszterin bioszintézisét.

Endo és munkatársai [4 049 495,4137 322 és 3 983 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások] ismertettek egy fermentációs terméket, amely hatásosan gátolja a koleszterin bioszintézisét. Ennek a terméknek a neve compactin, és amint ezt Brown és munkatársai ismertették [J. Chem. Soc. Perkin. 1.1165 (1976)], komplex mevalolaktonszerkezettel rendelkezik.

Az 1 586 152 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás az (E) általános képletű szintetikus vegyületeket ismertette, amelyek képletében E közvetlen kötés, 1-3 szénatomos alkilénhíd vagy vinilénhíd és az R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ különböző szubsztituenseket jelentenek. Az ebben a szabadalmi leírásban megadott aktivitás kevesebb mint 1%-a a compactinénak.

Willard és munkatársai [4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] az (F) általános képletű hipokoleszterinémiás és hipolipémiás vegyületeket ismertették - a képletben A hidrogénatom vagy metilcsoport; E közvetlen kötés, -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- vagy -CH=CH- csoport; R¹, R² és R³egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkilvagy fenilcsoport, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy egy -OR⁴ általános képletű csoport, amelyben R⁴ hidrogénatom, 2-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-, fenil-, halogén-fenil-, fenil-(l3 szénatomos)alkil-, 1-9 szénatomos alkil-, cinnamil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, allil-, cikloalkil-(l-3 szénatomos)alkil-, adamantil-(l-3 szénatomos)alkilcsoport vagy szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos)alkilcsoport, amelynél a szubsztituens halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport - és a megfelelő dihidroxisavakat, amelyek a laktongyúrű hidrolitikus hasításából származnak, továbbá ezeknek a savaknak a gyógyszerészetileg elfogadható sóit és a dihidroxisavak 1-3 szénatomos alkil-, fenil-, dimetil-amino- vagy acetil-amino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil-észtereit. Valamennyi fenti vegyület a képleten látható transz-racemát tetrahidropiráncsoportjában 4R konfigurációval rendelkező enantiomer.

A WO 84/02131 (PCT/EP 83/00308) számú (a 443 668 bejelentési számú, 1982. november 22-én benyújtott és az 548 850 bejelentési számú, 1983. november 4-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokon alapuló), a Sandoz AG. nevében benyújtott szabadalmi leírás mevalolaktonok heterociklusos analógjait és ezek származékait ismertette, amelyek a (G) általános képletnek felelnek meg, a képletben

R és R° közül az egyik egy (a) általános képletű csoport és a másik primer vagy szekunder 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil(CH₂)nx-csoport, az (a) általános képletben R⁴ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- (kivéve terc-butoxi-csoport), trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R⁵ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxivagy venzil-oxi-csoport,

R^5a hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fluor- vagy klórcsoport, és m=l,2vagy3, azzal a feltétellel, hogy R⁵ és R^Jl hidrogénatom, ha R⁴ hidrogénatom; R^ía- hidrogénatom, ha R⁵ hidrogénatom; az R⁴ és R⁵ csoportok közül legfeljebb az egyik trifluor-metil-csoport; az R⁴ és R⁵ csoportok közül legfeljebb az egyik fenoxicsoport; és az R⁴ és R⁵ csoportok közül legfeljebb az egyik benzil-oxi- csoport,

R² hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- (kivéve terc-butoxi-csoport), trifluor-metil-, fluor-, klór-, .fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R³ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxivagy benzil-oxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy R³ hidrogénatom, ha R² hidrogénatom; az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik trifluor-metil-csoport; az R² és R³ csoportok közül Iegfel2

HU 205 125 Β jebb az egyik fenoxicsoport; és az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik benzil-oxi- csoport,

X -(CH₂)_n.- vagy -CH=CH- csoport (n=0,1,2 vagy 3) és

Z egy (b) általános képletű csoport - amelyben R⁶hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport szabad sav formájában vagy fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észter vagy ennek γ-laktonja formájában vagy sóformában.

A 2 162 179 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a koleszterin-bioszintézis gátlására alkalmas mevalolakton-naftil-analógokat ismertetett, amelyek a (H) általános képletnek felelnek meg és amelyek képletében R¹ 1-3 szénatomos alkilcsoport és Z egy (Z¹) vagy (Z²) általános képletű csoport (R⁷ hidrogénatom, hidrolizálható észtercsoport vagy kation).

A 164 698 A számú európai szabadalmi bejelentés hiperkoleszterinémia elleni szerekként használható laktonok előállítását ismertette. Az eljárás szerint egy amidot egy R⁵SO₂X általános képletű szerves szulfonil-halogeniddel kezelnek, majd a védőcsoportot eltávolítják. A reakciót az [F] reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben X halogénatom,

P_r karbinolvédő-csoport,

R^l hidrogénatom vagy metilcsoport,

R³ és R⁴ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, amely- ben a fenilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy halogéncsoporttal szubsztituált,

R² egy (c) vagy (d) általános képletű csoport, a (c) általános képletben Q egy (e) általános képletű csoport, amelyben R^s hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R hidrogénatom vagy metilcsoport és a, b, c és d esetleges kettős kötések; a (d) általános képletben R⁷ fenil- vagy benzil-oxi-csoport, a gyűrű mindegyiknél adott esetben 1-3 szénatomos alkil- vagy halogéncsoporttal szubsztituált, R⁸ és R⁹1-3 szénatomos alkil- vagy halogéncsoport, és

R⁵ 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy mono- vagy di(l-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport.

A 3 525 256 számú nyilvánosságra hozott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban Anderson és Paul Leroy a (J) általános képletnek megfelelő mevalolakton-naftil-analógokat ismertették - a képletben R¹ alkilcsoport, Z egy Q vagy Q¹ csoport, emellett a Q csoportban R⁷ hidrogénatom vagy hidrolizálható észtercsoport-, amelyek a koleszterin- bioszintézis inhibitoraiként és így az ateroszklerőzis kezelésére használhatók.

A Sandoz AG nevében benyújtott WO 8402-903 számú (a 460 600 bejelentési számú, 1983. január 24én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leíráson alapuló) szabadalmi leírás a (K) általános képletnek megfelelő mevalolakton-analógokat ismertette, amelyek mint hipolipoproteinémiás szerek használhatók, a képletben a két R° csoport együtt -(CH₂)₄vagy egy (f) általános képletű csoport, amelyben R² hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- (kivéve terc-butoxi-csoport), trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxi- vagy benziloxi-csoport és

R³ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 széntomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxivagy benzil-oxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik trifluor-metil-csoport, az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik fenoxicsoport, és az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik benzil-oxi-csoport,

R¹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fluor-, klórvagy benzil-oxi-csoport,

R⁴ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- (kivéve terc-butoxi-csoport), trifluormetil-, fluor-, klór-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R^s hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxivagy benzil-oxi- csoport,

R^5a hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fluor- vagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy az R⁴ és R⁵ csoportok közül legfeljebb az egyik trifluor-metil-csoport, az R⁴ és R⁵ csoportok közül legfeljebb az egyik fenoxicsoport és az R⁴ és R⁵ csoportok közül legfeljebb az egyik benzil-oxi-csoport,

X egy -(CH₂)„- vagy egy (g) általános képletű csoport, amely csoportokban n=0,1,2 vagy 3; és a két q=zéró vagy az egyik zéró és a másik 1 és

Z egy (b) általános képletű csoport, amelyben R⁶hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal az általános feltétellel, hogy -X-Z és az R⁴ csoportot tartalmazó fenilcsoport egymáshoz viszonyítva ortohelyzetűek.

A fenti vegyületek lehetnek szabad sav formájában vagy fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észter vagy γ-laktonja formájában vagy sóformában.

A Sandoz 4 613 610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása egy sor 7-pirazolo-3,5-dihidro-hept-6-énsav HMG-CoA reduktáz inhibitort ismertetett, amelyek szerkezete az (L) általános képletnek felel meg, a képletben

R¹ aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, 13 szénatomos alkoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenil-, fenoxi- vagy benziloxi-csoport,

R³ és R^fi egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, fluor-, klór-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R⁴ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fluorvagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik trifluor-metil-csoport, az R² és R³csoportok közül legfeljebb az egyik fenoxicsoport és az R² és R³ csoportok közül legfeljebb az egyik benziloxi-csoport, az R^J és R⁶ csoportok közül legfeljebb az

HU 205 125 B egyik trifluor-metil-csoport, az R⁵ és R^s csoportok közűi legfeljebb az egyik fenoxicsoport és az R^s és R⁶csoportok közül legfeljebb az egyik benzil-oxi-csoport, X -(CH₂)_m-, -CH-CH-, -CH=CH-CH₂- vagy

-CH₂-CH=CH- csoport, m=0,1,2 vagy 3, és

Z egy (h) vagy (i) általános képletű csoport, amelyekben R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R¹¹ hidrogénatom, R¹² vagy M, emellett R¹² fiziológiásán elfogadható és hidrolizálható észtercsoport és M kation, azzal a feltétellel, hogy (i) az -X-Z csoport a pirazolgyúrű 4 vagy 5 helyzetében van és (ii) az R¹ csoport és az -X-Z csoport egymáshoz ortohelyzetű.

A Sandoz WO 8607-054A számú szabadalmi bejelentése hiperlipoproteinémia és ateroszklerózís kezelésére használható mevalolakton-imidazol-analógokat ismertetett, amelyek az (M) általános képletnek felelnek meg, aképletben

R¹ alkil-, cikloalkil-, adamantil-l-csoport vagy R⁴, R⁵vagy R⁶ csoporttal szubsztituált fenilcsoport (A csoport),

R² alkil-, cikloalkil-, adamantil-l-csoport vagy R⁷, R⁸vagy R⁹ csoporttal szubsztituált fenilcsoport (B csoport),

R³ hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, adamantil-1-, sztirilcsoport vagy R¹⁰, R¹¹ vagy R¹² csoporttal szubsztituált fenilcsoport (C csoport),

X -(CH₂)_m-, -CH-CH-, -CH=CH-CH₂- vagy

-CH₂-CH-CH-csoport, emellett m=0,1, 2 vagy 3,

Z -CH(OH)-CH₂-C(R¹³)-(OH)-CH₂-COOR¹⁴

-Q-CH₂-C(R¹³)-(OH)-CH₂-COOR¹⁴ vagy egy (j) általános képletű csoport,

Q -C(-O)-vagy-C(OR¹⁵)₂-,

R¹⁵ primer vagy szekunder alkilcsoport és az R^1J csoportok azonosak vagy R^1S+ R^1S=(CH₂)₂- vagy -(CH₂)₃-,

R¹³ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁴ hidrogénatom, R^IS vagy M,

R¹⁶ észtercsoport,

M kation, feltéve, hogy Z csak akkor lehet egy

-Q-CH₂-C(R¹³)-(OH)-CH2-COOR¹⁴-csoport, ha X jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH=CHés/vagy ha R¹³1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁴, R⁷ és R¹⁰ 1-3 szénatomos alkilcsoport, η-, izovagy terc-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, n- vagy izobutoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, bróm-, fenil-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R⁵, R⁸ és R¹¹ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, bróm-, -COOR¹⁷-, -N(R¹⁹)₂-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R¹⁷ hidrogénatom, R¹⁸ vagy M,

R¹⁸ 1-3 szénatomos alkil-, η-, Izo- vagy terc-butilvagy benzilcsoport,

R¹⁹ alkilcsoport,

R⁶, R⁹ és R¹² hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fluor- vagy klórcsoport, feltéve, hogy (1) az A, B és C csoportok szubsztituensei közül legfeljebb az egyik trifluor-metil-csoport, az A, B és C csoportok szubsztituensei közül legfeljebb az egyik fenoxicsoport és az A, B és C csoportok szubsztituensei közül legfeljebb az egyik benziloxi-csoport;

(2) ha Z egy -Q-CH₂-C(R¹³)-(OH)-CH2-COOR¹⁴-csoport, amelyben Q = -C(OR^I5)2, akkor a vegyület szabad bázis formában van és (i) R¹⁴ = R¹⁶ és mindegyik R¹⁷ egymástól függetlenül R¹⁸ vagy (ii) R¹⁴ = M és mindegyik R¹⁷ egymástól függetlenül R¹⁸ vagy M; és (3) ha R¹⁴ és/vagy legalább egy R^l7=M, akkor a vegyület szabad bázis formában van jelen.

A fenti vegyületekben, ha másképpen nem jeleztük, valamennyi alkilcsoport 1-6 szénatomos és nem tartalmaz aszimmetrikus szénatomot és a cikloalkilcsoportok 3-7 szénatomosak.

A Sandoz AG WO 8603-488A számú szabadalmi bejelentése mevalolakton-indén-analőgokat ismertetett mint hipolipoproteinémiás és ateroszklerózís ellen használható szereket, szabad savfoimában vagy észter vagy δ-lakton formájában vagy sóformában. A vegyületek az (N) általános képletnek felelnek meg, a képletben

R hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport,

R^l 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy R+R¹ <CH₂)_m- vagy-(Z)-CH₂-CH-CH-CH₂-, emellett m=2,3,4,5 vagy 6,

R° 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy R⁴, R⁵ vagy R^e csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R² és R⁴ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- (kivéve terc-butoxi-csoport), trifluor-metil-, fluor-, klór, fenoxi- vagy benzil-oxicsoport,

R³ és R^s hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R⁶ hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fluor- vagy klórcsoport, azzal a feltétellel, hogy mindegyik fenil-, és indéngyúrún legfeljebb egy trifluor-metil-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport lehet jelen,

X -(CH₂)_n- vagy -(CH₂), -CH=CH(CH₂)_q- csoport, amelyekben n=l, 2 vagy 3 és mindkét q=0 vagy az egyik 0 és a másik 1,

Z -Q-CH₂-C(R¹⁰)-(OH)-CH2COOH, szabad savformában, észter vagy δ-lakton vagy só formájában, emellett Q - -C(=O)-, -C(OR7)2- vagy -CHOHcsoport, az R⁷ csoportok azonos 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportok vagy együtt -(CH2)₂- vagy -(CH₂)₃- csoportot képeznek,

R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, feltéve, hogy Q csak abban az esetben más mint -CHOH, ha X -CH-CH- vagy -CH₂-CH«CHés/vagy R¹⁰1-3 szénatomos alkilcsoport.

Hoefle és munkatársai (Warner Lambert) a 4 647

576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi

HU 205 125 Β leírásban hipolipidémiás és hipokoleszterinémiás szerekként használható új C- és N-szubsztituált pirrolokat ismertettek, amelyek az (0) vagy (P) általános képletnek felelnek meg, a képletekben

X -CH₂-, -CH₂CH₂- vagy -CH(CH₃)CH₂- csoport,

R¹ 1- vagy 2-naftil-, ciklohexil-, norbomenilcsoport, adott esetben fluor-, klór-, hidroxi-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy 2-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoport vagy ezek N-oxidjai vagy egy (k) általános képletű csoport, amelyben R⁵ 1-4 szénatomos alkilcsoport és hal'=klorid-, bromid- vagy jodidion,

R² és R³ hidrogénatom, klór-, bróm-, ciano, trifluormetil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, -CH2OR⁶- vagy -CH2OCONHR⁷- csoport, mely utóbbi csoportokban R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport és R⁷ alkilcsoport vagy adott esetben klór-, bróm- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R² és R³ együtt (CH₂)„-, -CH₂OCH₂-, -CON(R⁸)CO- vagy -CONR(R⁹)N(R^I0)CO-csoport, ezekben a csoportokban n-3 vagy 4, R⁸ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, R⁹ és R¹⁰hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és

R⁴ 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklobutilvagy trifluor-metil-csoport.

A 0 221 025 Al számú európai szabadalmi bejelentésben a Sandoz AG mevalolakton-heterociklusos-análógokat ismertetett és ezek származékait, amelyek az (R) általános képletnek felelnek meg, a képletben R^a egy -X-Z általános képletű csoport,

R^b R²,

R^c R³,

R^d R⁴és

Y egy -Ijí- általános képletű csoport vagy

R¹

R^a R¹,

R^b egy -X-Z általános képletű csoport,

R^c R²,

R^d R³ és

Y oxigén- vagy kénatom vagy egy -N- általános képletű R⁴ csoport,

R¹, R², R³ és R⁴ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amelyek aszimmetriás szénatomot nem tartalmaznak, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy (1) általános képletű gyűrű, vagy R³ és R⁴ még lehet hidrogénatom is és R³ - ha Y oxigén- vagy kénatom - lehet még egy (m) általános képletű csoport, amelyben R¹⁷ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R¹⁸és R¹⁹ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; az R⁵ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, bróm-, fenil-, fenoxivagy benzil-oxi-csoport; az R⁴ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fluor-, klór-, bróm-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport; és az R⁷ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fluor- vagy klórcsoport, azzal a feltétellel, hogy mindegyik A gyűrűn legfeljebb egy trifluor-metil-, fenoxi- vagy benzil-oxicsoport lehet jelen;

X -(CH₂)_a- vagy -(CHJ, CH«CH(CHJ,-, ezekben a képletekben m=0, 1, 2 vagy 3 és mindkét q=0 vagy az egyik 0 és a másik 1, és

Z egy (n) általános képletű csoport - a képletben R⁹ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - szabad savformában vagy észter vagy ennek β-laktonja formájában vagy sóformában.

A fenti vegyületek mint hipolipoproteinémiás és ateroszklerózis elleni szerek használhatók.

A Tetrahedron Letters 29,929 (1988) az (S) általános képletű vegyületek szintézisét ismertette - a képletben R nátriumatom vagy etilcsoport -, amelyek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz inhibitorai.

A 127 848 A számú európai szabadalmi bejelentés (Merck and Co., Inc.) a (T) általános képletű 3-hidroxi5-tia-tó-aril-alkánsav-származékokat ismertette, a képletben

Z egy (o) vagy (p) általános képletű csoport; η 0,1 vagy 2;

E -CH₂-, -ch₂-ch₂-, -CH₂-CH₂- CH₂-, -CH=CH-CH₂- vagy -CH₂-CH=CH-csoport;

R¹, R² és R³ például hidrogénatom, klór-, bróm-, fluor-, 1 szénatomos alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, vagy -OR7-csoport, amelyben R⁷ például hidrogénatom, 2-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-9 szénatomos alkil-, cinnamil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, allil-, cikloalkil-( 1—3 szénatomos)alkil-, adamantil-(l-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport;

R⁴, R⁵ és R⁶ hidrogénatom, klór-, bróm-, fluorvagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

X például hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, egy alkálifémből származó kation vagy ammóniumion. A fenti vegyületek hiperkoleszterinémia elleni hatásúak, azon tulajdonságuk alapján, hogy gátolni képesek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMGCoA) reduktázt, továbbá gombaellenes hatásúak.

A 2 596 393 A számú francia szabadalmi bejelentés (Sanofi SA, benyújtva 1986. április 1.) 3-karboxi-2-hidroxi-propán-foszfonsav-származékokat ismertet (beleértve sóikat is), amelyek hipolipémiás szerekként használhatók és az (U) általános képletnek felelnek meg, a képletben R¹ és R² hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, és R³ és R⁴ hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy adott esetben szubsztituált aril- vagy aralkilcsoport.

HU 205 125 Β

A fenti vegyületekről azt írják, hogy a koleszterin-, triglicerid- és foszfolipidszintet jobban csökkentik mint ameglutol.

A 142 146 A számú európai szabadalmi bejelentés (Merck and Co., Inc.) az (V) általános képletnek megfelelő, amevinolinhoz hasonló vegyületeket ismertette, a képletben

R^l például hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

E -CHíCHí-, -CH=CH- vagy -(CH₂)_r- csoport, és Z 1. egy (q) általános képletű csoport, amelyben

X -O- vagy -NR⁹-, emellett R⁹ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ 2-8 szénatomos alkilcsoport, és R⁸ hidrogénatom vagy metilcsoport,

2. egy (r) általános képletű csoport, amelyben R¹⁰, R¹¹ és R¹² egymástól függetlenül például hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

3. egy (s) általános képletű csoport, amelyben n=0,1 vagy 2 és

R¹⁴ halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

4. egy (t) általános képletű csoport.

A fenti vegyületek a HMG-CoA reduktáz inhibitorai. A jelen találmány szerint foszfortartalmú vegyületeket állítunk elő, amelyek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA reduktáz) enzim inhibitorai, és így mint hipokoleszíerinémiás szerek használhatók. Az új vegyületek egy (u) általános képletű csoportot tartalmaznak, amelyben X -(CH2)i-, -CH-CH-, -CsC- vagy -CH2-O- csoport (amely utóbbiban az oxigénatom kapcsolódik a Z csoporthoz), a-1,2 vagy 3 és Z úgynevezett „hidrofób horgony” (hydrophobic anchor).

Az itt alkalmazott „hidrofób horgony” kifejezés egy lipofilcsoportra vonatkozik, amely ha megfelelő összekötőelemmel (X) kapcsolódik a molekula HMG-szerű, felső oldalláncához, akkor az enzimnek a HMG-CoA szubsztrátum kapcsolásához nem használt hidrofób üregéhez kötődik, s ennek eredménye, hogy az ilyen vegyületek hatásosabbak, mint azok, amelyek képletében Z=hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat állítjuk elő, a képletben

R hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH-CH-,

-OC- vagy -CH2-O- csoport, és utóbbiban az oxigénatom Z-hez kapcsolódik,

Z (v), (z), (x), (y), (aa), (ab), (ae) vagy (ah) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R¹, R², R^2a és R^2b bármelyike hidrogénatomot jelent vagy közülük egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoport, továbbá 4-7 szénatomos cikloalkil-(l-4szénatomos)alkil-csoport, az (ah) általános képletű csoportban a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kettős kötések,

R⁶ 3-7 szénatomos alkil-CO-csoport, előnyösen CH3-CH₂-C(CH3) (R⁷)-CO- általános képletű csoport, amelyben R⁷1-3 szénatomos alkilcsoport, alkil 1-4 szénatomos alkilcsoport, az (x), (y), (aa) és (ab) általános képletű csoportokban

R³ és R⁴ egyike (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³ hidrogén- vagy halogénatom, és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³ a fenti, az (ae) általános képletű csoportban

R^a és R^b együtt -(CH₂)_t- csoport, amelyben r 4, 5 vagy 6,

R¹² (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³ halogénatom, és ha X -CH2-O- csoport, amelyben a szénatom a foszforhoz és az oxigénatom Z-hez kapcsolódik, akkor Z (v) vagy (z) képletű csoport.

így az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az 0a), 0b), 0c), (Id), 0e), 0f) és 0g) általános képletű vegyületeket.

Az (ah) általános képletű csoport a kettős kötések jelentésétől függően (ai), (aj), (ak), (al), (am), (an) vagy (ao) általános képletű csoport lehet.

A „só” kifejezés szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett bázisos sókra vonatkozik. Ilyenek az ammóniumsók, alkálifémsók, így a lítium-, nátrium- és káliumsók (ezek előnyösek), alkáliföldfémsók, így kalciumés magnéziumsók, a szerves bázisokkal képezett sók, így az aminjellegű sók, például a diciklohexil-amin-, benzatin-, Ν-metiI-D-glűkamin-, hidrabaminsók, továbbá az aminosavakkal, így argininnel, lizinnel és hasonlókkal képezett sók. Előnyösek a nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sók, bár más sók is használhatók, például a termékek izolálásánál vagy tisztításánál.

A fentiekben alkalmazott „halogénatom” kifejezés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomra vonatkozik, ezek közül előnyös a klór- vagy fluoratom.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek szerkezete a (Π) általános képletnek felel meg, a képletben

R hidroxicsoport, -OLi vagy metoxicsoport,

R* lítium-vagy hidrogénatom,

X -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2GH2-, -CH-CH-,

-CsC- vagy -CH2-O- csoport, és Z egy (v) általános képletű csoport, amelyben

R¹ fenil- vagy alkil- és/vagy halogénszubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, cikloalkil-alkil-, így ciklohexil-metil- vagy halogénszubsztituenst tartalmalmazó benzil-oxi-csoport,

R² és R^2a azonosak, jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Z lehet még előnyösen egy (at) általános képletű csoport, amelyben R¹ és R² a 01) általános képletnél már említett jelentésűek,

HU 205 125 Β

Z lehet előnyösen egy (au) általános képletű csoport is, amelyben

R³ halogén-fenil-csoport és

R⁴1-4 szénatomos alkil-, így izopropilcsoport;

vagy

Z lehet előnyösen egy (av) általános képletű csoport, amelyben

R⁶ egy (az) általános képletű csoport - a képletben R⁷ metilcsoport,

Z lehet még előnyösen egy (y), (aa) vagy (ab) általános képletű csoport, amelyekben az R³ és R⁴ csoportok közül az egyik fenil- vagy halogén-fenilcsoport és a másik R³ vagy R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X -C=C- csoport, az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

Amint az az [A] reakcióvázlaton látható, az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletű jodídot Arbuzov-réakciónak vetünk alá úgy, hogy egy (A) általános képletű jodidot és egy (Hl) általános képletű foszfitot a szokásos Abruzov-reakciókörülményeket és műveleteket alkalmazva, melegítés közben reagáltatunk, s így egy (IV) általános képletű foszfonátot képezünk. Ez a vegyület új köztitermék.

A (IV) általános képletű foszfonátot ezután foszforészter-hasításnak vetjük alá úgy, hogy a (IV) általános képletű foszfonát iners szerves oldószerrel, így metilén-dikloriddal készített oldatát iners, így argonatmoszférában egymás után bisz(trimetil-szilü)-trifluor-acetamiddal (BSTFA), majd trimetil-szilil-bromiddal kezeljük, s így egy (V) általános képletű foszfonsavat kapunk, amely új köztitermék.

Az (V) általános képletű foszfonsavat észterezzük úgy, hogy száraz piridinben rövid szénláncú alkohollal, így metanollal és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) kezeljük, és az így kapott reakciókeveréket iners, így argonatmoszférában keverve, egy (VI) általános képletű foszfonsav-monoalkil-észtert képezünk. A (VI) általános képletű vegyületek új köztitermékek.

A (VI) általános képletű foszfonsav-monoésztert feloldjuk egy iners szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, benzolban vagy tetrahidrofuránban (THF), az oldatot trimetil-szilil-dietil-aminnal kezeljük és iners, így argonatmoszférában keverjük, majd a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban vagy más megfelelő iners oldószerben feloldjuk. Az így kapott oldatot körülbelül -10-0 °C hőmérsékletre lehűtjük, oxalil-kloriddal és katalitikus menynyiségű dimetil-formamiddal kezeljük, majd bepároljuk, így kapjuk a (VII) általános képletű nyers foszfono-kloridátot. Ez a tennék is új köztitermék. A (VII) általános képletű foszfono-kloridátot iners szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, benzolban, piridinben vagy tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot körülbelül -90-0 °C-ra, előnyösen -(85-30) °C-ra lehűtjük, és a (X) képletű acetilén lítiumanionjának - amit hexánban vagy más iners oldószerben lítiumforrással, így n-butil-lítiummal kezelve képezünk - lehűtött (azonos hőmérsékletre, mint a (VII) foszfono-kloridát oldatát) oldatával kezeljük. A (VH) és (X) általános képletű vegyületeket körülbelül 3:1-1:1, előnyösen körülbelül 1,5:1-2:1 arányban alkalmazva képezzük a (XI) általános képletű acetilénes foszfinátot, amely új köztitermék.

A (XI) általános képletű foszfinátokat alkalmazva, különböző találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő a következőképpen.

Egy (XI) általános képletű foszfinátot egy (IA¹) általános képletű foszfináttá alakítunk úgy, hogy a (XI) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban jégecettel és tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezelve a szilil- étert hasítjuk, s így egy (IA¹) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt a vegyületet a megfelelő bázisos sóvá vagy savvá hidrolizáljuk, amelyben R^R*³, ami ammónium-, alkálifém, alkáliföldfém-, aminocsoport vagy hasonló, dioxán, tetrahidrofurán vagy más iners szerves oldószer jelenlétében, iners, így argonatmoszférában, 25 °C-on erős bázissal, így lítium-hidroxiddal kezelve, a bázist és az (IA¹) észtert körülbelül 1:1-1,1:1 mólarányban alkalmazva. így egy (IA²) általános képletű bázisos sót kapunk.

Egy (IA²) általános képletű vegyületet azután erős savval, így sósavval kezelve, a megfelelő (IA³) általános képletű savat képezzük.

Egy (IA¹) általános képletű észtert átalakíthatunk a megfelelő kétbázisú sóvá úgy, hogy az (IA¹) észtert 50-60 °C-on erős bázissal kezeljük, a bázist és az (IA¹) észtert körülbelül 2:1-4:1 mólarányban alkalmazva, így egy (IA⁴) általános képletű vegyületet kapunk.

Az (IA⁴) általános képletű kétbázisú sót erős savval, így sósavval kezelve a megfelelő (IA) általános képletű savvá alakíthatjuk.

Azokat a találmány szerinti foszfinátvegyületeket, amelyek képletében X cisz-CH-CH- csoport, vagyis az (IB) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű foszfinátot szelektív redukciónak vetünk alá, például úgy, hogy a (XI) általános képletű vegyületet redukciós katalizátor, így palládium/szén vagy palládium/bárium-karbonát jelenlétében, iners szerves oldószerben, így metanolban, hidogénnel kezeljük, s így egy (XII) általános képletű szililétert állítunk elő, amely új köztitermék.

Egy (XII) általános képletű szilil-éter azután szililéter- hasításnak és hidrolízisnek alávetve - ahogyan azt a fentiekben leírtuk - (IB¹) általános képletű észtert, (IB²) általános képletű bázisos sót, (IB³) általános képletű savat, (IB⁴) általános képletű kétbázisú fémsót és (IB) általános képletű megfelelő disavat képezünk.

Azokat a találmány szerinti foszfinátvegyületeket, amelyek képletében X -CH2-CH2- csoport, vagyis az (ID) általános képletű vegyületeket, úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű foszfinátot katalitikusán redukálunk, például a (XII) vegyületet redukciós katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, iners szerves oldószerben, így metanolban, 3,4 bar nyomáson

HU 205 125 Β hidrogénnel kezeljük, így egy (XHI) általános képletű szilil-étert kapunk, amely új köztiteimék.

Egy (ΧΙΠ) általános képletű szilil-étert azután szililéter-hasításnak és hidrolízisnek a fentiek szerint alávetve, (ID¹) általános képletű észtert, (ID²) általános képletű bázisos sót, (ID³) általános képletű savat (ID⁴) általános képletű kétbázisú sót és (DD) általános képletű megfelelő diasavat képezünk.

Azokat az (Ί) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében az X összekötőcsoport a foszforatom és a Z között transz -CH=CH- csoport vagyis az (IC) általános képletű vegyűleteket a [B] reakcióvázlat szerint állítjuk elő úgy, hogy egy (X) általános képletű acetilén és nG-HgSnH keverékét egy gyökinciátorral, így azo-biszizobutíril-nitrillel (AIBN), hidrogén-peroxiddal, benzoil-peroxiddal vagy hasonlóval kezeljük, és az így kapott oldatot iners, így argonatmoszférában körülbelül 100-140 ”C hőmérsékletre melegítjük, s így egy (XV) általános képletű vinil-sztannátot állítunk elő.

A (XV) általános képletű vinil-sztannátot szerves oldószerben, így etil-éterben, metilén-dikloridban vagy kloroformban feloldva jóddal kezeljük és iners, így argonatmoszférában keverjük, így egy (XVI) általános képletű vinil-jodidot kapunk.

A (XVI) általános képletű vinil-jodid száraz szerves oldószerrel, így tetrahidrofuránnal vagy etil-éterrel készített, -(78-40) °C-ra lehűtött oldatát iners szerves oldószerben, fémvegyülettel, iners szerves oldószeres, például hexános n-butil-lítiummal kezeljük és a reakcíókeveréket iners, így argonatmoszférában -(78-40) ’Cra lehűtjük. Az aniont egy (VII) általános képletű foszfono-kloridát -(78-40) °C-ra lehűtött oldatához adjuk, emellett a (XVI) és (VH) általános képletű vegyületek mólaránya körülbelül 1:1-2:1, előnyösen 1:1-1,5:1, az oldószer száraz iners szerves oldószer, így tetrahidrofurán vagy etil-éter. így egy (XVII) általános képletű szilil-étert kapunk, amely új köztiteimék.

A (XVH) általános képletű szilil-étert ezután szililéter-hasításnak vetjük alá úgy, hogy iners szerves oldószerrel, így tetrahidrofuránnal vagy acetonitrillel készített oldatát jégecettel és (n-C^j-sNF iners szerves oldószerrel, így tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük, így egy (IC¹) általános képletű hidroxi-diésztert kapunk.

Az (IC¹) általános képletű diésztert a fent leírt módon hidrolizálva (IC²) általános képletű bázisos sőt, (IC³) általános képletű savat, (IC⁴) általános képletű bázisos sót és (IC) általános képletű megfelelő disavat kapunk.

Azokat az (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében az X összekötőcsoport a foszforatom és a Z között transz -CH=CH-, vagyis az (IC) általános képletű vegyűleteket alternatív eljárással előállíthatjuk a [C] reakcióvázlat szerint is.

Egy (VIH) általános képletű aldehidet dialkil-metil-foszfonát és butil-lítium»=[LiCH₂PO-(O-alkil)₂] -90-0 °C-ra lehűtött oldatával, szerves oldószer, így tetrahidrofurán vagy etil-éter jelenlétében, kondenzációs reakciónak vetünk alá, így egy (XX) általános képletű β-hidroxi-foszfonátot kapunk.

A (XX) általános képletű β-hidroxi-foszfonátot benzol vagy toluol jelenlétében p-toluolszulfonsavval (pTsOH) kezeljük, miközben körülbelül 50-120 ’C, előnyösen visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, így vizet eliminálunk és egy (XXI) általános képletű transz-olefint képezünk, amit dioxán vagy más iners szerves oldószer jelenlétében vizes alkálifém-hidroxiddal, így lítium-hidroxiddal, majd savval, így sósavval kezelve hidrolizálunk, s így egy (ΧΧΠ) általános képletű monosav-észtert képezünk.

A (ΧΧΠ) általános képletű monosav-észter száraz metilén-dikloriddal készített oldatát trimetil-szilil-dietil-aminnal (TMSNEfi) kezeljük. A reakciókeveréket bepároljuk, az így kapott olajat 0 ’C-ra lehűtött száraz metilén-dikloriddal felvesszük és inrs, így argonatmoszférában oxalil-kloriddal és katalitikus mennyiségű dimetíl-formamiddal kezeljük, így egy (XXHI) általános képletű foszfono-kloridátot képezünk.

A (XXIII) általános képletű foszfono-kloridátot egy alkil- acetoacetát-díanionnal, így metil-acetoacetát-dianionnal iners szerves oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében -(90-40) °C hőmérsékleten kondenzáljuk, a foszfono-kloridátot és a dianiont körülbelül 1:1-0,75:1 mólarányban alkalmazva, s így egy (XXIV) általános képletű oxo-foszfonátot képezünk, amely új köztitermék. Ezt a vegyületet alkanol, így etanol jelenlétében redukálószenei, így nátrium-bór-hidriddel kezelve redukáljuk, így egy (IC¹) általános képletű foszfínátot kapunk.

Az (IC¹) általános képletű diésztert a fenti módon hidrolizálva (IC²) általános képletű bázisos sőt, (IC³) általános képletű savat, (IC⁴) általános képletű bázisos sőt és (IC) általános képletű megfelelő disavat kapunk.

Azokat az (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében X egy -(CH₂)_a- általános képletű csoport és a=l, 2 vagy 3, vagyis X -CH2-, -CH2CH2- vagy -CH2CH₂CH2-csoport, a [D] reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

Egy (VHI) általános képletű aldehidből indulunk ki, ezt a szokásos eljárásokkal egy (XXV) általános képletű halogeniddé alakítjuk. így például egy (VHI) általános képletű aldehidet etanol és éter jelenlétében nátrium-bór-hidriddel redukálunk, így egy megfelelő (Villa) általános képletű alkoholt kapunk, ezt szerves bázis, így trietil-amin és oldószer, így metilén-diklorid jelenlétében mezil-kloriddal kezeljük, s így egy (XXV) általános képletű kloridot kapunk (a»l).

A (XXV) általános képletű kloridot kondenzációs reakciónak vetjük alá, oly módon, hogy a vegyületet egy (IH) általános képletű foszfíttal kezeljük. A (III) és a (XXV) általános képletű vegyületek mólaránya körülbelül 1:1-10:1 és a hőmérséklet körülbelül 100150 °C. így egy (XXVI) általános képletű foszfonát-diésztert kapunk.

A (XXVI) általános képletű foszfonát-diészter például dioxánnal mint oldószerrel készített oldatát erős bázissal, így egy alkáb'fém-hidroxiddal, például lítiumhidroxiddal kezelve képezzük a megfelelő monoésztert, amit iners szerves oldószer, így dimetil-formamid jelenlétében oxalil-kloriddal kezelünk, s így a megfe1

HU 205 125 Β lelő (XXVII) általános képletű foszfono-kloridátot kapjuk.

A (XXVII) általános képletű vegyületet iners szerves oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében, alacsony, körülbelül -(90-40) ’C hőmérsékleten egy alkilacetoacetát-dianionnal, így metil-acetoacetát-dianionnal kondenzáljuk, a (XXVH) általános képletű vegyületet és a dianiont körülbelül 1:1-0,75-1 mólarányban alkalmazva. így egy (XXVIH) általános képletű oxofoszfinátot kapunk, ami új köztitermék.

A (XXVIII) általános képletű oxo-foszfinátot ezután a megfelelő (ID^l), (IE¹) és (IF¹) általános képletű foszfinátokká redukálhatjuk, amelyek a [C] reakcióvázlat ismertetésénél leírt eljárásokkal a megfelelő (ID), (IE) és (IF) általános képletű disavakká hidrolizálható.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X -CH2-O- csoport, az [E] reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

A kiindulási anyag egy (VIII) általános képletű aldehid, amit Baeyer-Villiger-oxidációnak vetünk alá úgy, hogy a (VHI) általános képletű vegyületet iners szerves oldószer, így metilén-diklorid jelenlétében meta-klórperbenzoesavval (MCPBA) reagáltatjuk, majd egy erős bázissal, így egy alkálifém-hidroxiddal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük oldószerben, így tetrahidrofuránban, s így a megfelelő (XXIX) általános képletű alkoholt képezzük.

A (XXIX) általános képletű alkoholt alkilezzük úgy, hogy a vegyületet iners szerves oldószer, így dimetilformamid jelenlétében, iners, így argonatmoszférában nátrium-hidriddel és egy (XXX) általános képletű dialkil-toluol-szulfonil-oxi-metil-foszfonát oldatával kezeljük, a (XXX) és a (XXIX) általános képletű vegyületeket körülbelül 1:1-3:1 mólarányban véve. így a megfelelő (XXXI) általános képletű dialkil-észtert kapjuk. Ezután továbbra is az [E] reakcióvázlat szerint eljárva, képezzük a (XXXII) általános képletű monoésztert, a (ΧΧΧΠΙ) általános képletű kloridot, a (XXXIV) általános képletű oxo-foszfinátot, amely új köztitermék, és a [D] reakcióvázlat szerint az (IG¹) általános képletű diésztert és az (IG) általános képletű disavat.

A (X) általános képletű acetilén kiindulási vegyületet a megfelelő (VIII) általános képletű aldehidből állíthatjuk elő úgy, hogy a (VHI) általános képletű vegyületet Wittig reakciónak vetjük alá, például a (VIH) általános képletű vegyület trifenil-foszfinnal és egy iners szerves oldószerrel, így metilén-dikloriddal készített, -25-0 ’C-ra lehűtött oldatát tetrabrőm-metán iners oldószertel, így metilén-dikloriddal készített oldatával kezeljük, s így egy (IX) általános képletű vinil- dibromidot képezünk. A (IX) általános képletű vegyületet dehidrohalogénezésnek vetjük alá úgy, hogy iners szerves oldószerben, így hexánban, iners atmoszférában n-butil-lítiummal kezeljük, s így egy (X) általános képletű vegyületet kapunk.

Úgy is eljárhatunk, hogy a (VIH) általános képletű aldehidet közvetlenül (X) általános képletű acetilénné alakítjuk, kálium-terc-butoxid jelenlétében, iners oldószerben, így tetrahidrofuránban, -78-25 ’C hőmérsékleten, iners atmoszférában dimetil-diazo-metil-foszfonáttal kezelve.

Az (A) általános képletű kiindulási jodidvegyületet a (C) általános képletű bromidból állíthatjuk elő, amit ismert módon készítünk [Tetrahedron Letters, 26,2951 (1985)] ezt imidazollal és 4-dimetil-amino-piridinnel dimetil-formamidban feloldjuk, és az így kapott oldatot iners, így argonatmoszférában terc-butil-difenil-szililkloriddal kezeljük. így egy (D) általános képletű szililétert kapunk. A (D) általános képletű szilil-éter iners szerves oldószerrel, így metil-etil-ketonnal vagy dimetil-formamiddal készített oldatát iners, így argonatmoszférában nátrium-jodiddal kezeljük, így egy (A) általános képletű jodidot képezünk.

A (VHI) általános képletű kiindulási aldehidvegyületek ismertek.

A különböző köztitermékek, így a (IV), (V), (VI), (VII), (XI), (XII), (XIII), (XVII) és (XXIV) általános képletű vegyületek (XXXV) általános képletben foglalhatók össze (beleértve a vegyületek sztereoizomerjeit is) - a képletben

Rl alkoxi- vagy hidroxicsoport,

Rl alkoxi-, hidroxi-, klór-, -CH2-Z-, -CH2CH2CH2-Z-, -CH2OZ-, -CsC-Ζ-, -CH-CH-Z- csoport, amelyekben Z egy fenti definíciójú hidrofób horgony, feltéve, hogy ha Rl hidroxicsoport, akkor Rl előnyösen hidroxi- vagy alkoxicsoport -, vagy a (XXXVI) általános képlettel ábrázolhatóak a képletben Z a fenti jelentésű - beleértve valamennyi sztereoizomert.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk mint racém keverékeket, és ezeket később rezolválhatjuk az S-izomer előállítása céljából, amely előnyös. A találmány szerinti vegyületeket azonban közvetlenül is előállíthatjuk S-izomerjeik formájában, amint azt már ismertettük és amit a példákkal szemléltetünk.

A találmány szerint előállított vegyületek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorai, és mint ilyenek a koleszterin bioszintézis gátlására alkalmazhatók, amit az alábbi kísérletekkel demonstrálunk.

1. Patkány hepatikus HMG-CoA reduktáz

Patkány hepatikus HMG-CoA reduktáz aktivitását az Edwards által ismertetett eljárás [Edwards, P. A. és munkatársai: J. Lipid Rés. 20, 40 (1979)] egy módosítását alkalmazva mérjük. Enzimforrásként patkány hepatikus mikroszómáját használjuk és az enzimaktivitást úgy határozzuk meg, hogy mérjük a ¹⁴C-HMGCoA szubsztrátum átalakulását ^l4C-mevalonsavvá.

a) Mikroszómák készítése

2-4 darab, kolesztiraminnal táplált és lenyakazott Sprague-Dawley-patkány máját kivesszük és foszfátpuffer A-ban (kálium-foszfát, 0,04 M, pH=7,2; KC1, 0,05 M; szacharóz, 0,1 M; EDTA, 0,03 M; aprotinin, 500 KI egység/ml) homogenizáljuk. A homogenizátumot 4 ’C-on 15 percig centrifugáljuk (16 000«g). A felülúszót eltávolítjuk és a fenti körülmények között újra centrifugáljuk. A második felülúszót (16 000«g)

HU 205 125 Β ’C-on 70 percig centrifugáljuk (100 000«g). Az ülepített mikroszómákat minimális térfogatú (3-5 ml/máj) A pufferben újraszuszpendáljuk és üveg/üveg homogenizátorban homogenizáljuk. A homogenizátumhoz 10 mM ditiotreitet adunk, a készítmény egy alikvot részét aceton/szárazjég keverékben gyorsan megfagyasztjuk és -80 ’C-on tároljuk. Az első mikroszómás készítmény fajlagos aktivitása 0,68 nmól mevalonsav/mg protein/perc.

b) Enzimvizsgálat

A reduktázt 0,25 ml térfogatban vizsgáljuk, arai a jelzett végső koncentrációkban tartalmazza a következő komponenseket

0,04 M kálium-foszfát, pH=7,0,

0,05 M kálium-klorid,

0,10 M szacharóz,

0,03 M EDTA(etilén-diamin-tetraecetsav),

0,01 M ditiotreit,

3,5 mM nátrium-klorid,

1% dimetil-szulfoxid (DMSO),

50-200 pg mikroszómás protein,

100 pM ¹⁴C-(DL)HMG-CoA (0,05 pCi,

30-60 mCi/mmól),

2,7 mM NADPH (nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát).

A reakciókeveréket 37 ’C-on inkubáljuk. Az ismertetett körülmények között az enzimaktivitás 300 pg mikroszómás protein/reakciókeverék koncentrációig lineárisan nő, és lineáris az inkubációs idővel 30 percig. A gyógyszervizsgálatoknál szoksásos inkubációs idő 20 perc, ezalatt a HMG-CoA szubsztrátum 1215%-ban alakul át mevalonsav termékké. A (DL)HMG-CoA szubsztrátumot 100 pM koncentrációban használjuk, ami kétszerese annak a koncentrációnak, ami az ismertetett körülmények között az enzim telítéséhez szükséges. A nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátot feleslegben használjuk, 2,7-szer nagyobb koncentrációban, mint ami a maximális enzimsebesség eléréséhez szükséges.

Az inhibitorok kiértékeléséhez a szabványos vizsgálatokat a következőképpen végezzük.

Mikroszómás enzimet inkubálunk nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát jelenlétében 37 ’C-on 15 percig. Az inkubált keverékhez dimetil-szulfoxid-oldószert adunk kísérleti vegyűlettel vagy anélkül, és a keveréket 37 ’C-on további 15 percig inkubáljuk. Az enzimvizsgálatot ¹⁴C-HMG-CoA szubsztrátum hozzáadásával megkezdjük. A keveréket 37 ’C-on 20 percig inkubáljuk, majd areakciót 25 pl 33%-os káhum-hidroxid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Ezután ³H-mevalonsavat (0,05 pCi) adunk a reakciőkeverékhez és szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk. Ezután a mevalonsav laktonná alakítása céljából a keverékhez 50 pl 5n sósavat adunk. pHindikátorként brómfenolkéket használunk, ez jelzi a pH megfelelő csökkenését. A laktonképződést szobahőmérsékleten 30 percig hagyjuk végbemenní, majd a reakciókeveréket 2800 fordulat/perc sebességgel 15 percig centrifugáljuk. A felűlúszót 0,7 cm-es belső átmérő üvegoszlopokba öntött 2 g AG 1-X8 anioncserélő gyantára (Biorad, foimiátfoima) rétegezzük és 2,0 ml vízzel eluáljuk. Az első 0,5 ml-t eldobjuk, a következő 1,5 ml-t elkülönítjük és 10,0 ml „Opti-fluor” szcintillációs folyadékban triciumra és ^l4C-re számláljuk. Az eredményeket a 20 perc alatt képződött mevalonsav (nmól) mennyiségre számítjuk ki és a tricium 100%-os visszateimelésére korrigáljuk. A gyógyszer hatását ho-értékekben fejezzük ki (ez az a gyógyszerkoncentráció, ami az enzimaktivitást 50%ban gátolja), amit a készítmény dózis/reakcióadataiből kapunk, 95%-os megbízhatósági intervallummal.

A Iaktonfonnájú gyógyszerek átalakítását nátriumsóikká úgy végezzük, hogy a laktont dimetil-szulfoxidban szolubizáljuk, tízszeres moláris feleslegben nátrium-hidroxidot adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk. Ezután a keveréket 1 n sósavval részlegesen (pH=7,5-8,0) semlegesítjük és az enzim-reakciókeverékhez adjuk.

2. Koleszterinszintézis frissen izolált patkánymájsejtekben

Azokat a vegyületeket, amelyek mint a HMG-CoA reduktáz inhibitorai hatásosnak mutatkoznak, kiértékeljük arra a képességükre, hogy gátolják a ¹⁴C-acetát beépülését frissen izolált patkánymájsejt-szuszpenzióban lévő koleszterinbe, az eredetileg Capuzzi és munkatársai által ismertetett eljárásokat használva [Capuzzi, D. M. és Margohs, S.: Lipids, 6,602 (1971)].

a) Patkánymájsejtek izolálása

180-220 g súlyú Sprague-Dawley-patkányokat 50 mg/kg nem butollal elaltatunk. A hasat megnyitjuk és a portális véna első elágazását szorosan lekötjük. 100-200 egység heparint közvetlenül a hasi véna cavaba injekciózunk. A portális véna disztáhs szakaszán egyetlen záróvarratot létesítünk, és a portális vénába a varrat és az első elágazó véna között kanült helyezünk el. A májon 20 ml/perc sebességgel 37 ’C-ra előre felmelegített, oxigénezett A puffért (HBSS kalcium vagy magnézium nélkül, 0,5 mM EDTA-val) áramoltatunk át, miután a véna cava-t a folyadék elvezetése céljából megszakítottuk. Ezután a májon 200 ml előre felmelegített B puffért (0,05% bakteriális kollagenázt tartalmazó HBSS=Hank’s balanced salts) áramoltatunk át. A B pufferrel végzett perfúzió után a májat kivágjuk, a sejttokokat 60 ml Waymouth-tápoldatban leválasztjuk és a szabad sejteket a táptalajban diszpergáljuk. A májsejteket szobahőmérsékleten három percig kis sebességgel (50*g) centrifugálva izoláljuk. Az ülepített májsejteket Waymouth-tápoldattal egyszer mossuk, számláljuk és az élősejt-meghatározást tripánkék kizárásos módszerrel elvégezzük. Ezek a májsejtekben dús sejtszuszpenziók általában 70-90% élősejtet tartalmaznak.

b) ¹⁴C-acetát beépítése koleszterinbe

A májsejteket (5*10® sejt/2,0 ml) inkubációs tápoldatban [0,02 M trisz-HCl (pH=7,4); 0,1 M KC1; 3,3 mM nátrium-citrát; 6,7 mM nikotinamid;

0,23 mM NADP; 1,7 mM glükóz-6-foszfát] újra szuszpendáljuk.

HU 205 125 Β

A kísérleti vegyületeket általában dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid/víz 1:3 arányú keverékében feloldva adjuk az inkubációs táptalajhoz. A dimetilszulfoxid végső koncentrációja az inkubációs tápoldatban <1% és nincs jelentős befolyással a koleszterinszintézisre.

Az inkubálást ¹⁴C-acetát (58 mCi/mmól, 2 pCi/ml) bevitelével megkezdjük, és 2,0-2,0 ml sejtszuszpenziót 37 ’C-on, 2 órára 35 mm-es szövettenyésztő csészékbe teszünk. Az inkubálás elvégzése után a sejtszuszpenziókat üveg centrifugacsövekbe átvisszük és szobahőmérsékleten 3 percig centrifugáljuk (50»g). Az ülepített sejteket 1,0 ml vízben újraszuszpendáljuk, oldjuk és jégfürdőbe helyezzük.

A lipideket lényegileg a Bligh, E. G. és Dyer, W. J. által ismertetett módon [Can. J. Biochem and Physiol, 37, 911 (1959)] extraháljuk. Az alsó szerves fázist elkülönítjük és nitrogénáramban szárítjuk és a maradékot kloroform/metanol (2:1) 100 μΐ keverékében újraszuszpendáljuk, Az egész mintát felcseppentjük kovásavgéllel (LK6D) bevont vékonyréteglemezekre és hexán/etil-éter/ecetsav 75:25:1 arányú keverékével kifejlesztjük. A lemezeket „BioScan automatated scanning system” alkalmazásával vizsgáljuk és számláljuk. A koleszterincsúcs (Rf=0,28) jelzett anyagát megállapítjuk, és az összes számlálás/csúcshány adóssal és az összes lipidextraktumban lévő jelzett anyag százalékával fejezzük ki. A koleszterincsúcsok a kontrolltenyészetekben általában 800-1000 cpm értékűek és 920%-át képezik az összes lipidextraktumban lévő jelzett anyagnak. Az eredmények egyeznek Capuzzi és munkatársai adataival, amelyek 9% extrahált jelzett anyagot mutatnak ki a koleszterinben.

A gyógyszerhatást (a koleszterinszintézis százalékos gátlását) úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a jelzett anyag %-át a koleszterinben a kontrolinál és a gyógyszernél kezelt tenyészeteknél. A dózis/reakciógörbéket két vagy több kísérlet készítményadataiból szerkesztjük meg, és az eredményeket Iso-értékekben fejezzük ki, 95% megbízhatósági intervallummal.

3. Koleszterinszintézis humán bó'rfibroblasztokban

A vegyületek szelektivitása, amely nagyobb inhibítorhatást jelent májszövetben, a koleszterinszintézis gátlásának jellemzője. Ezért azonkívül, hogy a koleszterinszintézis inhibitorait májsejtekben kiértékeljük, megvizsgáljuk a koleszterinszintézisre gyakorolt inhibitorhatásukat tenyésztett fibroblasztokban is.

a) Humán bó’rfibroblaszt-tenyészetek

Humán bőrfibroblasztokat (7-27. passzázs) 10% magzati borjúszérumot tartalmazó Eagle-tápoldatban (Eagles’ minimál essential médium) tenyésztünk. A törzstenyészeteket minden egyes kísérletben tripszinnel kezeljük az egysejtréteg diszpergálása céljából, majd számláljuk és 35 mm-es szövettenyésztő csészékbe (540⁵ sejt/2,0 ml) tesszük. A tenyészeteket 5% CO₂-ot tartalmazó, 95% nedvességtartalmú szobalevegőn 37 ’C-on 18 órán át inkubáljuk. A koleszterin-bioszltnézis enzimeit úgy indukáljuk, hogy a szérumtartalmú tápoldatot eltávolítjuk, az egysejtréteget mossuk, 1,0%, zsírsavmentes marha-szérumalbumint tartalmazó fenti Eagle-tápoldatot adunk hozzá és a tenyészeteket még 24 órán át inkubáljuk.

b) ^lJ,C-acetát beépítése koleszterinbe

Az indukált fibroblaszttenyészeteket ΕΜΕΜκ» tápoldattal (Earle’s minimál essential médium) mossuk. A kísérleti vegyületeket dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és a fenti Eagle-féle tápoldat 1:3 arányú keverékében feloldva (a sejttenyészetekben a végső dimetil-szulfoxid-koncentráció <1,0%) a tenyészetekhez adjuk, és a tenyészeteket 37 ’C-on 5% CO₂-ot tartalmazó, 95% nedvességtartalmú szobalevegőn 30 percig előinkubáljuk. A gyógyszerekkel végzett előinkubálás befejezése után [l-¹⁴C]-nátrium-acetátot (2,0 pCi/ml, 48 mCi/mmól) adunk a tenyészetekhez, és ezeket még 4 órán át inkubáljuk. Az inkubálás befejezése után a tenyésztő tápoldatot eltávolítjuk és az egysejtréteget (200 pg sejtprotein/tenyészet) 1,0 ml vízbe átvisszük. Az emésztett sejtszuszpenzióban lévő lipideket a májsejtszuszpenzióknál említett módon kloroform-metanol keverékével extraháljuk. A szerves fázist nitrogénáramban szárítjuk, és a maradékot klroform/metanol (2:1) 100 μΐ keverékében újraszuszpendáljuk. Az egész mintát felcseppentjük kovasavgéllel (LK6D) bevont vékonyréteglemezekre és a májsejteknél leírt módon analizáljuk.

A koleszterinszintézisre gyakorolt inhibitorhatást úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a kontroll és a gyógyszerrel kezelt tenyészetet koleszterincsúcsaiban talált jelzett anyag százalékát. Az eredményeket I₅o-értékben fejezzük ki, ezek két vagy több kísérletkészítmény dózis/reakciógörbéiből származnak. A 95% megbízhatósági intervallumot az I₅₀-értékekre ugyancsak a készítmény dózis/reakciógörbékbői számítjuk ki.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti oldószerrel vagy hígítóval keverve tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk a kívánt beadási módnak megfelelő, szokásos szilárd vagy folyékony oldó- vagy hígítószerek és gyógyszerészeti adalékanyagok alkalmazásával. A vegyületeket beadhatjuk orális úton, például tabletták, kapszulák, granulátumok vagy porok alakjában; vagy beadhatjuk ezeket parenterális úton, injektálható készítmények formájában. Ezek a dózisformák dózisonként 1-2000 mg hatóanyagot tartalmaznak a kezelés céljára. A beadandó dózis függ az egységdózistől, a tünetektől és a beteg testsúlyától és korától.

Az (I) általános képletű vegyületek hasonló módon beadhatók, mint a koleszterin-bioszintézis gátlására javasolt ismert vegyületek - így a lovastatin - emlős fajoknak, így embereknek, kutyáknak, macskáknak és hasonlóknak. így a találmány szerinti vegyületek beadhatók körülbelül 4-2000 mg mennyiségű egyszeri dózisban vagy 1-4-szer naponta egyedi dózisok formájában, előnyösen 4-200 mg mennyiségű, 1-100 mg sú11

HU 205 125 Β lyú osztott dózisok formájában, célszerűen 2-4-szer naponta 0,5-50 mg dózisokban vagy késleltetve felszabaduló formában.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A flash-kromatográfíát Merck 60 vagy Whatman LPS-I kovasavgélen végeztük. A fordított fázisú kromatográfíát a Mitsubishi Ltd. CHP-20 MCI gélgyantán végztük.

2. példa (S)-4-[(2-{4'-Fluor-3,3’,5-trimelil-[l,r-bifenil]-2-il}-etil)-metoxi-foszfinil] -3 -hidroxi-butánsav-metil-észter

A.N-(2,4-Dimetil-benzilidén)-benzol-itnin

Referencia: a Merck 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása, 39. oldal. 6,97 ml (50 mmól) frissen desztillált 2,4-dimetilbenzaldehid (Aldrich) és 4,56 ml (50 mmól) desztillált anilin (Aldrich) 80,0 ml száraz toluollal készített oldatát Dean-Stark feltéttel felszerelt lombikban argonatmoszférában 3,0 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. A nyers olajat golyós hűtővel desztillálva (0,66 mbar, 160-180 °C) tisztítjuk, így 8,172 g (78,1%) cím szerinti benzol-imint kapunk, mint halványsárga olajat, amely állás közben alacsony olvadáspontú szilárd termékké kristályosodik.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 4:1, előhívás ultraibolya fényben és jóddal): a geometriai izomerek Rf-értéke 0,67 és 0,77.

Β. A (B) általános képletű vegyületek előállítása

Referencia: a Merck 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása, 39. oldal. 6,0 g (28,7 mmól) A. rész szerinti benzolimin és

144 ml jégecet keverékét 6,44 g (28,7 mmól) palládium(U)-acetáttal kezeljük, és a tiszta vörös színű homogén oldatot argonatmoszférában 1 órán át visszafolyatással melegítjük. Az így kapott zavaros keveréket 1,3 cm celitrétegen 900 ml vízbe szűrjük. Akivált narancsszínű szilárd anyagot kiszűrjük és foszforpentoxid felett vákuumban 65 ’C-on 16 órán át szárítjuk, így 10,6 g (85,5%) cím szerinti palládium-komplexet kapunk mint narancsszínű szilárd anyagot, amelynek olvadáspontja 194—196 ’C (egy átkristályosított analitikai minta irodalmi olvadáspontja 203205 ’C).

C. 4' -Fluor-3,3’ ,5-trimetil-[l ,1 -bifenilj-2 -karboxaldehid (1) Bróm-[4-fluor-3-metiI-fenil]-magnézium

Referencia: a Merck 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása, 37. és 38. oldal.

A C. (1) rész szerinti Grignard reagenst úgy készítjük, hogy 70,0 ml száraz etil-éterben 1,35 g (55,4 mmól, 8,0 ekvivalens) magnéziumforgácshoz keverés közben olyan ütemben, hogy a reakciókeverék visszafolyását biztosítsuk 22,5 g (60,9 mmól) (Fairfield Chemical Co.) 5bróm-2-fluor-toluolt csepegtetünk. A reakciót ultrahangkészülékkel iniciáljuk. Amikor a bromid adagolását befejeztük, az elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 15 percig visszafolyatással melegítjük és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.

(2) 4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-karbaldehid

Egy másik lombikban a B. rész szerinti 3,0 g (6,92 mmól) dipalládium-komplex és 14,52 g (55,4 mmól), 8,0 ekvivalens) trifenil-foszfin keverékét 100 ml száraz benzolban argonatmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. .Ehhez az elegyhez adjuk egy részletben a C. (1) rész szerinti, üveggyapot dugón megszúrt Grignard-reagenst, és a keveréket argonatmoszférában szobahőmérsékleten

1,5 órán át keverjük. Ezután 35 ml 6,0 n sósavat adunk a reakcióelegyhez, még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,3 cm-es celitrétegen megszűrjük. A szűrletet 250 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 2*100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 13,35 g viszkózus narancsszínű olajat kapunk, ami állás közben kikristályosodik. A nyers narancsszínű szilárd terméket flash-kromatográfiával 700 g kovasavgélen tisztítjuk, az eluens hexán, majd hexán/dietil-éter 95:5 arányú keveréke. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 1,507 g (89,9%) cím szerinti aldehidet kapunk mint halványsárga szilárd anyagot, amelynek olvadáspontja 72-75 ’C (az irodalmi olvadáspont 73-74 ’C). Vékonyréteg-kromatogram (hexán/dietil-éter, 95:5, előhívás: ultraibolya fény és PMA).

D. 2-(2,2-Dibróm-etenil)-4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[Ι,Γ'-bifenil]

242 mg (1,0 mmól) C. rész szerinti bifenil-aldehid és 787 mg (3,0 mmól, 3,0 ekvivalens) trifenil-foszfin 10 ml száraz metilén-dikloriddal készített és sósjégfürdőben -10 °C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt 5,0 ml metiléndikloridban oldott 497 mg (1,5 mmól, 1,5 ekvivalens) tetrabróm-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on hagyjuk, majd a vörösnarancsszínű oldatot meíilén-diklorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat közöttmegosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sőoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,478 g halványbama szilárd terméket kapunk. A nyers szilárd terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen (50:1) tisztítjuk, az eluálást hexán/metilén-diklorid 9:1 arányú keverékével végezve. A termékfrakcíókat egyesítjük és bepároljuk, így 392 mg (99%) tiszta cím szerinti vinildibromidot kapunk, mint halványsárga olajat

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/etil-acetát, 95:5, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,51.

E. 2-Etinil-4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]

336 mg (0,884 mmól) D. rész szerinti vinil-dibromid ml száraz tetrahidofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékében -78 ’C-ra lehűtött oldatához fecskendővel 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot

HU 205 125 Β (1,06 ml, 1,7 mmól, 2,0 ekvivalens) csepegtetünk, és a reakcióelegyet -78 ’C-on argonatmoszférában 1 órán át keverjük. A n-butil-lítium adagolása alatt színváltozás következik be a színtelenből a sötétsárgán és halványsárgán keresztül a sötétkékes bordóba. A reakciót -78’C-on 4 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 191 mg zöld olajat kapunk. A nyers olajat flash-kromatográfiával LPS-1 kovasavgélen (60:1) tisztítjuk, hexánnal eluálva. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 185 mg (92%) cím szerinti acetilént kapunk, mint színtelen olajat, amely -20 ’C-on argonatmoszférában állás közben végül sötétkék színű lesz.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán, ultraibolya fény ésPMA): Rf=0,18.

F. (S)-3-{[(terc-Butil)-difenil-szilil]-oxi}-4-(klór·

-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter (1) (S)-4-Bróm-3-hidroxi-butánsav-metil-észter (1) (a) [R-(R*,R*)]-2,3,4-trihidroxi-butánsav-kalciumsó-hidrát

Referencia: Carbohydrate Research 72,

301-304 (1979).

44,0 g (250 mmól) D-izoaszkorbinsav 625 ml vízzel készített oldatához 50 g kalcium-karbonátot adunk, a szuszpenziót jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük és részletekben 100 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30-40 ’C hőmérsékletű olajfürdőben 30 percig keverjük. Ezután a keverékhez 10 g Darco-t adunk és a fekete színű szuszpenziót gőzfürdőn melegítjük, amíg az oxigénfejlődés megszűnik. A szuszpenziót celitrétegen szűrjük, vákuumban 40 ’C fürdőhőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, gőzfürdőn melegítjük és metanolt adunk hozzá, amíg az oldat megzavarosodik. A gumiszerű szilárd csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk, így 30,836 g (75,2%) előállítani kívánt kalciumsót kapunk, mint porszerű fehér szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (izopropil-alkohol/ammónium-hidroxid/víz, 7:2:1, PMA): Rf=0,19.

(1) (b) [S-(R*,S*)]-2,4-dibróm-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

Referencia: Bock, K. és munkatársai:

Acta Scandinavica (B) 37,341-344 (1983).

g (1) (a) rész szerinti kalciumsót feloldunk 210 ml, 30-32% hidrogén-bromídot tartalmazó ecetsavban, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a barna oldathoz 990 ml metanolt adunk és éjszakán át keverjük. A keveréket bepároljuk, így narancsszínű olajat kapunk, amit 75 ml metanollal felveszünk, 2,0 órán át visszafolyatással melegítjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 22,83 g (90,5%) nyers dibromidot kapunk mint halvány narancsszínű olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,69.

(1) (c) (S)-4-Bróm-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

Referencia: mint az (1) (b) résznél.

20,80 g (75,4 mmól) dibromid és 21,0 g vízmentes nátrium-acetát 370 ml etil-acetáttal és 37 ml jégecettel készített, argonnal átöblített oldatát 1,30 g 5%-os palládium/szénkatalizátorral kezeljük, és a fekete színű szuszpenziót 1 bar hidrogénnyomáson keverjük, amíg hidrogénfelvétel van. Két óra múlva a hidrogénfelvétel befejeződik, ekkor a keveréket celitrétegen megszűrjük, a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a nyers dibróm-észtert, mint barna olajat. A nyers olajat egy másik gyártással egyesítjük (36,77 g dibromidból kiindulva) és vákuumban desztilláljuk. így 25,77 g (61,3%) cím szerinti bróm-észtert kapunk, mint színtelen olajat, amelynek forráspontja 7980 ’C (1,33 mbar).

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 1:1, PMA): Rf=0,44.

Elemi összetétel a CjHgOaBr képletre: számított: C=30,48, H=4,60, Br=40,56; talált: C=29,76, H=4,50, Br=39,86%.

(2) (S)-4-Bróm-3-{[(terc-butil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

4,0 g (20,4 mmól) F. (1) rész szerinti bróm-hidrin, 6,94 g (5,0 ekvivalens) imidazol és 12 mg (0,005 ekvivalens) 4-dimetil-amino-piridin 40 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát 5,84 ml (1,1 ekvivalens) terc-butil-difenil-szilil-kloriddal kezeljük, és a homogén elegyet éjszakán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 9,32 g (100%) nyers szilil-étert kapunk, mint színtelen viszkózus oldatot.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/etil-acetát, 3:1, ultraibolya fény és PMA): a szilil-éter Rf-értéke=0,75.

(3) (S)-4-Jód-3-{[(terc-Butil)-difenil-szilil]-oxi)-butánsav-metil-észter

9,32 g (201 mmól) F. (2) rész szerinti nyers bromid 60 ml (4 A szitán szárított) metil-etil-ketonnal készített oldatát 15,06 g (100,5 mmól, 5,0 ekvivalens) nátrium-jodiddal kezeljük, és a sárga szuszpenziót 5,0 órán át argonatmoszférában visszafolyatással melegítjük. A keveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, megszűrjük, és a szűrletet színtelenedésig hígított nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 10,17 g sárga olajat kapunk. A nyers olajat flash-kromatográfiával 600 g kovasavgélen tisztítjuk, hexán/metilén-diklorid 3:1 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 7,691 g (74,2% összes kitermelés a két műveletből) cím szerinti jodidot kapunk, mint színtelen tiszta viszkózus olajat.

HU 205 125 Β

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/etil-acetát, 3:1, ultraibolya fény és PMA): a tennék Rf-értéke 0,75 (a kiindulási bromid mellékfoltot ad).

(4) (S)-4-(Dietoxi-foszfinil)-3-{[(terc-butil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

7,691 g jodid 20 ml trietil-foszfíttal készített oldatát 155 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában

3,5 órán át melegítjük. A keveréket lehűtjük és a feleslegben lévő foszfitot vákuumban (0,66 mbar, 75 °C) ledesztilláljuk, így körülbelül 8,0 g sárga olajat kapunk. A nyers olajat flash-kromatográfiával 400 g kovasavgélen tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 4:1 arányú keverékével végezve. A teimékfrakciókat bepároljuk, így 3,222 g (41,1%) cím szerinti foszfonátot kapunk, mint tiszta színtelen viszkózus olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,51. Még 2,519 g (61,1% korrigált kitermelés) (3) kiindulási rész szerinti jodidot kapunk.

(5) (S)-3-{[(terc-Butil)-difenil-szilil]-oxi}-4-foszfono-butánsav-metil-észter

9,85 g (20,0 mmól) F. (4) rész szerinti foszfonát 20 ml száraz metílén-dödoriddal készített oldatát egymás után

5,31 ml (32,0 mmól, 1,6 ekvivalens) bisz[trimetil-szilil]trifluor-acetamiddal és 6,60 ml (50,0 mmól, 2$ ekvivalens) trimetil-szilil-bromiddal kezeljük, és a tiszta elegyet éjszakán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez 80 ml 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldatot adunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és etilacetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti nyers foszfonsavat, mint viszkózus olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (izopropil-alkohol/ammőnium-hidroxid/víz, 7:2:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,30.

(6) (S)-3-{[(terc-Butil)-difenil-szilil]-oxi}-4-(hidroxi-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

Körülbelül 20,0 mmól F. (5) rész szerinti nyers foszfonsavat 25 ml száraz piridinben 1,62 ml (40,0 mmól, 2,0 ekvivalens, 3 A szitán szárított) metanollal és 4,54 g (22,0 mmól, 1,10 ekvivalens) diciklohexil-karbodiimiddel kezelünk, és az így kapott fehér szuszpenziőt argonatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A piridínt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 2· 15 ml benzollal azeotrop desztilláljuk. Az így kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, szűquk, 1,0 n sósavval és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 8,272 g nyers cím szerinti észtert kapunk mint olajat, amely kis mennyiségű kivált diciklohexil-karbamidot tartalmaz.

Vékonyréteg-kromatogram (izopropil-alkohol/ammónium-hidroxid/víz, 7:2:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,60.

(7) (S)-3-{[(terc-Butil)-difenil-szilil]-oxi}-4(klór-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

6,595 g (körülbelül 14,7 mmól) F. (6) rész szerinti nyers foszfonsav-monometil-észtert 30 ml száraz metilén-dikloridban feloldunk, és az oldatot 5,60 ml (29,4 mmól) (2,0 ekvivalens) desztillált trimetil-szilil-dietil-aminnal kezeljük, és argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, egyszer 30 ml benzollal lepároljuk és vákuumban szárítjuk. A halványsárga viszkózus olajat 30 ml metilén-dikloridban amihez 2 csepp 4 A szitán szárított dimetil-formamidot adunk - feloldjuk, a tiszta oldatot sós jégfürdőben -10 °C-ra lehűtjük és fecskendővel 1,41 ml (16,2 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. Elénk gázfejlődés lép fel és az oldat sötétebb sárga lesz. A reakcióelegyet argonatmoszférában -10 °C-on 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot egyszer 30 ml benzollal lepároljuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk a nyers foszfono-kloridátot, mint sárga olajat.

G. (S)-4-[{2-(4'-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l'-bifenilj-2-il)-etinil}-metoxi-foszfinil]-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

2,678 g (11 (2 mmól) E. rész szerinti acetilén 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített, szárazjég és aceton keverékével -78 °C-ra lehűtött oldatához 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot (7 ml, 11,2 mmól, 1,0 ekvivalens) csepegtetünk. A bordó színűreakcióelegyet argonatmoszférában -78 °C-on 1 órán át keverjük, rövid időre 0 ’C-ra melegítjük, -78 ’C-ra ismét lehűtjük, kanüllel adagoló tölcsérbe átvisszük és 8,27 g (18,4 mmól, 1,6 ekvivalens) F. rész szerinti foszfono-kloridát 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékkel -78 ’Cra lehűtött oldatához csepegtetjük. Egy órán át hagyjuk a keveréket -78 ’C-on, majd a reakciót telített ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 11,705 g barna olajat kapunk. A nyers olajat kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 7:3 arányú keveréke. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 4,246 g (56%) cím szerinti etinil- foszfínátot kapunk, mint halványbama olajat. Ezenkívül kapunkmég 457 mg (68% korrigált kitermelés) E. rész szerinti bifenil-acetílént.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,20.

H. (S)-4-[{2-(4’-Fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[l ,1 ’ -bifenil]-2-il)-etil}-metoxi-foszfinü]-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

333 mg G. rész szerinti etinil-foszfinát 5 ml metanollal készített, argonnal átöblített oldatát 121 mg (36 súly%) 10%-os palládium/szénkatalizátorral kezeljük és Parr-készülékben 2,7 bar hidrogénnyomáson 30 órán át rázzuk.

HU 205 125 Β

Ezután a katalizátort celitrétegen kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így halványsárga olajat kapunk. A nyers olajat kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékével végezzük. A termékfrakciókat bepároljuk, így 250 mg (75%) cím szerinti telített foszfinátot kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 4:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,33.

J.fSH-l-p-fd'-FluorSf'.S-trimetil-íl.r-bifenil]-2-il)-etiÍ}-metoxi-fo$zfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

330 mg (0,489 mmól) H. rész szerinti szilil-éter 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 115 μΐ, (1,96 mmól, 4,0 ekvivalens) jégecettel, majd 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal (1,47 ml, 1,47 mmól, 3,0 ekvivalens) kezeljük, és az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket 10 ml jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 364 mg halványsárga olajat kapunk. A nyers olajat kovasavgélen flashkromatográfiával tisztítjuk, aceton/hexán 6:4 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat bepárolva 205 mg (96%) cím szerinti szabad alkoholt kapunk, mint színtelen olajat, amely állás közben lassan kikristályosodik.

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,28.

2. példa (S)-4-[{2-(4’-Fluor-3,3’,5-trímetil-[l,r-bÍfenil]-2-il)-etil}-hidroxi-foszflnil]-3-hÍdroxi-butánsav-dilítiumsó

187 mg (0,429 mmól) 1. példa szerinti diészter 5 ml dioxánnal készített oldatát 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (1,29 ml, 1,29 mmól, 3,0 ekvivalens) kezeljük, és a keveréket 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 2,5 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben feloldjuk és HP-20 gyantán (25 mm oszlopátmérő, körülbelül 15 cm-es ágy) kromatografáljuk, vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluálva. Az egyesített termékfrakciókat bepároljuk, 50 ml vízben feloldjuk, szűrjük és liofilízáljuk. így 175 mg (91% a hidrátsúlyra számítva) cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér elektrosztatikus szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,l; és (izopropil-alkohol/ammónium-hidroxid/víz, 7:2:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,45.

Elemi összetétel a C₂iH₂4O5FPLi₂*l,7 mól H₂O képletre (MS 450,90):

számított: C=55,93, H=6,13, F-4,21, P=6,87; talált: C-55,91, H-5,84, F=3,92, P=6,89%.

‘H-MMR (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,34-1,56 ppm (4H, multiplett),

2,22-2,31 ppm (2H, multiplett),

2,25+2,37 ppm (6H, két szingulett),

2,29 ppm (3H, dublett, Jh-f=1,4 Hz),

2,75 ppm (2H, multiplett),

4,13 ppm (IH, multiplett),

6,73-7,10 ppm (5H, multiplett).

3. példa (S)-4-[{2-(4’-Fluor-3,3’,5-trÍmetil-[l,l'-bifenil]-2-il)-etiml}-metoxi-foszfiml]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

4,55 mg (0,678 mmól) 1. példa G. rész szerinti szilil-éter és 155 μΐ (2,71 mmól, 4,0 ekvivalens) jégecet keverékét 7 ml száraz tetrahidrofuránban 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal (2,0 ml, 2,0 mmól, 3,0 ekvivalens) kezeljük, és az így kapott oldatot éjszakán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket 10 ml jéghideg vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 498 mg sárga olajat kapunk. A nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/aceton 3:2 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat bepároljuk, így 217 mg (74%) cím szerinti alkoholt kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,10.

4. példa (S)-4-[{2-(4’ -Fluor-3,3’ ,5-trimetil-[l ,Γ -blfenil]-2-il)-etiml}-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilltiumsó

203 mg (0,469 mmól) 3. példa szerinti diészter és 6 ml dioxán keverékét 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (1,6 ml, 1,6 mmól, 3,5 ekvivalens) kezeljük, és az oldatot 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 30 percig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük, bepároljuk, 30 ml vízzel felvesszük és liofilízáljuk. A fehér liofilizátumot minimális mennyiségű vízben feloldjuk és HP-20 gyantán (25 mm átmérőjű oszlop, 10 cm-es gyantaágy) kromatografáljuk, vízzel, majd víz/metanol 50:50 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel felvesszük és liofilízáljuk, így 199 mg (97% a hidráira számítva, MS=435,36) cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,13.

Elemi összetétel a C₂iH₂o05FPLi₂«l,06 mól H₂O képletre (MS=435,36):

számított: C=57,93, H-5,12, F-4,36, P-7,11; talált: C-57,91, H=4,89, F-4,22, P-6,89%.

Ή-MMR (400 MHz, CDjOD) δ:

1,76-1,82 ppm (2H, multiplett),

2,32 ppm (3H, dublett, Jhf“1,8 Hz),

2,34 ppm (3H, szingulett),

2,37 ppm (IH, dd, J=8,4 Hz),

HU 205 125 Β

2,41 ppm (IH, dd,J=4,lHz),

2,49 ppm (3H, szingulet),

4,27 ppm (IH, multiplett),

6,98-7,37 ppm (5H,m).

5. példa (S(Z)-4-[{2-(4^r-Fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[l ,1 ’ -bifenil]-2-il)-etinil}-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. (S,Z)-4-[{2-(4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il)-etenil}-metoxi-foszfinil]-3-terc-butil-difenil-szilil-oxi-butánsav-metil-észter

498 mg (0,742 mmól) 1. példa G. rész szerinti etinilfoszfínát 10 ml metanollal készített, gázmentesített oldatát 50 mg (10 súly%) 10%-os palládium/szénkatalizátorral kezeljük, és a fekete szuszpenziót 1 bar hidrogénnyomáson 2 órán át keveqűk. Ezután a katalizátort celitrétegen kiszúrjuk és a szúrletet bepároljuk, így 500 mg sárga olajat kapunk. A nyers tennéket kovasavgélen flash-kromatográfíával tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 3:2 arányú keveréke. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 498 mg (100%) előállítani kívánt olefint kapunk mint színtelen olajat

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 4:1, ultraibolya fény és PMA): a diasztereomerek Rf-értéke 0,44 és 0,51.

B. (S,ZÍ-4-[{2-(4’-Fluor-35’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il)-etenil}-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

498 mg (0,74 mmól) A. rész szerinti szilil-éter 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített 170 μΐ (2,96 mmól, 4,0 ekvivalens) jégecettel, majd 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammőnium-fluorid-oldattal (2(2 ml, 2,2 mmól, 3,0 ekvivalens) kezeljük, és a tiszta színtelen elegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 16 órán át keverjük. A vékonyréteg-kromatogram még kis mennyiségű kiindulási anyag visszamaradását mutatja. A reakcióelegyhez még 40 μΐ (1,0 ekvivalens) jégecetet és 0,74 ml (1,0 ekvivalens) n-tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk és az elegyet még 6 órán át keveqűk. Ezután a reakciókeveréket 10 ml jéghideg vízzel hígítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 468 mg halánysárga olajat kapunk. A nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfíával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 7:3 arányú keverékével végezve. A termékfrakciőkat egyesítjük és bepároljuk, így 243 mg (76%) cím szerinti alkoholtkapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,19.

6. példa (S(Z.)-4-[{2-(4’-Fluor-3,3’ ő-trimetilfld ’ -bifenil]-2-ü)-etenil}-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

240 mg (0,552 mmől) 5. példa szerinti diészter 7 ml dioxánnal készített oldatát 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (1,9 ml, 1,9 mmól, 3,5 ekvivalens) kezeljük, és az elegyet keverés közben 50 °C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 3 órán át melegítjük. Ekkor fehér csapadék válik ki. A keveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így fehér, szilárd terméket kapunk. A nyers szilárd terméket minimális mennyiségű vízben feloldjuk és HP-20 gyantán kromatografáljuk, vízzel, majd H₂0/metanol 50:50 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, szűqük és liofilizáljuk. így 255 mg (100%, a hidrát súlyára számítva, MS=457,58) cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér elektrosztatikus szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,26.

Elemi összetétel a C2iH₂2O5EPLi₂‘2,18 mól H₂O képletre (MS=457,58):

számított 0=55,12, H=5,81, F=4,15, P=6,77; talált C=55,35, H=5,68, F=4,27, P=7,09%. ^lH-MMR (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,24 ppm (2H, multiplett),

2,09 ppm (2H, dublett, J=6,2 Hz),

2,27 ppm (3H, dublett, Jhf=1,8 Hz),

2.30 ppm (3H, szingulett),

2,38 ppm (3H, szingulett),

4,06 ppm (IH, multiplett),

5.87 ppm (IH, dublett, J_HH“12,4 Hz, Jhp-14,3 Hz),

6.87 ppm (1Η, s),

6,91 ppm (IH, dublett, Jhp=43,4 Hz),

6,98 ppm (2H, triplett),

7,22 ppm (2H, multiplett).

7. példa (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lII-indol-2-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. 2-[(4-Fluor-fenil)-metil]-3-oxo-butánsav-etil-észter

8.31 g (362 mmól) fémnátriumszemcséket mechanikai keverés közben 1 liter vízmentes etanolban feloldunk és a tiszta oldathoz argonatmoszférában 47 g (362 mmől, 1 ekvivalens) desztillált etil-acetoacetátot adunk. A halványsárga keveréket 1 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 75 g (398 mmól, 1,1 ekvivalens) 4-fluor-benzilbromiddal kezeljük és a halvány narancssárga keveréket argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így narancsszínű olajat kapunk. A nyers terméket vákuumban (6,6 mbar) desztillálva tisztítjuk, így 46,47 g (54%) alkilezett terméket kapunk, mint színtelen tiszta folyadékot, amelynek olvadáspontja 142-144 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/dietil-éter, 7:3): Rf-0,31.

’H-MMR (CDC1₃) δ: 1,20 (3H, triplett), 2,19 (3H, s),

3.13 (2H, d), 3,73 (IH, t), 4,14 (2H, q), 6,95 (2H, t),

7.13 (2H, m) ppm-ben.

HU 205 125 Β ¹³C-MMR (CD₃CN) δ: 14,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62,3,

115,3,116,8,131,4,131,9,145,1 (J_C._F=284 Hz), 170,1,

203,5 ppm-ben.

B. 3-(4-Fluor-fenil)-lH4ndol-2-karbonsav-etil-észter ([G] reakcióvázlat)

Referencia: Chemical Abstracts 33, p. 587;

Helmuth R. és munkatársai: J. Chem. Society 6-7, (1927);

Preparative Organic Chemistry 4th Ed. 582 (1972).

46,4 g (195 mmól) A. rész szerinti észter 290 ml vízmentes etanollal készített, jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtött oldatát vizes nátrium-hidroxid-oldattal (23,4 g, 58 ml vízben) kezeljük, majd közvetlen ezután benzoldiazonium-klorid-oldattal [Prep. Org. Chem., 4th Ed. 582 (1972), előállítva 17,8 ml anilinből, 88 ml sósavból, 98 ml vízből és 13,5 g nátrium-nitritből] kezeljük, így sötét narancsvörös színű kétfázisú oldatot kapunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jéghideg vízbe öntjük és 3·300 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 500 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 55,62 g nyers hidrazon köztiterméket kapunk, mint narancsszínű olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/dietil-éter, 7:3, ultraibolya fény és PMA): a hidrazon Rf-értéke 0,22. A nyers terméket úgy, ahogy van használjuk a következő Fischer-ciklizáláshoz.

A hidrazon 200 ml vízmentes etanollal készített oldatába 30 percig időszakos jéghűtéssel sósavgázt buborékoltatunk. A barnás színű keveréket 600 ml jéghideg vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így bamássárga szilárd terméket kapunk, ezt jéghideg hexánnal eldörzsöljük és szűrjük, így 26,74 g (49%) cím szerinti indolt kapunk, mint bamássárga szemcsés kristályokat, amelyek olvadáspontja 129-130 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/dietil-éter, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,26.

Elemi összetétel a C17H1+FNO2 képletre: számított: C=72,07, H=4,98, F=6,71, N=4,94; talált: C=72,38, H=5,05, F=6,87, N=5,01%.

‘H-MMR (CDCI3) δ: 1,22 ppm (3H, t), 4,29 (2H, q),

7,10-7,62 (8H, m), 9,21 (IH, bs) ppm-ben.

¹³C-MMR (CDCb) δ: 14,1,60,9,111,8,114,5 114,8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 (J_c.f=7,6 Hz), 135,7,162,0,162,2 (J_C._F»244 Hz) ppm.

C. 3-(4-Fluor-fenil)-l-(1 -metil-etil)-lH-indol-2-karbonsav-etil-észter

Referencia: a Sandoz 158 675 számú nemzetközi szabadalmi leírása, 35. oldal (1984)

26,74 g (94,4 mmól) B. rész szerinti indol 100 nil száraz, desztillált dimetil-acetamiddal készített és jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtött oldatát részletekben 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióval (4,53 g,

113,3 mmól, 1,2 ekvivalens) kezeljük és a keveréket argonatmoszférában 0 ’C-on 1 órán át keverjük. Ezután g (500 mmól, 5,3 ekvivalens) 2-jód-propánt adunk a reakciókeverékhez és argonatmoszférában hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd még 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket 0 ’C-ra lehűtjük, még 1,2 ekvivalens nátrium-hidriddel kezeljük, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A végső keveréket jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük és a feleslegben lévő nátrium-hidridet 30 ml vízmentes etanol óvatos becsöpögtetésével hatástalanítjuk. A keveréket etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, a vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel, majd kétszer sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 38,54 g barna szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket forró metilén-dikloridban felvesszük, hexán hozzáadására a kiindulási indol kikristályosodik, így 13,88 g kiindulási indolt kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, így 22,32 g barna olajat kapunk. A nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexánnal, majd hexán/aceton 95:5 arányú keverékével végezve. A termékífakciókat bepároljuk, így 6,55 g (21%=62% korrigált kitermelés) cím szerinti N-izopropil-indolt kapunk, mint sárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 4:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,57.

Ή-MMR (CDCb) δ: 1,04 (3H, t), 1,20 (6H, d), 4,17 (2H, q), 5,40 (IH, m), 7,10-7,7 (8H, m) ppm-ben.

¹³C-MMR (CDCI3) δ: 13,6, 21,5, 48,7, 53,3, 60,8, 112,7, 114,5, 114,8, 120,3,121,4,122,4, 124,3,125,9, 127,6,130,8,131,7 (J_C._F=7,5 Hz), 136,2,162,3 (Jc._F=144Hz), 163,0 ppm.

D. 3-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-2-(hidroxi-metilflH-indol ml száraz desztillált dietil-éterhez 0 ’C-on jégfürdőben elővigyázatosan 1,12 g (29,6 mmól, 1,5 ekvivalens) lítium-alumínium-hidridet adagolunk. Az így kapott szuszpenzióhoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,42 g (19,7 mmól) C. rész szerinti indol-észter 20 ml dietil-éteres oldatát. Az elegyet 0 ’C-on argonatmoszférában 30 percig keverjük, majd a reakciót leállítjuk, egymás után hozzácsepegtetve 1,1 ml vizet, 1,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 3,4 ml vizet. Az így kapott szuszpenziót celitrétegen szűrjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 5,1 g sárga habot kapunk. Ezt a nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens hexán/aceton 85:15 arányú keveréke. így 5,08 g (91%) tiszta, cím szerinti alkoholt kapunk, mint halványsárga habot.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,38.

Egy kis mintát hexánból átkristályosítva a cím szerinti alkoholt fehér kristályok alakjában kapjuk, amelyek olvadáspontja: 101-103 ’C.

Elemi összetétel a CisHnNOF képletre: számított: C=76,30, H=6,40, F=»6,71, N=4,94; talált: C=76,49, H=6,46, F=6,84, N=4,88%.

HU 205 125 Β

Ή-MMR (CDCb) δ: 1,60 (IH, t), 1,69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (IH, m), 7,05-7,62 (8H, m) ppm.

¹³C-MMR (CDClj) δ: 20,9, 47,3, 54,8, 113,0,115,9, 116,3,116,6,120,2,120,6, 122,9,128,5,131,6,132,4, 135,1,135,7,163,0 (J_C-f=245 Hz) ppm.

E. 3-(4-Fluor-fenil)~l-(l-metil-etil)-lH-indol-2-karbaldehid

5,9 g (13,9 mmól, 1,2 ekvivalens) Dess-Martin-perjodinánt 30 ml száraz metilén-dikloridban oldva 1,3 ml (13,9 mmól, 1,2 ekvivalens) száraz terc-butanollal kezelünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 15 percig keveq'ük. A D. rész szerint előállított 3,28 g (11,6 mmól, 1 ekvivalens) indolalkoholt 12 ml száraz metilén-dikloridban oldva 5 perc alatt a fenti elegyhez csepegtetünk, és a sárga színű reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keveq’ük. Ezt a reakciókeveréket 15,3 g (97 mmól, 7 ekvivalens) nátrium-tioszulfát 40 ml frissen készített 1,0 n nátrium-hidrogén-karbonáttal készített oldatához adjuk keverés közben, és az így kapott elegyet 5 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1,0 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 3,69 g sárga olajat kapunk. A nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfíával tisztítjuk, az eluálást hexán/dietil-éter 40:1 arányú keverékével végezve. így 2,7 g (83%) tiszta, cím szerinti aldehidet kapunk, mint kristályos szilárd anyagot, olvadáspontja 88-89 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,56.

Elemi összetétel a CigHi&FNO képletre: számított: 076,85, H=5,73, N=4,98, F=6,75; talált 076,91, H-5,71, N=4,95, F=6,76%. Ή-MMR (CDClj) δ: 1,69 (6H, d), 5,92 (IH, m),

7,10-7,70 (8H, m), 9,80 (IH, s) ppm.

¹³C-MMR (CDClj) δ: 21,4, 48,0, 112,5, 113,2,

115,4,115,7,120,8, 122,1, 126,9, 127,0,132,0, 132,6, (Jc-f=7,5 Hz), 183,6 ppm.

F. 3-(4-Fluor-fenil)-l -(l-metil-etil)-2-(2,2-dibróm-etenil)-lH-indol

1,84 g (6,54 mmól) E. rész szerinti indol-aldehid és

5,14 g (19,6 mmól, 3 ekvivalens) trifenil-foszfin 30 ml száraz metilén- dikloriddal készített és sós jégfürdőben -15 °C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt 10 ml száraz metilén-dikloridban oldott 3,25 g (9,8 mmól, 1,5 ekvivalens) tetrabróm-metánt csepegtetünk, és a sárga színű reakcióelegyet 15 °C-on argonatmoszférában 15 percig keverjük. A keveréket telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és metilén-diklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-kabonát-oldattal és sőoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 9,44 g barna olajat kapunk. A nyersterméket kovasavgélen flash-kromatográfíával tisztítjuk, az eluálást hexán/metilén-diklorid 95:5 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 2,87 g (100%) előállítani kívánt cím szerinti vinil-dibromidot kapunk, mint sárga olajat, ami állás közben kikristályosodik. A terméket etil-éterből egyszer átkristályosítva 2,46 g (86%) tisztított terméket kapunk, mint halványsárga szemcsés kristályos anyagot, amelynek olvadáspontja 135-137 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/metilén-diklorid, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,45.

Elemi összetétel a Ci₉Hi6NFBr₂ képletre; számított: C=52,20, H=3,69, N=3,20, Br=36,56; talált 052,25, H=3,68, N=3,20, Br=36,58%. Ή-MMR (CDClj) δ: 1,15 (6H, d), 4,67 (IH, m),

7,10-7,70 (9H, m) ppm.

¹³C-MMR (CDClj) δ: 21,9, 48,6,98,6,111,6,115,3, 115,6, 115,9,119,9 (J_c.f=7,6 Hz), 122,4, 127,5,129,3,

130,5,130,7,130,9,135,2,161,1 (J_c.f=246 Hz) ppm.

G. 3-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-2-etmil-lH-indol

2,395 g (5,48 mmól) F. rész szerinti vinil-dibromid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékével -78 °C-ra lehűtött oldatát argonatmoszférában cseppenként 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal (6,9 ml, 10,96 mmól, 2 ekvivalens) kezeljük. Az így kapott elegyet -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat sőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 1,893 g sötétbarna olajat kapunk. A nyers terméket kovasavgélen (80:1) flash-kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-éter 200:1 arányú keverékével eluálva. így 1,12 g tisztított terméket kapunk, amelyben az acetilén és az olefintennék 3,3:1 arányú keverék alakjában van jelen. Ezt a keveréket alumínium-oxidon (semleges, II aktivitású) kromatográfiásan szétválasztjuk, az oszlopot hexán/dietil-éter 200:1 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat bepároljuk, így 900 mg csaknem fehér, kristályos terméket kapunk. Ezt forró hexánból egyszer átkristályosítjuk, így 700 mg (46%) tisztított cím szerinti acetilént kapunk fehér tűk alakjában, az olvadáspont 105-106 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/etil-éter, 95:5, ultraibolya fény és PMA): az acetilén Rf-értéke 0,44, az olefin Rf-értéke 0,49.

Elemi összetétel a C19H16NF képletre: számított: 082,28, N-5,81,05,05, F-6,85; talált 082,70, H=5,85, N-5,10, F=6,62%. Ή-MMR (CDClj) δ: 1,70 (6H, d), 3,5 (IH, s), 5,06 (IH, m), 7,10-7,75 (8H, m) ppm.

H. (S)-4-((2-[3-(4-Fh(or-fenil)-l-(l-metíl-etil)-lH-indol-2-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxl)-butánsav-metil-észter

678 mg (244 mmól, 1,0 ekvivalens) G. rész szerinti acetilén 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékkel -78 °C-ra lehűtött oldatához argonatmoszférában 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot (1,53 ml, 2,44 mmól, 1,0 ekvivalens) csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on hagyjuk, majd kanüllel átvisszűk körülbelül 4,3 mmól (1,75 ek18

HU 205 125 Β vivalens) 1. példa F. rész szerinti foszfono-kloridát 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és -78 ’C-ra lehűtött oldatába. A sötétbarna elegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd a reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket dietil-éterrel kétszer extraháljuk, telített ammónium-klorid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,567 g barnásvörös olajat kapunk. A nyers olajat kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát 3:2 arányú keverékével eluálva. így 756 mg (44%) előállítani kívánt cím szerinti etinil-foszfinátot kapunk, mint sötétsárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,27.

Ή-MMR (CDCb) δ: 1,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,102.90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,58 (3H, dd), 4,6 (IH, bm),

4.90 (IH, m), 7,05-7,55 (18H, m) ppm.

¹³C-MMR (CDCb) δ: 14,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8,

37,5 , 39,2, 42,2, 45,1, 49,2, 51,4, 51,9, 60,3, 65,5 (Jc._P=15,l Hz), 88,1, 91,2, 98,3, 111,3, 115,3, 115,6, 120,8 (J-5,7 Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2,130,7,133,0,135,7,136,1,170,9 ppm.

-indol-2-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

422 mg H. rész szerinti etinil-foszfinát 9 ml metanollal készített, argonnal átöblített oldatát 420 mg 10%-os platina/szénkatalizátorral kezeljük, és az így kapott keveréket Parr-készülékben 2 órán át 2,7 bar hidrogénnyomáson rázzuk. Ezután a katalizátort celitrétegen kiszűrjük és a szúrletet bepároljuk. így 380 mg (90%) cím szerinti indol-foszfinátot kapunk, mint sárga habot.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 4:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,27.

Ή-MMR (CDCb) δ: 1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5-2,0 (2H, m), 2,20 (IH, m), 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, dd, J_H-p=10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H,m) ppm.

'³C-MMR (CDCb) δ: 12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0, 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8, 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 127,7,128,3, 129,9,131,2,131,3,132,8,

133,4,134,3,134,8,135,5,171,3 ppm.

K. (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lH-indol-2-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

379 mg (0,531 mmól) J. rész szerinti szilil-éter 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymást követően 120 pl (2,12 mmól, 4 ekvivalens) jégecettel és 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal (1,6 ml, 1,6 mmól, 3 ekvivalens) kezeljük, és az így kapott oldatot éjszakán át. argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 10 ml jéghideg vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket, a 408 mg sáiga olajat kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, aceton/hexán 7:3 arányú keverékével eluálva. A teimékfrakciókat bepárolva 197 mg (78%) cím szerinti alkoholt kapunk, mint fehér habot.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,09.

Ή-MMR (CDCb) δ: 1,68 (6H, d), 1,80-2,0 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,63 (3H, dd, Jh-p=10,1 Hz), 3,70 (3H, d), 3,96 (IH, t), 4,35+4,49 (IH, 2 széles multiplett), 4,67 (IH, m), 7,0-7,6 (8H, m) ppm.

¹³C-MMR (CDCb) δ: 17,6, 17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33,3, 34,6, 41,6, 41,8, 42,0, 42,2, 47,3,50,9,51,7, 63,4, 111,8, 113,5, 115,2, 115,5, 119,0, 119,4, 121,1, 128,3, 131,3, 1313,134,2, 134,8, 1613 Jc-f=244,1 Hz),

172,1 ppm.

8. példa (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-fenil)-lH·

-indol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3 -hidroxi-butánsav-dilítiumsó

197,0 mg (0,414 mmól) 7. példa szerinti diészter 5 ml dioxánnal készített oldatát keverés közben 1,45 ml (3,5 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az így kapott fehér szuszpenziót 55 ’C-os olajfürdőben argonatmoszférában 40 percig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízzel felvesszük és HP-20 gyantán kromatografáljuk, vízzel, majd víz/metanol 50:50 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, az üvegszerű maradékot 50 ml vízzel felvesszük, szűrjük és liofilizáljuk. így 178 mg (85% a hidrát súlyára számítva) tiszta cím szerinti dilítiumsót kapunk mint fehér, szilárd anyagot.

Elemi összetétel a C2₃H₂5NFP«2Li’2,52 mól H₂O (MS 504,71) számíttt: C=54,73, H=6,00, N=2,78, F=3,76, P=6,14; talált: C=54,62, H=5,67, N=2,90, F-3,61, P-6,06%.

'H-MMR (400 MHz, CDCb) δ:

1,69 ppm (6H, dd, J=5,8 Hz),

1,71 ppm (2H, multiplett),

1,93 ppm (2H, multiplett),

2,38 ppm (2H, multiplett),

3,06 ppm (2H, kvartett),

4,32 ppm (IH, multiplett),

4,87 ppm (IH, multiplett),

6,97 ppm (IH, dt, J=0,7 Hz),

7,07 ppm (IH, dt, J—1,1 Hz),

7,16 ppm (2H, t),

7,41 ppm (3H, m),

7,57 ppm (IH, 1/2 AB kvartett)

9. példa (S)-4-[ (2-{[l,l ’ -Bifenil]-2-il}-etil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. Bifenil-2-karbaldehid

27,64 g (65,2 mmól) Dess-Martin perjodinánt 150 ml metilén-dikloriddal argonatmoszférában keverünk. Az oldathoz keverés közben 8,0 ml száraz terc-butil-alkoholt

HU 205 125 B adunk, és a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keveqük. Ezután a reakciókeverékhez 15 perc alatt 20 ml metilén-dikloridhan oldott 10 g (54,3 mmól) 2-bifenilmetanolt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakciőkeveréket szobahőmérsékleten keverjük. Areakcióelegyet 1 órán át keveq'ük szobahőmérsékleten, majd 600 ml vízmentes étert és ezt követően 225 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Tíz perc múlva a kapott szuszpenziót megszüljük és a szúrólepényt dietiléterrel mossuk. A szürletet 2*250 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szúrjuk, így az oldószer eltávolítása után 10 g sárga olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk, az eluens dietiléter/hexán 1:10 arányú keveréke. így 9,58 g cím szerinti aldehidet kapunk, mint színtelen olajat. A kitermelés 97%.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 1:1, kovasavgél): Rf=0,29.

IR-spektrum (film): 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700,1600,1470,1450,1395 cm⁴.

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ: 8,00 (d, 1, J=70 Hz), 7,60 (m, 1), 7,40 (m, 7).

Tömegspektrum: m/e 183 (M⁺+H).

B. 2-(2,2-Dibróm-etenil)-l-/7,7 ’ -bifenil]

2,0 g (11 mmól) A. rész szerinti aldehid 60 ml metiléndikloriddal készített oldatát aigonatmoszférába helyezzük és -10 ’C-ra lehűtjük. Az oldathoz 9,21 g (35 mmól) trifenil-foszfmt adunk és a reakcióelegyet keverjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. Az így kapott oldathoz -10 °C-on 15 perc alatt 40 ml metilén-dikloridban oldott 55 g (16,5 mmól) tetrabróm-metánt adunk. A reakcióelegyet 1 óra 15 percig -10 °C-on keverjük, majd a reakciót -10 ’C-on 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A metilén-dikloridos és vizes fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal egyszer extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal egyszer és telített nátriumklorid-oldattal egyszermossuk. Ametilén-dikloridos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, hexánnal eluálva, így kapjuk a cím szerinti dibromidot, mint csaknem fehér, szilárd terméket A kitermelés 2,45 g (66%).

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 5:95): Rf=0,47.

IR-spektrum (CHClj): 3064, 3011, 1596, 1473, 1450,1435,889,860,702 011⁴.

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ: 7,75 (m, 1), 7,35 (m, 8), 7,20 (s, 1).

¹³C-MMR (67,0 MHz, CDC1₃) δ: 141,06, 140,08, 137,49, 133,83, 129,81, 129,45, 129,17, 128,61, 128,22,127,50,127,08,90,78.

Tömegspektrum: m/e 337/339/341 (M⁺+H).

C. 2-Etinil-[l,r-bifenil]

2,31 g (6,9 mmól) B. rész szerinti vinil-dibromid 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában

-78 ’C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet -78 °C-on keverve a vinil-dibromidhoz 10 perc alatt 5,52 ml (25 M) hexános n-butil-lítium-oldatot adagolunk. Az n-butil-lítium-oldat adagolásának befejezése után a reakciókeverék sötétbordó színűlesz. Areakcióelegyet -78 °C-on 2 óra 45 percig keveqük, majd a reakciót telített vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, a tetrahidrofúránt a reakciókeverékből eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és dietil-éter/hexán keverékével háromszor extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk és szűrjük, így 1,3 g sárga olajat kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, dietil-éter/hexán (1% dietil-éter) keverékével eluálva. így kapjuk a cím szerinti acetilént, a kitermelést 1,04 g (88%).

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán): Rf=0,16.

IR-spektrum (film): 3287, 3061, 3026, 1474, 1449, 1432,1008,775,758,738 cm’¹.

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ: 7,68 (m, 3), 7,35 (m, 6),3,00(8,1).

¹³C-MMR (67,8 MHz, CDC1₃) δ: 144,40, 140,22, 133,83, 129,56, 129,20, 128,92, 127,95, 127,49, 126,94,120,44, 83,08, 80,15.

Tömegspektrum: m/e 179 (M⁺+H).

D. (S)-4-[{2-([1,1’-Bifenil]-2-il)-etinil}-metoxi-foszfinÍl]-3-(terc-butÍl-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

0,332 g (1,86 mmól) C. rész szerinti acetilén 10 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában -78 ’C-on keverünk, majd az acetilénoldathoz 5 perc alatt hexánban oldott 0,75 ml 25 M n-butil-lítiumot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át -78 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra felmelegítjük, 10 percig keverjük és -78 ’C-ra ismét lehűtjük. Az acetilénes anionoldatot ezután 2,98 mmól 1. példa F. rész szerinti foszfono-kloridát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük 8 perc alatt, argonatmoszférában -78 ’C-ra hűtve. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet -78 ’C-on egy órán át keverjük és a reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A dietil-éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 1,5 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/toluol/etil-acetát 5:1:4 arányú keverékével végezve. így kapjuk a cím szerinti etinil-foszfinátot, akitermelés 0,543 g (48%).

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/toluol/etil-acetát 5:1:4): Rf-0,20.

IR-spektrum (CHCfe): 3070,3053, 3000,2952,2934, 2896,2859,2178,1735,1474,1448,1436,1429 cm¹

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ: 7,65 (m, 3), 7,657,28 (m, 16), 4,55 (m, 1), 3,55 (d, 3), 3,40 (dd, 3), 2,80 (m, 1), 2,55 (m, 1), 2,35 (m, 1), 2,08 (m, 1), 1,00 (s, 9).

HU 205 125 B ¹³C-MMR (67,8 MHz, CDCb) δ: 170,83, 145,29, 145,19, 139,22, 135,95, 135,59, 133,86, 133,75,

133,16, 132,86, 130,57, 129,56, 129,34, 128,81,

127,92, 127,75, 127,44, 127,39, 126,94, 117,90,

100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56,20,75,18,97,13,97.

Tömegspektrum: m/e 611 (M⁺+H).

E. (S)-4-[(2-{[l,1’-Bifenil]-2'il}~etil)-metoxi-foszfinil]-(terc-butil-difenll-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

0,515 g (0,85 mmól) D. rész szerinti etinil-foszfinát 8 ml metanollal készített oldatán 10 percig argongázt buborékoltatunk át. Ezután az oldathoz 0,190 g 10%-os palládium/szénkatalizátort adunk és 2,9 bar nyomáson Part-készülékben hidrogénezzük. Az elegyet 2,9 bar nyomáson 25 óráig rázzuk, ekkor a metanolos oldatot celitrétegen megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 0,510 g (98%) cím szerinti foszfinátot kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 4:1):

Rf-0,21.

IR-spektrum (CHCb): 3071,3054,2998,2954, 2934, 2902,2859,1734,1477,1462,1448,1438,1428 cm’¹.

‘H-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ: 7,65 (m, 3), 7,557,00 (m, 16), 4,45 (m, 1), 3,58 (s, 3), 3,30-3,20 (2 dublett, 3, J-l 1 Hz), 2,88 (m, 1), 2,60 (m, 3), 2,17-1,80 (m, 1), 1,80-1,30 (m, 1), 1,00 (s, 3).

¹³C-MMR (67,8 MHz, diagnosztikai csúcsok, CDCb) δ: 171,33,65,78,51,36,42,24,26,75.

Tömegspektrum: m/e 615 (M⁺+H).

F. (S)-4-[(2-{[l,l’-Bifenil]-2-il}-etil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metU-észter

0,500 g (0,82 mmól) E. rész szerinti foszfinát 10 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 0,19 ml (3,3 mmól) ecetsavval keverjük. Az elegyhez szobahőmérsékleten 2,45 ml (1,0 mólos) tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 15 ml jeges víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 0,437 g színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, aceton/hexán 7:3 arányú keverékével eluálva. így 0,247 g (81%) cím szerinti alkoholt kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 7:3): Rf-0,22.

IR-spektrum (CHCb): 3600-3171 (széles), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm'¹.

‘H-MMR (270 MHz, CDCb) δ: 7,50-7,10 (m, 9), 4,50-4,15 (m, 1), 3,70 (s, 3), 3,53 és 3,50 (2 dublett, 3, J=11 Hz), 2,88 (m, 2), 2,50 (m, 2), 2,00-1,60 (m, 4).

¹³C-MMR (67,8 MHz, CDCb) δ: 171,55, 171,49,

141.39, 141,00, 138,10, 137,88, 129,95, 128,81, 128,06, 127,53, 126,83, 126,22, 63,08, 63,02, 62,85,

51.39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06,33,00,30,77,30,52,29,49,29,21,25,41.

Tömegspektrum: m/e 377 (M⁺+H).

10. példa (S)-4-({2-[l ,1’ -Bifenil-2-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,239 g (0,64 mmól) 9. példa szerinti diésztert 6,5 ml dioxánban argonatomoszférában keverünk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 1,9 ml 1,0 M lítium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 55 °C-on keverjük, 2,5 órán át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és a dioxánt és a víz legnagyobb részét rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk (18*2,5 cm) először vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluálva. így fehér, szilárd termék alakjában 0,180 g (79%) cím szerinti dilítiumsót kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1): Rf=0,16; (n-propanol/NH₃/víz, 7:2:1): Rf-0,37.

11. példa (R)-4-{[(E)-2-{4'-Fluor-3,3’5-trimetil-[l,r-bifeml]-2-il}-etinil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-dilítlumsó

A. (E)-Tributil-(2-{4 ’ -fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[1,1’-bifenil]-2-il}-etenU)-ón

Referencia: Miftakov. M. A. és munkatársai: Synthesis (Comm.) 496-499 (1985). 1,7 g (7,13 mmól) 2-etinil-4’fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil] és 2,9 ml (10,7 mmól, ÍJ ekvivalens) (n-C-iHgbSnH keverékét 7,0 mg (0,426 mmól) azo-biszizobutiro-nitrillel kezeljük, és az oldatot argonatmoszférában olajfürdőben gyorsan 120 ’C-ra melegítjük. Areakcióelegyet 15 percig 120 ’Con hagyjuk, ekkor hozzáadunk még 0,39 ml (1,43 mmól, 0(2 ekvivalens) (n-C^JjSnH-et és az elegyet még 3 órán át melegítjük. A sárga színű reak-ciókeveréket lehűtjük és golyós hűtővel desztillálva 240 ’C-on és 0,13 bar nyomáson 3,073 g (81%) cím szerinti vinil-sztannánt kapunk színtelen folyadék alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán, ultraibolya fény és PMA) a termék Rf-értéke=0,45. A termék kovasavgélen nem stabil (vonalak az alapvonalon).

¹³C-MMR (67,5 MHz, CDCb) δ: 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9,

128,8, 130,4, 133,0,135,6, 136,1, 138,1,140,0, 144,4,

160,3 (J_c. f=244 Hz) ppm.

‘H-MMR δ: 0,8-1,5 ppm [27 H, m, Sn(Bu)₃],

2,27,2,31,2,36 (9H, 3 szingulett, aromás metilek),

6,05 (IH, d, J-20 Hz, PhCH=CHSn),

6,68 (IH, d, J-20 Hz, PhCH=CHSn),

6,90-7,13 (5H,m, aromás protonok).

B. (E)-4’-Fluor-2-(2-jód-etenil)-3,3’,5-trimetil-[Ι,Ι’-bifenil]

1,537 g (2,89 mmól) A. rész szerinti vinil-sztannán 20 ml száraz etil-éterrel készített oldatát 734 mg,

HU 205 125 Β (2,9 mmól, 1 ekvivalens) jóddal kezeljük és a barnás színű oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket telített nátrium-tioszulfát-oldattal, 10%-os ammőnium-hidroxid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,639 g sárga olajat kapunk. Ezt a nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexánnal végezve. Az egyesített termékffakciókból 832 mg (65%) előállítani kívánt tiszta cím szerinti transz-vinil-jodidot kapunk, mint halványsárga olajat, amely állás közben lassan kikristályosodik, olvadáspontja 53-55 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán, ultraibolya fény és PMA): a transz-olefin Rf-értéke=0,31, (a cisz-olefin Rf-értéke: 0,26).

Ή-MMR (270 MHz) &

2,30 és 2,32 ppm (9H, 2 szingulett, aromás metilek),

6,05 (IH, d, J=15 Hz, -HC=CHI),

6,92-7,10 (5H, m, aromás hidrogén),

7,24 (IH, d, J=15 Hz, PhCH=CHI).

¹³C-MMR (67,5 MHz) δ: 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 («CH-Ι), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7,

130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 140,1, 143,1 (PhCH=CHI), 161,0 (J_C-f=244Hz) ppm.

Megjegyzés: A kevert frakciókon végzett Ή-MMR (CDCI3, 270 MHz) azt mutatja, hogy a közel futó szennyeződés a cisz-vinil-jodid.

δ: 6,54 ppm [IH, d, J_Ha-Hb=7,9 Hz(PhCHb=CH.-I)].

C. (R)-3-{[(l,l-Dimetil-etíl)-difenil-szilil]-oxi}-4-{[(E)-2-{4^,-fluor-3,3^,-5-trimetil-[I,r-bifenil]-2-il}-etenil]-metoxi-foszfinil}-butánsav-metíl-észter

8122 mg (2,22 mmól) B. rész szerinti vinil-jodid 6 ml száraz tetrahidrofiiránnal készített és szárazjégaceton keverékével lehűtött (-78 °C) oldatához fecskendővel 1,4 ml (2,2 mmól, 1 ekvivalens) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és a halványsárga reakciókeveréket argonatmoszférában -78 °C-on 45 percig keverjük. Az aniont kanül segítségével 10 perc alatt körülbelül 3,5 mmól (1,58 ekvivalens) F. rész (1. példa) szerinti foszfono-kloridát 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített -78 °C hőmérsékletű oldatába csepegtetjük 10 perc alatt. A sárga színű elegyet -78°Con még 30 percig keveq'ük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük. A reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával szobahőmérsékleten leállítjuk. Ezután a reakciőkeveréket dietil-éterrel hígítjuk, az éteres fázist telített ammóníum-klorid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 2,083 g sárga olajat kapunk, ezt a nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 85:15 arányú oldatával végezve. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 249 mg (17%) előállítani kívánt íransz-olefines foszfínátot kapunk, mint halványsárga olajat. Az MMR-spektrum azt mutatja, hogy a tennék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,35.

^lH-MMR δ: 3,27 ppm (3H, d, J_H-p=11,6 Hz, -POCH3) ^lO

3,57 és 3,60 (3H, 2 szingulett, diasztereomerek -CO₂CH₃),

4,33 és 4,50 [IH, 2 multiplett, diasztereomerek -CH₂CH(OSiR₃)CHv2-],

4,84 és 5,25 (IH, 2dd, diasztereomerek, lHa-Hb=17,9 Hz,

P

1^25,3 Hz, PhCH_b=CH_a-P-),

D. (R)-4-{[(E)-2-{4'-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenilJ-2-il}-etenil]-metoxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

249 mg (0,370 mmól) C. rész szerinti szilil-éter 5,0 ml tetrahidrofiiránnal készített oldatát egymás után 85 μΐ, (1,48 mmól, 4,0 ekvivalens) jégecettel és 1,1 ml, 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal (1,1 mmól, 3,0 ekvivalens) kezeljük, és a sárga keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten aigonatmoszférában keveq'ük. Ezután a reakciókeveréket 10 ml hideg vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sőoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 243 mg sárga olajat kapunk, ezt a nyers terméket kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 55:45 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat egyesítjük, és bepároljuk, így 121 mg (75%) cím szerinti hidroxi-diésztert kapunk, mint színtelen viszkózus olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán, 6:4, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,26.

Ή-MMR 8:

O

1,8-2,06 ppm (2H, m, CH₃O-PCH₂-)

2,30,2,35,

2,40 ppm (9H, 3 szingulett, aromás metilek),

2,40-2,60 (2H, m -CH(OH)CH₂CO₂CH3),

O

3,50+3,55 (3H, 2 dublett, diasztereomerek -POCH3, Jh-p=12Hz),

3,64 ppm (3H,s, -CO₂CH₃),

3,77+3,84 ppm [IH, 2 dublett, diasztereomerek -CH(OH)-],

4,28+4,38 ppm (IH, 2 széles multiplett, -CH(OH)-],

5,52 ppm [IH, 2 dd, diasztereomerek, J_H._H kapcsolás és Jh-p kapcsolás, PhCH=CH-P(OCH₃)-],

Ó

6,90-7,10 ppm (5H, aromás protonok),

7,50 ppm [IH, multiplett, diasztereomerek és Jh-h kapcsolás, Jh-p kapcsolás PhCH=CH-^(OCH₃)-]

O

E. (R)-4-{[(E)-2-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifeml]-2-il}-etenil]-hidroxi-foszfiml}-3 -hidroxi-butánsav-dilítiumsó

121 mg (0,279 mmól) D. rész szerinti hidroxi-diészter 2 ml dioxánnal készített oldatát feleslegben vett 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (0,98 mg, 0,98 ml, 25 ekvivalens) kezeljük, és a tiszta halványsárga elegyet 50 °C hőmér22

HU 205 125 Β sékletu olajfürdőben argonatmoszférában 1,5 órán át keveqük. Areakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízzel felvesszük és HP-20 gyantán (8 cm ágy, 25 cm oszlopátmérő) kromatografáljuk, egymás után 200 ml vízzel, víz/metanol 80:20 arányú keverékével és végül víz/metanol 60:40 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük és liofilizáljuk. így 91 mg tiszta, cím szerinti dilítiumsó tennéket kapunk, mint higroszkópos fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (diklór-metán/metanol/ecetsav, ultraibolya fény és PMA) Rf=0,19.

12. példa (S)-4-(Hidroxi-metoxi-foszfinil)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter•diciklohexil-amin (1:1) só

A. (S)-4-(Diizopropil-oxi-foszfinil)-3-{[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

21,70 g (45,1 mmól) 1. példa F. (2) rész szerinti jodidot 30 percig nagy vákuumban keverünk, majd egy részletben 93,92 g (0,451 mól, 113,37 ml) frissen desztillált triizopropil-foszfitot adunk hozzá, és a reakcióelegyet argonatmoszférában keverve 16,5 órán át 155 ’C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a feleslegben lévő triizopropil-foszfitot és az illékony reakcióterméket 13,3 mbar nyomáson ledesztilláljuk, majd golyós hűtővel 0,66 mbar nyomáson 100 ’C-on 8 órán át desztilláljuk. A tennéket tovább tisztítjuk flash-kromatográfiával (95 mm átmérőjű oszlop, 152 mm kovasavgél, hexán/aceton/toluól 6:3:1 eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség, 50 ml-es frakciók) így 17,68 g (33,96 mmól, 75% kitermelés) cím szerinti izopropilfoszfonátot kapunk, mint tiszta viszkózus olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/aceton/toluol, 6:3:1): Rf=0,32.

Ή-MMR δ (270 MHz, CDC1₃): 7,70-7,65 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 4,57-4,44 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,94 és 2,88 (2xd, IH, J=3,7 Hz), 2,65 és 2,60 (2xd, IH J-7,4 Hz), 2,24-1,87 (multiplettek sora, 2H), 1,19 és 1,12 (2xd, 12H, J=6,3 Hz), 1,01 (s, 9H).

B. (S)-4-(Hidroxi-metaxi-foszfinil)-3-{[(l,l-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butdnsav-metil-észter-diciklohexil-amin (1:1) só

10,66 g (30,5 mmól) A. rész szerinti izopropil-foszfonátot 80 ml száraz metilén-dikloridban szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverünk. Ezt az oldatot 8,44 g (32,8 mmól, 871 ml) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal kezeljük cseppenként 5 perc alatt, majd

7,84 g (51,3 mmól, 6,75 ml) trimetil-szilil-bromidot 10 perc alatt az elegyhez csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a reakciót 200 ml 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát hozzáadásával leállítjuk és az elegyet 15 percig erélyesen keveqük. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml toluollal kétszer azeotróposan lepároljuk. A képződött csapadékot toluolban szuszpendáljuk és megszűrjük, a szúrletet koncentráljuk és az azeotroplepárlást és a szűrést megismételjük. Az így kapott szúrletet vákuumban bepároljuk és 5 órán át nagyvákuumban szívatás alatt állni hagyjuk. A kapott viszkózus tiszta olajat argonatmoszférában szobahőmérsékleten 50 ml száraz piridinben keverjük. Ehhez az oldathoz egy részletben 4,65 g (22,6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, majd 1,67 ml (41,0 mmól, 1,31 g) metanolt adunk. A reakcóelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd zsugorított üvegszűfőn celitrétegen szűrjük. A celitet etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban újra feloldjuk és 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer és sóoldattal egyszer mossuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szúrletet bepároljuk, toluollal kétszer azeotróposan lepároljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk és szűrjük. Az így kapott szúrletet újra bepároljuk, azeotróposan lepároljuk, szűrjük, a szúrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumba helyezzük 6 órára. így 10,2 g (több mint 100% kitermelés) foszfonát-monoésztert kapunk, mint tiszta viszkózus olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz, 7:2:1): Rf-0,50.

1,21 g foszfonát-monoésztert 4 órán át nagy vákuumban szívatunk, így 1,16 g (2,57 mmól) tennéket kapunk, amit 10 ml száraz etil-éterben feloldunk és 0,481 g (2,65 mmól 0,528 ml) diciklohexil-amint csepegtetünk hozzá. Az így kapott homogén oldatot 7 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, így jelentős mennyiségű kristály képződik. A keveréket 16 órán át -20 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük és megszüljük. A kristályokat hideg, száraz etil-éterrel mossuk és 18 órán át foszfor-pentoxid felett nagyvákuumban szívatjuk. Ezután a kristályokat 45 ’C-on 4 órán át nagyvákuumban szívatjuk, így 1,25 g (1,98 mmól, 77% kitermelés) cím szerinti diciídohexil-aminsót kapunk, mint fehér, porszerű, szilárd anyagot, olvadáspontja 155-156 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 20% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rf-0,57.

Ή-MMR (270 MHz, CDCh) δ: 7,71-7,65 (m, 4H), 7,40-7,32 (m, 6H), 4,02 (m, IH), 3,52 (s, 3H), 3,28 és 3,22 (m, IH), 3,11 (d, 3H, J-ll Hz), 2,77-2,64 (m, H), 2,62-2,56 (m, IH), 1,92-1,08 (multiplettek sora, 22H), 1,00 (s,9H).

Tőmegspektrum: (FAB) 632 (M és H)⁺.

IR-spektrum (KBr-ben): 3466-3457 (széles)

3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191,1107,1074, 1061,1051, 820 cm'¹.

Elemi összetétel a CzzHnOePSi’CiíHyN képletre: számított: C-64,63, H-8,61, N-2,22; talált: C-64,51, H-8,49, N-2,18%.

HU 205 125 Β

13. példa (E)-4-[(2-{4' -Fluor-3 fi’ fl-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etenil)-hidroxi-foszfinil]-3-hldroxi-butánsav-dilítiumsó

A. (2-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l ’-bifeml]-2-il}-2-hidroxi-etil)-foszfonsav-dimetíl-észter

1,8 ml (16,5 mmól, 1,6 ekvivalens) dimetil-metilfoszfonát 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékével -78 °C-ra lehűtött oldatához 20 perc alatt 9,7 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot (15,5 mmól, 1,5 ekvivalens) csepegtetünk és az így kapott fehér szuszpenziót argonatmoszférában -78 °C-on 60 percig keverjük. Az elegyhez 15 perc alatt -78 °C-on 10 ml száraz tetrahidrofiiránban oldott 2,5 g (10,3 mmól, 1 ekvivalens) 1. példa C. rész szerinti bifenil-aldehidet csepegtetünk, így halvány narancsszínű szuszpenziót kapunk. Areakciókeveréket 30 percig -78 ’C-on hagyjuk, majd a reakciót 10 ml telített ammőnium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk és a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakciókeveréket etilacetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,127 g sárga olajat kapunk, ami állás közben lassan kikristályosodik. A kristályokat hexánnal eldörzsöljük, majd leszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 3,38 g (89,4%) tiszta, cím szerinti hidroxi-foszfonátot kapunk, fehér tűk alakjában, az olvadáspont 98-100 ’C. Az anyalúgból (603 mg) még 233 mg (összesen 3,613 g, a kitermelés 95,6%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk kromatográfiával LPS-1 kovasavgélen (40:1), az eluálást hexán/aceton 7:3 arányú keverékével végezve.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,33.

Elemi összetétel a C19H24O4PF képletre: számított C=62,29, H=6,60, F=5,19, P=8,45; talált C-62,66, H=6,56, F-5,03, P=8,68%.

B. (E)-(2-{4‘-Fluor-3,3’fl-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etenil)-foszfonsav-dimetil-észter

3,513 g (9,6 mmól) A. rész szerinti hidroxi-foszfonát ml száraz (4 A molekulaszita) toluollal készített oldatát 91 mg (0,48 mmól), 0,05 ekvivalens) p-toluolszulfonsav«lH₂O-val kezeljük és 4 A molekulaszitát tartalmazó Soxhlet-készülékben argonatmoszférában órán át visszafolyatással melegítjük. A reakció lefolyása alat még p-toluol-szulfonsav. lH₂O-t adunk az elegyhez a következő időintervallumokban: 3,5 óra (91 mg), 5,0 óra (91 mg) és 6,5 óra (91 mg). Areakciókeveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, így kapunk egy vizes fázist, egy szerves fázist és a két fázis között egy olajos réteget. A vizes fázist és az olajos réteget elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, az etil-acetátos fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és eltesszük. A két hidrogén-karbonátos mosófolyadékot tömény sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 520 mg foszfonsav- monometil-észtert kapunk. A diésztert regeneráljuk úgy, hogy az olajat 5 ml trimetil-ortoformiátban feloldjuk és az elegyet argonatmoszféiában 4 órán át visszafolyatással melegítjük. A feleslegben lévő formiátot vákuumban eltávolítjuk, így sárga olajat kapunk, amit etil-acetáttal felveszünk és az eredeti semleges szerves fázissal egyesítjük. Az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 3,396 g sárga olajat kapunk A nyers olajat LPS-1 kovasavgélen (40:1) flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 75:25 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat bepárolva 2,987 g (89,4%) cím szerinti transz-vinil-dimetilfoszfonátot kapunk aranysárga olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (1:1, hexán/aceton, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,44.

Ή-MMR (CDCb) δ: 2,27 (3H, d, J_H-f=Í,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,61 (6H, d, J_H.p-ll Hz), 5,51 (IH, dd, Jh-h-18 Hz, J_H-p=20,6 Hz), 6,95-7,09 (5H, m), 7,48 (IH, dd, J_H-h=17,9 Hz, Jh-p-23,7 Hz) ppm.

^UC-MMR (CDCb) δ: 14,4, 20,9, 52,0 (Jc-r-5,7 Hz), 114,4,114,7,119,2 (Jcp-185,5 Hz), 124,3,124,5,128,4,

128,5, 129,0, 130,6, 130,9, 132,6, 132,7, 134,6, 137,1, 141,0,1482 (Jc-r-5,7 Hz), 160,5 (Jcr-244,1 Hz).

C. (E)-(2-{4’-Fluor-3fi’ő-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etenil)-foszfonsav-monometil-észter

2,895 g (8,31 mmól) B. rész szerinti vinil-dimetilfoszfonát 20 ml dioxánnal készített oldatát 12,5 ml (12,5 mmól, 14 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az így kapott elegyet 75 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszféiában 70 percig keveqük. 15 perc melegítés után a reakciókeverék homogén lesz. Akeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, körülbelül 15 ml 1,0 n sósavval 1 pH-értékre megsavanyítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,663 g (95,8%) előállítani kívánt cím szerinti monometil-észtert kapunk színtelen, tiszta olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,57.

Tömegspektrum: (M+H⁺=335⁺).

Ή-MMR (CDCb) & 2,25 (3H, d, Jh-f-1,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,53 (3H, d, Jh-f-11 Hz), 5,61 (IH, dd, Jh-h-18 Hz, Jh-f-20,6 Hz), 6,90-7,12 (5H, m), 7,38 (IH, dd, Jh.h-18 Hz, J_N-r-24 Hz) ppm.

D. (E)-4-{[2-(4‘-Fluor-3fi’ fi-trimetil-[l,F-bifenilJ-2-ilFetenil]-metoxi-foszfinil}-3-oxo-butánsav-metil-észter

60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (168 mg, 4,2 mmól, 1,4 ekvivalens) 10 ml száraz tetrahidrofuránban 0 ’C hőmérsékletű jégfürdőben argonatmoszférában kevert szuszpenziójához 15 perc alatt 420 gl (3,9 mmól, 1,3 ekvivalens) desztillált metil-acetoacetátot csepegtetünk. Az így kapott tiszta oldatot 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd 2,25 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal (3,6 mmól, 1,2 ekvivalens) kezeljük 10 perc alatt. A sárga színű dia24

HU 205 125 Β nionoldatot 15 percig 0 °C-on keverjük, majd -78°Cra lehűtve félretesszük a foszfono-kloridáttal való kezeléshez.

A foszfono-kloridátot a C. rész szerinti monometilészterből készítjük a következőképpen.

960 mg (2,87 mmól) C. rész szerinti foszfonsav-monometil-észter 8 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 750 μΐ (5,98 mmól, 2 ekvivalens) desztillált trimetil-szilil-dietil-aminnal kezeljük, és a tiszta keveréket argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, 2*15 ml benzollal azeotróposan desztilláljuk és a visszamaradó viszkózus olajat 15 percig vákuumban szívatjuk. Az olajat 1 csepp dimetil-formamidot tartalmazó 8 ml száraz metilén-dikloriddal felvesszük, jégfürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 290 μΐ (3,3 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-kloridot 5 perc alatt argonatmoszférában hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 45 percig keverjük és vákuumban bepároljuk. A nyers olajat 2·15 ml száraz benzollal azeotróposan lepároljuk, a lepárlás és 15 percig vákuumban végzett szívatás után kapjuk a nyers foszfono-kloridátot, mint halványsárga olajat.

Körülbelül 2,9 mmól (1 ekvivalens) foszfono-kloridátot 8 ml száraz tetrahidrofuránban oldva -78 °C-on kanül segítségével 30 perc alatt metil-acetoacetát-dianion -78 °C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig -78 °C-on tartjuk, így narancsos barna színű reakciókeveréket kapunk. A reakciót 8 ml telített ammónium-klorid hozzácsepegtetésével leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,481 g narancsszínű olajat kapunk. A nyers olajat Merck kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 9:1, majd 1:1 arányú keverékeivel végezve. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 813 mg (62,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint viszkózus halványsárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,42.

Ή-MMR (CDCh) δ: 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,15 (2H, dd, J_h.h-4,7 Hz, Jh-p-18,2 Hz), 3,54 (3H, d, Jh-p-11,6 Hz), 3,63 (2H, s), 3,72 (3H, s), 5,57 (IH, dd, Jh-h-17,9 Hz, Jh-p-25,3 Hz), 6,95-7,09 (5H, m), 7,52 (IH, dd, Jh-h-17,9 Hz, Jh-p-22,7 Hz) ppm.

^I3C-MMR (CDCh) δ: 14,0 (Jc-f-3,9 Hz), 20,6, 45,3 (Jc-r-85,9 Hz), 49,6, 50,9 (Jc-p-5,8 Hz), 5,18, 113,6, 115,0, 121,4 (Jc-r-128,9 Hz), 123,6, 124,7, 128,0 187,7,129,5,130,3,130,8,132,1,132,4,136,4, 136,8, 138,2, 140,7, 149,2 (Jc-p-4,9 Hz), 160,3 (J_c.f-245,1 Hz), 166,7,194,4 (Jc-p-4,9) ppm.

E. (EH-KZ-fd’-FluorSB’fi-trimetil-íl ,1' -bifenil]-2-il}-etenil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

585 mg (1,35 mmól) D. rész szerinti keton 4 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és jégfürdőben 0’Cra lehűtött oldatát 51 mg (1,35 mmól, 1 mól ekvivalens) szilárd nátrium-bór-hidriddel kezeljük, majd 1 ml száraz (3 A molekulaszita) metanolt csepegtetünk hozzá és a sárga elegyet argonatmoszférában 0 °C-on 30 percig keverjük. A reakciót 6,5 ml reagens aceton hozzáadásával 0 °C-on leállítjuk, majd 500 mg CC-4 kovasavgélt adunk az elegyhez. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, zsugorított üvegszűrőn megszűrjük, etil-acetáttal leöblítjük és vákuumban bepároljuk. így 607 mg sárga olajat kapunk. A nyers olajat Merck-kovasavgélen (30:1 arányú) flash- kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást tiszta etil-acetáttal végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 340 mg (57,6%) cím szerinti alkoholt kapunk, mint halványsárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (tiszta etil-acetát, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,19.

Tömegspektrum: (M+H⁺=435).

Ή-MMR (CDC1₃) & 1,90 (2H, m), 2,27+2,28 (3H, 2 szingulett), 2,34 (3H, s), 2,39+2,40 (3H, szingulettek), 256 (2H, d), 352 (3H, d, J_h.p-11,1 Hz), 3,69+3,70 (3H, 2 szingulett) 3,79+3,90 (IH, 2 dublett), 5,52+554 (IH, 2dd, Jh-h-18 Hz, Jh-p-2,48 Hz), 6,95-7,02 (5H, m), 7,52754 (IH, 2dd, Jh-h-18 Hz, Jh-p-21,6 Hz) ppm.

¹³C-MMR (CDCh, R,S keverék) δ:

14,3 (Jc-f-3,9 Hz),

20,8,35,4+35,8 (J_c.f-100,6 Hz),

42,0 (Jc-p-12,7 Hz), 50,7 (J_C-r=6,8 Hz),

56,5,63,2 (Jc-p-3,9 Hz),

113,8,115,3,122,9+123,2 (J_c.p- 122,1 Hz),

123,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,4, 131,4, 132,3, 132,7,136,6,137,0,138,2,140,8,148,2+148,8 (Jc-p-4,9 Hz), 160,5 (J«-245,l Hz), 171,8 ppm.

F.(E)-4-[(2-{4'-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenÍl]-2-il}-etinil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

339 mg (0,781 mmól) E. rész szerinti diészter 8 ml dioxánnal készített oldatát feleslegben vett 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (2,3 ml, 2,3 mmól, 3 ekvivalens) kezeljük, és a keveréket 1,5 órán át argonatmoszférában 50 °C-on olajfürdőben melegítjük. 15 perc múlva fehér csapadék jelentkezik. A keveréket még melegen vízzel hígítjuk, amgít a szilárd anyagok feloldódnak, majd megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot minimális menniyésgű vízzel felvesszük és HP-20 gyantán kromatografáljuk, az eluálást tiszta H2O és tiszta metanol-lineáris gradiensével végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, a fehér maradékot 50 ml vízzel felvesszük, szűrjük és liofilizáljuk. így 270 mg (82,7%) előállítani kívánt cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint higroszkópos fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1 arányú keveréke, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,33.

Elemi Összetétel a C2iH22O5FP«2Li+0,63 mól víz képletre (molekulasúly: 429,57):

számított C-58,71, H-5,46, F-4,42, P-7,21; talált: C-58,71, H-5,70, F-4,18, P-6,96%.

HU 205 125 Β

Ή-MMR (CDCb) δ: 1,59 (2H multiplett), 2,24-2,37 (2H, 3 multiplett, Jh-h-8,5 Hz+4,4 Hz), 2,28 (3H, duplett, Jh-f=1,8 Hz), 2,30+2,39 (6H, 2 szingulett), 4,14 (ÍH, multiplett), 5,78 (ÍH, J_H-h=17,9 Hz, Jh-p=20,5 Hz), 6,88-7,21 (6H, multiplett).

14. példa

4-[(2-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfinil] -3 -hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. 4-[(2-{4’ -Fluor-3,3’-trimetil-[l,l’ -bifenilJ-2-il}-etil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

297 mg E. rész szerinti transz-vinil-foszfínát (13. példa) 6 ml metanollal készített és argonnal átöblített oldatát 74 mg (25%) 10%-os palládium/szénkatalizátorral kezeljük és a fekete színű szuszpenziót Parr-készülékben 2,7 bar nyomáson 3 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort celitrétegen kiszűrjük és a szúrletet vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajhoz szűrés és vákuumban végzett szárítás után hexánt adunk, így az olaj kikristályosodik, 267 mg (89,5%) cím szerinti telített foszfínátot kapunk, mint fehér, kristályos szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,20.

Ή-MMR (CDCb, 270 MHz).

IR-spektrum (KBr-tabletta).

Tömegspektrum: (M+H*»437⁺).

Ή-MMR (CDCb) δ:

1,55-1,87 (4H, m),

2,29+2,30+2,31 (6H, 3 szingulett),

2,35 (3H, d, Jh-f-2,1 Hz),

2,52 (2H,m),

2,78 (2H, m),

3,50+3,55 (3H, 2 dublett J_H-p=4,3 Hz),

3,71 (3H, s),

3,86+3,91 (ÍH, 2 szingulett),

4,25+4,39 (ÍH, 2 széles multiplett) ppm.

B. 4-[(2-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

250 mg (0,573 mmól) A. rész szerinti diészter 6 ml dioxánnal készített oldatát feleslegben vett 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (1,72 ml, 3 ekvivalens) kezeljük, és a keveréket argonatmoszférában 50 °C hőmérsékletű olajfürdőben 1,5 órán át melegítjük. 15 perc múlva fehér csapadék válik ki. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, amíg még meleg, míg minden szilárd anyag feloldódik, majd megszűrjük. A szűfletet vákuumban bepároljuk, a fehér maradékot minimális mennyiségű vízben feloldjuk és HP-20 gyantán kromatografáljuk, tiszta vízzel eluáljuk, amíg semleges lesz, majd tiszta metanollal folytatjuk az eluálást. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amit acetonitrillel azeotróposan kétszer lepárlunk és vákuumban szárítjuk. így 131 mg (55%) előállítani kívánt cím szerinti dilítiumsót kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,34.

Elemi összetétel a C2iH24OjFPLi₂+0,95 mól H2O képletre (mólsúly: 437,30):

számított: C=57,67, H=5,97, F=4,34, P=7,08; talált C=57,67, H=5,90, F=3,92, P=7,39%. Ή-MMR (CD3OD+D2O) δ:

1,39-1,57 (4H, multiplett) ppm,

2,22-2,37 (2H, multiplett),

2,26+2,38 (6H, 2 szingulett),

2.31 (3H, dublett, J_H-f=1,8 Hz),

2,71-2,77 (2H, multiplett),

4,13-4,20 (ÍH, multiplett),

6,73-7,11 (5H, multiplett, aromás hidrogének).

15. példa (E)-4-({2-[3-(4-FbMr-fenil)-l-(l-metil-etíl)-lH-indol-2-il]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. {2-[3-(4-Fluor-fenil)-l -(1 -metil-etil)-lH-indol-2-il]-2-hidroxi-etil}-foszfonsav-dimetil-észter 1,35 ml (12,42 mmól, 1,6 ekvivalens) metil-dimetilfoszfonát20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és aceton/szárazjég keverékkel -78 °C-ra lehűtött oldatához 15 perc alatt 7,3 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot (11,6 mmól, 15 ekvivalens) csepegtetünk, és az így kapott fehér szuszpenziót aigonatmoszférában -78 °C-on egy órán át keveqük. Az anionoldathoz 10 perc alatt -78 °C-on 2,183 g (7,76 mmól) 7. példa E. rész szerinti indol-aldehid 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az így kapott világos narancsszínű szuszpenziót 30 percig -78 °C-on keveqük. Ezután a reakciót 10 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. így 3,19 g fehér, szilárd terméket kapunk. Ezt a nyers, szilárd terméket meleg hexánnal eldörzsöljük, így 2,967 g (94,3%) tiszta, cím szerinti hidroxi-foszfonátotkapunk, mint fehér, szilárd anyagot, olvadáspontja 161-162 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,29.

Elemi összetétel a C21H25O4NPF képletre: számított: C-62,21, H-6,22, N-3,46, F=4,69, P-7,64; talált C-62,34, H-6,32, N-3,30, F-4,61,

P-7,32%.

Ή-MMR (CDCb) δ:

1,69+1,74 (6H, 2 dublett),

2,18+2,56 (2H, 2 multiplett),

3,61 (1H),

3,67+3,71 (6H, 2 dublett, Jh-p-11 Hz),

5.32 (lH,m),

5,50 (lH,m),

7,04-7,25 (4H,m),

7,33-7,39 (2H kvartett),

7,52 (2H, AB kvartett) ppm.

¹³C-MMR (CDCb) δ:

21,1,21,3,33,1 (Jc-p-136,3 Hz),

48,3,52,6+52,7 (Jc-p-5,7 Hz),

HU 205 125 Β

62,1 (Jc-p=3,8 Hz),

112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120, 122, 128,1,

130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (Jc.p=246,l Hz) ppm.

B. (E)-{2-[3-(4-Fluor-fenil')-l-(l-metil-etil)-lH-indol-2-il]-etenil}-foszfonsav-dimetil-észter

2,60 g (6,43 mmól) A. rész szerinti hidroxi-foszfonátot 20 ml meleg benzolban oldva 122 mg (0,1 ekvivalens) p-toluolszulfonsav. 1 H₂O-val kezelünk és a keveréket 4 A molekulaszitát tartalmazó Soxhlet-készülékben argonatmoszférában 1 órát át melegítjük. A sárga oldatot lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és sóoldattal mossuk^ vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 2,47 g nyers olefint kapunk, mint sárga, szilárd terméket. Ezt a tennéket etilacetát/hexán keverékéből egyszer átkristályosítva 2,238 g (89,9%) tiszta cím szerinti transz-vinil-foszfonátot kapunk, halványsárga lemezkék alakjában, olvadáspontja 153-155 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf- 0,33.

Tömegspektrum: (M+H⁺-388⁺).

Elemi összetétel a C₂iH₂₃O₃PNF képletre: számított: C-65,11, H-5,98, N-3,62, F-4,90, P-7,99; talált: C-65,27, H-6,03, N-3,48, F-5,11, P-7,98%. Ή-MMR (CDC1₃) δ:

1.67 (6H, dublett),

3.68 (6H, d, Jh-p-11,6 Hz),

4,90 (1Η, szeptett),

5,73 (1H, dd, Jh-h (transz)-18 Hz, Jh-p-18,2 Hz),

7,05-7,56 (8H, m),

7,64 (1H, dd, Jh-h-17,9 Hz, Jh-p-23,7 Hz) ppm.

¹³C-MMR (CDC1₃) δ:

21,7,47,8,52,2 (J_c.p=5,7 Hz),

111,8,115,4,115,7,118,5 (Jc-p-43,5 Hz),

120,1, 120,2, 123,4, 128,2, 130,5, 130,7, 131,1, 131,7,135,9,137,9 (J_C-r=7,6 Hz),

169,9 (Jc-f=246 Hz) ppm.

C. (EM2-[3f4-Fluor-fenil)-l -(1 -metil-etil)-lH-indol-2-il]-etenil}-foszfonsav-monometil-észter

1,787 g (4,61 mmól) B. rész szerinti vinil-dimetilfoszfonátot 12 ml meleg dioxánban oldva 6,9 ml 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal (6,9 mmól, 1,5 ekvivalens) kezelünk, és az elegyet 75 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 30 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 8 ml 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, vízzel kétszer és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,895 g sárga olajat kapunk, ezt az olajat meleg hexánban feloldjuk, lehűtjük és kikristályosítjuk. így 1,657 g (96,1%) monosavat kapunk, mint halványsárga, szilárd anyagot, olvadáspontja 181-183 °C.

Elemi összetétel a C₂oH₂i0₃PNF képletre:

számított: C-64,02, H-5,70, N-3,73, F-5,06, P-8,25;

talált: C-64,02, H-5,87, N-3,64, F-5,26, P-7,90%.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav 20:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,26.

Ή-MMR (CDC1₃) δ:

1,66 (6H, dublett),

3,64 (3H, dublett, J_H.r=ll,6 Hz),

4,89 (1H, szeptett),

5,81 (1H, dd, Jh-h=17,9 Hz, J_H-p-18,5 Hz),

7,06-7,64 (9H, multiplett) ppm.

¹³C-MMR (CDC1₃) δ:

21,8,47,9,52,1 (Jor-5,7 Hz),

112,0,115,5,115,8,116,1,119,0 (J_&P-9,5 Hz),

120,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 130,8, 131,2,

131,8,131,9,136,2,136,8 (J_&P-7,6 Hz),

161,9 (Jc-f=246 Hz) ppm.

D. 4-({2-[3-(4-Fluorfleml)-l-(l-metil-eti.l)-lH-indol-2-il]-etenil}-metoxi-foszflnil)-3-oxo-butánsav-metil-észter

Foszfono-kloridátot készítünk a következő módon. 1,564 g (4,19 mmól, 1 ekvivalens) C. rész szerinti foszfonsav-monometil-észter 10 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 1,05 ml (8,38 mmól, 2 ekvivalens) desztillált dietil-amino-trimetil-szilánnal kezeljük, és a keveréket argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml benzollal felvesszük, vákuumban bepároljuk és a viszkózus olajat 15 percig vákuumszivattyúval szívatjuk. A nyers szililezett sav egy csepp száraz dimetil-formamidot tartalmazó 10 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, 400 ml (4,61 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá, az elegyet 0 ’Con 15 percig, majd szobahőmérsékleten 45 percig argonatmoszférában keverjük. A sárga keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml benzollal felveszszük, vákuumban bepároljuk és 15 percig a vákuumszivattyúra kapcsolva hagyjuk, így viszkózus sárga olaj alakjában kapjuk a nyers foszfono-kloridátot. Afoszfono-kloridát 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-on kanüllel 20 perc alatt a 26. D. példa szerint készített metil-aceto-acetát-dianion oldatához csepegtetjük. A dianion készítéséhez 590 μΐ (5,45 mmól, 1,3 ekvivalens) metil-aceto-acetátot, 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperziót (235 mg, 5,87 mmól 1,4 ekvivalens), 1,6 M n-butil-lítiumot (3,1 ml, 5,03 mmól, 1,2 ekvivalens) és 10 ml tetrahidrofuránt használunk. A narancsszínű reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd telített ammőniumklorid-oldat becsepegtetésével a reakciót leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 2,080 g sárga olajat kapunk. Ezt a nyers olajat Merck-kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást metilén-diklorid/etil- acetát 7:3 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 519 mg (263%) előállítani kívánt cím szerinti transz-foszfinátot kapunk mint világossárga olajat.

HU 205 125 Β

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 1:1, ultraibolyafény és PMA): Rf=0,48.

Tömegspektrum: (M+H⁺=472⁺).

Ή-MMR (CDC1₃) δ:

1,66+1,71 (6H, 2 dublett),

1,68 (2H,m),

3,23 (2H, dublett),

3,54 (3H,d),

3,72 (3H,s),

4,90 (IH, szeptett),

5,76 (IH, dd, Jh-h=-18 Hz),

7,10-7,58 (8H,m),

7,66 (IH, dd, J_H-h=18 Hz) ppm.

¹³C-MMR(CDC1₃)&

21,8,45,7 (Jgp-87,1 Hz),

47,9,50,0,51,5 (Jc-p=5,7 Hz),

52.3.111.9.115.5.118.8 (J_C-p=104,l Hz),

119.8.120.2.120.3.123.6.128.2.130.4.130.8,

131,8,131,9,136,1,139,2 (J_C-p=5,6 Hz),

161,9 (J_C-f=246 Hz),

167,0,194,6 (Jc-p=3,8 Hz) ppm.

E. (E)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-l -(1

-indol-2-il]-etenil}-metoxi-foszfinÍl)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

519 mg (1,1 mmól) D. rész szerinti keton 8 ml száraz vízmentes etanollal (3 A molekulaszita) készített és sós jégfürdőben -15 °C-ra lehűtött oldatát 42 mg (1,1 mmól) szilárd nátrium-bór-hidriddel kezeljük, és a sárga elegyet argonatmoszférában -15°C-on 20 percig keverjük. A reakciót 0,5 ml aceton hozzáadásával leállítjuk, majd 500 mg CC-4 kovasavgélt adunk a rekciókeverékhez. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, megszűrjük, etil-acetáttal leöblítjük és vákuumban bepároljuk. így 512 mg sárga habotkapunk. Anyers habotMerckovasavgélen flash-kromatográfíával tisztítjuk, az eluálást először etil-acetát/aceton 4:1 arányú keverékével, majd tiszta acetonnal végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 317 mg (60,9%) előállítani kívánt cím szerinti alkoholt kapunk, mint sárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/aceton 4:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,21.

Tömegspekttum: (M+H⁺-4,74⁺).

Ή-MMR (CDCb) δ:

1.68 (6H, dublett),

1,97 (2H,m),

2,58 (2H, d),

3,61 (3H, d, Jh-ρ-Π Hz),

3.68 (3H, s),

3,95+4,04 (IH, 2 dublett),

4,40 (IH, széles m),

4,95 (IH, szeptett),

5,78 (IH, dd, Jh-h-17,4 Hz, J_H-p-23,2 Hz),

7,05-7,77 (9H,m) ppm.

¹³C-MMR(CDCl₃)ö:

21,7,34,9+36,3 (Jc-r-20,8 Hz),

42,0 (Jc-p- 13,2 Hz),

47.8.50.8 (Jc-p-5,6 Hz),

51,6,63,1 (Jc-p-15,1 Hz),

111.8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9+121,8 (Jc-p-18,9 Hz), 120,1, 123,4, 128,2, 130,6, 130,7, 131,1,131,7,131,9,135,8,138,0+138,5 (J_C-p-5,7 Hz),

161.8 (J_c.f=246,1 Hz),

171.7.171.8 ppm.

F.(E)-4-((2-[3-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lH-indol-2-il]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

264 mg (0,558 mmól) E. rész szerinti hidroxi-diészter 6 ml dioxánnal készített oldatát keverés közben 1,95 ml (3,5 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük és aigonatmoszférában 20 percig 70 ’C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. Akeveréket hagyjuk lehűlni, vízzel hígítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 1-2 ml vízzel felvesszük és HP-20 gyantán kromatografáljuk, az eluálást először vízzel végezve (amíg semleges lesz, 3-4 oszloptérfogat), majd metanol/víz 75:25 arányú keverékével· A termékfrakciókat bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, szűrjük és liofilizáljuk. így 217 mg (85,1%) előállítani kívánt cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,08.

Elemi összetétel a C₂₃H₂₃0jNPF«2 lítium+1,62 mól H₂O képletre (mólsúly: 486,46):

számított: C-56,78, H-5,44, N-2,88, F-3,91, P-6,37; talált C-56,76, H-5,64, N-2,58, F-3,60, P-6,77%. Ή-MMR (400 MHz, CDC1₃) δ:

1,67 (6Η, dublett),

1,73 (2H, multiplett),

2,38 (2H, dublett az AB kvartetté, Jab-15 Hz,

Jax-8 Híz, Jbx-4,8 Hz),

4,24 (IH, multiplett),

5,06 (IH, szeptett),

6,09 (IH, Jh-h»17,6 Hz, J_h.p-19,4 Hz),

7,02-7,61 (9H, multiplett).

16. példa (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-lH-indol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilföumsó

A.4-Metil-2-oxo-pentánsav-etil-észter g 4-metil-2-oxo-pentánsav-nátriumsót minimális mennyiségű vízben feloldunk, az oldatot tömény sósavval 1 pH-értékre megsavanyítjuk, majdmetilén-dikloriddal néhányszor extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és metilén-dikloriddal kétszer ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 17,7 g szabad savat kapunk, mint viszkózus olajat

17,7 g (136 mmól) fenti sav 200 ml száraz benzollal készített keverékét 20,4 ml (136,2 mmól, 1 ekvivalens) diazabiciklo-undekánnal kezeljük, így exotenn reakció lép fel és gélszerű kristályos só képződik. A keveréket 10,9 ml (1 ekvivalens) etil-jodiddal kezeljük és argon-atmoszférában 3 órán át mechanikusan keverjük. Ezután a kivált sókat kiszűrjük, a szűrietet 50 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzolt atmoszferikus nyomáson desztillálva eltávolít28

HU 205 125 Β juk, és a visszamaradó sárga folyadékot vákuumban desztilláljuk. így 6,46 g (35,1%) előállítani kívánt cím szerinti észtert kapunk, mint tiszta halványsárga folyadékot, amelynek forráspontja 65-66 °C (6,6 mbar).

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 9:1, PMA halványkék): Rf=0,55.

Tömegspektrum: (M+H⁺=159⁺).

B. 4-Metil-2-(2-fenil-hidrazono)-pentánsav-etil-észter g (31,6 mmól) A. rész szerinti etil-észter 30 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához 5 perc alatt 3,3 ml (33,2 mmól, 1,05 ekvivalens) fenil-hidrazint csepegtetünk, és az így kapott sárga elegyet 4 A molekulaszitán argonatmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A keveréket vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 8,105 g narancsszínű olajat kapunk. Az olajat LPS1 kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/etil-acetát keverékével végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 6,8 g (86,7%) tiszta, cím szerinti hidrazont és a cím szerinti hidrazon 848 mg (10,8%) geometriai izomerjét kapjuk. Az összes kitermelés 97,5%.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 9:1, ultraiboly fény és PMA): a geometriai izomerek Rf-értéke=0,42 és 0,64.

Tömegspektrum: (M+H⁺=249⁺.

C. 3-(l-Metil-etil)-lH-indol-2-karbonsav-etil-észter

6,8 g (27,4 mmól) B. rész szerinti hidrazon 50 ml vízmentes etanollal (3 A molekulaszita) készített oldatán 30 percig szobahőmérsékleten sósavgázt buborékoltatunk át (gázdiszpergálócsővel). Az exoterm reakciót színváltozás jellemzi a sárgából a vörösön keresztül a sötétzöldbe, majd ammónium-klorid válik ki. A szuszpenziót még 20 percig keverjük (Drierite), majd 50 ml jéghideg vízbe öntjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 4,969 g zöld színű szilárd terméket kapunk. A nyers szilárd terméket fonó hexánban feloldjuk Darco-val kezeljük, celitrétegen megszűrjük, 30-50 ml térfogatra koncentráljuk és a sárga oldatot hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályokat kiszűrjük, hideg hexánnal leöblítjük és szárítjuk. így 4,34 g (68,5%) tiszta, cím szerinti indolt kapunk fehér tűk alakjában. Az olvadáspont 80-81 °C és a termék megfelelő Ή-MMR (CDCIj, 270 MHz) spektrummal rendelkezik.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 9:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,42,

Megjegyzés: A hidrazon és az indol azonos Rf-értékű, de az indol ragyogó bíbor fluoreszcenciával rendelkezik.

Tömegspektrum: (M+H⁺-232⁺).

Elemi összetétel a C14H17NO2 képletre: számított: C-72,70, H-7,41, N-6,06; talált: C-72,67, H-7,57, N-6,00%.

D. 1 -(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil-etil)-lH-indol-2-karbonsav-etil-észter

3,937 g (17 mmól) C. rész szerinti indol és 9,34 ml (85 mmól, 5 ekvivalens) l-bróm-4-fluor-benzol 15 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát 245 mg (1,7 mmól, 0,1 ekvivalens) réz(I)-oxiddal kezeljük, és az elegyet argonatmoszférában 17 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután még 9,34 ml (5 ekvivalens) bromidot és 245 mg (0,1 ekvivalens) réz(I)-oxidot adunk az elegyhez, 6 órán át visszafolyatással melegítjük, majd még 730 mg (5,1 mmól) réz(I)-oxidot adunk hozzá és 60 órán át visszafolyatással melegítjük. A dimetil-formamidot és a feleslegben lévő bromidot vákuumban ledesztilláljuk, a narancsszínű maradék olajat etil-acetáttal felvesszük, celitrétegen szűrjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 5,385 g (97,2%) előállítani kívánt nyers cím szerinti indolt kapunk, mint narancsszínű olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 9:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,29.

E. l-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-2-(hidroxi-metil)-lH-indol ml jégfürdőben 0 °C-ra lehűtött száraz éterhez argonatmoszférában 907 mg (23,9 mmól, 1,5 mólekvivalens) szilárd lítium-alumínium-hidridet adunk, majd 10 perc alatt az elegyhez csepegtetjük 5,185 g (15,9 mmól)

D. rész szerinti indol-észter 10 ml száraz etil-éterrel készített oldatát. Areakciőelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd a reakciót 910 μΐ víz, 910 μΐ 15%-os nátriumhidroxid-oldat és 2,73 ml víz egymást követő becsepegtetésével leállítjuk. A szuszpenziót celitrétegen vízmentes magnézium-szulfáton szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így tiszta, színtelen olajat kapunk, ezt az olajat hexánból fokozatosan kristályosítjuk, így két kitermelést kapunk (3,771 g + 0,333 g) 4,10 g (90,9%) tiszta cím szerinti indol-alkoholt, mint fehér, szemcsés, kristályos anyagot. Az olvadáspont 81-82 ’C.

Tömegspektrum: (M+H⁺=284⁺).

Elemi összetétel a C₁₈Hi₈NOF képletre: számított: C-76,30, H=6,40, N-4,94, F-6,71; talált C=76,59, H=6,31, N=4,93, F-6,49%.

F. l-(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil-etil)-lH-indol-2-karbaldehid

6,46 g (15,24 mmól) Dess-Martin-perjodinán 30 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 1,44 ml (15,24 mmól, 1 ekvivalens) száraz terc-butil-alkohollal (4 A molekulaszita) kezeljük és az elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 10 perc alatt hozzáadjuk 3,599 g (12,7 mmól)

E. rész szerinti indol-alkohol 13 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetve, és a halványsárga elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket 14,06 g (89 mmól, 7 ekvivalens) nátrium-tioszulfát 40 ml frissen készített 1 n nátrium-hidrogén-karbonáttal készített oldatához adjuk, és az elegyet 10 percig keverjük. A vizes fázist eltávolítjuk, a szerves fázist 1,0 n nátrium-hidrogén29

HU 205125 Β karbonát-oldattal kétszer, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 3,877 g sárga olajat kapunk. A nyers olajat LPS-1 kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, hexán/éter 40:1 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat bepároljuk, így 3,118 g (87,3% nyers kitermelés) nyers terméket kapunk. Ezt forró hexánból egyszer átkristályosítjuk, így 2,643 g (74%) tiszta cím szerinti aldehidet kapunk fehér, vattaszeru tűk alakjában, amelynek olvadáspontja 114-116 ’C.

Tömegspektrum: (M+H⁺=282⁺).

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/dietil-éter 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,51.

Elemi összetétel a CisNigNOF képletre: számított: C=76,85, H=5,73, N=4,98, F=6,75; talált C=76,87, H=5,63, N=4,89, F=6,88%.

G. 2-(2[2-Dibróm-etenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-(l1,615 g (5,74 mmól) F. rész szerinti aldehid és 4,52 g (17,22 mmól, 3 ekvivalens) trifenil-foszfín 25 ml száraz metilén- dikloriddal készített és sós jégfíirdőben -15 ’Cra lehűtött oldatához 10 perc alatt 10 ml száraz metiléndikloridban oldott 2,86 g (8,61 mmól, 15 ekvivalens) tetrabróm-metánt csepegtetünk, és az így kapott sötét narancsvörös színű oldatot argonatmoszférában -15 °C-on 15 percig keverjük. A reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával -15 °C-on leállítjuk, az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 8,9 g vörös színű, szilárd terméketkapunk. A nyers, szilárd terméket LPS-1 kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/éter 100:1 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 2,017 g (80,6%) tiszta cím szerinti vinil-dibromidot kapunk halványsárga kristályok alakjában, olvadáspontja 123-124’C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/éter 9:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,67.

Tömegspektrum; (Més H⁺=438⁺).

Elemi összetétel a Ci9Hi6NFBr2 képletre: számított: C=52,20, H=3,69, N=3,20, F=4,35, Br=3656; talált C=52,25, H=3,69, N=3,18, F=4,24, Br=3659%.

H. 2-Etinil-l -(4-fluor-fenil)-3-(1 -metil-etil)-lH-indol ml száraz tetrahidrofuránt szárazjég/aceton keverékében -78 °C-ra lehűtve 55 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal (8,8 mmól, 2,2 ekvivalens) kezelünk, és 15 perc alatt argonatmoszférában hozzácsepegtetjük 1,749 g (4 mmól) G. rész szerinti vinil-dibromid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát A sárga színű elegyet -78 °C-on 20 percig keverjük, majd a reak-ciót 10 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre melegítjük, etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist telített ammőmumklorid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,216 g sötét zöldesbama olajat kapunk. A nyers olajat Merck kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/éter 300:1 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat bepárolva 1,084 g (975%) cím szerinti indolacetilént kapunk, mint fluoreszkáló zöld olajat

Az Ή-MMR (CDC1₃, 270 MHz) az előállítani kívánt acetilén és a nemkívánatos olefin 18:1 arányú keverékét mutatja.

Vékonyréteg-kromatogram. (hexán/etil-éter 50:1, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,55.

J. (S)-4-((2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-lE[-indol-2-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3 -{[(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

Foszfono-kloridátot készítünk a 25. példa szerinti foszfonsav-monometil-észter-diciklohexil-aminsóból a következő módon.

4,32 g (6,83 mmól, 1,75 ekvivalens) diciklohexilaminsóból a szabad savat regeneráljuk úgy, hogy Ι,θ n sósav és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist 1,0 n sósav kétszer és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így

6,8 mmól szabad savatkapunk, mint tiszta viszkózus olajat. 6,8 mmól foszfonsav-monometil-észter 10 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 1,72 ml (13,7 mmól, 2 ekvivalens) desztillált trirnetil-szilil-dietil-aminnal kezeljük, és a tiszta oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Akeveréket vákuumban bepároljuk, 2*20 ml száraz benzollal lepároljuk és 15 percig vákuumszivattyún szívatni hagyjuk. A nyers szililezett savat egy csepp száraz dimetil-formamidot tartalmazó 10 ml száraz metilén-dikloridban jégfürdőben 0’C-ra lehűtjük és 5 perc alatt 655 μΐ (7,5 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá. A sárga színű reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 45 percig argonatmoszférában keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, 2*20 ml benzollal lepároljuk és 15 percig vákuumszivattyún szívatva hagyjuk. így kapjuk a nyers foszfono-kloridátot, mint sárga viszkózus olajat.

1,084 g (3,90 mmól, 1 ekvivalens) H. rész szerinti indol-acetilén 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékében -78 °C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt 2,44 ml, 1,6 M hexános n-butil-lítiumoldatot (3,9 mmól, 1 ekvivalens) csepegtetünk, és a bíborszínű szuszpenziót argonatmoszférában -78 °C-on 30 percig keveguk. Az anionoldatot kanüllel 30 perc alatt -78 °C-on 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott foszfono- kloridáthoz csepegtetjük -78 °C-on. A sötétbarna színű reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd a reakciót 10 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, etil-acetát és telített ammónium-kloridoldat között megosztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,968 g (71,1%) cím szerinti etinil-foszfmátot kapunk halványsárga olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram. (hexán/aceton 7:3, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,25.

Tömegspektrum: (M+H*-710⁺).

HU 205 125 Β

K. (S)-3-{[(l,lDimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({2•[l-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-lH-indol-2-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-butánsav

950 mg J. rész szerinti acetilén 10 ml metanollal készített, argonnal átöblített oldatát 238 mg (25%) 10%-os platina/szénkatalizátorral kezeljük és a fekete szuszpenziót 1 bar nyomású hidrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. A katalizátort Millipore polikarbonát szúrón (0,4 pm) szűrve eltávolítjuk és az előszűrletet és szűríetet vákuumban bepároljuk. így sárga olajat kapunk. A nyers olajat Merck-kovasavgélen flashkromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát 8:2 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat bepároljuk, így 915 mg (86,7%) tiszta, cím szerinti telített foszfinátot kapunk, mint fehér habot.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán 4:1): Rf-0,39.

Tömegspektrum: (M+H⁺=714⁺).

L. (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fena)-3-(l-metil-etíl)-lH-indol-2-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

915 mg (1,22 mmól) K. rész szerinti szilil-éter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 280 pl (4,88 mmól, 4 ekvivalens) jégecettel és 3,3 ml 1,1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal (3,66 mmól, 3 ekvivalens) kezeljük, és a reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakciókeverékhez 8 ml jéghideg vizet adunk, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telített nátium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 955 mg sárga olajat kapunk, ezt a nyers olajat Merck-kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton 1:1 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 521 mg (85,5%) előállítani kívánt cím szerinti alkoholt kapunk, mint halványsárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán 3:2, ultraibolya fény+PMA): Rf=0,21.

Tömegspektrum: (M+H⁺=476⁺).

M. (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-lH-indol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó

505 mg (1,06 mmól) L. rész szerinti diészter 10 ml dioxánnal készített oldatát feleslegben vett 1,0 n lítiumhidroxid-oldattal (3,7 ml, 3,7 mmól, 3,5 ekvivalens) kezeljük, és a keveréket 65 °C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 1,5 órán át melegítjük. Areakciókeveréket vízzel hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így világossárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers szilárd terméket kis mennyiségű vízben szuszpendáljuk és HP-20 gyantán (15 cm ágy, 25 mm oszlopátméró) kromatografáljuk, semleges kémhatásig vízzel, majd metanollal eluálva. A termékfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük és liofilizáljuk. így 484 mg (95,4%) előállítani kívánt cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav 8:1:1, ultraibolya fény+PMA): Rf=0,39.

Elemei összetétel a C23H2jNOjFP»2Li+l,03 mól víz képletre (molekulasúly: 477,91):

számított: C=57,80, H=5,72, N=2,93, F-3,97, P=6,48; talált: C=57,80, H=6,01, N-3,01, F=3,93, P-6,41%.

17. példa (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-feml)-3-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil-etil)-lH-indol-2-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

987 mg (1,39 mmól) 16. példa J. rész szerinti szililéter 12 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 320 pl (5,6 mmól, 4 ekvivalens) jégecettel, majd 3,8 ml

1,1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldattal (4,17 mmól, 3 ekvivalens) kezeljük, és az elegyet éjszakán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 10 ml jéghideg vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal háromszor, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,0 g sárga olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatogram kevés monosav képződését jelzi, amit diazometán éteres oldatával kezelve metil-észterré alakítunk. A diazometán feleslegét jégecettel hatástalanítjuk és a keveréket vákuumban bepároljuk. így 1,012 g barna olajat kapunk. A nyers olajat Merck-kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 600 ml hexán/aceton 8:2 arányú keverékkel, majd hexán/aceton 1:1 arányú keverékkel végezzük. A termékfrakciókat bepároljuk, így 516 mg (78,7%) szabad, cím szerinti alkoholt kapunk, mint világosbarna olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol 9:1 arányú elegye, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,41.

Tömegspektrum: (M+H⁺=472⁺).

B. (S)-4-({2-[1 -(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil-etil)-lH-indol-2-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi•butánsav-dilítiumsó

516 mg (1,09 mmól) A. rész szerinti diészter 10 ml dioxánnal készített oldatát 3,8 ml (3,8 mmól, 3,5 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a tiszta keveréket 60 °C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában keverés közben 1,5 órán át melegítjük. Areakciókeveréket vízzel hígítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradék olajat minimális mennyiségű vízzel felvesszük és HP-20 gyantán (15 cm ágy, 25 mm oszlopátmérő) kromatografáljuk, az eluálást semlegességig tiszta vízzel, majd víz/metanol 1:1 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, 50 ml vízzel felvesszük, szűrjük és liofilizáljuk. így 447 mg (82,3%) előállítani kívánt, cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav 8:1:1, ultraibolya fény és PMA): Rf-0,39.

HU 205125 Β

Elemi összetétel a C2₃H2iO₅PNF*2Li+2,27 mól H₂O képletre (mólsúly: 496,19):

számított: 0=55,67, H=5,19, N=2,82, F=3,83, P=6,24; talált 0=55,69, H=5,37, N=2,82, F=3,85, P=6,19%.

18. példa (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-fenil}-etinil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. 1 -(Metoxi-metoxi)-3,5-dimetil-benzol

Pentánnal előmosott nátrium-hidrid (85,3 mmól)

150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argonatmoszférában, 0 ’C-ra lehűtve 10 perc alatt 10,42 g (85,3 mmól) 3,5-dimetil-fenol 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A fenol adagolásának befejezése után a reakcióelegyet 0 °Oon 10 percig keveq'ük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 20 percig keverjük. Az alkoxidoldathoz 42 ml száraz dimetil-formamidot adunk, majd lassan hozzáadjuk 11,19 g (89,6 mmól) bróm-metil-metil-éter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát Fehér csapadék képződik. Areakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keveq’ük, majd a reakciót 25 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat lassú hozzáadásával leállítjuk. A tetrahidrofuránt a reakciókeverékből rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és az így kapott oldatot telített nátriumklorid-oldattal hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűq'ük. Az oldószert eltávolítva narancsszínű olajat kapunk, ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk, 5% étert tartalmazó hexánnal eluálva. 12,0 g (85% kitermelés) cím szerinti metoxi-metil-étert kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 15% etilétert tartalmazó hexán): Rf=0,45.

Tömegspektrum: m/e 166 (M⁺), 165 (M⁺-H)'.

B. 2-(Metoxi-metoxi)-4,6-dimetil-benzaldehid

265 ml 25 M hexános n-butil-lítium-oldathoz 30 ml ciklohexánban argonatmoszférában 7,70 g (79,45 mmól) tetrametil-etilén-diamint adunk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 20 perc alatt 11,00 g (66,21 mmól) A. rész szerinti metoxi-metil-étert hozzácsepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keveqük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 10 percig keveq'ük. Ezután az anionoldatot adagolótölcsér segítségével 5,81 g (79,45 mmól) dimetil-foimamid 100 ml száraz ciklohexánnal készített oldatához adjuk argonatmoszférában szobahőmérsékleten. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveq'ük, majd a reakciót metanollal leállítjuk. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a visszamaradó narancsszínű olajat éter/víz 1:1 arányú keverékében feloldjuk. A vizes fázist éténél háromszor extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk, így narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, 20% étert tartalmazó hexánnal eluálva. 7,7 g (60%) előállítani kívánt, cím szerinti aldehidet kapunk, mint tiszta olajat

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 15% étert tartalmazó hexán): Rf-0,14.

Tömegspektrum: m/e 195 (M+H)⁺, 179 (M-CH3)⁺, 163 (M-0CH3)⁺, 149 (M-O₂CH₅)⁺.

C. 2-Hidroxl-4,6-dimetil-benzaldehld

6,89 g (35,5 mmól) B. rész szerinti metoxi-metiléter 130 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 355 ml 1 mólos sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet gyenge visszafolyatásig melegítjük és 30 percig keverjük, ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és a dioxánt rotációs bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és éterrel kétszer újra extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így zöldes színű szilárd terméket kapunk, amit hexánból átkristályosítunk. A kitermelés 4,01 g (75%).

Vékonyréteg-kromatogram (25% etil-étert tartalmazó hexán, kovasavgél): Rf=0,48. Olvadáspontja 46-48 °C.

Tömegspektrum: m/e 151 (M+H)⁺, 135 (M-CH₃)⁺.

D. 2-[(4-Fluor-fenil)-metoxi]-4,6-dimetil-benzaldehid

4,0 g (26,7 mmól) C. rész szerinti fenol 30 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát argonatmoszférában keverjük, majd a fenololdathoz 4,43 g (32 mmól) szilárd kálium-karbonátot adunk szobahőmérsékleten és az elegyet 35 percre 60 °C-ra melegítjük. Az így kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és 5,55 g (29,3 mmól) p-fluor-benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 ’C-ra felmelegítjük és 2 órán át keverjük, ezután 50 ml jeges vízbe öntjük és az elegyet éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, így sárga, szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket flashkromatográfiával tisztítjuk, 15% étert tartalmazó hexánnal eluálva. 4,48 g (60%) cím szerinti benzil-étert kapunk, mint fehér, szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 25% étert tartalmazó hexán): Rf=0,34.

Tömegspektrum: m/e 259 (M+H)⁺, 231 (M-CH0)⁺, 109 (M-C₇HéF)⁺.

E. l-(22-Dibróm-etenil)-2,4-dimetil-6-(fenil-metoxi)-benzol

4,42 g (17,13 mmól) D. rész szerinti aldehid 170 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát argonatmoszférában jeges, sós fürdőben lehűtjük. A lehűtött oldathoz 14,4 g (55,0 mmól) trifenil-foszfint adunk, és az elegyet keveq’ük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. Ekkor adagolótölcsér segítségével 12 perc alatt 50 ml metilén-dikloridban oldott 8,52 g (25,7 mmól) tetrabróm-metánt adunk az oldathoz. Az adagolás befejezése után a narancsszínű reakcióoldatot 0 ’C-on 1 óra 15 percig keverjük. A reakciót 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk és az elegyet erélyesen keverjük. A vizes fázist

HU 205 125 Β eltávolítjuk és metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos oldatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, így 13 g cím szerinti dibromidot kapunk sárgásbarna, szilárd anyag alakjában. A cím szerinti dibromidot flash-kromatográfiával tisztítjuk, 2% étert tartalmazó hexánnal eluálva. így 5,49 g (77% kitermelés) cím szerinti dibromidot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% étert tartalmazó hexán): Rf=0,28.

Tömegspektrum: m/e 413 (M+H)⁺, 333,335 (M-Br)⁺, 317 (M-CW), 109 (M-C₁₀H₉OBr₂)⁺.

F. l-Etinil-2-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-4,6-dimetil-benzol

5,48 g (13,3 mmól) E. rész szerinti dibromid 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -78 °C-ra lehűtjük. A dibromidoldathoz 10 perc alatt 10,6 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot (26,5 mmól) adunk. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót -78 °C-on telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 60 ml vízzel hígítjuk és a vizes fázist éténél kétszer extraháljuk. Valamennyi szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így 3,8 g cím szerinti benzil-oxi-acetilént kapunk sárga, szilárd anyag alakjában. A cím szerinti benzil-oxi-acetilént flash-kromatográfiával tisztítjuk, 3% étert tartalmazó hexánnal eluálva. 2,76 g cím szerinti acetilént kapunk, mint fehér, szilárd terméket. Akitermelés 85%.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% étert tartalmazó hexán): Rf-0,17.

Tömegspektrum: m/e 255 (M+H)⁺, 159 (M-CőKiF)⁴·, 109 (M-CioH₉0)⁺.

G. (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]•fenil}-etinil)-hidroxi-foszfinil]-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

2,76 g (11 mmól) F. rész szerinti acetilén 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -78 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz -78 °C-on 8 perc alatt 4,4 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet -78 °C-on 40 percig keverjük.

17,4 mmól 25. példa szerinti DCHA-sóból készített foszfonil-kloridátot 60 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában -78 °C-ra lehűtünk. Ehhez az oldathoz adjuk 8 perc alatt a fenti etinil-anion-oldatot. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót -78 °C-on telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A vizes fázist vízzel hígítjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A tetrahidrofurános fázisból a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és az így kapott narancsszínű olajat éterrel felvesszük. Valamennyi éteres oldatot egyesítjük és egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk és szűrjük. így 9,4 g cím szerinti etinil-foszfinsavat kapunk narancsszínű gumiszerű anyag alakjában az oldószer eltávolítása után. A cím szerinti etinil-foszfinsavat flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/toluol/etil-acetát 5:1:4 arányú keverékével végezve. így 4,23 g cím szerinti etinil-foszfinsavat kapunk, mint tiszta gumiszerű anyagot. A kitermelés 56%.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/toluol/etil-acetát 5:1:4): Rf=0,28.

Tömegspektrum: m/e 609 (M+H-CeHj)⁴, 255 (C₁₄Hi₉SiO)⁺.

H. (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-fenil}-etinil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,455 g (0,66 mmól) G. rész szerinti etinil-foszfinátot 10 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 0,16 g (2,66 mmól) ecetsavat adunk, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetjük tetrabutil-ammónium-fluorid 1,1 M tetrahidrofurános oldatát (1,8 ml, 2,0 mmól). Areakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd a reakciót 30 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist eltávolítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisból a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a visszamaradó olajat etilacetátban feloldjuk és a vizes fázis extraktumaival egyesítjük. Ezt az etil-acetátos oldatot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot megszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így 0,40 g cím szerinti hidroxi-etinil-foszfinátot kapunk olaj alakjában. A cím szerinti hidroxi-etinil-foszfinátot flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 100%-os etil-acetáttal végezve. Az etinil-foszfinátot 79%-os kitermeléssel kapjuk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 7:3): Rf=056.

Tömegspektrum: m/e 449 (M+H)⁺, 431 (M-0H)⁺, 417 (M-OCH₃)⁺.

J. (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-fenil}-etinil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,191 g (0,43 mmól) H. rész szerinti etinil-foszfinát 6,0 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,4 ml n lítium- hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 55 °C-ra felmelegítjük és 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és szárazra pároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt a terméket Hp-20 gyantán (13Ο·3Ο mm) tisztítjuk, az eluálást először 100 ml vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével végezve. 0,170 g (91% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanoVammónium-hidroxid/víz 7:2:1): Rf-0,37.

Tömegspektrum: (FAB) m/e 421 (M+H)⁺, 427 (M+Li)⁺, 433 (M+2Li)⁺.

Elemi összetétel a C2iH₂o06FPLÍ2*l,4H₂0 képletre: számított: 055,09, H-4,98, F-4,15, P-6,78; talált 055,13, H-5,25, F-4,08, P-6,91%.

HU 205125 Β

19. példa (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-fenil}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4•[(2-{2-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-4,6-dimetil-fenil}-etil)-metoxi-foszfinil]-butánsav-metil-észter

1,34 g (1,95 mmól) G. rész (18. példa) szerinti etinilfoszfinátot 12 ml metanolban keverünk és 0,040 g platina-oxidot adunk hozzá. A metanolos oldaton 10 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át és a hidrogénatmoszférát gázzal töltött gömbbel fenntartjuk. A reakcióelegyet 5 óra 15 percig hagyjuk szobahőmérsékleten, ekkor a reakció befejeződik és a reakcióoldaton argont buborékoltatunk át. A reakcióelegyet finom zsugorított üvegszürőn celitrétegen megszűrjük és a katalizátort metanollal átmossuk. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, így 1,4 g cím szerinti telített foszfínátot kapunk tiszta gumiszerű anyag alakjában. A cím szerinti telített foszfínátot flash-kromatográfiával tisztítjuk, 60% etil-acetát és hexán keverékével eluálva, majd az anyagot a kissé szennyezett frakciókból hexán/aceton/toluol 6:2,5:1,5 arányú keverékével újra kromatografáljuk. így 1,17 g (86% kitermelés) cím szerinti telített foszfínátot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 80% etilacetátot tartalmazó hexán): Rf=0,45.

Tömegspektrum: m/e 691 (M+H)⁺, 659 (M-0CH₃)⁺, 635 (M-CgHisOSi)⁴·.

B. (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-fenil}-etil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,16 g (1,68 mmól) A. rész szerinti foszfínátot 25 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverünk. Afoszfinátoldathoz0,40 ml jégecetet csepegtetünk, majd 5 perc alatt 4,6 ml 1,1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 50 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet néhány percig keveijük, majd telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist rotációs bepárióban bepárolva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és az így kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk és valamennyi etil-acetátos oldatot egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. így 1,13 g cím szerinti hidroxi-foszfínátot kapunk tiszta olaj alakjában. A cím szerinti hidroxi-foszfinátot flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 100%-os etil-acetáttal végezve. így kapjuk a cím szerinti hidroxi-foszfínátot mint tiszta olajat, a kitermelés 83%.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán, 6:4): Rf-0,27.

Tömegspektrum: m/e 453 (M+H)⁺, 343 (M- C7H6F)*.

C. (S)-4-[({2,4-Dimetil-6-[(4-fluor-feml)-metoxi]-fenil}-etil)-hidroxÍ-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,594 g (1,3 mmól) B. rész szerinti foszfínátot 19 ml dioxánban szobahőmérsékleten keverünk, keverés közben szobahőmérsékleten 4,0 ml 1 n lítium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet 55 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 20 percig 55 °C-on hagyjuk, ekkor fehér, tömör csapadék képződik, az elegyhez 4,0 ml dioxánt adunk és az így kapott szuszpenziót 55 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket 2,5 órát hagyjuk 55 ’Con, majd 3 ml vizet adunk hozzá, ekkor a reakciókeverék kitisztul. Areakciókeveréketmég3 órán át hagyjuk 55 ’C-on, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a dioxánt és a vizet rotációs bepárióban eltávolítjuk, így kapjuk a cím szerinti disavat, fehér szilárd termék alakjában, amit 15 percre nagyvákuumba helyezünk. A cím szerinti disavat HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk, először 100 ml vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluálva. A cím szerinti disavat 67%-os kitermeléssel fehér liofilizátum alakjában kapjuk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1): Rf-0,36.

Tömegspektrum: m/e (FAB), 425 (M+H)T 437 (M+H+2Li)⁺.

Elemi összetétel a C2iH24OeFP’l,15H2O képletre: számított: C-55,19, H-5,80, F-4,16, P-6,78; talált: C-55,19, H-5,80, F-4,29, P-6,83%.

20. példa (S)-4-({2-[(l,l’ -Bifenil)-24l]-etinilj-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. (S)-4-({2-[(l,l’-Bifenil)-2-il]-etinil}-hidroxi-foszflnil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,61 mmól (0,985 g) (9. példa) D. rész szerinti foszfínátot 19,6 ml száraz tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverünk. Az oldathoz 0,386 g (6,44 mmól, 0,368 ml) jégecetet, majd 8 perc alatt 4,40 ml (4,84 mmól) 1,1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakciót 30 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A tennéket flash-kromatográfiával (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merckkovasavgél, 40% aceton/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség) izoláljuk. A termékfrakciókat koncentráljuk, toluollal azeotrőposan lepároljuk, és a maradékot vákuumban bepároljuk. így 0,369 g (0,991 mmól) cím szerinti alkoholt kapunk, mint viszkózus sárga olajat, a kitermelés 62%. (Kapunk még 0,098 g, 0,263 mmól, 16% kitermeléssel egy kissé szennyezett terméket.)

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán): Rf-0,35.

Tömegspektrum: Cl m/e 373 (M+H)⁺.

HU 205 125 B

B. (S)-4-({2-[(l,r-Bifenil)-2-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,275 g (0,739 mmól) A. szerinti diésztert 7,57 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk és 2,22 ml (2,22 mmól) 1M lítium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezt az opálos reakciókeveréket 55 °C hőmérsékletű olajfürdőben 45 percig melegítjük. Areakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószereket rotációs bepárlóban és nagyvákuumban (90 perc) eltávolítjuk, Az így kapott sárga habot feloldjuk 4 ml desztillált vízben és HP-20 kromatográfiás oszlopon (2,5 cm· 19 cm) eluáljuk, minden 1,4 percben 10 ml-es frakciókat szedve. Az oszlopot vízzel eluáljuk, amíg 15 frakciót leszedtünk és a termék már nem lúgos, majd az eluálást metanol/víz 45:55 arányú keverékével folytatjuk. A terméket nagyvákuum-szivattyúval foszfor-pentoxid felett 16 órán át liofilizáljuk kétszer, így 0,231 g (0,649 mmól, 88% kitermelés) cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1): Rf=0,55.

Tömegspektrum: (FAB m/e 345 (M+H)⁺, 351 (M+Li)⁺, 357 (M+2Li)⁺.

Elemi összetétel a Ci₈HuO5PLi+l,42 móbH₂O képletre (mólsúly: 381,75):

számított C-56,63, H-4,71, P—8,07; talált: C-56,62, H-4,70, P-8,07%.

21. példa (S)-4-[(2-{3,5-Dimetil-[l,r -bifenil] -2-il}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. 3,5-Dimetil-[l,r-bifenil]-2-karboxaldehid A reakcióhoz használt fenil-magnézium-bromidot (Aldrich) mint 3 M etil-éteres oldatot használjuk. 3,35 g (4,48 mmól) 1. példa B. rész szerinti dipalládium-komplexet és 9,40 g (35,85 mmól) trifenil-foszfint 67,2 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten argonatmoszférában 30 percig keverünk. A reakciókeveréket 0 ’C-ra lehűtjük és részletekben, de gyorsan 11,95 ml (35,84 mmól) 3 M éteres fenil-magnézium-bromid Grignard-reagenst adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és egyrészletben 22,4 ml 6,0 n sósavval kezeljük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, celitrétegen szűrjük, éterrel mossuk, a szürletet sóoldattal mossuk, toluollal azeotróposan lepároljuk és vákuumban bepároljuk. így sárga, szilárd terméket kapunk, amit flash-kromatográfiával (95 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 100% hexán —> 3% éter/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség) kétszer tisztítunk, így 2,95 g sárga, szilárd terméket kapunk (1,88 g, 8,96 mmól, 100% kitermelés a cím szerinti aldehidre és 1,06 g trifenil-foszfin). Ezt a keveréket közvetlenül használjuk a B. rész szerinti vegyület előállításához.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 5% éter/hexán): Rf-0,30.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 211 (M+H)⁺, 263 (M2+H)⁺, 473 (Mj+M2+H)⁺.

Mi-A. rész szerinti aldehid, M₂-trifenil-foszfin.

B. 2-(2,2-Dibróm-etenil)-3,5-dimetil-[l,r-bifenil]

1,88 g (8,96 mmól) A. rész szerinti aldehid és 6,90 g (26,4 mmól) trifenil-foszfin keverékét 88 ml száraz metilén-dikloridban -5 ’C-on 10 percig keverjük. A reakcióelegyet 5 °C-on tartva 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,38 g (13,2 mmól) tetrabróm-metán 32 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át -5 ’C-on keverjük, idővel az elegy egyre sötétebb narancsszínű lesz. A reakciót 85 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket tisztítjuk úgy, hogy a nyers terméket metilén-dikloridban 25 g Merck-kovasavgélre előre abszorbeáljuk és ezt használjuk egy flash-kromatográfiás oszlophoz (50 mm átmérő, 152 mm Merck- kovasavgél, 4% metilén-diklorid/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség). így 2,18 g (5,96 mmól, 68% kitermelés) cím szerinti vinil-dibromidot kapunk, mint viszkózus színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metilén-diklorid/hexán): Rf-0,37.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 365/367/369 (M+H)⁺.

C. 3,5-Dimetil-2-etinil-[l,l’-bifenil]

2,10 g (5,74 mmól) B. rész szerinti vinil-dibromid 29,11 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában kezeljük és -78 ’C-ra lehűtjük. Az oldathoz 20 perc alatt 4,59 ml (11,47 mmól)

2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, így sötétbordó színű oldatot kapunk. Ezt az oldatot -78 ’C-on még egy órán át keverjük, majd a reakciót -78 ’C-on 25 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vízzel hígítjuk és a vizes fázist éter/hexán 1:1 arányú keverékével extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 1% éter/hexáneluens) izoláljük, így 1,08 g (5,23 mmól, 91% kitermelés) cím szerinti acetilént kapunk, mint színtelen olajat, amely 16 órán át -20 ’C-on tárolva kék színű lesz.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% hexán): Rf-0,32.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 207 (M+H)⁺.

D. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-[(2-{3,5-dimetil-[l ,1 ’ -bifenil] -2-il}-etinil)-metoxi-foszfinil]-butánsav-metil-észter

0,950 g (4,61 mmól) C. rész szerinti acetilén 27,3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmosz35

HU 205 125 Β férában keverjük és -78 °C-ra lehűtjük. Ezután 20 perc alatt 1,84 ml (4,61 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk hozzá, így sötétbordó/bama színű oldatot kapunk. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on keverjük, ekkor szuszpenzió képződik, majd 0 °C-ra felmelegítjük és 15 percig keverjük. (Ekkorreakciókeveréksötétbordó színű homogén oldattá változik.) Végül 40 °C-ra visszahűtjük, az oldat ekkor homogén marad. Ezután a propinil-amon-oldatot -40 °C-on 25 perc alatt 8,12 mmól 1. példa E rész szerinti foszfinil-kloridát 27,3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített, -78 °C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük keverés közben argonatmoszférában. Amikor a propinil-anion-oldat adagolását a foszfinil-kloiidátoldathoz befejeztük, a sötét narancsszínű reakcióelegyet I órán át -78 °C-on keverjük, és a reakciót -78 °C-on 50 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és vízzel hígítjuk. A vizes fázist éténél extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash- kromatográfiával (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merc-kovasavgél, 50% etil-acetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség) izoláljuk, így 0,609 g (0,945 mmól, 21%) cm szerinti foszfinátot kapunk, mint aranysárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% etilacetát/hexán): Rf-0,32.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 639 (M+H)⁺.

E. (S)-4-[(2-{3,5-Dimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

0,876 g (1,37 mmól) D. rész szerinti foszfinát 13 ml metanollal készített oldatán 10 percig argont buborékoltatunk át. Ezután az oldathoz 0,315 g (10%-os palládium/szénkatalizátort adunk és az elegyet Parr-hidrogénező berendezésben 2,7 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet 24 órán át rázzuk, majd celitrétegen zsugorított üvegtölcsérben megszűrjük. A celitet metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 0,896 g sárga olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merckkovasavgél, 40%-»50% etil-acetát/hexáneluens). így 0,680 g (1,06 mmól, 77% kitermelés) cím szerinti telített foszfinátot kapunk, mint halványsárga habot. A flash-kromatográfiás oszlopot metanollal eluálva még 0,087 g kissé szennyezett terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán): Rf=0,27.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 643 (M+H)⁺.

F. (S)-4-[(2-{3,5-Dimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszftnil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,66 g (1,03 mmól) E. rész szerinti foszfinátot

12,65 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverünk. Ehhez az oldathoz 0,247 g (0,236 ml, 4,12 mmól) jégecetet, majd 2,81 ml (3,09 mmól) 1,1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a reakciót 25 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flashkromatográfiával tisztítjuk (40 mm oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 50% aceton/hexáneluens). így 0,363 g (0,898 mmól, 87% kitermelés) cím szerinti alkoholt kapunk, mint fehér, szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán): Rf=0,30.

Tömegspektrum: (FAB) m/e 405 (M+H)⁺.

G. (S)-4-[(2~(3,5-Dimetil[l,l ’ -bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfinU]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó 0,355 g (0,878 mmól) E rész szerinti diésztert 9 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk és 2,63 ml (2,63 mmól) 1 mólos lítium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezt a homogén reakciókeveréket olajfürdőben 55 °C-ra melegítjük. Az elegyet 55 °C-on 10 percig keverjük, ekkor fehér szuszpenzió képződik. Ehhez a szuszpenzióhoz még 9 ml dioxánt és 2 ml vizet adunk és a szuszpenziót 45 percre 55 °C-ra felmelegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószereket rotációs bepárlőban eltávolítjuk és a terméket egy órára nagyvákuumba helyezzük. Az így kapott fehér, szilárd terméket HP-20 gyantaoszlopon (18 cm*2,5 cm) eluáljuk. 10 ml-es frakciókat szedünk minden 1,4 percben. Az oszlopot vízzel eluáljuk, amíg 15 frakciót szedtünk, majd metanol/víz 1:1 keverékével eluáljuk. A terméket háromszor liofilízáljuk és 4·8 órára vákuumszívatással foszfor-pentoxid fölé helyezzük. 0,289 g (0,744 mmól, 85% kitermelés) cím szerinti disavat kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1): Rf=0,56.

Elemi összetétel a C2oH230jPLÍ2+0,34mól H₂O képletre (mólsúly: 394,31):

számított C=60,92, H=6,05; talált C=60,95, H=6,18%.

Tömegspektrum: (FAB) m/e 389 (M+H)⁺.

22. példa (S)-4-[(2-{4’ -Fluor-3,5-dlmetil-[l,I ’ -bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfinil] -3 -hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. Bróm-(4-fluor-fenil)-magnézium

1,08 g (44,35 mmól) lángon szárított magnéziumforgácsot 40 ml vízmentes éterben argonatmoszférában keverünk. A magnéziumhoz erélyes keverés közben 40,3 mmól l-bróm-4-fluor-benzolt csepegtetünk. A reakciót ultrahangkészülékkel indítjuk be, majd a halogenidet olyan ütemben csepegtetjük, hogy a visszafolyást fenntartsuk. Miután a bromid adagolását befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd visszafolyatásig melegítjük és végül szobahőmérsékletre lehűtjük. Ez az eljárás aranysárga áttet36

HU 205 125 Β sző Grignard-oldatot eredményez, amely 40,32 mmól cím szerinti Grignard-reagenst tartalmaz, mint 0,91 M éteres oldatot.

B. 4’-Fluor-3,5-dimetil-[l,l ’-bifenil]-2-karboxaldehid

Referencia: Stockker és munkatársai: Journal of Med. Chem., 29,170-181 (1986).

3,20 g (4,35 mmól) 1. példa B. rész szerinti palládiumkomplex és 10,58 g (40,32 mmól) trifenil-foszfin keverékét 67,2 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten argonatmoszférában 30 percig keveq’ük. Ezután a reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük és részletekben, de gyorsan 44,43 ml (40,32 mmól) A. rész szerinti Grignard-reagenst adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A keveréket 0 ’C-ra lehűtjük, egy részletben 21,75 ml 6,0 n sósavval kezeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keveq'ük. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat celitrétegen szűq’ük. A celitet éterrel mossuk és az egyesített színieteket sóoldattal mossuk, toluollal kétszer azeotropikusan lepároljuk, így narancssárga, szilárd terméket kapunk. A cím szerinti aldehidet flash-kromatográfiával izoláljuk, 95 mm átmérőjű oszlopot, 152 mm Merck-kovasavgélt, először hexán, majd 3% etil-étert tartalmazó hexáneluenst használva, 50 mm/perc áramlási sebességgel. így kapjuk a végső reakciótermék keveréket, amely a cím szerinti aldehidből és trifenil-foszfinból áll. A termék halványsárga, szilárd anyag (3,70 g, amely feltehetően 1,99 g, 8,7 mmól, 100% kitermelésű cím szerinti aldehidet és 1,70 g trifenil-foszfint tartalmaz. Ezt a vegyületkeveréket használjuk közvetlenül a C. rész szerinti vegyület előállításához.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 5% éter/hexán): Rf-025.

Ή-MMR (270 MHz, CDCIj):

C. 2-(2,2 -Dibróm-etenil)-4’ -fluor-3,5-dimetil-[1,1’-bifenil]

1,99 g (8,70 mmól) B. rész szerinti aldehid és 6,85 g (26,1 mmól) trifenil-foszfin keverékét 87 ml száraz metilén-dikloridban -5 ’C-on 10 percig keverjük. A reakciókeveréket -5 ’C-on tartva 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,33 g (13,05 mmól) tetrabróm-metán 43 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -5 ’C-on egy órán át keverjük, így sötét narancsszínű oldatot kapunk. A reakciót 80 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk. A metilén-dikloridos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrlethez 25 g Merck-kovasavgélt keverünk. Az oldószert eltávolítjuk és az előre abszorbeált terméket flash- kromatográfiával tisztítjuk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 4% metilén-diklorid/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség). így 2,32 g (6,04 mmól, 69% kitermelés) cím szerinti vinil-dibromidot kapunk, mint színtelen olajat

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 5% metilén-diklorid/hexán): Rf=0,43.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 383/385/387 (M+H)⁺.

D. 4’ -Fluor-3,5-dimetil-2-etinil-[l ,1' -bifenil]

2,30 g (5,99 mmól) c. rész szerinti vinil-dibromid 33 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában keverjük és -78 ’C-ra lehűtjük. Az oldathoz 4,79 ml (11,97 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, így sötét bíborszínű oldatot kapunk. Az elegyet -78 ’C-on még egy órán át keverjük, majd a reakciót -78 ’C-on 25 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 25 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist éter/hexán 1:1 arányú keverékével négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával izoláljuk (50 mm oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 0,50% éter/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 1,25 g (5,57 mmól, 93% kitermelés) cím szerinti propinilvegyületet kapunk, mint színtelen olajat kapunk, amely 20 ’C-on tárolva kék színű lesz.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% hexán): Rf»0,25.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 225 (M+H)⁺.

E. (S)-4-[(2-{4‘-Fluor-3,5-dimetil-[l,1'-bifenil]-2-il}-etiml)-hidroxi-foszfinil]-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

1,18 g (5,24 mmól) D. rész szerinti etinil-vegyület 28 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában keverjük és -78 ’C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz 2,10 ml (5,24 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk 25 perc alatt, ekkor a reakciókeverékbíbor/bama színű lesz. Areakciőelegyet -78 ’C-on egy órán át keverjük, majd 0 ’C-ra felmelegítjük, 10 percig keverjük és -78 ’C-ra visszahűtjük. Az acetilénes anionoldatot -78 ’C-on 20 perc alatt 8,32 mmól 1. példa

F. rész szerinti foszfinil-kloridát 28 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -78 ’C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük aigonatmoszférában keverés közben. Az adagolás befejezése után a sötét narancsszínű reakcióelegyet -78 ’C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldattal -78 ’C-on leállítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával izoláljuk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 40% etil-acetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség). így 0,730 g (1,11 mmól, 21% kitermelés) cím szerinti etinil-foszfínátot kapunk, mint zöld színű viszkózus olajat

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% etilacetát/hexán): Rf-0,36.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 657 (M+H)⁺.

HU 205 125 Β

-il}-etil)-hidroxi-foszfiml] -3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butánsav-metil-észter

0,685 g (1,04 mmól) E. rész szerinti etinil-foszfinát

9,9 ml metanollal készített oldatán 10 percig argongázt buborékoltatunk. át. Ezután az oldathoz 0,239 g 10%-os palládium/szénkatalizátort adunk és a reakcióelegyet Parr-hidrogénező berendezésben 2,7 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet 24 órán át rázzuk, majd zsugorított üvegszűrőn celitrétegen megszűrjük, a celitet metanollal mossuk és a szűrletett bepároljuk. így 0,638 g zöld színű olajat kapunk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (40 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél 45% etilacetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 0,530 g (0,802 mmól, 77% kitermelés) cím szerinti telített foszfinátot kapunk, mint halványsárga habot. Kapunk mg 0,09 g (0,136 mmól, 13%) kissé szennyezett terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% etilacetát/hexán): Rf=0,30.

Tömegspektrum: (Cl): m/e 661 (M+H)⁺.

G. (S)-4-[(2-{4’-Fluor-3,5-dimetil-[l,l-bifenil]-2-il}-etil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,525 g (0,794 mmól) F. rész szerinti foszfinátot 9,74 ml vízmentes tetrahidrofuránban argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverünk. Ehhez az oldathoz 0,191 g (0,182 ml, 3,18 mmól) jégecetet, majd 2,17 ml (2,38 mmól) 1,1 Mtetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a reakciót 15 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket flashkromatográfiával tisztítjuk (40 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 50% aceton/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség). A termékfrakciókat koncentráljuk és toluollal azeotropikusan szárazra pároljuk. így 0^281 g (0,665 mmól, 84% kitermelés) cím szerinti alkoholt kapunk, mint fehér, szilárd terméket. Az Ή-MMR-spektrum (270 MHz) szenynyeződést mutat, amely különböző vékonyréteg-kromatográfiás rendszerekben nem különíthető el.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán): Rf-0,31.

Ή-MMR: (270 MHz, CDClj).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 423 (M+H)⁺.

H. (S)-4-[(2-{4’-Fluor-35-dimetil-[I,r-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,20 g (0,473 mmól) G. rész szerinti diésztert 4,84 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk és 1,42 ml (1,42 mmól) 1M lítium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezt a homogén reakciókeveréket olajfürdőben 55 °C-ra melegítjük. Az elegyet 10 percig 55 ’C-on keveq'ük, ekkor fehér szuszpenziót kapunk. A reakciókeveréket még 45 percig 55 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószereket rotációs bepárlóban és nagyvákuumban (1 óra) eltávolítjuk. Az így kapottfehér habot4ml desztillált vízben feloldjuk és HP-20 kromatográfiás oszlopon (16 cm*2,5 cm) eluáljuk. 10 ml-es frakciókat szedünk minden 1,4 percben. Az oszlopot vízzel eluáljuk, amíg 15 frakciót leszedtünk, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluáljuk. A terméket kétszer liofilizáljuk és 11 órára foszfor-pentoxid fölé nagyvákuumba helyezzük, így 0,158 g (0,389 mmól, 82% kitermelés) cím szerinti lítiumot kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium- hidroxid/víz 7:2:1): Rf=0,59.

Tömegspektrum: (FAB) m/e 395 (M+H)⁺.

Elemi összetétel a CmHeFOjPLü+O^ mól H₂O képletre (mólsúly: 413,25):

számított C-58,12, H-5,56; talált C-58,14, H=6,09%.

23. példa (S)-4-((2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etmil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. 2-(p-Fluor-benzoil)-ecetsav-etil-észter

60%-os nátrium-hidridet ásványolajban (17,4 g,

0,43 mmól) száraz hexánnal kétszer mosunk, vákuumban szárítjuk, majd 44,3 ml (0,36 mmól) tiszta dietilkarbonáttal kezeljük és 22 ml (0,18 mól) p-fluor-acetofenont csepegtetünk hozzá. Miután a ketonnak körülbelül 10%-át beadagoltuk, 4 csepp etanolt adunk az elegyhez a visszafolyatás megindítására és a többi pfluor-acetofenont 1,0 óra alatt olyan ütemben adagoljuk be, hogy a vísszafolyatási körülményeket fenntartsuk. A képződött sárga, szilárd anyagot 250 ml éterben (száraz) szuszpendáljuk és argonatmoszférában még 3,0 órán át visszafolyatással forraljuk.

A reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, 200 ml éterrel hígítjuk és lassan 1,3 liter vízzel kezeljük, amíg minden szilárd anyag feloldódik. A vizes fázist a szerves fázistól elkülönítjük, 32 ml 12 n sósavval 1,0 pHértékre megsavanyítjuk és 2*500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szőjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 44,0 g nyers terméket csökkentett nyomáson (4,6 mbar) desztilláljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, mint homogén olajat, a kitermelés 24,88 g (65,8%).

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/hexán 4:1): Rf—0,46.

B. 2-(4-Fluor-benzoil)-2-(2-metil-l -oxo-propil)-ecetsav-etil-észter

60%-os ásványolajos nátrium-hidridet (10,3 g, 0,26 mmól) száraz hexánnal kétszer mosunk, vákuumban szárítjuk, 245 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és jeges vízfürdőben argonatmoszférában 0 ’C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz 20 perc alatt 24,5 g (0,12 mól) A. rész szerinti vegyületet

HU 205 125 Β csepegtetünk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük, 18,62 g (0,17 mól) izobutiril-kloridot csepegtetünk hozzá, szobahőmérsékletre felmelegítjük és 3,0 órán át keverjük. A keveréket jeges vízfürdőben 0 °C-ra lehűtjük, a reakciót 200 ml vízzel leállítjuk, így homogénoldatot kapunk, amit rotációs bepárlóban bepárolva a tetrahidrofurán legnagyobb részét eltávolítjuk. A vizes fázist 37 ml 10%-os sósavval 1,0 pH-értékre megsavanyítjuk és 3*100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 36,85 g olajat kapunk, ami a kiindulási anyagnak és két másik terméknek a keveréke.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metilén-diklorid/hexán 4:1, ultraibolya fény): Rf=0,46,0,33,0,20.

C. S-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etilpl-fenil-lH•pirazol-4-karbonsav-etil-észter

36,85 g, = 0,12 mól B. rész szerinti nyers vegyületelegyet 151 ml jégecetben feloldva nitrogénatmoszférában részletekben 18,1 ml (0,18 mól) 97%-os fenil-hidrazinnal kezelünk és az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 350 ml vízbe öntjük, 3*100 ml éterrel extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, amíg a vizes fázis lúgos lesz, majd 500 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

A sötét narancsszínű olajat egyszer 300 ml petroléterből bepároljuk, így sárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket 100 ml petroléterrel eldöizsöljük, így 15,3 g nyers terméket kapunk, amit LPS-1 kovasavgéloszlopon kromatografálunk, az oszlopot metilén-diklorid/hexán 2:1 arányú keverékével eluálva. így 11,53 g tiszta terméket kapunk. A 26,4 g anyalúgot LPS-1 kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és az így kapott vegyületet eldörzsöljük, így még 7,12 g előállítani kívánt terméket kapunk, az összes kitermelés

18,65 g (44,1%). A cím szerinti vegyület egy kis mintáját etil-éter/hexán keverékéből átkristályosítva homogén, szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 92-93 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/hexán 4:1): Rf-0,35.

Elemi összetétel:

számított: C-71,57, H-6,01, N-7,95, F-5,39; talált: C-71,62, H-5,99, N-7,91, F-5,54%.

D. 5-(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil-etil)-l -fenil-4-(hidroxi-metil)·! H-pirazol

11,53 g (32,7 mmól) C. rész szerinti vegyület 142 ml vízmentes éterrel készített oldatát 1,5 óra alatt 3,67 g (96,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid 70 ml vízmentes éterrel készített és sós jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtött szuszpenziójához csepegtetjük argonatmoszférában. A zöldes színű szuszpenziót 1,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd sós jégfürdőben 0 ’Cra visszahűtjük és 20 ml vizet csepegtetünk hozzá, amíg a gázfejlődés megszűnik. A sűrű szuszpenziót 100 ml éterrel hígítjuk és szűrjük, és a csapadékot 3*150 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 10,3 g (100% nyers kitermelés) krémszínű, szilárd terméket kapunk. Ennek a nyers terméknek 100 mg mennyiségét etil-éter/hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 58 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában, az olvadáspont 138— 140 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid): Rf=0,01.

Elemi összetétel:

számított: C=73,52, H=6,17, F=6,12, N=9,03; talált: 0=73,16, H=6,15, F-6,12, N=8,90%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=311.

E. 5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metÍl-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-karbaldehid

10,2 g (körülbelül 32,7 mmól) D. rész szerinti vegyület 85 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát 21,23 g (98,4 mmól) piridinium-klór-kromát 125 ml száraz diklór-metánnal készített oldatához adjuk gyorsan, és az így kapott sötétbarna színű oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4,0 órán át keverjük. A reakcióelegyet 750 ml éterrel hígítjuk és 10 percig keverjük. A felülúszó oldatot a kátrányszerű maradékról dekantáljuk és a maradékot 2*100 ml diklór-metánnal eldörzsöljük. A diklór-metános extraktumokat 750 ml étemel hígítjuk és az egyesített extraktumokat kovasavgélrétegen megszűrjük. A tiszta szűfletet szárazra pároljuk, így 10,0 g nyers terméket kapunk.

A nyers terméket kovasavgéloszlopon (Baker, 60200 mesh, 400 ml) kromatografáljuk, az oszlopot metilén-diklorid/hexán 4:1 arányú keverékével eluálva, így

9,6 g (95,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint szilárd terméket. Ennek 72 mg analitikai mintáját (op.: 108—110 ’C) kapjuk 100 mg-ot hexánból átkristályosítva.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid, ultraibolya fény): Rf=0,58.

Elemi összetétel:

számított: C-74,01, H-5,56, N-9,09, F-6,16; talált: C-74,10, H-5,52, N-9,12, F=6,29%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺-309.

F. 4-(2,2-Dibróm-etenil)-5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol

2,0 g (6,48 mmól) E. rész szerinti vegyület és 5,10 g (19,2 mmól) trifenil-foszfin keverékéhez 30 ml száraz diklór-metánban, a keveréket sós jégfürdőben -(510) ’C-ra argonatmoszférában lehűtve, 5 perc alatt 10 ml száraz diklór-metánban oldott 3,22 g (9,61 mmól) tetrabróm-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 15-20 ’C-on 15 percig keverjük, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml telített nátrium-hidrogén39

HU 205 125 Β karbonát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

9,33 g nyers termékkeveréket LPS-1 kovasavgéloszlopon kromatografálunk, az oszlopot metilén-diklorid/hexán keverékekkel (1:9, 1:1, 4:1) eluáljuk, így 2,75 g (91,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint szilárd terméket A cím szerinti vegyületnek egy kis mintáját átkristályosítva fehér kristályokat kapunk, az olvadáspont 88-90 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndikiorid/hexán 4:1): Rf=0,85.

Elemi összetétel:

számított 051,75, H=3,69, N=6,04, F=4,09, Bn=34,43; talált: C=51,96, H-3,51, N-5,97, F=4,22, Br-34,77%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=465.

G. 4-Etinil-5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-IH-pirazol

2,64 g (5,67 mmól) F. rész szerinti vegyület 10,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton keverékében argonatmoszférában -78 °C-ra lehűtjük és 7,16 ml (11,37 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az így kapott szuszpenzíót -78 °C-on 1 óra 20 percig keverjük, majd a reakciót 10 ml 25%-os ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciőkeveréket 3·50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 1,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint világosbarna szilárd terméket.

A nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-éter/hexán 5:95 arányú keverékével eluálva. így 1,08 g (97,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint világos aranysárga, szilárd terméket Ennek a terméknek egy kis mintáját hexánból átkristályosítva fehér, pelyhes kristályokat kapunk, az olvadáspont 106-108 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-éter/hexán 1:9, kétszer kifejlesztve): Rf=0,70.

Elemi összetétel:

számított C-78,92, H-5,63, N-9,21, F-6,24; talált C-79,22, H-5,53, N-9,28, F-6,23%. Tömegspektrum: (M+H)⁺-305.

H. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szÍlUJ-oxi}-4-({[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-IH-pirazol-4-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

2,77 g (5,55 mmól) 1. példa F. rész szerinti foszfonsav-monometil-észter és 2,1 ml (11,05 mmól) trimetil-szilil-dietil-amin keverékét 10 ml száraz diklórmetánban szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1,0 órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml száraz benzollal azeotropikusan lepároljuk és 15 percig vákuumban szívatással szárítjuk. Az így kapott viszkózus olajat 10 ml száraz diklór-metánban újra feloldjuk, 1 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá, sós jégfürdőben -10 ’C-ra lehűtjük és 530 μΐ (6,08 mmól) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ékkor élénk gázfejlődés figyelhető meg és a sőtétsárga oldatot -10 ’C-on 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 1,0 órán át. Areakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml benzollal azeotropikusan lepároljuk és vákuumban szárítjuk.

1,12 g (3,67 mmól) G. rész szerinti vegyület 9,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton keverékében argonatmoszférában -78 ’C-ra lehűtjük, 2,3 ml (3,67 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük és 30 percig -78 ’C-on keverjük. A fenti foszfokloridátot 6,5 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot szárazjég/aceton keverékében -78 ’C-ra lehűtjük argonatmoszférában és kanüllel hozzácsepegtetjük az acetilén-anion-oldatot, az adagolás alatt mindkét oldatot -78 ’C-on tartva. Areakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd a reakciót 6,0 ml 25%-os ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciókeveréket 3*100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 10 ml 25%-os ammóniumklorid-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

A nyers termékkeverék körülbelül 4,2 g mennyiségét kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot hexán/aceton 9:1 arányú keverékével eluálva. így 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint halványban» olajat, a kitermelés 57,0%.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/aceton7:3): Rf-0,33.

I. (S)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

593,9 mg (0,81 mmól) H. rész szerinti vegyület 8,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 190 μΐ (3,24 mmól) jégecettel és 2,54 ml (2,54 mmól) 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridoldattal kezeljük és az elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük, 8,5 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kezeljük és 3*75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal és 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

A nyers terméket 14 ml éter és 10 ml száraz tetrahidrofurán keverékében feloldjuk, sós jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük, feleslegben vett éteres diazo-metánnal kezeljük és 0 ’C-on 3,0 órán át keveqük. A reakciót jégecet becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk. Anyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot aceton/hexán 1:2 arányú keverékével eluálva. így 325,6 mg (80,6% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk, mint félig szilárd terméket.

HU 205 125 Β

24. példa (S)-4-({2-[5-(4-Fluor-feml)-3-(l-metil-etil)-l-fetiil-lH-pirazol-4-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

325 mg (0,65 mmól) 23. példa szerinti vegyület 7,7 ml dioxánnal készített oldatát 2,25 ml (2,25 mmól) 1 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, 55 °C hőmérsékletű olajfürdőben nitrogénatmoszférában 1,5 órán át és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Areakcíókeveréket szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk. A nyers tennéket HP-20 oszlopon (2,5 cm· 12,7 cm) kromatografáljuk, az oszlopot 400 ml desztillált vízzel és 500 ml 50%-os vizes metanollal eluálva. Az előállítani kívánt frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk. A szilárd tennéket desztillált vízben feloldjuk és liofilizáljuk, így 317,1 mg (96,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint vattaszerű szilárd liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 8:1:1): Rf=0,33.

Elemi összetétel a C24H22FN2OsP»2Li«l,3H2O képletre:

számított C=56,99, H=4,90, N=5,54, F=3,75, P=6,12; talált: C-56,98, H-5,17, N-5,46, F-3,90, P-6,26%. Tényleges molekulasúly: 505,861.

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) 8:

1,40 (d, 6H,J-7Hz),

1,81-1,98 (m, 2H),

2.35 (dd, IH, J-9 Hz, 15 Hz),

2,48 (dd, IH, J-4 Hz, 15 Hz),

3.35 (szeptett, IH, J-7 Hz),

4,42 (m, IH),

7,08-7,41 (m, 9H).

IR-spektrum (KBr): 2173 cm'¹ (C=C).

25. példa (E)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etenil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. {2-[5-(4-Fluor-feml)-3-(l-metil-etil)-l-feml-lH-pirazol-4-il]-2-hidroxi-etil}-foszfonsav-dimetil-észter

2,81 ml (25,9 mmól) dimetil-metil-foszfonát 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékében -78 °C-ra lehűtött oldatát 15 perc alatt csepegtetve 15,2 ml (24,3 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük és a fehér szuszpenziót (ami körülbelül 15 perc múlva képződik) argonatmoszférában -78 °C-on 1 órán át keverjük. Ehhez az elegyhez 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,0 g (16,2 mmól) 23. példa E. rész szerinti pirazol-aldehid 15 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát és a sárga színű elegyet -78 °C-on 30 percig keverjük. A reakciót 20 ml telített ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakciókeveréket víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 7,158 g cím szerinti nyers β-hidroxi-foszfonátot kapunk, mint sárga habot. Ennek a terméknek egy kis mintáját hexánból kristályosítva kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában, a tennék olvadáspontja 126-128 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 1:1): Rf=0,27.

Tömegspektrum: (M+H⁺=433⁺).

Elemi összetétel a C22H26O4N2PF képletre: számított: C-61,10, H=6,06, N-6,48, F=4,39, P-7,16; talált C-60,95, H=6,06, N-6,41, F=4,22, P=7,27%. Ή-MMR (CDC1₃) 8:

1,42 (6H, d),

1,94-2,40 (2H,m),

3,29 (IH, szeptett),

3,62+3,63 (2 dublett, J_H.p=ll,l Hz),

3,91 (IH, s),

5,11 (IH, bm),

6,90-7,30 (9H, m) ppm.

¹³C-MMR (CDClj) δ: 22,6,26,5,32,8 (J_GP-136,3 Hz), 52,1 (Jc-P-5,7 Hz), 60,8, 115,00, 115,4, 119,3, 119,5, 124,7, 126,3, 126,6, 128,5, 132,2, 132,3, 139,4, 139,5,

156,7,164,5 (Jc-p=265 Hz) ppm.

B. (E)-{2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etenil}-foszfonsav-dimetil-észter

7,158 g A. rész szerinti nyers hidroxi-foszfonát 40 ml száraz benzollal készített oldatát 304 mg (1,6 mmól) p-toluolszulfonsav»lH₂O-val kezeljük, és az elegyet Dean Stark-szifonnal felszerelt berendezésben viszafolyatással forraljuk (4 A molekulaszita) argonatmoszférában 2 órán át. A keveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és'vákuumban bepároljuk. így 6,893 g sárga olajat kapunk. A nyers olajat hexánnal eldörzsölve 5,692 g csaknem tiszta vinil-foszfonátot kapunk csaknem fehér kristályok alakjában. Ezt etil-acetát/hexán keverékéből egyszer átkristályosítva két kitermelésben 5,655 g (84,2% összes kitermelés az aldehidből) tiszta, cím szerinti transz-vinil-foszfonátot kapunk fehér tűk alakjában. Az olvadáspont 143-144 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 1:1): Rf=0,40.

Tömegspektrum: (M+H⁺-415⁺).

Elemi összetétel a C22H₂4O₃PN2F képletre: számított: C-63,76, H-5,84, N-6,76, F-4,58, P-7,47; talált C-63,99, H-5,95, N-6,76, F-4,54, P-7,31%. Ή-MMR (CDCb) &

1,42 (6H,d),

3,27 (IH, szeptett),

3,70 (6H, d, Jh.p-11.0Hz),

5,67 (IH, dd, Jh-h-18,4 Hz, J_H-r-18,5 Hz),

7,02-7,30 (9H,m),

7,34 (IH, dd, J_H-h-18 Hz, Jh-p-24,3 Hz) ppm.

¹³C-MMR (CDC1₃) δ: 21,8,27,1,52,1 (J_GP-5,7 Hz), 110,4 (Jc.P-193,1 Hz), 114,7 (Jc-r-24,6 Hz), 115,9,

116,2, 122,2, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 139,2,

140,2 (Jc-p-7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 (Jc-f-249,8 Hz) ppm.

HU 205 125 Β

C. (E)-{2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(I-fenil-lH-pirazol-4-il]-etenil}-foszfonsav-monometil-észter

2,0 g (4,83 mmól) B. rész szerinti dimetil-foszfonát 15 ml dioxánnal készített oldatát 7,3 ml 1,0 n lítiumhidroxid-oldattal kezeljük, és a keveréket 1 órán át argonatmoszférában visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 1,0 n sósavval 1 pH-értékre megsavanyítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist 1,0 n sósavoldattal és sőoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a nyers monosavat, amely hexánból állás közben lassan kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 1,918 g (99%) cím szerinti monosavat kapunk, mint fehér kristályos szilárd terméket, olvadáspontja 168-170 °C. Ebből etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítással analitikai mintát készítünk.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav, 8:1:1): Rf=0,40.

Tömegspektrum (M+H⁺=401⁺).

Elemi összetétel a C21H22O3N2PF képletre: számított: C-62,99, H-5,54, N-7,00, F-4,75, P=7,74; talált: C-62,95, H-5,57, N-6,87, F-4,58, P-7,58%. Ή-MMR (CDC1₃) δ:

1,40 (6H, d),

3,26 (1H, szeptett),

3.65 (3H, d, Jh-p-11,6 Hz),

5,74 (ÍH, dd, Jh-h-17,9 Hz, J_H-p-19,5 Hz),

7,00-7,36 (10H, m),

8.65 (ÍH, széles szingulett) ppm.

¹³C-MMR (CDCI3) δ: 21,8,27,0,51,8 (J_C-p-6,3 Hz),

111,7 (Jc-P-198,7 Hz), 114,6 (J_C-p-24,6 Hz), 115,8,

116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8 (Jc-p-7,6 Hz), 139,2, 142,0, 157,9, 162,9 (Jc-f-249,8 Hz) ppm.

D. (E)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(1 -metil-etil)-!-fenil-lH-pirazol-4-il]-etenil}-metoxi-foszfinil)-3-oxo-butánsav-metil-észter

A metil-acetoacetát-dianiont a 26. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő mennyiségeket használva: 815 μΐ (7,53 mmól) metil-acetoacetát, 325 mg (8,11 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziő, 4,3 ml (6,95 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldat és 15 ml tetrahidrofurán.

2,317 g (5,79 mmól) foszfonsav-monometil-észter és 1,45 ml (11,6 mmól) trimetil-szilil-dietil-amin 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, 20 ml benzollal lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A maradékot 15 ml száraz metiléndikloriddal felvesszük, 555 pl (6,37 mmól) oxalil-dikloriddal és 1 csepp dimetil-formamiddal kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveq'ük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml benzollal lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk.

Afentifoszfono-kloridát 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/aceton keverékében -78 °C-ra lehűtött oldatát kanüllel 20 perc alatt a metil-acetoacetátdianion 15 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük -78 °C-on. A barna színű elegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd areakciót 10 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni A reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattalmossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,080 g narancsszínű habot kapunk. Ezt a nyers tennéket Merck-kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán/aceton/toluol 5:3:2 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 1,247 g (43,2%) előállítani kívánt β-oxo-foszfonátot kapunk, mint halványsárga olajat

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán/toluol 4:4:2): Rf-0,29.

Tömegspektrum (M+H⁺=499⁺).

Ή-MMR (CDC1₃) δ:

1,42 és 1,43 (6H, 2 dublett),

3,24 (2H,m),

3,27 (ÍH, szeptett),

3,63 (2H,m),

3,66 és 3,67 (3H, 2 dublett, Jh-p-11,6 Hz),

3.72 (3H,s),

5.72 (ÍH, dd, Jh-h-18,7 Hz, Jhp-24,3 Hz)

7,08-7,30 (9H,m)

7,37 (ÍH, dd Jhh-18,0 Hz, Jh-p-22,7 Hz) ppm, ¹³C-MMR (CDC1₃) δ: 21,8,27,1, 46,1 (Jcp-84,1 Hz), 50,0, 51,2 (Jc-p-5,9 Hz), 52,3, 112,6 (Jgp-135,0 Hz),

114,5 (Jcp-23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9,125,4,127,4, 128,8, 132,0, 132,1, 139,1, 141,4 (Jc-p-5,9 Hz), 142,5, 158,2,163,1 (Jgf-250,4 Hz), 167,1,194,9,195,0 ppm.

E.(E)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etenil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,304 g (2,62 mmól) D. rész szerinti keton 15 ml vízmentes etanollal készített és sós jégfürdőben -15°Cra lehűtött oldatát 100 mg (2,62 mmól) nátrium-bórhidriddel kezeljük és az elegyet -15 °C-on argonatmoszférában 15 percig keverjük. A reakciót 0,3 ml reagens aceton hozzáadásával leállítjuk, majd 600 mg CC-4 kovasavgélt adunk hozzá, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 1,46 g sárga habot kapunk. Ezt a nyers tennéket Merck-kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/aceton 85:15 arányú keverékével végezve. A termékfrakciókat bepároljuk, így 388 mg tiszta, cím szerinti alkoholt kapunk, mint fehér habot és 228 mg kissé szennyezett tennéket. Az összes kitermelés 616 mg (47%).

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/aceton 7:3): Rf-0,31.

Tömegspektrum: (M+H⁺-501⁺).

Ή-MMR (CDCI3) δ:

1,42 (6H,d),

2,00 (2H,m),

HU 205 125 Β

2,60 (2H, d),

3,27 (lH,d),

3,64 (3H, d,J_H.P-ll,lHz),

3,69 (3H, s),

3,93 és 4,02 (IH, 2 dublett),

4,42 (IH, 2 széles szingulett),

5,72 (IH, dd, J_H._H=18,0 Hz, J_H-p=23,2 Hz),

7,04-7,47 (10H, m) ppm.

¹³C-MMR (CDC1₃) δ: 21,8, 27,1, 35,7 és 36,5 (Jc-p»100,3 Hz), 42,0, 42,2, 50,8 (J_C-p=5,7 Hz), 51,6, 63,4 (Jc-p=20,8 Hz), 114,2 és 114,4 (J_C-p=128,7 Hz),

114,6 (J_C-p=20,8 Hz), 115,9, 116,3, 124,9, 125,4,

127,3, 128,8, 131,9, 132,1, 139,1, 140,1 és 140,6 (Jc-p=5,7 Hz), 142,1, 158,0, 163,0 (J_C-f=251,6 Hz),

171,2,171,9 ppm.

26. példa (E)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

487 mg (0,973 mmól) 25. példa szerinti diészter 10 ml dioxánnal készített oldatát 3,4 ml (3,4 mmól) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az így kapott elegyet 70 °C-on 30 percig keverjük, Akeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így csaknem fehér, szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket minimális mennyiségű vízben feloldjuk, és HP-20 gyantán (15 cm-es ágy, 25 mm oszlopátmérő) kromatografáljuk, vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluálva. A termékffakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot 75 ml vízben feloldjuk, szűrjük és liofilizáljuk. így 429 mg 87,3%) tiszta cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint vattaszerű liofilizátumot (fehér színű).

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav 8:1:1): Rf-0,14.

Elemi összetétel a C24H24O5N2PF*LÍ2+1,16 mól Η2Ο: számított: C-57,05, H-5,25, N-5,55, F=3,76, P=6,13; talált: C=57,05, H-5,18, N=5,75, F-3,89, P=6,47%. Molekulasúly: 505,233.

Ή-MMR (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,39 (6Η, dublett),

1,71 (2H,m),

2.35 (2H, m),

3.36 (IH, szeptett),

4,24 (lH,m),

6,00 (IH, dd, Jh-h-17,6 Hz, Jh-p-19,4 Hz),

7,07-7,35 (10H, m).

27. példa (S)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. (S)-3-([( 1 ,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

912,0 mg (1,24 mmól) 23. példa Η. rész szerinti vegyület 50 ml száraz metanollal készített oldatát 10%os palládium/szénkatalizátor hozzáadásával Parr-hidrogénező berendezésben 3,4 bar nyomáson éjszakán át hidrogénezzük. A szuszpenziót celitrétegen megszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet, mint homogén olajat kapjuk, a kitermelés 908,3 mg (99,1%).

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 7:3, kovasavgél): Rf-0,23.

B. (S)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil- észter

908,3 mg A. rész szerinti vegyület (1,23 mmól) 12 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában Szobahőmérsékleten keverjük és egymás után 0,29 ml (4,94 mmól) jégecettel és 3,89 ml (3,89 mmól) 1,0 M hexános tetrabutil-ammóniumfluorid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, 25 ml jeges vízzel hígítjuk és 3*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 1,0 g nyers termékkeveréket kovasavgéloszlopon (LPS-1; 2,5 cm*24 cm) kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 4:1 és 9:1 arányú keverékekkel, majd etil-acetáttal és acetonnal eluálva. így 529,1 mg (85,6% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 4:1): Rf-0,17.

28. példa (S)-4-({2-[5-(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil-etil)-l -fenil-lH-pirazol-4-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

529,0 mg (1,05 mmól) 27. példa szerinti vegyület

12,5 ml dioxánnal készített oldatát 3,7 ml (3,7 mmól) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet 55 °C hőmérsékletű olajfürdőben nitrogénatmoszférában 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket HP-20 oszlopon (25*152 mm) kromatografáljuk, az oszlopot 750 ml desztillált vízzel, 500 ml 10%-os vizes metanollal, 500 ml 20%-os vizes metanollal és 500 ml 50%-os vizes metanollal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott szilárd maradékot 35 ml desztillált vízben feloldjuk és liofilizáljuk, így 510,0 mg (92,4%) cím szerinti vegyületet kapunk vattaszerű fehér, szilárd tennék alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 8:1:1): Rf-0,38.

Elemi összetétel a C24H₂₆FLÍ2N2OjP*2,2H2O képletre:

Tényleges molekulasúly: 525,899. számított: C-54,81, H-5,83, N-5,33, F-3,61, P-5,88; talált: C-54,81, H-5,61, N-5,53, F-4,06, P-5,80%. IR-spektrum (KBr) (1596 cm¹, a COO’ C-0 csoportja).

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,36 (d, 6H, J-7 Hz),

HU 205 125 Β

1,60-1,72 (m, 4H),

2,32 (m, 2H),

2,74 (m,2H),

3,21 (szeptett, IH, J=7 Hz),

4,23 (m, IH),

7,06-7,32 (m, 9H).

29. példa (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol4-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. 4-F luor-benzoesav-2 -fenil-hidrazid ml (0,25 mmól) fenil-hidrazint és 35 ml (0,25 mmól) trietil-amin. keverékét 500 ml vízmentes éterben -(5-10) °C-ra sós jégfürdőben nitrogénatmoszférában lehűtjük és az elegyhez 30 perc alatt 30 ml (0,25 mól) 4-fluor-benzol-karbonil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 3,0 órán át keverjük, majd szűrjük, a szilárd terméket 200 ml éterrel mossuk. A szilárd terméket 600 ml diklór-metánban feloldjuk, csaknem szárazra pároljuk, a maradékot 600 ml hexánban szuszpendáljuk és szűg'ük. A tiszta szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 700 ml tetrahidrofuránnal eldőrzsöljük és szűrjük és a szilárd terméket 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrietet szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk, így 34,6 g nyers terméket kapunk, amely szennyezve van 2 másik termékkel.

A nyers terméket acetonból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában, a kitermelés 22,36 g (38,8%, az olvadáspont 182-184 ’C).

A szűrietet és az anyalúgot egyesítjük, kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 400 ml) kromatografáljuk, az oszlopot etil- acetát/metilén-diklorid 1:9 arányú keverékével eluálva, így még 9,78 g (55,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/metilén-diklorid 1:4): Rf=0,63.

Elemi összetétel a Ci₃HuFN₂O képletre: számított: 0=67,81, H=4,82, N=12,17, F=8,25; talált 0=67,86, H=4,88, N=12,14, F-8,10%. Tömegspektrum: (M+H)⁺=231.

B. 4-Fluor-N-fenil-benzol-karbohidrazonoil-klorid

6,16 g (26,8 mmól) A. rész szerinti vegyület 46 ml vízmentes éterrel készített oldatát 6,6 g (31,7 mmól) foszfor-pentakloriddal kezeljük és a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 16,0 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 15 ml éterben oldott 11,5 g (122,2 mmól) fenollal kezeljük, az elegyet 5 percig keveguk, majd 11,4 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A keveréket rotációs bepárlóban körülbelül 75 °C-on koncentráljuk és az így kapott olajat 5 °C-ra lehűtjük. Akapott szilárd terméket 20 ml 5%-os vizes acetonnal eldörzsöljük és szűrjük, a csapadékot 30 ml 5%-os vizes acetonnal alaposan átmossuk. A csapadékot vákuumban szárítjuk, így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint szilárd terméket, olvadáspontja 118—120 ’C.

A tiszta szűrletet szárazra pároljuk és a termékkeveréket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 400 ml) kromatografáljuk, az oszlopot metilén-diklorid/hexán 1:3 és 1:1 arányú keverékkel eluálva. így még kapunk cím szerinti vegyületet, az összes kitermelés 5,66 g (85%).

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/hexán 4:1): Rf=0,90.

Elemi összetétel a C13H10FN2CI képletre: számított: C=62,78, H=4,05, N-11,27, F=7,64,

01=14,26;

talált 0=62,87, H=3,97, N-11,34, F-7,51, 01=13,95%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=249.

C. 3-(4-Fluor-fenil)-5-(l -metil-etil)-l -fenil-IH-pirazol-4-karbonsav-etil-észter

0,28 g (12 mmól) fémnátriumból és 40 ml vízmentes etanolból készített nátrium-etoxid-oldathoz nitrogénatmoszférában 2,0 ml (12 mmól) etil-izobutirilacetátot csepegtetünk és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,0 g (12 mmól) B. rész szerinti vegyülettel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,0 órán át keverjük, majd a reakciót 10 ml 10%-os sósav hozzáadásával leállítjuk, szárazra pároljuk és az így kapott szilárd anyagot 3*100 ml éterrel eldörzsöljük. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 4,3 g nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot metiléndiklorid/hexán 1:1 arányú keverékével eluálva. így

3,27 g (77,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint vörösesbarna szirupot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/hexán 4:1): Rf=0,42.

D. 3-(4-Fluor-fenil)-5-(l -metil-etil)-l -fenil-4-(hidroxi-metil)-lH-pirazol

3,26 g (9,25 mmól) C. rész szerinti vegyület 22 ml száraz etil-éterrel készített oldatát 0,71 g (18,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid 32 ml száraz éterrel készített és sós jégfürdőben 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet 0 °C-on nitrogénatmoszférában 3,0 órán át keverjük. A reakciót 0 ’C-on 5,0 ml etil-acetát, majd 11 ml 10%-os sósav becsepegtetésével leállítjuk, dekantáljuk és a maradékot 2*100 ml éterrel eldörzsöljük. Az egyesített szerves extraktumokat 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 2,87 g (94,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.

100 mg cím szerinti vegyületet éterből átkristályosítva 57 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 145-147.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/hexán 4:1, kétszer kifejlesztve): Rf=0,17.

Elemi összetétel a C19H19FN2O képletre: számított C-73,52, H=6,17, N=9,03, F=6,12; talált 0=73,26, H=6,ll, N=8,96, F-6,09%. Tömegspektrum: (M+H)⁺=311.

HU 205 125 B

E. 3-(4-Fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-karbaldehid

2,59 g (8,34 mmól) D. rész szerinti vegyűlet 22,0 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát 5,41 g (25,1 mmól) piridinium-klór-kromát 32 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához gyorsan hozzáadjuk és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4,0 órán át keverjük. A reakciókeveréket 190 ml éterrel hígítjuk, 20 percig kevequk és dekantáljuk. A kátrányos maradékot 100 ml éterrel és 30 ml diklór-metánnal eldörzsöljük, az egyesített szerves extraktumokat kovasavgélrétegen megszűrjük. A tiszta szűrletet szárazra pároljuk és az így kapott nyers terméket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 300 ml) kromatografáljuk, az oszlopot metilén-diklorid/hexán 4:1 arányú keverékével eluálva. így 2,40 g (93,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint szilárd terméket.

100 mg fenti terméket hexánból átkristályosítva 50 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 103105’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid): Rf=0,67.

Elemi összetétel a C19H17FN2O képletre: számított: C-74,01, H-5,56, N-9,09, F-6,15; talált C-74,18, H-5,35, N-9,11, F-6,12%. Tömegspektrum: (M+H)⁺-309.

F. 4-(22-Dibróm-etenil)-3-(4-fluor~fenil)-5-( 1 -metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol

2,296 g (7,45 mmól) E. rész szerinti vegyűlet és 5,86 g (22,1 mmól) trifenil-foszfín keverékét 35,0 ml száraz diklór-metánban sós jégfürdőben argonatmoszférában -(5-10) ’C-ra lehűtjük, 5 perc alatt 12 ml száraz diklórmetánban oldott 3,70 g (11,0 mmól) tetrabróm-metánt csepegtetünk hozzá és az elegyet -10 ’C-on 20 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, 12 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és 3*60 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 12 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A 11,0 g szilárd, nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklórmetán/hexán 1:1 és 4:1 arányú keverékekkel eluálva, így 2,96 g (96,0%, korrigált kitermelés) cím szerinti vegyületet és 250,6 mg nem reagált kiindulási anyagot kapunk.

100 mg cím szerinti vegyületet etil-éter/hexán keverékéből átkristályosítva 365 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 93,5 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/hexán 4:1): Rf-0,57.

Elemi összetétel a C₂oHi7Br2FN képletre: számított: C-51,75, H-3,69, N-6,04, Br-34,43, F-4,09; talált C-51,78, H-3,54, N-6,07, Br-34,40, F-3,92%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺-465.

G. 4-Etinil-3-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol

2,87 g (6,18mmól) E rész szerinti vegyűlet 11,44 ml száraz tetrahídrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton keverékében -78 ’C-ra lehűtjük és argonatmoszférában 11,7 ml (18,6 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet -78 ’C-on 2 óra 20 percig keveqük. A reakciót 165 ml 25%-os ammónium-klorid hozzáadásával -78 ’C-on leállítjuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 3*60 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 22 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 1,9 g nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot etil-éter/hexán 5:95 arányú keverékével eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így szilárd termék alakjában 1,88 g (100% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

100 mg cím szerinti vegyületet hexánból átkristályosítunk, így 635 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 117-118 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-éter/hexán 1:9): Rf=0,37.

Tömegspektrum (M+H)⁺=305.

Elemi összetétel a C20H17FN2 képletre: számított: C=78,92, H=5,63, F=6,24, N-9,21; talált C-79,12, H-5,60, F-6,02, N-9,12%.

H. (S)-3-{[(1,1 -Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({[3-(4-fluor-fenil)-5-( 1 -metil-etil)-l -fenil-lH-pirazol-4-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

2,77 g (5,55 mmól) 1. példa F. rész szerint készített (S)-3-{[(l,l-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-(hidrox i-metoxi- foszfínil)-butánsav-metil-észter 10 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát 2,1 ml trimetil-szilildietil-aminnal kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1,0 órán át keveqük. Areakciókevexéket szárazra pároljuk, 20 ml száraz benzollal azeotropikusan lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A maradék szirupot 10 ml száraz diklór-metánban újra feloldjuk, sós jégfürdőben -10 ’C-ra lehűtjük, 1 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá, majd 530 μΐ oxalil-dikloridot csepegtetünk az elegyhez és -10 ’C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 1,0 órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, 20 ml benzollal azeotropikusan lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk.

I, 12 g (3,67 mmól) G. szerinti vegyületet 9,0 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot szárazjég/acetonfurdőben -78 ’C-ra lehűtjük, argonatmoszférában 2,3 ml (3,68 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük és -78 ’C-on 45 percig keverjük. A fenti foszfono-kloridátot 6,5 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és kanüllel hozzácsepegtetjük az acetilén-anion-oldatot, az adagolás alatt mindkét oldatot -78 ’C-on tartva. A reakcióelegyet 30 percig -78 ’C-on kevequk, majd a reakciót 6,0 ml 25%-os ammónium-klorid becsepegtetésével leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket 3· 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 10 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal, 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk

HU 205 125 Β

A 4,0 g nyers termékkeveréket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot aceton/hexán 1:9 és 3:7 arányú keverékekkel eluálva. így 1,76 g (65,2%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/aceton 7:3): Rf=0,40.

I. (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l -fenti-lH-pirazol-4-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

700 mg (0,95 mmól) H. rész szerinti vegyület 9 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 224 μΐ (3,82 mmól) jégecettel és 3,0 ml (3,0 mmól) 1,0 M tetrabutil-ammómum-fluoriddal kezeljük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten aigonatmoszférában keveqük. Az oldatot sós jégfurdóben 0 °C-ra lehűtjük, 10 ml 5%-os kálium-hidrogén- szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá és 3*75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száriquk, szűq'ük és szárazra pároljuk.

Az így kapott 890 mg nyers terméket 16 ml éter és 12 ml tetrahidrofurán keverékében feloldjuk, sós jégfürdőben 0 °C-ra lehűtjük és feleslegben vett éteres diazo-metánnal kezeljük. A reakcióelegyet körülbelül 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd a reakciót jégecet becsepegtetésével leállítjuk és az elegyet szárazra pároljuk. Az így kapott 764 mg nyers teimékkeveréket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etilacetát/hexán 1:1,4:1,9:1 arányú keverékekkel eluálva. így félig szilárd termék alakjában 347 mg (73,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 4:1): Rf=0,28.

30. példa (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

347 mg (0,7 mmól) 29. példa szerinti vegyület 8,3 ml dioxánnal készített oldatát 2,4 ml (2,4 mmól) 1,0 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben nitrogénatmoszférában 45 percig keveq’ük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Az így kapott félig szilárd terméket HP-20 oszlopon (25*76 mm) kromatografáljuk, az oszlopot 350 ml desztillált vízzel, és 250 ml 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Aszükséges frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A terméket desztillált vízben feloldjuk és liofilizáljuk, így 338 mg (97,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér szilárd liofilizátumoL

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1): Rf-0,50.

Elemi összetétel a C24H22FLÍ2N2OjP*1,95 H₂O képletre:

számított: C-55,71, H-5,04, N-5,42, F-3,67, P-5,99; talált: C-55,90, H-5,46, N-5,30, F-3,95, P-5,96%.

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, CD3OD) δ:

1,45 (d, 6H, J=7 Hz),

1,89-2,05 (m, 2H),

2,38 (dd, IH, J=9 Hz, 15 Hz),

1,52 (dd, IH, J=4 Hz, 15 Hz),

3,06 (szeptett, IH, J=7 Hz),

4,48 (m, IH),

7,16-8,11 (m, 9H).

31. példa (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil')-5-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difeml-szilil]-oxi}-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-feml-lH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

1,0 g (1,36 mmól) 29. példa I. rész szerinti vegyület 72 ml száraz metanollal készített oldatát 250 mg 10%os palládium/szénkatalizátorral kezeljük és Parr hidrogénezőben éjszakán át körülbelül 2,7 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket celiten megszűrjük és a tiszta szűrletet szárazra pároljuk. így homogén olaj alakjában 1,0 g (100% nyers kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/aceton 7:3): Rf-0,27.

B. (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-5-(l -metil~etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,05 g (1,41 mmól) A. rész szerinti vegyület 14,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 334 μΐ (5,38 mmól) jégecettel és 4,46 ml (4,46 mmól) 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldattal kezeljük és argonatmoszférában szobahőmérsékleten körülbelül 19 órán át keverjük. Areakciókeveiéket 28 ml jeges vízzel hígítjuk és 3*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűq'ük és szárazra pároljuk. Az így kapott 1,14 g nyers termékkeveréket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 ml) kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 2:1, 4:1,9:1 arányú keverékekkel, majd etil-acetáttal és acetonnal eluálva. így félig sziláid termék alakjában 623,5 mg (88,0%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 4:1): Rf-0,18.

32. példa (S)-4-({2-[3-(4-Fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etil}-hidroxi-fos%finil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó

623,5 mg (1,24 mmól) 31. példa szerinti vegyület

14,7 ml dioxánnal készített oldatát nitrogénatmoszférában 4,28 ml (4,27 mmól) 1,0 n lítium-hidroxiddal kezeljük, az elegyet 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten körülbe46

HU 205 125 Β lül 20 órán át keverjük. A reakciőkeveréket szárazra pároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk és HP-20 oszlopon (25*152 mm) kromatografáljuk, az oszlopot 750 ml desztillált vízzel, 10%-os vizes metanollal, 500 ml 20%-os vizes metanollal és 500 ml 50%-os vizes metanollal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 560 mg (92,8%) előállítani kívánt terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 8:1:1): Rf=0,42.

Elemi összetétel a C24H26FLÍ2N₂O5P*1,16H2O képletre:

számított: C=56,83, H=5,62, N=5,52, F=3,74, P=6,l 1; talált: C=56,83, H=5,80, N=5,76, F=3,46, P=6,19%. Mólsúly: 507,197.

‘H-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,30 (d, 6H, J=7Hz),

1,60-1,78 (d,2H),

2,36 (m, 2H),

2,96-2,99 (m, 2H),

3,14 (m, IH),

4,26 (m, IH),

7,14-7,68 (m, 9H).

33. példa (S)-4-({2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metÍl-etÍl)-3-fenÍl-lH-pirazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. (4-Fluor-fenil)-acetofenon

928 mg (38 mmól) magnéziumforgács 38 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához argonatmoszférában 45 perc alatt 5,3 ml (42 mmól) 4-fluor-benzil-bromidot csepegtetünk, olyan sebességgel, hogy az elegy gyenge visszafolyatásban legyen. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 30 percig visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 5 ml száraz éterben oldott 2,96 ml (29 mmól) benzonitriloldattal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd lassan 40 ml hideg 10%-os sósavoldatba öntjük és az így kapott szuszpenziót 5*50 ml éterrel és 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

9,8 g nyers terméket kovasavgéloszlopon (Baker, 60200 mesh, 400 ml) kromatografálunk, az oszlopot diklórmetán/hexán 1:4 és 1:2 arányú keverékekkel eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 3(29 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér szilárd terméket, az olvadáspont 106-108 ’C. (Még 2,60 g terméket kapunk a többi frakciókból, amely minimális kiindulási anyagot tartalmaz, így az összes kitermelés 94,8%.)

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/hexán 1:1): Rf=0,60.

Elemi összetétel a CíJínFO képletre: számított: C-78,49, H-5,18, F=8,87; talált: 078,22, H=5,22, F=9,21%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=215.

B. (4-Fluor-fenil)-acet ofenon-(l-metil-etil)-hidrazon

4,45 g (21 mmól) A. rész szerinti vegyület 34 ml 95%-os etanol és 0,74 ml jégecet keverékével készített oldatát 3,63 ml (kb. 42 mmól) izopropil-hidrazinnal kezeljük és nitrogénatmoszférában 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben 1,4 órán át melegítjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy még némi kiindulási anyag van jelen, így a reakciókeveréket még

2,0 ml (kb. 23 mmól) izopropil-hidrazinnal kezeljük és 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben még egy órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, rotációs bepárlóban bepárolva az oldószer nagy részét eltávolítjuk és a maradékot.200 ml diklór15 metánnal hígítjuk. A szerves oldatot 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott sárga olajat 150 ml toluolból egyszer bepároljuk, így 5,63 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers termékként, amely szennyeződésként némi kiindulási anyagot és nyomokban két másik komponenst tartalmaz.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/hexán 1:1): Rf=0,28.

Az izopropil-hidrazint a következőképpen készítjük:

10,3 ml (0,10 mól) 2-jód-propán nitrogénatmoszférában 2,0 óra alatt 48,4 ml (1,0 mól) hidrazin-hidráthoz adagolunk. Az elegyet 60 °C hőmérsékletű olajfüdőben nitrogénatmoszférában 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és 250 ml éterrel 20 órán át folyadék-folyadék extrahálóbe30 rendezésben extraháljuk. Az éteres extraktumot bepárolva 5,63 ml (5,3 g) izopropil-hidrazint kapunk,

C. Acetil-2-[2-(4-fluor-fenil)-l -fenil-etilidén]-! -(1 -metil-etil)-hidrazid

5,63 g (= 21 mmól) B. rész szerinti vegyület és 5,85 ml (42 mmól) trietil-amin keverékét 210 ml száraz toluolban sós jégfürdőben nitrogénatmoszférában 0 ’C-ra lehűtjük és 1,86 ml (26,3 mmól) acetil-kloriddal kezeljük. Areakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítve

1,5 órán át keverjük, majd 700 ml éterrel hígítjuk és megszűrjük. A tiszta szűrletet vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és 300 ml toluolból egyszer bepároljuk. Az így kapott 7,1 g félig szilárd anyagot kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 400 ml) kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán/hexán 1:1 és 2:1 keverékekkel, diklór-metánnal és diklór-metán/metanol 9:1 arányú keverékkel eluálva. így 4,11 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers termékként. A nyers terméket egy másik kovasavgéloszlopon újra kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 4:1 arányú keverékével eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 3,89 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű, sárga olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-ace55 tát/hexán 1:1): Rf=0,47.

D. 4-(4-Fluor-fenil)-5-metil-l-(l-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol

1,50 g (4,80 mmól) C. rész szerinti vegyület 48 ml bisz(2-metoxi-etil)-éterrel készített oldatát 615 mg

HU 205 125 Β (10,96 mmől) szilárd kálium-hidroxiddal kezeljük és 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben, nitrogénatmoszférában. 2,0 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket egy másik adag kálium-hidroxiddal (700 mg, 12,5 mmól) kezeljük, az elegyetkét órára 80 °C-ra melegítjük és 16 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A keveréket 300 ml vízbe öntjük, egymás után 3· 150 ml éténél és 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, 500 ml hideg 3 %-os sósavoldattal és 2*100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 3,5 g nyers terméket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 500 ml), kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 1:4 arányú keverékével eluálva. így 1,33 g (94,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint krémszínű szilárd anyagot Az olvadáspont 135-137 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 1:4): Rf=0,63.

E. 4-(4-Fluor-fenil)-l-(1 -metil-etil)-3-feníl-lH-pirazol-5-karbaldehid

2,21 g (8,85 mmól) kristályos réz(II)-szulfát és 9,53 g (35,3 mmól) kálium-perszulfát keverékét 65 ml acetonitril és 39 ml víz keverékében 65 °C hőmérsékletű olajfürdőben nitrogénatmoszférában 2,6 g (8,83 mmól) D. rész szerinti vegyülettel kezeljük. A fürdő hőmérsékletét lassan 75 °C-ra emeljük, 40 percig 75 °C-on tartjuk, majd vízfürdősegítségével szobahőmérsékletre lehűtjük. Areakciókeveréket 45 ml diklór-metánnal hígítjuk, 10 percig keverjük, majd dekantáljuk, a vizes szuszpenziót 3*45 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 2*30 ml sőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 2,75 g nyers terméket LPS-1 kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 1:9 arányú keverékével eluálva. így 1,57 g (57,7%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd tennék alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 1:4): Rf=0,72.

F. 5-(2,2-Dibróm-etenil)-4-(4-flitor-fenil)-l-(1 -metil-etil)-3 -fenil-lH-pirazol

1,75 g (5,68 mmól) E. rész szerinti vegyület és 4,6 g (16,8 mmól) trifenil-foszfin keverékét 27,0 ml száraz diklór-metánban sós jégfürdőben argonatmoszférában -(5-10) °C-ra lehűtjük és a keverékhez 5 perc alatt 9 ml száraz diklór-metánban oldott 2,82 g (8,42 mmől) tetrabróm-metánt csepegtetünk, és a reakcióelegyet -10 °C-on 20 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 9,0 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást diklőrmetán/hexán 1:0 és 1:4 arányú keverékkel végezzük. A szükséges frakciókat egyesítjük, így 2,35 g (91,4%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/hexán 1:1): Rf=0,32.

G. 5-Etinil-4-(4-fluor-fenil)-l-(1 -metil-etil)-3-fenil-IH-pirazol

1,89 g (4,08 mmól) F. rész szerinti vegyület 7,6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég és aceton keverékében -78 °C-ra lehűtjük és argonatmoszférában 5,2 ml (8,18 mmől, 2 ekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet -78 ’C-on 1 óra 20 percig keverjük. Ezután a reakciót -78 °C-on 11,0 ml 25%-os ammóníum-kloridoldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 15 ml sőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk és szárazra pároljuk. Az 1,77 g nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán/hexán 1:4 és 1:1 arányú keverékekkel eluálva. így 648 mg cím szerinti vegyületet kapunk vegyes frakciókkal, amelyek a cím szerinti vegyületet és az F. rész szerinti vegyületet tartalmazzák. A vegyes frakciókat egyesítjük egy másik gyártásból származó termékekkel (490 mg, 1,1 mmól F. rész szerinti vegyűletből) és egy második oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán/hexán 1:9 arányú keverékével eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így olaj alakjában 1,02 g (71,5% kitermelés, korrigálva a visszatermeltkiíndulási anyagra) cím szerinti vegyületet kapunk.

H. (S)-3-{[(l,l-Dim£til-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({[4-(4-fluor-fenil)-l-(I-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metíl-észter

2,341 g (5,01 mmól) 1. példa F. rész szerinti foszfonsav-monometil-észter és 1,90 ml (10 mmól) trimetil-szilil-etil-amin 9,5 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten argonatmoszférában egy órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml száraz benzollal azeotróposan lepároljuk és az így kapott maradékot vákuumban szárítjuk. A viszkózus olajat 9,5 ml száraz diklór- metánban újra feloldjuk, egy csepp dimetil-fonnamidot adunk hozzá, sós jégfürdőben -10-0 °C-ra lehűtjük és 480 μΐ (5,47 mmől) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. Élénk gázfejlődés figyelhető meg, a sötétsárga oldatot -10-0 ’C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 1,0 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, 18 ml benzollal azeotrőposan lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk.

I. 016 g (3,34 mmól) G. rész szerinti vegyület 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton keverékben argonatmoszférában -78 ’C-ra lehűtjük, 2,1 ml (3,36 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük és 1,0 órán át-78 ’C-on keverjük. Afenti foszfono-kloridátot 8 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot argonatmoszférában szárazjég/aceton keverékében -78 ’C-ra lehűtjük és kanüllel hozzáadjuk az acetilénanion-oldatot, az adagolás alatt mindkét oldatot-78 ’C48

HU 205 125 Β on tartva. A reakcióelegyet 1,0 órán át -78 ’C-on keverjük, a reakciót 9 ml 25%-os ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 3*100 ml éténél extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 10 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

A nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot aceton/hexán 1:9 és 1:4 arányú keverékekkel eluálva, így 1,595 g (64,8%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán 3:7, kovasavgél): Rf=0,43.

L (S)-4-({2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metÍl-etil)-3-fenil-lH-pirazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,0 g (1,36 mmól) H. rész szerinti vegyület 13 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 320 μΐ (5,46 mmól) jégecettel és 4,26 ml (4,26 mmól) 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket sós jégfürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kezeljük és 3*125 ml etil- acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2*25 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

1,06 g nyers terméket 23 mi éter és 18 ml tetrahidrofurán keverékében feloldunk, az oldatot sós jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük, feleslegben vett éteres diazometánnal kezeljük és 0 ’C-on 4 órán át keverjük. A reakciót jégecet becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot aceton/hexán 1:2 arányú keverékével eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így olaj alakjában 330 mg (48,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 4:1): Rf=0,23.

34. példa (S)-4-({2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-(1 -metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol-5-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

330 mg (0,66 mmól) 33. példa szerinti vegyület 7,8 ml dioxánnal készített oldatát 2,29 ml (2,29 mmól) 1 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyersterméket HP-20 oszlopon (25*254 mm) kromatografáljuk, az oszlopot 750 ml desztillált vízzel, 500 ml 10%-os vizes metanollal, 500 ml 20%-os vizes metanollal és 500 ml 50%-os vizes metanollal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Az így kapott szilárd terméket desztillált vízben feloldjuk és liofilizáljuk, így 275 mg (99,5%) vattaszerű, szilárd liofilizátumot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 8:1:1): Rf=0,57.

Elemi összetétel a C₂₄H22FLÍ2N2O5P*2,28H2O képletre, tényleges mólsúly: 523,310:

számított: C=55,08, H=5,ll, N=5,35,F=3,63,P=5,92; talált: C=55,08, H=4,98, N=5,47, F=3,66, P=5,99%. IR-spektrum (KBr): 2172 cm'¹ (C=C). Ή-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,57 (d, 6H, J=7Hz),

1,86-2,01 (m, 2H),

2,37 (dd, ÍH, J=8 Hz),

2,50 (dd, ÍH, J=4 Hz),

4,40 (m, ÍH),

5,01 (szeptett, ÍH, J=7 Hz),

7,04-7,39 (m, 9H).

35. példa (S)-4-({2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol-5-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({2-[4-(4-fluor-fenil)-l-(1 -metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol-5-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

608 mg (0,85 mmól) 33. példa H. rész szerinti vegyület 63 ml száraz metanollal készített oldatát 155 mg 10%-os palládium/szénkatalizátorral kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten Parr-hidrogénezőben körülbelül 2,7 bar nyomáson éjszakán át hidrogénezzük. Ezután a szuszpenziót 50 ml metanollal hígítjuk és millipore szűrőn celitrétegen megszűrjük, a celitet metanollal alaposan átmosva. A tiszta szűfletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. így homogén olaj alakjában 559 mg (90,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Ή-MMR- és ¹³C-MMRspektrum adatai megfelelnek.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 3:7 ultraibolya fény): Rf=Ö,20.

B. (S)-4-({2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenll-lH-pirazol-5-il]-etil}-metoxl-foszfinil)-3-hidroxi-butánsay-metil-észter

559 mg (0,75 mmól) A. rész szerinti vegyület 7,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 176 μΐ (3,0 mmól, 4 ekvivalens) jégecettel és 2,34 ml (2,34 mmól, 3,1 ekvivalens) 1,0 M hexános tetrabutilammónium-fluorid-oldattal kezeljük nitrogénatmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket 20 ml jeges vízzel hígítjuk, 3*70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 10 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 580 mg nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 1:4 arányú keverékével, etil-acetáttal és aceton/hexán 4:1 arányú keverékével eluálva, A szükséges

HU 205 125 Β frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. így homogén olaj alakjában 337 mg (89,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 1:1 ultraibolya fény): Rf=0,18.

36. példa (S)-4-({2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenil-IH-pirazol-5-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilíiiumsó

337,0 mg (0,67 mmól) 35. példa szerinti vegyület 8,0 ml dioxánnal készített oldatát argonatmoszférában

2,32 ml (3,5 ekvivalens) 1,0 N lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, az elegyet 55 °C hőmérsékletű olajfürdőben 3,0 órán át, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Areakciókeveréket szárazra pároljuk, és amaradékot vákuumban szívatással 1,0 órán át szárítjuk. A nyers terméket HP-20 oszlopon (25·203 ml) kromatografáljuk, az oszlopot 500 ml desztillált vízzel, 500 ml 10%-os vizes metanollal, 500 ml 20%-os vizes metanollal és 50%-os vizes metanollal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot desztillált vízben feloldjuk, megfagyasztjuk és éjszakán át liofilizáljuk. így 280,4 mg (82,4%) cím szerinti vegyületet kapunk vattaszerű, fehér liofilizátum alakjában. A tennék analitikai, tömegspektrum, IR- és Ή-MMR-spektrum adatai megfelelnek.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 8:1:1, ultraibolya fény): Rf-0,45.

A többi frakcióból még 24 mg kissé szennyezett terméket kapunk.

Elemi összetétel a Cz^eFLijNiOsP'l.WHzO képletre, tényleges mólsúly: 507,733:

számított: C=56,77,H=5,63, N=5,51, F=3,74, P=6,10; talált: C=52,77, H=5,69, N=5,49, F=3,91, P=6,50%. IR-spektrum (KBr) # 69 377 (1589 cm’¹, a COO‘

C=O csoportja).

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,55 (d, 6H,J=7Hz,Hj),

1,64-1,84 (m, 4H,-Hc+Hd),

2,34 (m, 2H, H_a),

2,91 (pszeudokvartett, 2H, H_e),

4,25 (m, IH, H₆),

4,77 (szeptett, IH, részben takarva a HÓD jellel, Hj),

7,05-7,32 (m, 9H, aromás protonok).

37. példa (S)-4-({[l-(4-Fluor-fenil)-4-(I-metil-etil)-2-fenil-lH-nnidazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. N-Benzoil-valin g (0,17 mól) valin 20 ml tetrahidrofuránnal és lll ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát jeges vízfürdőben 10 °C-ra nitrogénatmoszférában lehűtjük és az elegyet 23,8 ml (0,21 mól) benzoil-kloriddal kezeljük csepegtetve. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, 3,0 órán át keveijük, majd sós jégfürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 8,0 ml tömény kénsavval kezeljük. A keveréket 3*200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel és 50 ml sőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 41,97 g (100% nyers kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék alakjában. Ennek a terméknek 260 mg mennyiségét etil-acetátból és petroléterből atkristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyület 205 mg analitikai mintáját, amelynek olvadáspontja 132-133 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 1:1): Rf=0,10.

Elemi összetétel:

számított: C=65,14, H=6,83, N=6,33; talált C=64,81, H=6,79, N=6,29%. Tömegspektrum: (M+H)*=222.

B. N-(l-Acetil-2-metil-propil)-benzamid

41,7 g (ξ0, 17 mól) A. rész szerinti vegyület és 47,3 ml (0,34 mmól) trietil-amin keverékét 48 ml ecetsavanhidridben 2 részletben 2,07 g (0,017 mól) 4-dimetil-aminopiridinnel kezelünk, és az elegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket sós jégfürdóben 0 °C-ra lehűtjük, a reakciót metanollal leállítjuk és az elegyet 30 percig keverjük. A képződött világosbarna csapadékot kiszűrjük, 1,1 liter vízzel alaposan átmossuk és 750 ml diklór-metánban újra feloldjuk. Az így kapott oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, színjük és szárazra pároljuk. így 35,9 g nyers terméket kapunk.

Ezt a nyers terméket 1,3 liter éterben feloldjuk, az oldhatatlan szilárd anyagok eltávolítása céljából szűrjük a tiszta szűrletet körülbelül 300 ml térfogatra koncentráljuk és jégfürdóben lehűtjük. 21,35 g cím szerinti vegyületet kapunk krémszínű csapadék alakjában, amelynek olvadáspontja 88-90 °C, ezt a terméket kiszűrjük. A kapott szilárd terméket kovasavgéloszlopon szűrjük (Baker, 600-200 mesh, 600 ml) az oszlopot etil-acetát/hexán 1:7 és 1:4 arányú keverékekkel eluálva, így még 4,77 g cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyület egy kis mintáját éterből átkristályosítjuk, az olvadáspont 88-89 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 1:1): Rf=0,75.

Elemi összetétel:

számított: C=70,20, H=7,81, N=6,39; talált: 070,79, H=7,68, N-6,31%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=220.

C. N-(l -{1 -[(4-Fluor-fenil)-imino]-etil}-2~metil~propil)-benzamid

25,0 g (0,114 mól) B. rész szerinti vegyület 250 ml száraz toluollal készített oldatát 12 ml (0,127 mól, 1,11 ekvivalens) 4-fluor-anilinnel és 125 mgp-toluolszulfonsav-hidráttal kezeljük és a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában Dean-Starke-desztillálófeltéttel 20 órán át visszafolyatással melegítjük. A vörösesbarna oldatot sós jégfürdóben -10 °C-ra lehűtjük és úgy ahogy van, használjuk a következő műveletben.

HU 205 125 Β

D. l-(4-Fluor-fenil)-5-metil-4-(l-metil-etil)-2-feml-lH-imidazol

A C. rész szerinti vegyület (=0,114 mól) lehűtött oldatát sós jégfürdőben -10 °C-on 200 ml száraz diklór-metánnal hígítjuk és részletekben 47,5 g (0,228 mól) foszfor-pentakloriddal kezeljük. A krémszínű szuszpenziót felmelegítjük, 2,5 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és lassan 400 g jég és 105 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat keverékébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2400 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

35,0 g nyers termékkeveréket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 600 ml) kromatografálunk, az oszlopot etil-acetát/hexán 1:9 és 1:4 arányú keverékekkel eluáljuk. így fehér tűk alakjában 29,24 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146-148 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 1:4): Rf=0,40.

Elemi összetétel:

számított: C=77,52, H=6,51, N-9,52, F=6,45; talált: 077,48, H=6,69, N=9,40, F=6,45%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺-295.

Ε. 1 -(4-Fluor-fenil)-4-(1 -metil-etil)-2 -fenil-lH-imidazol-5-karbaldehid

8,50 g (34,0 mmól) réz-szulfát-hidrát és 36,8 g (0,136 mól) kálium-perszulfát keverékét 250 ml acetonitril és 150 ml víz oldószer keverékben 65 °C hőmérsékletű olajfürdőben nitrogénatmoszférában felmelegítjük és 10 g (34,0 mmól) D. rész szerinti vegyülettel kezeljük. A reakciókeveréket lassan 75 °C-ra melegítjük, 40 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagról az oldatot dekantáljuk, a vizes fázist és a szilárd anyagot 3 «200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 2*100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A 17,0 g nyers terméket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 600 ml) kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 5:95 és 1:7 arányú keverékekkel eluálva. így 6,27 g (59,8%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék alakjában.

200 mg cím szerinti vegyületet etil-éter/hexán keverékből átkristályosítunk, így 76 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 160-161 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 1:4): Rf=0,34.

Elemi összetétel:

számított: 074,01, H=5,56, N=9,09, F=6,16; talált: 073,98, H=5,68, N=9,04, F=6,09%.

Tömegspektrum: (M+N⁺)-309.

F. 5-(2,2-Dibróm-etenil)-l-(4-fluor-fenil)-4-(1 -metil-etil)-2-fenil-lH-imidazol

1,75 g (5,68 mmól) E. rész szerinti vegyület és 4,46 g (16,8 mmól) trifenil-foszfin 27,0 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát aigonatmoszférában sós jégfürdőben -(5-10) °C-ra lehűtjük és az oldathoz 5 perc alatt 9 ml száraz diklór-metánban oldott 2,82 g (8,42 mmól) tetrabróm-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet -10 ’C-on 20 percig keverjük, majd 9,0 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A 8,07 g nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklórmetán/hexán 1:7 és 1:4 arányú keverékekkel eluálva. így

2,35 g (91,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd tennék alakjában.

100 mg F. rész szerinti terméket éter/hexán keverékből átkristályosítunk, így 49 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 164-165 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/hexán 1:1): Rf=0,32.

Elemi összetétel:

számított: C=51,75, H=3,69, N=6,04, F=4,09, Br=34,43;

talált: C-51,80, H-3,71, N-6,02, F-4,08,

Br=34,25%.

Tömegspektrum: (M+H)⁺=465.

G. 5-Etinil-l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-IH-imidazol

3,065 g (6,60 mmól) F. rész szerinti vegyület 12,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton keverékben -78 ’C-ra lehűtjük és argonatmoszférában 8,4 ml (13,4 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet -78 ’C-on egy óra 20 percig keverjük, majd a reakciót 18 ml 25%-os ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3400 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A 2,08 g nyers terméket kovasavgéloszlopon (Baker, 60-200 mesh, 400 ml) kromatografáljuk, az oszlopot etil- acetát/hexán 1:9 és 1:4 arányú keverékekkel eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 1,97 g (97,8%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék alakjában.

mg G. rész szerinti vegyületet hexánból átkristályosítva 59 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 148-150’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 1:4): Rf-0,60.

Elemi összetétel:

számított: C=78,92, H=5,63,N=9,21, F=6,24; talált: 078,95, H-5,83, N=9,07, F=6,63%. Tömegspektrum: (M+H)'=303.

H. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({[l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

3,54 g (7,86 mmól) 1. példa F. rész szerinti nyers foszfonsav-monometil-észter és 2,70 ml (14,21 mmól)

HU 205125 Β trimetil-szilil-dietil-amin keverékét száraz diklór-metánban szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1,0 órán át keveqük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot 26 ml száraz benzollal azeotróposan lepároljuk és vákuumban szárijuk. A viszkózus olajat 14 ml száraz diklőr-metánban feloldjuk, két csepp dimetil-formamidot adunk hozzá, sós jégfürdőben -10 °C-ra lehűtjük és 0,68 ml (7,79 mmól) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. Élénk gázfejlődés figyelhető meg, a sárgásbarna oldatot 15 percig -10 ’C-on, majd 1,0 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot 26 ml száraz benzollal azeotrop lepároljuk és vákuumban szántjuk.

1,43 g (4,7 mmól) G. rész szerinti vegyület 11,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában száiazjég/aceton keverékben -78 ’C-ra lehűtjük és az oldatot 2,94 ml (4,7 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük és az elegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük. A fenti foszfono-kloridátot 11,5 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot argonatmoszférában szárazjég/aceton keverékben -78 ’C-ra lehűtjük és kanüllel hozzácsepegtetjük az acetilénes anionoldatot, az egész adagolás alatt mindkét oldatot -78 ’C-on tartva. Areakcióelegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, majd a reakciót 13 ml 25%-os ammóniumklorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3*130 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 15 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal és 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

4,3 g nyers termékkeveréket kovasavgéloszlopon kromatografálunk, az oszlopot aceton/hexán 5:95 és 1:4 arányú keverékekkel eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 2,18 g (62,9%) cin. szerinti vegyületet kapunk világosbarna szirup alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/aceton 7:3): Rf=0,13.

I. (S)-4-({[1 -(4-Fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-IH-imidazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-meül-észter

974mg (1,32 mmól) H. rész szerinti vegyület 13,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 310 pl (5,29 mmől) jégecettel és 4,14 ml (4,14 mmól) 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában keveqük. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben 0 ’C-ra lehűtjük, 14ml5%-oskálium-hidrogén-szulfát-oldattal kezeljük és háromszor 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 16 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 35 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

1,48 g nyers terméket 22 ml éter és 17 ml száraz tetrahidrofurán keverékében feloldunk, az oldatot jeges vízfürdőben 0 °C-ra lehűtjük, feleslegben vett éteres diazometánnal kezeljük és 0 ’C-on 4,0 órán át keverjük. A reakciót jégecet becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 1:1 és 4:1 arányú keverékekkel eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük, így 304 mg (46,2%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát/hexán 4:1): Rf=0,33.

38. példa (S)-4-(-P-[l-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

304 mg (0,6 mmól) 37. példa szerinti vegyület 7,1 ml dioxánnal készített oldatát 2,03 ml (2,08 mmól) 1 n lítium-hidroxid-oldattal kezeljük, 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 1,5 órán át és szobahőmérsékleten 24 órán át keveqük. Areakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket HP-20 oszlopon (25*178 mm) kromatografáljuk, az oszlopot 750 ml desztillált vízzel, 500 ml 10%-os vizes metanollal, 500 ml 20%-os vizes metanollal és 500 ml 50%-os vizes metanollal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A szilárd terméket desztillált vízben feloldjuk és liofilizáljuk, így 257 mg (84,1%) cím szerinti vegyületet kapunk pelyhes, szilárd liofilizátum alakjában.

Egyéb frakciók:

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammőnium- hidroxid/víz 8:1:1): Rf-0,38.

Elemi összetétel a C24H22FLÍ2N2O5P*1,52H2O képletre:

számított: C-56,56, H-4,95, N-5,49, F-3,73, P-6,08; talált C-56,56, H-4,94, N-5,32, F-3,89, P-5,99%. ’H-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,37 (d, 6H, J-7 Hz),

1,79 (m,2H),

2,31 (dd, IH, J=9,15 Hz),

2,43 (dd, IH, J=4,15 Hz),

3,24 (szeptett, IH, J=7 Hz),

4,26 (m, IH),

7,17-7,35 (m, 9H).

IR-spektrum (KBr) 2163 (C=C), 1590 (C-O) cm'¹.

39. példa (S)-4-({2 -[1 -(4-Fluor-fenil)-4-(1 -metil-etil)-2-fenil-lH-imidazol-5-ilJ-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

A. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-il-butánsav-metil-észter

839 mg (1,14 mmól) 37. példa H. rész szerinti vegyület 86 ml száraz metanollal készített oldatát 213 mg 10%-os palládium/szénkatalizátorral kezeljük és Parrhidrogénező készülékben szobahőmérsékleten és körülbelül 2,7 bar nyomáson éjszakán át hidrogénezzük. Ezután a szuszpenziót celitrétegen megszűrjük, a tiszta szűrietet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban

HU 205 125 Β szárítjuk. így sűrű szirup alakjában 853 mg (100% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/aceton 7:3): Rf=0,17.

B. (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2•fenil-lH-imidazol-5-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

853 mg (körülbelül 1,14 mmól) A. rész szerinti vegyület 11,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 270 μΐ (460 mmól) jégecettel és

3,62 ml (3,62 mmól) 1,0 M hexános tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük és éjszakán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket 25 ml jeges vízzel hígítjuk és 3*100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

958 mg nyers terméket kovasavgéloszlopon kromatografálunk, az oszlopot aceton/hexán 1:1 és 4:1 arányú keverékekkel eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. így szilárd termék alakjában 443 mg (77,0%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 1:1): Rf=0,13.

40. példa (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-feni.T

-lH-imidazol-5-il]-etil}-hidroxi-foszfiml)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

443 mg (0,88 mmól) 39. példa szerinti vegyület 10,5 ml dioxánnal készített oldatát 3,05 ml (3,09 mmól) 1,0 N lítium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet 55 °C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 3,0 órán át és szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket HP-20 oszlopon (25*203 mm) kromatografáljuk, az oszlopot 750 ml desztillált vízzel, 500 ml 10%-os vizes metanollal, 500 ml 20%-os vizes metanollal és 50%-os vizes metanollal eluálva. Az előállítani kívánt frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot 30 ml desztillált vízben feloldjuk és liofilizáljuk, így 376,4 mg (83,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint pelyhes, fehér, szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, izopropilalkohol/ammónium-hidroxid/víz 8:1:1 arányú keveréke): Rf-0,40.

Elemi összetétel a Cí^eFLi^NzOsP’O^HíO képletre (tényleges mólsúly: 501,46):

számított: C=57,43, H=5,76, N=5,69, F-3,99, P=6,08; talált: C=57,48, H-5,56, N=5,59, F-3,79, P-6,18%. IR-spektrum (KBr): 1587 cm'¹, a COO'-csoport

C-0 csoportja.

‘H-MMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ:

1,33 (d, 6H, J-7 Hz),

1,46—1,61 (m, 4H),

2,30 (m,2H),

2,76 (m,2H),

3.13 (szeptett, IH, J=7 Hz),

4.14 (m, IH),

7,17-7,30 (m,9H).

41. példa (S)-4-({[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenH]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. N-(2,4-Dimetil-benzilidén)-benzolimin Referencia: A Merck 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása, 39. oldal.

A cím szerinti vegyületet az 1. példa A. rész szerint állítjuk elő.

B. A (B) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Referencia: A Merck 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása, 39. oldal.

A (B) általános képletű cím szerinti palládiumkomplexet az 1. példa B. része szerint állítjuk elő.

C. 2-[( Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil]-benzaldehid

1,44 g (59,45 mmól) magnézium-forgácsot argonatmoszférában 15 ml száraz dietil-éterrel befedünk és 5 percig ultrahanggal kezeljük. Ezután a magnéziumforgácshoz 1,5 ml ciklohexil-metil-bromidot adunk és tovább kezeljük ultrahanggal (perceken belül megindul a visszafolyás). Egyidejűleg adagolótölcsérrel 60 ml száraz dietil-étert és a maradék ciklohexil-metil-bromid 5 ml dietil-éterrel készített oldatát ultrahang kezelés mellett beadagoljuk (összesen 9,12 ml, 65,3 mmól ciklohexil-metil-bromidot adagoltunk be). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 15 percig ultrahanggal kezeljük, majd 40 percig visszafolyatással melegítjük. Ezt a Grignard-reagenst szobahőmérsékletre lehűtjük és kanüllel hozzáadjuk 5,55 g (7,43 mmól) B. rész szerinti palládiumkomplex és 15,59 g (59,45 mmól) trifenil-foszfin oldatához, amit argonatmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. A Grignard-reagens hozzáadására a reakcióelegy zöld színű lesz és csapadék képződik. Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 37 ml 6 n sósavat adunk hozzá. Areakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd zsugorított üvegszűrőn celitrétegen megszűrve a szilárd részeket eltávolítjuk. A szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, és rotációs bepárlóban az illóanyagokat eltávolítjuk. Az így kapott maradékot dietiléterben keverjük és szűrjük, mint fent. A szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, így 14,5 g barna olajat kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 4% dietil-éter/hexán keverékével végezve. így 1,70 g tiszta olajat kapunk, a kitermelés 99%.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 5% etiléter/hexán): Rf-0,30.

IR-spektrum (CHCb): 3030, 3008, 2926, 2853, 1679,1606,1448,1147 cm¹.

HU 205 125 B

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

10.51 (s, 1),

6,90(8,1),

6,85 (s, 1),

2.80 (d, 2, J=6,0 Hz),

2,55(8,3),

2,30(8,3),

1,80-1,55 (m, 5),

1,55-1,30 (m, 1),

1,30-0,80 (m, 5).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 231 (M+H)⁺.

D. l-(Ciklohexil-metil)-2-(2,2-dibróm-etenil)-3,5-dimetil-benzol

1,68 g (7,30 mmól) C. rész szerinti aldehidet 65 ml száraz metilén-dikloridban argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 6,13 g (23,4 mmól) trifenil-foszfint adunk, és az oldatot keverjük, amíg minden szilárd anyag feloldódik. Ehhez az oldathoz 0 ’C-on 20 ml metilén-dikloridban oldva 3,63 g (11,0 mmól) tetrabróm-metánt adunk. A reakcióoldat narancsszínű lesz. A reakcióoldatot 0 °C-on 1,5 órán át keveqük, majd a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk és az elegyet erélyesen keveq’ük. A vizes fázist eltávolítjuk és metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd megszüljük és az oldószert eltávolítjuk. így 9,6 g barna színű szilárd anyagot kapunk, ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk, 100%-os hexánnal eluálva. A termék 2,52 g (90%) tiszta olaj.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél 5% etiléter/hexán és PMA): Rf=0,62.

IR-spektrum (CHC1₃): 2925,2852,1608,1472,

869 cm'¹.

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,39(s,l),

6,87 (s, 1),

6.80 (s, 1),

2,37(d,2,J=6,3Hz),

2,27(8,3),

2,24(8,3),

1,70 (m, 5),

1,45 (m, 1),

1,38-1,10 (m, 3),

0,90 (m, 2).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 387 (M+H)⁺.

E. l-(Ciklohexil-metil)-2-etmil-3,5-dimetil-benzol

2.51 g (6,5 mmól) D. rész szerinti vinil-dibromidot argonatmoszférában 30 ml tetrahidrofuránnal keverünk és -78 °C-ra lehűtjük. A dibromidoldathoz -78 °C-on 5,20 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk 3 perc alatt. Az így kapott rózsaszínű reakcióelegyet 1,5 órán át -78 ’C-on keverjük, majd a reakciót telített vizes ammőnium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A vizes fázist eltávolítjuk és dietil-éterrel kétszer és hexánnal egyszer extraháljuk. Az összes szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szátíq'uk, így 1,65 g barna olajat kapunk szűrés és az oldószer eltávolítása után. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexánnal végezve, így 1,39 g (95% kitermelés), cím szerinti acetilént kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 5% toluol/hexán, PMA): Rf=0,50.

IR-spektrum (CHC1₃): 3305, 3007, 2924, 2852, 2096,1607,1470,1448 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

6,86(s, 1),

6,79(8,1),

3,39 (s, 1),

2,63 (d, 2, J=6,9 Hz),

2,63 (m, 6), l,20(m,3),

1,00 (m, 2).

Tömegspektrum: (Cl) mlolTl (M+H)*.

F. (S)-4-({[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etinil}-metoxi-foszfiml)-3-{[(l,l-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

1,36 g (6,0 mmól) E. rész szerinti acetilént 30 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában -78 ’Cra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 2,4 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, a reakcióoldat bordó színű lesz, ezt 1 órán át -78 ’C-on keverjük. 4,68 g (9,6 mmól) 1. példa E rész szerinti foszfono-kloridátot 30 ml száraz tetrahidrofuránnal keverünk, és -78 ’C-ra lehűtjük. Az acetilénes aniont kanüllel 15 perc alatt a foszfono-kloridát-oldathoz adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -78 ’C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A tetrahidrofuránt a reakciókeverékből eltávolítjuk, és az így kapott anyagot dietil-éter és víz keverékében feloldjuk. A vizes fázist dietil-éterrel 3-szor extraháljuk, valamennyi éteres extraktumot egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és sóoldattal egyszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűqük és az oldószert eltávolítjuk, így narancsszínű olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, az eluálást etil-acetát/hexán/toluol 3,5:5,5:1 arányú keverékével végezve. A cím szerinti acetilénes foszfinátot, (2,80 g, 70% kitermelés) mint tiszta olajat kapjuk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/toluol/etil-acetát 5:1:4, PMA) Rf=0,37.

IR-spektrum (CHC1₃): 3025, 3001, 2929, 2856, 2164,1736,1607,1240,1112,1039,823 cm⁴.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7.66 (m, 4),

7,30 (m, 6),

6,87 (s, 1),

6,81 (s, 1),

4.66 (m, 1),

3,70 és 3,66 (dublettek, 3, J-14,3 Hz),

3,56 (s, 3),

2,95 (m, 1),

2,69 (m, 1),

HU 205 125 Β

2,50 (m, 3),

2,32 (m, 2),

2,30 (s, 3),

2,27(s,3),

1,60 (m, 6),

1,03 (m, 3), l,02(s,9),

0,95 (m, 2).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 659 (M+H)⁺.

G. (S)-4-({[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,633 g (0,96 mmól) F. rész szerinti acetilénes foszfinátot 14,0 ml száraz tetrahidrofuránnal argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverünk. A foszfinátoldathoz 0,22 ml (3,84 mmól) jégecetet adunk, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,62 ml 1,1 M tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid oldatát. A reakcióelegyet 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót jeges vízzel leállítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal kétszer és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, így 0,658 g sárga gumiszerű anyagot kapunk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva, így 0,23 g (65%) cím szerinti alkoholt kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexán 6:4,PMA): Rf-0,51.

IR-spektrum (CHC1₃: 3450 (széles), 3005, 2926, 2852,2164,1733,1607,1448,1439,1039 cm’¹.

Ή-MMR (270 MHz, CDCIj) δ:

6,89 (s, 1),

6,82 (s, 1),

4,63 (m, 1),

3,88 és 3,87 (két dublett, 3, J=12 Hz),

3,69(8,3),

2,70(8,2),

2,62 (d, 2, J=6,3 Hz),

2,43(5,3),

2,32(s,3),

2,27 (m, 2),

1,65 (m, 6),

1,19 (m, 3),

1,00 (m, 2).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 421 (M+H)⁺.

H. (S)-4-({[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dÍmetil-fenil]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,212 g (0,51 mmól) G. rész szerinti diésztert 7 ml dioxánban keverünk és szobahőmérsékleten 1,5 ml (1,5 mmól) 1 n lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 55 ’C-ra felmelegítjük és 20 perc múlva a kapott csapadékot 5 ml dioxán és 4 ml víz hozzáadásával szolubilizáljuk. A reakcióelegyet két óra 30 percig 55 °C-on hagyjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az így kapott fehér, szilárd anyagot 15 percre vákuumba helyezzük. A terméket HP-20 gyantán (3,0*19 cm-es oszlop) tisztítjuk, először 100 ml vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluálva. A terméket liofilizálva 0,145 g (71%) fehér liofilizátumot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf=0,39.

IR-spektrum (KBr): 3700-3100 (széles), 2922, 2850,2167,1590,1447,1179,1076 cm'¹.

Ή-MMR (400 MHz, D₂O) δ:

6,99(8,1),

6,94(8,1),

4,53 (m, 1),

2.64 (m, 1),

6,22 (d, 2, J=6,2 Hz),

2,39(8,3),

2,37 (m, 1),

2,26 (s, 3),

2,02 (m, 2),

1,60 (m, 6),

1,14 (m, 3),

1,00 (m, 2).

Tömegspektrum: (FAB) m/e 409 (M+H)⁺, 397 (M-2 Li+H)⁺.

Elemi összetétel a C2iH27OsPLÍ2*l,72H2O képletre: számított: C-57,96, H-7,05, P-7,12; talált: C=57,96, H-7,18, P=6,96%.

42. példa (E)-4-({2 -[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. (E)-{2-[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dÍmetil-fenil]-etenil}-foszfonsav-dimetil-észter

1.64 g (13,2 mmól) dimetil-metil-foszfonátot 20 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában -78 ’Cra lehűtünk. Ehhez az oldathoz -78 ’C-on 5 perc alatt 5,0 ml (12,4 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adagolunk. Amikor az adagolást befejeztük, a tejszerű, fehér reakcióelegyet egy órán át keverjük. Az anionoldathoz -78 ’C-on adagolótölcsérrel 10 perc alatt hozzáadjuk 1,9 g (8,26 mmól) 41. példa C. rész szerinti aldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 35 percig -78 ’C-on keverjük, majd a reakciót 8 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szerves fázist eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal egyszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, így 3,25 g sárga olajat kapunk.

A fenti 3,25 g sárga olajat száraz toluolban feloldjuk és az oldatot 4 A molekulaszitát tartalmazó Soxhlet-készülékben visszafolyatással melegítjük. A reakcióelegyhez 0, 3,5 és 18 óra múlva 0,080 g (0,42 mmól) p-toluolszulfonsav*H2O-t adunk. Az elegyet 22 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott sárga maradékot etil-acetátban telített nátrium55 1

HU 205 125 Β hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és szűrjük, így sárga olajat (A) kapunk az oldószer eltávolítása után.

A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük és az oldószert eltávolítjuk. így sárga olaj alakjában 0,535 g tennéket kapunk. Ezt a sárga olajat 6,0 ml trimetoxi-metánban 24 órán át visszafolyatással melegítjük, majd a feleslegben lévő trimetoxi-metánt vákuumban eltávolítjuk. Ezt az anyagot egyesítjük a sárga olajjal (A) és flashkromatográfiával tisztítjuk, 80% etil-acetát/hexán keverékével eluálva. 2,07 g (73%) cím szerinti vinil-foszfonátot kapunk, mint fehér szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, aceton/hexánl:l,PMA):Rf=0,45.

IR-spektrum (KBr): 2921, 2851, 1623,1447,1243, 1186,1060,1027 cm-¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDClj) δ:

7.65 (dd, 1, J=23,6 Hz, 18,1 Hz),

6,88 (s, 1),

6,82 (s, 1),

5.80 (dd, 1, J-21,0 Hz, 18,1 Hz),

3,79 (d, 6, J-11,5 Hz),

2,49 (d, 2, J-7,2 Hz),

2,29(8,3),

2,28(s,3),

1.65 (m, 5),

1,45 (m, 1),

1,25-0,80 (m, 5).

Tőmegspektrum: (Cl) m/e 337 (M+H)t

B. (E)-{2-[2-(CÍklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etenil}-foszfonsav-metil-észter

2,07 g (6,16 mmól) A. rész szerinti vinil-foszfonátot 14ml dioxánnal szobahőmérsékleten keverünk. Ehhez az oldathoz 9,24 ml (9,24 mmól) 1,0 NLiOH-ot adunk és az elegyet 75 ’C-ra melegítjük. Areakcióelegyet 3,5 órán át 75 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot vízzel keveqük és 1 nsósawalkörülbelül2pH-értékre megsavanyítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük és az oldószert eltávolítjuk. így 1,95 g csaknem fehér, szilárd anyagot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/metanol/ecetsav 8:1:1, PMA): Rf=0,58.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

12,11 (s, 1),

7,61 (dd, 1, J-24,17 Hz, 17,58 Hz),

6.87 (s, 1),

6.81 (s, 1),

5.88 (dd, 1, J-21,43 Hz, 17,58 Hz),

3,78 (d, 3, J-ll,54 Hz), 2,47 (d, 2, J-6,6 Hz),

2,29 (s, 3),

2,28 (s, 3),

1,65 (m, 5),

1,45 (m, 1),

1,15 (m, 3),

0,95 (m, 2).

C. (E)-4-({2-[2-(Cildohexil-metil)-4,6-dimetil-fenií]-etenil}-metoxi-foszfinil)-3-oxo-butánsav-metil-észter

1,95 g (6,06 mmól) B. rész szerinti monometil-foszfonátot 50 ml száraz metilén-diklotídban szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1 óra 25 percig 1,76 g (12,1 mmól) trimetil-szilil-dietil-aminnal keverünk. A metilén-dikloridot vákuumban eltávolítjuk és az így kapott sárga olajat benzollal egyszer azeotropikusan lepároljuk és a maradékot 20 percre nagyvákuumba helyezzük. Ezt az olajat 50 ml metilén-dikloridban feloldjuk argonatmoszférában és 0 ’C-ra lehűtjük. Az oldathoz 2 csepp száraz dimetil-formamidot adunk, majd lassan hozzácsepegtetünk 0,92 g (7,27 mmól) oxalil- dikloridot, ekkor gázfejlődés észlelhető. A reakcióelegyet 15 percig 0 ’C-on keveqük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át keveqük. A metilén-dikloridot a reakciókeverékből vákuumban eltávolítjuk és az így kapott narancsszínű olajat száraz benzollal kétszer azeotropikusan lepároljuk és 1 órán át nagyvákuumban szívatjuk, így kapjuk a foszfono-kloridátot.

A metil-acetoacetát-dianionját a következőképpen állítjuk elő. Pentánnal mosott nátrium-hidridet (0,25 g) (olajos diszperzió, 8,7 mmól) 10 nal száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában 0 ’C-ra lehűtünk. A nátrium-hidrid szuszpenziőhoz 10 ml tetrahidrofuránban oldva 0,92 g (7,9 mmól) metil-acetoacetátot adunk és 20 percig keverjük, majd 2,90 ml (7,3 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá és 45 percig keverjük. A dianionoldatot -78 ’C-ra lehűtjük, a fent készített foszfono-kloridát 10 ml tetrahidrofuránnal előállított oldatát - 78 ’C-ra lehűtjük és 15 perc alatt a dianion oldatához adjuk. A reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és szobahőmérsékletre melegítjük. A tetrahidrofuránt a reakciókeverékből eltávolítjuk és az így kapott narancsszínű olajat etilacetát/víz 1:1 arányú keverékével felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített nátrium-kloridoldattal egyszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A 2,75 g nyers tennéket flash-kromatográfíával tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva, így 0,97 g (42%) cím szerinti oxo-észtert kapunk, mint sárga olajat

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, etil-acetát, PMA): Rf-0,24.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,71 (dd, 1, J-22,52 Hz, 18,13 Hz),

6.89 (s, 1),

6,83 (s, 1),

5.89 (dd, 1, J-26,37 Hz, 17,58 Hz),

3,79(8,2),

3,73 [s (széles), 6],

3,36 (dd, 2, J-18,68 Hz, 5,5 Hz),

2,50 (m, 2),

2,30(8,3),

2,29(8,3),

HU 205 125 Β

1,70(01,5),

1,45 (m,l),

1,10-0,80 (m, 5).

D. (E)-4-({2-[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenilJ-etenil}-métoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,97 g (2,31 mmól) C. rész szerinti β-oxo-fószfonátot 10 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk és 0 °C-ra lehűtjük. A tetrahidrofurános oldathoz 0,087 g (2,31 mmól) szilárd nátrium-bórhidridet adunk, majd 2 ml metanolt csepegtetünk hozzá, ekkor gázfejlődés lép fel. A reakcióelegyet 50 percig 0 °C-on keverjük, majd a reakciót 2 ml aceton hozzáadásával leállítjuk és CC-4 kovasavgélt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és zsugorított üvegszűrőn megszűrjük. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, így sárga olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, etil-acetáttal eluálva. 0,65 g (66%) cím szerinti alkoholt kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán, PMA): Rf=0,29.

Olvadáspont: 80-83 °C.

IR-spektrum (KBr): 3282 (széles), 2923, 2918, 2848,1743,1614,1450,1442,1080,1045 cm’¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7.68 (m, 1),

6.88 (s, 1),

6,82 (s, 1),

5.89 (m, 1),

4.50 (m, 1),

4,00 (m, 1),

3,77 és 3,74 (2 dublett, 3, J-11,0 Hz),

3.69 és 3,68 (2 szingulett, 3),

2,65 (d, 2, J-6,0 Hz),

2.50 (m, 2),

2,30 [s (széles), 3],

2,28(s,3),

2,15 (m, 2),

1,68 (m, 5),

1,45 (m, 1),

1,30-0,80 (m, 5).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 423 (M+H)⁺.

E. (E)-4-({2-[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3 -hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,565 g (1,33 mmól) D. rész szerinti diésztert 14 ml dioxánnal keverünk, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. Ezután az oldathoz 4,0 ml 1,0 N lítium-hidroxidoldatot adunk és az oldatot 55 °C-ra felmelegítjük. 30 perc múlva a reakciókeverék zavaros lesz. Két óra múlva 55 °C-on tartva az elegyet, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, így fehér, szilárd terméket kapunk. A nyers terméket HP-20 gyantaoszlopon (3,0*15 cm) tisztítjuk először 100 ml vízzel, majd 75% metanol/víz elegyével eluálva. A termékfrakciókat liofilízáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér liofilizátum alakjában. A kitermelés 0,524 g (98%).

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf-0,41.

IR-spektrum (KBr): 3700-3100 (széles), 2921, 2851,1591,1446,1222,1195,1161,1051 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, D₂O) δ:

7,25 (dd, 1, J=18,68 Hz),

6,98 (s,l),

6,94(5,1),

6,00 (dd, 1, J-17,95 Hz),

4.33 (m, 1),

2,53 (dd, l,J=15,0Hz, 4,4 Hz),

2.49 (d, 2,J=7,0Hz),

2,36 (dd, 1, J—15,0 Hz, 8,43 Hz),

2,27(s,3),

2,25(s,3),

1,89 (dd, 2, J=14,3 Hz, 6,6 Hz),

1.60 (m, 5),

1.45 (m, 1),

1,13 (m, 3),

0,95 (m, 2).

Tömegspektrum: (FAB) m/e 407 (M+H)⁺, 347 (M⁺2Li⁺+2H).

Elemi összetétel a C₂iH₂9O5pLi₂*0,38H₂O képletre: számított: C-61,03, H-7,45, P-7,39; talált: C-61,03, H-7,63, P-7,66%.

43. példa (S)-4-({2-[2-( Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. 4-({[2-( Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

1.33 g (2,02 mmól) 41. példa F. rész szerinti acetilénes foszfinát 45 ml metanollal készített oldatán 10 percig argont buborékoltatunk át. Ehhez a metanolos oldathoz Parr-palackban 0,34 g (10%) palládium/szénkatalizátort adunk és Parr-készülékben 2,7 bar nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. Az oldatot celitrétegen zsugorított üvegszűrőben megszűrjük, így 1,39 g olajat kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékével végezve. 1,25 g (94%) cím szerinti foszfinátot kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/etilacetát/toluol 5:4:1, PMA): Rf=0,21.

IR-spektrum (CHC1₃): 3600-3200 (széles), 3003, 2925, 2853, 1731, 1448, '1440, 1247, 1233, 1179, 1044 cm'¹.

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ:

6,83 (s, 1),

6,78 (s, 1),

4.50 (m,l),

3,80 és 3,77 (2 dublett, 3, J=6,3 Hz),

3,72 és 3,71 (2 szingulett, 3),

3,38 (m, 1),

2,87 (m, 1),

2.60 (m, 2),

2.45 (d, 2, J-6,9 Hz),

2,29 és 2,28 (2 szingulett, 3),

HU 205 125 Β

2,25(8,3),

2,00 (m, 4),

1,70 (m, 6),

1,45 (m, 1),

1,30-0,90 (m, 6).

Tömegspektrum: (El) m/e 424 (M)\

B. (S)-4-({2-[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fehil]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxÍ-butánsav-metil-észter

1,2 g (1,8 mmól) A. rész szerinti szilil-éter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában szobahőmérsékleten keveguk. Ehhez az oldathoz egymás után 0,41 ml jégecetet és 5,0 ml (5,44 mmól) 1,1 M tetrahxdrofurános n-tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk, amely utóbbit 5 perc alatt csepegtetjük az oldathoz. A reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 50 ml jeges vízzel leállítjuk és az elegyet erélyesen keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és sóoldattal egyszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűrjük és az oldószert eltávolítjuk, így 1,3 g tiszta olajat kapunk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, 100% etil-acetáttal eluálva, így tiszta olaj alakjában 0,55 g (72%) cím szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasav, etil-acetát, PMA): Rf értéke: 0,22.

IR-spektrum (CHCfe): 2999, 2950, 2929, 2856, 1734,1244,1195,1183,1112,1105,1065,1043 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ:

7.65 (m, 4),

7,28 (m, 6),

6,81(8,1),

6,76 (s, 1),

4,51 (m, 1),

3,62 és 3,60 (2 dublett, 3, J=5,3 Hz),

3,49 és 3,46 (2 szingulett, 3),

2,97 (m,l),

2.65 (m, 2),

2,35 és 2,33 (2 dublett, 3),

2,16 (2 szingulett, 3),

1,84 (m, 1),

1,68 (m, 6),

1,55 (m, 1),

1,18 (m, 2),

1,15 (m, 3),

1,00 és 0,99 (2 szingulett, 9),

0,91 (m, 2).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 663 (M+H)⁺.

C. (S)-4-({2-[2-(Ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,552 g (1,3 mmól) B. rész szerinti diésztert 14 ml dioxánban szobahőmérsékleten keverünk. Ehhez az oldathoz 3,9 ml (3,9 mmól) 1,0 n Utium-hidroxidot adunk és az elegyet 55 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 30 percig keveguk, ekkor lepényszerű csapadék képződik, amit 5 ml víz hozzáadásával szolubilizálunk. Aieakcióelegyet 2 óra 15 percig 55 °C-ön tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, így fehér, szilárd anyag marad vissza. A terméket HP-20 oszlopon (3,0*30 cm) tisztítjuk, először 100 ml vízzel, majd metanol/víz 1:1 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat liofilizáljuk, így 0,482 g (92% kitermelés) fehér liofilizátumot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf=0,36.

IR-spektrum (KBr): 3700-3100 (széles), 2923, 2852,1588,1446,1410,1159,1132,1048 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, D₂O) δ:

6,93 (s, 1),

6,91 (s, 1),

4,34 (m, 1),

2,80 (m, 2),

2,50 (dd, 1, J=14,7 Hz, 4,4 Hz),

2.48 (d, 2, J-5,12 Hz),

2,38 (dd, 1, J=15,0 Hz, 6,6 Hz),

2,29(8,3),

2,26 (s, 3),

1,84 (m, 2),

1,65 (m, 7),

1.48 (m, 1),

1,15 (m, 3),

1,00 (m, 2).

Tömegspektrum: (FAB) m/e 397 (M+H-2L⁺)⁺, 409 (M+H)\

Elemi összetétel a C₂iH3iC>5PLí₂*0,76H₂O képletre: számított 0-59,76, H=7,77, P=7,34; talált C-59,76, H-7,91, P-7,53%.

44. példa

4-{[({4‘-Fluor-33’5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-oxi)-metil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav·

-dilítiumső

A. d'-FluorSB’fi-trimetil-bld’-bifenil]^-karbaldehid

Referencia: a Merck 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeE szabadalmi leírása, 37. és 38. oldal.

A cím szerinti vegyületet az 1. példa A-C. rész szerint állítjuk elő.

B. 4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-ol-metil-éter

1,03 g (4,26 mmól) A. rész szerinti aldehidet 30 ml száraz metilén-dikloridban argonatmoszférában keverünk. Az aldehid oldatához szobahőmérsékleten 15 perc alatt 20 ml metilén-dikloridban oldott 1,06 g (5,11 mmól) m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 58 órán át keverjük, majd rotációs bepárlóban szárazra pároljuk, az így kapott sárga, szilárd maradékot tetrahidrofuránban feloldjuk és 6,4 ml 2 n kálium-hidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. Az így

HU 205 125 Β kapott maradékot vízzel hígítjuk és a vizes oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, az így kapott nyers sárga olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 5% dietil-éter/hexán keverékével végezve. 0,843 g (100%) cím szerinti fenolt kapunk fehér, szilárd tennék alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 10% dietiléter/hexán, PMA): Rf=0,37, olvadáspont 83-86 ’C.

IR-spektrum (KBr): 3512, 3500 (széles), 2950, 1504,1482,1238,1231,1215 cm⁴.

‘H-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,20 (m, 2),

7,07 (t, 1, J-9,0 Hz),

6,92 (s, 1),

6,82 (s, 1),

4.95 (s, 1),

2,31(8,3),

2,25 (s, 6).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 231 (M+H)⁺.

C. [({4’-Fluor-3,3’-trimetil-[l,1 ’-bifenil]-2-il}-oxi)-metilj-foszfonsav-dietil-észter

Pentánnal mosott nátrium-hidrid-szuszpenziót (0,30 g, 80%-os olajos diszperzió, 10,3 mmól) 15 ml száraz dimetil-formamidban argonatmoszférában jégfürdőben lehűtünk. A nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz 15 perc alatt 2,36 g (10,3 mmól) B. rész szerinti fenoléter 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját hozzáadjuk, ekkor gázfejlődés észlelhető. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 35 percig keverjük. Areakcióelegyhez 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,31 g (10,26 mmól) dietil-tozil-oxi-metil-foszfonát [előállítását lásd: Holy A., Rosenberg, I.: Collection Czechoslovak Chem. Commun., 47, 1982] 11 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 22 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott szilárd anyagot etil-acetát és víz keverékében feloldjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűqük és az oldószert eltávolítjuk, így 4,3 g nyers, cím szerinti étert kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, 70% etil-acetát/hexán keverékkel eluálva. így 3,2 g (82%) cím szerinti étert kapunk tiszta olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán, PMA): Rf-0,52.

IR-spektrum (film): 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213,1032,971 cm⁴.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,33 (m, 2),

7,01 (t, l,J-10,0Hz),

6.96 (s, 1),

6,91 (s, 1),

4,07 (m, 4),

3,69 (d, 2, J=9,3 Hz),

2,34(s,3),

2.31 (d, 3, J=l,7 Hz),

2,29(8,3),

1.31 (t, 6, J=7,0Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 381 (M+H)⁺,

242 (M⁺- CHíioPOjL

D. [({4’-Fluor-3,3,5'-trimetil-[l ,1 ’ -bifenil]-2-il}-oxi)-metil]-foszfonsav-monoetil-észter

3,21 g (8,45 mmól) C. rész szerinti diészter 40 ml dioxánnal készített oldatát 12,7 ml (12,67 mmól) 1 n lítium-hidroxiddal 70 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet 3 órán át 70 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot vízzel hígítjuk, jégfürdőben lehűtjük és 6 n sósavval körülbelül 1 pH-értékre megsavanyítjuk, így tejszerű fehér oldatot kapunk. Ezt az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, így 3,12 g tiszta, gumiszerű anyagot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/ecetsav/metanol 9:0,5:0,5, PMA): Rf=0,20.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

10,26 (s, 1),

7,35 (2),

6.96 (m, 3),

4,05 (dq, 2, J-7,14 Hz, 14,8 Hz),

3,63 (d, 2, J=9,34Hz),

2,31(s,3),

2,29(8,3),

2.28 (d, 3, J=2,2 Hz),

1.28 (t, 3, J-7,14 Hz).

E. 4-{Etoxi-[({4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}-oxi)-metil]-foszfinil}-3-oxo-butánsav-metil-észter

2.96 g (8,42 mmól) D. rész szerinti foszfonsavat 75 ml száraz metilén-dikloridban argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2,44 g (16,84 mmól) trimetil-szilil-dietilaminnal keverünk. A reakcióelegyet 1 óra 10 percig keveqük, majd a metilén- dikloridot vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat benzollal egyszer azeotróposan lepároljuk. A maradékot 15 perere nagyvákuumba helyezzük, ezt követően az olajat 75 ml száraz metiléndikloridban feloldjuk és argonatmoszférában 0 ’C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 3 csepp száraz dimetil-formamidot adunk, majd 1,18 g (9,26 mmól) oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 20 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük és még egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az így kapott vörösesbarna olajat, ami a foszfonokloridát, benzollal azeotropikusan kétszer lepároljuk és a maradékot egy órára nagy vákuumba helyezzük.

A metil-acetoacetát dianionját az 55. példa C. része szerint állítjuk elő a következő mennyiségekből: 1,27 g (10,95 mmól) metil-acetoacetát, 0,350 g (12,05 mmól) nátrium-hidrid olajos diszperziója, 4,0 ml (10,07 mmól) 2(5 M hexános n-butil-lítium- oldat és 35 ml tetrahidrofurán.

HU 205 125 Β

A fenti módon előállított foszfono-kloridátot 10 ml tetrahidrofuránban -78 °C-ra lehűtjük, és ugyancsak -78 ’C-on 20 perc alatt a dianionoldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 ’C-on 40 percig keveq'ük, majd a reakciót -78 ’C-on telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és az így kapott maradékot etil-acetát és víz keverékében feloldjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az összes etil-acetátos oldatot egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és sóoldattal egyszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szántjuk. így 4,0 g nyers, cím szerinti foszfinátot kapunk, mint narancsszínű olajat, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, 75% etil-acetát/hexán-keverékkel eluálva. 1,4 g (42%) cím szerinti foszfinátot kapunk, mint sárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 75% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,25.

IR-spektrum (CHC1₃): 3004, 2954, 2925, 1744, 1718,1643,1541,1503,1472,1449,1438,1425,1236, 1037 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,30 (m, 2),

6,95 (m, 3),

4,05 és 3,90 (2 multiplett, 2),

3,75 (m, 2),

3,73 és 3,66 (2 szingulett, 3),

3,55 (m, 1),

3,25 (m,l),

2,33 és 2,29 [2 szingulett (széles), 9],

1,28 és 1,12 (2 triplett, 3, J-7,1 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 451 (M+H)\

F.{[({4’-Fluor-3Ő’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}-oxi)-metil]-etoxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,39 g (3,09 mmól) E. rész szerinti ketont 15 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában 0 ’C-ra lehűtünk. A lehűtött oldathoz 0,12 g (3,09 mmól) nátriumbórhidridet adunk, majd lassan hozzácsepegtetünk

2,8 ml metanolt. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on tartjuk, majd a reakciót aceton hozzáadásával leállítjuk, 1,4 g CC-4 kovasavgélt adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, a szűrletet rotációs bepárlőban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. Az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 90% etil-acetát/hexán-keverékkel végezve. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott sárga olajat dietiléter/hexán keverékéből kristályosítjuk, az így kapott kristályokat dietil-éter/hexán keverékével eldörzsöljük, így 0,320 g cím szerinti alkoholt kapunk fehér kristályok alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 90% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,38. Olvadáspont: 116— 119 ’C.

IR-spektrum (KBr): 3288 (széles), 3000, 2950, 2920,1735,1503,1473,1440,1311,1232,1195 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,28 (m, 2),

7,05 (t, 1, J-6,0 Hz),

6,98 (s, 1),

6,90 (s, 1),

4,42 (m,l),

4,05 és 3,85 (m, 2),

3,75 (d, 2, J=6,0Hz),

3,70(s,3),

2,55 (m, 2),

2,32 (s, 6),

2,30(8,3),

2,00 (m, 2),

1,30 (t, 3, J-7,0 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 453 (M+H)⁺, 435(M-H₂O)⁺.

G.4-{[({4’-Fluor-3,3’ő-trimetil-[l,r-difenil]-2-il}-oxi)-metil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,293 g (0,65 mmól) F. rész szerinti diészter 13 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,0 ml 1 n lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 55 ’C-ra felmelegítjük és 1 óra 45 percig keveq'ük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeveréket rotációs bepárlóban szárazra pároljuk, így fehér, szilárd terméket kapunk, amit 10 percre nagy vákuumba helyezünk. A nyers terméket HP-20 oszlopon (15 cm«3,0 cm) kromatografálva tisztítjuk, először 100 ml vízzel, majd 50% metanol/víz keverékével eluálva. 0,295 g (88%) tiszta, cím szerinti dilítiumsót kapunk fehér liofilizátum alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammőnium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf-0,38.

IR-spektrum (KBr): 3400 (széles), 3021, 3011, 2981,2958,2924,1575,1503,1475,1446,1430,1401, 1231,1175,1087 cm'¹.

Ή-MMR (270 MHz, D₂O) δ:

7.20 (m, 2),

7,07 (d, l,J=9,9Hz),

7,03 (s, 1),

6,86 (s, 1),

4,03 (m, 1),

3,40 (d, 2,J=8,3Hz),

2,24(8,3),

2.21 (s, 3),

2,20 (m, 2),

2,17(8,3),

1,45 (m, 2).

Tömegspektrum: (FAB) m/e 423 (M+H)*.

Elemi összetétel a C₂oH₂₂OsFPLi₂«0,95H₂0 képletre: számított C-54,67, H-5,48, F-4,32, P-7,05; talált C-54,37, H-5,03, F-4,31, P-7,55%.

45. példa

4-[({4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-metil)-hidroxí-foszfinilJ-3-hidroxi-butánsav-dilfíiumsó

A. 4’-Fluor-3,3',5-trimetil-2-hidroxi-l,l’-bifenil

0,12 g (3,18 mmól) nátrium-bór-hidrid 9 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0,70 g (2,89 mmól) 44. példa

HU 205 125 B

A. rész szerinti aldehid 4,5 ml dietil-éter és 3,0 ml etanol keverékével készített oldatát adjuk. Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldattal leállítjuk. Az így kapott szilárd csapadékot kiszűrjük, a szűrietet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk és az így kapott szilárd anyagot dietil-éter és víz keverékében feloldjuk. A vizes fázist dietil-étenel kétszer mossuk és az egyesített dietil-éteres oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűqük és az oldószert eltávolítjuk, így 0,70 g fehér, szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd terméket flashkromatográfiával tisztítjuk, 33% dietil-éter/hexán keverékével eluálva. így 0,675 g (100% kitermelés) cím szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 15% dietiléter/hexán, PMA): Rf=0,ll, olvadáspontja: 101-102 ’C.

IR-spektrum (KBr): 3351, 3293, 3267, 3260, 3024, 3016,2980,2939,2921,1605,1601,1502,1451,1355, 1243,1236,1228,1189,1118,999 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,15 (m, 2),

7,03 (m, 2),

6,90 (s, 1),

4,55 (d, 2, J-6,0 Hz),

2,48 (s,3),

2,33 (s, 6).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 244 (M⁺), 227 (M⁺-0H).

B. ({4’ -Fluor-3,3’ ,5-trimetilf 1,1’ -bifenil]-2-il)-metil)foszfonsav-dietil-észter

1,94 g (7,95 mmól) A. rész szerinti alkohol 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatot argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez a lehűtött oldathoz 0,965 g (9,54 mmól) trietil-amint adunk, majd 1,00 g (8,75 mmól) mezil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük és éjszakán át keverjük. A reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk és az elegyet erélyesen keverjük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, így 2,1 g 2-(klór-metil)-4’-fluor-3,3’,5trimetil-[l,r-bifenil]-t kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% dietiléter/hexán, PMA): Rf=0,68.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,22 (m, 2),

7,03 (m, 2),

6,90(8,1),

4,50 (s, 2),

2,48 (s, 3),

2,33 (s, 6).

2,1 g fenti kloridot további tisztítás nélkül 150 ’C-on argonatmoszférában 3 órán át 30 ml trietil-foszfíttal keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és a trietil-foszfít feleslegét ledesztilláljuk. A nyers terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, 70% etilacetát/hexán keverékével eluálva. 2,40 g (83%) cím szerinti foszfonátot kapunk, mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 70% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,37.

IR-spektrum (CHC1₃): 2992, 2928, 2909, 1501, 1474,1455,1443,1392,1245,1239,1119,1053,1029, 970,963 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) &

7.15 (m, 2),

7,00 (m, 2),

6.83 (s, 1),

3.83 (m, 4),

3,22 (d, 2, J=22,52 Hz),

2,47(s,3),

2,29 (s, 6),

1.16 (t, 6, J-7,14 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 365 (M+H)⁺.

C. ({4‘ -Fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[1,1’ -bifenil]-2-il}-metil)-foszfonsav-monoetil-észter

2,40 g (6,59 mmól) B. rész szerinti foszfonát-diésztert 30 ml dioxánban szobahőmérsékleten keverünk. Ehhez a dioxános oldathoz 9,9 ml 1 n lítiumhidroxidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük. Ezután 18 óra után és 44 óra után szintén

9,9 ml 1 n lítium-hidroxidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 55 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a dioxánt rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott vizes oldatot vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk, így a visszamaradó diésztert eltávolítjuk. A vizes fázist jégfürdőben lehűtjük és 6 n sósavval körülbelül 1 pH-értékre savanyítjuk. A tejszerű, fehér oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. így 1,89 g (85% kitermelés) tiszta olajat kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/metanol/ecetsav 9:0,5:0,5, PMA): Rf=0,26.

IR-spektrum (CHC1₃): 3029, 3023, 3005, 2983, 2925,1710,1605,1500,1234,1042,988 cm’¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

11,07(8,1),

7,05 (m, 2),

6,95 (m, 2),

6,80 (s, 1),

3,71 (dq, 2, J-7,15 Hz, 14,83 Hz),

3.13 (d, 2, J-23,0),

2,38 (s, 3),

2,27(8,6),

1.13 (t, 3, J-7,2 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 337 (M+H)⁺.

D. 4-[Etoxi-({4’ -fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[1,1’ -bifenil]-2-il}-metil)-foszfinil]-3-oxo-butánsav-metil-észter

1,85 g (5,50 mmól) C. rész szerinti félsav 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 óra 15 percig 1,60 g (11,0 mmól) trimetil-szilil-dietil-aminnal keverjük. A metilén dikloridot a reakciókeverékből eltávolítjuk, és az így kapott sárga olajat benzollal egyszer azeotropikusan lepároljuk és a maradékot 20 percre nagyvákuumba helyezzük. Ezt az

HIT 205 125 Β olajat aigonatmoszférában 50 ml száraz metilén-dikloridban feloldjuk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 2 csepp száraz dimetil-foimamidot adunk, majd 0,768 g (6,06 mmól) oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá, ekkor gázfejlődés észlelhető. Areakcióelegyet20 percig 0 °C-on keveqűk, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 1 óra 40 percig keveqűk, ekkor a reakciókeverék sötétbordő színű lesz. A metilén-dikloridot eltávolítjuk a reakciókeverékből, és az így kapott olajat száraz benzollal kétszer azeotropikusan lepároljuk, a maradékot 1 órára nagy vákuumba helyezzük.

Ametil-acetoacetát dianionját az 57. példa E. rész szerint állítjuk elő a következő mennyiségekből: 0,830 g (7,16 mmól) metil-acetoacetát, 0,230 g (7,88 mmól) nátrium-hidrid olajos diszperzió, 2,64 ml (6,59 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldat és 20 ml tetrahidrofurán.

A fenti módon előállított foszfono-kloridátot 10 ml száraz tetrahidrofuránban -78 °C-ra lehűtjük és kanüllel 20 perc alatt -78 °C-on a dianionoldathoz adjuk. A reakcióelegyet 40 percig -78 °C-on keverjük, majd a reakciót -78 °C-on telített ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután areakcíókeveréket a szilárd anyagok feloldása céljából vízzel hígítjuk és a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott keveréket etilacetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. így 2,6 g nyers narancsszínű olajat kapunk az oldószer eltávolítása után. A nyers terméket flash-kromatográfíával tisztítjuk, 75% etil-acetát/hexán-keverékkel eluálva. 0,43 g (23%) D. rész szerinti ketont kapunk narancsszínű hab alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán, PMA): Rf=0,32.

IR-spektrum (KBr): 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529,1503,1472,1234,1206,1166,1119,1035 cm¹.

Ή-MMR (270 MHz, CDCb) δ:

7,20-6,70 (aromás hidrogének, 5),

4,00-3,70 (m, 2),

3,70 és 3,55 (2 szingulett, 3),

3,35 (m, 2),

3,35 (d, 2, J=15 Hz),

2,92 (m,l),

2,45 és 2,35 (2 szingulett, 3),

2,25(s,6),

1,15 és 0,95 (2 triplett, 3, J-7,0 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 435 (M+H)⁺.

E. 4-[Etoxi-({4’-fluor-3,3’ ,5-trimetil-[1,1’ -bifenil]-2-il}-metil)-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,40 g (0,92 mmől) D. rész szerinti keton 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 0,035 g (0,92 mmól) szilárd nátrium-bőr-hidridet adunk. A tetrahidrofurános oldathoz szobahőmérsékleten 0,80 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakciót acetonnal leállítjuk és az elegyhez 0,4 g CC-4 kovasavgélt adunk. Areakcíókeveréket megszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott reakciótermék még tartalmaz némi kiindulási anyagot, ezért a fenti reakcióterméket alávetjük még egyszer a fenti redukciós körülményeknek, de a nátrium-bór-hidrid hozzáadása előtt szén-dioxid-gázt buboiékoltatunk az oldaton keresztül. A reakciókeveréket feldolgozva 0,250 g sárga olajat kapunk, amit flash-kromatográfíával tisztítunk, etilacetáttal eluálva. így tiszta olaj alakjában kapjuk a tiszta, cím szerinti alkoholt

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán, PMA): Rf=0,26.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCb) δ:

7.10 (m, 2),

7,00 (m, 2),

6,85 (s, 1),

4,28 és 4,03 (2, multiplett, 1),

4,10-3,70 (m, 2),

3,67(s,3),

3,33 (m, 2),

2,47(8,3),

2,40 (m, 2),

2,30 (s, 6),

1,63 (m, 2),

1,17 (t, 3, J-6,6 Hz),

F. 4-[({4’-Fluor-3,3' ,5-trimetil-[l,l ’ -bifenil] -2-il}-metil)-hidroxi-foszftnil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,110 g (0,252 mmól) E. rész szerinti diészter 5,5 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük és 0,046 g (0,38 mmól) kollidinnel kezeljük, majd 0,182 g (0,88 mmól) trimetil-szilil-jodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. 24 óra múlva még 0,023 g kollidint és 0,091 g trimetil-szilil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilén-dikloridot eltávolítjuk, és az így kapott olajhoz 6 ml dioxánt, majd 1,7 ml 1 n lítium-hidroxidot adunk. Ezt a keveréket 16 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a dioxánt eltávolítjuk, így narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumit vízben feloldjuk és a szilárd termékek eltávolítása céljából zsugorított üvegszűrőn megszűrjük. A szűrletet liofilizáljuk, így csaknem fehér liofilizátumot kapunk, amit HP-20 gyantaoszlopon (1,5 cm· 15 cm) tisztítunk. Az oszlopot először 150 ml vízzel, majd 50% metanol/víz keverékkel eluáljuk. A termékfrakciókat liofilizálva fehér liofilizátum alakjában 88 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf=0,38.

IR-spektrum (KBr): 3700-3100 (széles), 2923, 1591,1501,1234,1147 cm'¹.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, D₂O) δ:

7,20-7,00 (m, 4),

6,82(3,1),

3,76 (m,l),

3.11 (m, 2),

HU 205 125 Β

2,35 (s, 3),

2,22(8,3),

2,21 (s, 3),

2,05 (m, 2),

1,16 (dd, 2, J=12,32 Hz, 6,45 Hz).

Tömegspektrum: (FAB) m/e 407 (M+H)⁺.

Elemi összetétel a C2oH22F0₅PLÍ2»0,80H20 képletre: számított: C=57,ll, H=5,65, F-4,52, P=7,36; talált C-57,11, H=6,63, F=4,44, P=7,70%.

46. példa (S)-({[1 -(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftií]-etinil}-hidroxi-foszflnil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. l-Metoxi-2-naftalin-karbonsav

Referencia: J. Organomet. Chem., 20, 251-252 (1969). 83,44 ml (208,60 mmól) 25 M hexános n-butillítium-oldatot (Aldrich) 42 ml száraz ciklohexánban argonatmoszférában keverünk. Ezt az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 10 perc alatt 24,24 g (31,48 ml, 208,6 mmól) tetrametil-etilén-diamint csepegtetünk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 0 °C-on 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 33 g (208,60 mmól, 30,28 ml) 1-metoxi-naftalin (Aldrich) további tisztítás nélkül felhasznált oldatát 84 ml száraz ciklohexánban. Az így kapott ragyogó vörös homogén reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük és kanüllel 30 perc alatt szén-dioxiddal telített 250 ml száraz dietil-éter -78 °C-os oldatához a (szén-dioxid-szemcséket kovasavat tartalmazó szárítócsövön szublimáljuk, a száraz dietil-éterbe -78 ’C-on buborékoltatva. Az így kapott fehér szuszpenziót 45 perc alatt körülbelül 0 ’C-ra melegítjük, majd 450 ml 5%-os vizes sósavval kezeljük. A dietil-éteres fázist elkülönítjük és a vizes fázist dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 3*150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Avizes fázist zsugorított üvegszűrőn megszűrve az oldhatatlan részeket eltávolítjuk és a szűrletet 0 ’C-ra lehűtve tömény sósavval lassan 1 pH-értékre savanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, kétszer 150 ml toluollal azeotropikusan pároljuk, a maradékot nagyvákuumban 50 ’C-on 5 órán át szárítjuk, így 32,52g (0,161 mól, 77% kitermelés) l-metoxi-2-naftalin-karbonsavat kapunk, mint csaknem fehér port, amelynek olvadáspontja 118-121,5 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metil-diklorid/metanol/ecetsáv 94:5:1) Rf-0,35.

’H-MMR-spektrum (270 MHz, CDCh): megfelel.

^I3C-MMR-spektrum (67,8 MHz, CDCI3): megfelel.

Tömegspektrum: (Cl) m/e 203⁺ (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr): megfelel.

B. N-(2-Hidroxi-l,l-dimetil-etil)-l-metoxi-2-naftalin-karboxamid

31,4 g (155,22 mmól) l-metoxi-2-naftalin-karbonsavat 155 ml száraz metilén-dikloridban argonatmoszférában keverünk. Ezután az oldatot 36,94 g (310,44 mmól, 22,65 ml) szulfinil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 45 percig 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és még 18,47 g (11,32 ml) szulfinil-kloriddal kezeljük és további 45 percig visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket' szobahőmérsékletre lehűtjük, a feleslegben lévő szulfinil-kloridot és metilén-dikloridot 35 ’C-on rotációs bepárlóban eltávolítjuk (argonatmoszférában szellőztetve) és az így kapott mustárszínű sárga, szilárd anyagot aigonatmoszférában 155 ml száraz metilén-dikloridban feloldjuk. Ezt az oldatot kanüllel átviszszük egy adagolótölcsérbe és 40 perc alatt 27,67 g (310,44 mmól) 2-amino-2-metil-propanolt 155 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük, és az elegyet argonatmoszférában 0 ’C-on keveqük. Az így kapott reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 18 órán át keveqük. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, a csapadékot metilén-dikloriddal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml etil-acetátban újra feloldjuk és 1*250 ml vízzel, 1*250 ml 5%-os sósavval, 1*250 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 1*250 ml sóoldattal mossuk. A vizes extraktumokat etil-acetáttal egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, színjük és vákuumban bepároljuk. így narancsszínű olajat kapunk, amit 250 ml toluollal azeotropikusan lepárolunk és a maradékot nagyvákuumban 55 ’C-on 8 órán át szívatjuk. így 38,2 g (139,76 mmól, 90% kitermelés) cím szerinti naítalinamidot kapunk, mint világossáiga, sziláid terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% etilacetát): Rf-0,65.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

8,19 (s, széles, IH),

8,14 (m, IH),

8,03 (d, IH, J-8,7 Hz),

7,83 (m, IH),

7,66 (d, IH, J-8,7 Hz),

7,55 (m, 2H),

4,00 (s,3H),

3,74 (s,2H),

1,47 (s,6H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 274 (M+H)⁺.

IR-spektrum: (CHCb-oldat): 3365, 3063, 3024, 3005,2971,2938,2873,1641,1597,1540,1456,1446, 1387,1371,1344,1291,1256,1238,1223,1210,1199, 1183,1168,1145,1079, 981,833 cm'¹.

C.4fl-Dihidro-2-(l-metoxi-2-naftil)-4,4-dimetil-oxazol

382 g (139 mmól) B. rész szerinti naftilamidot argonatmoszférában keverve és 0 ’C-ra lehűtve 15 perc alatt 66,15 g (0,556 mól, 40,56 ml) szulfinil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az így kapott sötétbarna olajat szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 500 ml száraz dietilétert adunk hozzá és a reakcióelegyet 2,5 órán át mechanikusan keverjük. A képződött sárga kristályos csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 250 ml dietiléterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal (kb. 200 ml) meglúgosítjuk. A vizes fázist dietil-éterrel háromszor és etilacetáttal egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat

HU 205 125 Β egyesítjük, sóoldattal egyszer mossuk, koncentráljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szúrletet toluollal vákuumban azeotropikusan lepároljuk és a maradékot 55 ’C-on nagyvákuumban 8 órán át szívatjuk. így aranyszínűpor alakjában 32,10 g (0,125 mól, 90% kitermelés) cím szerinti oxazolint kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50%-os etil-acetát): Rf=0,37.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

8,25 (m, 1©,

7,84 (d, IH, J=8,7 Hz),

7,84 (m, 1©,

7,60 (d, IH, J=8,7 Hz),

7,54 (m, 2©,

4,19(s,2©,

4,04 (s, 3©,

1,46 (s, 6©.

IR-spektrum: 2969, 2935, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386,1372,1349,1255,1109,1074,991 cm'¹.

D. 2-[l-(4-Fluor-fenil)-2-naftil]-4,5-dihidro-4,4-dimetil-oxazol

30,0 g (117,52 mmól) C. rész szerinti oxazolint

352,5 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk. Ezután az oldatot olajfürdőben 45 ’Cra melegítjük. A hőforrást eltávolítjuk és az oldathoz csepegtetjük 30 perc alatt 79,33 ml (158,65 mmól, Aldrich) 4-fluor-fenil-magnézium-bromid 2 mólos dietil-éteres oldatát, olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérsékletet körülbelül 45 ’C-on tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióhőmérsékletet 45 °C-on tartva az elegyet 18 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük és a reakciót 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, majd az elegyet 200 ml vízzel és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, koncentráljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 39 g sötét narancsszínű szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (95 mm átmérőjű oszlop, 178 mm kovasavgél, 25% etil-acetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 30,42 g (95,25 mmól, 81% kitermelés) cím szerinti 4-fluorfenil-szubsztituált naftalint kapunk, mint halványsárga, szilárd terméket, amelynek olvadáspontja 9496 ’C. Mint kissé szennyezett terméket kapunk 3,38 g (10,58 mmől, 9% kitermelés) anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% etilacetát/hexán): Rf-0,45.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCb) δ:

3,77 (s, 2©,

1,27 (s, 6©.

IR-spektrum (KBr): 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603,1508,1462,1383,1354,1335,1293,1219,1185, 1160,1119,1083,978,842,830 cm¹.

E. 2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-4,5-dihidro•4,4-dimetil-oxazol g (87,67 mmól) D. rész szerinti l-(4-fluor-fenil)-2oxazolin-naftalin-vegyületet585 ml száraz dietil-éterben aigonatmoszférában keverünk. Az oldatot -25 ’C-ra lehűtjük és 56,1 ml (140,27 mmól) 2,5 M hexános n-butillítium-oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetünk. A reakciókeverék ezalatt az 1 órás adagolás alatt sárga homogén oldatból sötétvörös/narancsszínű oldattá és narancsszínú/zöld oldattá alakul csapadékképződéssel. A reakcióelegyet -25 ’C-on még 25 órán át keveqük, majd 15 perc alatt 37,33 g (16,4 ml, 263,01 mmól) jód-metánt csepegtetünk hozzá. Az így kapott sötétbordó színű oldatot -25 ’C-on 4,5 órán át keveqük, majd 0 ’C-ra felmelegítjükés 16 órán át keveqük, végül szobahőmérsékletre melegítjük és 7 óránátkevequk Az így kapottsárga átlátszó oldathoz 5 ml jéghideg sóoldatot adva a reakciót leállítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, koncentráljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és Florisil-en keresztül (300 ml-es zsugorított üvegszűrőn 2/3 részig töltve) megszűrjük. A Florisil-t metilén-dikloriddal mossuk. A szűrletet koncentráljuk, a maradékot toluollal azeotropikusan lepároljuk és vákuumban 55 ’C-on 3 órán át szívatjuk. így 30,32 g (90,94 mmól, 100% kitermelés) cím szerinti metilezett naftalint kapunk, mint sárga, szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% etilacetát/hexán): Rf-050.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCb) δ:

3,80 (s,2H),

254 (s, 3©,

1,13 (s, 6©.

IR-spektrum (CHCb-oldat): 3013, 2967, 2931, 2895,2870,1667,1605,1513,1497,1461,1299,1280, 1235,1190,1158,1041,965,841 cm'¹.

F. 2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-4,5-dihidro-3,4,4-trimetil-oxazolium-jodid

29,23 g (87,67 mmól) E. rész szerinti oxazolint

140,28 ml nitrometánban aigonatmoszférában keverünk. Ehhez az oldathoz egyrészletben 112 g (49,2 ml, 0,789 mól) jód-metánt adunk. Az így kapott bamareakciókeveréket fénytől elzárva 60 'C hőmérsékletű olajfürdőben 1 óra 20 percig melegítjük. A jód-metánt ezután egyszerű desztiiláciőval eltávolítjuk. A nitrometánt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban 45 percig szívatjuk. Az így kapott bordó színűi szilárd anyagot 250 ml száraz dietil-éterben 1 órán át mechanikusan keveqük. A vörös színű szúrletet dekantáljuk és a szilárd terméket a fentiek szerint ismét dietil-éterrel kezeljük. Az így kapott sárga, szilárd anyagot kiszúijük és fénytől elzárva nagyvákuumban 4 órán át szívatjuk. így 44 g (92,63 mmól, 100% kitermelés) cím szerinti oxazolinium-jodidot kapunk, mint mustársáiga, szilárd terméket A cím szerinti vegyületet fénytől elzárva 18 órán át -30 ’C-on állni hagyjuk és ezután közvetlenül felhasználjuk a G. rész szerinti vegyület előállításához.

HU 205 125 Β

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 10% metanol/metilén- diklorid): Rf=0,30.

G. 1 -(4-fluor-fenil)-3-metil-2-naftalin-karbaldehid

41,67 g (87,67 mmól) F. rész szerinti oxazoliniumjodidot 526 ml száraz tetrahidrofurán és 210 ml vízmentes etanol (4 A molekulaszitán szárítva) keverékében argonatmoszférában keverünk. Ezt az oldat/szuszpenziót -15 ’C-ra lehűtjük és 1 óra alatt részletekben nátrium-bór-hidriddel kezeljük. Az adagolás befejezése után a reakcióoldatot -(10-15) ’C-on 2,5 órán át keverjük. Ezután az oldatot 210 ml vízmentes etanol-lal hígítjuk és a reakcióelegyet -15 ’C-on 438 ml (876 mmól) 2 n sósavval keverjük, amit 45 perc alatt csepegtetünk hozzá (kezdetben igen lassan adagolva). Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át keverjük. Ezután a keveréket 500 ml vízzel hígítjuk, majd vizes dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, koncentráljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, kétszer 120 ml toluollal azeotropikusan bepároljuk és vákuumban lepároljuk, így 12,9 g (48,81 mmól, 56% kitermelés) cím szerinti aldehidet kapunk, mint halványsárga szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% etilacetát/hexán): Rf-0,66.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

10,0 (s, ÍH),

7,83-7,18 (aromás, 9H),

2,81 (s,3H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 265 (M+H)⁺.

IR-spektrum (CHCl₃-oldat): 1685, 1512, 1422, 1237,826 cm⁴.

H. 2-(2(2-Dibróm-eteml)-l -(4-fluor-fenil)-3-metil•nafíalin

3,0 g (11,35 mmól) G. rész szerinti aldehidet 113,5 ml száraz metilén-dikloridban aigonatmoszférában keverünk. Ezt az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és egy részletben 9,53 g (36,32 mmól) trifenil- foszfinnal kezeljük. Areakcióelegyet 20 percig 0 ’C-on keveq’ük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 18,16 mmóltetrabróm-metán (6,02 g) 41 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát. Az így kapott sötét, narancsszínű oldatot 0 °C-on 1 1/4 órán át keverjük, ekkor sötétbordó színű lesz. Ezután a reakciót 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vákuumban koncentráljuk, amaradékot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet körülbelül 28 g Merck-kovasavgé-len előre adszorbeálva 50 mm átmérőjű, 152 mm Merck-kovasavgélt tartalmazó flash-kromatográfiás oszlopra visszük, az eluálást 7% etil-acetát/hexán eluenssel 50 mm/perc áramlási sebességgel végezve. így 4,23 g cím szerinti dibróm-olefint kapunk, mint kissé szennyezett halványsárga szilárd terméket. Ezt a terméket hexánból átkristályosítva 3,68 g (8,77 mmól, 77% kitermelés) cím szerinti dibróm-olefint kapunk, mint fehér porszerű szilárd anyagot. Az olvadáspont 134,5-135,5 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 20% etilacetát/hexán): Rf»=0,60.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,79-7,11 (aromás olefines, 10 H),

2,48 (s,3H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 419/421/423 (M+H)⁺.

IR-spektrum (CHCl₃-oldat): 3016, 1604, 1512, 1496,1234,1220,1208,1158,886,858 cm¹.

I. 2-Etinil-l •(4-fluor-fenil)-3-metil-naftalin

3,69 g (8,7 mmól) H. rész szerinti dibróm-olefint 47,9 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk. Az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és 15 perc alatt

6,96 ml (17,4 mmól, Aldrich) 2,5 M hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -78 ’C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra felmelegítjük, és 40 ml vízzel és 40 ml dietil-éterrel hígítjuk. A vizes fázist dietil-éterrel kétszer és etil-acetáttal egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket először flashkromatográfiával tisztítjuk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 7% etil-acetát/hexáneluens, 50 mra/perc áramlási sebesség), így 2,32g zöld olaj/szilárd anyagot kapunk. A 270 MHz Ή-MMRspektrum azt mutatja, hogy a termék szennyezett. Ezért flash-kromatográfiával ismételten tisztítjuk (75 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 1% etilacetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 2,11 g (8,11 mmól, 93% kitermelés) cím szerinti acetilént kapunk, mint halványkék színű szilárd terméket, amit nagyvákuumban 8 órán át szívatunk. Az olvadáspont 91,5-94,5 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 20% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,56.

Ή-MMR (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,77-7,13 (aromás, 9H),

3,18 (s, ÍH),

2,62 (s,3H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 260 M⁺.

IR-spektrum (CH2CI2, film): 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150, 1092, 884, 871, 853, 825 cnr¹.

J. (S)-3-{[(1,1 -Dimetil-etil)-difenil-sziIil]-oxi}-4-({[l-(4-fluor-fenil)-3-métil-2-naftil]-etinil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter

5,57 g (8,82 mmól) 12, példa szerinti diciklohexilaminsót etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát 1:1 arányú keverékében (150 ml) megosztunk és az elegyet erélyesen rázzuk. A fázisokat szétválasztjuk, és az etil-acetátos fázist 2· 100 ml frissen készített 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 2·120 ml benzollal azeotropikusan lepárol,juk és a maradékot nagy vákuumban 2 órán át szívatjuk, így 4,33 g foszfonát-monoésztert kapunk, mint viszkó65

HU 205 125 Β zus halványsárga olajat Ezt az olajat 24,8 ml száraz metilén-dikloridban argonatmoszférában keverjük és

2,56 g (3,34 ml, 17,64 mmól trimetil-szilil-dietil- amint 8 perc alatt hozzácsepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd az illőanyagokat rotációs bepárlóban. eltávolítjuk (argonatmosz-férába szellőztetve). Az így kapott maradékot egyszer 60 ml száraz benzollal azeotropikusan lepároljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban 45 percig szívatjuk. A maradékot 24,8 ml száraz metiléndikloridban argonatmoszférában keverjük, majd 2 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 1,34 g (0,923 ml, 10,58 mmól) oxalil-dikloridot 10 perc alatt az oldathoz csepegtetünk. Az így kapott borostyánszínű oldatot 0 ’C-on 30 percig keveq'ük, majd szobahőmérsékletre melegítve még 2 órán át keveq'ük. Az illóanyagokat eltávolítjuk, a maradékot azeotropikusan lepároljuk és a fentiek szerint nagyvákuumban szívatjuk. Végül a maradékot 27,7 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverjük. Ezt az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és 15 perc alatt -78 ’C-on hozzácsepegtetjük az alábbiak szerint készített acetilénes anionoldatot a foszfono-kloridáthoz.

1.35 g (5,19 mmól) I. rész szerinti acetilént 27,7 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk és az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük. Az oldathoz 10 perc alatt 2,08 ml (5,19 mmól) 2,5 M hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk. A képződött zöld színű oldatot -78 ’C-on 1,5 órán át keveq'ük, 15 percre 0 ’C-ra melegítjük, majd -78 ’C-ra visszahűtjük. Az oldatot -78 ’C-on tartva részletekben átvisszük egy adagolótölcsérbe és -78 ’C-on a fentiek szerint előállított foszfono-kloridát tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -78 ’C-on 1 órán át keveq’ük, majd a reakciót 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk és a reakciókeveréket 0 ’C-ra melegítjük. Ezután a keveréket 40 ml vízzel és 40 ml dietiléterrel hígítjuk és a vizes fázist 4·50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, koncentráljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket flash-kromatográfiával izoláljuk (75 mm átmérőjű oszlop, 152 rom Merck-kovasavgél, hexán/etilacetát/toluol 5:4:1 arányú keveréke, mint eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 1,53 g (2,21 mmól, 43% kitermelés) cím szerinti acetilénes foszfínátot kapunk, mint sárga habot. Ezenkívül kapunk még 0,589 g szennyezett kiindulási anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán/etilacetát/toluol 5:4:1, PMA): Rf=0,26.

^-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,82-7,09 (aromás, 19H),

4,52 (m, IH),

3,60 és 3,59 (2 x szingulett, 3H),

3.36 és 3,31 (2 x d, 3H, J-11,5 Hz),

2,54 és 2,49(2xs, 3H),

2,87-2,73 (m, IH),

2,61-2,56 (m, IH),

2,39-2,22 (m, IH),

2,12-2,00 (m, IH),

1,02 (s,9H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 693 (M+H)⁺.

IR-spektrum (CHCb-oldat): 3004, 2951, 2932, 2858,2164,1735,1605,1512,1494,1472,1437,1427, 1237,1197,1182,1158,1151,1138,1110,1105,1093, 1038,1017,951,885,834 cm’¹.

K. (S)-4-({[l-(4-Fluor-feníl)-3-metil-2-naftil]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,60 g (0,866 mmól) J. rész szerinti acetilénes foszfinátot 10,5 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk és az oldathoz 0,208 g (0,198 ml,

3,46 mmól) jégecetet adunk, majd hozzácsepegtetünk

2,36 ml (2,60 mmól) 1,1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a reakciót 25 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítju, szűqük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (30 mm átmérőjű oszlop, 35:1 Merck-kovasavgél, 100% etil-acetát-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), Így 0,267 g (0,588 mmól, 68% kitermelés) cím szerinti β-hidroxi-foszfinátot kapunk, mint halványsárga habot

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% etilacetát, PMA): Rf-0,28.

^lH-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,81-7,18. (aromás, 9H),

4,38 (m, IH),

3,71 (s,3H),

3,59 és 3,58 (2 x d, 3H, J=12 Hz),

2,66 és 2,65 (2 xs, 3H),

2,62-2,52 (m,2H),

2,19-1,92 (m, 2H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 455 (M+H)⁺.

IR-spektrum (film): 3380 (széles), 3065, 3048, 2993,2951,2166,1738,1604,1513,1495,1457,1438, 1423,1401,1385,1378,1334,1299,1222,1179,1160, 1138,1095,1035,951,887,836 cm’¹.

L. (S)-4-({[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etiml}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,265 g (0,583 mmól) K. rész szerinti diésztert 6 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk és 1,75 ml (1,75 mmól) 1 n lítiumhidroxid-oldattal kezeljük. A reakciókeveréket 70 ’C hőmérsékletű olajfürdőben 45 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószereket rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot egy órán át nagyvákuumban szívatjuk. Az így kapott fehér, szilárd anyagot 4 ml desztillált vízben feloldjuk és HP-20 kromatográfiás oszlopra visszük (2,5 cm· 17,0 cm, vízzel kiegyen66

HU 205 125 Β súlyozva). Az oszlopot először 250 ml vízzel, majd metanol/víz 45:55 arányú keverékével eluáljuk. Minden 1,3 percben körülbelül 10 ml-es frakciókat veszünk. A termékftakciókat vákuumban 35 °C-on bepároljuk, liofilizáljuk és nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett 8 órán át szívatjuk. így 0,237 g (0,541 mmól, 93% kitermelés) cím szerinti foszfmsav-dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf=0,40.

‘H-MMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ:

7,88 (d, IH, J=8,43 Hz),

7,80 (s, IH),

7,58-7,29 (aromás, 7H),

4,14-4,05 (m, IH),

2,61 (s, 3H),

2,43 (dd, IH, J=3,67 Hz, J=15,39 Hz),

2,21 (dd, IH, J-9,16 Hz, J= 15,39 Hz),

1,84-1,67 (m, 2H).

Tömegspektrum: FAB m/e 439 (M+2Li)⁺. IR-spektrum (KBr): 3443-3260 (széles), 3066,

2164,1594,1512,1495,1434,1222,1183,1160,1071, 834 cm'¹.

Elemi összetétel a C23HisFO5PLÍ2+0,66 mól H2O képletre:

számított: C-61,38, H-4,33, F-4,22, P-6,88; talált: C-61,38, H-4,07, F-4,42, P-6,80% (mólsúly: 450,14),

47. példa (E)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. {2-[1 -(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-2-hidroxi-etil}-foszfonsav-dimetil-észter

3,0 g (2,62 ml, 24,21 mmól) dimetil-metil-foszfonátot 47 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk. Az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 9,08 ml (22,70 mmól)

2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatát. A reakcióelegyet -78 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd az így kapott tejszerű oldatot 15 perc alatt hozzácsepegtetve, 4,0 g (15,13 mmól) 46. példa G. rész szerinti aldehid 14 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet -78 ’C-on 45 percig keverjük. Végül a reakciót 50 ml vizes telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, koncentráljuk, toluolial kétszer azeotropikusan bepároljuk, vákuumban lepároljuk és nagyvákuumban szívatjuk. így 5,90 g (15,13 mmól, 100% kitermelés) cím szerinti foszfonátot kapunk, mint sárga szilárd terméket, amit közvetlenül felhasználunk a B. rész szerinti vegyület előállításához.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 50% aceton/hexán, PMA): Rf-0,37.

B. (E)-{2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}-foszfonsav-dimetil-észter

5,5 g (14,16 mmól) A. rész szerinti β-hidroxi- foszfonátot 66,5 ml száraz toluolban argonatmoszférában keverünk. Ezt az oldatot 0,673 g (3,54 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. A reakciókeveréket 135 ’C hőmérsékletű olajfürdőben visszafolyatással melegítjük. A kondenzátumot 4 A molekulaszitát tartalmazó Soxhlet-készüléken vezetjük át. Az elegyet 16 órán át visszafolyatással melegítjük, majd még 0,404 g (2,12 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá és a reakciókeveréket még 8,5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Akeveréket 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 4,22 g nyers vinil-foszfonátot kapunk, mint barna, szilárd terméket. A vizes fázist 5%-os sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 1,4 g (3,92 mmól) vinil-foszfonát-monoésztert kapunk halványbama szilárd termék alakjában. Ezt a szilárd terméket 15 ml trimetil-ortoformiátban argonatmoszférában keverjük és 120 ’C hőmérsékletű olajfürdőben 16 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a trimetil-ortoformiát feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot a fenti 4,22 g nyers vinil-foszfonáttal egyesítjük. A terméket flash-kromtográfiával tisztítjuk (75 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 100% etil-acetát-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 3,70 g (9,99 mmól, 71% kitermelés) cím szerinti vinil-foszfonátot kapunk, mint barackszínű szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% etilacetát, PMA): Rf=0,48.

Ή-MMR (270 MHz, CDCb) δ:

7,79 (d, l,J-8,4Hz),

7,72 (s, IH),

7,56-7,13 (m, 8H),

5.54 (dd, IH, J-17,93 Hz, J=20,6 Hz),

3,57 (d, 6H,J-llHz),

2.54 (s,3H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 371 (M+H)⁺.

IR-spektrum (CHCb-oldat): 3016, 2956, 2857,1617, 1521,1500,1245,1188,1162,1071,1047,834^¹.

C. (E)-{2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}-foszfonsav-rnonometil-észter

3,60 g (9,72 mmól) B. rész szerinti vinil-foszfonátot

23,5 ml dioxánban aigonatmoszférában keverünk, és 23,32 ml (23,32 mmól) 1 nlítium-hidroxiddal kezeljük. A reakciókeveréket 75 ’C hőmérsékletű olajfürdőben 1 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 15 ml vízzel hígítjuk, 0 ’C-ra lehűtjük és 5%-os vizes sósavoldattal 1 pH67

HLF 205 125 Β értékre megsavanyítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, koncentráljuk, benzollal kétszer azeotrop lepároljuk és vákuumban bepároljuk, így 3,38 g (9,48 mmól, 98% kitermelés) cím szerinti foszfonát-monoésztert kapunk, mint barackszínű szilárd terméket

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/metanol/ecetsav 10:1:1, PMA): Rf=0,41.

Ή-MMR (270 MHz, CDCb) δ:

7,76 (d, IH, J=8,4 Hz),

7,68 (s, IH),

7,47-7,09 (m, 8H),

5,61 (dd, IH, J=18,47 Hz, J=20,58 Hz),

3,48 (d, 3H, J= 10,96 Hz),

2,52 (s, 3H).

Tömegspektrum: FAB m/e 357 (M+H)⁺.

IR-spektrum (CHCb-oldat): 3025, 3008, 2951, 1614,1605,1511,1494,1235,1210,1188,1158,1050, 987,833 cm'¹.

D. (E)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}-metoxi-foszfinil)-3-oxo-butánsav-metil-észter

3,29 g (9,12 mmól) C. rész szerinti foszfonát-monoésztert 60 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában keverünk és 10 perc alatt 2,65 g (3,45 ml, 18,24 mmól) desztillált trimetil-szilil-dietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveq'ük. Ezután az illőanyagokat rotációs bepárlóban eltávolítjuk (argonatmoszférába szellőztetve) és a maradékot nagyvákuumban 40 percig szívatjuk. Ezután a maradékot 25 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában keveq'ük, az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, két csepp száraz dimetil formamidot, majd 1,39 g (0,955 ml, 10,94 mmól) oxalil-dikloridot adunk hozzá 15 perc alatt cseppenként. A reakcióelegyet 0 ’C-on 20 percig keveq'ük, majd szobahőmérsékletre melegítve még egy órán át keverjük. Az illékony anyagokat eltávolítjuk és a maradékot, mint fent, szívatjuk. Végül a maradékot 25 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keveq'ük, -78 ’C-ra lehűtjük és -78 ’C-on tartva az oldatot kanüllel átvisszük egy adagolótölcsérbe és 20 perc alatt a metil-acetoacetát-dianion -78 ’C hőmérsékletű tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. Ezt a dianiont a következőképpen állítottuk elő: 0,317 g (13,22 mmól), 0,397 g 80%-os ásványolajos diszperzió) nátrium-hidridet egyszer pentánnal mosunk, argonáramban szárítjuk és 20 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverjük. Ezt a szuszpenziót 0 ’Cra lehűtjük és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,43 g (1,33 ml, 12,31 mmól) metil-acetoacetát 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így kapott tiszta oldatot 0 ’C-on 20 percig keveq'ük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,56 ml (11,40 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott sárga oldatot 0 ’C- on 45 percig keveq'ük, majd -78 ’C-ra lehűtjük és a fenti foszfono-kloridát tetrahidrofurános oldatát -78 ’C-on hozzácsepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 45 percig -78 ’C-on keveqük.

Ezután a reakciót 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. A vizes fázist vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal háromszor és metilén-dikloriddal egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 4,0 g rozsdabarna színűhabot kapunk. A terméket először flash-kromatográfiával tisztítjuk (40 mm átmérőjű oszlop, 20:1 Merck-kovasavgél, 100% etil-acetát-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 2,0 g kissé szennyezett cím szerinti oxo-foszfinátot kapunk, mint narancsszínű olajat. Ezt a terméket ismét kromatografálva (30 mm átmérőjű oszlop, 25:1 Merck-kovasavgél, 95% etil-acetát/hexán-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség) 1,95 g (4,29 mmól, 47% kitermelés) cím szerinti oxo-foszfinátot kapunk narancsszínű hab alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% etilacetát, PMA): Rf=0,29.

Ή-MMR-spektrum. (270 MHz, CDCb) δ:

7,78-7,13 (aromás, olefines, 10H),

5.62 (dd, IH, J=17,93 Hz, J-25,84Hz),

3,71 (s,3H),

3.63 (s,2H),

3,48 (d, 3H, J-ll,6 Hz),

3,14 és 3,13 (2xd, 2H, J-18,46 Hz),

2,44 (s,3H).

Tömegspektrum: (CD m/e 455 (M+H)⁺.

IR-spektrum (film): 1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511,1328,1223,1159,1031,834^-¹.

E. (E)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,28 g (2,82 mmól) D. rész szerinti oxo-foszfonátot 12 ml száraz tetrahidrofuránban aigonatmoszférában keverünk. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, 0,107 g (2,82 mmól) nátrium-bór-hidriddel kezeljük, majd hozzácsepegtetűnk

2,45 ml 4 Amolekulaszitán szárított metanolt. Areakcióelegyet 0 ’C-on 1 órán át keveq'ük, majd a reakciót 2,5 ml aceton hozzáadásával leállítjuk. Ezután a reakcióelegyhez 1,3 g CC-4 kovasavgélt (Mallinckrodt) adunk és keveq'ük, amíg szobahőmérsékletre melegszik. A szuszpenziót zsugorított üvegszűrőn megszűrjük, etil-acetáttal kétszer és metilén-dikloriddal kétszer mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva 1,3 g narancsszínű habot kapunk, amely etil-acetát hozzáadására kikristályosodik. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (30 mm átmérőjű oszlop, 30:1 Merck-kovasavgél, 3% metanol/metiléndiklorid-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség). A termékfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és benzollal egyszer azeotropikusan lepároljuk, így 0,653 g (1,43 mmól, 51% kitermelés) cím szerinti hidroxi-foszfinátot kapunk, mint halványsárga, szilárd terméket. Ezt a tiszta terméket etil-acetát/hexán 7:3 arányú keverékével eldörzsölve 0,516 g hidroxi-foszfinátot kapunk, mint fehér, szilárd terméket, olvadáspontja 132-134,5 ’C.

HU 205 125 Β

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanol/metilén-diklorid, PMA): Rf=0,38.

Ή-MMR (270 MHz, CDCb) δ:

7,79-7,16 (aromás, olefin, 10H),

5,59 (2 x dd, IH, J=17,94 Hz, J=24,27 Hz),

4,35 és 4,24 (2 xm, IH),

3,70 (s, 3H),

3,49 és 3,47 (2 x d, 3H, J=ll Hz),

2.58- 2,53 (m,2H),

2,54 és 2,53 (2 xs, 3H),

2,01-1,74 (m,2H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 457 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr): 3422-3382, 3062, 3051, 2951, 2926,2913,1738,1613,1604,1511,1494,1457,1438, 1399,1373,1330,1311,1307,1286,1220,1194,1177, 1160,1092,1077,1035,883,833 cm⁴.

F. (E)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,50 g (1,1 mmól) E. rész szerinti diésztert 10,45 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk és 3,3 ml (3,3 mmól) 1 n lítium-hidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 70 °C hőmérsékletűi olajfürdőben 45 percig melegítjük. Az így kapott fehér szuszpenziót víz/metanol 9:1 arányú keverékének körülbelül 100 ml-ében feloldjuk és rotációs bepárlóban 35 °C-on szárazra pároljuk. A fehér, szilárd terméket nagyvákuumban 1 órán át szívatjuk, majd 100 ml 9:1 arányú víz/metanol keverékben újra feloldjuk és rotációs bepárlóban körülbelül 8 ml térfogatra koncentráljuk. A zavaros oldatot közvetlenül HP-20 kromatográfiás oszlopra visszük (17,5 cm«2,5 cm, vízzel kiegyensúlyozva), először 250 ml vízzel, majd metanol/víz 45:55 arányú keverékével eluálva. A frakciókat minden 1,3 percben szedjük (körülbelül 10 ml). A termékfrakciókat egyesítjük, rotációs bepárlóban 35 °C-on bepároljuk, a maradékot vízben újra feloldjuk, 16 órán át liofilizáljuk és foszforpentoxid felett nagyvákuumban 16 órán át szívatjuk, így 0,449 g (1,02 mmól, 93% kitermelés) cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf=0,49.

^lH-MMR-spketrum (400 MHz, D₂O) δ:

7,73 (d, IH, 1=8,06 Hz),

7,64 (s, IH),

7,43-7,39 (m, IH),

7,25-7,13 (m, 4H),

7,05-6,95 (m, 3H),

5,62 (dd, IH, J-17,96 Hz, J=21,2 Hz),

2,43 (s,3H),

2,38 (dd, IH, J-4,03 Hz, J-15,39 Hz),

2,22 (dd, IH, J-9,16 Hz, J-15,39 Hz),

1.59- 1,51 (m,2H).

Tömegspektrum: FAB m/e 429 (M+H)⁺,

435 (M+Li)⁺, 441 (M+2Lí)⁺.

IR-spektrum (KBr): 3431 (széles), 1603, 1593, 1511,1494,1423,1221,1158,1050 cm⁴.

Elemi összetétel a C₂₃H₂oF₃PLi₂«O,87 mól H₂O képletre (mólsúly: 455,94):

számított: C=60,60, H=4,80, F-4,17, P-6,79; talált 060,60, H=4,73, F-4,24, P=6,82%.

48. példa (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etil}•hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-ditlitiumsó

A. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etinil}-metoxi-foszflnil)-butánsav-metil-észter

0,675 g (0,974 mmól) 46. példa J. rész szerinti acetilénes foszfinátot 14,3 ml metanolban feloldunk. Az oldaton 10 percig argont buborékoltatunk át, majd 0,270 g 10%os palládium/szénkatalizátort adunk hozza és a reakciókeveréket Parr-hidrogénezóben 2,7 bar nyomáson 24 órán át rázva hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket celitrétegen megszűrjük, metanollal alaposan átmossuk és a szűríetet vákuumban bepároljuk. így fehér habot kapunk, ezt a terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (50 mm átmérőjű oszlop, 114 mm kovasavgél, 70% etilacetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 0,556 g (0,798 mmól, 82% kitermelés) cím szerinti telített foszfinátot kapunk, mint fehér habot. Az oszlopot metanollal eluálva még 0,101 g (0,145 mmól, 15%) terméket kapunk.

' Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 60% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,24.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,78-7,14 (aromás, 19H),

4.44 (m,lH),

3,61 (s, 3H),

3,35 és 3,23 (2 x d, 3H, J-10,6 Hz),

2,92-2,83 (m, IH),

2,63-2,54 (m, 3H),

2,21-1,27 (m, 4H),

2.45 és 2,42 (2 xs, 3H),

1,00 (s,9H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 697 (M+H)⁺.

IR-spektrum (CHCl₃-oldat): 3028, 3019, 3007, 2997,2953,2933,2859,1735,1510,1497,1472,1463, 1439,1428,1378,1364,1314,1236,1197,1157,1142, 1112,1091,1073,1065,1043,823 cm⁴.

B. (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-fenil)-3-metil-2-naftilJ-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,540 g (0,775 mmól) A. rész szerinti szilil-étert

9,45 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk és először 0,186 g (0,177 ml, 3,10 mmól) jégecettel kezeljük, majd hozzácsepegtetjük 2,1 ml (2,33 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid 1,1 M tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékelten 16 órán át keverjük, majd a reakciót 30 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk és etil-acetáttal hígítjuk a keveréket. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal egyszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket először flash-kromatográfiával tisztítjuk, (40 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 4% meta69

HU 205 125 B nol/metilén-diklorid-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség) így 0,40 g fehér, szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot 100% hexánnal eldörzsöljük, szűrjük és a maradékot 8 órán át nagyvákuumban szívatjuk, így 0,317 g (0,691 mmól, 89% kitermelés) cím szerinti hidroxi-foszfinátot kapunk, mint fehér, szilárd terméket, olvadáspontja 120-122 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% metanol/metilén- diklorid): Rf=0,12.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCb) δ:

7,76 (d, ÍH, J-7,9 Hz),

7,69 (s, ÍH),

7,42-7,16 (m,7H),

4,42 és 4,26 (2 x m, ÍH),

3,92 és 3,84 (2 x d, 1H, J=3,16 Hz),

3,72 (s,3H),

3,58 és 3,54 (2 x d, 3H, J=3,69 Hz),

2,89-2,76 (m, 2H),

2,56 (s, 3H),

2,63-2,41 (m,2H),

1,92-1,61 (m, 4H).

Tömegspektrum: (d) m/e 459 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr): 3428 (széles), 3287 (széles), 3064,3050,3017,2989,2952,2921,1737,1603,1510, 1497,1458,1438,1234,1221,1191,1175,1159,1042, 826 cm'¹.

C. (S)-4-({2-[l-(4-Fluor-feml)-3-metil-2-naftil]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,315 g (0,687 mmól) B. rész szerinti diésztert 6,9 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk. Az oldatot 2,06 ml (2,06 mmól) 1 n lítium-hidroxiddal kezeljük. Areakcióelegyet 70 ’C hőmérsékletű olajfiirdóben 45 percig melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószereket rotációs bepárlóban 35 °C-on eltávolítjuk és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot nagy vákuumban egy órán át szívatjuk. Ezután a szilárd anyagot körülbelül 8 ml desztillált vízben feloldjuk és HP-20 kromatográfiás oszlopra (16 cm»2,5 cm, vízzel kiegyensúlyozva) visszük. Az oszlopot először 250 ml vízzel, majd metanol/víz 45:55 arányú keverékével eluáljuk. Minden 1,4 percben körülbelül 10 ml-es frakciókat szedünk. A termékfrakciókat (37-47.) egyesítjük, rotációs bepárlóban 35 °C-on bepároljuk, 16 órán át liofilizáljuk és nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett 8 órán át szívatjuk. így 0,286 g (0,647 mmól, 94% kitermelés) cím szerinti dilítiumsót kapunk, mint fehér liofilizátumot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, n-propanol/ammónium-hidroxid/víz 7:2:1, PMA): Rf-0,42.

Ή-MMR-spektrum (400 MHz, D₂O) δ:

7,82 (d, ÍH, J-8,06 Hz),

7,76 (s,lH),

7,46-7,42 (m,lH),

7,30-7,25 (m, 3H),

7,18-7,13 (m, 3H),

4,06 (m, ÍH),

2,72-2,66 (m, 2H),

2,54 (s, 3H),

2,34 (dd, ÍH, J=4,4 Hz, J=15,22 Hz),

2,22 (dd, ÍH, J-8,43 Hz, J-15,02 Hz),

1,59-1,51 (m, 2H),

1,44-1,39 (m, 2H).

Tömegspektrum: FAB m/e 443 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr): 3451-3426 (széles), 3151, 3124,1620,1593,1509,1439,1422,1403,1218,1159, 1050 cm⁴.

Elemi összetétel a C₂sH₂₂FOjPLi₂«0,60 mól H₂O képletre (mőlsúly: 453,09):

számított C=60,96, H=5,16, F-4,19, P=6,83; talált C=60,96, H=5,29, F-4,12, P-6,82%.

49. példa

4-[(3-{4’-Fluor-35’5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-propil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. 3-{4‘ -Fluor-3,3’ 5-trimetil-[l,r -bifenil]-2-il}-2-propénsav-etil-észter

0,119 g (4,96 mmól, 0,149 g 80%-os ásványolajos diszperzió) nátrium-hidridet aigonatmoszférában hexánnal egyszer mosunkés argonatmoszférában szárítjuk. Ezután a nátrium-hidridet 9,1 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverjük. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,11 g (0,983 ml, 496 mmól) trietil-foszfono-acetát 2,2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így kapott tiszta oldatot 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 30 percig keveqük. Végül 8 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,0 g (4,13 mmól) 1. példa C. rész szerinti aldehid 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveq'ük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Aszerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 6% etil-acetát/hexán eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 1,19 g (3,79 mmól, 92% kitermelés) cím szerinti telítetlen észtert kapunk, mint halványsárga habot.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,22.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ:

7,64 (d, ÍH, J-16,35 Hz),

7,09-6,93 (m, 5H),

5,81 (d, ÍH, J-16,35 Hz),

4.15 (q, 2H, J-7,12 Hz),

2,42 (s,3H),

2,33 (s,3H),

2,28 (s,3H),

1,25 (t, 3H, J-7,12 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 313 (M+H)⁺.

B. 3-{4‘-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}-propánsav-etil-észter

1.15 g (3,68 mmól) A. rész szerinti telítetlen észrert 36 ml vízmentes etanolban feloldunk és az oldaton 10 percig argont buborékoltatunk át. Ezután 230 mg 10%1

HU 205 125 Β os palládium/szénkatalizátort adunk az oldathoz és 10 percig hidrogéngázt buborékoltatunk rajta keresztül. A reakcióelegyet 2 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-alkohollal hígítjuk és 60 ml-es zsugorított üvegszűrőn 1,27 cm celitrétegen megszűrjük. A celitet etanollal mossuk, a szűrietet vákuumban bepároljuk, így 1,12 g (3,56 mmól, 97% kitermelés) cím szerinti telített észtert kapunk, mint fehér, szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 5% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,29.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,09-6,97 (m, 4H),

6,84 (s, IH),

4,06 (q, 2H, J-7,12 Hz),

2,90-2,84 (m,2H),

2,37 (s,3H),

2,30 (2 x s, 6H),

2,32-2,27 (m, 2H),

1,20 (t, 3H, J-7,12 Hz).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 315 (M+H)⁺.

C. 3-{4’ -Fluor-3,3’,5-trimetil-[1,1’-bifenil]-2-il}-propanol

0,133 g (3,5 mmól) lítium-alumínium-hidridet

3,5 ml száraz dietil-éterben argonatmoszférában keverünk. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és 8 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,1 g (3,5 mmól) B. rész szerinti észter 3,5 ml száraz dietil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 45 percig keverjük. A keveréket ismét 0 °C-ra lehűtjük, és 0,133 ml vizet, majd 0,133 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és végül 0,399 ml vizet csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten melegítjük, az így kapott fehér, porszerű, szilárd terméket kiszűrjük és száraz dietil-éterrel mossuk. A szűrletet koncentráljuk, benzollal egyszer azeotropikusan lepároljuk és vákuumban bepároljuk, így 0,950 g alkoholt kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 35% etil-acetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 0,906 g (3,33 mmól, 95% kitermelés) cím szerinti alkoholt kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 20% etilacetát/hexán, PMA): Rf=0,18.

Ή-MMR (270 MHz, CDCb) δ:

7,08-6,93 (m, 4H),

6,82 (s, IH),

3,45-3,40 (m, 2H),

2,60-2,54 (m,2H),

2,34 (s, 3H),

2,28 (2 x s, 6H),

1,63-1,52 (m, 2H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 273 (M+H)⁺.

D. 2-(3-Bróm-propil)-4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[1,1’-bifenil]

2,65 g (10,1 mmól) trifenil-foszfin 27,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és

3,55 g (10,71 mmól) tetrabróm-metán 5,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Az így kapott sárga/fehér szuszpenziót 0 °C-on 2 órán át keverjük. A komplexhez 1,1 g (4,04 mmól) C. rész szerinti alkohol 8,2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítve még 16 órán át keverjük. Ezután a keveréket dietiléterrel hígítjuk, zsugorított szűrőn megszűrjük és a csapadékot dietil-éterrel mossuk. A szűrletet sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 2% etil-acetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 1,35 g (4,05 mmól, 100% kitermelés) cím szerinti bromidot kapunk, mint halványsárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% hexán, PMA): Rf=0,22.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDCb) δ:

7,07-6,99 (m, 4H),

6,82 (s, IH),

3,22 (m, 2H),

2,69-2,63 (m, 2H),

2,36 (s, 3H),

2,30 (s, 3H),

2,28 (s,3H),

1,90-1,80 (m,2H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 235 (M+H)⁺.

E. (3-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifeml]-2-il}-propilffoszfonsav-dimetil-észter

1,3 g (3,88 mmól) D. rész szerinti bromidot 38,8 ml trimetil-foszfitban argonatmoszférában keverünk. A reakciókeveréket 135 °C hőmérsékletű olajfürdőben 36 órán át visszafolyatással melegítjük. A trimetil-foszfit feleslegét rövid hűtővel desztillálva eltávolítjuk és a maradékot nagyvákuumban 100 °C-on 1 órán át szívatjuk. Az így kapott sárga olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (50 mm átmérőjű oszlop, 152 mm Merck-kovasavgél, 85% etil-acetát/hexáneluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 1,13 g (3,10 mmól, 80% kitermelés) cím szerinti dimetil-foszfonátot kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% etilacetát, PMA): Rf-0,28.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,08-6,97 (m, 4H),

6,81 (s, IH),

3,65 (d, 6H, J-llHz),

2,63-2,56 (m,2H),

2,34 (s,3H),

2,30 (2 xs, 3H),

2,28 (s,3H),

1,68-1,50 (m, 4H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 365 (M+H)⁺.

F. (3-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-propilffoszfonsav-monometil-észter

1,25 g (3,43 mmól) E. rész szerinti foszfonátot 8,23 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk. Az oldatot

HU 205 125 Β

5,15 ml (5,15 mmól) 1 n Etium-hidroxiddal kezeljük és 95 ’C hőmérsékletű olajfördőben egy órán át melegítjük, majd még 3,43 mmól lítium-hidroxidot adunk hozzá és a reakciókeveréket 95 ’C-on még 3,5 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradék fehér, szilárd anyagot 25 ml vízzel hígítjuk, a szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük és 5%-os vizes sósavoldattal 1 pH-értékre megsavanyítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot benzollal kétszer azeotropikusan lepároljuk és a visszamaradó viszkózus olajat 4 órán át nagyvákuumban szívatjuk. így 1,18 g (3,37 mmól, 98% kitermelés) foszfonát-monometil-észtert kapunk, mint sárga olajat

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, diklór-metán/metanol/ecetsav 10:1:1, PMA): Rf=0,46.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,06-6,95 (m, 4H),

6,81 (s, IH),

3,56 (d,3H, J-ll Hz),

2,62-2,53 (m, 2H),

2,32 (s,3H),

2,27 (2 xs, 6H),

1,69-1,48 (m, 4H).

Tőmegspektrum: FAB m/e 351 (M+H)⁺.

-il}-propil)-metoxi-foszfinil]-3-oxo-butánsav-metil-észter

1,13 g (3,22 mmól) F. rész szerinti foszfonát-monoésztert 12,9 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában keverünk. Az oldathoz 8 perc alatt 0,918 g (1,20 ml, 6,44 mmól) frissen desztillált trimetil-szilildietil-amint csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk (argonatmoszférában szellőztetve). A maradékot 70 ml száraz benzollal egyszer azeotropikusan lepároljuk és a maradékot vákuumban bepároljuk (argonatmoszférában szellőztetve). Végül a maradékot nagyvákuumban 50 percig szívatjuk. Ezután a maradékot 12,9 ml száraz metilén- dikloridban argonatmoszférában keverjük, majd két csepp száraz dimetil-formamidot adunk az oldathoz, 0 ’C-ra lehűtjük és 8 perc alatt 0,470 g (0,323 ml, 3,70 mmól) oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 20 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítve még 1 3/4 órán át keverjük. Az illóanyagokat eltávolítjuk, a maradékot azeotropikusan lepároljuk és nagyvákuumban, mint fent szívatjuk. A rozsdaszínű olajat 9,0 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverjük, majd az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg 20 perc alatt az alábbi módon előállított metilacetoacetát-dianion tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. 0,116 g (4,85 mmól, 0,145 g 80%-os ásványolajos diszperzió) nátrium-hidridet hexánnal egyszer mosunk és argonáramban szárítjuk. A szilárd anyagot ezután 7,1 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverjük és ezt a szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük. 8 perc alatt hozzáadjuk 0,506 g (0,471 ml, 4,36 mmól metil-acetoacetát 3,6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát és az így kapott tiszta oldatot 0 ’C-on 25 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 10 perc alatt 1,62 ml (4,04 mmól)

2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot (Aldrich) csepegtetünk. Az így kapott sárga oldatot 0 ’C-on 35 percig keverjük, majd -78 ’C-ra lehűtjük és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük a fenti foszfono-kloridát tetrahidrofiirános oldatát -78 ’C-on. A reakcióelegyet -78 ’C-on egy órán át keverjük, majd a reakciót 45 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 45 ml vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 2,0 g rozsdaszínű olajat kapunk, a tennéket flash-kromatográfiával izoláljuk (40 mm átmérőjű oszlop, 35:1 Merckkovasavgél, 100% etil-acetát-5% metanol/metiléndiklorid-eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség), így 0,220 g (0,491 mmól, 15% kitermelés) cím szerinti β-oxo-foszfinátot kapunk, mint rozsdaszínű olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 100% etilacetát, PMA): Rf-0,19.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,08-6,98 (m, 4H),

6,81 (s, IH),

3,73 (s, 3H),

3,65 (d, 3H, J-ll Hz),

3,64 (s,2H),

3,10 (dd, 2H, J-5,:27 Hz, J-17,41 Hz),

2,67-2,57 (m,2H),

2,35 (s, 3H),

2,30 és 2,28 (2 xs, 3H),

2,29 (s,3H),

1,72-1,56 (m, 4H).

Tőmegspektrum: (Cl) m/e 449 (M+H)⁺.

H. 4-[(3-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-propil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

0,10 g (0,223 mmól) G. rész szerinti β-oxo-foszfínátot 1,9 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában keverünk. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és 0,008 g (0,223 mmól) nátrium-bór-hidriddel kezeljük, majd 0,194 ml, 4 A molekulaszitán szárított metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót 0,194 ml aceton hozzáadásával leállítjuk és az elegyhez 0,10 g CC-4 kovasavgélt (Mallinckrodt) adunk. A szuszpenziót keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd zsugorított szűrőn megszűrjük. A kovasavgélt etil-acetáttal mossuk, a szúrletet vákuumban bepároljuk, így 0,108 g aranyszínű olajat kapunk. Két reakcióterméket izolálunk flash-kromatográfíával (10 mm átmérőjű oszlop, 35:1 Merck-kovasavgél, 4% metanol/metilén-diklorid72

HU 205 125 Β eluens, 50 mm/perc áramlási sebesség). Az előállítani kívánt cím szerinti β-hidroxi-foszfinátot 58%-os kitermeléssel kapjuk (0,058 g, 0,129 mmól), mint halványsárga olajat. Kapunk még 0,019 g (0,043 mmól, 20% kitermelés) 1,3-butándiol-foszfinátoL

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 3,5% metanol/metilén-diklorid, PMA): Rf=0,19.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ:

7,08-6,98 (m, 4H),

6,82 (s, IH),

4,44 és 4,32 (2 x m, IH),

3,63 és 3,62 (2 x d, 3H, J-10,55 Hz),

3,70 (s, 3H),

2,65-2,50 (m, 4H),

2,35 (s,3H),

2,30 (2 x s, 3H),

2.29 (s, 3H),

1,89-1,76 (m,2H),

1,71-1,59 (m, 4H).

Tömegspektrum: (Cl) m/e 451, (M+H)⁺.

I.4-((3-{4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-propil)-hidroxl-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,055 g (0,122 mmól) H. rész szerinti diésztert 2 ml dioxánban argonatmoszférában keverünk és 0,366 ml (0,366 mmól) 1 n lítium-hidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben 45 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószereket rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott sárga szilárd terméket nagyvákuumban 2 órán át szívatjuk, így sárga, szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti dilítiumsőt.

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, metiléndiklorid/metanol/ecetsav 8:1:1, PMA): Rf-0,29.

Ή-MMR-spektrum (270 MHz, D2O) δ:

7,08-7,05 (m, 4H),

6,80 (s, IH),

4,13 (m, IH),

2,54-2,47 (m, 2H),

2,38-2,28 (m, 2H),

2.30 (s, 3H),

2,22 (s, 3H),

2,20 (s, 3H),

1,59-1,50 (m, 2H),

1,42-1,29 (m, 4H).

50. példa {lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2-Dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l -naftil] -etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó [(Ih) képlet]

A. [lS-( 1 <a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-{[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szÍlil]-oxi}-12,4a5,6,7,8,8a-oktahidro-2 -metil-1 -hidroxi-metil-naftalin ml száraz dietil-éterhez 0 ’C-on jégfürdőben 132 mg (1 mól ekvivalens) lítium-alumínium-hidridet adunk, majd 1,175 g (3,47 mmól) [1S(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-{[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi}-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2metil-l-naftalin-karbonsav-metil-észter 5 ml száraz dietil-éterrel készített oldatát [R. L. Fűnk és munkatársai: Tetrahedron Lett., 25, 1655 (1984)] hozzácsepegtetjük, és az így kapott szürke szuszpenziót éjszakán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 130 μΐ víz, 130 μΐ 15%-os nátriumhidroxid-oldat és 390 μΐ víz egymást követő becsepegtetésével leállítjuk. A kivált sókat celitrétegen vízmentes magnézium-szulfáton megszűrve eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepárolva 1,112 g tiszta olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítunk, hexán/etil-acetát 95:5 arányú keverékével eluálva. így 902 mg (85,7%) előállítani kívánt cím szerinti alkoholt kapunk, mint tiszta olajat, ami állás közben kikristályosodik. Az olvadáspont 79-81 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/etil-acetát 9:1): Rf=0,21,

Elemi összetétel a C18H34O2SÍ képletre: számított: C=69,61, H=ll,04; talált C=69,64, H=ll,04%.

Ή-MMR (CDCIj) δ:

0,00 (s,6H),

0,82 (s,9H),

0,83 (d, 3H),

0,94-1,05 (m, 2H),

1,18 (s, IH),

1,2-1,42 (m, 2H),

1,67 (m,3H),

1,89 (m, IH),

2,25 és 2,37 (2H, 2 multiplett),

3,42 (széles triplett, IH),

3,80 (dd, IH),

3,92 (széles szingulett, IH),

5,29 (d, IH),

5,48 (dq, IH) ppm.

B.[lS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-{[(l,l-DimetÍl-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-l-naftalin-karbaldehid

895 mg (2,11 mmól) Dess-Martin-perjodinán 6 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 200 pl száraz terc-butil-alkohollal kezeljük és a fehér szuszpen-ziót argonatmoszférában szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. 596 mg (1,92 mmól) fenti alkohol 6 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatát 5 perc alatt a szuszpenzióhoz csepegtetjük és a reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakciókeveréket 12 ml 1,0 N nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldott 2,12 g nátrium-tioszulfáthoz adjuk, és az így kapott elegyet keverjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 1,005 g színtelen olajat kapunk. A nyers terméket egy kisebb kitermeléssel egyesítjük (összesen 1,306 g) és flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/etil-acetát 98:2 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, így 667 mg (75,7% kitermelés) előállítani kívánt cím szerinti aldehidet kapunk, mint színtelen olajat.

HU 205125 Β

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/dietil-éter 7:3, PMA): Rf-0,70.

'H-MMR-spektrum (CDCI3) δ:

0,07 (s,3H),

0,00 (s,3H),

0,85 (s,9H),

0,89 (d, 3H),

0,93-1,10 (m,2H),

1,38-1,52 (m, 2H),

1,58-1,78 (m,4H),

2,31 (m, IH),

2,66 (m, ÍH),

2,78 (m, IH),

4,30 (s, IH), 5,40 (d, IH),

5,50 (m, ÍH),

9.74 (d,lH).

C. [lS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-l-(2,2-Dibróm-etenil)-8-{[(l,l -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-naftalin 661 mg (2,16 mmól) B. rész szerinti aldehid és 1,7 g (6,48 mmól) trifenil-foszfin 10 ml száraz metilén-dikloriddal készített és sós jégfürdőben -15 °C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt 1,7 g (6,48 mmól) tetrabróm-metán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük és a vörösesbarna elegyet -15 ’C-on argonatmoszférában 30 percig, majd 0 ’C-on 2 órán át és végül szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Areakciókeveréket 0 ’C- ra visszahűtjük, még 567 mg (216 mmól) trifenil-foszfínnal és 358 mg (1,08 mmól) tetrabrómmetánnal kezeljük és szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. A reakciót 10 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, a szerves fázist zsugorított üvegszűron szűrjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,578 g barna, szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, az eluálást tiszta hexánnal végezve. A termékffakciókat bepároljuk, így 677 mg (67,3%) tiszta, cím szerinti vinil-dibromidot kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 9:11, ultraibolya fény+PMA): Rf=0,73.

^lH-MMR-spektrum (CDCI3) δ:

0,08 és 0,10 (2 szingulett, 6H)

0,85 (d, 3H),

0,90 (s,9H),

0,98 (m,2H),

1,25-2,52 (m, 5H),

1.74 (m, IH),

1,82 (m, ÍH),

2,39 (m, IH),

2,56 (m, IH),

2,66 (m, IH),

3,95 (s, IH),

5,48 (d, IH),

5,52 (m, IH),

6,37 (d, lH)ppm.

D. [1S-(1 <a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-{[(l,I-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-l-etinil1 (2,4a5,6,7,8,8a-oktahidro-2 -metil-naftalin

495 mg (1,07 mmól) C. rész szerinti vinil-dibromid 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és szárazjég/acetonban -78 ’C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt 1,34 ml (2,14 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és a tiszta színtelen elegyet -78 ’C-on argonatmoszférában 30 percig keverjük. A reakciót -78 ’C-on 5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. így 291 mg (89,6%) cím szerinti nyers acetilént kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán, ultraibolya fény, PMA): Rf=0,43.

'H-MMR-spektrum (CDCI3) δ:

0,08 és 0,12 (2 szingulett, 6H),

0,90 (s,9H),

0,99 (m, IH),

1,09 (d,3H),

1,19 (m, IH),

1,46 (m,2H),

1,74 (m, 3H),

2,12 (d, IH),

2,30 (m, IH),

2,41 (m, IH),

2,71 (m,lH),

4.37 (m, IH),

5.38 (d, IH),

5,55 (m, IH) ppm.

E. (S)-4-(Klór-metoxi-foszfinil)-3-{[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

Foszfono-kloridátot készítünk a 25. példa B. rész szerinti diciklohexil-amin-sóból a következő eljárással:

A szabad savat regeneráljuk úgy, hogy 1,3 g (2,05 mmól) diciklohexil-amin-sót etil-acetát és 5%os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztunk, a szerves fázist 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal négyszer és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a szabad savat, mint tiszta viszkózus olajat

2,05 mmól foszfonsav-monometil-észtert 5 ml száraz metilén-dikloriddal felveszünk, 515 pl (4,1 mmól) desztillált Ν,Ν-dietil-trimetil-szilil-aminnal kezeljük, és a tiszta színtelen oldatot szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1 órán át keveq'ük. A feleslegben lévő reagenst és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajat 2· 10 ml benzollal lepároljuk.

Körülbelül 2,05 mmől nyers szilil-észtert 5 ml száraz metilén-dikloridban, amihez egy csepp száraz dimetil-formamidot adunk, jégfürdőben 0 ’C-ra lehűtünk és 195 pl (2,26 mmól) desztillált oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá, majd a sárga színű reakcióelegyet argonatmoszférában 0 ’C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 2*10 ml száraz benzollal lepá74

HU 205125 Β roljuk, így kapjuk a nyers, cím szerinti foszfono-kloridátot, mint viszkózus sárga olajat.

F4-({lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-{[(8-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-metil-l-naftil)-etinil]~metoxi-foszfinil})-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

356 mg (1,17 mmól) D. rész szerinti acetilén 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített -78 ’C hőmérsékletű oldatához 730 μΐ (1,17 mmól) 1,6 M hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk és a tiszta elegyet argonatmoszférában -78 ’C-on 30 percig keverjük. Az acetilénes aniont kanüllel 15 perc alatt az E. rész szerinti foszfono-kloridát 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített -78 ’C hőmérsékletű oldatához csepegtetjük. A sárga színű reakcióelegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, majd a reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 1,282 g halványsárga olajat kapunk. A nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/etil-acetát 7:3 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat bepároljuk, így 624 mg (72,4%) cím szerinti acetilénes foszfinátot kapunk, mint színtelen üvegszerű anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 7:3, ultraibolya fény+PMA): Rf-0,49.

G. {1S-[1 <a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-{[2-(8-{[(l,l-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-dekahidro-2-metil-l-naftil)-etil]-metoxi-foszfinil}-3-{[(l,l-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

498 mg F. rész szerinti etinil-foszfinát 6 ml metanollal készített oldatához 200 mg 10%-os platina/szénkatalizátort adunk és a fekete szuszpenziót Parr-készülékben hidrogénatmoszférában 2,7 bar nyomáson 48 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort celitrétegen szűrve eltávolítjuk, a reakciókeverékhez 150 mg újabb katalizátort adunk és Parr-készülékben 2,7 bar hidrogénnyomáson még 24 órán át rázzuk. A katalizátort celitrétegen kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 448 mg tiszta üvegszerű anyagot kapunk. A nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/etil-acetát 8:2 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, így 334 mg (66,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen üvegszerű anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán 7:3, ultraibolya fény, PMA): Rf=0,42 (három diasztereomer mint egy folt) és Rf-0,49 (mint a 4. diasztereomer).

H. {1S-[1 <a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-{[2-(Dekahidro-8-hidroxi-2-metil-l-naftil)-etil]-metoxi-foszfinil}-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-difeml-szililj-oxi}-butánsav-metil-észter

248 mg (0,334 mmól) G. rész szerinti vegyület 4 ml acetonitrillel készített oldatát 36 μΐ (1 mmól) 48%-os vizes hidrogén-fluoriddal kezeljük és az elegyet 6,5 órán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 227 mg színtelen üvegszerű anyagot kapunk. A nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, először hexán/etil-acetát 4:1 arányú keverékével, majd tiszta etil-acetáttal eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, így 159 mg (75,8%) tiszta, cím szerinti monoalkoholt kapunk, mint színtelen olajat

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán 7:3, gyenge ultraibolya fény+PMA): Rf=0,5.

I. {1S-[1 <a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-3-{[(l,l-DÍmetil-etÍl)-difenil-szilil]-oxi}-4-({2-[8-(2,2-dimetil-1 -oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l -naftil]-etil}-metoxi-foszfinil)-butánsav-metil-észter 147 mg (0,234 mmól) H. rész szerinti alkohol 1,5 ml száraz piridinnel készített oldatát 160 μΐ (1,17 mmól, 5 ekvivalens) 2,2-dimetil-butiril-kloriddal, majd 3 mg (0,1 ekvivalens) 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük, és a halványsárga reakciókeveréket argonatmoszférában-4 órán át 100 ’C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, 1,0 n sósav és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist 1,0 n sósavval kétszer és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 255 mg halvány sárgásbarna olajat kapunk. Ezt a nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/etil-acetát 55:45 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepárolva 112 mg (65,9%) előállítani kívánt cím szerinti dimetilbutiril-észtert kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton, ultraibolya fény és PMA): Rf=0,62.

J.{lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2-dimetil-l -oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l -naftil]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

130 mg (0,179 mmól) I. rész szerinti szilil-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát egymás után 41 μΐ (0,716 mmól) jégecettel és 490 μΐ (0,532 mmól) 1,1 M tetrahidrofurános n-tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük és a reakcióelegyet éjszakán át argonatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 115 mg színtelen olajat kapunk, ezt a nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/aceton 1:1 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepárolva 72 mg (82,4%) előállítani kívánt cím szerinti alkoholt kapunk, mint színtelen olajat.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán/aceton 1:1, ultraibolya fény + PMA): Rf-0,20,

HU 205 125 Β

K.{lS-[l<a(R*)(2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2-Dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l-naftil]-etil}-hidroxi-foszfiml)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó mg (0,147 mmól) J. rész szerinti alkohol 1,5 ml dioxánnal készített oldatát 0,52 ml 1,0 N lítium-hidroxiddal kezeljük, és a keveréket 55 ’C hőmérsékletű olajfürdőben argonatmoszférában 1,5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, megszűrjük és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. A nyers terméket HP-20 gyantán (3 cm ágy, 15 mm átmérőjű oszlop) kromatografáljuk, először vízzel, majd víz/metanol 70:30 arányú keverékével eluálva. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben feloldjuk és liofilizáljuk. így 55 mg (74%) előállítani kívánt cím szerinti, dilítiumsót kapunk, mint fehér, szilárd terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid/metanol/ecetsav 8:1:1, PMA): Rf=0,05.

Elemi összetétel a C23H39Ö7PLÍ2+1,78 mól H₂O képletre (mólsúly: 504,53):

számított: C=54,75, H=8,50, P=6,14; talált C=54,75,H=8,64,P=5,93%.

51. példa (S)-4-{[(3’-{4-Fluor-fenil}-spiro[ciklopentán-l ,1' -[lH]indén]-2’-il)-etinilJ-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

A. 3-(4-Fluor-fenil)-lH-indén

6,43 ml4-fluor-bróm-benzolbólés 1,71 gmagnéziumfaól 50 ml éterben készített 4-fluor-fenil-magnézium-bromid oldatához szobahőmérsékleten aigonatmoszférában 40 perc alatt 20 ml száraz éterben oldott 1 indanont (6,61 g, 50 mmól) csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd a reakciót 15 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk. A keveréket dietil-étenel hígítjuk, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 ml jégecettel felvesszük és aigonatmoszférában 30 percig visszafolyatással melegítjük. Az ecetsavat elpárologtatjuk és a maradékot toluollal kétszer lepároljuk. Az így kapott 9,45 g maradékot flash-kromatogiáfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexánnal eluálva, így 8,174 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen olajat, amely állás közben kikristályosodik, atermék olvadáspontja 38-40 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (hexán): Rf-0,21.

B. 3’-(4-Fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-Ι,Γ-[IHJindén]

10,676 g (50,8 mmól) A. rész szerinti vegyület 90 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on argonatmoszférában részletekben 12,2 g (109 mmól) szilárd kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keveqük, majd 6,50 ml (101 mmól) 1,4-dibrőm-butánt csepegtetünk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, két órán át keveqük, majd 150-150 ml etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket flash- kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexánnal eluálva. így 9,43 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk mint színtelen olajat

Vékonyréteg-kromatogram (dietil-éter/hexán 1:9): Rf-0,69.

(Az A. rész szerinti vegyület Rf-értéke 0,63.)

C. 3’-(4-Fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l,r -[lH]indén]-2’-karbaldehid

9,30 g (35,2 mmól) B. rész szerinti vegyület 50 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához 0 ’C-on argonatmoszférában 70 ml (70 mmól) 1,0 M metiléndikloridos titán-klorid-oldatot adunk. Az így kapott sötétzöld színű oldathoz 3,50 ml (38,7 mmól) 1,1-diklőrmetil-metil-étert csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 ’Con 1 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a keveréket hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, dietil-éter/hexán 5:95 arányú keverékével eluálva. így 8,233 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint sárga olajat. Az olajat hexánból kristályosítva 6,778 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályos tennék alakjában, az olvadáspont 116-117 ’C.

Vékonyréteg-kromatogram (dietil-éter/hexán 15:85): Rf-0,56.

Elemi összetétel a C20H17OF képletre: számított C-82,17, H-5,86, F-6,50; talált C-83,13, H-5,82, F-6,29%.

D. 2’-Etinil-3’-(4-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l,r-[lH]indén]

0,672 g (6,00 mmól) kálium-terc-butoxid 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on aigonatmoszférában 0,960 g (6,40 mmól) dimetil-diazo-metilfoszfonát [előállítva a J. Óig. Chem. 36,1379 (1971) szerint] 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet -78 ’C-on 5 percig keveqük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,168 g (4,00 mmól) C. rész szerinti vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet -78 ’C-on három órán át, -45 ’C-on 1,5 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd a keveréket 50 ml hexánnal hígítjuk és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és kis térfogatra (nem szárazra) koncentráljuk. A sárga oldatot kovasavgélen flash-kromatografáljuk, hexánnal eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, 0,080 g (0,36 mmól) butilezett hidroxi-toluollal kezeljük és kis térfogatra (5-10 ml) koncentráljuk, amit közvetlenül, mint oldatot, használunk a következő művelethez.

Vékonyréteg-kromatogram (dietil-éter/hexán 1:9): Rf-0,57.

^-MMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃) butilezett hidroxi-toluolt használva mint belső standardot (1,45 ppm, 18H, s) azt mutatja, hogy 3,10 mmól (77,5% kitermelés) előállítani kívánt acetilén van jelen (3,32 ppm, ÍH, s).

HU 205 125 Β

E. (S)-4-(Klór-metoxi-foszfinil)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-butánsav-metil-észter

A cím szerinti foszfono-kloridátot 3,44 g (54,4 mmól) 25. példa B. rész szerinti diciklohexil-aminsóból a 29. példa J. rész szerint állítjuk elő a következő mennyiségekből: 1,36 ml (10,85 mmól) trimetil-szilil-dietil-amin, 15 ml metilén-diklorid, 0,50 ml (5,73 mmól) oxalil-diklorid, 1 csepp dimetil-formamid, 15 ml metilén-diklorid.

F. (S)-3-{[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi}-4-{[(3’-{4-fluor-fenil}-spiro[ciklopentán-1,1

-[lH]indén]-2’-il)-etinil]-metoxi-foszfinil}-butánsav-metil-észter

D. rész szerinti acetilén (3,10 mmól+0,36 mmól butilezett hidroxi-toluol) hexános oldatát 15 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk és argonatmoszférában -78 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz fecskendővel 2,16 ml (3,46 mmól) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet -78 °C-on 45 percig keverjük, majd az anionoldatot kanüllel átvisszük 54,4 mmól E. rész szerinti foszfono-kloridát 15 ml száraz t etrahidrofuránnal készített -78 °C hőmérsékletű oldatába. Az elegyet -78 °C-on egy órán át keverjük, majd a reakciót 15 ml telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, etil-acetát/hexán 25:75 arányú keverékével eluálva. így 1,781 g (80% a D. rész szerinti vegyületre számítva) cím szerinti vegyületet kapunk, mint halványsárga üvegszerű anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán 1:1): Rf=0,46.

G. (S)-4-{[(3’-{4-Fluor-fenil}-spiro[ciklopentán-1,1’-[lHJindén]-2 ’-il)-etinil]-metoxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-metil-észter

1,00 g (1,39 mmól) E rész szerinti vegyület 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában 0,32 ml (5,59 mmól) jégecetet és 3,80 ml (4,18 mmól) 1,1 M tetrahidrofurános n-tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a keveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 3*30 ml 1 n sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel felvesszük, jégfürdőben lehűtjük és feleslegben alkalmazott éteres diazometánnal kezeljük. Az étert ledesztilláljuk és az így kapott maradékot flashkromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, aceton/hexán 3:7 arányú keverékével eluálva. 0,595 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen üvegszerű terméket.

Vékonyréteg-kromatogram (aceton/hexán 1:1): Rf-0,29.

H. (S)-4-{[(3’-{4-Fluor-fenil}-spiro[ciklopentán-1,1’ -[lHJindén] -2’-il)-etinil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó

0,580 g (1,20 mmól) G. rész szerinti vegyület 6 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában 4,2 ml (4,2 mmól) 1 n lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 20 ml acetonitrillel hígítjuk, a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,670 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér, szilárd terméket. Ezt a nyers terméket 10 ml vízben szuszpendáljuk és rövid HP-20 gyantaágyra visszük (15 ml ágytérfogat, 2,5 cm átmérő), először 300 ml vízzel, majd 300 ml metanollal eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat· egyesítjük és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve 0,550 g (98%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér, szilárd terméket, olvadáspontja bomlás közben 301-303 °C.

Vékonyréteg-kromatogram (izopropil-alkohol/tömény ammónium- hidroxid/víz 7:2:1): Rf=0,48.

Claims

I. Eljárás az (1) általános képletű foszfortartalmú vegyületek - a képletben

R hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X -CH₂-, -CH₂CH₂-,-CH₂CH₂CH₂-,-CH-CH-,

-C=C- vagy -CH₂-O-csoport, és utóbbiban az oxigénatom Z-hez kapcsolódik,

Z (v), (z), (x), (y), (aa), (ab), (ae) vagy (ah) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R¹, R², R²³ és R^2b bármelyike hidrogénatomot jelent vagy közülük egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltfenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkoxi-csoport, továbbá 4-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, az (ah) általános képletű csoportban a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kettős kötések,

R⁶ 3-7 szénatomos alkil-CO-csoport, előnyösen CH₃-CH₂-C(CH₃) (R⁷)-CO- általános képletű csoport, amelyben R⁷1-3 szénatomos alkilcsoport, alkil jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az (x), (y), (aa) és (ab) általános képletű csoportokban

R³ és R⁴ egyike (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³ hidrogén- vagy halogénatom, és a másik

1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³jelentése a fenti, az (ae) általános képletű csoportban

R^a és R^b együtt -(CH₂)_r- csoport, amelyben r 4,5 vagy 6, R¹² (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³ halogénatom,

HU 205 125 Β és ha X -CHrO-csoport, amelyben a szénatom a foszforhoz és az oxigénatom Z-hez kapcsolódik, akkor Z (v) vagy (z) képletű csoport— és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X-OC-csoport, R1-4 szénatomos alkoxicsoport, R^x 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z a fenti, egy (XI) általános képletű acetilénes foszfínátot Z a fenti és alkil 1-4 szénatomos alkilcsoport - szililéter-hasításnak vetünk alá, vagy

b) olyan (0 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X cisz-CH=CH-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a fenti, egy (XI) általános képletű acetilénes foszfínátot - Z és alkil a fenti - redukálunk, és a kapott (XH) általános képletű szilil-étert - Z és alkil a fenti - szilil-éter-hasításnak vetjük alá, vagy

c) olyan φ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH2-CH₂-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a fenti jelentésű, egy (XI) vagy (XH) általános képeltű szilil-étert - Z és alkil a fenti. redukálunk, és a kapott (XHI) általános képletű szililétert - Z és alkil a fenti - szilil-éter-hasításnak vetjük alá, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X transz -CH-CH-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a fenti jelentésű, (1) egy (XVH) általános képletű szilil-étert - Z és alkil a fenti - szilil-éter-hasításnak vetünk alá, vagy (2) egy (ΧΧΠΓ) általános képletű foszfono-kloridátot

- Z és alkil a fenti - egy alkil-acetoacetát dianionnal kondenzálunk, és a kapott (XXIV) általános képletű oxo-foszfonátot - Z és alkil a fenti - redukáljuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH2-, -CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, egy (XXVH) általános képletű foszfono-kloridátot — Z és alkil a fenti, a értéke 1, 2 vagy 3 - egy alkil-acetoacetát dianionnal kondenzálunk, és a kapott (XXVHI) általános képletű oxo-foszfonátot - Z, a és alkil a fenti - redukáljuk, vagy

f) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH2-O-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a tárgyi körben meghatározott (v) vagy (z) általános képletű csoport, egy (ΧΧΧΙΠ) általános képletű foszfono-kloridátot - Z és alkil a fenti

- egy alkil-acetoácetáttal kondenzálunk, és a kapott (XXXTV) általános képletű oxo- foszfonátot - Z és alkil a fenti - redukáljuk, majd az a)-f) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű diésztert szabad savvá és/vagy bázisos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.05.20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-4-{[(E)-2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l, l’-bifenil]2-il}-etenil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója, (S)-4-[(2-{4’-fluor-3,3\5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-etil)-metoxi-foszfmil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter, (S)-4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetÍl-[l,l’-bifeml]-2il}-etinil)-metoxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter, (S^)-4-[(2-(4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2il}-etenil)-metoxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter, (S)-4~({2-[3-(4-fhior-fenil)-l-(l-metiI-etil)-lHindol-2-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsavmetil-észter, (S)-4-[(2-{[l,l’-bifenil]-2-il}-etil)-metoxi-foszfinil]3-hidroxi-butánsav-metil-észter, (S)-4-[(2-(4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó, (S)-4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2il}-etinil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, (S2)-4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifeml]-2il}-etenil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, (S)-4-({2-[3-(4-fluor-fenü)-l-(l-metü-etil)-lHindol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, (S)-4-[(2-{[l,r-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxi-foszfmilI3-butánsav-dilítiumsó, (S)-4-«2-[l-(4-fluor-fenü)-3-(l-metü-etil)-l-indol2-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (E)-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etenil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (E)-4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-etenil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[({2,4-dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]fenil}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[({2,4-dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]fenil}-etinil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[(2-{3,5-dimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etil)hidroxi-oszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[(2-(4’-fluor-3,5-dimetil-[l,r-bifenil]-2-il}etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[(2-{[l,r-bifenil]-2-il}-etinil)-hidroxifoszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetilésztere, (S)-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-ilj-etinil}-metoxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-ilj-etinil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó,

HU (E)-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etenil}-metoxi-foszfiml)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (E)-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etenil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({2-[5-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etil}-metoxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenillH-pirazol-4-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenil1 H-pirazol-4-il]-etinil }-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({[4-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenil-lHpirazol-5-il]-etinil)-metoxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({[4-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenil-lHpirazol-5-il]-etinil)-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({2-[4-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenillH-pirazol-5-il]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({2-[4-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenillH-pirazol-5-il]-etil)-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({[l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-lHimidazol-5-il]-etinil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-metil-észter, (S)-4-({[l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-lHimidazol-5-il]-etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenillH-imidazol-5-Íl]-etil}-metoxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav-metil- észter, (S)-4-«2-[l-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenillH-imidazol-5-il]-etil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó, (S)-4-({[2-(ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]etinil}-hidroxi-foszfmil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észteie,

4-({2-[2-(ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]-etenil}hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({2-[2-(cikÍohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]etil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-{[({4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}oxi)-metil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dietil-észtere,

125 B

4-[({4’-fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[l, 1 ’-bifenil]-2-il}metil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({[l-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etinil}hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

©)-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-naftil3-etenil}hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({2-[l-(4-fluor-fenü)-3-metíl-2-naftil]-etil}hÍdroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-[(3-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifeml]-2-il}propil)-metoxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter,

4-[(3-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}propil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, {lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l-nafitil]-etil}metoxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter, {lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l-naftíl]-etil}hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó, ' (S)-4-{[(3’-{4-fluor-feml}-spiro[ciklopentán-l,r[lH]indén]-2-il)-etinil]-metoxi-foszfínil}-3-hidroxibutánsav-metil-észter vagy (S)-4-{[(3’-{4-fluor-fenil}-spiro[ciklopentán-l,r[lH]indén]-2-il)-etinil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxibutánsav-dilítiumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 05.20.)
3. Eljárás az (I) általános képletű foszfortartalmú vegyületek - a képletben

R hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X -CH2CH-, -CH=CH- vagy -CsC-csoport,

Z (v), (z), (x) vagy (ah) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R¹, R², R²⁴ és R^2b bármelyike hidrogénatomot jelent vagy közülük egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoport, továbbá 4-7 szénatomos cikloalkil-(l- 4 szénatomos)alkil-csoport, az (ah) általános képletű csoportban a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kettős kötések,

R⁶ 3-7 szénatomos alkil-CO- csoport, előnyösen CH₃-CH₂-C(CH₃) (R⁷)-CO- általános képletű csoport, amelyben R⁷ 1-3 szénatomos alkilcsoport, alkil jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az (x) általános képletű csoportban R³ és R⁴ egyike (aq) általános képletű csoport, amelyben R¹³ hidrogén- vagy halogénatom, és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

HU 205 125 Β

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -OC-csoport, R1-4 szénatomos alkoxicsoport, R^x 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z a fenti, egy (XI) általános képletű acetilénes foszfínátot Z a fenti és alkil 1-4 szénatomos alkilcsoport - szililéter-hasításnak vetünk alá, vagy

b) olyan φ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X cisz-CH=CH-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a fenti, egy (XI) általános képletű acetilénes foszfínátot - Z és alkil a fenti. - redukálunk, és a kapott (XH) általános képletű szilil-étert - Z és alkil a fenti - szilil-éter-hasításnak vetjük alá, vagy

c) olyan (D általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH2-CH2-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a fenti jelentésű, egy (XI) vagy (XH) általános képeltű szilil-étert — Z és alkil a fenti. redukálunk, és a kapott (ΧΠ) általános képletű szililétert - Z és alkil a fenti - szilil-éter-hasításnak vetjük alá, vagy

d) olyan φ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X transz -CH=CH-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, Z a fenti jelentésű, (1) egy (XVII) általános képletű szilil-étert - Z és alkil a fenti - szilil-éter-hasításnak vetünk alá, vagy (2) egy (XXHI) általános képletű foszfono-kloridátot - Z és alkil a fenti - egy alkil-acetoacetát dianionnal kondenzálunk, és a kapott (XXIV) általános képletű oxo-foszfonátot—Z és alkil a fenti - redukáljuk, vagy

e) olyan φ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CHrCHi-csoport, R és R^x az a) eljárásnál megadott, egy (XXVH) általános képletű foszfono-kloridátot - Z és alkil a fenti, a értéke 2 - egy alkil-acetoacetát dianionnal kondenzálunk, és a kapott (XXVni) általános képletű oxo-foszfonátot - Z, a és alkil a fenti - redukáljuk, majd az a)-e) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű diésztert szabad savvá és/vagy bázisos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.05.22.).
4. A 3. igénypont szerinti eljárás (S)-4-{[(E)-2-<4’-fIuor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]2-il}-etenil]-hidroxí-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója, (S)-4-[(2-(4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-etil)-metoxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter, (S)-4-[(2-<4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-etinil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metiIészter, (S,Z)-4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2il}-etenil)-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter, (S)-4-«2-[3-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etil}-metoxi-foszfmil)-3-hidroxi-butánsavmetil-észter, (S)-4-[(2-{[l,l’-bifenil]-2-il}-etil)-metoxifoszfinil]-3-hidroxi-butánsav-metil-észter, (S)-4-[(2-<4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumső, (S)-4-[(2-<4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2il}-etinil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, (S2)-4-[(2-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2il}-etenil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumső, (S)-4-({2-[3-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, (S)-4-[(2-{[l,l’-bifenil]-2-il}-etil)-hidroxifoszfinil]-3-butánsav-dilítiumsó, (S)-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-l-indol2-il]-etinil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (E)-4-((2-[3-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lHindol-2-il]-etenil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxibutánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-[(2-(4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (E)-4-[(2-{4’-fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[l, 1 ’-bifenil]-2il}-etenil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[({2,4-dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]fenil}-etil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[({2,4-dimetil-6-[(4-fluor-fenil)-metoxi]fenil}-etinil)-hidroxi-foszfmil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil- észtere, (S)-4-[(2-(3,5-dimetil-[l,r-bifenil]-2-il}-etil)hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[(2-{4’-fluor-3,5-dimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}etiI)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-[(2-{[l,l’-bifenil]-2-il}-etinil)-hidroxifoszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetilésztere, (S)-4-({[2-(ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]etinil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-({2-[2-(ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]etenil}-hidroxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({2-[2-(ciklohexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]etil}-hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-{[({4’-fluor-3,3 ’ ,5-trimetil-[l, 1 ’-bifenilj -2-il }oxi)-metil]-hidroxi-foszfinil}-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dietil-észtere,

4-[({4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}metil)-hidroxi-foszfínil]-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({[l-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etinil}hidroxi-foszfmil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

HU 205 125 Β (E)-4-({2-[l-(4-fIuor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etenil}hidroxi-foszfiniI)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere, (S)-4-({2-[l-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-naftil]-etil}hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav dilítiumsója vagy dimetil-észtere,

4-[(3-{4’-fluor-3,3’,5-trimetil-[l,r-bifenil]-2-il}propil)-metoxi-foszfmil]-3-hidroxi-butánsav-metilészter,

4-[(3-{4’ -fluor-3,3’, 5-trimetil-[l,l’-bifenil]-2-il}propil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-butánsavdilítiumsó, {lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil-l-naftil]-etil}metoxi-foszfínil)-3-hidroxi-butánsav-metil-észter, {lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-({2-[8-(2,2dimetil- l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-metil- l-naftil]-etil }hidroxi-foszfinil)-3-hidroxi-butánsav-dilítiumsó, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 05.22.)
5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R, R^x, X és Z az 1. igénypontban meghatározott vagy győgyászatilag elfogadható bázikus sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1988.05.20.).
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R, R\ X és Z a 3. igénypontban meghatározott vagy győgyászatilag elfogadható bázikus sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: