JP2008505146A - D−キシロピラノシル置換フェニル、前記化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
グルコピラノシル置換芳香族基並びにその製法とそのSGLT2インヒビターとして可能な活性は、公開された国際特許出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 04/13118、WO 04/80990、WO 04/52902、WO 04/52903及びWO 05/12326から公知である。
本発明の目的は、新規なピラノシル置換フェニル、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対する効果を有する新規なピラノシル置換フェニルを示すことである。本発明のさらなる目的は、既知の構造が類似した化合物に比し、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対するin vitro及び/又はin vivo阻害効果が大きく、及び/又は改良された薬理学的特性又は薬物動態学的特性を有するピラノシル置換フェニルを示すことである。
さらに、本発明は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び/又は治療に適した新規な医薬組成物の製法についても述べる。
本発明は、本発明の化合物の製造方法にも関する。
当業者には、上述した記載及び後述する記載から本発明のさらなる目的が即座に明かになるだろう。
第1局面では、本発明は下記一般式IのD-キシロピラノシル置換フェニル、その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその医薬的に許容しうる塩に関する。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は完全にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、このときアルキル基はフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR1とR2が結合している場合、R1とR2が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ(部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい)を形成するようにR1とR2が一緒に結合していてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR3とR4が結合している場合、R3とR4が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ(部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい)を形成するようにR3とR4が一緒に結合していてもよく、
R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、かつ
RNは、相互独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
Lは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの中から相互独立に選択され、
R7a、R7b、R7cは、相互独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルの中から選択される意味を有し、
Xは、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、(アリール-C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、アリールカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールオキシ-C1-3-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、 C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アリールスルファニル-C1-3-アルキル、アリールスルホニル-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、C1-4-アルキルカルボニルスルファニル-C1-3-アルキル又はシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
Xがヒドロキシメチルを意味することは除外され、
Zは、酸素、メチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレン又はカルボニルを表し;
このとき、上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基(同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよい)を表し;かつ
上記基の定義で用いた用語ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっているピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル若しくはイミダゾリル基、
又は1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を表し、
さらに上記ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよく;
さらに上記基の定義で言及したN-ヘテロシクロアルキル基は飽和炭素環式環(該環中にイミノ基を含み、該環中に、任意に置換されていてもよい別のイミノ基又はO若しくはS原子を含んでよい)を意味し、かつ
特に断らない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分岐していてよい。
本発明は、無機又は有機酸との本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩にも関する。 従って、本発明は、本発明の化合物(生理学的に許容しうる塩を含む)の医薬組成物としての使用にも関する。
この発明は、少なくとも1種の本発明の化合物を含み、任意に、1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。
この発明のさらなる主題は、少なくとも1種の本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2を阻害することによって影響を与えうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための使用である。
この発明は、少なくとも1種の本発明の化合物の、代謝障害の治療に適した医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2を阻害するための医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、さらに本発明の医薬組成物の調製方法であって、本発明の化合物を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
a) 前述し、また後述する定義どおりの一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式II:
R'は、H、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し(前記アルキル又はアリール基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい);
R8a、R8b、R8cは、相互独立に、基R7a、R7b、R7cについて前述した意味及び後述する意味の1つを有し、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール若しくはアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール若しくはアセタール基を表し(各場合2個の隣接基R8a、R8b、R8c、R8dが環式ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成していてよく、このとき上記エチレンブリッジが2個の酸素原子及び該ピラノース環の結合している2個の炭素原子と一緒に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しており、かつアルキル、アリール及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、かつベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよい);かつ
Ra、Rb、Rcは、相互独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し(該アリール又はアルキル基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい);
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表し;
かつ前記基X及びR1〜R5及びブリッジZは、前述し、また後述する定義どおり)
の化合物を酸の存在下で還元剤と反応させ、かつ同時又はその後に、存在するいずれの保護基も切断し;或いは
b) 式中、R7a、R7b及びR7cが水素を表す一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式III:
水素を意味しない基R8a、R8b又はR8cを除去し、特に加水分解し;かつ
必要な場合、方法a)又はb)の上記反応で用いたいずれの保護基も切断し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、若しくはヒドロキシ基を置換し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする。
特に断らない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R5、X、Z、L、RN、R7a、R7b、R7cは、前述し、また後述する定義どおりである。
化合物中に残基、置換基又は基が数回現れる場合、それらは同じ意味又は異なる意味を有しうる。
基R3は、好ましくは-Z-ブリッジに対してメタ又はパラ位にあり、下記式I.1及びI.2、特に式I.2の化合物が好ましいことを意味する。
例えば、基X、R1及びR3について上述し、又は後述する用語ヘテロアリールは、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを表す。一般定義により、また特に断らない限り、ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
好ましくは、R1は水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、ヒドロキシ及びシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよい。
基R1が、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっているN-ヘテロシクロアルキル基を表す場合、基R1の好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルフォリノンの中から選択される。
特に好ましくは、R1は水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを表し、このときシクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン単位は相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよい。
最も好ましい基R1の例は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、メトキシ、シクロペンチルオキシ及びシアノ、特に塩素及びメチルである。
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、
このときアリール及びヘテロアリールは上記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
基R3が、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっているN-ヘテロシクロアルキル基を表す場合、基R3の好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルフォリノンの中から選択される。
R3の特に好ましい定義は、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ及びヒドロキシであり、このとき該シクロアルキル基中、1又は2個のメチレン単位は相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよい。
最も好ましくは、基R3はメチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ及びヒドロキシである。
R3の最も特に好ましい例の選択として、メチル、エチル、イソプロピル、エチニル、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ及びヒドロキシが挙げられる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、R3はC2-6-アルキニル、特にエチニルを表す。
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
用語アリール及びヘテロアリールは前記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Xがヒドロキシメチルを表すことは除外される。
このときアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつメチル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素で一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子を有するアルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト及びC1-3-アルコキシから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、
このとき上記シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
用語アリール及びヘテロアリールは前記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
基Xが、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっているN-ヘテロシクロアルキル基を表す場合、基Xの好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルフォリノンの中から選択される。
基Xの特に好ましい基は、水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルであり、
このときアルキル基は、一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、或いは塩素又はシアノで一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子のアルキルを表すXは、ヒドロキシ置換基を有しうる。
最も特に好ましい基Xは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシエチル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニル及びアセチルアミノメチルである。
最も特に好ましい基Xの選択として、メチル、エチル、フルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル及びアセチルアミノメチル、特にメチル、フルオロメチル及びシアノメチルが挙げられる。
このとき上記アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
このとき上記シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
用語アリール及びヘテロアリールは前記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
この実施態様による基Xの好ましい意味は、C1-4-アルキルオキシメチル、C3-7-シクロアルキルオキシメチル及びアリールオキシメチルであり、このとき用語アリールは、フェニル又はナフチル基、特にフェニルを表し、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
基Xの特に好ましい意味は、フェノキシメチル及びメトキシメチルであり、該フェニル環は無置換或いは同一又は異なる基L、特にメトキシメチルで一置換又は二置換されている。
このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
この実施態様の基Xの好ましい意味は、メルカプトメチル及びC1-4-アルキルスルファニルメチルである。
基Xの特に好ましい意味は、メルカプトメチル及びメチルスルファニルメチルである。
このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは一塩素化又は二塩素化されていてもよく、かつ上記アリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシアノの中から選択される。
この第4実施態様の化合物は、上述したようにその薬物活性のため、SGLT、好ましくはSGLT2阻害効果を有する化合物の合成、特に本発明の他の化合物の合成における中間生成物として特に好適である。
この実施態様の特に好ましい基Xは、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-4-アルキルスルホニルオキシメチル、フェニルスルホニルオキシメチル又はフェニルメチルスルホニルオキシメチルであり、このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、かつ上記フェニル基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素及びメチルの中から選択される。
ここで、最も特に好ましくは、Xはブロモメチル又はヨードメチルを表す。
基R2の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及び1〜3個のフッ素原子で置換されているメチルである。
基R2の特に好ましい意味は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチル、特に水素及びメチルである。
R1とR2が、該フェニル環の相互に隣接している2個のC原子に結合している場合、好ましくはR1とR2が一緒にC3-4ブリッジ(1又は2個のメチレン単位が相互独立にO、NRN又はCOと置き換わっていてもよい)を形成するように、R1とR2が一緒に結合していてもよい。好ましくは、相互に結合している基R1及びR2が、それらが結合しているフェニル環と一緒に、ジヒドロインダン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノン及びテトラヒドロナフタレンの中から選択される二環式環系を形成している。
基R4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
R3とR4が、該フェニル環の相互に直に隣接している2個のC原子に結合しいる場合、R3とR4が、好ましくはR1とR2が一緒にC3-4ブリッジ(1又は2個のメチレン単位が相互独立にO、NRN又はCOと置き換わっていてもよい)を形成するように一緒に結合していてよい。好ましくは、相互に連結している基R3とR4が、それらが結合しているフェニル環と一緒に、ジヒドロインダン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノン及びテトラヒドロナフタレンの中から選択されるに二環式環系を形成している。
基Zの好ましい意味は、酸素及びメチレン、特にメチレンである。
置換基R7a、R7b、R7cは、好ましくは、相互独立に水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル、ベンゾイル、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最も特に好ましくは、R7a、R7b及びR7cは水素を表す。
R7a、R7b及びR7cが本発明に従って水素以外、例えばC1-8-アルキルカルボニルを意味する式Iの化合物は、R7a、R7b及びR7cが水素を意味する式Iの化合物の合成で中間生成物として適切であることが好ましい。
置換基Lは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから成る群、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びジフルオロメトキシから成る群より相互独立に選択される。
一般式Iの特に好ましい化合物は下記式I.2a〜I.2d、特に式I.2cの中から選択される。
式中、基R1〜R5、X、Z、R7a、R7b、R7cが、好ましいとして前述した意味を有する上式I.2a、I.2b、I.2c及びI.2d、特に式I.2cの当該化合物が最も特に好ましく、特に、式中、
R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを表し、このときシクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、特に好ましくは、R1が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、メトキシ、シクロペンチルオキシ又はシアノ、特に塩素、メチル又はエチニルを表し、かつ
R3が、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ又はヒドロキシ、特にC2-6-アルキニルを表し、このとき該シクロアルキル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル基は部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、特に好ましくは、R3がメチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ又はヒドロキシ、特にエチニルを表し、かつ
Xが、第1実施態様により、水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルを表し、このときアルキル基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、或いは塩素又はシアノで一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子のアルキルを表すXはヒドロキシ置換基を有してよく;特に好ましくは、Xが水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシエチル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニル又はアセチルアミノメチル、特にメチル、フルオロメチル又はシアノメチルを表し:或いは
第2実施態様により、XがC1-4-アルキルオキシメチル、C3-7-シクロアルキルオキシメチル又はアリールオキシメチルを表し、このときアリールは、フェニル又はナフチル基、特にフェニル(同一又は異なる置換基Lで一置換又は二置換されていてもよい)を意味し、特に好ましくはフェノキシメチル又はメトキシメチルを意味し、或いは
第3実施態様により、Xがメルカプトメチル又はC1-4-アルキルスルファニルメチルを表し、特に好ましくはメルカプトメチル又はメチルスルファニルメチルを表し、或いは
第4実施態様により、Xがクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-6-アルキルスルホニルオキシメチル、アリールスルホニルオキシメチル又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシメチルを表し、このときアルキル基は部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは一置換又は二置換されていてもよく、かつアリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシアノの中から選択され、特に好ましくは、Xがブロモメチル、ヨードメチル、C1-4-アルキルスルホニルオキシ-メチル、フェニルスルホニルオキシメチル又はフェニルメチルスルホニルオキシメチルを表し、このときアルキル基は部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、かつフェニル基は同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素及びメチルの中から選択され;かつ
R2が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチルを表し、特に好ましくは水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はメチル、特に好ましくは水素又はメチルを表し、かつ
R4が、水素又はフッ素、特に水素を表し、かつ
R5が、水素又はフッ素、特に水素を表し、かつ
Zが、酸素又はメチレン、特にメチレンを表し、かつ
R7a、R7b、R7cが、相互独立に水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニル、最も特に好ましくは水素を意味し、かつ
Lが、相互独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノを意味する、当該化合物(その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩を含む)が最も特に好ましい。
置換基R3を有するフェニル基は、好ましくは多くて二フッ素化される。
(a) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-フルオロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(b) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-クロロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(c) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アセチルアミノ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(d) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-O-フェニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(e) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(f) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(g) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メルカプト-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(h) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(i) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(j) 1-ブロモ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(k) 1-メチル-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(l) 1-メトキシ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(m) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-O-メチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(n) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-O-メチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
その互変異性体、立体異性体及び混合物を含む。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びIから成る群より選択される原子、特にF、Cl及びBrを意味する。
用語C1-n-アルキル(nは1〜18の値を有しうる)は、1〜n個のC原子を有する、飽和した分岐又は不分岐炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル(nは3〜6の値を有する)は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐又は不分岐炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニル等が挙げられる。特に断らない限り、アルキニル基は、1位のC原子によって該分子の残部に連結している。従って、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル等のような用語は、用語1-プロピン-1-イル、2-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル等に相当する。このことは、C2-n-アルケニル基にも同様に当てはまる。
用語C1-n-アルキルカルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基(C1-n-アルキルは前記定義どおり)を意味する。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、デカリン、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、用語C3-7-シクロアルキルは、飽和単環式基を意味する。
用語C3-n-シクロアルキルオキシは、C3-n-シクロアルキル-O基(C3-n-シクロアルキルは前記定義どおり)を意味する。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C5-n-シクロアルケニルは、前記定義どおりのC5-n-シクロアルキル基がさらに少なくとも1個の不飽和C=C結合を含む基を意味する。
用語C3-n-シクロアルキルカルボニルは、C3-n-シクロアルキル-C(=O)基(C3-n-シクロアルキルは前記定義どおり)を意味する。
用語トリ-(C1-4-アルキル)シリルは、同一のアルキル基又は2若しくは3個の異なるアルキル基を含むシリル基を意味する。
用語ジ-(C1-3-アルキル)アミノは、同一のアルキル基又は2個の異なるアルキル基を含むシリル基を意味する。
基、例えばX、R1又はR3中に存在するアルキル基が置換、例えばフッ素化されていてもよい場合、これは、基中の、直接アルキルを意味するアルキル基のみならず、例えばアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル等のような、アルキル基を含む他の定義をも包含する。従って、例えば、アルコキシを意味するX、R1及びR3(該アルキル基が部分的又は全体的にフッ素化されていてもよい)には、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシも含まれる。
上で使用し、また後で用いる、フェニル環中の置換基の結合を該フェニル環の中心に向かって示す様式は、特に断らない限り、この置換基が、該フェニル環のH原子を有するいずれのフリーな位置にも結合しうることを表す。
以下に述べるD-キシロース誘導体は、D-グルコースから、該6-ヒドロキシ基の置換又は該6-ヒドロキシ基の適切な誘導体化とその後の所望基による置換によって得られる。このような変換は、当業者の一般的な専門知識の範囲内であり、或いは有機合成で用いられる方法として少なくとも専門的に文献公知であり、本発明の化合物について当業者が容易に実施することができる。
本発明の方法a)に従って一般式Iの化合物を調製するため、下記一般式II:
R8a、R8b及びR8cは前記定義どおりであり、例えば、相互独立にアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表す)の化合物を酸の存在下で還元剤と反応させる。
R8a〜R8cは、例えばアシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基のような前述した保護基の1つを表す)の化合物中の該保護基を切断する。
用いたいずれのアシル、アセタール又はケタール保護基も、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で加水分解によって切断され、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。アシル基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下でも切断される。トリフルオロアセチル基は、好ましくは50〜120℃の温度での塩酸のような酸との処理によって(任意に酢酸のような溶媒の存在下でもよい)、或いは0〜50℃の温度での水酸化ナトリウムとの処理(任意にテトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒の存在下でもよい)によって切断される。
トリメチルシリル基は、例えば水、水性溶媒混合物中又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で切断される。例えば、水性又はアルコール性溶媒中で、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸も好適である。例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒中で切断するため、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドのようなフッ化物試薬も好適である。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中(任意に、塩酸のような酸を添加してよい)、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度及び1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下、水素で水素化分解によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸との処理、或いはヨードトリメチルシランとの処理(任意に、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてよい)で切断される。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル又はトリイソプロピル基でよい。2-ヒドロキソプロパ-2-イル基を保護基として用いてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基の例として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
さらに、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、或いはヒドロキシ基自体を置換することができる(実施例VII、VIII、1、2、4、5、6参照)。
従って、例えば、シス/トランス混合物をクロマトグラフィーでそのシス異性体とトランス異性体に分割することができる。ラセミ化合物として存在する、得られた一般式Iの化合物は、それ自体周知の方法(Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry"、Vol. 6、Wiley Interscience、1971参照)でその光学対掌体に分離することができ、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、その物理的-化学的差異に基づき、それ自体周知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分割することができ、かつ、これら化合物がラセミ形態で得られた場合、それらを引き続き上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上カラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は誘導体(例えばエステル若しくはアミド)を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、かつこのようにして得た塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離することによって分離される(同時に、その純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用でフリーな対掌体が遊離しうる)。常用の光学活性酸は、例えば、酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン又はキナ酸のD-型及びとL-型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発化合物として用いる一般式II及びIIIの化合物は部分的に文献公知であり、或いは文献公知の方法により得られ、実施例で述べる方法と同様に(任意に保護基をさらに含めてよい)得ることもできる。
本発明の化合物は、有利には、以下の実施例で述べる方法によっても得られ、当業者にとって文献公知の方法、例えば、特にWO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 04/063209及びWO 04/76470に記載されている方法と併用してもよい。
既に前述したように、本発明の一般式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2に対する阻害効果を有する。
SGLT-2活性を阻害する本物質の能力は、発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBL 受入番号L36849)を安定的に形質移入されたCHO-K1細胞系(ATCC No. CCL 61)又は二者択一的にHEK293細胞系(ATCC No. CRL-1573)がヒトナトリウムグルコース共輸送体2(Genbank Acc. No.NM_003041)のコード配列のためのcDNA(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)を含む試験装備で実証しうる。これら細胞系は、ナトリウム依存様式で14C-標識されたα-メチル-グルコピラノシド(14C-AMG、Amersham)を細胞の内部に輸送する。
以下のようにSGLT-2アッセイを行う。
10%の胎児ウシ血清と250μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を有するHam´s F12培地(BioWhittaker)でCHO-hSGLT2細胞を培養し、10%の胎児ウシ血清と250μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を有するDMEM培地でHEK293-hSGLT2細胞を培養する。
2回PBSで洗浄し、引き続きトリプシン/EDTAで処理することによって細胞を培養フラスコから分離する。細胞培養基の添加後、細胞を遠心分離機にかけ、培養基に再懸濁させ、Casy細胞カウンターで数える。ポリ-D-リジンで被覆した白色の96-ウェルプレートに1ウェル当たり40,000個の細胞を接種して37℃、5% CO2で一晩インキュベートする。250μlのアッセイ緩衝液(Hanks Balanced Salt Solution,137mM NaCl,5.4mM KCl,2.8mM CaCl2,1.2mM MgSO4及び10mM HEPES(pH7.4),50μg/mlのゲンタマイシン)で2回細胞を洗浄する。300μlのアッセイ緩衝液と5μlの試験化合物を各ウェルに加え、インキュベーター内でプレートをさらに15分インキュベートする。負対照として5μlの10% DMSOを使用する。5μlの14C-AMG(0.05μCi)を各ウェルに添加して反応を開始させる。37℃、5% CO2での2時間のインキュベーション後、細胞を再び300μlのPBS(20℃)で洗浄してから25μlの0.1N NaOH(37℃で5分)を添加して可溶化する。各ウェルに200μlのMicroScint20(Packard)を添加し、37℃でさらに20分間インキュベーションを続ける。このインキュベーション後、吸収された14C-AMGの放射能をTopcount(Packard)で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
ヒトSGLT1について選択性を決定するため、hSGLT2 cDNAに代えてhSGLT1用cDNA(Genbank Acc. No. NM000343)をCHO-K1又はHEK293細胞内で発現させる同様の試験を設定する。
或いは、物質の生物学的試験のためにhSGLT1とhSGLT2の細胞膜ポテンシャルの測定を用いてもよい。このため以前に述べた細胞モデルを使用しうる。この試験では、ポリ-D-リジンで被覆した透明ベースを有する黒色の384-ウェルプレートの各ウェルに10,000個の細胞を培養基に接種し、37℃、5% CO2で16時間インキュベートする。細胞をグルコースの無いHBSS緩衝液(12.67mol/l CaCl2,4.93mmol/l MgCl2,4.07mmol/l MgSO4,4.41mmol/l KH2PO4;pH 7.4)で2回洗浄し、20μlのHBSSで覆う。20μlの充填緩衝液(Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126,Molecular Devices GmbH,Ismaning)と20μlの被験物質を適切な濃度で添加後、37℃、5% CO2でさらに30分間インキュベーションを続ける。測定は、Fluorescent Imaging Plate Reader(Molecular Devices GmbH、Ismaning)で485nmの励起波長にて行い、20μlの刺激性緩衝液(140mM NaCl及び120mM グルコース)を添加して開始する。Na+のグルコース-誘導流入によって起こる細胞の脱分極を測定することができ、蛍光の変化として数量化できる。
本発明の一般式Iの化合物は、例えば、1000nM未満、特に200nM未満、特に好ましくは50nM未満のEC50値を有しうる。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含めて糖尿病、特に1型及び2型糖尿病、及び/又は糖尿病合併症の予防又は治療に好適である。
糖尿病の合併症に治療又は予防のためには、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャンネルブロッカー、トピラメート、タンパク質-キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用することができる。
上述した併用相手の用量は、通常、標準的に推奨される最低用量の1/5から標準的に推奨される用量の1/1までである。
従って、別の局面では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するため、併用相手として少なくとも1種の上記活性物質と組み合わせた使用に関する。前記疾患又は状態は、好ましくは代謝疾患、特に上述した疾患又は状態の1つ、最も特に糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩の、別の活性物質と組み合わせた使用は、同時に行ってよく、或いは時間をずらしてもよいが、特に短い時間間隔内で併用する。同時に投与する場合、2種の活性物質を一緒に患者に与え;時間をずらして投与する場合は、12時間以下、特に6時間以下の時間内で2種の活性物質を患者に与える。
結果として、別の局面では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用相手として少なくとも1種の上記活性物質とを含み、任意に、1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Iの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも1種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを含み、任意に、1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと併用する予定の追加の活性物質が両方とも一製剤、例えば、錠剤又はカプセル剤中に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤中に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してよい。
前記本文及び以下の本文において、ヒドロキシル基のH原子は、構造式中のあらゆる場合に明瞭に示されているわけではない。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。
〔実施例I〕
500mlのジクロロメタン中の100gの5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸の混合物に38.3mlの塩化オキサリルと0.8mlのジメチルホルムアミドを加える。反応混合物を14時間撹拌してからろ過し、回転式エバポレーターですべての揮発性成分から分離する。残留物を150mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を-5℃に冷却し、46.5gのアニソールを加える。次に、温度が5℃を超えないように51.5gの三塩化アルミニウムをバッチ形式で加える。この溶液を1〜5℃でさらに1時間撹拌してから氷上に注ぐ。有機相を分別し、水相をジクロロメタンで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を1Mの塩酸水溶液、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で2回及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。次に、有機相を乾燥させ、溶媒を除去して残留物をエタノールから再結晶させる。
収量:86.3g(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 325/327/329 (臭素+塩素) [M+H]+
75mlのジクロロメタンと150mlのアセトニトリル中の86.2gの(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンと101.5mlのトリエチルシランの溶液を10℃に冷却する。次に、温度が20℃を超えないように50.8mlの三フッ化ホウ素エーテラートを撹拌しながら加える。溶液を周囲温度で14時間撹拌後、さらに9mlのトリエチルシランと4.4mlの三フッ化ホウ素エーテラートを加える。溶液を45〜50℃でさらに3時間撹拌してから周囲温度に冷ます。70mlの水中の28gの水酸化カリウムの溶液を加え、混合物を2時間撹拌する。次に、有機相を分別し、水相をジイソプロピルエーテルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を2Mの水酸化カリウム溶液で2回及び塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、残留物をエタノール中で撹拌し、再び分別して60℃で乾燥させる。
収量:50,0g(理論の61%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 310/312/314 (臭素+塩素) [M+H]+
14.8gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンの150mlのジクロロメタン中の溶液を氷浴で冷却する。次に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液50mlを加えて溶液を周囲温度で2時間撹拌する。溶液を再び氷浴で冷却し、炭酸カリウム飽和溶液を滴加する。周囲温度にて1Mの塩酸水溶液で混合物をpH 1に調整し、有機相を分別して水相を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を全部除去する。
収量:13.9g(理論の98%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]-
140mlのジクロロメタン中13.9gの4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノールの溶液を氷浴で冷却する。次に20mlのジクロロメタン中の7.54gのtert-ブチルジメチルシリルクロリドを添加後、9.8mlのトリエチルアミンと0.5gのジメチルアミノピリジンを加える。溶液を周囲温度で16時間撹拌してから100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を1Mの塩酸水溶液で2回及び炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:1)上でろ過する。
収量:16.8g(理論の87%)
質量スペクトル(EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+
200mlのテトラヒドロフラン中の20gのD-グルコノ-1,5-ラクトンと98.5mlのN-メチルモルフォリンの溶液を-5℃に冷却する。次に、温度が5℃を超えないように85mlのトリメチルシリルクロリドを滴加する。溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間及び周囲温度でさらに14時間撹拌する。300mlのトルエンの添加後、氷浴で溶液を冷却し、温度が10℃を超えないように500mlの水を加える。有機相を分別し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液でそれぞれ1回ずつ洗浄する。溶媒を除去し、残留物を250mlのトルエンに取り、溶媒を再び完全に除去する。
収量:52.5g(約90%の純度)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 467 [M+H]+
14mlの乾燥ジエチルエーテル中の1.0gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンの溶液をアルゴン下で-80℃に冷却する。この冷却溶液にペンタン中tert-ブチルリチウムの1.7M溶液4.0mlをゆっくり滴加してから溶液を-80℃で30分撹拌する。この溶液を、-80℃に冷却した10mlのジエチルエーテル中の1.61gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンの溶液に、ドライアイスで冷却した移動針で滴加する。結果の溶液を-78℃で4時間撹拌する。次に、12mlのメタノール中の0.4mlのメタンスルホン酸の溶液を加え、溶液を周囲温度で16時間撹拌する。溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和してエバポレートする。残留物をトルエンに取り、再びエバポレートする。残留物を8mlのトルエンに溶かし、この溶液に3.4mlのエチルジイソプロピルアミンを加える。溶液を氷浴で冷却してから1.4mlの無水酢酸と0.04gのジメチルアミノピリジンを加える。溶液を周囲温度で6時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。有機相を分別し、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 6:1→1:1)。
収量:1.55g(理論の85%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 610/612 (塩素) [M+NH4]+
20mlのアセトニトリルと44μlの水中の1.44gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-メトキシベンジル)-ベンゼンの溶液を氷浴で冷却する。次に、1.2mlのトリエチルシランと0.26mlの三フッ化ホウ素エーテラートを加える。溶液を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で撹拌する。3時間後と5時間後に、それぞれ0.72mlのトリエチルシランと0.15mlの三フッ化ホウ素エーテラートをさらに添加する。周囲温度でさらに12時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を0.5時間撹拌してから酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シルカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 8:1→1:1)。
収量:1.12g(理論の82%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 580/582 (塩素) [M+NH4]+
20mlのメタノール中の1.00gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンの溶液に2mlの4M水酸化ナトリウム溶液を加える。この溶液を周囲温度で8時間撹拌してから1Mの塩酸で中和する。溶液からメタノールを除去し、塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→3:1)。
収量:0.64g(理論の91%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 412/414 (塩素) [M+ NH4]+
42mlの乾燥ジエチルエーテル中の4.0gの[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シランの溶液をアルゴン下で-80℃に冷却する。この冷却溶液にペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液11.6mlをゆっくり滴加してから溶液を-80℃で30分撹拌する。この溶液を、-80℃に冷却した38mlのジエチルエーテル中の4.78gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンの溶液に、ドライアイスで冷却した移動針で滴加する。次に、35mlのメタノール中の1.1mlのメタンスルホン酸の溶液を加え、溶液を周囲温度で16時間撹拌する。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え、メタノールをエーテルと一緒に除去する。残存溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートする。残留物を30mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を-10℃に冷却する。4.4mlのトリエチルシランを添加後、温度が-5℃を超えないように2.6mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴加する。すべての溶液を添加後、結果の溶液を-5〜-10℃でさらに5時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチする。有機相を分別し、水相を酢酸エチルで4回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製する。このようにして得た生成物は、ほぼ6:1のβ/aの混合物であり、ジクロロメタン中の無水酢酸とピリジンによるヒドロキシル基のすべてのアセチル化及び該生成物のエタノールからの再結晶によって純粋なβ-アノマーに変換することができる。このようにして得た生成物を4Mの水酸化カリウム溶液(メタノール中)と反応させて表題化合物に変換する。
収量:1.6g(理論の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+
10mlの乾燥ジクロロメタン中の0.38gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、0.21mlのトリエチルアミン及び0.39gのN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリンの溶液に10mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。溶液を周囲温度で4時間撹拌してから塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→4:1)。
収量:0.33g(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+
アルゴン下、3mlのジメチルホルムアミド中の0.32gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの溶液に25mgのヨウ化銅、44mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド、0.30mlのトリエチルアミン、最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンを加える。フラスコを密封して混合物を90℃で8時間撹拌する。さらに25mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリドと0.1mlのトリメチルシリルアセチレンを加え、溶液を90℃でさらに10時間撹拌する。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、残留物を5mlのメタノールに溶かして0.12gの炭酸カリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから1Mの塩酸で中和する。次に、メタノールを蒸発させ、残留物を塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。収集した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→5:1)。
収量:0.095g(理論の40%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
5mlのジクロロメタン中の0.60gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.53gのトリフェニルホスフィン、0.13gのイミダゾール及び0.48gのヨウ素を加える。溶液を40〜45℃で18時間撹拌してから30mlのジクロロメタンで希釈する。溶液を1Mの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→20:1)。
収量:0.66g(理論の87%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 522/524 (塩素) [M+NH4]+
60℃に加熱した14mlのメタノール中の1.0gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.49mlのジアセチル、1.2mlのオルトギ酸メチル及び0.64mlの三フッ化ホウ素エーテラートを連続的に加える。溶液を60℃で4時間撹拌してから周囲温度に冷ます。周囲温度で3mlのトリエチルアミンを加えて溶液を0.5時間撹拌する。次に、溶液をエバポレートし、残留物をシリカゲル上で精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)。
収量:
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼン:0.70g(理論の54%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526/528 (塩素) [M+NH4]+
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[3.4-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼン:0.54g(理論の42%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526/528 (塩素) [M+NH4]+
28mlのジクロロメタン中の1.40gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼンの氷冷溶液に、8mgの2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシを添加後、57mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液中の0.32gの臭化カリウムと0.42gのテトラブチルアンモニウムブロミドの溶液を加える。5.7mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、2.8mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び7.7mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)の溶液を激しく撹拌しながら滴加する。1時間及び2時間の撹拌後、1.2mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、0.6mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び1.6mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)をそれぞれ滴加する。氷浴内でさらに1時間後、4Mの塩酸で溶液をpH=1に調整し、ジクロロメタン(1×)と酢酸エチル(3×)で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.92g(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540/542 (塩素) [M+NH4]+
(1) 7-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-8-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-2,3-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピラン[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸
〔実施例1〕
-40℃に冷却した2.5mlのジクロロメタン中の0.10gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.5mlのジクロロメタン中の0.20mlの三フッ化ジエチルアミノイオウを滴加する。溶液を冷却浴内で周囲温度まで戻してから周囲温度で2時間撹拌する。次に、溶液を-40℃に冷却して2mlのメタノールと混ぜ合わせる。周囲温度に加熱後、溶液をエバポレートし、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。
収量:0.038g(理論の38%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 414/416 (塩素) [M+NH4]+
(1) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-フルオロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-クロロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
収量:0.11g(理論の70%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 430/432/434 (2 塩素) [M+NH4]+
3.5mlのテトラヒドロフラン中の0.20gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.19gのトリフェニルホスフィン、0.09gのフタルイミド及び最後に0.14mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加える。溶液を周囲温度で2時間撹拌してからメタノールで希釈してエバポレートする。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。精製したフタル酸-保護中間生成物をを2mlのエタノールと2mlのトルエンに溶かし、0.25gのエタノールアミンと混ぜ合わせる。溶液を80℃で5時間撹拌してから炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせる。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を蒸留する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→1:1)。
収量:0.086g(理論の43%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (塩素) [M+H]+
2mlのジクロロメタン中0.078gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アミノ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと0.1mlのピリジンの氷冷溶液に0.1mlの無水酢酸と10mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。この溶液を周囲温度で1時間撹拌してから20mlのジクロロメタンで希釈する。希釈溶液を1Mの塩酸で洗浄し、溶媒を除去する。残留物を4mlのメタノールに溶かして溶液を氷浴内で冷却する。1mlの4M 水酸化カリウム溶液を添加後、混合物を周囲温度で1時間撹拌する。溶液を1Mの塩酸で中和し、メタノールを蒸留する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。
収量:0.078g(理論の90%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 436/438 (塩素) [M+H]+
3.5mlのテトラヒドロフラン中の0.20gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.19gのトリフェニルホスフィン、56mgのフェノール及び最後に0.14mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加える。この溶液を周囲温度で撹拌する。1時間後、さらに0.18gのトリフェニルホスフィンと0.14mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加え、2時間及び4時間後、各場合に50mgのフェノールを添加する。周囲温度でトータル18時間の撹拌後、メタノールを加えて溶液を完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→20:1)。
収量:0.13g(理論の55%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 488/490 (塩素) [M+NH4]+
(1) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 421/423 (塩素) [M+NH4]+
(2) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
1.5mlのトルエン中の0.10gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-ヨード-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.95mlのトリス-(トリメチルシリル)シランと12mgのアゾビスイソブチロニトリルを加える。溶液を密封フラスコ内で120℃にて22時間撹拌してからメタノールで希釈する。溶液をエバポレートし、残留物を1Mの塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.062g(理論の83%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396/398 (塩素) [M+NH4]+
3mlのジメチルホルムアミド中の0.23gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-ヨード-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと0.15mlのチオ酢酸の氷冷溶液に0.58gの炭酸セシウムを加える。混合物を周囲温度で14時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.185g(理論の90%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470/472 (塩素) [M+NH4]+
2.5mlのメタノール中の0.145gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アセチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に4Mの水酸化カリウム溶液0.12mlを加える。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから1Mの塩酸で中和する。メタノールの除去後、塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相をエバポレートして残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.105g(理論の80%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 428/430 (塩素) [M+NH4]+
2mlのジメチルホルムアミド中の0.082gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メルカプト-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に0.095gの炭酸セシウムを加える。溶液を氷浴内で5分撹拌してから16μlのヨウ化メチルと混ぜ合わせる。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから水で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.014g(理論の17%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 442/444 (塩素) [M+NH4]+
7mlの1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール中の0.16gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に0.1mlの過酸化水素溶液(水中35%)を加える。溶液を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で2時間撹拌する。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→5:1)。
収量:0.12g(理論の72%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 441/443 (塩素) [M+H]+
8mlのジクロロメタン中の0.26gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に0.31gのメタ-クロロ過安息香酸(水中77%)を加える。溶液を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で2時間撹拌する。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.19g(理論の68%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474/476 (塩素) [M+NH4]+
6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸ジメチルアミド
収量:0.11g(理論の86%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 436/438 (塩素) [M+H]+
(1) 6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸アミド
(2) 6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸メチルアミド
(3) 6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸 ベンジルアミド
6.6mlのジクロロメタン中の0.33gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼンの氷冷溶液に2mgの2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシを添加後、13.5mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液中の76mgの臭化カリウムと0.10gのテトラブチルアンモニウムブロミドの溶液を加える。1.35mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、0.65mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び1.8mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)の溶液を激しく撹拌しながら滴加する。1時間及び2時間撹拌後、各場合0.25mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、0.13mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び0.32mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)の溶液を滴加する。氷浴内でさらに1時間後、4Mの塩酸で溶液をpH=1に調整してジクロロメタン(1×)と酢酸エチル(3×)で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物を4mlのトリフルオロ酢酸(水中80%)に取る。溶液を周囲温度で2時間撹拌してから水で希釈する。溶液を蒸発乾固させ、残留物を1Mの塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量:0.16g(理論の60%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 426/428 (塩素) [M+NH4]+
2mlのジメチルホルムアミド中の0.15gの6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸の溶液に90mgの炭酸カリウムを加え、混合物を周囲温度で15分撹拌する。次に、15μlのヨウ化メチルを加え、混合物を一晩撹拌する。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量:0.07g(理論の47%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 440/442 (塩素) [M+NH4]+
2mlのジクロロメタン中の0.25gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[3,4-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼンの氷冷溶液に73μlのテトラフルオロホウ酸(水中42%)を加える。次に、0.25mlのトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)をゆっくり滴加する。氷浴内で20分撹拌後、さらに0.13ml、さらに20分後に0.06ml、かつさらに20分後に0.06mlのトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)を滴加する。氷浴内でさらに30分後、混合物を水で希釈し、溶液をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物を2.5mlのトリフルオロ酢酸(水中80%)に取る。溶液を周囲温度で2時間撹拌してから4Mの水酸化カリウム溶液で中和する。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→20:1)。
収量:0.10g(理論の50%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 426/428 (塩素) [M+NH4]+
上記実施例及び他の文献公知の方法と同様に以下の化合物も調製される。
〔実施例A〕
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠剤は以下の成分を含む:
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法:
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った組成物を篩い(2.0mmのメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って(1.5mmのメッシュサイズ)潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量:220mg
直径:10mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠剤は以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製法:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量:300mg
ダイ:10mm、フラット
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1カプセルは以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製法:
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物質:約320mg
カプセルシェル:1号サイズの硬ゼラチンカプセル
150mgの活性物質を含有する座剤
1座剤は以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製法:
座剤練薬を溶融させた後、その中に活性物質を均質に分散させ、該溶融物をチルド型に注ぐ。
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01Nの塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 2.0ml
製法:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 10.0ml
製法:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
Claims (25)
- 下記一般式のD-キシロピラノシル置換フェニル、その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は完全にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、このときアルキル基はフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR1とR2が結合している場合、R1とR2が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ(部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい)を形成するようにR1とR2が一緒に結合していてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR3とR4が結合している場合、R3とR4が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ(部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい)を形成するようにR3とR4が一緒に結合していてもよく、
R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、かつ
RNは、相互独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
Lは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの中から相互独立に選択され、
R7a、R7b、R7cは、相互独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルの中から選択される意味を有し、
Xは、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、(アリール-C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、アリールカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールオキシ-C1-3-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、 C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アリールスルファニル-C1-3-アルキル、アリールスルホニル-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、C1-4-アルキルカルボニルスルファニル-C1-3-アルキル又はシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
Xがヒドロキシメチルを意味することは除外され、
Zは、酸素、メチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレン又はカルボニルを表し;
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基(同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよい)を表し;かつ
上記基の定義で用いた用語ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっているピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル若しくはイミダゾリル基、
又は1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を表し、
さらに上記ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよく;
さらに上記基の定義で言及したN-ヘテロシクロアルキル基は飽和炭素環式環(該環中にイミノ基を含み、該環中に、任意に置換されていてもよい別のイミノ基又はO若しくはS原子を含んでよい)を意味し、かつ
特に断らない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分岐していてよい。) - R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを表し、このときシクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル、アルケニル及びアルキニル基が部分的又は全体的にフッ素化されていてもよいことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- R3が、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ及びヒドロキシを表し、このとき該シクロアルキル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル基が部分的又は全体的にフッ素化されていてもよいことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- Xが、水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル又はC1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルを表し、このときアルキル基が一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、或いは塩素又はシアノで一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子のアルキルを表すXはヒドロキシ置換基を有しうることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- Xが、C1-4-アルキルオキシメチル、C3-7-シクロアルキルオキシメチル又はアリールオキシメチルを表し、
このとき前記アリール基はフェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、かつLは請求項1に従って定義されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。 - Xが、メルカプトメチル、C1-4-アルキルスルファニルメチル又はC1-4-アルキルカルボニルスルファニルメチルを表すことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- Xが、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-6-アルキルスルホニルオキシメチル、アリールスルホニルオキシメチル又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシメチルを表し、
このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは一塩素化又は二塩素化されていてもよく、かつ上記アリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシアノの中から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。 - R2が、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルを表すことを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- R4とR5が、相互独立に水素又はフッ素を表すことを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- Zが、酸素又はメチレンを表すことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- R7a、R7b、R7cが、相互独立に水素、(C1-5-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、好ましくは水素を表すことを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩の、医薬組成物としての使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を含んでよい、医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することによって影響を与えうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩の、代謝障害の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための使用。
- 前記代謝障害が、1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、種々起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症から成る群より選択されることを特徴とする請求項18記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害するための医薬組成物を調製するための使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩の、膵臓β細胞の変性を予防するための医薬組成物及び/又は膵臓β細胞の機能を改善し、及び/又は回復させるための医薬組成物を調製するための使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩の、利尿薬又は抗高血圧薬を調製するための使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14記載の生理学的に許容しうる塩を1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項16記載の医薬組成物の調製方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、
下記一般式II:
R'は、H、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し(前記アルキル又はアリール基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい);
R8a、R8b、R8cは、相互独立に、基R7a、R7b、R7cについて与えた意味の1つを有し、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール若しくはアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール若しくはアセタール基を表し(各場合2個の隣接基R8a、R8b、R8c、R8dが環式ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成していてよく、このとき上記エチレンブリッジが2個の酸素原子及び該ピラノース環の結合している2個の炭素原子と一緒に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しており、かつアルキル、アリール及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、かつベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよい);かつ
Ra、Rb、Rcは、相互独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し(該アリール又はアルキル基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい);
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表し;
かつX、Z、R1〜R5、R7a、R7b、R7cは、請求項1〜13で与えた意味を有する)
の化合物を酸の存在下で還元剤と反応させ、かつ同時又はその後に、存在するいずれの保護基も切断し;
必要な場合、上記反応で用いたいずれの保護基も切断し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、若しくはヒドロキシ基を置換し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、
下記一般式III:
R8a、R8b、R8cは、相互独立に、基R7a、R7b、R7cについて与えた意味の1つを有し、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール若しくはアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール若しくはアセタール基を表し(各場合2個の隣接基R8a、R8b、R8c、R8dが環式ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成していてよく、このとき上記エチレンブリッジが2個の酸素原子及び該ピラノース環の結合している2個の炭素原子と一緒に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しており、かつアルキル、アリール及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、かつベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく;かつR8a、R8b、R8cの少なくとも1つは水素を意味しない);かつ
Ra、Rb、Rcは、相互独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し(該アリール又はアルキル基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい);
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表し;
かつX、Z、R1〜R5、R7a、R7b、R7cは、請求項1〜13で与えた意味を有する)
の化合物において、
水素を意味しない基R8a、R8b又はR8cを除去し、かつ
必要な場合、上記反応で用いたいずれの保護基も切断し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、若しくはヒドロキシ基を置換し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
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