TWI631963B

TWI631963B - 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法

Info

Publication number: TWI631963B
Application number: TW101100085A
Authority: TW
Inventors: 陳金玲; 尼亞姆維亞納塞爾Ｎ; Ｈ翁肯尼斯Ｋ
Original assignee: 雷西肯製藥股份有限公司
Priority date: 2011-01-05
Filing date: 2012-01-02
Publication date: 2018-08-11
Also published as: JP2014501780A; SG10201602670QA; PL2661256T3; EP2661256B1; US20160296547A1; KR102024204B1; DK2661256T3; AU2012204567A1; WO2012094293A1; JP2017105814A; AU2012204567B9; US20150111840A1; RU2669921C2; TR201901262T4; NZ612116A; TW201309345A; US20230218650A1; CA2823736C; US20180311266A1; CA2823736A1

Abstract

本發明揭示有用於改善患者(特別係那些罹患第二型糖尿病之患者)之心血管及/或代謝健康的藥學劑型以及該等藥學劑型的製造方法。

Description

包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法

本申請案主張2011年1月5日申請的美國臨時專利申請案第61/430,027號的優先權，將美國臨時專利申請案的全文以引用之方式併入本文。

本發明係關於改善患者(特別係那些罹患第二型糖尿病之患者)之心血管及/或代謝健康的方法以及其中所用之化合物與藥學組合物。

第二型糖尿病(T2DM)係特徵在於血清葡萄糖升高的病症。一種降低罹患該疾病之患者中血清葡萄糖的方式為藉由抑制腎臟中的葡萄糖再吸收。由於葡萄糖以約8克/小時的速率過濾通過絲球體並在近端小管透過鈉-葡萄糖共同輸送體(SGLTs)幾近完全再吸收，因此腎臟在葡萄糖的整體控制中扮演重要角色。Komoroski,B.等人Clin Pharmacol Ther. 85(5):513-9(2009)。鈉-葡萄糖共同輸送體2(SGLT2)係14個穿膜區域SGLT中之一者，並負責再吸收腎絲球處過濾的大部分葡萄糖。因此，抑制SGLT2為治療T2DM之合理方式(同上文之文獻)。

已經報導有多種SGLT2抑制劑。例如，參閱美國專利第6,414,126號、第6,555,519號與第7,393,836號。在該等SGLT2抑制劑中，已經發現達格列淨(dapagliflozin)施加至T2DM患者的結果大有可為。明確地說，14天研究中，相對於安慰劑，隨機接受化合物之患者呈現降低的禁食血漿水平與改善的葡萄糖耐受性。Komoroski，513頁。12周研究中，相對於安慰劑，隨機接受化合物之患者呈現血紅素A1c的改善、一定程度的體重減輕與心臟收縮血壓的某些改善。List,J.F.等人Diabetes Care. 32(4):650-7(2009)。

針對發現與開發SGLT2之抑制劑的大部分藥學努力「著重於設計選擇性地針對SGLT2共同輸送體之抑制劑」。Washburn,W.N. Expert Opin. Ther. Patents 19(11):1485,1499,1486(2009)。這明顯係基於(至少部分)發現雖然缺少功能性SGLT2基因的人群似乎能過正常生活(除了呈現高尿液葡萄糖分泌以外)，但帶有SGLT1基因突變的人群承受著葡萄糖-半乳糖不良吸收(同上文之文獻)。不像SGLT2(專門表現於人類腎臟)，SGLT1亦表現於小腸與心臟(同上文之文獻)。

本發明係部分關於改善患者心血管及/或代謝健康之方法，該方法包括對需要之患者施加安全且有效量的鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之雙重抑制劑(「雙重SGLT1/2抑制劑」)，該雙重抑制劑亦具有式I：

之結構或其藥學可接受鹽類，式I之不同取代基界定於本文中。在特定實施例中，患者同時服用另一治療劑，諸如抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂/降低脂質劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或食慾抑制劑。

在本發明一實施例中，施藥造成患者血漿葡萄糖的降低。一實施例中，施藥造成患者口服葡萄糖耐受性的改善。一實施例中，施藥降低患者飯後血漿葡萄糖水平。一實施例中，施藥降低患者血漿果糖胺水平。一實施例中，施藥降低患者HbA1c水平。一實施例中，施藥降低患者血壓(諸如，心臟收縮血壓與心臟舒張血壓)。一實施例中，施藥降低患者三酸甘油脂水平。

本發明特定實施例中，雙重SGLT1/2抑制劑係式：

之化合物或該化合物之藥學可接受鹽類，其中：各個R_1A獨立地為氫、烷基、芳基或雜環；各個R₆獨立地為氫、羥基、胺基、烷基、芳基、氰基、鹵素、雜烷基、雜環、硝基、C≡CR_6A、OR_6A、SR_6A、SOR_6A、SO₂R_6A、C(O)R_6A、CO₂R_6A、CO₂H、CON(R_6A)(R_6A)、CONH(R_6A)、CONH₂、NHC(O)R_6A或NHSO₂R_6A；各個R_6A獨立地為烷基、芳基或雜環；各個R₇獨立地為氫、羥基、胺基、烷基、芳基、氰基、鹵素、雜烷基、雜環、硝基、C≡CR_7A、OR_7A、SR_7A、SOR_7A、SO₂R_7A、C(O)R_7A、CO₂R_7A、CO₂H、CON(R_7A)(R_7A)、CONH(R_7A)、CONH₂、NHC(O)R_7A或NHSO₂R_7A；各個R_7A獨立地為烷基、芳基或雜環；m為1-4；n為1-3；而p為0-2；其中各個烷基、芳基、雜烷基或雜環視情況由烷氧基、胺基、氰基、鹵基(halo)、羥基或硝基中之一或多者所取代。

特定實施例中，安全且有效量為300 mg/天或更少(諸如，250、200、150、100或50 mg/天或更少)。特定患者患有糖尿病或糖尿病前期。

本發明係部分基於隨機雙盲安慰劑對照之第2a階段臨床試驗發現，其中將150毫克/天與300毫克/天劑量的本發明化合物以液體口服施加於患有第二型糖尿病之患者。化合物為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，該化合物之結構為：

本發明係進一步基於隨機雙盲安慰劑對照之第1階段臨床試驗發現，第1階段臨床試驗比較了化合物的液體與固體劑型。

定義

除非特別指明，否則當「約」一詞與數值結合使用時意指應將該數值視為包括與取得或導出該數值相關之誤差(例如，標準誤(standard error))。

除非特別指明，否則「烯基(alkenyl)」一詞意指具有2至20個(例如，2至10個或2至6個)碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈及/或環狀碳氫化合物。代表性之烯基基團包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基(isobutylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基及3-癸烯基。

除非特別指明，否則「烷氧基(alkoxy)」一詞意指-O-烷基。烷氧基的實例包括(但不限於)-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、-O(CH₂)₄CH₃及-O(CH₂)₅CH₃。

除非特別指明，否則「烷基(alkyl)」一詞意指具有1至20個(例如，1至10個或1至4個)碳原子的直鏈、支鏈及/或環狀(「環烷基(cycloalkyl)」)碳氫化合物。具有1至4個碳原子之烷基基團稱為「低級烷基(lower alkyl)」。烷基基團的實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。環烷基基團可為單環或多環，實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛烷基(adamantyl)。烷基基團的其他實例具有線性、分支及/或環狀的部分(例如，1-乙基-4-甲基-環己基)。「烷基」一詞包括飽和碳氫化合物以及烯基與炔基基團。

除非特別指明，否則「烷芳基」或「烷基-芳基」一詞意指烷基基團連結至芳基基團。

除非特別指明，否則「烷基雜芳基」或「烷基-雜芳基」一詞意指烷基基團連結至雜芳基基團。

除非特別指明，否則「烷基雜環」或「烷基-雜環」一詞意指烷基基團連結至雜環基團。

除非特別指明，否則「炔基(alkynyl)」一詞意指具有2至20個(例如，2至20個或2至6個)碳原子及至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈及/或環狀碳氫化合物。代表性之炔基基團包含乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基及9-癸炔基。

除非特別指明，否則「芳基(aryl)」一詞意指由碳原子及氫原子所組成之芳香環或芳香環系統或部分芳香環系統。一個芳基基團可包含數個連結或並合(fused)在一起的環。芳基基團之實例包含蒽基(anthracenyl)、薁基(azulenyl)、聯苯(biphenyl)、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indan)、茚基(indenyl)、萘基(naphthyl)、菲基(phenanthrenyl)、苯基(phenyl)、1,2,3,4-四氫-萘(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene)及甲苯基(tolyl)。

除非另有明示，否則「芳烷基」或「芳基-烷基」一詞意指芳基基團連結至烷基基團。

除非另有明示，否則「雙重SGLT1/2抑制劑」一詞係指SGLT1 IC₅₀與SGLT2 IC₅₀之比例小於約75、50或25的化合物。

除非另有明示，否則「鹵素(halogen)」及「鹵基(halo)」二詞涵括氟、氯、溴及碘。

除非另有明示，否則「雜烷基(heteroalkyl)」一詞係指烷基基團(諸如，直鏈、支鏈或環狀)，其中至少有一個碳原子已被雜原子(例如，N、O或S)所取代。

除非另有明示，否則「雜芳基(heteroaryl)」一詞意指芳基基團，其中至少有一個碳原子已被雜原子(例如，N、O或S)所取代。實例包含(但不限於)吖啶基(acridinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並異噻唑基(benzoisothiazolyl)、苯並異唑基(benzoisoxazolyl)、苯並喹唑啉基(benzoquinazolinyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並唑基(benzoxazolyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異唑基(isoxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、唑基(oxazolyl)、呔基(phthalazinyl)、吡基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嗒基(pyridazinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、呱嗪基(pyrimidyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。

除非另有明示，否則「雜芳基烷基(heteroarylalkyl)」或「雜芳基-烷基(heteroaryl-alkyl)」一詞意指雜芳基基團連結至烷基基團。

除非另有明示，否則「雜環(heterocycle)」一詞係指由碳與氫與至少一雜原子(例如，N、O或S)所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。一個雜環可包含數個(即，2個或多個)並合或連結在一起的環。雜環類包含雜芳類。實例包含(但不限於)苯並[1,3]間二唑基(benzo[1,3]dioxolyl)、2,3-二氫-苯並[1,4]二英基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl)、啉基(cinnolinyl)、呋喃基(furanyl)、脲乙醯基(hydantoinyl)、啉基(morpholinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、環氧乙基(oxiranyl)、呱口井基(piperazinyl)、呱啶基(piperidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氫嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫噻吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)及戊內醯胺基(valerolactamyl)。

除非另有明示，否則「雜環烷基(heterocyclealkyl)」或「雜環-烷基(heterocycle-alkyl)」一詞係指雜環基團連結至烷基基團。

除非另有明示，否則「雜環烷基(heterocycloalkyl)」一詞係指非芳香族雜環。

除非另有明示，否則「雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)」或「雜環烷基-烷基」一詞係指雜環烷基基團連結至烷基基團。

除非另有明示，否則「管理(「manage」、「managing」及「management」)」一詞包含預防患者(已經罹患疾病或病症)某特定疾病或病症的復發，及/或延長罹患該疾病或病症之患者保持緩解(remission)的時間。該詞包括調節該疾病或病症的閾值(threshold)、發展及/或持續時間，或改變患者對於該疾病或病症的反應方式。

除非另有明示，否則「藥學上可接受之鹽類」一詞係指自藥學上可接受之無毒性酸類或鹼類(包含無機酸及無機鹼以及有機酸及有機鹼)所製備之鹽類。適當的藥學上可接受之鹼加成鹽類(base addition salt)包括(但不限於)：由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所形成的金屬鹽類(metallic salt)，或由離胺酸(lysine)、N,N’-二芐基乙二胺(N,N’-dibenzylethylenediamine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺(di乙醇胺)、乙二胺(ethylenediamine)、葡胺(meglumine)(N-葡甲胺)及普魯卡因(procaine)所形成的有機鹽類(organic salt)。適當的無毒性酸類包括(但不限於)：諸如乙酸(acetic acid)、藻酸(alginic acid)、鄰胺基苯甲酸(anthranilic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙烯基磺酸(ethenesulfonic acid)、蟻酸(formic acid)、反-丁烯二酸(fumaric acid)、呋喃甲酸(furoic acid)、半乳糖醛酸(galacturonic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、麩胺酸(glutamicacid)、乙醇酸(glycolic acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、鹽酸(hydrochloric acid)、羥基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(lactic acid)、順-丁烯二酸(maleic acid)、蘋果酸(malic acid)、苯乙醇酸(mandelic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸(mucic acid)、硝酸(nitric acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸(pantothenic acid)、苯乙酸(phenylacetic acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、柳酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、琥珀酸(succinic acid)、磺胺酸(sulfanilic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)及對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)等無機酸與有機酸。特定的無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲基磺酸。因此，特定的鹽類包括鹽酸鹽(hydrochloride salt)及甲磺酸鹽(mesylate salt)。其他則為此技術已知之鹽類，參照例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing,Easton PA: 1990)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Mack Publishing,Easton PA: 1995)。

除非另有明示，否則「預防(「prevent」、「preventing」及「prevention」)」此詞意指發生於患者開始罹患特定疾病或病症之前的行動，該行動可抑制或減少該疾病或病症的嚴重度。換言之，該詞包括預防法(prophylaxis)。

除非另有明示，否則化合物之「預防有效劑量(prophylactically effective amount)」係足以預防疾病或症狀(或是與該疾病或症狀相關之一或多種症狀)或預防疾病或症狀復發之劑量。化合物的「預防有效劑量」為治療藥劑的劑量，該治療藥劑可單獨或搭配其他藥劑在該疾病的預防中提供預防疾病的好處。「預防有效劑量」一詞可以包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防功效的劑量。

除非另有明示，否則「SGLT1 IC₅₀」一詞係下文實施例中描述之試管內(in vitro)人類SGLT1抑制試驗所確定之化合物的IC₅₀。

除非另有明示，否則「SGLT2 IC₅₀」一詞係下文實施例中描述之試管內人類SGLT2抑制試驗所確定之化合物的IC₅₀。

除非另有明示，否則當詞「經取代(substituted)」用於描述化學結構或基團時意指該結構或基團之衍生物，其中該結構或基團之一或多個氫原子經原子、化學基團或官能基(functional group)取代，該化學基團或官能基諸如(但不限於)：醇類、醛類、烷氧基、鏈烷氧基(alkanoyloxy)、烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)、烯基、烷基(諸如，甲基、乙基、丙基、第三-丁基)、炔基、烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)(-OC(O)烷基)、醯胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH₂)、胺類(一級、二級及三級，諸如烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、芳基烷胺基(arylalkylamino))、芳醯基(aroyl)、芳基、芳氧基、偶氮、胺甲醯基(carbamoyl)(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)、胺基甲醯基(carbamyl)(例如，CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基及CONH-芳烷基)、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、氯化羧酸、氰基、酯類、環氧化物、醚類(例如，甲氧基、乙氧基)、胍基(guanidino)、鹵基(halo)、鹵烷基(例如，-CCl₃、-CF₃、-C(CF₃)₃)、雜烷基、半縮醛(hemiacetal)、亞胺(一級及二級)、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、酮類、亞硝酸鹽、硝基、氧(即，提供側氧基)、磷酸二酯(phosphodiester)、硫化物、磺醯胺基(sulfonamido)(例如，SO₂NH₂)、碸類(sulfone)、磺醯基(sulfonyl)(包含烷磺醯基、芳磺醯基及芳烷基磺醯基)、亞碸(sulfoxide)、硫醇基(thiol)(例如，硫氫基(sulfhydryl)、硫醚(thioether))及尿素(urea)(-NHCONH-烷基-)。特定實施例中，詞「經取代」意指該結構或基團之衍生物，其中該結構或基團之一或多個氫原子經如下者取代：醇類、烷氧基、烷基(諸如，甲基、乙基、丙基、第三-丁基)、醯胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH₂)、胺類(一級、二級及三級，諸如烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基)、芳基、胺甲醯基-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)、胺基甲醯基(例如，CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基及CONH-芳烷基)、鹵基、鹵烷基(諸如，-CCl₃、-CF₃、-C(CF₃)₃)、雜烷基、亞胺(一級及二級)、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、硫醇基(例如，硫氫基、硫醚)及尿素(-NHCONH-烷基-)。

除非另有明示，否則化合物之「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」係足以在疾病或症狀的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以延緩或使一或多個與該疾病或病症相關之症狀減至最輕的劑量。化合物的「治療有效劑量」意指治療藥劑的劑量，該治療藥劑可單獨或搭配其他治療在該疾病或症狀之治療或管理上提供治療好處。詞「治療有效劑量」包括可改善整體治療、減少或避免疾病或症狀的徵候或起因或是提高另一治療藥劑之治療功效的劑量。

除非另有明示，否則「治療(「treat」、「treating」及「treatment」)」此詞涵蓋在患者正罹患特定疾病或病症時所採取的行動，該行動減輕該疾病或病症的嚴重度，或是阻滯或減緩該疾病或病症之進展。

除非另有明示，否則「包含」一詞和「包含，但不限於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞和「諸如，但不限於」具有相同的意義。

除非另有明示，否則一連串名詞前方的一或多個形容詞被視為應用於該些名詞中的每一者。例如「視情況經取代之烷基、芳基或雜芳基」此片語和「視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基」具有相同之意義。

應注意，形成較大型化合物的部分之化學基團，在文中可使用當該基團以一單獨分子存在時一般所賦予之名稱或是一般賦予其基團之名稱來描述。例如當用於描述連接在其他化學基團的基團時，「吡啶」及「吡啶基」被賦予了相同的意義。因此，「XOH，其中X為吡啶基」及「XOH，其中X為吡啶」這兩個片語被賦予了相同之意義，且包含化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇及吡啶-4-醇。

亦應注意，若一結構或一結構之一部分的立體化學並未以例如粗線或虛線標示，則該結構或該結構的該部分應被視為包含其所有立體異構物。再者，圖式中所示之具有未滿足原子價(unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足原子價。此外，若原子價容許，則以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙(例如芳香族)鍵。

化合物

本發明係部分關於包括雙重SGLT1/2抑制劑之組合物與應用雙重SGLT1/2抑制劑以及該等抑制劑之藥學上可接受鹽類之方法，雙重SGLT1/2抑制劑亦具有下式：

其中：A係視情況經取代之芳基、環烷基或雜環；X係O、S或NR₃；當X係O時，R₁係OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或N(R_1A)₂；當X係S時，R₁係氫、OR_1A、SR_1A、SOR_1A或SO₂R_1A；當X係NR₃時，R₁係OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或R_1A；各個R_1A獨立地為氫或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；R₂係氟或OR_2A；R_2A、R_2B與R_2C中之每一者獨立地為氫、視情況經取代之烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R₃係氫、C(O)R_3A、CO₂R_3A、CON(R_3B)₂、或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；各個R_3A獨立地為視情況經取代之烷基或芳基；而各個R_3B獨立地為氫或視情況經取代之烷基或芳基。可利用技術中習知方法製備此等化合物。例如，參閱美國專利申請公開案第20080113922號與第20080221164號。

特定化合物的式為：

某些化合物的式為：

本發明一實施例包括式：

之化合物與該等化合物之藥學上可接受鹽類，其中：A係視情況經取代之芳基、環烷基或雜環；B係視情況經取代之芳基、環烷基或雜環；X係O、S或NR₃；Y係O、S、SO、SO₂、NR₄、(C(R₅)₂)_p、(C(R₅)₂)_q-C(O)-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-C(O)O-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-OC(O)-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-C(O)NR₄-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-NR₄C(O)-(C(R₅)₂)_q或(C(R₅)₂)_q-NR₄C(O)NR₄-(C(R₅)₂)_q；當X係O時，R₁係OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或N(R_1A)₂；當X係S時，R₁係氫、OR_1A、SR_1A、SOR_1A或SO₂R_1A；當X係NR₃時，R₁係OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或R_1A；各個R_1A獨立地為氫或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；R₂係氟或OR_2A；R_2A、R_2B與R_2C中之每一者獨立地為氫、視情況經取代之烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R₃係氫、C(O)R_3A、CO₂R_3A、CON(R_3B)₂或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；各個R_3A獨立地為視情況經取代之烷基或芳基；各個R_3B獨立地為氫或視情況經取代之烷基或芳基；各個R₄獨立地為氫或視情況經取代之烷基；各個R₅獨立地為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、OR_5A、SR_5A或視情況經取代之烷基；各個R_5A獨立地為視情況經取代之烷基；p係0-3；而各個q獨立地為0-2。

特定化合物的式為：

某些化合物的式為：

其中：各個R₆獨立地為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR_6A、OR_6A、SR_6A、SOR_6A、SO₂R_6A、C(O)R_6A、CO₂R_6A、CO₂H、CON(R_6A)(R_6A)、CONH(R_6A)、CONH₂、NHC(O)R_6A、NHSO₂R_6A或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；各個R_6A獨立地為視情況經取代之烷基、芳基或雜環；各個R₇獨立地為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR_7A、OR_7A、SR_7A、SOR_7A、SO₂R_7A、C(O)R_7A、CO₂R_7A、CO₂H、CON(R_7A)(R_7A)、CONH(R_7A)、CONH₂、NHC(O)R_7A、NHSO₂R_7A或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；各個R_7A獨立地為視情況經取代之烷基、芳基或雜環；m係1-3；而n係1-3。

某些化合物的式為：

本發明一實施例包括式：

I I

之化合物與該等化合物之藥學上可接受鹽類，其中：A係視情況經取代之芳基、環烷基或雜環；X係O或NR₃；R₂係氟或OR_2A；R_2A、R_2B與R_2C中之每一者獨立地為氫、視情況經取代之烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R₃係氫或視情況經取代之烷基、芳基或雜環；R₈係氫或C(O)R_8A；R_8A係氫或視情況經取代之烷基、烷氧基或芳基；R_9A與R_9B各個獨立地為OR_9C或SR_9C或者一起提供O、S或NR_9C；而各個R_9C獨立地為視情況經取代之烷基、芳基或雜環。

關於本文揭示之可應用的不同式，本發明之特定化合物使得A係視情況經取代之6員芳基或雜環。其他的化合物中，A係視情況經取代之5員雜環。某些化合物中，A係視情況經取代之併合雙環雜環。

某些化合物中，B係視情況經取代之6員芳基或雜環。其他的化合物中，B係視情況經取代之5員雜環。其他的化合物中，B係視情況經取代之併合雙環雜環。

某些化合物中，X係O。其他的化合物中，X係S。其他的化合物中，X係NR₃。

某些化合物中，Y係(C(R₄)₂)_p，且例如，p係1。某些化合物中，Y係(C(R₅)₂)_q-C(O)-(C(R₅)₂)_q，且例如，各個q獨立地為0或1。

某些化合物中，R₁係OR_1A。其他的化合物中，R₁係SR_1A。其他的化合物中，R₁係SOR_1A。其他的化合物中，R₁係SO₂R_1A。其他的化合物中，R₁係N(R_1A)₂。其他的化合物中，R₁係氫。其他的化合物中，R₁係R_1A。

某些化合物中，R_1A係氫。其他的化合物中，R_1A係視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)。

某些化合物中，R₂係氟。其他的化合物中，R₂係OR_2A。

某些化合物中，R_2A係氫。

某些化合物中，R_2B係氫。

某些化合物中，R_2C係氫。

某些化合物中，R₃係氫。其他的化合物中，R₃係視情況經取代之低級烷基(例如，視情況經取代之甲基)。

某些化合物中，R₄係氫或視情況經取代之低級烷基。

某些化合物中，各個R₅係氫或視情況經取代之低級烷基(諸如，甲基、乙基、CF₃)。

某些化合物中，R₆係氫、羥基、鹵素、OR_6A或視情況經取代之低級烷基(例如，視情況鹵素化之甲基、乙基或異丙基)。某些化合物中，R₆係氫。某些化合物中，R₆係鹵素(例如，氯)。某些化合物中，R₆係羥基。某些化合物中，R₆係OR_6A(例如，甲氧基、乙氧基)。某些化合物中，R₆係視情況經取代之甲基(例如，CF₃)。

某些化合物中，R₇係氫、C≡CR_7A、OR_7A或視情況經取代之低級烷基(例如，視情況鹵素化之甲基、乙基或異丙基)。某些化合物中，R₇係氫。某些化合物中，R₇係C≡CR_7A而R_7A係例如視情況經取代(例如，以低級烷基或鹵素)之單環芳基或雜環。某些化合物中，R₇係OR_7A(例如，甲氧基、乙氧基)。某些化合物中，R₇係乙炔基或視情況經取代之甲基或乙基。

本發明之特定化合物的式為：

其他化合物的式為：

式I(a)-(d)之特定化合物中，X係O。其他的化合物中，X係S。其他的化合物中，X係NR₃，而R₃係例如氫。式I(a)-(f)之特定化合物中，R_1A係氫。其他的化合物中，R_1A係視情況經取代之甲基或乙基。

本發明之特定化合物包括：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲磺醯基)-四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氫-哌喃-2,3,4,5-四醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-乙氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-異丙氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-異丙氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基}-N-丙基-乙醯胺；(2R,3S,4S,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-2,3,4,5-四羥-戊醛肟；(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-酮肟；(2S,3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-5-氟-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4-二醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-羥-苄基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-羥-苄基)-苯基]-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-乙亞磺醯基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-ethanesulfinyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol)；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-乙磺醯基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙醯氧-6-[4-氯-3-(4乙氧基-苄基)-苯基]-2-甲硫基-四氫-哌喃-3-基乙酸酯(Acetic acid(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-diacetoxy-6-[4-chloro-3-(4 ethoxy-benzyl)-phenyl]-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyran-3-ylester)；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲磺醯基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-基}-乙酮(1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy-piperidine-1-yl}-ethanon)；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-甲酸甲基酯；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-甲酸烯丙基醯胺；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-1-甲基-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羥甲基-1-甲基-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-甲氧基四氫-2H-硫哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羥甲基-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羥甲基-1-甲基-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2-羥-乙氧基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(3S,4R,5R,6S)-2-苄氧基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-(4'-乙氧基-聯苯-3-基)-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2-甲氧基-乙氧基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2-二甲胺基-乙氧基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-丙硫基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇((2S,3R,4R,5S)-2-[4-Chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-propylsulfanyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol)；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-咪唑-1-基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；{(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基oxy}-乙酸甲基酯；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-甲基-哌啶-1-基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(5-甲基-噻唑-2-基胺基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-苯氧-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基}-N-甲基-乙醯胺；(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙醯氧-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-2-甲氧基-四氫-哌喃-3-基乙酸酯；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯氧)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇((2S,3R,4R,5S)-2-[4-Chloro-3-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-6-methoxy-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol)；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯亞磺醯)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(3-羥-丙氧)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2-羥-乙硫基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-6-(2-羥-ethylsulfanyl)-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol)；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2-氫硫-乙氧基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2,3-二羥-丙氧)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-乙硫基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲硫基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；[2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥-6-甲氧基-四氫-哌喃-2-基)-苯基]-(4-乙氧基-苯基)-甲酮；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-氯-3-[(4-乙氧基-苯基)-羥-甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-乙氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2-甲硫基-乙氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-{(4-乙氧基-苯基)-[(Z)-丙亞胺]-甲基}-苯基)-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(噻唑-2-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(嘧啶-5-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基硫烴基}-乙醯胺(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-Chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-ylsulfanyl}-acetamide)；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(呋喃-2-基甲硫基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-氯-3-[(4-乙氧基-苯基)-亞胺-甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-乙氧基-苯基)-羥-甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-甲酸苄基酯；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-甲酸烯丙基醯胺；N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基硫烴基}-乙基)-乙醯胺；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2,2,2-三氟-乙硫基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基-苯基)-1-羥-乙基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；O-{4-[2-氯-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三羥-6-甲氧基-四氫-哌喃-2-基)-苄基]-苯基}二甲基-硫胺甲酸酯；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基二乙基-二硫胺甲酸酯；(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-{4-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧]-苄基}-苯基)-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-乙亞磺醯基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(四氫-哌喃-4-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-(4-氯-3-{4-羥-3-[1-(2-甲胺基-乙基)-烯丙基]-苄基}-苯基)-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲亞磺醯基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3S,4S,5R)-1-苄基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-苄氧基-乙氧基)-苄基]-4-氯-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-羥-乙氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2-羥-乙氧基)-苄基]-苯基}-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-基}-乙醯胺；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-1-異丁基-哌啶-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基硫烴基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(R)-2-胺基-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-四氫-哌喃-2-基硫烴基}-丙酸；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-環戊硫基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-環己硫基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(3-甲基-丁硫基)-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-哌喃-3,4,5-三醇；1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-基}-乙酮；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-甲酸苄基酯；(2S,3S,4S,5R)-1-苄基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-哌啶-3,4,5-三醇；2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3,4,5-三羥-哌啶-1-基}-乙醯胺；(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-1-異丁基-哌啶-3,4,5-三醇；(3S,4R,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羥甲基-哌啶-3,4,5-三醇；與該等化合物之藥學上可接受鹽類。

特定的雙重SGLT1/2抑制劑係(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇與該三醇之藥學上可接受鹽類。申請人已經發現此化合物的SGLT1 IC₅₀：SGLT2 IC₅₀的比例約20。此化合物的結晶固體形式描述於國際專利申請公開案第WO 2010/009197號中，且包括無水形式1與2。

結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇形式1具有在約124℃下吸熱的示差掃描熱量分析(DSC)。在此情況下，「約」一詞意指±5.0℃。一實施例中，該形式提供之X光粉末繞射(XRPD)形態包括在約4.0、8.1、9.8、14.0及/或19.3度(2θ)中之一或多者處的峰值。在此情況下，「約」一詞意指±0.3度。

結晶無水形式2具有在約134℃下吸熱的DSC。在此情況下，「約」一詞意指±5.0℃。一實施例中，該形式提供之XRPD形態包括在約4.4、4.8、14.5、14.7、15.5、21.2、22.1及/或23.8度(2θ)中之一或多者處的峰值。在此情況下，「約」一詞意指±0.3度。

使用方法

本發明包括改善患者之心血管及/或代謝健康之方法，包括對需要之患者施加安全且有效量的本發明雙重SGLT1/2抑制劑。

需要上述改善之患者包括罹患疾病或病症的患者，疾病或病症諸如動脈硬化、心血管疾病、糖尿病(第一型與第二型)、血液濃縮相關之病症(例如，血色病(hemochromatosis)、真性多血症(polycythemia vera))、血糖過高症、高血壓、低鎂血症(hypomagnesemia)、低血鈉症(hyponatremia)、脂質病症、肥胖、腎衰竭(例如，第一階段、第二階段或第三階段腎衰竭)與X症候群。特定患者罹患或者有機會罹患第二型糖尿病。

本發明一實施例中，施藥造成患者血漿葡萄糖的減少。一實施例中，施藥造成患者口服葡萄糖耐受性的改善。實施例中，施藥降低患者飯後血漿葡萄糖水平。一實施例中，施藥降低患者血漿果糖胺水平。一實施例中，施藥降低患者HbA1c水平。一實施例中，施藥降低患者血壓(諸如，心臟收縮血壓與心臟舒張血壓)。一實施例中，施藥降低患者三酸甘油脂水平。

特定實施例中，患者同時服用另一治療劑。其他治療劑包括習知用來治療上述病症之治療劑，包括：抗糖尿病劑；抗高血糖劑；降血脂/降低脂質劑；抗肥胖劑；抗高血壓劑與食慾抑制劑。

適當的抗糖尿病劑實例包括雙胍類(例如，甲福明(metformin)、苯乙福明(phenformin))、糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波斯(acarbose)、米格列醇(miglitol))、胰島素(包括胰島素分泌劑與胰島素增感劑)、美格替耐類(meglitinides)(例如，雷帕格奈德(repaglinide))、磺醯尿素類(例如，格列美脲(glimepiride)、格列苯脲(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、氯普魯爬麥(chlorpropamide)與格列甲嗪(glipizide))、雙胍類/格列苯脲組合物(例如，庫魯泛斯(Glucovance))、噻唑烷二酮(thiazolidinediones)(例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)與皮利酮(pioglitazone))、PPAR-α致效劑、PPAR-γ致效劑、PPAR α/γ雙重致效劑、肝糖磷解脢抑制劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)、第一型類升醣素胜肽(GLP-1)或GLP-1受體之其他致效劑的抑制劑與第四型雙胜肽蛋白水解酶(DPP4)抑制劑。

美格替耐類之實例包括那格列奈(nateglinide)(諾華(Novartis))與KAD1229(PF/Kissei)。

噻唑烷二酮之實例包括Mitsubishi之MCC-555(美國專利第5,594,016號中揭示)、Glaxo-Welcome之GL-262570、英格列酮(englitazone)(CP-68722，輝瑞(Pfizer))、達格列酮(darglitazone)(CP-86325，輝瑞)、伊沙列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr. Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。

PPAR-α致效劑、PPAR-γ致效劑與PPAR α/γ雙重致效劑之實例包括莫格他唑(muraglitizar)、派格他唑(peliglitazar)、AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等人Diabetes 47、1841-1847(1998)、WO 01/21602與美國專利第6,653,314號中所揭示之藥物。

aP2抑制劑之實例包括揭示於1999年9月日申請之美國專利申請案第09/391,053號與2000年3月6日申請之美國專利申請案第09/519,079號中之aP2抑制劑，應用本文所揭示之劑量。

DPP4抑制劑之實例包括西他列汀(Janiuvia，Merck)、维格列汀(Galvus，Novartis)、沙格列汀(Onglyza，BMS-477118)、林納列汀(linagliptin)(BI-1356)、度格列汀(dutogliptin)(PHX1149T)、傑米列汀(gemigliptin)(LG Life Sciences)、耶歐列汀(alogliptin)(SYR-322，Takeda)、揭示於WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)與WO99/61431(PROBIODRUG)中的藥物、Hughes等人Biochemistry,38(36),11597-11603,1999揭示之NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基]胺基]乙醯]-2-氰基-(S)-吡咯啶)(Novartis)、Yamada等人Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998)1537-1540)揭示之TSL-225(色胺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸)、Ashworth等人Bioorg. & Med. Chem. Lett.,Vol. 6,No. 22,pp 1163-1166與2745-2748(1996)揭示之2-氰基吡咯啶(2-cyanopyrrolidides)與4-氰基吡咯啶、美國專利申請案第10/899,641號、WO 01/868603與美國專利第6,395,767號中揭示之化合物，應用上述參考文獻揭示之劑量。

抗高血糖劑之實例包括第一型類升醣素胜肽(GLP-1)、GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)(如美國專利第5,614,492號所揭示)、艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、利拉魯肽(liraglutide)(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)與WO 03/033671中揭示之化合物。

降血脂/降低脂質劑之實例包括MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、Na⁺/膽酸共同輸送體抑制劑、LDL受體活性之向上調節劑、膽酸隔離劑、膽固醇酯傳送蛋白(例如，CETP抑制劑，諸如CP-529414(輝瑞)與JTT-705(Akros Pharma))與菸鹼酸與上述物質之衍生物。

MTP抑制劑之實例包括揭示於美國專利第5,595,872號、美國專利第5,739,135號、美國專利第5,712,279號、美國專利第5,760,246號、美國專利第5,827,875號、美國專利第5,885,983號與美國專利第5,962,440號中之藥物。

HMG CoA還原酶抑制劑之實例包括美伐他汀(mevastatin)與相關之化合物(如美國專利第3,983,140號中所揭示)、洛伐他汀(lovastatin)(美芬諾林(mevinolin))與相關之化合物(如美國專利第4,231,938號中所揭示)、普伐他汀(pravastatin)與相關之化合物(如美國專利第4,346,227號中所揭示)、辛伐他汀(simvastatin)與相關之化合物(如美國專利第4,448,784號與第4,450,171號中所揭示)。本文可用之其他HMG CoA還原酶抑制劑包括(但不限於)美國專利第5,354,772號所揭示之氟伐他汀(fluvastatin)、美國專利第5,006,530號與第5,177,080號所揭示之西立伐他汀(cerivastatin)、美國專利第4,681,893號、第5,273,995號、第5,385,929號與第5,686,104號所揭示之阿伐他汀(atorvastatin)、美國專利第5,011,930號所揭示之阿塔他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo之尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、美國專利第5,260,440號所揭示之彌撒他汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))與美國專利第5,753,675號揭示之相關他汀(statin)化合物、美國專利第4,613,610號揭示之甲瓦龍酸內酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物、PCT申請案WO 86/03488揭示之甲瓦龍酸內酯衍生物的茚類似物、美國專利第4,647,576號揭示之6-[2-(取代基-吡咯-1-基)-烷基)哌喃-2-酮與其衍生物、Searle之SC-45355(3-取代之戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、PCT申請案WO 86/07054揭示之甲瓦龍酸內酯的咪唑類似物、法國專利第2,596,393號揭示之3-羧-2-羥-丙烷-膦酸衍生物、歐洲專利申請案第0221025號揭示之2,3-雙取代之吡咯、呋喃與噻酚衍生物、美國專利第4,686,237號揭示之甲瓦龍酸內酯的萘類似物、美國專利第4,499,289號揭示之八氫萘類、歐洲專利申請案第0142146 A2號揭示之美芬諾林(洛伐他汀)的酮類類似物，及美國專利第5,506,219號與第5,691,322號揭示之喹啉與吡啶衍生物。

降血脂劑之實例包括普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿塔他汀與ZD-4522。

有用於抑制HMG CoA還原酶之膦酸化合物之實例包括揭示於GB 2205837中之化合物。

鯊烯合成酶抑制劑之實例包括美國專利第5,712,396號揭示之α-膦醯基-磺酸(α-phosphono-sulfonates)、Biller等人J. Med. Chem. 1988,Vol. 31,No.10,pp 1869-1871揭示之化合物(包括異戊二烯(亞膦醯-甲基)磷酸(isoprenoid(phosphinyl-methyl)phosphonates)及其他習知鯊烯合成酶抑制劑，諸如美國專利第4,871,721號與第4,924,024號及Biller,S.A.等人Current Pharmaceutical Design,2,1-40(1996)所揭示。

適合用於本文之額外鯊烯合成酶抑制劑之實例包括P. Ortiz de Montellano等人J. Med. Chem.,1977,20,243-249揭示之萜焦磷酸、Corey與Volante J. Am. Chem. Soc. 1976,98,1291-1293揭示之法呢基二磷酸(farnesyl diphosphate)類似物A與前鯊烯焦磷酸(PSQ-PP)類似物、McClard,R. W.等人J.A.C.S.,1987,109,5544報導之亞膦醯磷酸與Capson,T. L.,PhD論文1987年六月,Dept. Med. Chem. U of Utah,Abstract,Table of Contents,pp 16,17,40-43,48-51,Summary報導之環丙烷類。

可搭配本發明之化合物應用之纖維酸衍生物之實例包括非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、氯發來特(clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)等、美國專利第3,674,836號揭示之普羅布考(probucol)與相關化合物(普羅布考與吉非貝齊係較佳的)、膽酸隔離劑，諸如可林斯提拉明酯(cholestyramine)、庫列狄(colestipol)與DEAE-Sephadex(Secholex,Policexide)，以及利補思皮(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代之乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(imanixil)(HOE-402)、四氫制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin，THL)、異碼史丹磷醯膽鹼(istigmastanylphos-phorylcholine)(SPC、Roche)、胺基環糊精(aminocyclodextrin)(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊藍(azulene)衍生物)、美林醯胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082與CL-283,546(雙取代之尿素衍生物)、菸鹼酸、阿西莫司(acipimox)、阿昔喃(acifran)、新黴素(neomycin)、p-胺基水楊酸、阿斯匹靈、聚(二烯丙甲胺)衍生物(例如揭示於美國專利第4,759,923號)、四級胺聚(氯化二烯丙二甲基銨)與陽離子聚合體(ionenes)(例如揭示於第4,027,009號)，及其他習知降血清膽固醇試劑。

可搭配本發明之化合物應用之ACAT抑制劑之實例包括揭示於如下文獻中之ACAT抑制劑：Drugs of the Future 24,9-15(1999),(Avasimibe)；Nicolosi等人Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998),137(1),77-85；Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1),16-30；Smith,C.等人Bioorg. Med. Chem. Lett.(1996),6(1),47-50；Krause等人Editor(s): Ruffolo,Robert R.,Jr.；Hollinger,Mannfred A.,Inflammation: Mediators Pathways(1995),173-98,Publisher: CRC,Boca Raton,Fla.；Sliskovic等人Curr. Med. Chem.(1994),1(3),204-25；Stout等人Chemtracts: Org. Chem.(1995),8(6),359-62或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)。

降血脂試劑之實例包括LD2受體活性的向上調節劑，諸如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)與LY295427(Eli Lilly)。

膽固醇吸收抑制劑之實例包括SCH48461(Schering-Plough)以及揭示於Atherosclerosis 115,45-63(1995)與J. Med. Chem. 41,973(1998)中之膽固醇吸收抑制劑。

迴腸Na⁺/膽酸共同輸送體抑制劑之實例包括揭示於Drugs of the Future,24,425-430(1999)中之化合物。

脂氧化酶抑制劑之實例包括15脂氧化酶(15-LO)抑制劑，諸如WO 97/12615中揭示之苯并咪唑衍生物、WO 97/12613中揭示之15-LO抑制劑、WO 96/38144中揭示之異噻唑酮，及Sendobry等人Brit. J. Pharmacology(1997) 120,1199-1206與Cornicelli等人Current Pharmaceutical Design,1999,5,11-20中揭示之15-LO抑制劑。

可搭配本發明之化合物應用之適當抗高血壓劑之實例包括β腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L-型與T-型；例如，迪太贊(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)與米貝拉地爾(mybefradil))、利尿劑(例如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、芐氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯甲噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸吹離納芬(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、服樂泄麥(furosemide)、莫唑胺(musolimine)、布美醯胺(bumetamide)、氨苯碟啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、腎激素抑制劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、賽那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴妥普利(pentopril)、喹拉普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)與美國專利5,612,359號與6,043,265號揭示之化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如，WO 00/01389揭示之化合物)、中性內胜肽酶(NEP)抑制劑、血管胜肽酶(vasopepsidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，奧馬曲拉(omapatrilat)與吉默曲拉(gemopatrilat))與硝酸鹽。

抗肥胖劑之實例包括β3腎上腺素致效劑、脂酶抑制劑、血清素(與多巴胺)再回收抑制劑、甲狀腺受體β藥、5HT₂C致效劑(例如，Arena APD-356)；MCHR1拮抗劑，諸如Synaptic SNAP-7941與Takeda T-226926、黑素皮質素(melanocortin)受體(MC4R)致效劑、黑色素-濃縮荷爾蒙受體(MCHR)拮抗劑(諸如，Synaptic SNAP-7941與Takeda T-226926)、加拉寧(galanin)受體調節劑、食欲激素(orexin)拮抗劑、CCK致效劑、NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2與NPY4調節劑、促皮質素釋放因子致效劑、組織胺受體3(H3)調節劑、11-β-HSD-1抑制劑、adinopectin受體調節劑、單胺再回收抑制劑或釋放劑、睫狀神經營養因子(CNTF，例如Regeneron之阿索開)、BDNF(腦衍生神經營養因子)、瘦體素(leptin)與瘦體素受體調節劑、大麻素-1受體拮抗劑(諸如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))，及/或降食慾劑。

β3腎上腺素致效劑之實例包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(輝瑞)或美國專利第5,541,204號、第5,770,615號、第5,491,134號、第5,776,983號與第5,488,064號中揭示之其他習知β3致效劑。

脂酶抑制劑之實例包括奧利司他(orlistat)與ATL-962(Alizyme)。

血清素(與多巴胺)再回收抑制劑(或血清素受體致效劑)之實例包括BVT-933(Biovitrum)、西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson & Johnson)與阿索開(axokine)(Regeneron)。

甲狀腺受體β化合物之實例包括甲狀腺受體配體，諸如揭示於WO97/21993(U. Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)與GB98/284425(KaroBio)中之甲狀腺受體配體。

單胺再回收抑制劑之實例包括芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、對氯苯丁胺(chlor芬他命)、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右旋安非他明(dexamphetamine)、芬他命(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)與馬吲哚(mazindol)。

降食慾劑之實例包括右旋安非他明、芬他命、苯丙醇胺與馬吲哚。

藥學製劑

本發明包含藥學組合物，該等藥學組合物包含本發明之一或更多雙重SGLT1/2抑制劑，視情況搭配一或更多第二活性試劑，諸如描述於上節之試劑。

特定的雙重SGLT1/2抑制劑係(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。較佳地，利用本文所述之結晶固體形式(諸如，結晶無水形式1或2)來製造包括該化合物之劑型。

某些藥學組合物係適合口服用於患者的單一單位(single unit)劑型。適合口服施用之不同劑型包括錠劑(例如，可咀嚼的錠劑)、糖衣錠、膠囊及液體(例如，調味糖漿)。上述劑型含有預定劑量的活性成分，並且可以利用熟悉技術人士習知的藥學方法來製備。可以參照例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing,Easton PA: 1990)。

典型口服劑型的製備，依照習知的藥物化合技術，係於適當的混合物中以至少一賦形劑(excipient)組合活性成分。因為施用的便利性，錠劑及膠囊為最有效的口服劑型。若有需要，錠劑可以利用標準水溶液或非水溶液技術進行外部塗佈。此等劑型可以利用習知的配藥學方法來製備。一般來說，藥學組合物及劑型的製備，係將活性成分與藥學上可接受的賦形劑及/或稀釋劑進行均質且充分的混合，然後形塑所得產物成為需要的形狀(若必要的話)。固體劑型必須添加崩解劑(disintegrant)以幫助快速的溶解。亦可添加潤滑劑(lubricant)以助於劑型(例如，錠劑)的製造。

實施例

試管內人類SGLT2抑制試驗

將人類第二型鈉/葡萄糖共同輸送體(SGLT2；存取編號P31639；GI:400337)選殖入pIRESpuro2載體以獲得哺乳類表現(構築體：HA-SGLT2-pIRESpuro2)。

以人類HA-SGLT2-pIRESpuro2載體轉染HEK293細胞，並在0.5 μg/ml嘌呤黴素(puromycin)的存在下來篩選主要穩定細胞株。將人類HA-SGLT2細胞維持於含有10% FBS、1% GPS與0.5 μg/ml嘌呤黴素之DMEM培養基中。

將表現人類HA-SGLT2之HEK293細胞植入384孔盤(30,000細胞/孔)中含有10% FBS、1% GPS與0.5 μg/ml嘌呤黴素之DMEM培養基中，接著在37 C、5% CO₂下培養整夜。接著以攝入緩衝液(140 mM NaCl、2 mM KCl、1 mM CaCl₂、1 mM MgCl₂、10 mM HEPES、5 mM Tris、1 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)，pH 7.3)清洗細胞。將20微升具有或不具有試驗化合物之攝入緩衝液添加至細胞。接著，將20微升含有¹⁴C-AMG(100 nCi)之攝入緩衝液添加至細胞。將細胞盤在37℃、5% CO₂下培養1至2小時。以攝入緩衝液清洗細胞後，添加閃爍溶液(40微升/孔)，並藉由閃爍計數器(TopCoulter NXT；Packard Instruments)來計算放射線而測量攝入之¹⁴C-AMG。

試管內人類SGLT1抑制試驗

將人類第一型鈉/葡萄糖共同輸送體(SGLT1；存取編號NP_000334；GI: 4507031)選殖入pIRESpuro2載體以獲得哺乳類表現(構築體：HA-SGLT1-pIRESpuro2)。

以人類HA-SGLT1-pIRESpuro2載體轉染HEK293細胞，並在0.5 μg/ml嘌呤黴素的存在下來篩選主要穩定細胞株。將人類HA-SGLT1細胞維持於含有10% FBS、1% GPS與0.5 μg/ml嘌呤黴素之DMEM培養基中。

將表現人類HA-SGLT1之HEK293細胞植入384孔盤(30,000細胞/孔)中含有10% FBS、1% GPS與0.5 μg/ml嘌呤黴素之DMEM培養基中，接著在37 C、5% CO₂下培養整夜。接著以攝入緩衝液(140 mM NaCl、2 mM KCl、1 mM CaCl₂、1 mM MgCl₂、10 mM HEPES、5 mM Tris、1 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)，pH 7.3)清洗細胞。將20微升具有或不具有試驗化合物之攝入緩衝液添加至細胞。接著，將20微升含有¹⁴C-AMG(100 nCi)之攝入緩衝液添加至細胞。將細胞盤在37℃、5% CO₂下培養1至2小時。以攝入緩衝液清洗細胞後，添加閃爍溶液(40微升/孔)，並藉由閃爍計數器(TopCoulter NXT；Packard Instruments)來計算放射線而測量攝入之¹⁴C-AMG。

((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-基)(口末啉)甲酮的合成

向設有機械攪拌器、具有溫度探針的橡膠隔片與氣體起泡機的12公升三頸圓底燒瓶填充L-(-)-木糖(504.40克，3.360莫耳)、丙酮(5公升，試劑級)與MgSO₄無水粉末(811.23克，6.740莫耳/2.0當量)。設定在周圍環境下攪拌懸浮液，並接著添加濃H₂SO₄(50毫升，0.938莫耳/0.28當量)。注意到緩慢溫和的放熱(溫度在約1小時內提高至24℃)，並在周圍環境下攪拌反應整夜。在16.25小時後，TLC暗示著已經消耗所有的L木糖，而主要產物為雙丙酮化合物(bis-acetonide)，伴隨著少量(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-6-醇。過濾反應混合物，並用丙酮清洗收集之固體兩次(每次清洗500毫升)。以濃NH₄OH溶液(39毫升)將攪拌的黃色濾液中和至pH值=8.7。在攪拌10分鐘後，藉由過濾移除懸浮的固體。濃縮濾液以提供黃色油狀物的粗製雙丙酮化合物中間產物(725.23克)。將黃色油狀物懸浮於2.5公升的水中，並在設有機械攪拌器、具有溫度探針的橡膠隔片與氣體起泡機的5公升三頸圓底燒瓶中攪拌。用1N的HCl水溶液(142毫升)將pH值自9調整至2，並在室溫下攪拌6小時直到GC顯示足夠的雙丙酮化合物中間產物轉化成(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-6-醇為止。藉由添加50% w/w的K₂HPO₄水溶液中和反應直到pH值=7。接著蒸發溶劑並添加乙酸乙酯(1.25公升)以得到白色懸浮液並過濾。在真空中濃縮濾液以提供橘色油狀物，將橘色油狀物溶解於1公升的甲基第三丁基醚中。此溶液具有KF 0.23 wt%的水並經濃縮以提供橘色油狀物的(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-6-醇(551.23克，86%產率，GC純淨的96.7面積%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆) δ 1.22(s,3 H)1.37(s,3 H)3.51(dd,J=11.12,5.81 Hz,1 H)3.61(dd,J=11.12,5.05 Hz,1 H)3.93-4.00(m,1 H)3.96(s,1 H)4.36(d,J=3.79 Hz,1 H)4.86(br. s.,2 H)5.79(d,J=3.54 Hz,1H)。¹³C NMR(101 MHz,DMSO-d₆) δ 26.48、27.02、59.30、73.88、81.71、85.48、104.69、110.73。

在20℃下，向(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-6-醇(25.0克，131毫莫耳)於丙酮(375毫升，15X)與H₂O(125毫升，5X)中之溶液添加NaHCO₃(33.0克，3.0當量)、NaBr(2.8克，20莫耳%)與TEMPO(0.40克，2莫耳%)。將混合物冷卻至0-5℃，隨後分成數個部分添加固體三氯異氰酸(TCCA，30.5克，1.0當量)。在20℃下攪拌懸浮液達24小時。添加甲醇(20 mL)，並在20℃下攪拌混合物1小時。在此時形成白色懸浮液。過濾混合物並以丙酮清洗(50毫升，2X)。在真空下移除有機溶劑，並用EtOAc(300毫升，12X x3)萃取水層，濃縮合併之有機層以提供具有少許固體殘餘物的油膩混合物。添加丙酮(125毫升，5X)並過濾混合物。接著濃縮丙酮溶液以提供黃色固體的所欲酸((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二唑-5-羧酸)(21.0克，79%)。¹H NMR(甲醇-d₄)，δ 6.00(d,J=3.2 Hz,1H)、4.72(d,J=3.2 Hz,1H)、4.53(d,J=3.2 Hz,1H)、4.38(d,J=3.2 Hz,1H)、1.44(s,3H)、1.32(s,3H)。

向(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-羧酸(5.0克，24.5毫莫耳)於THF(100毫升，20X)中之溶液添加TBTU(11.8克，1.5當量)、N-甲基啉(NMM，4.1毫升，1.5當量)，並在20℃下攪拌混合物30分鐘。接著添加啉(3.2毫升，1.5當量)，並在20℃下額外攪拌反應混合物6小時。藉由過濾濾除固體，並用THF(10毫升，2X，兩次)清洗濾餅(cake)。在真空下濃縮有機溶液並藉由矽膠管柱層析(己烷：EtOAc，由1：4至4：1)純化殘餘物以提供4.3克白色固體的所欲啉醯胺(64%)。¹H NMR(CDCl₃)，δ 6.02(d,J=3.2 Hz,1H)、5.11(br s,1H)、4.62(d,J=3.2 Hz,1H)、4.58(d,J=3.2 Hz,1H)、3.9-3.5(m,8H)、1.51(s,3H)、1.35(s,3H)。

((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-基)(口末啉)甲酮的替代合成

將二醇(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-6-醇於乙腈(5.38公斤，65% w/w，3.50公斤活性，18.40莫耳)、乙腈(10.5公升)與TEMPO(28.4克，1莫耳%)中之溶液添加至K₂HPO₄(0.32公斤，1.84莫耳)與KH₂PO₄(1.25公斤，9.20莫耳)於水(10.5公升)中的溶液中。以冷卻來製備NaClO₂(3.12公斤，80% w/w，27.6莫耳，1.50當量)於水(7.0公升)中之溶液及K₂HPO₄(2.89公斤，0.90當量)於水(3.0公升)中之溶液。將漂白劑(3.0公升，約6%家用級)與K₂HPO₄溶液混合。添加約20%的NaClO₂溶液(1.6公升)與漂白劑/K₂HPO₄溶液(400毫升，~1莫耳%)。同時添加兩溶液的其餘部分。反應混合物轉變成暗紅棕色，併發現緩慢的放熱。在維持批量在15-25℃下時，NaClO₂溶液的添加速率約40毫升/分(3-4小時的添加)而漂白劑/K₂HPO₄溶液的添加速率約10-12毫升/分(10小時的添加)。每隔5-6小時執行TEMPO(14.3克，0.5莫耳%)的額外充填直到反應完成(通常兩次充填便足夠)。執行頂部的氮掃除至具有水的洗滌器以避免綠黃色氣體累積於容器中。將反應混合物冷卻至<10℃，並在1小時中用Na₂SO₃(1.4公斤，0.6當量)分三部分淬滅。接著在5-15℃下用H₃PO₄(2.5-2.7公升)酸化反應混合物直到pH值達到2.0-2.1。分隔層，並用乙腈萃取水層(10.5公升，3次)。在<35℃下(28-32℃蒸氣，45-50℃浴)的真空下(~100-120托)濃縮合併的有機層至低體積(~6-7公升)，並接著用乙腈(40公升)沖洗直到當用乙腈稀釋至約12-15公升時溶液的KF達到<1%為止。在4-6小時內添加啉(1.61公升，18.4莫耳，1.0當量)，並在氮氣下熟成漿狀物整夜。將混和物冷卻至0-5℃，並熟成3小時接著過濾。用乙腈(10公升)清洗濾餅。在流動氮氣下乾燥，得到4.13公斤白色固體((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-羧酸的口末啉鹽(92-94%純，基於用1,4-二甲氧基苯作為內標準的¹H NMR)，針對純度修正的72-75%產率。¹H NMR(D₂O) δ 5.96(d,J=3.6 Hz,1H)、4.58(d,J=3.6 Hz,1H)、4.53(d,J=3.2 Hz,1H)、4.30(d,J=3.2 Hz,1H)、3.84(m,2H)、3.18(m,2H)、1.40(s,1H)、1.25(s,1H)。¹³H NMR(D₂O) δ 174.5、112.5、104.6、84.2、81.7、75.0、63.6、43.1、25.6、25.1。

將((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二唑-5-羧酸的啉鹽(7.85公斤，26.9莫耳)、啉(2.40公升，27.5莫耳)與硼酸(340克，5.49莫耳，0.2當量)添加至甲苯(31公升)。將得到的漿狀物除氣，並在氮氣下用Dean-Stark分離器回流，加熱12小時且接著冷卻至室溫。過濾混合物以移除不溶物，並用甲苯(5公升)清洗濾餅。將濾液濃縮至約14公升，並用甲苯(~80公升)沖洗以移除過量的啉。當最終體積達到~12公升，在60-70℃下緩慢地添加庚烷(14公升)。將得到的漿狀物逐漸地冷卻至室溫並熟成3小時。接著將其過濾並用庚烷(12公升)清洗，並在氮氣下乾燥以得到淡粉紅色固體(6.26公斤，97%純，98%產率)。m.p.：136℃(DSC)。¹H NMR(CDCl₃)，δ 6.02(d,J=3.2 Hz,1H)、5.11(br s,1H)、4.62(d,J=3.2 Hz,1H)、4.58(d,J=3.2 Hz,1H)、3.9-3.5(m,8H)、1.51(s,3H)、1.35(s,3H)。¹³C NMR(甲醇-d₄) δ 26.84、27.61、44.24、47.45、68.16、77.14、81.14、86.80、106.87、113.68、169.05。

1-氯-2-(4-乙氧苄基)-4-碘苯的合成

向設有機械攪拌器、具有溫度探針的橡膠隔片與具有氣體起泡機的等壓添加漏斗的2公升三頸圓底燒瓶填充2-氯-5-碘苯甲酸(199.41克，0.706莫耳)、二氯甲烷(1.2公升，KF=0.003 wt%水)，並在周圍環境溫度下攪拌懸浮液。接著在11分鐘內添加N,N-二甲基甲醯胺(0.6毫升，1.1莫耳%)並隨後添加草醯氯(63毫升，0.722莫耳，1.02當量)。令反應在周圍環境下攪拌整夜並變成溶液。在18.75小時後，添加額外的草醯氯(6毫升，0.069莫耳，0.10當量)以消耗為反應的起始材料。在2小時後，在真空中濃縮反應混合物以提供淡黃色泡沫的粗製2-氯-5-碘苯甲醯氯，其將用於下一步驟。

向設有機械攪拌器、具有溫度探針的橡膠隔片與具有氣體起泡機的等壓添加漏斗的2公升護套式三頸圓底燒瓶填充氯化鋁(97.68克，0.733莫耳，1.04當量)、二氯甲烷(0.65公升，KF=0.003 wt%水)，並在氮氣下攪拌懸浮液並冷卻至約6℃。接著在七分鐘內添加乙氧苯(90毫升，0.712莫耳，1.01當量)以保持內部溫度低於9℃。用二氯甲烷(75毫升)稀釋得到之橘色溶液並冷卻至-7℃。接著在13分鐘內添加2-氯-5-碘苯甲醯氯(0.706莫耳)於350毫升二氯甲烷中的溶液以保持內部溫度低於+3℃。緩慢地溫暖反應混合物並保持在+5℃下2小時。HPLC分析暗示著反應完成，並將反應於護套式圓底燒瓶中於攪拌的450毫升預冷(~5℃) 2N HCl水溶液中淬滅。在10分鐘內分數個部分完成此淬滅，且內部溫度維持在低於28℃。在20℃下攪拌淬滅雙相混合物45分鐘，並用1N的HCl水溶液(200毫升)、兩次的碳酸氫鈉飽和水溶液(每次清洗200毫升)及氯化鈉飽和水溶液(200毫升)清洗下方有機相。在旋轉的蒸發器上濃縮清洗過的萃取物以提供米白色固體的粗製(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(268.93克，HPLC的99.0面積%在220 nm，1.0面積%位置異構物在200nm，98.5%「原樣(as-is)」產率)。

向設有機械攪拌器、具有溫度探針的橡膠隔片與氣體起泡機之護套式1公升三頸圓底燒瓶填充粗製(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(30.13克，77.93毫莫耳)、乙腈(300毫升，KF=0.004 wt%水)，並在氮氣下攪拌懸浮液並冷卻至約5℃。接著在約30秒內，添加三乙基矽烷(28毫升，175.30毫莫耳，2.25當量)隨後添加三氟化硼合二乙基乙醚(trifluoride-triethyletherate)(24毫升，194.46毫莫耳，2.50當量)。在30分鐘內將反應溫暖至周圍環境並攪拌17小時。用甲基第三丁基醚(150毫升)稀釋反應隨後並在約1分鐘內添加碳酸氫鈉飽和水溶液(150毫升)。注意到輕微的氣體揮發並在w周圍環境下攪拌雙相溶液45分鐘。用碳酸氫鈉飽和水溶液(100毫升)與氯化鈉飽和水溶液(50毫升)清洗上方有機相。在旋轉的蒸發器上濃縮清洗過的萃取物至其原始體積的一半，並用水(70毫升)稀釋。在45℃下的真空中進行進一步濃縮，直到白色粒狀物形成為止，可讓粒狀物在攪拌時冷卻至周圍環境。在周圍環境下約30分鐘後，藉由過濾分離懸浮的固體，用水(30毫升)清洗，並在45℃下的真空中乾燥。在約2.5小時後，此提供輕微蠟狀白色粒狀粉末的1-氯-2-(4-乙氧苄基)-4-碘苯(28.28克，HPLC的98.2面積%在220nm，97.4%「原樣」產率)。

(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-基)甲酮的合成

在0-5℃下向1-氯-2-(4-乙氧苄基)-4-碘苯(500毫克，1.34毫莫耳)於THF(5.0毫升)中的溶液添加i-PrMgCl(THF中2.0M，1.0毫升，2.00毫莫耳)，並在0-5℃下攪拌混合物1.5小時。在0-5℃下逐滴添加(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-基)(口末啉)甲酮(146.5毫克，0.536毫莫耳)於THF(1.0毫升)中的溶液，並攪拌混合物1小時，溫暖至20℃，並在20℃下攪拌2小時。用NH₄Cl飽和水溶液淬滅反應，用MTBE萃取，並用鹵水清洗。濃縮有機層，並藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以提供白色固體的所欲酮類(178毫克，76%)。¹H NMR(CDCl₃) δ 7.88(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H)、7.82(d,J=2.0 Hz,1H)、7.50(d,J=8.4 Hz,1H)、7.12(d,J=8.4 Hz,2H)、6.86(d,J=8.4 Hz,2H)、6.07(d,J=3.2 Hz,1H)、5.21(d,J=3.2 Hz,1H)、4.58(d,J=3.2 Hz,1H)、4.56(d,J=3.2 Hz,1H)、4.16(d,J=7.2 Hz,2H)、4.03(q,J=7.2 Hz,2H)、1.54(s,3H)、1.42(t,J=7.2 Hz,3H)、1.37(s,3H)。

(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-基)甲酮的替代合成

在室溫下，向設有機械攪拌器、溫度控制器與氮氣入口的20公升反應器填充碘(3.00公斤，8.05莫耳)與THF(8公升，4倍於口末啉醯胺)，並冷卻至-5℃。在-5℃下，在3小時內向上述溶液逐滴添加THF中之i-PrMgCl(Aldrich 2 M，4.39公升，8.82莫耳)溶液。此格里納(Grignard)溶液用於下文的酮類形成。

在室溫下，向設有機械攪拌器、溫度控制器與氮氣入口的50公升反應器填充口末啉醯胺(HPLC純度=97 wt%，2.01公斤，7.34莫耳)與THF(11公升，5.5X)，並在室溫下攪拌45分鐘且在30℃下攪拌15分鐘。接著將同質溶液冷卻至-25℃。在-25℃下，在3小時內向此溶液添加t-BuMgCl(Aldrich 1 M，7.32公升，7.91莫耳)於THF中之溶液。接著在-20℃下，在41分鐘內將上述格里納溶液添加至此溶液。在淬滅之前，在-20℃下進一步攪拌得到的溶液。在0℃下以劇烈攪拌方式將反應混合物添加至10 wt%的NH₄Cl(10公升，5X)水溶液，並在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，向此混合物緩慢地添加6 N HCl(4公升，2X)以得到清澈溶液，並在10℃下攪拌30分鐘。在相分離後，用25 wt%的NaCl(5公升，2.5X)水溶液清洗有機層。接著在此條件下(200毫巴，浴溫50℃)將有機層濃縮成3X溶液。添加EtOAc(24公升，12X)，並在此條件下(150毫巴，浴溫50℃)蒸發成3X溶液。再藉由拋光過濾移除固體後，添加EtOAc(4公升，2X)並濃縮至乾燥(150毫巴，浴溫50℃)。接著將濕餅傳送至設有機械攪拌器、溫度控制器與氮氣入口的50公升反應器。在添加EtOAc後，在70℃下加熱懸浮液以得到2.5X的同質溶液。在相同溫度下，向得到的同質溶液緩慢地添加庚烷(5公升，2.5X)。種下同質溶液，並在70℃下將庚烷(15公升，7.5X)緩慢地添加至輕微混濁溶液。在70℃下攪拌0.5小時後，將懸浮液緩慢地冷卻至60℃，並在60℃下攪拌1小時。接著將懸浮液緩慢地冷卻至室溫並在相同溫度下攪拌14小時。收集晶體並用庚烷(8公升，4X)清洗，在45℃下的真空下乾燥，以得到蓬鬆固體的所欲酮類(2.57公斤，HPLC的100 wt%，純度調整後產率：81%)。

三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯的合成

向酮類(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二口咢唑-5-基)甲酮(114.7克，0.265莫耳)於MeOH(2公升，17X)中的溶液添加CeCl₃‧7H₂O(118.5克，1.2當量)，並在20℃下攪拌混合物直到所有固體溶解為止。接著將混合物冷卻至-78℃，並將NaBH₄(12.03克，1.2當量)分成數個部分添加，以致反應溫度不會超過-70℃。在-78℃下攪拌混合物1小時，緩慢地溫暖至0℃，並用NH₄Cl飽和水溶液(550毫升，5X)淬滅。在真空下濃縮混合物以移除MeOH，接著用EtOAc(1.1公升，10X，兩次)萃取並用鹵水(550毫升，5X)清洗。在真空下濃縮合併的有機物以提供無色油狀物的所欲醇類(粗製，115克)。向此無色油狀物添加AcOH(650毫升)與H₂O(450毫升)，並將混合物加熱至100℃且攪拌15小時。接著將混合物冷卻至室溫(20℃)，並在真空下濃縮以得到黃色油狀物(粗製，~118克)。向此粗製油狀物添加吡啶(500毫升)，並將混合物冷卻至0℃。接著添加Ac₂O(195毫升，~8.0當量)，並將混合物溫暖至20℃並在20℃下攪拌2小時。用H₂O(500毫升)淬滅反應，並用EtOAc(1000毫升)稀釋。分離有機層，並在真空下濃縮以移除EtOAc與吡啶。用EtOAc(1000毫升)稀釋殘餘物，並用NaHSO₄水溶液(1N，500毫升，兩次)與鹵水(300毫升)清洗。濃縮有機層以提供黃色泡沫的所欲四乙酸酯中間產物(~133克)。

向四乙酸酯(133克，0.237莫耳，假設純)於二噁烷(dioxane)(530毫升，4X)及硫脲(36.1，2.0當量)中的溶液添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)(64.5毫升，1.5當量)，並將反應混合物加熱至80℃達3.5小時。將混合物冷卻至20℃並添加MeI(37毫升，2.5當量)與N,N-二異丙基乙胺(DiPEA)(207毫升，5.0當量)，並在20℃下攪拌混合物3小時。接著用甲基第三丁基醚(MTBE)(1.3公升，10X)稀釋混合物並用H₂O(650毫升，5X，兩次)清洗。分離有機層並在真空下濃縮以得到黃色固體。向此黃色固體添加MeOH(650毫升，5X)，並在60℃下重新漿化混合物達2小時，並冷卻至0℃，並在0℃下攪拌1小時。過濾混合物並用MeOH(0℃，70毫升，3次)清洗餅。將餅在45℃下的真空中乾燥整夜以提供淡黃色固體的所欲三乙酸酯，三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(88克，4步驟下60%)。¹H NMR(CDCl₃) δ 7.37(d,J=8.0 Hz,1H)、7.20(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H)、7.07(m,2H)、6.85(m,2H)、5.32(t,J=9.6 Hz,1H)、5.20(t,J=9.6 Hz,1H)、5.05(t,J=9.6 Hz,1H)、4.51(d,J=9.6 Hz,1H)、4.38(d,J=9.6 Hz,1h)、4.04(m,2H)、2.17(s,3H)、2.11(s,3H)、2.02(s,3H)、1.73(s,3H)、1.42(t,J=7.2 Hz,3H)。

三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯的替代合成

向在氮氣氛圍下的50公升反應器填充40公升的MeOH，接著為酮類(2.50公斤，5.78莫耳)與CeCl₃‧7H₂O(2.16公斤，1.0當量)。添加甲醇(7.5 L)作為沖洗(共47.5公升，19X)。在15-25℃下緩慢地(35分鐘)添加1 N NaOH(250毫升)水溶液中之NaBH₄(87.5克，0.4當量)的新鮮配置溶液。接著攪拌混合物15分鐘。反應混合物的HPLC分析顯示約90：10的非鏡像異構物比(diastereomeric ratio)。用10 wt%的NH₄Cl(2.5公升，1X)水溶液淬滅反應，並在真空下濃縮混合物至5X，用水(10公升，4X)與MTBE(12.5公升，5X)稀釋之。將混合物冷卻至10℃並添加6 N的HCl水溶液直到混合物的pH達到2.0。持續攪拌10分鐘，並分離層。用H₂O(5公升，2X)清洗有機層。用MTBE(12.5公升，5X)萃取合併的水層。用鹵水(2.5公升，1X)清洗合併的有機層並在真空下濃縮至3X。添加MeCN(15公升，6X)。再度濃縮混合物至10公升(4X)並藉由拋光過濾移除任何固體殘餘物。用最小量的MeCN清洗餅。

將有機濾液傳送至50生的反應器，並添加預先配置的20莫耳% H₂SO₄水溶液(61.8毫升的98%濃縮H₂SO₄與5公升的H₂O)。將混合物加熱至80℃達2小時，並接著冷卻至20℃。用K₂CO₃(5公升，2X)飽和水溶液淬滅反應，並用稀釋MTBE(15公升，6X)。分離有機層，用鹵水(5公升，2X)清洗並在真空下濃縮至5公升(2X)。添加MeCN(12.5公升，5X)併漿混合物濃縮至7.5公升(3X)。

將上述(3S,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四醇的MeCN溶液冷卻至10℃，添加二甲胺基吡啶(17.53克，2.5莫耳%)，隨後緩慢地添加醋酸酐(3.23公升，6.0當量)與三乙胺(5公升，2X，6.0當量)，以致維持混合物溫度低於20℃。接著將反應溫暖至20℃並攪拌1小時，並用MTBE(15公升，6X)稀釋之。用水(7.5公升，3X)緩慢地淬滅混合物。分離有機層並依序用KHCO₃(5公升，2X)飽和水溶液、1 N NaHSO₄(5公升，2X)與鹵水(5公升，2X)清洗之。

接著在真空下濃縮有機層至5公升(2X)。添加MeCN(12.5公升，5X)並濃縮溶液至7.5公升(3X)(KF=0.08%)。添加二噁烷(12.5公升，5X)並濃縮溶液至7.50公升(3X)(KF=0.02%)。藉由拋光過濾移除任何殘餘固體，並用最小量的二噁烷(500毫升)清洗餅。

向上述濾液添加硫脲(880克，2.0當量)與TMSOTf(1.57公升，1.5當量)。將反應混合物加熱至80℃達3小時(>97%轉化)。將混合物冷卻至20℃，並添加甲基碘(541毫升，1.5當量)與二乙基異丙胺(3.02公升，3.0當量)，並在20℃下攪拌混合物18小時。添加額外的甲基碘填充(90毫升，0.25當量)並在20℃下攪拌混合物1小時。接著用MTBE(25公升，10X)稀釋混合物並用水(12.5公升，5X，兩次)清洗之。分離有機層並在真空下濃縮至~5公升(2X)。添加MeOH(12.5公升，5X)並將混合物濃縮至5X以提供漿狀物。接著在60℃下加熱混合物1小時並冷卻至0℃，且在0℃下攪拌1小時。過濾混合物，並用MeOH(0℃，2.5公升，1X，兩次；1.0公升，0.4X)清洗餅。在45℃下的真空下乾燥餅整夜以提供淡黃色/米白色固體的所欲三乙酸酯(1.49公斤，4步驟下的47%)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇的合成

在20℃下向三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(90.0克，0.164莫耳)于MeOH(900毫升，10X)中的漿狀物添加於MeOH(25 wt%，18毫升，0.2X)中的NaOMe，並在20℃下攪拌混合物2小時直到所有固體消失為止。接著將混合物濃縮至300毫升，添加至H₂O(1公升)並攪拌1小時。過濾固體並用H₂O(100毫升，三次)清洗之，並在45℃下的真空下乾燥餅整夜以提供所欲的甲基硫醇(methyl thiolate)(67.0克，95%)。¹H NMR(CDCl₃) δ 7.38(d,J=8.4 Hz,1H)、7.22(m,2H)、7.11(d,J=8.8 Hz,2H)、6.83(d,J=8.8 Hz,2H)、4.35(d,J=9.6 Hz,1H)、4.15(d,J=9.6 Hz,1H)、4.10-3.95(m,3H)、3.64(t,J=8.8 Hz,1H)、3.50(m,2H)、3.42(br s,1H)、2.95(br s,1H)、2.57(br s,1H)、2.17(s,3H)、1.40(t,J=7.2 Hz,3H)。

結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇形式1的製備

在輕微正壓氮氣下，向50公升的反應器填充MeOH(12公升)與三乙酸酯(1.70公斤，3.09莫耳)。添加甲醇(5公升)作為沖洗。接著在20℃下15分鐘內向漿狀物添加於MeOH(25 wt%，340毫升，0.2X)中的NaOMe，並在20℃下攪拌混合物2小時直到所有固體消失為止。向混合物在45分鐘內緩慢地添加水(25.5公升，15X)與5克的種劑(seeding)(DSC 123℃)。固體忽然出現並在20℃下攪拌混合物1小時，冷卻至0℃並攪拌30分鐘。過濾固體並用水(1.7公升，1X，兩次)清洗之，並在45℃下的真空下乾燥餅整夜以提供標題化合物(DSC峰值的m.p.123℃；1.28公斤，97.7%產率)。

結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇形式2的製備

在輕微正壓氮氣下，向50公升的反應器填充MEK(2-丁酮，4公升)與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇形式1(1.49公斤)。添加MEK(3.45公升)作為沖洗。將混合物加熱至80℃，並在1.5小時內緩慢地添加庚烷(14.9公升，10X)。固體開始忽然出現並在6小時內向混合物填充庚烷(14.9公升，10X)。在80℃下攪拌混合物15小時。在3小時內將混合物冷卻至20℃，並在20℃下攪拌1小時。過濾固體並用MEK/庚烷(2.5：7.5，v/v，1.49公升，1X，兩次)清洗餅，在氮氣下乾燥12小時，並在50℃下的真空下乾燥24小時，以提供白色固體的標題化合物(DSC峰值的m.p.134℃；1.48公斤，98%回收)。

結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇形式2的替代製備

向250公升的反應器填充三乙酸酯(10公斤)與甲醇(75公斤)。以5公斤的甲醇沖洗添加甲醇鈉(1.6公斤，30%溶液)。在室溫下攪拌混合物至少2小時，或者攪拌混合物直到反應完成為止。以5公斤的甲醇沖洗添加木炭(Darco G-60，1公斤)。在40℃下加熱此混合物1小時，冷卻至室溫，並透過矽藻土過濾。用甲醇(10公斤)清洗餅。添加水(100公斤)並在真空下濃縮混合物。添加MTBE(200公斤)與水(50公斤)，並讓相分離。用水(100公斤)清洗有機層並在真空下濃縮。添加MEK(100公斤)並在真空下蒸餾相同的溶劑。重複此MEK添加與蒸餾以乾燥溶液。添加足夠的MEK以產生50公升的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇於MEK中的溶液。拋光過濾此溶液並在約80℃下添加庚烷(100公升)。添加形式2種劑(0.1公斤)，隨後在80℃下緩慢地添加庚烷(100公升)。在80℃下持續加熱超過8小時，超過至少3小時冷卻至20℃，維持在此溫度下至少2小時，過濾，並用MEK/庚烷清洗。在50℃下的真空下乾燥餅以提供白色固體的標題化合物(6.6公斤，86%產率)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇的固體口服劑型

自描述於下表1的普通混合來製備包括活性藥學成分(API)的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇的錠劑，在製造的第一階段中將其混合並碾壓。

表1-普通混合

利用設有032R篩的錐形磨機讓API(結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇形式2)去除凝聚。利用V-混合機將去除凝聚的藥物物質與顆粒內賦形劑交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽與微晶纖維素(Avicel PH 102)混合在一起10分鐘。接著將硬脂酸鎂的顆粒內部分添加至材料並再額外混合2分鐘。接著顆粒內混合通過輾壓機以進行造粒作用。利用設有79G篩的錐形磨機研磨輾壓過的帶狀物。接著讓磨過的顆粒第二次通過錐形磨機(利用更細的55R篩)以達成所欲的顆粒尺寸。

接著將部分的微晶纖維素(Avicel PH 200)通過20網孔篩並填充進入V-混合機。將大致量的所得普通顆粒內混合通過20網孔篩並填充進入V-混合機。將必要量的顆粒外賦形劑交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、滑石與剩餘的微晶纖維素(Avicel PH 200)通過20網孔篩並填充進入相同的V-混合機並混合10分鐘。接著將硬脂酸鎂的顆粒外部分添加至V-混合機並額外再混合兩分鐘。將最終混合壓成50毫克與150毫克的錠劑。隨後以Opadry II Clear水相懸浮液塗覆錠劑核心而增加約3%的重量。表2與表3獨立地提供50毫克與150毫克錠劑的批次製劑。

表2-50毫克錠劑的批次製劑

表3-150毫克錠劑的批次製劑

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之液體口服劑型的藥理學

患有第二型糖尿病之患者(n=36)接受兩種口服劑量之一(已知為每天一次150 mg或300 mg，或相稱的安慰劑)的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液達28天。初步資料顯示兩者劑量水平與安慰劑相比，經歷28-天服藥週期之明顯與持續的糖尿。負作用通常為輕微的且均勻地散佈在所有劑量組(包括安慰劑)中，且並無發現劑量限制毒性的證據。

此研究中，服用甲福明之患者在第0天(開始服藥那天)前16天停止服用甲福明。如第1圖所示，安慰劑組與150毫克/天與300毫克/天治療組中患者之血漿葡萄糖水平在該階段增加。一旦治療後，兩個治療組中之患者在血漿葡萄糖水平上顯示出快速且統計上顯著的減少。

在研究過程中，以傳統方式試驗患者的葡萄糖耐受性。如第2圖所示，兩個治療組中之患者顯示出比安慰劑組之患者高的葡萄糖耐受性。

第3圖顯示患者之平均葡萄糖血漿水平曲線下面積(AUC)。僅僅一天治療，150毫克/天與300毫克/天治療組兩者顯示其之平均血漿葡萄糖AUC中的統計上顯著減少。

如第4圖所示，患者隨機接受150毫克/天與300毫克/天治療組(相較於安慰劑)顯示改善的胰島素敏感性。此圖提供各組體內平衡模型評估(HOMA)值之概要。

如第5圖所示，兩個治療組中之患者顯示飯後葡萄糖水平中快速且統計上顯著的降低(相對於安慰劑)。

通常測量果糖胺(醣化白蛋白)以評估血糖的短期控制。第6圖顯示化合物在患者平均血漿果糖胺水平上的作用。

第7圖顯示患者醣化血紅素(血紅素A1c；HbA1c)水平之改變的平均百分比。HbA1c係一種形式的血紅素，主要用來在長期時間周期中辨別平均血漿葡萄糖濃度。雖然此研究的持續時間僅四周，患者隨機接受150毫克/天與300毫克/天治療組顯示其平均HbA1c水平中的顯著降低。

令人訝異的是，在28天服藥後，150毫克/天與300毫克/天治療組中患者亦顯示降低的平均心臟舒張與心臟收縮血壓(相較於安慰劑)。參見第8圖與第9圖。並如同第10圖所示般，兩者治療組中患者之平均動脈血壓亦降低。

如下表4中所示，發現施加化合物亦降低患者血清三酸甘油脂水平並造成體重損失：

此等結果顯示四周治療周期中，接受化合物之患者顯示改善的血壓控制、體重減少、與升糖指數改善相關之三酸甘油脂水平。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之固體口服劑型的藥理學

患有第二型糖尿病之患者(n=12)在早餐前接受300毫克的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇的三種口服製劑之一：執行拉丁方(Latin Square)交叉設計的隨機順序中的兩個150毫克錠劑、六個50毫克錠劑或30毫升的10毫克/毫升溶液，每個劑量之間有5天的排除期。

比較三個製劑的藥物動力學，而相逆的事件是罕見的。在第-1、1、6與11天測量尿葡萄糖排泄、禁食血漿葡萄糖(FPG)、胰島素、餐後葡萄糖(PPG)、胜肽YY(PYY)與第1型類昇糖素胜肽(GLP-1)中的變化。由下表5中提供的結果所證實，單劑量的化合物顯著地改善患者的FPG與PPG水平，此等效果與提高的GLP-1與PYY水平相關。

第11圖進一步描述2×150毫克錠劑、6×50毫克錠劑與液體劑型對患者的總GLP-1水平的影響，其中星號表示曲線下面積與基線p差異的數值小於0.05。咸信所有三個形式造成的水平提高係因為SGLT1抑制。

上列之所有公開案(例如，專利與專利申請案)之全文以參考資料併入本文中。

可藉由參照圖式了解本發明之某些態樣。第1至10圖顯示自隨機雙盲安慰劑對照之第2a期臨床試驗取得之結果，其中對患有第二型糖尿病之患者每天口服溶液施用一次150 mg與300 mg劑量的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。第11圖提供自第1期臨床試驗取得之結果，其中對患有第二型糖尿病之患者施用化合物的固體與液體口服劑型兩者。

第1圖顯示安慰劑組與150毫克/天與300毫克/天治療組中的患者在第2a期研究過程中的血漿葡萄糖水平。

第2圖顯示在研究過程中執行葡萄糖耐受性試驗之各個組之平均結果。

第3圖顯示在研究過程中各個組之平均葡萄糖血漿水平曲線下面積(AUC)。

第4圖顯示各個組之平均體內平衡模型評估(HOMA)值之結果。在研究開始前且再度於第27天取得測量值。

第5圖提供在研究過程中各個組之平均飯後葡萄糖水平之測量值。

第6圖提供在研究過程中各個組之平均血漿果糖胺水平之測量值。

第7圖提供在研究過程中各個組之血紅素A1c水平變化的平均百分比。

第8圖顯示在研究第28天測量的相較於基線的各個組之平均心臟舒張血壓變化。

第9圖顯示在研究第28天測量的相較於基線的各個組之平均心臟收縮血壓變化。

第10圖顯示在研究第28天測量的相較於基線的各個組之平均動脈血壓變化。

第11圖顯示第1期研究中所測定之(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇的兩個固體製劑(6×50毫克錠劑或2×150毫克錠劑)與液體製劑中之一者的單一劑量對患有第二型糖尿病之患者的總GLP-1水平的影響。

Claims

一種錠劑，該錠劑包括一API(活性藥學成分)、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽、微晶纖維素與硬脂酸鎂，其中該API係具有124℃±5.0℃或134℃±5.0℃下吸熱的示差掃描熱量分析(DSC)的結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
如請求項1之錠劑，其中該API具有124℃±5.0℃下吸熱的DSC。
如請求項2之錠劑，其中該API的一X光粉末繞射(XRPD)形態包括在4.0±0.3、8.1±0.3、9.8±0.3、14.0±0.3及/或19.3±0.3度(2θ)中之一或多者處的峰值。
如請求項1之錠劑，其中該API具有134℃±5.0℃下吸熱的DSC。
如請求項4之錠劑，其中該API的一XRPD形態包括在4.4±0.3、4.8±0.3、14.5±0.3、14.7±0.3、15.5±0.3、21.2±0.3、22.1±0.3及/或23.8±0.3度(2θ)中之一或多者處的峰值。
如請求項1之錠劑，進一步包括滑石。
如請求項1之錠劑，其經塗佈。
如請求項1之錠劑，進一步包括一第二治療劑，該第二治療劑係抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂/降低脂質劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或食慾抑制劑。
如請求項8之錠劑，其中該第二治療劑係第四型雙胜肽蛋白水解酶(DPP-4)抑制劑。
如請求項9之錠劑，其中該DPP-4抑制劑係西他列汀(sitagliptin)或度格列汀(dutogliptin)。