RU2669921C2 - Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения - Google Patents
Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669921C2 RU2669921C2 RU2013136384A RU2013136384A RU2669921C2 RU 2669921 C2 RU2669921 C2 RU 2669921C2 RU 2013136384 A RU2013136384 A RU 2013136384A RU 2013136384 A RU2013136384 A RU 2013136384A RU 2669921 C2 RU2669921 C2 RU 2669921C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- phenyl
- ethoxybenzyl
- triol
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 title description 5
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 title description 5
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 claims abstract description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 abstract 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 121
- -1 1-heptenyl Chemical group 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 29
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 15
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 13
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 12
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- JAUQZVBVVJJRKM-VZFHVOOUSA-N (3as,5s,6r,6as)-5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound O1[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 JAUQZVBVVJJRKM-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABNIXBQXMYTWSJ-UIPNDDLNSA-N [(2s,3s,4r,5s,6r)-3,5-diacetyloxy-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxan-4-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](SC)O2)OC(C)=O)=CC=C1Cl ABNIXBQXMYTWSJ-UIPNDDLNSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZFRIPGHKLGMEU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-4-iodobenzene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC(I)=CC=C1Cl CZFRIPGHKLGMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 3
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUBVOYXRJBKZBN-MLNNCEHLSA-N [(3as,5r,6s,6as)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC(C(=O)[C@H]2[C@H]([C@@H]3OC(C)(C)O[C@@H]3O2)O)=CC=C1Cl TUBVOYXRJBKZBN-MLNNCEHLSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 3
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BGRJXWMKCUZBIG-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-iodophenyl)-(4-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl BGRJXWMKCUZBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUIJUQVHFPDNW-AUGMSIGLSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O2)O)=C1 HUUIJUQVHFPDNW-AUGMSIGLSA-N 0.000 description 2
- UQCUYCVVIWVRHT-ASTSIXKLSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-ethylsulfinyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)S(=O)CC)O)=CC=C1Cl UQCUYCVVIWVRHT-ASTSIXKLSA-N 0.000 description 2
- LITRERKYGZPHDC-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfonyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)S(C)(=O)=O)O)=CC=C1Cl LITRERKYGZPHDC-CRSSMBPESA-N 0.000 description 2
- YMIFNGZEHQMUOP-WKAQUBQDSA-N (2s,3s,4s,5r)-1-benzyl-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]piperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@H]2N(C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1Cl YMIFNGZEHQMUOP-WKAQUBQDSA-N 0.000 description 2
- XBYVIEDJUHYNGT-SBFWRKJZSA-N (2s,3s,4s,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-1-(2-methylpropyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@H]2N(C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CC(C)C)=CC=C1Cl XBYVIEDJUHYNGT-SBFWRKJZSA-N 0.000 description 2
- BQSGPTNJDRCQCQ-FYQPLNBISA-N (2s,3s,4s,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-3,4,5-trihydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@H]2N(C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)=CC=C1Cl BQSGPTNJDRCQCQ-FYQPLNBISA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- YQQLEMAYGCQRAW-CXXDYQFHSA-N (3as,5r,6s,6as)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 YQQLEMAYGCQRAW-CXXDYQFHSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPSAUIRUSBYTSQ-MLNNCEHLSA-N 1-[(2s,3s,4s,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-3,4,5-trihydroxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@H]2N(C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C(C)=O)=CC=C1Cl VPSAUIRUSBYTSQ-MLNNCEHLSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZFGOPJASRDDARH-UHFFFAOYSA-N 3-[[10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C(C2)C1(C)CCC2OC1CC2=CCC3C4CCC(C(C)CCCC(C)C)C4(C)CCC3C2(C)CC1 ZFGOPJASRDDARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710195219 Sodium/glucose cotransporter Proteins 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000013210 evaluation model Methods 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 239000000336 melanocortin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- FWMHZWMPUWAUPL-NDEPHWFRSA-N methyl (4s)-3-[3-[4-(3-acetamidophenyl)piperidin-1-yl]propylcarbamoyl]-4-(3,4-difluorophenyl)-6-(methoxymethyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1([C@H](C(=C(NC1=O)COC)C(=O)OC)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C(=O)NCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 FWMHZWMPUWAUPL-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- SVWHNLVZPGXBNS-MHDNXTQBSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;[(2r)-1-[2-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]amino]acetyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 SVWHNLVZPGXBNS-MHDNXTQBSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-NUVHGKSTSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-NUVHGKSTSA-N 0.000 description 1
- AINOXNNYLBNBAQ-HAGHYFMRSA-N (2r,3s,4s,5s)-5-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)=CC=C1Cl AINOXNNYLBNBAQ-HAGHYFMRSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- JFVIJDSBSHXAJV-DQKSBWHRSA-N (2s,3r,4r,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-5-fluoro-6-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](F)C(OC)O2)O)=CC=C1Cl JFVIJDSBSHXAJV-DQKSBWHRSA-N 0.000 description 1
- KQVVKGCCRNPRJA-WYGKVCCSSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[3-(4-ethoxyphenyl)phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O2)O)=C1 KQVVKGCCRNPRJA-WYGKVCCSSA-N 0.000 description 1
- SMYUUGPPHGGHTK-RPKDUVEISA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-4-methylphenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O2)O)=CC=C1C SMYUUGPPHGGHTK-RPKDUVEISA-N 0.000 description 1
- VPYHNFHNTXVORB-AUGMSIGLSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[3-[[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=CC(CC=2C=CC(OCCO)=CC=2)=C1 VPYHNFHNTXVORB-AUGMSIGLSA-N 0.000 description 1
- ZZWKQTNFWCJGDA-WYGKVCCSSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxyphenoxy)phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O2)O)=CC=C1Cl ZZWKQTNFWCJGDA-WYGKVCCSSA-N 0.000 description 1
- YBYASAOVMRDJJK-OKLPXFMBSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(SC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 YBYASAOVMRDJJK-OKLPXFMBSA-N 0.000 description 1
- LGTGGXNOYHQFFM-YTTXMAKVSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-(4-methoxyphenyl)sulfinylphenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(S(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 LGTGGXNOYHQFFM-YTTXMAKVSA-N 0.000 description 1
- ILQQKJBGYFTJNP-AUGMSIGLSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCC(F)(F)F)O2)O)=CC=C1Cl ILQQKJBGYFTJNP-AUGMSIGLSA-N 0.000 description 1
- VEHFRLWEISPPGE-OUQXIDNTSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2,3-dihydroxypropoxy)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCC(O)CO)O2)O)=CC=C1Cl VEHFRLWEISPPGE-OUQXIDNTSA-N 0.000 description 1
- ZJGSZTMQCBZKCH-VBRJGFDYSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2-methoxyethoxy)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCCOC)O2)O)=CC=C1Cl ZJGSZTMQCBZKCH-VBRJGFDYSA-N 0.000 description 1
- RFCLBCCFHKRZMG-RPKDUVEISA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2-sulfanylethoxy)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCCS)O2)O)=CC=C1Cl RFCLBCCFHKRZMG-RPKDUVEISA-N 0.000 description 1
- OJXWMJBLQYDXAQ-VBRJGFDYSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(3-hydroxypropoxy)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCCCO)O2)O)=CC=C1Cl OJXWMJBLQYDXAQ-VBRJGFDYSA-N 0.000 description 1
- ZDLYUMRMVWSRQY-APQRZRNDSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(4-methylpiperidin-1-yl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(O2)N2CCC(C)CC2)O)=CC=C1Cl ZDLYUMRMVWSRQY-APQRZRNDSA-N 0.000 description 1
- JUWIDKYYPYWTDM-VBRJGFDYSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(NC=3SC(C)=CN=3)O2)O)=CC=C1Cl JUWIDKYYPYWTDM-VBRJGFDYSA-N 0.000 description 1
- AKPQPDAOEGXSIR-SFGZKKEESA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCCN(C)C)O2)O)=CC=C1Cl AKPQPDAOEGXSIR-SFGZKKEESA-N 0.000 description 1
- OJECUDIXZNSYFI-RPKDUVEISA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-ethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OCC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OCC)=CC=2)=C1 OJECUDIXZNSYFI-RPKDUVEISA-N 0.000 description 1
- XLDDDQCNTKOMBY-VBRJGFDYSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-imidazol-1-yloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(O2)N2C=NC=C2)O)=CC=C1Cl XLDDDQCNTKOMBY-VBRJGFDYSA-N 0.000 description 1
- XEEROTCYZVZEEI-AUGMSIGLSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O2)O)=CC=C1Cl XEEROTCYZVZEEI-AUGMSIGLSA-N 0.000 description 1
- QKEQDXYUUYYDDR-HKQFDGPLSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCC=3C=CC=CC=3)O2)O)=CC=C1Cl QKEQDXYUUYYDDR-HKQFDGPLSA-N 0.000 description 1
- SYJIOEIZVUZARO-VBRJGFDYSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-propylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(SCCC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OCC)=CC=2)=C1 SYJIOEIZVUZARO-VBRJGFDYSA-N 0.000 description 1
- YSQLKZLRLCWBQK-OKLPXFMBSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 YSQLKZLRLCWBQK-OKLPXFMBSA-N 0.000 description 1
- CHQOKWRXDFISCG-JLEBSFSYSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[[4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OC3CCN(C)CC3)=CC=2)=C1 CHQOKWRXDFISCG-JLEBSFSYSA-N 0.000 description 1
- ISUUGWMDLMATOX-RPKDUVEISA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O2)O)=CC=C1Cl ISUUGWMDLMATOX-RPKDUVEISA-N 0.000 description 1
- XJLAUTUYAJOHOS-BCNYOWNLSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OCCOCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 XJLAUTUYAJOHOS-BCNYOWNLSA-N 0.000 description 1
- DSIZXWXUMBOCLV-OTYNPTLCSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3s)-1-methylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(OC)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3CN(C)CC3)=CC=2)=C1 DSIZXWXUMBOCLV-OTYNPTLCSA-N 0.000 description 1
- TUUIFUONNMKWJX-LXHROKJGSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2-hydroxyethylsulfanyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SCCO)O2)O)=CC=C1Cl TUUIFUONNMKWJX-LXHROKJGSA-N 0.000 description 1
- CYNXNWVCXHRFCU-HICOQHFMSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2-methyloxolan-3-yl)sulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC3C(OCC3)C)O2)O)=CC=C1Cl CYNXNWVCXHRFCU-HICOQHFMSA-N 0.000 description 1
- JTNRKTLCFSYGQC-WJGLBBAVSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(3-methylbutylsulfanyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SCCC(C)C)O2)O)=CC=C1Cl JTNRKTLCFSYGQC-WJGLBBAVSA-N 0.000 description 1
- FJOOPVGUKKGQQY-PUHDZGQXSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-cyclohexylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC3CCCCC3)O2)O)=CC=C1Cl FJOOPVGUKKGQQY-PUHDZGQXSA-N 0.000 description 1
- SOFRSPIGCKSIJS-WJGLBBAVSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-cyclopentylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC3CCCC3)O2)O)=CC=C1Cl SOFRSPIGCKSIJS-WJGLBBAVSA-N 0.000 description 1
- BTTSHPDHZXNGNH-LXHROKJGSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-ethylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SCC)O2)O)=CC=C1Cl BTTSHPDHZXNGNH-LXHROKJGSA-N 0.000 description 1
- FRDUXQSWUHUIGB-LXHROKJGSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-ethylsulfonyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)S(=O)(=O)CC)O)=CC=C1Cl FRDUXQSWUHUIGB-LXHROKJGSA-N 0.000 description 1
- XEEROTCYZVZEEI-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OC)O2)O)=CC=C1Cl XEEROTCYZVZEEI-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- SJQNCNOQTGFQMR-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methoxythiane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OC)S2)O)=CC=C1Cl SJQNCNOQTGFQMR-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- DUJGBYHOXUWVLH-PWNKFJDESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfinyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)S(C)=O)O)=CC=C1Cl DUJGBYHOXUWVLH-PWNKFJDESA-N 0.000 description 1
- YLTNRGXCAUEKTC-JMTTVTNBSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-phenoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=3C=CC=CC=3)O2)O)=CC=C1Cl YLTNRGXCAUEKTC-JMTTVTNBSA-N 0.000 description 1
- UTJMJMFVPBQKQV-MHMIHQHRSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-propan-2-yloxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OC(C)C)O2)O)=CC=C1Cl UTJMJMFVPBQKQV-MHMIHQHRSA-N 0.000 description 1
- JEQFOAWJHSJPSK-XZCODKSBSA-N (2s,3r,4r,5s,6s)-2-[3-[(4-ethoxyphenyl)-hydroxymethyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(O)C1=CC=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)O2)O)=C1 JEQFOAWJHSJPSK-XZCODKSBSA-N 0.000 description 1
- MWLBOTHQUAEKOZ-MCLQPGOWSA-N (2s,3r,4r,5s,6s)-2-[3-[1-(4-ethoxyphenyl)ethyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(C)C1=CC=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)O2)O)=C1 MWLBOTHQUAEKOZ-MCLQPGOWSA-N 0.000 description 1
- VOHGIUSWHJGWIJ-MJCUULBUSA-N (2s,3r,4r,5s,6s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)iminomethyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N=CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)O2)O)=CC=C1Cl VOHGIUSWHJGWIJ-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- ZHGKJUJOMWAJJC-AANPDWTMSA-N (2s,3r,4r,5s,6s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2-hydroxyethoxy)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OCCO)O2)O)=CC=C1Cl ZHGKJUJOMWAJJC-AANPDWTMSA-N 0.000 description 1
- XEEROTCYZVZEEI-MJCUULBUSA-N (2s,3r,4r,5s,6s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)O2)O)=CC=C1Cl XEEROTCYZVZEEI-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- UTJMJMFVPBQKQV-VROINQGHSA-N (2s,3r,4r,5s,6s)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-propan-2-yloxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC(C)C)O2)O)=CC=C1Cl UTJMJMFVPBQKQV-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- BWAFPXYSRXDICQ-WCIQWLHISA-N (2s,3r,4s,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)=CC=C1Cl BWAFPXYSRXDICQ-WCIQWLHISA-N 0.000 description 1
- AGHNXKZBDRQJSE-TWGBQZSLSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-2-[3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)-1-methylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC=CC([C@@H]2N([C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C)=C1 AGHNXKZBDRQJSE-TWGBQZSLSA-N 0.000 description 1
- PNYGUECZGOHYPH-TWGBQZSLSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)-1-methylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@H]2N([C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C)=CC=C1Cl PNYGUECZGOHYPH-TWGBQZSLSA-N 0.000 description 1
- HMNGIDFDTPKVKB-TXVWBRJLSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)N2)O)=CC=C1Cl HMNGIDFDTPKVKB-TXVWBRJLSA-N 0.000 description 1
- BKUPFVJDKGLHSR-ANULTFPQSA-N (2s,3s,4s,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-1-methylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@H]2N(C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C)=CC=C1Cl BKUPFVJDKGLHSR-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- FAGHSJFNVFZCES-OWSLCNJRSA-N (2s,3s,4s,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]piperidine-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CN[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 FAGHSJFNVFZCES-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N (3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- HMNGIDFDTPKVKB-KJFGXLEFSA-N (3s,4r,5r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC(C2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)N2)O)=CC=C1Cl HMNGIDFDTPKVKB-KJFGXLEFSA-N 0.000 description 1
- YZWOETIOLJSKIN-WYGKVCCSSA-N (3s,4r,5r,6s)-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(O)O2)O)=CC=C1Cl YZWOETIOLJSKIN-WYGKVCCSSA-N 0.000 description 1
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical class O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXTDGQVSOCRZAV-ZYMCBDGHSA-N 2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-diacetyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2-methoxyoxan-3-yl]acetic acid Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O[C@H]([C@H]1OC(C)=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OCC)OC)CC(=O)O PXTDGQVSOCRZAV-ZYMCBDGHSA-N 0.000 description 1
- CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 2-[(4-methoxyphenoxy)carbonyl-[(1s)-1-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)[C@@H](C)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]-n-[2-(4-methylphenyl)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CC[Si](C)(C)CCCCCCCCCC)CC1=CC=C(C)C=C1 NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phosphonobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)CP(O)(O)=O RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 6-[2-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)CNCCNC1=CC=C(C#N)C=N1 VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical class CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101100460776 Arabidopsis thaliana NPY2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460782 Arabidopsis thaliana NPY4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEQYSLOQFPPCF-WMISLZHDSA-N C(C)(=O)O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O[C@H]([C@H]1OC(C)=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OCC)SC)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O[C@H]([C@H]1OC(C)=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OCC)SC)CC(=O)O VQEQYSLOQFPPCF-WMISLZHDSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N Damsin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@H]12 HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- 102000011392 Galanin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001605 Galanin receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- 108010018112 LY 315902 Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150027439 NPY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Chemical class 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDDJWFZDNKWIC-REIXXSIJSA-N [(3as,5r,6s,6as)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound O=C([C@@H]1O[C@H]2OC(O[C@H]2[C@@H]1O)(C)C)N1CCOCC1 ZHDDJWFZDNKWIC-REIXXSIJSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N acifran Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C)OC(C(O)=O)=CC1=O DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000146 acifran Drugs 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWKUQDQKPYNLL-UHFFFAOYSA-N cloforex Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 TZWKUQDQKPYNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008294 cloforex Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- XPGNSILRIRSTFN-VBRJGFDYSA-N methyl 2-[(3s,4r,5r,6s)-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(OCC(=O)OC)O2)O)=CC=C1Cl XPGNSILRIRSTFN-VBRJGFDYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMYVWALZHWJGA-VROINQGHSA-N n-[(2s,3s,4r,5r,6s)-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)N(C)C(C)=O)O)=CC=C1Cl XRMYVWALZHWJGA-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- VHJOVSQRNNTXIX-URYYLNOGSA-N n-[2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]sulfanylethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SCCNC(C)=O)O2)O)=CC=C1Cl VHJOVSQRNNTXIX-URYYLNOGSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical class C=CCN(C)CC=C WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229940001450 onglyza Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950000811 peliglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 229950003624 picilorex Drugs 0.000 description 1
- PZJBWSQQDMRZHY-UHFFFAOYSA-N picilorex Chemical compound CC1NC(C2CC2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 PZJBWSQQDMRZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Описана таблетка для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ. Таблетка содержит натриевую соль кроскармеллозы, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и гранулы, состоящие из активного фармацевтического ингредиента, натриевой соли кроскармеллозы, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния. Активный фармацевтический ингредиент представляет кристаллический безводный (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Таблетка по изобретению обеспечивает биодоступность активного фармацевтического ингредиента. 6 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл.
Description
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 61/430027, поданной 5 января 2011 г., содержание которой в полном объеме включено в данный документ для сведения.
1. Область техники, к которой относится изобретение
Данная заявка относится к способам улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ у пациентов, в частности, страдающих диабетом типа 2, и к пригодным соединениям и фармацевтическим композициям.
2. Уровень техники
Сахарный диабет типа 2 (T2DM) является расстройством, характеризующимся повышенным уровнем глюкозы в сыворотке крови. Одним путем снижения уровня глюкозы в сыворотке крови у пациентов, страдающих данным заболеванием, является ингибирование реабсорбции глюкозы в почках. Почки играют важную роль в общем контроле глюкозы, поскольку глюкоза фильтруется через почечные клубочки со скоростью примерно 8 г/ч и почти полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах с участием котранспортеров натрия-глюкозы (SGLT). Komoroski B. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 85(5):513-519 (2009). Котранспортер натрия-глюкозы 2 (SGLT2) является одним из 14 трансмембранных доменов SGLT, и он ответственен за реабсорбцию большей части глюкозы, фильтрующейся через клубочки. Таким образом, ингибирование SGLT2 является рациональным подходом для лечения T2DM. Выше.
Имеются сообщения о большом количестве ингибиторов SGLT2. Смотри, например, патенты США №№ 6414126, 6555519 и 7393836. В одном из этих документов дапаглифлозин вводили пациентам с T2DM с получением весьма обещающих результатов. В частности, в 14-суточном испытании у пациентов, рандозимизированных на введение соединения, имели место пониженные уровни глюкозы натощак и улучшенная толерантность к глюкозе по сравнению с плацебо. Komoroski на стр. 513. В 12-недельном испытании у пациентов, рандомизированных на введение соединения, отмечали улучшение уровня гемоглобина А1с, некоторое снижение массы тела и некоторое улучшение систолического кровяного давления по сравнению с плацебо. List J.F. et al., Diabetes Care, 32(4):650-657 (2009).
Большая часть усилий в фармации, направленная на открытие и разработку ингибиторов SGLT2, «нацелена на разработку ингибиторов, селективных в отношении транспортера SGLT2». Washburn W.N., Expert. Opin. Ther. Patents, 19(11):1485, 1499, 1486 (2009). Вероятно, это основано, по меньшей мере частично, на том факте, что несмотря на то, что люди с отсутствием функционального гена SGLT2, оказалось, живут нормальной жизнью, за исключением экскреции с мочой высоких количеств глюкозы - у лиц, у которых имеется мутация гена SGLT2, имеет место нарушение всасывания глюкозы-галактозы. То же. В отличие от SGLT2, который экспрессируется у человека исключительно в почках, SGLT1 также экспрессируется в тонком кишечнике и сердце. То же.
3. Сущность изобретения
Данное изобретение относится, частично, к способу улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ у пациента, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества двойного ингибитора котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2 («двойной ингибитор SGLT1/2»), который также имеет структуру формулу 1:
или его фармацевтически приемлемой соли, различные заместители которого определяются в данном документе. В конкретном варианте осуществления пациент принимает совместно другой терапевтический агент, такой как антидиабетический агент, противогипергликемический агент, гиполипидемический/снижающий уровень липидов агент, агент против ожирения, антигипертензивный агент или препарат, снижающий аппетит.
В одном варианте осуществления изобретения введение приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение приводит к улучшению пероральной толерантности к глюкозе у пациента. В одном варианте осуществления введение снижает уровень глюкозы в плазме крови пациента после приема пищи. В одном варианте осуществления введение снижает уровень фруктозамина в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение снижает уровень HbA1c в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение снижает кровяное давление у пациента (например, систолическое или диастолическое). В одном варианте осуществления введение снижает уровень триглицеридов у пациента.
В конкретном варианте осуществления изобретения двойной ингибитор SGLT1/2 представляет соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый R1A независимо представляет атом водорода, алкил, арил или гетероцикл; каждый R6 независимо представляет атом водорода, гидроксил, амино, алкил, арил, циано, атом галогена, гетероалкил, гетероцикл, нитро, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A или NHSO2R6A; каждый R6A независимо представляет алкил, арил или гетероцикл; каждый R7 независимо представляет атом водорода, гидроксил, амино, алкил, арил, циано, атом галогена, гетероалкил, гетероцикл, нитро, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A или NHSO2R7A; каждый R7A независимо представляет алкил, арил или гетероцикл; m равно 1-4; n равно 1-3; и р равно 0-2; где каждый алкил, арил, гетероалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или более алкокси, амино, циано, атомом галогена, гидроксилом или нитро.
В конкретном варианте осуществления безопасное и эффективное количество составляет 300 мг/сутки или ниже (например, 250, 200, 150, 100 и 50 мг/сутки или ниже). Конкретными пациентами являются пациенты с диабетом или преддиабетом.
4. Краткое описание фигур
Некоторые аспекты изобретения могут стать понятными при обращении к фигурам. На фигурах 1-10 приведены результаты, полученные в фазе 2а рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания, где (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол вводили перорально в дозах 150 мг и 300 мг в растворе ежедневно пациентам с сахарным диабетом типа 2. На фигуре 11 приведены результаты, полученные в фазе 1 клинического испытания, где вводили пероральные твердую и жидкую дозированные формы соединения пациентам с сахарным диабетом типа 2.
На фигуре 1 приведены концентрации глюкозы в плазме крови пациентов в группе с плацебо и в группах с введением соединения в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки в течение фазы 2а испытания.
На фигуре 2 приведены результаты теста оценки толерантности к глюкозе в виде средних значений по каждой группе при введении в течение испытания.
На фигуре 3 приведены средние значения площади концентрации глюкозы в плазме крови под кривой (AUC) по каждой группе в течение испытания.
На фигуре 4 приведены средние значения гомеостатической модели оценки (HOMA) по каждой группе. Определение проводили до начала испытания и повторно на сутки 27.
На фигуре 5 приведены результаты определения средних значений концентрации глюкозы после приема пищи по каждой группе в течение испытания.
На фигуре 6 приведены результаты определения средних значений концентрации фруктозамина по каждой группе в течение испытания.
На фигуре 7 приведено процентное изменение средних значений уровня гемоглобина А1с по каждой группе в течение испытания.
На фигуре 8 приведено изменение средних значений диастолического кровяного давления по каждой группе по данным определения на сутки 28 испытания по сравнению с исходным периодом.
На фигуре 9 приведено изменение средних значений систолического кровяного давления по каждой группе по данным определения на сутки 28 испытания по сравнению с исходным периодом.
На фигуре 10 приведено изменение средних значений артериального кровяного давления по каждой группе по данным определения на сутки 28 испытания по сравнению с исходным периодом.
На фигуре 11 показано влияние однократной дозы одной из двух твердых дозированных форм (таблетки 6Ч50 мг или таблетки 2Ч150 мг) и жидкой лекарственной формы (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола на общие уровни GLP-1 у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по данным фазы 1 испытания.
5. Подробное описание изобретения
Данное изобретение основано, частично, на результатах, полученных в фазе 2а рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания, где соединение по изобретению вводили перорально в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки в жидкости пациентам с сахарным диабетом типа 2. Соединение представляло собой (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, который имеет структуру:
Данное изобретение также основано на результатах, полученных в фазе 1 рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания, в котором сравнивались жидкая и твердая дозированные формы соединения.
5.1. Определения
Если не указано иначе, то термин «примерно», когда он используется вместе с цифровым значением, означает, что значение следует рассматривать, как включающее ошибку (например, стандартную ошибку), связанную с его получением или установлением.
Если не указано иначе, то термин «алкенил» означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический углеводород, содержащий 2-20 (например, 2-10 или 2-6) атомов углерода, и который включает по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные алкенильные группы включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил и 3-деценил.
Если не указано иначе, то термин «алкокси» означает -О-алкильную группу. Примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь этим, -ОСН3, -ОСН2СН3, -О(СН2)2СН3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 и -O(CH2)5CH3.
Если не указано иначе, то термин «алкил» означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический углеводород («циклоалкил»), содержащий 1-20 (например, 1-10 или 1-4) атомов углерода. Алкильные группы, содержащие 1-4 атомов углерода, относятся в данном документе к «низшему алкилу». Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими, и их примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Дополнительные примеры алкильных групп включают линейные, разветвленные и/или циклические радикалы (например, 1-этил-4-метилциклогексил). Термин «алкил» включает насыщенные углеводороды, а также алкенильные и алкинильные группы.
Если не указано иначе, то термин «алкиларил» или «алкил-арил» означает алкильную группу, связанную с арильной группой.
Если не указано иначе, то термин «алкилгетероарил» или «алкил-гетероарил» означает алкильную группу, связанную с гетероарильной группой.
Если не указано иначе, то термин «алкилгетероцикл» или «алкил-гетероцикл» означает алкильную группу, связанную с гетероциклом.
Если не указано иначе, то термин «алкинил» означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический углеводород, содержащий 2-20 (например, 2-20 или 2-6) атомов углерода, и который включает по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинильных групп включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.
Если не указано иначе, то термин «арил» означает ароматическое кольцо или ароматическую или частично ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и водорода. Арильная группа может содержать множественные кольца, связанные или конденсированные вместе. Примеры арильных групп включают, не ограничиваясь этим, антраценил, азуленил, бифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и толил.
Если не указано иначе, то термин «арилалкил» или «арил-алкил» означает арильную группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иначе, то термин «двойной ингибитор SGLT1/2» относится к соединению, имеющему соотношение IC50 SGLT1 к IC50 SGLT2 ниже, чем примерно 75, 50 или 25.
Если не указано иначе, то термины «атом галогена» и «галоген» включают атомы фтора, хлора и йода.
Если не указано иначе, то термин «гетероалкил» относится к алкильной группе (например, линейной, разветвленной или циклической), в которой по меньшей мере один из ее атомов углерода замещен гетероатомом (например, N, O или S).
Если не указано иначе, то термин «гетероарил» означает арильную группу, в которой по меньшей мере один из ее атомов углерода замещен гетероатомом (например, N, O или S). Примеры включают, не ограничиваясь этим, акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.
Если не указано иначе, то термин «гетероарилалкил» или «гетероарил-алкил» означает гетероарильную группу, связанную с алькильной группой.
Если не указано иначе, то термин «гетероцикл» относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, состоящей из атомов углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома (например, N, O или S). Гетероцикл может содержать множественные (например, два или более) кольца, конденсированные или связанные вместе. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры включают, не ограничиваясь этим, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.
Если не указано иначе, то термин «гетероциклалкил» или «гетероцикл-алкил» означает гетероциклическую группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иначе, то термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому гетероциклу.
Если не указано иначе, то термин «гетероциклоалкилалкил» или «гетероциклоалкил-алкил» относится к гетероциклоалкильной группе, связанной с алкильной группой.
Если не указано иначе, то термины «управлять», «управляющий» и «управление» включают предупреждение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, который уже страдал заболеванием или расстройством, и/или удлинение времени, которое пациент, который страдал заболеванием или расстройством, остается в состоянии ремиссии. Термины включают модуляцию порога, развития и/или продолжительности заболевания или расстройства, или изменение пути, с которым пациент отвечает на заболевание или расстройство.
Если не указано иначе, то термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания включают, не ограничиваясь этим, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N’,N’-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, не ограничиваясь этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуроевая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают соли гидрохлорид и мезилат. В данной области хорошо известны другие соли. Смотри, например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
Если не указано иначе, то термины «предупреждать», «предупреждение» и «предупреждающий» предусматривают действие, которое имеет место до того, как пациент начнет страдать конкретным заболеванием или расстройством, которое подавляет или снижает тяжесть заболевания или расстройства. Другими словами термины включают профилактику.
Если не указано иначе, то «профилактически эффективное количество» соединения представляет количество, достаточное для предупреждения заболевания или состояния, или одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием, или предупреждения рецидива. «Профилактически эффективное количество» соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект в предупреждении заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает профилактику в целом или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.
Если не указано иначе, то термин «IC50 SGLT1» представляет IC50 соединения, определенную с использованием теста ингибирования SGLT1 в условиях in vitro, который описан в примерах ниже.
Если не указано иначе, то термин «IC50 SGLT2» представляет IC50 соединения, определенную с использованием теста ингибирования SGLT2 в условиях in vitro, который описан в примерах ниже.
Если не указано иначе, то термин «замещенный», когда он используется для описания химической структуры или группы, относится к производному такой структуры или группы, в которой один или более ее атомов водорода замещен атомом, химической группой или функциональной группой, такой как, не ограничиваясь этим, спирт, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид (-C(O)NH-алкил- или алкил-NHC(O)алкил), амидинил (-C(NH)NH-алкил или -C(NR)NH2), амин (первичный, вторичный и третичный, такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламин), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (-NHC(O)O-алкил или -OC(O)NH-алкил), карбамил (например, CONH2, а также CONH-алкил, CONH-арил и CONH-арилалкил), карбонил, карбоксил, карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, хлорангидрид карбоновой кислоты, циано, сложный эфир, эпоксид, простой эфир (например, метокси, этокси), гуанидино, атом галогена, галогеналкил (например, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), гетероалкил, гемиацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, атом кислорода (т.е. для обеспечения оксогруппы), фосфодиэфир, сульфид, сульфонамидо (например, SO2NH2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, тиофир) и мочевина (-NHCONH-алкил-). В конкретном варианте осуществления термин «замещенный» относится к производному такой структуры или группы, в которой один или более ее атомов водорода замещены спиртом, алкокси, алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, трет-бутилом), амидом (-C(O)NH-алкилом- или алкил-NHC(O)алкилом), амидинилом (-C(NH)NH-алкилом или -C(NR)NH2), амином (первичным, вторичным и третичным, таким как алкиламино, ариламино, арилалкиламин), арилом, карбамоилом (-NHC(O)O-алкилом или -OC(O)NH-алкилом), карбамилом (например, CONH2, а также CONH-алкилом, CONH-арилом и CONH-арилалкилом), атомом галогена, галогеналкилом (например, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), гетероалкилом, имином (первичным и вторичным), изоцианатом, изотиоцианатом, тиолом (например, сульфгидрилом, тиофиром) и мочевиной (-NHCONH-алкилом-).
Если не указано иначе, то «терапевтически эффективное количество» соединения представляет количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении или контроле заболевания или состояния, или замедления развития или сведения до минимума одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием. «Терапевтически эффективное количество» соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими лекарственными препаратами, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении или контроле заболевания или состояний. Термин «терапевтически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает эффективность терапии в целом, снижает или элиминирует симптомы или причины заболевания или состояния, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
Если не указано иначе, то термины «лечить», «проводить лечение» и «лечение» подразумевают действие, которое имеет место, когда пациент страдает определенным заболеванием или расстройством, которое снижает тяжесть заболевания или расстройства, или задерживает или замедляет прогрессирование заболевания или расстройства.
Если не указано иначе, то термин «включают» имеет то же значение, что «включая, не ограничиваясь этим», и термин «включает» имеет то же значение, что «включает, не ограничиваясь этим». Аналогично термин «такой как» имеет то же значение, что и термин «такой как, не ограничиваясь этим».
Если не указано иначе, то одно или более прилагательных, стоящих непосредственно перед рядом существительных, следует понимать, как относящееся к каждому из существительных. Например, выражение «необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил» имеет такое же значение как «необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил».
Очевидно, понятно, что химическая группа, которая образует часть более крупного соединения, может быть описана с использованием названия, которое обычно дается, когда она находится в виде одной молекулы, или названия, которое обычно дается ее радикалу. Например, термины «пиридин» и «пиридил» имеют одинаковое значение, когда они используются для описания группы, присоединенной к другим химическим группам. Таким образом, выражения «ХОН, где Х представляет пиридил» и «ХОН, где Х представляет пиридин» имеют одно и то же значение, и они включают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Очевидно, понятно, что если стереохимия структуры или фрагмента структуры не указана, например, жирным шрифтом или прерывистыми линиями, то структуру или фрагмент структуры следует интерпретировать, как включающую все ее стереоизомеры. Кроме того, полагается, что любой атом, показанный на фигуре с незанятыми валентностями, связан с достаточным количеством атомов водорода для компенсации валентностей. В дополнение химические связи, показанные одной сплошной линией, параллельной одной прерывистой линии, включают простую и двойную (например, ароматическую) связи, если позволяют валентности.
5.2. Соединения
Данное изобретение относится, частично, к композициям, содержащим и способам применения двойных ингибиторов SGLT1/2, которые также имеют формулу:
и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; Х представляет O, S или NR3, когда Х представляет О, то R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или N(R1A)2; когда Х представляет S, то R1 является атомом водорода, OR1A, SR1A, SOR1A или SO2R1A; когда Х представляет NR3, то R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или R1A; каждый R1A независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; R2 представляет атом фтора или OR2A; каждый из R2A, R2B и R2C независимо представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, С(О)алкил, С(О)арил или арил; R3 представляет атом водорода, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2 или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R3A независимо представляет необязательно замещенный алкил или арил; и каждый R3B независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил или арил. Данное соединение можно получить способами, известными в данной области. Смотри, например, публикации заявок на патент США 20080113922 и 20080221164.
Конкретными соединениями являются соединения формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Один вариант осуществления изобретения включает соединения формулы:
и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; В представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; Х представляет O, S или NR3; Y представляет O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)О-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-OC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O)-(C(R5)2)q или (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4-(C(R5)2)q; где Х представляет О, R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или N(R1A)2; когда Х представляет S, то R1 является атомом водорода, OR1A, SR1A, SOR1A или SO2R1A; когда Х представляет NR3, то R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или R1A; каждый R1A независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; R2 представляет атом фтора или OR2A; каждый из R2A, R2B и R2C независимо представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, С(О)алкил, С(О)арил или арил; R3 представляет атом водорода, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2 или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R3A независимо представляет необязательно замещенный алкил или арил; каждый R3B независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил или арил; каждый R4 независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил; каждый R5 независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, амино, циано, OR5A, SR5A или необязательно замещенный алкил; каждый R5A независимо представляет необязательно замещенный алкил; р равно 0-3; и каждый q независимо равен 0-2.
Конкретными соединениями являются соединения формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
где каждый R6 независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, амино, циано, нитро, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R6A независимо представляет необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R7 независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, амино, циано, нитро, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R7A независимо представляет необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; m равно 1-3; и n равно 1-3.
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Некоторые соединения являются соединениями формулы:
Один вариант осуществления изобретения включает соединения формулы:
и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; Х представляет O или NR3; R2 представляет атом фтора или OR2A; каждый из R2A, R2B и R2C независимо представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, С(О)алкил, С(О)арил или арил; R3 представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; R8 представляет атом водорода или C(O)R8A; R8A представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкокси или арил; каждый из R9A и R9B независимо представляет OR9C или SR9C, или взятые вместе образуют O, S или NR9C; и каждый R9C независимо представляет необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл.
В отношении различных формул, раскрытых в данном документе, где это применимо, конкретными соединениями по изобретению являются соединения, в которых А представляет необязательно замещенный 6-членный арил или гетероцикл. В других соединениях А представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл. В некоторых соединениях А представляет необязательно замещенный конденсированный бициклический гетероцикл.
В некоторых соединениях В представляет необязательно замещенный 6-членный арил или гетероцикл. В других соединениях В представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл. В еще одних соединениях В представляет необязательно замещенный конденсированный бициклический гетероцикл.
В некоторых соединениях Х представляет О. В других соединениях Х представляет S. В еще одних соединениях Х представляет NR3.
В некоторых соединениях Y представляет (C(R4)2)p, и, например, р равно 1. В некоторых соединениях Y представляет (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, и, например, каждый q независимо равен 0 или 1.
В некоторых соединениях R1 представляет OR1A. В других соединениях R1 представляет SR1A. В еще одних соединениях R1 представляет SOR1A. В еще одних соединениях R1 представляет SO2R1A. В еще одних соединениях R1 представляет N(R1A)2. В еще одних соединениях R1 представляет атом водорода. В еще одних соединениях R1 представляет R1A.
В некоторых соединениях R1A представляет атом водорода. В других соединениях R1A представляет необязательно замещенный алкил (например, необязательно замещенный низший алкил).
В некоторых соединениях R2 представляет атом фтора. В других соединениях R2 представляет OR2A.
В некоторых соединениях R2A представляет атом водорода.
В некоторых соединениях R2B представляет атом водорода.
В некоторых соединениях R2C представляет атом водорода.
В некоторых соединениях R3 представляет атом водорода. В других соединениях R3 представляет необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно замещенный метил).
В некоторых соединениях R4 представляет атом водорода или необязательно замещенный низший алкил.
В некоторых соединениях каждый R5 представляет атом водорода или необязательно замещенный низший алкил (например, метил, этил, CF3).
В некоторых соединениях R6 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, OR6A или необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно галогенированный метил, этил или изопропил). В некоторых соединениях R6 представляет атом водорода. В некоторых соединениях R6 представляет атом галогена (например, атом хлора). В некоторых соединениях R6 представляет гидроксил. В некоторых соединениях R6 представляет OR6A (например, метокси, этокси). В некоторых соединениях R6 представляет необязательно замещенный метил (например, CF3).
В некоторых соединениях R7 представляет атом водорода, C≡CR7A, OR7A или необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно галогенированный метил, этил или изопропил). В некоторых соединениях R7 представляет атом водорода. В некоторых соединениях R7 представляет C≡CR7A, и R7A представляет, например, необязательно замещенный (например, низшим алкилом или атомом галогена) моноциклический арил или гетероцикл. В некоторых соединениях R7 представляет OR7A (например, метокси, этокси). В некоторых соединениях R7 представляет ацетиленил или необязательно замещенный метил или этил.
Конкретные соединения по изобретению имеют формулу:
Другие соединения являются соединениями формулы:
Другие соединения являются соединениями формулы:
Другие соединения являются соединениями формулы:
Другие соединения являются соединениями формулы:
Другие соединения являются соединениями формулы:
В конкретных соединениях формул I(a)-(d) Х представляет О. В других соединениях Х представляет S. В других соединениях Х представляет NR3, и R3 представляет, например, атом водорода. В конкретных соединениях формул I(a)-(f) R1A представляет атом водорода. В других соединениях R1A представляет необязательно замещенный метил или этил.
Конкретные соединения по изобретению включают:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(3S,4R,5R,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2,3,4,5-тетраол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
N-{(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-ил}-N-пропилацетамид;
оксим (2R,3S,4S,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2,3,4,5-тетрагидроксипентанала;
оксим (3S,4R,5R,6S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-она;
(2S,3R,4R,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-5-фтор-6-метокситетрагидропиран-3,4-диол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метилсульфанилтетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}этанон;
метиловый эфир (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;
аллиламид (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метилпиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-метокситетрагидро-2Н-тиопиран-3,4,5-триол;
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-гидроксиэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(3S,4R,5R,6S)-2-бензилокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-(4’-этоксибифенил-3-ил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-метоксиэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-диметиламиноэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-пропилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-имидазол-1-илтетрагидропиран-3,4,5-триол;
метиловый эфир {(3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илокси}уксусной кислоты;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(4-метилпиперидин-1-ил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(5-метилтиазол-2-иламино)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-фенокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]- 3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-ил}-N-метилацетамид;
(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метокситетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксифенокси)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-метоксибензолсульфинил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(3-гидроксипропокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-гидроксиэтилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-меркаптоэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2,3-дигидроксипропокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-хлор-3-[4-(2-метоксиэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
[2-хлор-5-(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-метокситетрагидропиран-2ил)фенил]-(4-этоксифенил)метанон;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-[(4-этоксифенил)гидроксиметил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[(4-(2-метилсульфанилэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(пиридин-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-хлор-3-[(4-этоксифенил)-[(Z)-пропилимино]метил}фенил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(тиазол-2-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(пиримидин-5-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(2,6-диметоксипиримидин-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илсульфанил}ацетамид;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(фуран-2-илметилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-хлор-3-[(4-этоксифенил)иминометил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-этоксифенил)гидроксиметил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
бензиловый эфир (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-[4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;
аллиламид (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;
N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-[4-этоксибензил]фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илсульфанил}этил)ацетамид;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-[4-этоксибензил)фенил]-6-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-[1-(4-этоксифенил)-1-гидроксиэтил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
O-{4-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-метокситетрагидропиран-2-ил)бензил]фениловый} эфир диметилтиокарбаминовой кислоты;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-этоксифенил)этил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-иловый эфир диэтилдитиокарбаминовой кислоты;
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-[4-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензил}фенил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил}фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-хлор-3-[4-((S)-1-метилпирролидин-3-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-(4-хлор-3-{4-гидрокси-3-[1-(2-метиламиноэтил)аллил]бензил}фенил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-хлор-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3S,4S,5R)-1-бензил-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-бензилоксиэтокси)бензил]-4-хлорфенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-гидроксиэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}ацетамид;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-изобутилпиперидин-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(R)-2-амино-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илсульфанил}пропионовую кислоту;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-циклопентилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-циклогексилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(3-метилбутилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;
1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}этанон;
бензиловый эфир (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2S,3S,4S,5R)-1-бензил-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-пиперидин-3,4,5-триол;
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}ацетамид;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-изобутилпиперидин-3,4,5-триол;
(3S,4R,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триол;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретным двойным ингибитором SGLT1/2 является (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол и его фармацевтически приемлемые соли. Заявители установили, что данное соединение имеет соотношение IC50 SGLT1:IC50 SGLT2, равное примерно 20. Кристаллические твердые формы данного соединения описаны в публикации международной заявки WO 2010/009197, и они включают безводные формы 1 и 2.
Кристаллическая безводная форма 1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола имеет эндотерму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) примерно при 124°С. В данном контексте термин «примерно» означает ±5,0°С. В одном варианте осуществления форма дает спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), который содержит пики при одном или более примерно 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 и/или 19,3 градусов 2θ. В данном контексте термин «примерно» означает ±0,3 градуса.
Кристаллическая безводная форма 2 имеет эндотерму DSC примерно при 134°С. В данном контексте термин «примерно» означает ±5,0°С. В одном варианте осуществления форма дает спектр XRPD, который содержит пики при одном или более примерно 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 и/или 23,8 градусов 2θ. В данном контексте термин «примерно» означает ±0,3 градуса.
5.3. Способы применения
Данное изобретение включает способы улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ у пациента, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества двойного ингибитора SGLT1/2 по изобретению.
Пациенты, нуждающиеся в таком улучшении, включают пациентов, страдающих заболеваниями или расстройствами, такими как атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, диабет (типа 1 и 2), расстройства, ассоциированные с гемоконцентрированием (например, гемохроматоз, истинная полицитемия), гипергликемия, гипертензия, гипомагнезия, гипонатриемия, расстройства липидного обмена, ожирение, почечная недостаточность (например, стадия 1, 2 или 3 почечной недостаточности) и синдром Х. Конкретные пациенты страдают или имеют риск развития сахарного диабета типа 2.
В одном варианте осуществления изобретения введение приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение приводит к улучшению пероральной толерантности к глюкозе у пациента. В одном варианте осуществления введение снижает уровень глюкозы в плазме крови у пациентов после приема пищи. В одном варианте осуществления введение снижает уровень фруктозамина в плазме крови пациентов. В одном варианте осуществления введение снижает уровень HbA1c пациентов. В одном варианте осуществления введение снижает кровяное давление у пациентов (например, систолическое или диастолическое). В одном варианте осуществления введение снижает уровень триглицеридов у пациентов.
В конкретном варианте осуществления пациент одновременно принимает другой терапевтический агент. Другие терапевтические агенты включают известные терапевтические агенты, пригодные для лечения вышеуказанных расстройств, включая антидиабетические агенты, противогипергликемические агенты, гиполипидемические/снижающие уровень липидов агенты, агенты против ожирения, антигипертензивные агенты или агенты, снижающие аппетит.
Примеры подходящих антидиабетических агентов включают бигуаниды (например, метформин, фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол), инсулины (включая препараты, усиливающие секрецию инсулина и сенсибилизаторы инсулина), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, глюкованс), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR-альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2), глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1, и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4).
Примеры меглитинидов включают натеглинид (Novartis) и KAD1229 (PF/Kissei).
Примеры тиазолидиндионов включают MCC-555 производства Mitsubishi (раскрыт в патенте США 5594016), GL-262570 производства Glaxo-Welcome, энглитазон (CP-68722, Pfizer), дарглитазон (CP-86325, Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) или YM-440 (Yamanouchi).
Примеры агонистов PPAR-альфа, агонистов PPAR-гамма, двойных агонистов PPAR-альфа/гамма включают мураглитизар, пелиглитазар, AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также раскрытые Murakami et al., Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 и в патенте США № 6653314.
Примеры ингибиторов аР2 включают соединения, раскрытые в заявке на патент США № 09/391053, поданной 7 сентября 1999, и в заявке на патент США № 09/519079, поданной 6 марта 2000, используя дозы, приведенные в данных документах.
Примеры ингибиторов DPP4 включают ситаглиптин (Janiuvia®, Merck), вилдаглиптин (Galvus®, Novartis), саксаглиптин (Onglyza®, BMS-477118), линаглиптин (BI-1356), дутоглиптин (PHX1149T), гемиглиптин (LG Life Sciences), алоглиптин (SYR-322, Takeda), раскрытые в WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG) и WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано(S)-пирролидин) (Novartis), как раскрыто Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (раскрыта Yamada et al., Bioorg.&Med. Chem. Lett., 8 (1998), 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, раскрытые Ashworth et al., Bioorg.&Med. Chem. Lett., Vol. 6, № 22, рр. 1163-1166 и 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в заявке на патент США 10/899641, WO01/868603 и в патенте США № 6395767, используя дозировки, приведенные в вышеуказанных источниках.
Примеры антигипергликемических агентов включают глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1), GLP-1 (1-36) амид, GLP-1 (7-36) амид, GLP-1 (7-37) (как раскрыто в патенте США № 5614492), эксенатид (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), лираглутид (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc.) и соединения, раскрытые в WO 03/033671.
Примеры гиполипидемических агентов /снижающих уровень липидов агентов включают ингибиторы МТР, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы скваленсинтетазы, производные фибриковой кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы котранспортеров Na+/желчных кислот, препараты, повышающие активность рецептора LDL, секвестранты желчных кислот, белок переноса холестерилового эфира (например, ингибиторы СЕТР, такие как СР-529414 (Pfizer) и JTT-705 (Akros Pharma)) и никотиновую кислоту и ее производные.
Примеры ингибиторов МТР включают соединения, описанные в патенте США № 5595872, патенте США № 5739135, патенте США № 5712279, патенте США № 5760246, патенте США № 5827875, патенте США № 5885983 и патенте США № 5962440.
Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включают мевастатин и близкие соединения, раскрытые в патенте США 3983140, ловастатин (мевинолин) и близкие препараты, раскрытые в патенте США № 4231838, правастатитн и близкие препараты, такие как раскрыты в патенте США № 4346227, симвастатин и близкие препараты, раскрытые в патентах США №№ 448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, которые можно использовать в данном изобретении, включают, не ограничиваясь этим, флувастатин, раскрытый в патенте США № 5354772, церивастатин, раскрытый в патентах США №№ 5006530 и 5166080, аторвастатин, раскрытый в патентах США №№ 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин (NK-104) производства Nissan/Sankyo), раскрытый в патенте США № 5011930, висастатин (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), раскрытый в патенте США № 5260440, и близкие производные статина, раскрытые в патенте США № 5753675, пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, раскрытые в патенте США № 4613610, инденовые аналоги производных мевалонолактона, раскрытые в РСТ заявке WO 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и его производные, раскрытые в патенте США № 4647576, SC-45355 (3-замещенное производное пентандиовой кислоты) производства Searle дихлорацетата, имидазоловые аналоги мевалонолактона, раскрытые в РСТ заявке WO 86/07054, производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, раскрытые в патенте Франции № 2596393, 2,3-дизамещенный пиррол, производные фурана и тиофена, раскрытые в заявке на Европейский патент № 0221025, нафтиловые аналоги мевалонолактона, раскрытые в патенте США № 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в патенте США № 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатина), раскрытые в заявке на Европейский патент № 0142146 А2, и производные хинолина и пиридина, раскрытые в патентах США № 5506219 и 5691322.
Примеры гиполипидемических агентов включают правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, серивастатин, атавастатин и ZD-4522.
Примеры производных фосфиновой кислоты, пригодные для ингибирования HMG-CoA-редуктазы, включают раскрытые в GB 2205837.
Примеры ингибиторов скваленсинтетазы включают α-фосфоносульфонаты, раскрытые в патенте США № 5712396, а также раскрытые Biller et al., J. Med. Chem., 1998, Vol. 31, № 10, pp. 1869-1871, включая изопреноид(фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтетазы, например, раскрытые в патентах США 4871721 и 4924024, и Biller S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Примеры дополнительных ингибиторов скваленсинтетазы, подходящих для применения в данном изобретении, включают пирофосфаты терпеноидов, раскрытые P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, аналог А фарнезилдифосфата и аналоги прескваленпирофосфата (PSQ-PP), раскрытые Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, о которых сообщали McClard R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, и циклопропаны, о которых сообщали Capson T.L., PhD. dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Примеры производных фибриновой кислоты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и тому подобное, пробукол и близкие соединения, раскрытые в патенте США № 3674836, при этом пробукол и гемфиброзил являются предпочтительными, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide), а также липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai-5050 (N-замещенное производное этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, CL-277082 и CL-283546 производства American Cyanamid (дизамещенные производные мочевины, никотиновую кислоту, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловую кислоту, аспирин, производные поли(диаллилметиламина), раскрытые в патенте США № 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорида) и ионены, раскрытые в патенте США № 4027009, и другие известные препараты, снижающие уровень холестерина в сыворотке крови.
Примеры ингибитора АСАТ, которые можно использовать в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают раскрытые в Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe), Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel.) (1998), 137(1), 77-85; Ghiselli, Giancario, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; Smith C. et al., Bioorg.&Med. Chem. Lett., (1996), 6(1), 47-50; Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-198, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-225; Stout et al., Chemitracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-362 или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.).
Примеры гиполипидемических агентов включают соединения, повышающие активность рецептора LD2, такие как MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) и LY295427 (Eli Lilly).
Примеры ингибиторов всасывания холестерина включают SCH48461 (Schering-Plough), раскрытые в Atherosclerosis, 115, 45-63 (1995) и J. Med. Chem., 41, 973 (1998).
Примеры ингибиторов котранспортеров Na+/желчных кислот в подвздошной кишке включают соединения, раскрытые в Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Примеры ингибиторов липоксигеназы включают ингибиторы 15-липоксигеназы, такие как производные бензимидазола, раскрытые в WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, раскрытые в WO 97/12613, изотиазолоны, раскрытые в WO 96/38144, и ингибиторы 15-LO, раскрытые Sendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997), 120, 1199-1206, и Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Примеры подходящих антигипертензивных агентов для применения в комбинации с соединениями по данному изобретению включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-типа и Т-типа, например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновой кислоты, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметамид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, сераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситаксентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патентах США №№ 5612359 и 6043265), двойной антагонист ET/All (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры агентов против ожирения включают бета-3-адренергические агонисты, ингибиторы липазы, ингибиторы обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препараты тиреоидного рецептора, агонисты 5НТ2с (такие как Arena APD-356); антагонисты MCHR1, такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926, агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 или NPY4, агонисты кортикотропин-высвобождающего фактора, модуляторы рецептора-3 гистамина (Н3), ингибиторы 11-бета-HSD-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы или высвобождающие агенты обратного захвата моноаминов, цилиарный нейротрофический фактор (CNTF, такие как AXOKINE производства Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такие как SR-141716 (Sanofi) или SLV-319 (Solvay)) и/или анорексигенное средство.
Примеры бета-3-адренергических агонистов включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или CP331648 (Pfizer) или другие известные бета-3-агонисты, раскрытые в патентах США №№ 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064.
Примеры ингибиторов липазы включают орлистат и ATL-962 (Alizyme).
Примеры ингибиторов обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина) включают BVT-933 (Biovitrum), сибутрамин, топирамат (Johnson&Johnson) и аксокин (Regeneration).
Примеры бета-производных тиреоидного рецептора включают лиганды тиреоидного рецептора, такие как раскрыты в WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) и GB98/284425 (KaroBio).
Примеры ингибиторов обратного захвата моноаминов включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Примеры анорексигенных средств включают дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
5.4. Фармацевтические композиции
Данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие один или более двойных ингибиторов SGLT1/2 по изобретению, необязательно в комбинации с одним или более вторыми активными ингредиентами, такими как описаны выше в разделе 5.3.
Конкретным двойным ингибитором SGLT1/2 является (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Лекарственные формы, содержащие соединение, предпочтительно готовят с использованием кристаллической твердой формы, например, кристаллической безводной формы 1 или 2, которые описаны в данном документе.
Некоторые фармацевтические композиции представляют собой разовые лекарственные формы, подходящие для перорального введения пациенту. Дискретные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, сиропы с вкусовым веществом). Такие лекарственные формы содержат заранее определенные количества активных ингредиентов, и их можно приготовить с использованием способов фармации, хорошо известных специалистам в данной области. Смотри, например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA:1990).
Типичные лекарственные формы для перорального введения готовят объединением активного ингредиента(ов) в тесной смеси по меньшей мере с одним эксципиентом согласно стандартным фармацевтическим методам формуляции. За счет простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные разовые лекарственные формы для перорального введения. Если желательно, то таблетки можно покрыть оболочками с использованием обычных водных и неводных методов. Такие лекарственные формы можно приготовить с использованием обычных методов фармации. В общем, фармацевтические композиции и лекарственные формы готовят однородным и равномерным смешением активных ингредиентов с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или разбавителями, и затем приданием продукту желаемого представления, если это необходимо. В твердые дозированные формы можно включать разрыхлители для облегчения быстрого растворения. Могут быть включены смазочные вещества для облегчения производства лекарственных форм (например, таблеток).
6. ПРИМЕРЫ
6.1. Тест оценки ингибирования человеческого SGLT2 в условиях in vitro
Человеческий котранспортер натрия/глюкозы типа 2 (SGLT2; инвентарный номер Р31636; Gl:400337) клонировали в вектор pIRESpuro2, предназначенный для экспрессии в клетках млекопитающих (конструкция: HA-SGLT2-pIRESpuro2).
Клетки HEK293 трансфектировали человеческим вектором HA-SGLT2-pIRESpuro2 и отбирали объемную стабильную клеточную линию в присутствии пуромицина в концентрации 0,5 мкг/мл. Человеческие клетки HA-SGLT2 поддерживали в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина.
Клетки HEK293, экспрессирующие человеческий HA-SGLT2, высевали в 384-луночные планшеты (из расчета 30000 клеток/лунку) в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина, затем инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. Затем клетки отмывали буфером для захвата (140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Трис буфера, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA), рН 7,3). К клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата с или без испытуемого соединения. Затем к клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата, содержащего 14C-AMG (100 нкюри). Планшеты с клетками инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 1-2 ч. После отмывки клеток буфером для захвата добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл/лунку) и определяли захват 14C-AMG анализом радиоактивности с использованием сцинтилляционного счетчика (TopCoulter NXT; Packard Instruments).
6.2. Тест оценки ингибирования человеческого SGLT1 в условиях in vitro
Человеческий котранспортер натрия/глюкозы типа 1 (SGLT1; инвентарный номер NP_000334; Gl:4507031) клонировали в вектор pIRESpuro2, предназначенный для экспрессии в клетках млекопитающих (конструкция: HA-SGLT1-pIRESpuro2).
Клетки HEK293 трансфектировали человеческим вектором HA-SGLT1-pIRESpuro2 и отбирали объемную стабильную клеточную линию в присутствии пуромицина в концентрации 0,5 мкг/мл. Человеческие клетки HA-SGLT1 поддерживали в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина.
Клетки HEK293, экспрессирующие человеческий HA-SGLT1, высевали в 384-луночные планшеты (из расчета 30000 клеток/лунку) в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина, затем инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. Затем клетки отмывали буфером для захвата (140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Трис буфера, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA), рН 7,3). К клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата с или без испытуемого соединения. Затем к клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата, содержащего 14C-AMG (100 нкюри). Планшеты с клетками инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 1-2 ч. После отмывки клеток буфером для захвата добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл/лунку) и определяли захват 14C-AMG анализом радиоактивности с использованием сцинтилляционного счетчика (TopCoulter NXT; Packard Instruments).
6.3. Синтез ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d]диоксол-5-ил)(морфолино)метанона
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 12 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и газовым барботером вносили L-(-)-ксилозу (504,40 г, 3,360 моль), ацетон (5 л, ч.д.а.) и безводный порошок MgSO4 (811,23 г, 6,740 моль/2,0 экв). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли концентрированную H2SO4 (50 мл, 0,938 моль/0,28 экв). Отмечали медленное умеренное выделение тепла (температура поднималась до 24°С в течение примерно 1 ч) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 16,25 ч результаты ТСХ показывали, что вся L-ксилоза была израсходована, и основным продуктом был бис-ацетонид с некоторым количеством (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола. Реакционную смесь фильтровали, и собранные твердые частицы промывали ацетоном дважды (500 мл на каждую отмывку). Перемешиваемый желтый фильтрат нейтрализовали концентрированным раствором NH4OH (39 мл) до рН=8,7. После перемешивания в течение 10 мин суспендированные твердые частицы удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали с получением сырого промежуточного бис-ацетонида в виде желтого масла (725,23 г). Желтое масло суспендировали в 2,5 л воды при перемешивании в трехгорлой круглодонной колбе емкостью 5 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и газовым барботером. рН доводили от 9 до 2 1Н водным раствором HCl (142 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч до тех пор, пока результаты ГХ показывали достаточное превращение промежуточного бис-ацетонида в (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ол. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 50% мас./мас. водного раствора K2HPO4 до рН=7. Затем растворитель выпаривали и добавляли этилацетат (1,25 л) с получением белой суспензии, которую фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое растворяли в 1 л метил-трет-бутилового эфира. Данный раствор имел значение KF=0,23 масс.% и его концентрировали с получением (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола в виде оранжевого масла (551,23 г, выход 86%, чистота 96,7% площадь% по данным ГХ). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,22 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 3,51 (дд, J=11,12, 5,81 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=11,12, 5,05 Гц, 1H), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,36 (д, J=3,79 Гц, 1H), 4,86 (ушир.с, 2H), 5,79 (д, J=3,54 Гц, 1H). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) 26,48, 27,02, 59,30, 73,88, 81,71, 85,48, 104,69, 110,73.
К раствору (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола (25,0 г, 131 ммоль) в ацетоне (375 мл, 15Х) и Н2О (125 мл, 5Х) добавляли NaHCO3 (33,0 г, 3,0 экв), NaBr (2,8 г, 20 моль%) и TEMPO (0,40 г, 2 моль%) при 20°С. Смесь охлаждали до 0-5°С, и затем порциями добавляли твердую трихлоризоциануровую кислоту (ТССА, 30,5 г, 1,0 экв). Суспензию перемешивали при 20°С в течение 24 ч. Добавляли метанол и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. На данной точке образовывалась белая суспензия. Смесь фильтровали, промывали ацетоном (50 мл, 2Х). Органический растворитель удаляли в вакууме, и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл, 12Х Ч3), и объединенные органические слои концентрировали с получением маслянистой смеси с таким же твердым остатком. Добавляли ацетон (125 мл, 5Х) и смесь фильтровали. Затем ацетоновый раствор концентрировали с получением желаемой кислоты (3aS,5S,6R,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты) в виде желтого твердого вещества (21,0 г, 79%). 1Н ЯМР (метанол-d6) δ 6,00 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,72 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,53 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,38 (д, J=3,2 Гц, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,32 (с, 3H).
К раствору (3aS,5S,6R,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (5,0 г, 24,5 ммоль) в ТГФ (100 мл, 20Х) добавляли TBTU (11,8 г, 1,5 экв), N-метилморфолин (NMM, 4,1 мл, 1,5 экв) и смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Затем добавляли морфолин (3,2 мл, 1,5 экв) и реакционную смесь перемешивали при 20°С еще в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и остаток на фильтре промывали ТГФ (10 мл, 2Х Ч2). Органический раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:EtOAc, от 1:4 до 4:1) с получением 4,3 г желаемого амида морфолина (64%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 6,02 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,11 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,9-3,5 (м, 8H), 1,51 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).
6.4. Альтернативный синтез ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d]диоксол-5-ил)(морфолино)метанона
Раствор диола (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола в ацетонитриле (5,38 кг, 65% мас./мас., 3,50 кг активного вещества, 18,40 моль), ацетонитрила (10,5 л) и TEMPO (28,4 г, 1 моль%) добавляли к раствору K2HPO4 (0,32 кг, 1,84 моль) и KH2PO4 (1,25 кг, 9,20 моль) в воде (10,5 л). Готовили при охлаждении раствор NaClO2 (3,12 кг, 80% мас./мас., 27,6 моль, 1,50 экв) в воде (7,0 л) и раствор KH2PO4 (2,89 кг, 0,90 моль) в воде (3,0 л). Отбеливающее вещество (3,0 л, примерно 6% раствор для домашнего хозяйства) смешивали с раствором KH2PO4. Добавляли примерно 20% раствор NaClO2 (1,6 л) и добавляли раствор отбеливающее вещество/KH2PO4 (400 мл, ≈1 моль%). Остатки двух растворов добавляли одновременно. Реакционная смесь становилась темной красно-коричневой, и наблюдали медленное выделение тепла. Скорость добавления раствора NaClO2 составляла примерно 40 мл/мин (3-4 добавления), и скорость добавления раствора отбеливающее вещество/KH2PO4 равнялась примерно 10-12 мл/мин (добавление в течение 10 ч), одновременно поддерживали температуру бани на 15-25°С. Каждые 5-6 ч проводили дополнительные добавления TEMPO (14,3 г, 0,5 моль%) до тех пор, пока реакция была близка к завершению (обычно достаточно два добавления). Проводили продувание азота в пространство над поверхностью с газопромывателем с водой для того, чтобы предотвратить скопление зелено-желтоватого газа в сосуде. Реакционную смесь охлаждали до <10°С и гасили Na2SO3 (1,4 кг, 0,6 экв) тремя порциями в течение 1 ч. Затем реакционную смесь подкисляли H3PO4 до рН 2,0-2,1 (2,5-2,7 л) при 5-15°. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ацетонитрилом (10,5 л Ч3). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме (≈100-120 торр) при температуре <35°С (пар 28-32°С, баня 45-50°С) до небольшого объема (≈6-7 л) и затем промывали ацетонитрилом (40 л) до тех пор, пока KF раствора не достигало <1%, тогда объем доводили примерно до 12-15 л ацетонитрилом. Добавляли морфолин (1,61 л, 18,4 моль, 1,0 экв) в течение 4-6 ч и суспензию состаривали в течение ночи в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0-5°С и состаривали в течение 3 ч и фильтровали. Остаток на фильтре промывали ацетонитрилом (10 л). Высушивание под азотом давало 4,13 кг морфолиновой соли ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (чистота 92-94%, основываясь на данных 1Н ЯМР с 1,4-диметоксибензолом в качестве внутреннего стандарта), выход 72-75% с корректировкой на чистоту. 1Н ЯМР (D2O) δ 5,96 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,53 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 1,40 (с, 1H), 1,25 (с, 1H). 13H ЯМР (D2O) δ 174,5, 112,5, 104,6, 84,2, 81,7, 75,0, 63,6, 43,1, 25,6, 25,1
Морфолиновую соль ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (7,85 кг, 26,9 моль), морфолин (2,40 л, 27,5 моль) и борную кислоту (340 г, 5,49 моль, 0,2 экв) добавляли к толуолу (31 л). Полученную суспензию дегазировали и нагревали при температуре кипения с использованием ловушки Дин-Старка в атмосфере азота в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ, и остаток на фильтре промывали толуолом (5 л). Фильтрат концентрировали до объема примерно 14 л и быстро промывали толуолом (≈80 л) для удаления избытка морфолина. Когда конечный объем достигал ≈12 л, медленно добавляли гептан (14 л) при температуре 60-70°С. Полученную суспензию постепенно охлаждали до комнатной температуры и состаривали в течение 3 ч. Затем ее фильтровали и промывали гептаном (12 л) и высушивали в атмосфере азота с получением слегка розового твердого вещества (6,26 кг, чистота 97%, выход 98%). Точка плавления: 136°С (DSC). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 6,02 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,11 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,9-3,5 (м, 8H), 1,51 (с, 3H), 1,35 (с, 3H). 13C ЯМР (метанол-d4) δ 26,84, 27,61, 44,24, 47,45, 68,16, 77,14, 81,14, 86,80, 106,87, 113,68, 169,05.
6.5. Синтез 1-хлор-2-(4-этоксибензил)-4-йодбензола
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и капельной воронкой, уравновешенной по давлению, с газовым барботером вносили 2-хлор-5-йодбензойную кислоту (199,41 г, 0,706 моль), дихлометан (1,2 л, KF=0,003 масс.% воды) и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли N,N-диметилформамид (0,6 мл, 1,1 моль%) с последующим добавлением оксалилхлорида (63 мл, 0,722 моль, 1,02 экв), который добавляли в течение 11 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и она превращалась в раствор. Через 18,75 ч добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (6 мл, 0,069 моль, 0,10 экв) для израсходования непрореагировавшего исходного вещества. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого 2-хлор-5-йодбензоилхлорида в виде бледно-желтой пены, который использовали на следующей стадии.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и капельной воронкой, уравновешенной по давлению, с газовым барботером в кожухе вносили хлорид алюминия (97,68 г, 0,733 моль, 1,04 экв), дихлорметан (0,65 л, KF=0,003 масс.% воды) и суспензию перемешивали в атмосфере азота и охлаждали примерно до 6°С. Затем добавляли этоксибензол (90 мл, 0,712 моль, 1,01 экв) в течение 7 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 9°С. Полученный оранжевый раствор разводили дихлорметаном (75 мл) и охлаждали до -7°С. Затем добавляли раствор 2-хлор-5-йодбензоилхлорида (≤0,706 моль) в 350 мл дихлорметана в течение 13 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже +3°С. Реакционную смесь слегка подогревали и выдерживали на +5°С в течение 2 ч. На основе результатов анализа ВЭЖХ было предположено, что реакция была закончена и реакционную смесь гасили 450 мл заранее охлажденного (≈5°С) 2Н водного раствора HCl при перемешивании в круглодонной колбе с кожухом. Это гашение проводили порциями в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 28°С. Погашенную бифазную смесь перемешивали при 20°С в течение 45 мин, и нижнюю органическую фазу промывали 1Н водным раствором HCl (200 мл), дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл на каждую промывку) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Отмытый экстракт концентрировали на роторном испарителе с получением сырого (2-хлор-5-йодфенил)(4-этоксифенил)метанона в виде не совсем белого вещества (268,93 г, 99,0 площадь% по данным ВЭЖХ при 220 нм, 1,0 площадь% региоизомер при 200 нм, фактический выход 98,5%).
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и газовым барботером в кожухе вносили сырой (2-хлор-5-йодфенил)(4-этоксифенил)метанон (30,13 г, 77,93 ммоль), ацетонитрил (300 мл, KF=0,004 масс.% вода) и суспензию перемешивали в атмосфере азота и охлаждали примерно до 5°С. Затем добавляли триэтилсилан (28 мл, 175,30 ммоль, 2,25 экв) с последующим добавлением комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (24 мл, 194,46 ммоль, 2,50 экв), который добавляли в течение примерно 30 сек. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 30 мин и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (150 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (150 мл), который добавляли в течение примерно 1 мин. Отмечали незначительное выделение газа, и бифазный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Верхнюю органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Отмытый экстракт концентрировали на роторном испарителе примерно до половины его первоначального объема и разводили водой (70 мл). Проводили дополнительное концентрирование в вакууме при 45°С до тех, пока не образовывались гранулы, которые охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. После выдерживания примерно в течение 30 мин при комнатной температуре суспендированные твердые частицы отделяли фильтрованием, промывали водой (30 мл) и высушивали в вакууме при 45°С. Примерно через 2,5 ч данный полученный 1-хлор-2-(4-этоксибензил)-4-йодбензол в виде слегка воскообразного белого гранулированного порошка (28,28 г, 98,2 площадь% по данным ВЭЖХ при 220 нм, фактический выход 97,4%).
6.6. Синтез (4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанона
К раствору 1-хлор-2-(4-этоксибензил)-4-йодбензола (500 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли i-PrMgCl (2,0 М раствор в ТГФ, 1,0 мл, 2,00 ммоль) при 0-5°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0-5°С. Раствор ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)(морфолино)метанона (146,5 мг, 0,536 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли по каплям при 0-5°С и смесь перемешивали в течение 1 ч, подогревали до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали MTBE, промывали насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого кетона (178 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,88 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,07 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,21 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,56 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,16 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,54 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H).
6.7. Альтернативный синтез (4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанона
В реактор емкостью 20 л, снабженный механической мешалкой, термоконтроллером и входным отверстием для азота, вносили йод (3,00 кг, 8,05 моль) и ТГФ (8 л, 4Х к морфолиноамиду) при комнатной температуре и охлаждали до -5°С. К вышеуказанному раствору добавляли по каплям раствор i-PrMgCl в ТГФ (Aldrich 2М, 4,39 л, 8,82 моль) при -5°С в течение 3 ч. Данный раствор Гриньяра использовали в получении кетона, которое описано ниже.
В реактор емкостью 50 л, снабженный механической мешалкой, термоконтроллером и входным отверстием для азота, вносили морфолиноамид (чистота по данным ВЭЖХ=97 масс.%, 2,01 кг, 7,34 моль) и ТГФ (11 л, 5,5Х) при комнатной температуре и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и в течение 15 мин при 30°С. Затем гомогенный раствор охлаждали до -25°С. К данному раствору добавляли раствор t-BuMgCl в ТГФ (Aldrich 1М, 7,32 л, 7,91 моль) при -25°С в течение 3 ч. Вышеуказанный раствор Гриньяра добавляли к данному раствору при -20°С в течение 41 мин. Затем полученный раствор перемешивали при -20°С перед гашением. Реакционную смесь добавляли к 10 масс.% водному раствору NH4Cl (10 л, 5Х) при 0°С при энергичном перемешивании и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. К данной смеси медленно добавляли 6Н раствор HCl (4 л, 2Х) при 0°С с получением прозрачного раствора и перемешивали в течение 30 мин при 10°С. После разделения органический слой промывали 25 масс.% водным раствором NaCl (5 л, 2,5Х). Затем органический слой концентрировали до 3Х раствора в следующих условиях (200 мбар, температура бани 50°С). Добавляли EtOAc (24 л, 12Х) и выпаривали до 3Х раствора в следующих условиях (150 мбар, температура бани 50°С). После удаления твердых частиц полировочным фильтрованием, добавляли EtOAc (4 л, 2Х) и концентрировали досуха (150 мбар, температура бани 50°С). Затем влажный остаток на фильтре переносили в реактор емкостью 50 л, снабженный механической мешалкой, термоконтроллером и входным отверстием для азота. После добавления EtOAc суспензию нагревали при 70°С с получением 2,5Х гомогенного раствора. К полученному гомогенному раствору медленно добавляли гептан (5 л, 2,5Х) при той же температуре. В гомогенный раствор вносили затравку для кристаллизации и медленно добавляли гептан (15 л, 7,5Х) до слегка мутного раствора при 70°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при 70°С суспензию медленно охлаждали до 60°С и перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Затем суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч при той же температуре. Собирали кристаллы и промывали гептаном (8 л, 4Х), высушивали в вакууме при 45°С с получением желаемого кетона в виде пушистых твердых частиц (2,57 кг, 100 масс.% по данным ВЭЖХ, выход с корректировкой на чистоту 81%).
6.8. Синтез (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
К раствору кетона (4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанона (114,7 г, 0,265 моль) в МеОН (2 л, 17Х) добавляли CeCl3⋅7H2O (118,5 г, 1,2 экв) и смесь перемешивали при 20°С, пока не растворялись твердые частицы. Затем смесь охлаждали до -78°С и порциями добавляли NaBH4 (12,03 г, 1,2 экв) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала -70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, медленно подогревали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (550 мл, 5Х). Смесь концентрировали в вакууме для удаления МеОН и затем экстрагировали EtOAc (1,1 л, 10Х Ч2) и промывали насыщенным раствором соли (550 мл, 5Х). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением желаемого спирта в виде бесцветного масла (сырое, 115 г). К данному бесцветному маслу добавляли АсОН (650 мл) и Н2О (450 мл) и смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры (20°С) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (сырое, ≈118 г). К этому сырому маслу добавляли пиридин (500 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли Ac2O (195 мл, ≈8,0 экв) и смесь подогревали до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (500 мл) и разводили EtOAc (1000 мл). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме для удаления EtOAc и пиридина. Остаток разводили EtOAc (1000 мл) и промывали водным раствором NaHSO4 (1Н раствор, 500 мл, Ч2) и насыщенным раствором соли (300 мл). Органический слой концентрировали с получением желаемого промежуточного продукта тетраацетата в виде желтой пены (≈133 г).
К раствору тетраацетата (133 г, 0,237 моль с учетом чистоты) и тиомочевины (36,1, 2,0 экв) в диоксане (530 мл, 4Х) добавляли трифторметансульфонат триметилсилила (TMSOTf) (64,5 мл, 1,5 экв) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до 20°С и добавляли MeI (37 мл, 2,5 экв) и N,N-диизопропилэтиламин (DiPEA) (207 мл, 5,0 экв), и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь разводили метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (1,3 л, 10Х) и промывали Н2О (650 мл, 5Х Ч2). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. К этому желтому твердому веществу добавляли МеОН (650 мл, 5Х) и смесь вновь суспендировали при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали МеОН (0°С, 70 мл, Ч3). Остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением желаемого (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (88 г, 60% на 4 стадиях) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,85 (м, 2H), 5,32 (т, J=9,6 Гц, 1H), 5,20 (т, J=9,6 Гц, 1H), 5,05 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,51 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,04 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,73 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H).
6.9. Альтернативный синтез (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
В реактор емкостью 50 л в атмосфере азота вносили 40 л МеОН с последующим добавлением кетона (2,50 кг, 5,78 моль) и CeCl3⋅7H2O (2,16 кг, 1,0 экв). Добавляли метанол (7,5 л) в виде раствора для промывания (в целом 47,5 л, 19Х). Медленно добавляли свежеприготовленный раствор NaBH4 (87,5 г, 0,4 экв) в 1Н водном растворе NaOH (250 мл) (в течение 35 мин) при 15-25°С. Затем смесь перемешивали в течение 15 мин. Результаты анализа ВЭЖХ реакционной смеси показывали наличие диастереоизомеров в соотношении примерно 90:10. Реакционную смесь гасили 10 масс.% NH4Cl (2,5 л, 1Х) и смесь концентрировали в вакууме до 5Х, разводили водой (10 л, 4Х) и МТВЕ (12,5 л, 5Х). Смесь охлаждали до 10°С и добавляли 6Н водный раствор HCl, пока рН смеси не достигало 2,0. Перемешивание продолжали в течение 10 мин, и слои разделяли. Органический слой промывали Н2О (5 л, 2Х). Объединенный водный слой экстрагировали МТВЕ (12,5 л, 5Х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2,5 л, 1Х) и концентрировали в вакууме до 3Х. Добавляли MeCN (15 л, 6Х). Смесь вновь концентрировали до 10 л(4Х), и весь твердый остаток удаляли полировочным фильтрованием. Остаток на фильтре промывали минимальным количеством MeCN.
Органический фильтрат переносили в реактор емкостью 50 л и добавляли предварительно приготовленный 20 моль% водный раствор H2SO4 (61,8 мл 98% концентрированной H2SO4 и 5 л Н2О). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 20°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором К2СО3 (5 л, 2Х) и разводили МТВЕ (15 л, 6Х). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли (5 л, 2Х) и концентрировали в вакууме до 5 л (2Х). Добавляли MeCN (12,5 л, 5Х) и смесь концентрировали до 7,5 л.
Вышеуказанный раствор (3S,4R,5R,6S)-6-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраола в MeCN охлаждали до 10°С, добавляли диметиламинопиридин (17,63 г, 2,5 моль%) с последующим медленным добавлением уксусного ангидрида (3,23 л, 6,0 экв) и триэтиламина (5 л, 2Х, 6,0 экв) таким образом, чтобы температура смеси поддерживалась ниже 20°С. Затем реакционную смесь подогревали до 20°С и перемешивали в течение 1 ч и разводили МТВЕ (15 л, 6Х). Смесь медленно гасили водой (7,5 л, 3Х). Органический слой отделяли и промывали в следующей последовательности: насыщенным водным раствором К2СО3 (5 л, 2Х), 1Н раствором NaHSO4 (5 л, 2Х) и насыщенным раствором соли (5 л, 2Х).
Затем органический слой концентрировали в вакууме до объема 5 л. Добавляли MeCN (12,5 л, 5Х) и раствор концентрировали до 7,5 л (3Х) (KF=0,08%). Добавляли диоксан (12,5 л, 5Х) и раствор концентрировали до 7,5 л (3Х) (KF=0,02%). Все оставшееся твердое вещество удаляли полировочным фильтрованием, и остаток на фильтре промывали минимальным количеством диоксана (500 мл).
К вышеуказанному фильтрату добавляли тиомочевину (880 г, 2,0 экв) и TMSOTf (1,57 л, 1,5 экв). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч (превращение >97%). Смесь охлаждали до 20°С и добавляли метилйодид (541 мл, 1,5 экв) и диэтилизопропиламин (3,02 л, 3,0 экв), и смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество метилйодида (90 мл, 0,25 экв) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем смесь разводили МТВЕ (25 л, 10Х) и промывали водой (12,5 л, 5Х, Ч2). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме до объема ≈5 л (2Х). Добавляли МеОН (12,5 л, 5Х) и смесь концентрировали до 5Х с получением суспензии. Затем смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и охлаждали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали МеОн (0°С, 2,5 л, 1Х Ч2, 1,0 л, 0,4Х). Остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением желаемого триацетата (1,49 кг, 47% на 4 стадиях) в виде бледно-желтого/не совсем белого твердого вещества.
6.10. Синтез (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
К суспензии (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (90,0 г, 0,164 моль) в МеОН (900 мл, 10Х) добавляли NaOMe в МеОН (25 масс.%, 18 мл, 0,2Х) при 20°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч до исчезновения всех твердых частиц. Затем смесь концентрировали до 300 мл, добавляли Н2О (1 л) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н2О (100 мл, Ч3), и остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением желаемого метилтиолата (67,0 г, 95%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,35 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,15 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,10-3,95 (м, 3H), 3,64 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,42 (ушир.с, 1H), 2,95 (ушир.с, 1H), 2,57 (ушир.с, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H).
6.11. Получение кристаллической безводной формы 1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
При немного положительном давлении азота в реактор емкостью 50 л вносили МеОн (12 л) и триацетат (1,70 кг, 3,09 моль). Добавляли метанол (5 л) в виде раствора для ополаскивания. Затем суспензию добавляли к NaOMe в МеОН (25 масс.%, 340 мл, 0,2Х) в течение 15 мин при 20°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч до исчезновения всех твердых частиц. К смеси медленно добавляли воду (25,5 л, 15Х) в течение 45 мин с 5 г затравки для кристаллизации (DSC 123°С). Твердые частицы разламывали и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (1,7 л, 1Х, Ч2), и остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (т.пл. ≈123°С по пику DSC; 1,28 кг, выход 97,7%).
6.12. Получение кристаллической безводной формы 2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
При немного положительном давлении азота в реактор емкостью 50 л вносили МЕК (2-бутанон, 4 л) и форму 1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола (1,49 кг). Добавляли МЕК (3,45 л) в виде раствора для ополаскивания. Смесь нагревали до 80°С и медленно добавляли гептан (14,9 л, 10Х) в течение 1,5 ч. Твердые частицы разламывали и в смесь вносили гептан (14,9 л, 10Х) в течение 6 ч. Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 20°С в течение 3 ч и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Твердые частицы отфильтровывали, и остаток на фильтре промывали смесью МЕК/гептан (2,5:7,5, об./об., 1,49 л, 1Х Ч2), высушивали в атмосфере азота в течение 12 ч и в вакууме при 50°С в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (т.пл. ≈134°С по пику DSC; 1,48 кг, выход 98%).
6.13. Альтернативное получение кристаллической безводной формы 2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
В реактор емкостью 250 л вносили триацетат (10 кг) и метанол (75 кг). Добавляли метилат натрия (1,6 кг, 30% раствор) с 5 кг метанола в виде раствора для ополаскивания. Смесь перемешивали при комнатной температуре по меньшей мере в течение 2 ч или пока не заканчивалась реакция. Добавляли уголь (Darco G-60, 1 кг) с 5 кг метанола в виде раствора для ополаскивания. Смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Остаток на фильтре промывали метанолом (10 кг). Добавляли воду (100 кг) и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли МТВЕ (200 кг) и воду (50 кг) и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (100 кг) и концентрировали в вакууме. Добавляли МЕК (100 кг) и примерно такое же количество растворителя отгоняли в вакууме. Такое добавление МЕК и отгонку повторяли для отгонки растворителя досуха. Добавляли достаточное количество МЕК для получения раствора (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола в 50 л МЕК. Данный раствор подвергали полировочному фильтрованию и добавляли гептан (100 л) примерно при 80°С. Добавляли кристаллы формы 2 (0,1 кг) с последующим медленным добавлением гептана (100 л) при 80°С. Нагревание продолжали в течение 8 ч при температуре выше 80°С, охлаждали до 20°С по меньшей мере в течение 3 ч, выдерживали при этой температуре по меньшей мере в течение 2 ч, фильтровали и промывали смесью МЕК/гептан. Остаток на фильтре высушивали при 50°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,6 кг, выход 86%).
6.14. Твердая дозированная форма (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола для перорального введения
Таблетки, содержащие активный фармацевтический ингредиент (API) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, готовили из обычной смеси, приведенной в таблице 1, которую перемешивали и прессовали на первой стадии производства.
Таблица 1 | ||
Обычная смесь | ||
Вещество | Процент | кг |
Активный ингредиент (API) | 70,107 | 3,856* |
Натриевая соль кроскармеллозы, NF | 2,944 | 0,147 |
Коллоидный диоксид кремния, NF | 0,916 | 0,046 |
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 102) | 25,379 | 1,269 |
Стеарат магния, NF | 0,654 | 0,033 |
В общем | 100,00 | 5,00 |
*включает на 10% больше с учетом потерь при обработке во время первоначального измельчения |
API (кристаллическую безводную форму 2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол) деагломерировали с использованием конической мельницы, снабженной ситом 032R. Деагломерированную субстанцию препарата смешивали с внутризеренными эксципиентами натриевой соли кроскармеллозы, коллоидным диоксидом кремния и микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH 102) в течение 10 мин с использованием V-смесителя. Затем внутризеренную часть стеарата магния добавляли к веществам и перемешивали еще в течение 2 мин. Затем внутризеренную смесь пропускали через роликовый каток для грануляции. Полоски с роликового катка измельчали с использованием конической мельницы, снабженной ситом 79G. Затем измельченные гранулы пропускали через коническую мельницу второй раз с использованием более мелкого сита 55R для достижения требуемого размера гранул.
Затем часть микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 200) пропускали через сито с размером отверстий 20 меш и вносили в V-смеситель. Соответствующее количество полученной обычной внутризеренной смеси пропускали через сито с размером отверстий 20 меш и загружали в V-смеситель. Необходимое количество внезеренных эксципиентов натриевой соли кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния, талька, и оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 200) пропускали через сито с размером отверстий 20 меш, вносили в V-смеситель и смешивали в течение 10 мин. Затем внезеренную часть стеарата магния загружали в V-смеситель и смешивали еще в течение 2 мин. Конечные смеси прессовали в таблетки 50 мг и 150 мг. Затем ядра таблеток покрывали водной суспензией Opadry II Clear с увеличением массы примерно на 3%. В таблицах 2 и 3 приведен состав соответственно партий таблеток 50 и 150 мг.
Таблица 2 | |||
Состав партии таблеток 50 мг | |||
Вещество | Процент | мг/таблетку | кг |
Обычная смесь | 28,528 | 71,320* | 1,141 |
Натриевая соль кроскармеллозы, NF | 3,660 | 9,151 | 0,146 |
Коллоидный диоксид кремния, NF | 1,000 | 2,500 | 0,030 |
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 200) | 65,260 | 163,150 | 2,610 |
Тальк, Фармакопея США | 0,738 | 1,846 | 0,040 |
Стеарат магния, NF | 0,814 | 2,034 | 0,033 |
В общем (ядро таблетки) | 100,00 | 250,00 | 4,00 |
Opadry II Clear 85F19250 | 3,00 | 7,500 | 0,120 |
В общем (покрытая таблетка) | - | 257,50 | 4,12 |
*71,320 мг обычной смеси обеспечивает 50 мг API в конечном продукте |
Таблица 3 | |||
Состав партии таблеток 50 мг | |||
Вещество | Процент | мг/таблетку | кг |
Обычная смесь | 76,414 | 213,960* | 3,057 |
Натриевая соль кроскармеллозы, NF | 2,250 | 6,300 | 0,090 |
Коллоидный диоксид кремния, NF | 1,000 | 2,800 | 0,012 |
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 200) | 19,536 | 54,700 | 0,781 |
Тальк, Фармакопея США | 0,300 | 0,840 | 0,40 |
Стеарат магния, NF | 0,500 | 1,400 | 0,020 |
В общем (ядро таблетки) | 100,00 | 280,00 | 4,00 |
Opadry II Clear 85F19250 | 3,00 | 8,400 | 0,120 |
В общем (покрытая таблетка) | - | 288,40 | 4,12 |
*213,960 мг обычной смеси обеспечивает 150 мг API в конечном продукте |
6.15. Фармакология жидкой дозированной формы (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола для перорального введения
Пациенты (n=36) с сахарным диабетом типа 2 получали перорально одну из двух доз (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, который вводили в виде 150 мг или 300 мг один раз в день, или подобранное плацебо в течение 28 суток в растворе. Предварительные результаты показывали наличие достоверной и стойкой глюкозурии в течение 28-суточного периода введения для обеих доз в сравнении с плацебо. В целом, побочные эффекты были слабыми и равномерно распределялись по всем группам, включая плацебо, и не наблюдали ограничивающую дозу токсичности.
В данном испытании у пациентов, находящихся на метформине, препарат исключали за 16 суток до суток 0, первый день приема испытуемого препарата. Как показано на фигуре 1, уровни глюкозы у пациентов в группе с плацебо и в группах с введением 150 мг/сутки и 300 мг/сутки повышались во время этого периода. При лечении у пациентов в обеих группах лечения имело место быстрое, статистически достоверное снижение уровня глюкозы в плазме крови.
В течение испытания у пациентов тестировали толерантность к глюкозе обычным методом. Как показано на фигуре 2, у пациентов в обеих группах лечения имела место более высокая толерантность к глюкозе по сравнению с группой плацебо.
На фигуре 3 приведены данные по средней площади концентрации глюкозы под кривой (AUC) в плазме крови пациентов. Сразу же на 1 сутки лечения у пациентов в группах с введением препарата в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки имело место статистически достоверное снижение средней концентрации глюкозы под кривой AUC.
Как показано на фигуре 4, в группах пациентов, рандомизированных на лечение препаратом в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, имела место лучшая чувствительность к инсулину в сравнении с плацебо. На данной фигуре приведены обобщенные данные по показателям гомеостатической модели оценки (HOMA).
Как показано на фигуре 5, у пациентов в обеих группах лечения имело место быстрое, статистически достоверное снижение уровня глюкозы после приема пищи по сравнению с плацебо.
Фруктозоамин (гликозилированный альбумин) часто определяют для оценки кратковременного контроля сахара крови. На фигуре 6 показано влияние соединения на средние уровни фруктозамина в плазме крови пациентов.
На фигуре 7 показано среднее значение процентного изменения уровня гликозилированного гемоглобина (гемоглобин А1с; HbA1c). HbA1c представляет форму гемоглобина, в основном используемую для идентификации средней концентрации глюкозы в течение длительного периода времени. Несмотря на то, что данное испытание продолжалось только четыре недели, в группах пациентов, рандомизированных на лечение препаратом в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, имело место заметное снижение среднего уровня HbA1c.
Удивительно, но в группах пациентов, рандомизированных на лечение в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, также отмечали пониженное среднее диастолическое и систолическое кровяное давление через 28 суток введения испытуемого препарата по сравнению с плацебо. Смотри фигуры 8 и 9. Как показано на фигуре 10, среднее артериальное давление у пациентов в обеих группах лечения также снижалось.
Как свидетельствуют данные таблицы 4, введение соединения также снижало уровень триглицеридов в сыворотке крови пациентов и приводило к потере массы тела:
Таблица 4 | |||
Изменение по сравнению с исходным периодом | 150 мг (n=12) | 300 мг (n=12) | Плацебо (n=12) |
Систолическое артериальное давление в сидячем положении (мм Hg) | -10,3 | -13,1 | -4,3 |
Диастолическое артериальное давление в сидячем положении (мм Hg) | -5,8 | -5,3 | -2,9 |
Уровень триглицеридов (мг/дл) | -66,6 | -62,8 | -20,2 |
Изменение массы тела (%) | -3,4 | -3,7 | -2,2 |
Данные результаты показывают, что в течение четырехнедельного периода лечения у пациентов, получавших соединение, имело место улучшение контроля кровяного давления, снижение массы тела и уровня триглицеридов, которые были ассоциированы с улучшением гликемических параметров.
6.16. Фармакология твердой дозированной формы (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола для перорального введения
Пациенты (n=12) с сахарным диабетом типа 2 получали одну из трех композиций для перорального введения в суммарной дозе 300 мг (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола до завтрака: в виде двух таблеток по 150 мг, шести таблеток по 50 мг или 30 мл раствора с концентрацией 10 мг/мл, в произвольной последовательности с обеспечением латинского квадрата крест-накрест с 5 дневным периодом вымывания между дозами.
Фармакокинетика трех композиций была сравнима, и побочные эффекты были редкими. На сутки -1, 1, 6 и 11 оценивали изменения в выделении глюкозы с мочой, уровне глюкозы в плазме крови натощак (FPG), концентрации инсулина, уровне глюкозы после приема пищи (PPG), содержании пептида YY (PYY) и уровне глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1). Как следует из результатов, приведенных в таблице 5 ниже, однократные дозы соединения заметно улучшали уровни FPG и PPG, эффекты которых ассоциированы с повышенными уровнями GLP-1 и PYY.
На фигуре 11 дополнительно показано влияние таблеток 2Ч150 мг, таблеток 6Ч50 мг и жидких дозированных форм на общий уровень GLP-1 у пациента, где звездочка указывает различие в площади под кривой по сравнению с исходным уровнем при значении р ниже 0,05. Полагается, что влияние всех трех форм на повышенные уровни имело место за счет ингибирования SGLT1.
Все публикации (например, патенты и заявки на патент), цитированные выше, включены в полном объеме в данный документ для сведения.
Claims (8)
1. Таблетка для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ, содержащая натриевую соль кроскармеллозы, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и гранулы, состоящие из API, натриевой соли кроскармеллозы, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния,
где активный фармацевтический ингредиент («API») представляет кристаллический безводный (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол.
2. Таблетка по п. 1, где API представляет кристаллическую безводную форму (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, имеющую температуру плавления 123°С.
3. Таблетка по п. 1, где API представляет кристаллическую безводную форму (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, имеющую температуру плавления 134°С.
4. Таблетка по п. 1, где API находится в количестве 300 мг или ниже.
5. Таблетка по п. 4, где API находится в количестве 150 мг.
6. Таблетка по п. 4, где API находится в количестве 50 мг.
7. Таблетка по п. 1, которая является покрытой.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161430027P | 2011-01-05 | 2011-01-05 | |
US61/430,027 | 2011-01-05 | ||
PCT/US2012/020042 WO2012094293A1 (en) | 2011-01-05 | 2012-01-03 | Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013136384A RU2013136384A (ru) | 2015-02-10 |
RU2669921C2 true RU2669921C2 (ru) | 2018-10-17 |
Family
ID=45507917
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013136384A RU2669921C2 (ru) | 2011-01-05 | 2012-01-03 | Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20120172320A1 (ru) |
EP (1) | EP2661256B1 (ru) |
JP (3) | JP2014501780A (ru) |
KR (1) | KR102024204B1 (ru) |
CN (1) | CN103458875A (ru) |
AR (1) | AR084781A1 (ru) |
AU (1) | AU2012204567B9 (ru) |
BR (1) | BR112013017314B1 (ru) |
CA (1) | CA2823736C (ru) |
DK (1) | DK2661256T3 (ru) |
ES (1) | ES2710341T3 (ru) |
HU (1) | HUE041364T2 (ru) |
IL (1) | IL295438A (ru) |
MX (1) | MX360554B (ru) |
PL (1) | PL2661256T3 (ru) |
PT (1) | PT2661256T (ru) |
RU (1) | RU2669921C2 (ru) |
SG (2) | SG10201602670QA (ru) |
TR (1) | TR201901262T4 (ru) |
TW (1) | TWI631963B (ru) |
WO (1) | WO2012094293A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201304694B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6278971B2 (ja) * | 2012-11-20 | 2018-02-14 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナトリウムグルコース共輸送体1の阻害剤 |
EP3466958B1 (en) * | 2016-05-25 | 2020-04-29 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof |
WO2018231702A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | The Regents Of The University Of California | Methods of improving cell-based therapy |
CN107540685B (zh) * | 2017-09-04 | 2020-05-05 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体 |
EP3456320A1 (de) | 2017-09-15 | 2019-03-20 | Stada Arzneimittel Ag | Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung |
ES2941108T3 (es) * | 2018-01-05 | 2023-05-16 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidor de SGLTS y aplicación del mismo |
CN110117304A (zh) * | 2018-04-23 | 2019-08-13 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2抑制剂的药物用途 |
CN110818722B (zh) * | 2018-08-14 | 2022-12-02 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
CN113993865B (zh) | 2019-07-05 | 2023-09-22 | 山东丹红制药有限公司 | 一种SGLTs抑制剂的晶型及其应用 |
AU2020323037B2 (en) | 2019-07-26 | 2023-08-03 | Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. | SGLTS/DPP4 inhibitor and application thereof |
EP4054556A4 (en) * | 2019-11-07 | 2023-11-29 | Increvet, Inc. | SODIUM-GLUCOSE TRANSPORTER INHIBITORS FOR THE MANAGEMENT OF CHRONIC KIDNEY FAILURE, HYPERTENSION AND HEART FAILURE IN PETS |
WO2022144465A1 (en) | 2021-01-04 | 2022-07-07 | Charité-Universitätsmedizin Berlin | Sotagliflozin for improving left atrial function |
US20220370485A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-11-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating or preventing cardiovascular diseases and conditions |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6414126B1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US20050287207A1 (en) * | 2002-10-07 | 2005-12-29 | Masahiko Koike | Solid preparation |
US20060009400A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US20100016422A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Susan Margaret De Paul | Solid forms of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol and methods of their use |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB284425A (en) | 1926-11-22 | 1928-02-02 | James Last | Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings |
US3674836A (en) | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
US4027009A (en) | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
JPS5612114B2 (ru) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4499289A (en) | 1982-12-03 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Octahydronapthalenes |
CA1327360C (en) | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
US4613610A (en) | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
US4686237A (en) | 1984-07-24 | 1987-08-11 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
US4647576A (en) | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
EP0216785B1 (en) | 1984-12-04 | 1991-01-30 | Sandoz Ag | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4668794A (en) | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
EP0221025A1 (en) | 1985-10-25 | 1987-05-06 | Sandoz Ag | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
FR2596393B1 (fr) | 1986-04-01 | 1988-06-03 | Sanofi Sa | Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
PT87539B (pt) | 1987-05-22 | 1992-09-30 | Squibb & Sons Inc | Processo para a preparacao de inibidores da reductase de hmg-coa contendo fosforo e novos intermediarios |
US4759923A (en) | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
JP2569746B2 (ja) | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
US4924024A (en) | 1988-01-11 | 1990-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method |
US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
NO177005C (no) | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
US5506219A (en) | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
US5753675A (en) | 1989-03-03 | 1998-05-19 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5595872A (en) | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
US5470845A (en) | 1992-10-28 | 1995-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
ATE178794T1 (de) | 1993-01-19 | 1999-04-15 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5776983A (en) | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5488064A (en) | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5491134A (en) | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
US5541204A (en) | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
EP0873361B1 (en) | 1995-12-13 | 2006-11-02 | The Regents Of The University Of California | Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand |
US5770615A (en) | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5962440A (en) | 1996-05-09 | 1999-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5885983A (en) | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5827875A (en) | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
TW536540B (en) | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
GB9713739D0 (en) | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Karobio Ab | Thyroid receptor ligands |
US6803357B1 (en) | 1998-02-02 | 2004-10-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
EP1062222A1 (en) | 1998-03-09 | 2000-12-27 | Fondatech Benelux N.V. | Serine peptidase modulators |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
GEP20033114B (en) | 1998-07-06 | 2003-11-25 | Bristol Myers Squibb Co | Biphenyl Sulfonamides as Dual Angiotensin Endothelin Receptor Antagonists, Method for Their Production and Pharmaceutical Compositions Containing the Same |
AR028299A1 (es) * | 1999-09-17 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes. |
TWI302149B (en) | 1999-09-22 | 2008-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6555519B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
RU2353625C2 (ru) | 2001-10-18 | 2009-04-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
WO2008109591A1 (en) | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
TW200904405A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
CL2008003653A1 (es) * | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
KR100968825B1 (ko) * | 2008-07-18 | 2010-07-08 | 현대자동차주식회사 | 차량용 트위터 스피커 |
PL2395983T3 (pl) * | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
SG173587A1 (en) * | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia |
US20110077212A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Theracos, Inc. | Therapeutic uses of sglt2 inhibitors |
CN102711739B (zh) * | 2009-11-13 | 2015-12-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 双层片剂 |
TWI562775B (en) * | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
-
2012
- 2012-01-02 TW TW101100085A patent/TWI631963B/zh active
- 2012-01-03 JP JP2013548455A patent/JP2014501780A/ja active Pending
- 2012-01-03 RU RU2013136384A patent/RU2669921C2/ru active
- 2012-01-03 PL PL12700583T patent/PL2661256T3/pl unknown
- 2012-01-03 BR BR112013017314A patent/BR112013017314B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-03 MX MX2013007826A patent/MX360554B/es active IP Right Grant
- 2012-01-03 TR TR2019/01262T patent/TR201901262T4/tr unknown
- 2012-01-03 KR KR1020137020505A patent/KR102024204B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-03 CA CA2823736A patent/CA2823736C/en active Active
- 2012-01-03 CN CN2012800047717A patent/CN103458875A/zh active Pending
- 2012-01-03 US US13/342,421 patent/US20120172320A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-03 EP EP12700583.3A patent/EP2661256B1/en active Active
- 2012-01-03 AU AU2012204567A patent/AU2012204567B9/en active Active
- 2012-01-03 DK DK12700583.3T patent/DK2661256T3/en active
- 2012-01-03 SG SG10201602670QA patent/SG10201602670QA/en unknown
- 2012-01-03 ES ES12700583T patent/ES2710341T3/es active Active
- 2012-01-03 PT PT12700583T patent/PT2661256T/pt unknown
- 2012-01-03 WO PCT/US2012/020042 patent/WO2012094293A1/en active Application Filing
- 2012-01-03 SG SG2013052048A patent/SG191865A1/en unknown
- 2012-01-03 HU HUE12700583A patent/HUE041364T2/hu unknown
- 2012-01-03 IL IL295438A patent/IL295438A/en unknown
- 2012-01-04 AR ARP120100021 patent/AR084781A1/es unknown
-
2013
- 2013-06-24 ZA ZA2013/04694A patent/ZA201304694B/en unknown
-
2014
- 2014-05-30 US US14/291,804 patent/US20150111840A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-11-19 US US14/945,977 patent/US20160296547A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-06 JP JP2017019445A patent/JP6682460B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-30 US US15/966,238 patent/US20180311266A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-22 JP JP2018218925A patent/JP2019048866A/ja active Pending
-
2020
- 2020-02-17 US US16/792,803 patent/US20210038626A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-10 US US18/095,058 patent/US20230218650A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6414126B1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US20050287207A1 (en) * | 2002-10-07 | 2005-12-29 | Masahiko Koike | Solid preparation |
US20060009400A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US20100016422A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Susan Margaret De Paul | Solid forms of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol and methods of their use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669921C2 (ru) | Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения | |
EP2542236B1 (en) | Combinations comprising 6-benzylphenyl-2- sulfurterahydropyran-3,4,5-triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotransporters 1 and 2 for use in diabetic patients | |
US9688710B2 (en) | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 | |
NZ612116B2 (en) | Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |