JP2014501780A - ナトリウム−グルコース共輸送体1及びナトリウム−グルコース共輸送体2の阻害剤を含む組成物、並びに該阻害剤を使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、患者、特に2型糖尿病を患う患者の心臓血管及び/又は代謝の健康状態を改善する方法、並びに該方法において有用な化合物及び医薬組成物に関する。
2型真性糖尿病(T2DM)は、血清グルコースの上昇を特徴とする障害である。この疾患を患う患者において血清グルコースを低減させる方法の1つは、腎臓におけるグルコース再吸収を阻害することによるものである。グルコースはおよそ8g/時間の速度で糸球体を通って濾過されて、ナトリウム−グルコース共輸送体(SGLT)を介して近位尿細管でほぼ完全に再吸収されるため、腎臓はグルコースの全体的な制御において重要な役割を果たす(非特許文献1)。ナトリウム−グルコース共輸送体2(SGLT2)は、14個の膜貫通ドメインSGLTのうちの1つであり、糸球体で濾過されるグルコースの大部分を再吸収することに関与する。したがって、SGLT2の阻害は、T2DMを治療するための合理的なアプローチである(非特許文献1)。
本発明は一部、患者の心臓血管及び/又は代謝の健康状態を改善する方法であって、安全かつ有効な量の、式I:
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の或る特定の態様は、図面を参照して理解することができる。
本発明は、2型真性糖尿病患者に対し150mg/日及び300mg/日の用量の本発明の化合物を液体中で経口投与した、無作為化二重盲検プラセボ対照第2a相臨床試験から得られた知見に一部基づくものである。該化合物は、下記構造を有する(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールであった:
特に明示のない限り、「約」という用語は数値と関連して使用される場合、その値が値を求める又は導く際に伴う誤差(例えば標準誤差)を含むものとみなされることを意味する。
本発明は一部、式:
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
の化合物である。
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルスルホニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−2,3,4,5−テトラオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
N−{(2S,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−プロピル−アセトアミド;
(2R,3S,4S,5S)−5−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム;
(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−オンオキシム;
(2S,3R,4R,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−5−フルオロ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4−ジオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
酢酸(2R,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸アリルアミド;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(3S,4R,5R,6S)−2−ベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−(4’−エトキシ−ビフェニル−3−イル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−メトキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−プロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イミダゾール−1−イル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
{(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ}−酢酸メチルエステル;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−フェノキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
N−{(2S,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド;
酢酸(2S,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−フェノキシ)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルフィニル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−メルカプト−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
[2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−フェニル]−(4−エトキシ−フェニル)−メタノン;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{4−クロロ−3−[(4−エトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−4−メチル−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−{(4−エトキシ−フェニル)−[(Z)−プロピルイミノ]−メチル}−フェニル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
2−{(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルスルファニル}−アセトアミド;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{4−クロロ−3−[(4−エトキシ−フェニル)−イミノ−メチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{3−[(4−エトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸アリルアミド;
N−(2−{(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルスルファニル}−エチル)−アセトアミド;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{4−クロロ−3−[1−(4−エトキシ−フェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
ジメチル−チオカルバミン酸O−{4−[2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}エステル;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{3−[1−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
ジエチル−ジチオカルバミン酸(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルエステル;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−{4−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ベンジル}−フェニル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−(4−クロロ−3−{4−ヒドロキシ−3−[1−(2−メチルアミノ−エチル)−アリル]−ベンジル}−フェニル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4S,5R)−1−ベンジル−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{3−[4−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−クロロ−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
2−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−イソブチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(R)−2−アミノ−3−{(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルスルファニル}−プロピオン酸;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−シクロペンチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−シクロヘキシルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(3−メチル−ブチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
(2S,3S,4S,5R)−1−ベンジル−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
2−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−イソブチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(3S,4R,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
及びそれらの薬学的に許容される塩。
本発明は、患者の心臓血管及び/又は代謝の健康状態を改善する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の二重SGLT1/2阻害剤を、それを必要とする患者へ投与することを含む、方法を包含する。
本発明は、5.3節で上述したもののような1つ又は複数の第2の有効成分と任意に組み合わせて、1つ又は複数の本発明の二重SGLT1/2阻害剤を含む医薬組成物を包含する。
6.1 in vitroでのヒトSGLT2阻害アッセイ
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体2型(SGLT2;アクセッション番号P31639、GI:400337)を、哺乳動物発現用のpIRESpuro2ベクターへクローニングした(構築物:HA−SGLT2−pIRESpuro2)。
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体1型(SGLT1:アクセッション番号NP_000334、GI:4507031)を、哺乳動物発現用のpIRESpuro2ベクターへクローニングした(構築物:HA−SGLT1−pIRESpuro2)。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた12L容の三つ口丸底フラスコに、L−(−)−キシロース(504.40g、3.360mol)、アセトン(5L、試薬グレード)及び無水MgSO4粉末(811.23g、6.740mol/2.0当量)を投入した。周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした後、濃H2SO4(50mL、0.938mol/0.28当量)を添加した。ゆるやかで穏やかな発熱を認め(約1時間かけて温度は24℃に上昇した)、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。16.25時間後、TLCから全てのL−キシロースがなくなっており、主生成物はビスアセトニドであり、幾らかの(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールとともに存在したことが示唆された。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトンで2回洗浄した(1回の洗浄につき500mL)。撹拌中の黄色の濾液を濃NH4OH溶液(39mL)で中和してpH=8.7にした。10分間の撹拌後、懸濁した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、未精製ビスアセトニド中間体を黄色の油(725.23g)として得た。この黄色の油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた5L容の三つ口丸底フラスコ内を撹拌しながら水2.5Lに懸濁させた。pHを1N HCl水溶液(142mL)で9から2に調整し、GCがビスアセトニド中間体から(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールへの十分な変換を示すまで室温で6時間撹拌した。反応液を50%(w/w)K2HPO4水溶液を添加してpH=7まで中和した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(1.25L)を添加することにより、白色の懸濁液が得られ、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮すると橙色の油が得られ、これをメチルtert−ブチルエーテル1Lに溶解させた。この溶液はKFが水分0.23wt%であり、これを濃縮することにより、(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールを橙色の油(551.23g、収率86%、GCによる純度96.7面積%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.22(s、3H)、1.37(s、3H)、3.51(dd、J=11.12Hz、5.81Hz、1H)、3.61(dd、J=11.12Hz、5.05Hz、1H)、3.93〜4.00(m、1H)、3.96(s、1H)、4.36(d、J=3.79Hz、1H)、4.86(br.s.2H)、5.79(d、J=3.54Hz、1H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ26.48、27.02、59.30、73.88、81.71、85.48、104.69、110.73。
ジオールである(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールのアセトニトリル溶液(5.38kg、65%(w/w)、3.50kg活性、18.40mol)、アセトニトリル(10.5L)及びTEMPO(28.4g、1mol%)を、K2HPO4(0.32kg、1.84mol)及びKH2PO4(1.25kg、9.20mol)の水溶液(10.5L)に添加した。NaClO2(3.12kg、80%(w/w)、27.6mol、1.50当量)の水溶液(7.0L)及びK2HPO4(2.89kg、0.90当量)の水溶液(3.0L)を冷却しながら調製した。漂白剤(3.0L、6%程度の家庭用グレード)をK2HPO4溶液と混合した。NaClO2溶液(1.6L)及び漂白剤/K2HPO4溶液(400mL、約1mol%)の20%程度を添加した。2つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物が暗赤褐色に変わり、ゆるやかな発熱が観察された。バッチを15℃〜25℃に維持しながら、NaClO2溶液は約40mL/分の速度で添加し(3時間〜4時間添加)、漂白剤/K2HPO4溶液は約10mL/分〜12mL/分の速度で添加した(10時間添加)。反応が完結に至るまで、TEMPO(14.3g、0.5mol%)を5時間〜6時間毎に更に投入した(通常2回の投入で十分である)。黄緑色がかったガスが容器内に蓄積しないように、水(aqueous)を用いたスクラバへのヘッドスペースの窒素掃引を実施した。反応混合物を10℃未満に冷却し、3回に分けたNa2SO3(1.4kg、0.6当量)で1時間かけてクエンチした。次いで反応混合物を5℃〜15℃でpHが2.0〜2.1に達するまでH3PO4で酸性化した(2.5L〜2.7L)。層を分離し、水層をアセトニトリル(10.5L 3回)で抽出した。合わせた有機層を、35℃未満(蒸気28℃〜32℃、浴45℃〜50℃)の真空下(約100torr〜120torr)で濃縮して、低体積にした(約6L〜7L)後、アセトニトリルで体積が約12L〜15Lになるまで希釈した場合に溶液のKFが1%未満に達するまでアセトニトリル(40L)で洗い流した。モルホリン(1.61L、18.4mol、1.0当量)を4時間〜6時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩寝かせた。混合物を0℃〜5℃に冷却し、3時間寝かせた後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル(10L)で洗浄した。窒素を流して乾燥させることにより、((3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のモルホリン塩4.13kgを白色固体(内部標準として1,4−ジメトキシベンゼンを用いた1H NMRに基づく純度92%〜94%)、純度に関して補正した収率72%〜75%として得た。1H NMR(D2O)δ5.96(d、J=3.6Hz、1H)、4.58(d、J=3.6Hz、1H)、4.53(d、J=3.2Hz、1H)、4.30(d、J=3.2Hz、1H)、3.84(m、2H)、3.18(m、2H)、1.40(s、1H)、1.25(s、1H)。13H NMR(D2O)δ174.5、112.5、104.6、84.2、81.7、75.0、63.6、43.1、25.6、25.1。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロート(pressure-equalized addition funnel:側管付き滴下ロート)を備えた2L容の三つ口丸底フラスコに、2−クロロ−5−ヨード安息香酸(199.41g、0.706mol)、ジクロロメタン(1.2L、KF=水分0.003wt%)を投入し、周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした。次いでN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL、1.1mol%)を添加した後、塩化オキサリル(63mL、0.722mol、1.02当量)を11分かけて添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、溶液にした。18.75時間後、未反応の出発原料がなくなるように、更なる塩化オキサリル(6mL、0.069mol、0.10当量)を添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、次工程に持ち越す、未精製の2−クロロ−5−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色の発泡体として得た。
1−クロロ−2−(4−エトキシベンジル)−4−ヨードベンゼン(500mg、1.34mmol)のTHF溶液(5.0mL)に、i−PrMgCl(2.0M THF溶液、1.0mL、2.00mmol)を0℃〜5℃で添加し、混合物を0℃〜5℃で1.5時間撹拌した。(3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(146.5mg、0.536mmol)のTHF溶液(1.0mL)を0℃〜5℃で滴下により添加し、混合物を1時間撹拌し続けて、20℃に加温し、20℃で2時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、MTBEで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望のケトン(178mg、76%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd、J=8.4Hz、2.0Hz、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.50(d、J=8.4Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、2H)、6.07(d、J=3.2Hz、1H)、5.21(d、J=3.2Hz、1H)、4.58(d、J=3.2Hz、1H)、4.56(d、J=3.2Hz、1H)、4.16(d、J=7.2Hz、2H)、4.03(q、J=7.2Hz、2H)、1.54(s、3H)、1.42(t、J=7.2Hz、3H)、1.37(s、3H)。
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた20L容の反応器に、ヨウ化物(3.00kg、8.05mol)及びTHF(8L、モルホリノアミドに対して4×)を室温で投入し、−5℃に冷却した。上記溶液に、i−PrMgClのTHF溶液(Aldrich 2M、4.39L、8.82mol)を−5℃で3時間かけて滴下により添加した。このグリニャール溶液は以下のケトン形成で用いた。
ケトンである(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−((3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノン(114.7g、0.265mol)のMeOH溶液(2L、17×)に、CeCl3・7H2O(118.5g、1.2当量)を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで20℃で撹拌した。次いで混合物を−78℃に冷却し、NaBH4(12.03g、1.2当量)を反応液の温度が−70℃を超えないように数回に分けて添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、0℃にゆっくりと加温し、飽和NH4Cl水溶液(550mL、5×)でクエンチした。混合物を真空下で濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(1.1L、10× 2回)で抽出し、ブライン(550mL、5×)で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮することにより、所望のアルコールを無色の油(未精製、115g)として得た。この無色の油にAcOH(650mL)及びH2O(450mL)を添加し、混合物を100℃に加熱し、15時間撹拌した。次いで混合物を室温(20℃)に冷却し、真空下で濃縮することにより、黄色の油(未精製、約118g)を得た。この未精製の油にピリジン(500mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次いでAc2O(195mL、約8.0当量)を添加し、混合物を20℃に加温し、20℃で2時間撹拌した。反応液をH2O(500mL)でクエンチし、EtOAc(1000mL)で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮してEtOAc及びピリジンを除去した。残渣をEtOAc(1000mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1N、500mL、2回)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望のテトラアセテート中間体を黄色の発泡体(約133g)として得た。
窒素雰囲気下の50L容の反応器に、MeOH 40L、その後ケトン(2.50kg、5.78mol)及びCeCl3・7H2O(2.16kg、1.0当量)を投入した。メタノール(7.5L)をリンスとして添加した(合計で47.5L、19×)。新たに調製したNaBH4(87.5g、0.4当量)の1N NaOH水溶液(250mL)を15℃〜25℃でゆっくりと(35分)添加した。次いで混合物を15分間撹拌した。反応混合物のHPLC分析から90:10程度のジアステレオマー比であることが示された。反応液を10wt% NH4Cl水溶液(2.5L、1×)でクエンチし、混合物を真空下で5×に濃縮し、水(10L、4×)及びMTBE(12.5L、5×)で希釈した。混合物を10℃に冷却し、混合物のpHが2.0に達するまで6N HCl水溶液を添加した。撹拌を10分間継続し、層を分離させた。有機層をH2O(5L、2×)で洗浄した。合わせた水層をMTBE(12.5L、5×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.5L、1×)で洗浄し、真空下で3×に濃縮した。MeCN(15L、6×)を添加した。混合物を再度10L(4×)に濃縮し、清澄濾過によって固体残渣を全て除去した。ケーキを最少量のMeCNで洗浄した。
(2S,3S,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(90.0g、0.164mol)のMeOH(900mL、10×)のスラリーに、NaOMeのMeOH溶液(25wt%、18mL、0.2×)を20℃で添加し、混合物を全ての固体が消失するまで20℃で2時間撹拌した。次いで混合物を300mLに濃縮し、H2O(1L)に添加し、1時間撹拌した。固体を濾過し、H2O(100mL、3回)で洗浄し、ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のメチルチオレート(67.0g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(m、2H)、7.11(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、4.35(d、J=9.6Hz、1H)、4.15(d、J=9.6Hz、1H)、4.10〜3.95(m、3H)、3.64(t、J=8.8Hz、1H)、3.50(m、2H)、3.42(br s、1H)、2.95(br s、1H)、2.57(br s、1H)、2.17(s、3H)、1.40(t、J=7.2Hz、3H)。
僅かに陽圧にした窒素下、50L容の反応器に、MeOH(12L)及びトリアセテート(1.70Kg、3.09mol)を投入した。メタノール(5L)をリンスとして添加した。次いでスラリーをNaOMeのMeOH溶液(25wt%、340mL、0.2×)に20℃で15分かけて添加し、混合物を全ての固体が消失するまで20℃で2時間撹拌した。混合物に水(25.5L、15×)を45分かけてゆっくりと添加し、5gの種結晶(DSC 123℃)を添加した。固体が析出し、混合物を20℃で1時間撹拌し、0℃に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過し、水(1.7L、1×、2回)で洗浄して、ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、標題の化合物(DSCピークによる融点約123℃;1.28Kg、収率97.7%)を得た。
僅かに陽圧にした窒素下、50L容の反応器に、MEK(2−ブタノン、4L)及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1(1.49Kg)を投入した。MEK(3.45L)をリンスとして添加した。混合物を80℃に加熱し、ヘプタン(14.9L、10×)を1.5時間かけてゆっくりと添加した。固体が析出し始め、混合物にヘプタン(14.9L、10×)を6時間かけて投入した。混合物を80℃で15時間撹拌した。混合物を3時間かけて20℃に冷却し、20℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをMEK/ヘプタン(2.5:7.5(v/v)、1.49L、1× 2回)で洗浄し、窒素下で12時間及び50℃の真空下で24時間乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体(DSCピークによる融点約134℃;1.48Kg、回収率98%)として得た。
250L容の反応器に、トリアセテート(10kg)及びメタノール(75kg)を投入した。ナトリウムメトキシド(1.6kg、30%溶液)を5kgのメタノールでリンスしながら添加した。混合物を室温で少なくとも2時間又は反応が完結するまで撹拌した。炭(Darco G−60、1kg)を5kgのメタノールでリンスしながら添加した。この混合物を40℃で1時間加熱し、室温に冷却し、セライト濾過した。ケーキをメタノール(10kg)で洗浄した。水(100kg)を添加し、混合物を真空下で濃縮した。MTBE(200kg)及び水(50kg)を添加し、相を分離させた。有機層を水(100kg)で洗浄し、真空下で濃縮した。MEK(100kg)を添加し、同量の溶媒を真空下で蒸留した。このMEKの添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なMEKを添加して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールのMEK溶液50Lを生成した。この溶液を清澄濾過し、ヘプタン(100L)を約80℃で添加した。形態2の種結晶(0.1kg)を添加した後、約80℃でヘプタン(100L)をゆっくりと添加した。80℃で8時間以上(8h more)加熱を継続し、少なくとも3時間かけて20℃に冷却し、この温度で少なくとも2時間保持し、濾過し、MEK/ヘプタンで洗浄した。ケーキを50℃の真空下で乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体(6.6kg、収率86%)として得た。
医薬品有効成分(API)である(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールを含む錠剤を、下記表1に記載の共通ブレンドを製造の第1段階でブレンドし、ローラー圧縮して調製した。
2型真性糖尿病患者(n=36)に、1日1回、150mg若しくは300mgとして与えられる(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの2つの経口用量のうちの1つ、又は適合するプラセボを28日間溶解して与えた。予備データにより、プラセボと比較した場合に両方の用量レベルに関して、28日間の投与期間にわたって重大かつ持続的な糖尿が示された。有害事象は概して軽度であり、全ての用量群(プラセボを含む)にわたって均一に分布しており、用量制限毒性の徴候は観察されなかった。
2型真性糖尿病患者(n=12)に、300mgの(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの3つの経口配合物のうち1つを2個の150mg錠、6個の50mg錠又は30mLの10mg/mL溶液として、ラテン方格クロスオーバー法(Latin Square crossover design)を実行する無作為順序で、投与間に5日間のウォッシュアウトを設けて朝食前に与えた。
Claims (15)
- APIとクロスカルメロースナトリウム又は微結晶性セルロースの少なくとも1つとを含む固体剤形であって、該APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールである、固体剤形。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1である、請求項1に記載の固体剤形。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態2である、請求項1に記載の固体剤形。
- 前記APIが300mg以下の量で存在する、請求項1に記載の固体剤形。
- 二酸化ケイ素を更に含む、請求項1に記載の固体剤形。
- 錠剤である、請求項1に記載の固体剤形。
- 第2の治療剤を更に含み、該第2の治療剤が抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の固体剤形。
- 前記第2の治療剤がDPP−4阻害剤(例えばシタグリプチン、デュトグリプチン)である、請求項7に記載の固体剤形。
- APIとクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及び微結晶性セルロースの少なくとも1つとを含む顆粒であって、該APIが(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールである、顆粒。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1である、請求項9に記載の顆粒。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態2である、請求項9に記載の顆粒。
- 患者の心臓血管及び代謝の健康状態を改善するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の剤形の使用。
- 患者において糖尿病を治療するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の剤形の使用。
- 前記患者が、第2の治療剤を服用したことがあるか、又は第2の治療剤を現在服用しており、該第2の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、請求項13に記載の使用。
- 前記第2の薬剤がビグアニド(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)である、請求項14に記載の使用。
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