TWI523652B - 氘化苄基苯衍生物及使用方法 - Google Patents

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TWI523652B TW098123938A TW98123938A TWI523652B TW I523652 B TWI523652 B TW I523652B TW 098123938 A TW098123938 A TW 098123938A TW 98123938 A TW98123938 A TW 98123938A TW I523652 B TWI523652 B TW I523652B
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Description

氘化苄基苯衍生物及使用方法
本發明係提供組合物，其包含對於鈉依賴性葡萄糖共輸送子SGLT具有抑制作用之化合物。本發明亦提供使用該化合物之醫藥組合物與方法，獨立地或併用其他治療劑，用於治療受SGLT抑制所影響之疾病與症狀。
本申請案係主張2008年7月15日提出申請之美國臨時申請案號61/134,968之權益，其係據此併入供參考。
根據世界衛生組織，全世界大約1億5千萬人具有糖尿病。糖尿病之兩種主要形式為第1型糖尿病，其中胰臟不能產生胰島素，與第2型糖尿病，其中身體不能對所產生之胰島素適當地回應(胰島素抗藥性)。第2型糖尿病顯然是最常見的，其係構成所有糖尿病病例之約90%。在兩種糖尿病類型中，胰島素作用或對胰島素之適當回應之不存在會造成提高之血清葡萄糖含量(高血糖)。與糖尿病有關聯之嚴重併發症包括視網膜病(導致視覺損害或失明)、心血管疾病、腎病、神經病、潰瘍及糖尿病患者之足部疾病。
患有第1型糖尿病之個體目前需要胰島素療法。雖然在許多病例中，第2型糖尿病可以飲食與運動處理，但亦經常需要藥物介入。除了被約三分之一患有第2型糖尿病之病患所需要之胰島素以外，現行抗糖尿病治療劑包括雙縮胍類(其會降低肝臟中之葡萄糖生產，且增加對胰島素之敏感性)、磺醯基脲類與美革里汀奈類(meglitinide)(其會刺激胰島素生產)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(其會減緩澱粉吸收與葡萄糖生產)及噻唑啶二酮類(其會增加胰島素敏感性)。此等醫藥係經常合併使用，而儘管如此可能不會提供適當血糖控制或可能產生不想要之副作用。此種副作用包括乳酸酸毒症(雙縮胍類)、低血糖(磺醯基脲類)及水腫與體重增加(噻唑啶二酮類)。
關於在糖尿病及相關病症中之治療介入之一項有希望標的係為腎臟之葡萄糖輸送系統。細胞葡萄糖輸送係藉由輔助("被動")葡萄糖輸送子(GLUT)或鈉依賴性("主動")葡萄糖共輸送子(SGLT)進行。SGLT1主要係被發現於腸刷狀緣中，然而SGLT2係被定位於腎近基小導管中，且據報告係負責大部份藉由腎臟之葡萄糖再攝取。最近研究指出腎SGLT之抑制可為一種藉由增加被排泄在尿液中之葡萄糖量治療高血糖之有用途徑(Arakawa等人,Br J Pharmacol 132：578-86,2001；Oku等人,Diabetes 48：1794-1800,1999)。此治療途徑之可能性係進一步被以下最近發現所支持，於SGLT2基因中之突變係發生在家族腎性糖尿之病例中，其為一種顯然地良性徵候簇，其特徵為於正常血清葡萄糖含量存在下，及一般腎機能障礙或其他疾病不存在下之尿葡萄糖排泄(Santer等人,J Am Soc Nephrol 14：2873-82,2003)。
因此，會抑制SGLT(特別是SGLT2)之化合物為有希望候選者，供作為抗糖尿病藥物使用，且會提供經改良之血糖控制及缺乏此等不利作用之新穎抗糖尿病劑係為高度地想要的。
本發明係提供組合物，其包含對於鈉依賴性葡萄糖共輸送子SGLT具有抑制作用之化合物。本發明亦提供醫藥組合物與使用此化合物之方法，獨立地或併用其他治療劑，用於治療受SGLT抑制所影響之疾病與症狀，譬如：第1型糖尿病、第2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗藥性、代謝徵候簇(徵候簇X)、胰島素過多、高血壓、血尿酸過高、肥胖、水腫、脂血症障礙、慢性心臟衰竭及動脈粥瘤硬化。
於一方面，本發明之特徵為具有以下結構之化合物：
或其任何立體異構物或互變異構物，或其任何藥學上可接受之前體藥物、鹽或溶劑合物，其中
-　各R1,R2,R3,R4及R5係獨立為-H、-D、視情況經氘化之取代基或基團Q：
-　各R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16及R19係獨立為-H、-D或視情況經氘化之取代基；及
-　各R11,R12,R13,R17及R18係獨立為-H、-D或鹵素；其中
-　R1,R2,R3,R4及R5之一為基團Q；R1-R19之至少一個為-D或包含-D。
在式I化合物之某些具體實施例中：R1,R2,R3,R4及R5之一為基團Q；其餘基團R1,R2,R3,R4及R5之一表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基；其餘基團R1,R2,R3,R4及R5之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R1,R2,R3,R4及R5之一表示氫或氘；基團R6,R7,R8,R9及R10之一表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、(C1-C3烷氧基)C3-C7環烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基；其餘基團R6,R7,R8,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R6,R7,R8,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘；R14,R15及R16各獨立表示氫、(C1-C18烷基)羰基、(C1-C18烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基、(C3-C10環烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C1-C4烷基磺醯基、芳基磺醯基、(芳基)C1-C3烷基磺醯基、三甲基矽烷基或第三-丁基二甲基矽烷基；R19表示羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10環烷基)羰基氧基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、(胺基羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基)胺基羰基-(C1-C3)烷基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基-(C1-C3)烷基、(羥羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基氧基)C1-C3烷基、(芳氧基)C1-C3烷基、(雜芳基氧基)C1-C3烷基、C1-C4烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、(芳基)C1-C3烷基磺醯氧基、三甲基矽烷基氧基、第三-丁基二甲基矽烷基氧基或氰基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代，且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基之相同或不同取代基單-或二取代，而在環烷基與環烯基或部份中，一或兩個亞甲基係視情況互相獨立地被NRa、O、S、CO、SO或SO2置換；Ra係獨立表示氫、C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代。
在其他具體實施例中，R11與R12可均為-D。R13為例如-D。R1,R2,R3或R5之一可為鹵素，例如R3為-Cl。R4可為Q。
在不同具體實施例中，各R1,R2,R3,R4及R5係獨立為-H、-D、基團Q、鹵素，或視情況經氘化之取代基，選自羥基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之烷環烷基；各R6,R7,R8,R9,R10及R19係獨立為-H、-D、鹵素，或視情況經氘化之取代基，選自羥基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之烷環烷基；且各R14,R15及R16係獨立為-H、-D、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷環烷基、-C(O)RA、-C(O)ORA或-C(O)NRARB，其中各RA與RB係獨立為氫、氘，或視情況經氘化之取代基，選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之芳基。例如，R4為Q，且R8為-D、鹵素，或視情況經氘化之取代基，選自羥基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之烷環烷基。在進一步具體實施例中，R2為H；R3為鹵素，例如Cl；R5,R6,R7,R9及R10為H；R8為經氘化之取代基；R11與R12均為-D；R13為-D；及/或R14,R15及R16係獨立選自H、D、-C(O)RA、-C(O)ORA或-C(O)NRARB。
在一些具體實施例中，R8為經氘化之取代基。
在一些具體實施例中，組合物包含選自下列組成之組群之化合物：
或其任何立體異構物或互變異構物，或其任何藥學上可接受之前體藥物、鹽或溶劑合物。
在本文所述之任何組合物中，組合物係進一步包含胺基酸(例如為與本文中所述之任何式(I)或(II)化合物之共晶體)。在一些具體實施例中，胺基酸為L-苯丙胺酸或L-脯胺酸。在一些具體實施例中，式(I)化合物與1或2個胺基酸之共晶體係選自下列：
在一些具體實施例中，R1-R19包含1,2,3,4或5個氘原子。
在進一步具體實施例中，組合物進一步包含藥學上可接受之載劑，且式(I)化合物係以有效量存在。
本發明之特徵亦為具有下式之化合物：
或其任何非對映異構物、互變異構物或異構物，或其任何藥學上可接受之前體藥物、鹽或溶劑合物，其中
-　各R1,R2,R3,R4及R5係獨立為-H、-D、視情況經氘化之取代基或基團Q：
-　A係選自氧與單鍵組成之組群；
-　G係選自下列組成之組群：
-　各R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16,R19及R21係獨立為-H、-D或視情況經氘化之取代基；且
-　各R11,R12,R13,R17,R18,R20及R22係獨立為-H、-D或鹵素；其中
-　R1,R2,R3,R4及R5之一為基團Q；
-　R23為CH2、NH、O或S；且R1-R23之至少一個為-D或包含-D。在某些具體實施例中，G為G6。在進一步具體實施例中，R21為羥基。
在式II化合物之其他具體實施例中：R1,R2,R3,R4及R5之一為基團Q；其餘基團R1,R2,R3,R4及R5之一表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基；其餘基團R1,R2,R3,R4及R5之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基，其餘基團R1,R2,R3,R4及R5之一表示氫或氘；基團R6,R7,R8,R9及R10之一表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基，其餘基團R6,R7,R8,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基，其餘基團R6,R7,R8,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘；R14,R15及R16各獨立表示氫、(C1-C18烷基)羰基、(C1-C18烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基、(C3-C10環烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C1-C4烷基磺醯基、芳基磺醯基、(芳基)C1-C3烷基磺醯基、三甲基矽烷基或第三-丁基二甲基矽烷基，R19係獨立表示羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10環烷基)羰基氧基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、(胺基羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基)胺基羰基-(C1-C3)烷基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基-(C1-C3)烷基、(羥羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基氧基)C1-C3烷基、(芳氧基)C1-C3烷基、(雜芳基氧基)C1-C3烷基、C1-C4烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、(芳基)C1-C3烷基磺醯氧基、三甲基矽烷基氧基、第三-丁基二甲基矽烷基氧基或氰基；且R21為H、D或羥基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代，且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基之相同或不同取代基單-或二取代，而在環烷基與環烯基或部份中，一或兩個亞甲基係視情況互相獨立地被NRa、O、S、CO、SO或SO2置換；Ra係獨立表示氫、C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代。
在不同具體實施例中，G為G1，R22為-D，及/或R11與R12均為-D。在一些具體實施例中，G1具有下列結構：
在其他具體實施例中，各R1,R2,R3,R4及R5係獨立為-H、-D、基團Q、鹵素，或視情況經氘化之取代基，選自羥基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之烷環烷基；各R6,R7,R8,R9,R10及R19係獨立為-H、-D、鹵素，或視情況經氘化之取代基，選自羥基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之烷環烷基；且各R14,R15及R16係獨立為氫、氘、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷環烷基、-C(O)RA、-C(O)ORA或-C(O)NRARB，其中各RA與RB係獨立為氫、氘，或視情況經氘化之取代基，選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之芳基。例如，R4為Q，且R8為視情況經氘化之取代基，選自視情況經取代之烷基與視情況經取代之烷氧基。
在一些具體實施例中，式(II)化合物係選自下列基團：
或其任何立體異構物或互變異構物，或其任何藥學上可接受之前體藥物、鹽或溶劑合物。
在某些具體實施例中，組合物進一步包含藥學上可接受之載劑，且式(II)化合物係以有效量存在。
在基團係被描述為具有選用取代基之情況下(例如在式(I)中之任何R1-R19或在式(II)中之任何R1-R21)，此種取代基可選自下列組成之組群：鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8環烯基、(C3-C8環烷基)C1-C6烷基、(C3-C8環烷基)C2-C6烯基、(C3-C8環烷基)C1-C6烷氧基、(C3-C8環烷氧基)C1-C6烷氧基、C3-C7雜環基、(C3-C7雜環基)C1-C6烷基、(C3-C7雜環基)C2-C6烯基、(C3-C7雜環基)C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、(C1-C6鹵烷氧基)C1-C6烷氧基、羥基、羧基、酮基、硫基、C1-C6烷硫基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、硝基、氰基、胺基、C1-C6烷胺基、二-(C1-C6烷基)胺基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)胺基羰基、二-(C1-C6烷基)胺基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺醯基及芳基磺醯基或如本文中所述之任何取代基。此種取代基可為未經氘化或經氘化。在經氘化之取代基中，至少一個氫已被氘置換；例如2,3,4,5或6個氫係被氘置換。在一些經氘化之取代基中，全部氫均已被氘置換。在一些具體實施例中，取代基未被進一步取代。關於各種基團之其他選用取代基係描述於本文中。本發明化合物可包含例如1-5個氘原子。
本發明之進一步特徵為組合物，其包含任何上述式I或II化合物，且具有關於氘之同位素富含因子為至少5，例如至少500、1000或3000。本發明之特徵亦為醫藥組合物，其包含任何上述式I或II化合物與藥學上可接受之載劑，且具有關於氘之同位素富含因子為至少5，例如至少500、1000或3000。醫藥組合物係經調配，例如供非立即釋出，例如以口服、非經腸、系統或面頰投藥，或作成積貯製劑。
本文中所述之任何本發明化合物與組合物亦可被採用於治療或預防受鈉依賴性葡萄糖輸送子(SGLT)之抑制所影響疾病之方法中，該疾病譬如第1型糖尿病、第2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗藥性、代謝徵候簇(徵候簇X)、胰島素過多、高血壓、血尿酸過高、肥胖、水腫、脂血症障礙、慢性心臟衰竭或動脈粥瘤硬化。此等方法可進一步包括投予第二種治療劑，例如抗糖尿病劑、脂質-降低/脂質-調制劑、用於治療糖尿病併發症之藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗高尿酸血症劑、用於治療慢性心臟衰竭之藥劑或用於治療動脈粥瘤硬化之藥劑。
於另一方面，本發明之特徵為一種富含二芳基亞甲基化合物之氘含量之方法，其中該方法包括
(a)合併：
(i)具有根據之結構之二芳基亞甲基化合物，其中R'為H或D，且各Ar1與Ar2係獨立為視情況經取代之芳基；與
(ii)包含氧化氘與氫化鈉之混合物，例如經分散於礦油中；及
(iii)相轉移觸媒；其中試劑(i)、(ii)及(iii)之組合會造成氘之併入於該二芳基亞甲基化合物之亞甲橋基上；與
(b)視情況將步驟(a)中所得之產物與試劑(ii)及(iii)合併一或多次。
在一些具體實施例中，(ii)之混合物進一步包含礦油。在其他具體實施例中，步驟(a)之混合物係在20-30℃下攪拌至少30分鐘(例如1-24小時)。
在一些具體實施例中，氫化鈉係被分散於礦油中，作成50%-75%(w/w)分散液，例如60%分散液。
在其他具體實施例中，相轉移觸媒為四烷基銨鹽，例如四丁基銨酸性硫酸鹽。
於又其他具體實施例中，R'與R"各為視情況經取代之苯基。在進一步具體實施例中，各R'與R"具有下列結構：，其中各R6,R7,R8,R9及R10係獨立為氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)Cl-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基，且其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代，且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基之相同或不同取代基單-或二取代，而在環烷基與環烯基或部份中，一或兩個亞甲基係視情況互相獨立地被NRa、O、S、CO、SO或SO2置換；Ra係獨立表示氫、C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代。
其他特徵與優點將自下文說明與請求項而明瞭。
定義
於本文中使用之"醯基"一詞表示如本文定義之烷醯基或芳醯基。
於本文中使用之"烷醯基"一詞表示經過如本文所定義羰基連接至母分子基團之如本文定義之烷基或氫，且其實例為甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。舉例之未經取代之烷醯基包含2至7個碳。
於本文中使用之"Cx-y烷芳基"一詞表示式-RR'之化學取代基，其中R為x至y個碳之伸烷基，且R'為如本文別處所定義之芳基。同樣地，所謂"Cx-y烷雜芳基"一詞係意指式-RR"之化學取代基，其中R為x至y個碳之伸烷基，且R"為如本文別處所定義之雜芳基。以字首"烷-"置於前之其他基團係以相同方式定義。舉例之未經取代之烷芳基係具有7至16個碳。
"烷環烷基"一詞表示經過伸烷基連接至母分子基團之環烷基。
於本文中使用之"烯基"一詞表示2至6個碳(除非另有指明)之單價直鏈或分枝鏈基團，含有一或多個碳-碳雙鍵。基團可為線性或分枝鏈，呈E或Z形式，且在指定情況下，視情況被一至三個如本文定義之取代基取代。烯基之說明例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,3-丁二烯基等。較佳烯基包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。較佳之選用取代基包括氘、鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。"烯氧基"表示式-OR之化學取代基，其中R為1至6個碳之烯基。
"烷雜環基"一詞表示經過伸烷基連接至母分子基團之雜環族基團。舉例之未經取代之烷雜環基係具有2至14個碳。
"烷氧基"一詞表示式-OR之化學取代基，其中R為1至6個碳之烷基，除非另有指明。烷氧基之說明例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基等。較佳烷氧基包括甲氧基與乙氧基。
"烷氧烷基"一詞表示被烷氧基取代之烷基。舉例之未經取代烷氧烷基包含2至12個間之碳。
於本文中使用之術語"烷基"與字首"烷-"係包含1至6個碳之直鏈與分枝鏈飽和基團兩者，除非另有指明。烷基之實例為甲基、乙基、正-與異-丙基、正-,第二-,異及第三-丁基、正-戊基、異戊基(isopentyl)(異戊基(isoamyl))、新戊基及正-己基。較佳烷基包括甲基、乙基、正-丙基及異丙基。烷基可視情況被一、二、三個取代基取代，或在兩個碳或更多個之烷基之情況中被四個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：(1)一至六個碳原子之烷氧基；(2)一至六個碳原子之烷基亞磺醯基；(3)一至六個碳原子之烷基磺醯基；(4)胺基；(5)芳基；(6)芳烷氧基；(7)芳醯基；(8)疊氮基；(9)羧醛；(10)三至八個碳原子之環烷基；(11)鹵基；(12)雜環基；(13)(雜環)氧基；(14)(雜環)醯基；(15)羥基；(16)N-保護之胺基；(17)硝基；(18)酮基；(19)三至八個碳原子之螺環基；(20)一至六個碳原子之硫代烷氧基；(21)硫醇；(22)-CO2RA，其中RA係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，(c)烷芳基，及(d)氫，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(23)-C(O)NRBRC，其中各RB與RC係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(24)-SO2RD，其中RD係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，及(c)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(25)-SO2NRERF，其中各RE與 RF係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；及(26)-NRGRH，其中各RG與RH係獨立選自下列組成之組群：(a)氫；(b)N-保護基；(c)一至六個碳原子之烷基；(d)二至六個碳原子之烯基；(e)二至六個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(h)三至八個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子，其中於一項具體實施例中，沒有兩個基團係經過羰基或磺醯基結合至氮原子。較佳之選用取代基包括氘、鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
於本文中使用之"伸烷基"一詞表示飽和二價烴基，其係藉由兩個氫原子之移除而衍生自直鏈或分枝鏈飽和烴，且其實例為亞甲基、伸乙基、異伸丙基等。
於本文中使用之"烷基亞磺醯基"一詞表示經過-S(O)-基團連接至母分子基團之烷基。舉例之未經取代之烷基亞磺醯基係具有1至6個碳。
於本文中使用之"烷基磺醯基"一詞表示經過-SO2-基團連接至母分子基團之烷基。舉例之未經取代之烷基磺醯基係具有1至6個碳。
於本文中使用之"烷基亞磺醯基烷基"一詞表示被烷基亞磺醯基取代之如本文定義之烷基。舉例之未經取代之烷基亞磺醯基烷基係具有2至12個碳。
於本文中使用之"烷基磺醯基烷基"一詞表示被烷基磺醯基取代之如本文定義之烷基。舉例之未經取代之烷基磺醯基烷基係具有2至12個碳。
於本文中使用之"炔基"一詞表示二至六個碳原子之單價直鏈或分枝鏈基團，含有碳-碳參鍵。炔基可為線性或分枝鏈，且在指定情況下，視情況被一至三個如本文中之取代基取代。炔基之說明例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。較佳炔基包括乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。較佳之選用取代基包括氘、鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。"炔氧基"表示式-OR之化學取代基，其中R為1至6個碳之炔基。
於本文中使用之"胺基"一詞表示-NH2、-NHRN1或-N(RN1)2，其中各RN1係獨立為H、OH、NO2、NH2、NRN2 2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之C1-4烷環烷基、視情況經取代之C1-4烷芳基、視情況經取代之C1-4烷雜環基、視情況經取代之C1-4烷雜芳基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C2-9雜環基或N-保護基，或兩個RN1係合併以形成視情況經取代之C2-9雜環基或N-保護基，且其中各RN2係獨立為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。於一項較佳具體實施例中，胺基為-NH2或-NHRN1，其中各RN1係獨立為OH、NO2、NH2、NRN2 2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基，且各RN2可為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。
於本文中使用之"胺基酸"係指包含胺基官能基與羧官能基之化合物。胺基酸之類型包括"α-胺基酸"，其中胺基與羧基團係被連接至相同碳。在"β-胺基酸"中，胺基所連接之碳係鄰近羧基所連接之碳，而在"γ-胺基酸"中，有另一個插入碳。胺基酸可具有L-組態(例如天然胺基酸具有L-組態)或D-組態。胺基酸包括天然胺基酸與非天然胺基酸。"天然胺基酸"係指天然地產生或在哺乳動物中發現之胺基酸。天然胺基酸可被標準遺傳密碼編碼，或可由於例如轉譯後改質所造成。天然胺基酸包括二十種蛋白質原L-胺基酸(丙胺酸(A)、半胱胺酸(C)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)、天冬素(N)、麩醯胺(Q)、組胺酸(H)、精胺酸(R)、離胺酸(K)、異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)、甘胺酸(G)及脯胺酸(P))。供使用於本發明之任何組合物與方法中之較佳天然胺基酸包括L-苯丙胺酸與L-脯胺酸。"非天然胺基酸"係為非天然地產生(例如被遺傳密碼編碼或由於轉譯後改質所造成)或天然地在哺乳動物中發現之胺基酸。非天然胺基酸包括於正常情況下不會存在於蛋白質中之胺基酸(例如具有D-組態之α-胺基酸或其(D,L)-異構混合物)、天然生成胺基酸之同系物、天然生成胺基酸之α,α-二取代類似物或其中胺基酸側鏈已藉一或兩個亞甲基縮短或加長至高達10個碳原子之α-胺基酸。
於本文中使用之"胺基烷基"一詞表示被胺基取代之如本文定義之烷基。
於本文中使用之"芳烷氧基"一詞係指如上文所述之一至六個碳之烷氧基，被如本文中所述之芳基取代。舉例之未經取代之芳烷氧基係具有7至16個碳。
於本文中使用之"芳基"一詞表示單-或雙環狀碳環族環系統，具有六至十個碳原子，形成一或兩個芳族環，且其實例為苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、氫茚基、茚基等，並可視情況被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：(1)一至六個碳原子之烷醯基；(2)一至六個碳原子之烷基；(3)一至六個碳原子之烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(5)一至六個碳原子之烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(7)一至六個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)一至六個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)一至六個碳原子之疊氮基烷基；(17)羧醛；(18)(羧醛)烷基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(19)三至八個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子；(21)鹵基；(22)一至六個碳原子之鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環基)氧基；(25)(雜環基)醯基；(26)羥基；(27)一至六個碳原子之羥烷基；(28)硝基；(29)一至六個碳原子之硝基烷基；(30)N-保護之胺基；(31N-保護之胺基烷基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(32)酮基；(33)一至六個碳原子之硫代烷氧基；(34)硫代烷氧基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q為零至四之整數，且RA係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，(c)烷芳基，及(d)氫，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q為零至四之整數，且其中RB與RC係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q為零至四之整數，且RD係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，及(c)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q為零至四之整數，且其中各RE與RF係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q為零至四之整數，且其中各RG與RH係獨立選自下列組成之組群：(a)氫；(b)N-保護基；(c)一至六個碳原子之烷基；(d)二至六個碳原子之烯基；(e)二至六個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(h)三至八個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子，其中於一項具體實施例中，沒有兩個基團係經過羰基或磺醯基結合至氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；(46)芳烷氧基；及(47)氘。較佳芳基為苯基與萘基，視情況被選自氘、鹵基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之相同或不同取代基單-或二取代。
"芳氧基"一詞表示式-OR'之化學取代基，其中R'為6至18個碳之芳基，除非另有指明。
於本文中使用之"芳醯基"一詞表示經過羰基連接至母分子基團之芳基。舉例之未經取代之芳醯基係具有7或11個碳。
"疊氮基"一詞表示N3基團，其亦可以N=N=N表示。
"疊氮基烷基"一詞表示經過烷基連接至母分子基團之疊氮基。
於本文中使用之"胺甲醯基"一詞係指形式-OC(O)N(R1)(R2)之單價基團，其中各R1與R2係獨立選自氫、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基或芳基，當此種術語係定義於本文中時，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基或芳基係視情況經氘化。
於本文中使用之"碳酸酯"一詞係指-OC(O)OR基團，其中R為氫、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基或芳基，當此種術語係定義於本文中時，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基或芳基係視情況經氘化。
於本文中使用之"羰基"一詞表示C(O)基團，其亦可以C=O表示。
"羧醛"一詞表示CHO基團。
"羧醛烷基"一詞表示經過伸烷基連接至母分子基團之羧醛。
於本文中使用之"環烯基"一詞，單獨或併用，係指單價脂環族烴基，具有三個或更多個形成碳環之碳及至少一個碳-碳雙鍵，且在指定情況下，視情況被一至三個如本文定義之取代基取代。環烯基之說明例包括但不限於環戊烯基、環己烯基等。較佳之選用取代基包括氘、鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
於本文中使用之"環烷基"一詞表示三至八個碳之單價飽和或不飽和非芳族環狀烴基，除非另有指明，且其實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環并[2.2.1.]庚基、環辛基、環壬基等。本發明之環烷基可視情況被以下取代，(1)一至六個碳原子之烷醯基；(2)一至六個碳原子之烷基；(3)一至六個碳原子之烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(5)一至六個碳原子之烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(7)一至六個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)一至六個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)一至六個碳原子之疊氮基烷基；(17)羧醛；(18)(羧醛)烷基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(19)三至八個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子；-26-(21)鹵基；(22)一至六個碳原子之鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環基)氧基；(25)(雜環基)醯基；(26)羥基；(27)一至六個碳原子之羥烷基；(28)硝基；(29)一至六個碳原子之硝基烷基；(30)N-保護之胺基；(31)N-保護之胺基烷基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(32)酮基；(33)一至六個碳原子之硫代烷氧基；(34)硫代烷氧基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q為零至四之整數，且RA係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，(c)烷芳基，及(d)氫，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q為零至四之整數，且其中RB與RC係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q為零至四之整數，且其中RD係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，及(c)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q為零至四之整數，且其中各RE與RF係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q為零至四之整數，且其中各RG與RH係獨立選自下列組成之組群：(a)氫；(b)N-保護基；(c)一至六個碳原子之烷基；(d)二至六個碳原子之烯基；(e)二至六個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(h)三至八個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子，其附帶條件是，沒有兩個基團係經過羰基或磺醯基結合至氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基；以及(47)氘。較佳之選用取代基包括氘、鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
於本文中使用之"環烷氧基"一詞表示經過氧原子連接至母分子基團之如本文定義之環烷基。舉例之未經取代之環烷氧基係具有3至8個碳。
於本文中使用時，當在本發明化合物中之特定位置係被稱為"經氘化"或"具有氘"時(元素氘在化學結構與化學式中係以字母"D"表示，而在化學名稱中係以小寫字型"d"表示，根據Boughton系統)，應明瞭的是，在該位置上氘之豐度係實質上大於0.015%之氘之天然豐度。在某些具體實施例中，本發明之組合物具有最低同位素富含因子為至少5(0.075%氘併入)，例如至少10(0.15%氘併入)。在其他具體實施例中，組合物具有同位素富含因子為至少50(0.75%氘併入)，至少500(7.5%氘併入)，至少2000(30%氘併入)，至少3000(45%氘併入)，至少4000(60%氘併入)，至少4500(67.5%氘併入)，至少5000(75%氘併入)，至少5500(82.5%氘併入)，至少6000(90%氘併入)，或至少6600(99%氘併入)。若本文中所述之任何化學基團、官能基或取代基具有-H，則該化學基團、官能基或取代基可被氘化。
於本文中使用之"二-(C1-C3烷基)胺基"與"二-(C1-C6烷基)胺基"術語係指被兩個基團取代之胺基，取代基係個別獨立選自C1-C3烷基或C1-C6烷基。
於本文中使用之藥劑之"有效量"一詞，係為足以達成有利或所要結果之量，譬如臨床結果，且因此"有效量"係依其中正被施用之環境而定。
於本文中使用之"酯化羥基"一詞係指其中氫已被-C(O)R基團置換之羥基，其中R為氫、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基或芳基，當此種術語係被定義於本文中時，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3C6環烷基或芳基係視情況經氘化。舉例之非限制性酯化羥基包括-OC(Q)CH3、-OC(O)CH2CH3及-OC(O)Ph。
於本文中使用之"鹵素"一詞表示溴("溴基"或"-Br")、氯("氯基"或"-Cl")、碘("碘基"或"-I")或氟("氟基"或"-F")。較佳鹵素基團為氟基、氯基及溴基。
於本文中使用之"鹵烷氧基"一詞係指被一或多個鹵素取代之如上述之烷氧基。鹵烷氧基之說明例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
除非另有指出，否則於本文中使用之"鹵烷基"一詞係指被一或多個鹵素取代之如上述之烷基。鹵烷基之說明例包括但不限於氯基甲基、二氯甲基、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基等。
於本文中使用之"雜芳烷氧基"一詞係指被如上述雜芳基取代之如上述一至六個碳之烷氧基。
於本文中使用之"雜芳基"一詞表示如本文定義之雜環之子集，其係為芳族：意即其含有4n+2個π電子在單-或多環狀環系統內。雜芳基之說明例包括但不限於吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、三基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并三基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。五-或六-員單環狀雜芳基環包括：吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、三基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。具有一至四個雜原子之八-至十-員雙環狀雜芳基環包括：喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并三基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基等。較佳之選用取代基包括一、二、三、四或五個相同或不同取代基，選自氘、鹵基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
除非另有指明，否則於本文中使用之"雜環基"或"雜環"術語表示5-,6-或7-員環，含有一、二、三或四個雜原子，獨立選自下列組成之組群：氮、氧及硫。5-員環具有零至兩個雙鍵，而6-與7-員環具有零至三個雙鍵。"雜環基"一詞亦表示具有橋接多環狀結構之雜環族化合物，其中一或多個碳及/或雜原子係橋接單環狀環之兩個非相鄰成員，例如啶基。"雜環"一詞包括雙環狀、三環狀及四環狀基團，其中任何上述雜環狀環係經稠合至一、二或三個環，例如芳基環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環，及另一種單環狀雜環，譬如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。經稠合雜環之實例包括托品烷與1,2,3,5,8,8a-六氫吲。雜環族包括吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡啶基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、吡基、六氫吡基、嘧啶基、嗒基、唑基、四氫唑基、異唑基、異四氫唑基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑啶基、異噻唑基、異吲唑基、三唑基、四唑基、二唑基、尿酸、噻二唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、哌喃基、二氫哌喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。雜環族基團亦包括下式基團
F'係選自下列組成之組群：-CH2-、-CH2O-及-O-，及G'係選自下列組成之組群：-C(O)-與-(C(R')(R"))v-，其中各R'與R"係獨立選自氫或一至四個碳原子之烷基所組成之組群，及v為一至三，且包括一些基團，譬如1,3-苯并二氧伍圜烯基、1,4-苯并二氧陸圜基等。本文中所指出之任何雜環基團可視情況被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：(1)一至六個碳原子之烷醯基；(2)一至六個碳原子之烷基；(3)一至六個碳原子之烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(5)一至六個碳原子之烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(7)一至六個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)一至六個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)一至六個碳原子之疊氮基烷基；(17)羧醛；(18)(羧醛)烷基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(19)三至八個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子；(21)鹵基；(22)一至六個碳原子之鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環基)氧基；(25)(雜環基)醯基；(26)羥基；(27)一至六個碳原子之羥烷基；(28)硝基；(29)一至六個碳原子之硝基烷基；(30)N-保護之胺基；(31)N-保護之胺基烷基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(32)酮基；(33)一至六個碳原子之硫代烷氧基；(34)硫代烷氧基烷基，其中烷基與伸烷基係獨立具有一至六個碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q為零至四之整數，且RA係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，(c)烷芳基，及(d)氫，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q為零至四之整數，且其中RB與RC係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q為零至四之整數，且其中RD係選自下列組成之組群：(a)烷基，(b)芳基，及(c)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q為零至四之整數，且其中各RE與RF係獨立選自下列組成之組群：(a)氫，(b)烷基，(c)芳基，及(d)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q為零至四之整數，且其中各RG與RH係獨立選自下列組成之組群：(a)氫；(b)N-保護基；(c)一至六個碳原子之烷基；(d)二至六個碳原子之烯基；(e)二至六個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中伸烷基係具有一至六個碳原子；(h)三至八個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基係具有三至八個碳原子，且伸烷基係具有一至十個碳原子，其中於一項具體實施例中，沒有兩個基團係經過羰基或磺醯基結合至氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；(46)芳烷氧基；及(47)氘。
於本文中使用之"雜環基氧基"一詞表示經過氧原子連接至母分子基團之如本文定義之雜環基團。
於本文中使用之"雜環醯基"一詞表示經過羰基連接至母分子基團之如本文定義之雜環基團。
於本文中使用之"羥基"一詞表示-OH基團。
於本文中使用之"羥烷基"一詞表示被一至三個羥基取代之如本文定義之烷基，其附帶條件是，不超過一個羥基可連接至烷基之單一碳原子，且其實例為羥甲基、二羥基丙基等。
於本文中使用之"同位素富含因子"一詞，係指組合物之同位素豐度對所指定同位素之天然豐度之比例。例如，氘具有天然豐度為0.015%。於所指定位置上具有例如45%氘併入之化合物，在該位置上係具有相對於氘之天然豐度之同位素富含因子為3000。
於本文中使用之"硝基"一詞表示-NO2基團。
"非立即釋出"一詞係定義在Re mington：製藥科學與實務,第21版,Gennaro編著,Lippencott Williams & Wilkins(2005)中。正如其中所討論者，立即與非立即釋出可參考下列反應式，以動力學方式定義：
"吸收庫"表示在特定吸收位置上所投予藥物之溶液，且kr、ka及ke係個別為關於(1)藥物自配方釋出，(2)吸收，及(3)排除之第一階速率常數。對於立即釋出劑型，關於藥物釋出之速率常數kr係遠大於吸收率常數ka。對於非立即釋出配方，相反情況為真實，意即kr<<ka，以致藥物自劑型釋出之速率為藥物傳輸至標的區域中之速率限制步驟。
"非立即釋出"一詞係指一種藥物配方，其係提供藥物之逐漸釋出，歷經長期時間，例如12小時或更長，且較佳(惟並非必須)係造成藥物之實質上恒定血液含量，歷經長期時間。於本文中使用之"延遲釋出"一詞係指會完整通過胃且溶解於小腸中之醫藥製劑。
於本文中使用之"酮基"一詞表示=O。
於本文中使用之"全氟烷基"一詞表示如本文定義之烷基，其中結合至烷基之各氫基已被氟化物基團取代。全氟烷基之實例為三氟甲基、五氟乙基等。
於本文中使用之"全氟烷氧基"一詞表示如本文定義之烷氧基，其中結合至烷氧基之各氫基已被氟化物基團取代。
於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，表示此等鹽，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險比。藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，S. M Berge等人係在J. Pharmaceutical Sciences 66：1-19,1977中詳細地描述藥學上可接受之鹽。此等鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態鹼與適當有機酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒性銨、四級銨，及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
於本文中使用之"Ph"一詞係意謂苯基。
於本文中使用之"溶劑合物"一詞係意謂本發明之化合物，其中適當溶劑之分子係被併入晶格中。適當溶劑在所投予之劑量下為生理學上可容許。適當溶劑之實例為乙醇、水等。當水為溶劑時，該分子係被稱為"水合物"。
於本文中使用之"螺環"一詞表示伸烷基雙基，其兩端係結合至母基團之相同碳原子，以形成螺環狀基團，以及雜伸烷基雙基，其兩端係結合至相同原子。
於本文中使用之"磺醯基"一詞表示-S(O)2-基團。
於本文中使用之"硫代烷雜環基"一詞表示被雜環基取代之硫代烷氧基。
於本文中使用之"硫代烷氧基"一詞表示經過硫原子連接至母分子基團之烷基。舉例之未經取代之烷硫基係具有1至6個碳。
"硫醇"一詞表示-SH基團。
當於本文中使用時，且正如此項技藝中所充分明瞭者，"治療"係為獲得有利或所要結果(譬如臨床結果)之途徑。有利或所要結果可包括但不限於一或多種病徵或症狀之減輕或改善；疾病、病症或症狀程度之縮小；疾病、病症或症狀之安定化(意即不會惡化)狀態；預防疾病、病症或症狀之擴散；延遲或減緩疾病、病症或症狀之進展；疾病、病症或症狀之改善或舒減；及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。於本文中使用之"進行治療"與"治療作業"術語亦可指延遲此術語所應用之疾病或症狀或此種疾病或症狀之一或多種病徵之展開，阻滯或逆轉其進展，或減輕或預防。
其他特徵與優點將從下文詳細說明與請求項而明瞭。
發明詳述
本發明係提供對於鈉依賴性葡萄糖共輸送子SGLT(例如SGLT2)具有抑制作用之化合物。根據本發明之一些化合物對於鈉依賴性葡萄糖共輸送子SGLT1亦具有抑制作用。由於本發明化合物抑制SGLT之能力，故其係適用於治療及/或預防受SGLT活性之抑制所影響之任何及所有症狀與疾病。因此，本發明化合物係適用於預防與治療疾病及症狀，特別是代謝病症，包括但不限於第1型與第2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症(譬如視網膜病、腎病[例如進行性腎病]、神經病、潰瘍、微與巨血管病及糖尿病患者之足部疾病)、胰島素抗藥性、代謝徵候簇(徵候簇X)、胰島素過多、高血壓、血尿酸過高、肥胖、水腫、脂血症障礙、慢性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化及相關疾病。
本發明亦提供根據本發明化合物之藥學上可接受鹽與前體藥物。
本發明係進一步提供醫藥組合物，其包含有效量之根據本發明化合物或化合物之混合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，在藥學上可接受之載劑中。
本發明係進一步提供合成中間物與製備本發明化合物之方法。
本發明亦提供使用根據本發明化合物之方法，獨立地或併用其他治療劑，用於治療可受SGLT抑制所影響之疾病與症狀。
本發明亦提供使用根據本發明之化合物以製備藥劑之方法，該藥劑係用於治療可受SGLT抑制所影響之疾病與症狀。
化合物與製備方法
本發明係提供具有下式之化合物：
或其任何非對映異構物、互變異構物或異構物，或其任何藥學上可接受之前體藥物、鹽或溶劑合物，其中
-　各R1,R2,R3,R4及R5係獨立為-H、-D、視情況經氘化之取代基或基團Q：
-　各R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16及R19係獨立為-H、-D或視情況經氘化之取代基；及
-　各R11,R12,R13,R17及R18係獨立為-H、-D或鹵素；其中
-　R1,R2,R3,R4及R5之一為基團Q；
-　R1-R19之至少一個為-D或包含-D。
此化合物較佳係存在於具有同位素富含因子為至少5之組合物中。
關於R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16及R19之取代基包括H、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之C3-C10環烷基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之C1-6烷芳基、視情況經取代之C2-9雜環基、羥基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之C3-C10環烷氧基、視情況經取代之C1-6硫代烷氧基、胺基及視情況經取代之C1-4烷雜環基。關於R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16及R19之其他取代基包括(芳基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷基磺醯基、(芳基)C1-C3烷基磺醯氧基、(C1-C12烷基)羰基、(C1-C12烷氧基)羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、(C1-C4烷基)羰基胺基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)羰基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、(雜芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、胺基、胺基羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰基胺基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯氧基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷基磺醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷氧基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C3-C6亞環烷基甲基、C5-C10環烯基、C5-C10環烯基氧基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、氰基、氘、二-(C1-C3烷基)胺基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、鹵基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰基胺基、雜芳基氧基、氫、羥基、羥羰基、硝基、第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基氧基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三甲基矽烷基及三甲基矽烷基氧基。包含氫原子之取代基可被氘進一步取代。
在式I之較佳具體實施例中，R4為基團Q；基團R1,R2,R3及R5之三個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R1,R2,R3及R5之一係獨立表示氫或氘。於式I之特佳具體實施例中，R4為基團Q；R3係獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且R1,R2及R5各獨立表示氫或氘。在式I之更特佳具體實施例中，R4為基團Q；R3係獨立表示氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；且R1,R2及R5各獨立表示氫或氘。
在式I之某些較佳具體實施例中，R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基或(C3-C8環烷氧基)C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基或(C1-C6鹵烷氧基)C1-C6烷氧基；基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘。在式I之其他較佳具體實施例中，R8係獨立表示(C3-C8環烷氧基)C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基或(C1-C6鹵烷氧基)C1-C6烷氧基；基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘。
在式I之某些特佳具體實施例中，R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基或(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基或C1-C6烷基；且其餘基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘。在式I之其他特佳具體實施例中，R8係獨立表示(C3-C8環烷氧基)C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基或(C1-C6鹵烷氧基)C1-C6烷氧基；基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基或C1-C6烷基；且其餘基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘。
在式I之某些更特佳具體實施例中，R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基或(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；且R6,R7,R9及R10各獨立表示氫或氘。在式I之其他更特佳具體實施例中，R8係獨立表示(C3-C8環烷氧基)C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基或(C1-C6鹵烷氧基)C1-C6烷氧基；且R6,R7,R9及R10各獨立表示氫或氘。
在式I之較佳具體實施例中，R11,R12,R13,R17及R18各獨立表示氫或氘。
在式I之較佳具體實施例中，R14,R15及R16各獨立表示氫、(C1-C18烷基)羰基、芳基羰基、(C3-C10環烷基)羰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基或三甲基矽烷基。於式I之特佳具體實施例中，R14,R15及R16各獨立表示氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基或三甲基矽烷基。在式I之更特佳具體實施例中，R14,R15及R16各獨立表示氫。
在式I之較佳具體實施例中，R19係獨立表示羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、芳基羰基氧基、(C3-C10環烷基)羰基氧基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基或三甲基矽烷基氧基。於式I之特佳具體實施例中，R19係獨立表示羥基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷氧基、芳氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基或三甲基矽烷基氧基。在式I之更特佳具體實施例中，R19係獨立表示羥基。
在前述較佳具體實施例中，烷基、烯基、炔基與環烷基及環烯基或部份可被氟或氘部份或完全取代，且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基之相同或不同取代基單-或二取代；而在環烷基與環烯基或部份中，一或兩個亞甲基係視情況獨立地被N、NRa(定義於本文中)、O、S、CO、SO或SO2置換。
式IA表示式I之又其他較佳具體實施例：
其中R3係獨立表示氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基或(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；且R11，R12及R13各獨立表示氫或氘；其中至少(i)R11,R12及R13之一為氘，或(ii)R8係選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基與(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基及(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基或環烯基或部份係被氘部份或完全取代。
本發明係進一步提供具有下式之化合物：
或其任何非對映異構物、互變異構物或異構物，或其任何藥學上可接受之前體藥物、鹽或溶劑合物，其中
-　各R1,R2,R3,R4及R5係獨立為-H、-D、視情況經氘化之取代基或基團Q：
-　A係選自氧與單鍵組成之組群；
-　G係選自下列組成之組群：
-　各R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16,R19及R21係獨立為-H、-D或視情況經氘化之取代基；及
-　各R11,R12,R13,R17,R18,R20及R22係獨立為-H、-D或鹵素；其中
-　R1,R2,R3,R4及R5之一為基團Q；
-　R23為CH2、NH、O或S；且
-　R1-R23之至少一個為-D或包含-D。
此化合物較佳係存在於具有同位素富含因子為至少5之組合物中。
關於R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16,R19及R21之取代基包括H、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之C3-C10環烷基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之C1-6烷芳基、視情況經取代之C2-9雜環基、羥基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之C3-C10環烷氧基、視情況經取代之C1-6硫代烷氧基、胺基及視情況經取代之C1-4烷雜環基。關於R6,R7,R8,R9,R10,R14,R15,R16及R19之其他取代基包括(芳基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷基磺醯基、(芳基)C1-C3烷基磺醯氧基、(C1-C12烷基)羰基、(C1-C12烷氧基)羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、(C1-C4烷基)羰基胺基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)羰基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、(雜芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、胺基、胺基羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、芳基、芳基羰基、芳基羰基胺基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯氧基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷基磺醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷氧基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C3-C6亞環烷基甲基、C5-C10環烯基、C5-C10環烯基氧基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、氰基、氘、二-(C1-C3烷基)胺基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷胺基)C)-C3烷基、鹵基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基羰基胺基、雜芳基氧基、氫、羥基、羥羰基、硝基、第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基氧基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三甲基矽烷基及三甲基矽烷基氧基。包含氫原子之取代基可被氘進一步取代。
在式II之較佳具體實施例中，R4為基團Q；基團R1,R2,R3及R5之三個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R1,R2,R3及R5之一係獨立表示氫或氘。於式II之特佳具體實施例中，R4為基團Q；R3係獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且R1,R2及R5各獨立表示氫或氘。在式II之更特佳具體實施例中，R4為基團Q；R3係獨立表示氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；且R1,R2及R5各獨立表示氫或氘。
在式II之較佳具體實施例中，R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘。於式II之特佳具體實施例中，R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基或C1-C6烷基；且其餘基團R6,R7,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘。於式II之特佳具體實施例中，R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；且R6,R7,R9及R10各獨立表示氫或氘。
在式II之較佳具體實施例中，R11,R12,R13，R17,R18,R20及R22各獨立表示氫或氘。
在式II之較佳具體實施例中，R14,R15及R16各獨立表示氫、(C1-C18烷基)羰基、芳基羰基、(C3-C10環烷基)羰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基或三甲基矽烷基。於式II之特佳具體實施例中，R14,R15及R16各獨立表示氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基或三甲基矽烷基。在式II之更特佳具體實施例中，R14,R15及R16各獨立表示氫。
在式II之較佳具體實施例中，R19係獨立表示羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、芳基羰基氧基、(C3-C10環烷基)羰基氧基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基或三甲基矽烷基氧基。於式II之特佳具體實施例中，R19係獨立表示羥基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷氧基、芳氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基或三甲基矽烷基氧基。在式II之其他具體實施例中，R19為羥基。
在式II之較佳具體實施例中，R21為羥基、氫或氘。
在式II之較佳具體實施例中，R23為氧。
在前述較佳具體實施例中，烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代，且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基之相同或不同取代基單-或二取代；而在環烷基與環烯基或部份中，一或兩個亞甲基係視情況互相獨立地被N、NRa、O、S、CO、SO或SO2置換，其中Ra係選自氫、氘、(C1-C18烷基)羰基、芳基羰基、(C3-C10環烷基)羰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基或三甲基矽烷基。
式IIA表示式II之又其他較佳具體實施例：
其中R3係獨立表示氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；且R11,R12及R13各獨立表示氫或氘；其中至少(i)R11,R12,R13及R22之一為氘，或(ii)R8係選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基及(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基或部份係被氘部份或完全取代。
式IIB表示式II之又其他較佳具體實施例：
其中R3係獨立表示氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；R8係獨立表示羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基或(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基；且R11,R12及R13各獨立表示氫或氘；其中至少(i)R11,R12,R13及R22之一為氘，或(ii)R8係選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基及(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基或部份係被氘部份或完全取代。
舉例之本發明化合物包括：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d2)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d2)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-d5)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙氧基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙烯基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙炔基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙基-1,1-d2)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；及
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(羥基(甲基-d2))苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙氧基苄基)-2-((甲氧基-d3)甲基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-6-d-1,2,3-三醇；
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-羥苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(環丙基-1-d)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-6-d-1,2,3,5-四醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-((E)-丙-1-烯基)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇,L-苯丙胺酸複合物(1:1)
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-環丙氧基(乙氧基-2,2-d2))苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(乙氧基-d5)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-甲氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-羥苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3-三醇；
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3-三醇；
(1R,2S,3S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己-4-烯-1,2,3-三醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-6-d-1,2,3,5-四醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)環己酮
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己酮
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯基-3-((4-丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己酮
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-(4-(乙基-1,1-d2)苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-(乙基-1,1-d2)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；及
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物。
本發明係包括式I與II化合物之所有互變異構物及立體異構物，呈互混物或呈純或實質上純式。本發明化合物可具有不對稱中心，在碳原子處，因此式I與II化合物可以非對映異構或對掌異構形式或其混合物存在。所有構形異構物(例如順式與反式異構物)及所有光學異構物(例如對掌異構物與非對映異構物)，此種異構物之外消旋、非對映異構及其他混合物，以及溶劑合物、水合物、類質同晶型體、多晶型物及互變異構物，係在本發明之範圍內。根據本發明之化合物可使用非對映異構物、對掌異構物或外消旋混合物作為起始物質製成。再者，非對映異構物與對掌異構物產物可藉層析、分級結晶或熟諳此藝者已知之其他方法分離。
本發明亦提供式I與II化合物之前體藥物。本發明化合物之前體藥物包括但不限於羧酸酯類、碳酸酯類、半酯類、磷酯類、硝基酯類、硫酸酯類、亞碸類、醯胺類、胺基甲酸酯類、偶氮化合物、磷醯胺類、糖苷類、醚類、縮醛類及縮酮類。前體藥物酯類與碳酸酯類可使用熟諳此藝者已知之方法，例如經由使式I與II化合物之一或多個羥基與烷基、烷氧基或芳基取代之醯化試劑反應而形成，以產生甲基碳酸酯類、醋酸酯類、苯甲酸酯類、三甲基醋酸酯類等。本發明化合物之前體藥物酯類之說明例包括但不限於具有羧基部份基團之式I與II化合物，其中自由態氫係被C1-C4烷基、C1-C7烷醯氧基甲基、1-((C1-C5)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷醯氧基)-乙基、C1-C5烷氧羰基氧基甲基、1-((C1-C5)烷氧羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷氧羰基氧基)乙基、N-((C1-C5)烷氧羰基)胺基甲基、1-(N-((C1-C5)烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷胺基(C2-C3)烷基(例如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及六氫吡啶基-、四氫吡咯基-或嗎福啉基(C2-C3)烷基置換。寡肽改質物與生物可降解聚合體衍生物(例如在Int. J. Pharm. 115,61-67,1995中所述者)係在本發明之範圍內。關於選擇與製備適當前體藥物之方法係提供於例如下述中：T. Higuchi與V. Stella,"作為新穎傳輸系統之前體藥物",第14卷,ACS論集系列,1975；H. Bundgaard,"前體藥物之設計",Elsevier,1985；及"在藥物設計中之生物可逆載劑",Edward Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987。
本發明亦提供式I與II化合物及其前體藥物之藥學上可接受鹽。可作為試劑使用以製備本發明鹼性化合物之藥學上可接受酸加成鹽類之酸類係為會形成無毒性酸加成鹽者，意即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽(譬如其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酸性酒石酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(1,1'-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽))。可作為試劑使用以製備本發明酸性化合物之藥學上可接受鹼鹽之鹼類係為會與此種化合物形成無毒性鹼鹽者，包括但不限於衍生自藥理學上可接受之陽離子者，譬如鹼金屬陽離子(例如鉀、鋰及鈉)與鹼土金屬陽離子(例如鈣與鎂)，銨或水溶性胺加成鹽，譬如N-甲基葡萄糖胺(葡甲胺)與低碳烷醇銨，及藥學上可接受有機胺類(例如甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、三乙醇胺、二乙胺、第三-丁基胺、第三-辛基胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥乙胺、嗎福啉、六氫吡、脫氫松香胺、離胺酸及胍)之其他鹼鹽。
本發明亦包括以同位素方式標識之式I與II化合物，其中一或多個原子(惟氫除外)係以同位素方式標識，意即在大於天然生成者之豐度下存在於組合物中。可被併入本發明化合物中之同位素，其實例包括但不限於氘以及碳、氮、氧、氟、硫及氯之同位素(譬如3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S及36Cl)。以同位素方式標識之式I與II化合物及其前體藥物，以及式I與II化合物及其前體藥物之以同位素方式標識之藥學上可接受鹽係在本發明之範圍內。以同位素方式標識之本發明化合物可用於該化合物及其前體藥物與新陳代謝產物之組織分佈之檢測中；關於此種檢測之較佳同位素包括3H與14C。以同位素方式標識之本發明化合物及其前體藥物一般可根據本文所述之方法，藉由以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑製成。
於另一方面，本發明係包括式I與II化合物及其藥學上可接受之鹽、前體藥物及/或以同位素方式標識之化合物，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基或部份係視情況被一至三個如上文定義之取代基取代。
一般合成方法
在其他方面，本發明係提供中間物，及可用於製備下文中間物，以及式I與II化合物及其藥學上可接受之鹽與前體藥物之方法。此種方法係概述於下文一般製備方法中，其中更詳細之特定實例係於下文描述實施例之實驗段落中提出。藉由按照下文所討論之一般製備方法，或採用變型或替代方法，本發明化合物可容易地利用熟諳此藝者已知之化學反應與程序製成。除非另有指明，否則表示下文所述一般方法中之基團之變數(例如R基團)係具有如前文定義之意義。
熟諳此藝者將明瞭的是，具有各所述官能基之本發明化合物係通常使用下文列示一般方法之稍微變型而製成。在各方法之範圍內，係使用適合反應條件之官能基。於必要時，可能會干擾某些反應之官能基係以經保護形式呈現，且此種保護基之移除係在適當階段下，藉由熟諳此藝者所習知之方法完成。
在某些情況中，本發明化合物可藉由所存在官能基之精巧製成、轉變、交換等，而製自本發明之其他化合物。此種精巧製成包括但不限於水解作用、還原作用、氧化作用、烷基化作用、醯化作用、酯化作用、醯胺化作用及脫水作用。此種轉變於一些情況中可能需要利用保護基，藉由T. W. Greene與P.G.M. Wuts,有機合成之保護基；第4版,Wiley：New York(2007)，或P.J. Kocienski.保護基.第3版.Georg Thieme Verlag,Stuttgart(2005)中所揭示之方法，且併於本文供參考。此種方法係於所要化合物之合成後，或在熟諳此藝者可容易地明瞭之合成途徑中之另一個位置上起始。
當下列縮寫與頭字語係被使用於整個揭示內容中時，其係具有下述意義：Ac2O，醋酸酐；AcOEt，醋酸乙酯；AcOH，醋酸；AlCl3，氯化鋁；BF3‧Et2O，三氟化硼醚化物；n-BuLi，正-丁基鋰；calc.，計算值；CD3OD，甲醇-d4；CDCl3，氯仿-d；CH2Cl2，二氯甲烷；CH3CN，乙腈；(COCl)2，氯化草醯；DAST，(二乙胺基)三氟化硫；DCM，二氯甲烷；DIAD，偶氮二羧酸二異丙酯；DMEM，Dulbecco氏變性Eagle培養基；DMF，N,N-二甲基甲醯胺；DMSO，二甲亞碸；EA，醋酸乙酯；eq，當量；ESI，電噴霧離子化作用；Et，乙基；Et3SiH，三乙基矽烷；EtOAc，醋酸乙酯；EtOH，乙醇；FBS，牛胎兒血清；h，小時；H2，氫氣；Hepes，4-(2-羥乙基)-1-六氫吡乙烷磺酸；1H-NMR，質子核磁共振；HPLC，高性能液相層析法；LC-MS，液相層析法-質量光譜法；Lg，脫離基；LiOH‧H2O，氫氧化鋰單水合物；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MeSO3H，甲烷磺酸；Mg，鎂；min，分鐘；MS，質量光譜法；MsOH，甲烷磺酸；Pd/C，鈀/碳；PE，石油醚；Ph，苯基；RT，室溫；TFA，三氟醋酸；THF，四氫呋喃；TLC，薄層層析法；TMS，三甲基矽烷基；TsOH.H2O，4-甲苯磺酸水合物；Ts或Tos，4-甲苯磺醯基，Tris，參羥甲基胺基甲烷(或2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)。
氘化方法
相轉移催化方法
較佳氘化方法係採用相轉移觸媒(例如四烷基銨鹽，譬如NBu4HSO4，如在實例30-31、34-35及57中所採用者)。使用相轉移催化作用以交換二苯甲烷化合物之亞甲基質子，會造成較高氘併入，勝過使用經氘化矽烷(例如三乙基氘化矽烷)，於酸(例如甲烷磺酸)存在下，或使用硼氘化鈉，以路易士酸譬如三氯化鋁之還原作用。相轉移觸媒係與經氘化水及當場產生之氫氧化鈉一起採用。此等方法之優點為經氘化水與觸媒混合物可被再使用，以預富含其他二苯甲烷化合物。氘併入之程度可藉由重複以新試劑之處理而進一步被增加，其不能夠使用經氘化矽烷或硼氘化鈉方法達成。礦油之使用亦提供經改良之反應產率，且會增加氘併入之百分比。
其他相轉移觸媒包括：三丁基甲基氯化銨；三癸醯基甲基氯化銨；苄基三甲基氯化或溴化銨(TMBA)；苄基三乙基氯化或溴化銨(TEBA)；四-正-丁基銨氯化物、溴化物、氯酸鹽或氫氧化物；鯨蠟基三甲基氯化或溴化銨；四正-戊基氯化或溴化銨；四正-己基氯化或溴化銨；三辛基丙基氯化或溴化銨；苄基三丁基氯化銨、苄基三苯基碘化鏻、冠狀醚類及隱性物。
關於式I化合物之一般合成方法
式I化合物可由熟諳此藝者，使用圖式1中所摘述之方法製成。
如圖式1中所示，具有羧酸之類型A之化合物可使用鹵化醯、碳酸酯、三氟醋酸酯或三氟甲烷磺酸酯活化，例如二氯化亞硫醯(SOCl2)、氧氯化磷醯(POCl3)、氯化草醯((COCl)2)、溴化草醯((COBr)2)，無活化作用，或其他醯基活化劑，並與類型B之經適當取代之芳基(W=H)偶合，於適當觸媒存在下，例如三氯化鋁、四氯化錫、四溴化鈦、三氯化鐵、氯化鋅、鐵或其他觸媒，獲得類型C之二苯甲酮。或者，該酸可被轉化成酯或烷氧烷基醯胺(Weinreb氏醯胺)，並與類型B之芳基金屬(W=Li、Mg、Na、K或其他金屬)反應，而得二苯甲酮。二苯甲酮羰基可使用金屬硼氫化物，例如硼氫化鋰、鈉或鋅，與酸，例如三氟醋酸、醋酸、三氯醋酸，或路易士酸，例如三氟化硼醚化物、三氯化鋁(酸類與還原劑可被氘化)，或使用Clemmensen型還原作用，以金屬，例如鋅、鎘，在酸中，例如醋酸、鹽酸(酸類可被氘化)，或使用均相或非均相觸媒與氫(或氘)氣層，或使用氫化物(或氘化物)之各種當場來源，例如甲酸銨、環己烯，進行還原，而得類型D之產物。類型D產物之鹵素基團可藉由各種有機金屬(Li、Na、K、Mg、Zn、Sn或其他金屬)或硼衍生物活化，並與類型E之經適當取代之內酯偶合。保護基可以或可以不使用催化量之酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸或其他酸類)，在醇類(甲醇、乙醇、丙醇或其他醇類)中移除，而得類型F之產物(R20為氫、烷基、烷基矽烷基、芳烷基矽烷基或芳基矽烷基)。類型F之產物可以氫化物(或氘化物)之來源，例如烷基矽烷(三乙基矽烷、苯基矽烷、五氟基酚及其他化合物)，金屬氫化物(經氘化或未經氘化)(氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、二氯鋁烷、氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁)、低氧化作用金屬(二碘化釤)或硼烷(硼烷硫化二甲烷)及酸(三氟醋酸、甲烷磺酸、Nafion樹脂及其他酸)或路易士酸(氯化三烷基錫、四氯化鋯、三氯化鋁、TMS三氟甲烷磺酸鹽、四氯化鈦、氟化二乙基鋁、四氯化錫)或其他觸媒(Wilkinson氏觸媒)還原。
如圖式2中所示，類型D之化合物，其中R23為烷基(Me、Et、Pr、Bn或其他烷基及芳烷基)、矽烷基醚(第三-丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三苯基矽烷基、TMS、三異丙基矽烷基或其他化合物)或其他可相容氧保護基，可與適當試劑，例如路易士酸：溴化硼、溴化二甲基硼、三氟化硼醚化物，具有或未具有添加劑，強酸類(硫酸、TFA或其他酸類)、在熱極性非質子性溶劑中之鹽(鋰、鈉、鉀或銫鹵化物/DMSO或其他)、氟化物來源(氟化四丁基銨、氫氟酸、胺鹼及氟化氫複合物以及其他)、觸媒及氫化物或氫來源反應，而得自由態酚，其中R23為H。此產物可與已以一或多個氘所氘化之適當烷基偶合，使用Mitsunobu型偶合(三烷基膦、偶氮二羧酸二烷酯或其他脫水活化劑及氘化醇)，或使用鹼與具有適當脫離基之經氘化烷基，在適當溶劑中，使用或未使用熱，而得類型H之化合物，其中R23為經氘化(部份或完全或氘或氟化物之組合)烷基。類型I之化合物可製自類型H之化合物，使用如圖式1中所述之類似條件，使用步驟D+E->F->G，而得類型I之化合物，為最後產物。
如圖式3中所示，類型G之化合物，其中R1至R5為親核基團或經改質之親核基團，可製自類型J之化合物，其中R1至R5之一為胺，R1至R5之一為氟化物，而其餘R1至R5之一為羧酸或其他羰基相當物，其方式是以親電子性鹵素(Br+或I+)之來源，例如N-鹵基琥珀醯亞胺(Br、I)或相當物，溴、碘、單溴化碘，使用或未使用觸媒，在適當溶劑中處理，而得類型K之化合物。類型K化合物之胺基轉化成適當脫離基(例如重氮)，接著為以鹵素例如氯化物或其他基團之取代(Sandmeyer反應)，於適當觸媒例如氯化銅或氰化銅存在下，而得類型L之化合物。此類型化合物之羧酸可使用鹵化醯、碳酸酯、三氟醋酸酯或三氟甲烷磺酸酯活化，例如二氯化亞硫醯(SOCl2)、氧氯化磷醯(POCl3)、氯化草醯((COCl)2)、溴化草醯((COBr)2)，無活化作用，或其他醯基活化劑，並與類型M之經適當取代之芳基(W=H)偶合，於適當觸媒存在下，例如三氯化鋁、四氯化錫、四溴化鈦、三氯化鐵、氯化鋅、鐵或其他觸媒，獲得類型C之二苯甲酮類。或者，該酸可被轉化成酯或烷氧烷基醯胺(Weinreb氏醯胺)，並與類型M之芳基金屬(W=Li、Mg、Na、K或其他)反應，而得類型N之二苯甲酮。N之氟化物可以親核基團，例如ROH(其中R為經氘化或未經氘化之烷基)，或其他基團置換。N之親核基團可被進一步改質，且二苯甲酮羰基可使用金屬硼氫化物，例如硼氫化鋰、鈉或鋅，與酸，例如三氟醋酸、醋酸、三氯醋酸，或路易士酸，例如三氟化硼醚化物、三氯化鋁(酸類與還原劑可被氘化)，或使用Clemmensen型還原作用，以金屬，例如鋅、鎘，在酸中，例如醋酸、鹽酸(酸類可被氘化)，或使用均相或非均相觸媒與氫(或氘)氣層，或使用氫化物(或氘化物)之各種當場來源，例如甲酸銨、環己烯，進行還原，而得類型O之產物。類型G之化合物可使用如圖1中所述之類似條件，使用步驟D+E->F->G，製自類型O之化合物。
式(I)化合物亦可根據下述合成圖式製成。例如，化合物可根據圖式4製成，如實例31-33、35、39-42及57中所舉例。
式(I)化合物亦可根據圖式5(參閱，例如實例30)製成：
圖式6係提供關於合成式(I)化合物之另一種一般化方法，且係舉例於實例34中。
關於式II化合物之一般合成方法
式II化合物可使用圖式7與8中所摘述之方法製成。在圖式7與8中，氘係被併入本發明化合物中，其方式是：以經氘化酸類置換質子酸，以經氘化還原劑置換未經氘化還原劑，以D2置換氫(H2)，以氘化物試劑置換氫化物試劑，或以當場氘化物試劑置換當場氫化物試劑。
如圖式7中所示，將按圖式1-3中所述製成之類型D或O之化合物以活化劑，譬如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi或Mg，於適當溫度下，在溶劑譬如THF中處理，接著添加至中間物A5中，以產生中間物A6。中間物A7係經由A6以還原劑，譬如Et3SiH或Et3SiD，於路易士酸，譬如BF3‧Et2O，或TFA存在下之處理而獲得。然後，使A7氧化，以形成中間物A8，其係被去除保護，以提供化合物AI0。此步驟可被應用至存在於分子中官能基上之任何保護基(例如在R1、R2、R3等之中)。或者，A7可以氫(或氘)氣體與觸媒或其他還原劑還原，於去除保護後，獲得類型A9之化合物。類型A11之化合物亦可藉由中間物A8之氧化作用與去除保護而製成。
式II化合物亦可根據圖式8中所摘述之方法製成。如圖式8中所示，類型A12之化合物，其中PX為可被轉化成羥基(鹵基[F、Cl、Br、I]，經由以適當親核性羥基相當物或烷基矽烷基或相當可氧化基團之直接置換)之酚基或官能基之經保護形式，市購可得或根據標準文獻方法製成，係按前文圖式1中所述被活化，並與類型A13之適當受質偶合，而得A14。中間物A14之酮基係以還原劑，按前文圖式1中所述，被選擇性地還原成亞甲基，接著為羥化作用與去除保護或去除保護，而得酚中間物A15。A15與A16之偶合係提供中間物A17。A17之氧化作用與去除保護係產生類型A18之化合物。
醫藥組合物與使用方法
本發明係進一步提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式I或II化合物或化合物之混合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，在藥學上可接受之載劑中。
本發明之化合物可被摻入多種配方中，供治療投藥。更特定言之，本發明化合物可一起或個別地，經由使用適當藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配，而被調配成醫藥組合物，且可被調配成製劑，呈固體、半固體、液體或氣體形式，譬如片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糖衣錠、凝膠、漿液、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸藥及氣溶膠。因此，本發明化合物之投藥可以各種方式達成，包括口腔、面頰、非經腸、靜脈內、皮內(例如皮下、肌內)、經皮等投藥。再者，化合物可以局部而非系統方式，例如以積貯或非立即釋出配方投藥。
供使用於本發明中之適當配方可參閱Remington：製藥科學與實務，第21版,Gennaro編著，Lippencott Williams & Wilkins(2003)，其係據此併於本文供參考。本文中所述之醫藥組合物可以熟諳此藝者已知之方式製成，意即藉由習用混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、乳化、包膠、捕獲或凍乾方法。下述方法與賦形劑僅只是舉例，而絕非限制。
本發明組合物之投藥包括對病患之口服投藥、以栓劑投藥、局部接觸、靜脈內、腹膜腔內、肌內、病灶內、鼻內或皮下投藥，或緩慢釋出裝置例如微小型滲透泵之植入。投藥係藉任何途徑，包括非經腸與經黏膜(例如口腔、鼻、陰道、直腸或經皮)。非經腸投藥包括例如靜脈內、肌內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜腔內、室內及顱內。其他傳輸模式包括但不限於使用微脂粒配方、靜脈內灌注、經皮貼藥等。
本發明之組合物可經製備，供以非立即配方傳輸，例如以含有治療劑之固體疏水性聚合體之半透性基質。各種類型之非立即釋出物質已被建立，且係為熟諳此藝者所習知。目前常用之非立即釋出配方包括薄膜塗覆之片劑、多重微粒子或丸粒系統、使用親水性或親脂性物質之基質技術及具有孔隙形成賦形劑之蠟為基料之片劑(參閱，例如Huang等人,Drug Dev. Ind. Pharm. 29：79(2003)；Pearnchob等人,Drug Dev. Ind. Pharm. 29：925(2003)；Maggi等人,Eur. J. Pharm. Biopharm. 55：99(2003)；Khanvilkar等人,Drug Dev. Ind. Pharm. 228：601(2002)；及Schmidt等人,Int. J. Pharm. 216：9(2001))。非立即釋出傳輸系統可依其設計而釋出化合物，涵蓋數小時或數天之期間，例如涵蓋4、6、8、10、12、16、20、24小時或更長。非立即釋出配方通常可使用天然生成或合成之聚合體製成，例如聚合體乙烯基四氫吡咯酮，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)；羧基乙烯基親水性聚合體；疏水性及/或親水性水膠體，譬如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙甲基纖維素；以及羧基聚甲基化合物。
非立即釋出配方亦可使用天然成份製成，譬如礦物質，包括二氧化鈦、二氧化矽、氧化鋅及黏土(參閱美國專利6,638,521，併於本文供參考)。可用於傳輸本發明化合物之舉例非立即釋出配方包括在美國專利案號6,635,680；6,624,200；6,613,361；6,613,358；6,596,308；6,589,563；6,562,375；6,548,084；6,541,020；6,537,579；6,528,080；及6,524,621中所述者，其每一件均據此併於本文供參考。特別令人感興趣之非立即釋出配方包括在美國專利案號6,607,751；6,599,529；6,569,463；6,565,883；6,482,440；6,403,597；6,319,919；6,150,354；6,080,736；5,672,356；5,472,704；5,445,829；5,312,817；及5,296,483中所述者，其每一件均據此併於本文供參考。熟諳此藝者將容易地明瞭其他可應用之持續釋出配方。
關於口服投藥，本發明化合物可容易地經由與此項技藝中所習知之藥學上可接受載劑合併而進行調配。此種載劑使得化合物能夠被調配成片劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、乳化液、親脂性與親水性懸浮液、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，供欲被治療之病患口腔攝食。供口服使用之醫藥製劑可以下述方式獲得，將化合物與固體賦形劑混合，若需要，於添加適當輔助劑後，視情況將所形成之混合物研磨，及處理顆粒之混合物，以獲得片劑或糖衣錠核芯。適當賦形劑係為特別是填料，譬如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)。若需要，可添加崩解劑，譬如交聯聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉。
可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送配合膠囊，以及由明膠與增塑劑(譬如甘油或花楸醇)製成之軟性密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份，與填料，譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉，及/或潤滑劑，譬如滑石或硬脂酸鎂，及視情況選用之安定劑混合。在軟膠囊中，可使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油類、液態石蠟或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。所有供口服投藥之配方應在適用於此種投藥之劑量中。
糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑或糖衣錠塗層中，以供識別或特徵表現出活性化合物劑量之不同組合。
化合物可經調配供非經腸投藥，藉由注射，例如藉由大丸劑注射或連續灌注。關於注射，化合物可被調配成製劑，其方式是使彼等溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑中，譬如植物或其他類似油類、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂族酸類之酯類或丙二醇；及若需要，則使用習用添加劑，譬如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。較佳可將本發明化合物調配於水溶液中，較佳係在生理學上可相容之緩衝劑中，譬如Hanks氏溶液、林格氏溶液或生理食鹽水緩衝劑。注射用配方可以單位劑型呈現，例如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。組合物可採取一些形式，譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。
供非經腸投藥之醫藥配方包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。此外，活性化合物之懸浮液可被製成適當油性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬如芝麻油，或合成脂肪酸酯類，譬如油酸乙酯或三酸甘油酯，或微脂粒。含水注射懸浮液可含有會增加懸浮液黏度之物質，譬如羧甲基纖維素鈉、花楸醇或葡聚醣。懸浮液亦可視情況含有適當安定劑，或會增加化合物之溶解度以允許製備高度富含溶液之作用劑。或者，活性成份可呈粉末形式，在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌、不含熱原之水。
系統投藥亦可藉由經黏膜或經皮裝置。對於經黏膜或經皮投藥，係將對於欲被滲透之障壁適當之浸透劑使用於配方中。對於局部投藥，藥劑係被調配成軟膏、乳膏、藥膏、粉末及凝膠。於一項具體實施例中，經皮傳輸劑可為DMSO。經皮傳輸系統可包含例如貼藥。對於經黏膜投藥，係將對於欲被滲透之障壁適當之浸透劑使用於配方中。此種浸透劑係為此項技藝中一般已知。已發現可使用於本發明中之舉例經皮傳輸配方可包括在美國專利案號6,589,549；6,544,548；6,517,864；6,512,010；6,465,006；6,379,696；6,312,717；及6,310,177中所述者，其每一件均據此併於本文供參考。
對面頰投藥，組合物可採取以習用方式調配之片劑或糖錠形式。
除了前述配方以外，化合物亦可被調配成積貯製劑。此種長期作用配方可藉由植入(例如皮下方式或肌內方式)或藉由肌內注射投予。因此，例如化合物可經調配，使用適當聚合性或疏水性物質(例如作成在可接受油中之乳化液)或離子交換樹脂，或作成節制性地可溶之衍生物，例如作成節制性可溶鹽。
醫藥組合物亦可包含適當固體或凝膠相載劑或賦形劑。此種載劑或賦形劑之實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠，及聚合體，譬如聚乙二醇。
適用於本發明之醫藥組合物係包括其中活性成份係以治療上有效量被包含之組合物。本發明亦意欲涵蓋醫藥組合物，其包含式I或II化合物，與有效量之作為組合配對物之其他治療劑混合，特別是用於治療可受SGLT抑制所影響之疾病與症狀者，譬如抗糖尿病劑、脂質-降低/脂質-調制劑、用於治療糖尿病併發症之藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗高尿酸血症劑，及用於治療慢性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化或相關病症之藥劑。有效量之化合物及/或組合配對物當然將依被治療之病患、疾患之嚴重性及投藥方式而定。有效量之決定係良好地在熟諳此藝者之能力範圍內，尤其是在明白本文中所提供之詳細揭示內容之後。一般而言，化合物之有效量係以下述方式測定，首先投予低劑量或少量，然後增量地增加所投予之劑量或服用量，直到在經治療之病患中發現所要之治療作用，伴隨著最低或無毒性副作用為止。關於測定本發明投藥之適當劑量與服藥時間表之可應用方法係描述於例如Goodman與Gilman氏治療學之藥理學基礎，第11版,Brunton,Lazo及Parker編著,McGraw-Hill(2006)，與Remington：製藥科學與實務,第21版,Gennaro編著,Lippencott Williams ＆ Wilkins(2003)中，此兩者均據此併於本文供參考。
本發明進一步提供使用式I與II化合物以預防與治療疾病之方法。於一項具體實施例中，本發明係提供一種治療第1型與第2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症(譬如視網膜病、腎病、神經病、潰瘍、微與巨血管病、痛風及糖尿病患者之足部疾病)、胰島素抗藥性、代謝徵候簇(徵候簇X)、胰島素過多、高血壓、血尿酸過高、肥胖、水腫、脂血症障礙、慢性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化及相關疾病之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之式I與II化合物或化合物之混合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種使用式I與II化合物或化合物之混合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物以製備藥劑之方法，該藥劑係用於治療第1型與第2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗藥性、代謝徵候簇、胰島素過多、高血壓、血尿酸過高、肥胖、水腫、脂血症障礙、慢性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化及相關疾病。
本發明亦意欲涵蓋使用式I與II化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，且併用其他治療劑，特別是用於治療上文所提及之疾病與症狀者，譬如抗糖尿病劑、脂質-降低/脂質-調制劑、用於治療糖尿病併發症之藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗高尿酸血症劑，及用於治療慢性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化或相關病症之藥劑。熟諳此藝者將明瞭的是，下文所討論之其他治療劑可具有多重治療用途，且一種藥劑之列示於一個特定種類中不應被解釋為以任何方式限制其在與本發明化合物之組合療法中之實用性。
適合與本發明化合物合併使用之抗糖尿病劑之實例包括胰島素與胰島素擬似物、磺醯基脲類(譬如醋磺環己脲、胺磺丁脲、氯磺丙脲、優降糖(glibenclamide)、葛利玻奴賴(glibornuride)、葛利可拉再(gliclazide)、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利皮再得(glipizide)、葛利奎東(gliquidone)、葛利索西派(glisoxepide)、葛來布賴得(glyburide)、羥乙吡醯胺(glyclopyramide)、甲磺氮脲、甲磺環己脲、甲苯磺丁脲等)、胰島素分泌增強劑(譬如JTT-608、葛布唑(glybuzole)等)、雙縮胍類(譬如二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)等)、磺醯脲/雙縮胍組合(譬如葛來布賴得(glyburide)/二甲雙胍(metformin)等)、美革里汀奈類(meglitinide)(譬如瑞巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈(nateglinide)、米提葛奈(mitiglinide)等)、噻唑啶二酮類(譬如若西葛塔宗(rosiglitazone)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)、愛沙葛塔宗(isaglitazone)、臬托葛塔宗(netoglitazone)、利弗葛塔宗(rivoglitazone)、巴拉葛塔宗(balaglitazone)、達葛塔宗(darglitazone)、CLX-0921等)、噻唑啶二酮/雙縮胍組合(譬如皮歐葛塔宗(pioglitazone)/二甲雙胍(metformin)等)、二唑啶二酮類(譬如YM440等)、過氧化物酶體增生物活化受體(PPAR)-γ催動劑(譬如發葛利塔札(farglitazar)、間葛達山(metaglidasen)、MBX-2044、GI 262570、GW1929、GW7845等)、PPAR-α/γ雙重催動劑(譬如目拉葛塔札(muraglitazar)、那維葛塔札(naveglitazar)、帖沙葛塔札(tesaglitazar)、佩利葛塔札(peliglitazar)、JTT-501、GW-409544、GW-501516等)、PPAR-α/γ/δ泛催動劑(譬如PLX204、GlaxoSmithKline 625019、GlaxoSmithKline 677954等)、類視色素X受體催動劑(譬如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、貝克沙羅汀(bexarotene)等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(譬如阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol)等)、胰島素受體酪胺酸激酶之刺激劑(譬如TER-17411、L-783281、KRX-613等)、三肽基肽酶II抑制劑(譬如UCL-1397等)、二肽基肽酶IV抑制劑(譬如西塔葛菌素(sitagliptin)、威達葛菌素(vildagliptin)、登那葛菌素(denagliptin)、沙克沙葛菌素(saxagliptin)、NVP-DPP728、P93/01、P32/98、FE99901、TS-021、TSL-225、GRC8200，在美國專利案號6,869,947；6,727,261；6,710,040；6,432,969；6,172,081；6,011,155中所述之化合物等)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑(譬如KR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496，在Vats,R.K.等人,Current Science,第88卷，第2期,2005年1月25日，第241-249頁中所述之化合物等)、肝糖磷酸化酶抑制劑(譬如NN-4201、CP-368296等)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖1,6-雙磷酸酶抑制劑(譬如CS-917、MB05032等)、丙酮酸脫氫酶抑制劑(譬如AZD-7545等)、二氫咪唑衍生物(譬如BL11282等)、肝糖生成作用抑制劑(譬如FR-225659等)、D-奇洛肌醇(chiroinositol)、糖原合成酶激酶-3抑制劑(譬如在Vats,R.K.等人,Current Science,第88卷，第2期,2005年1月25日，第241-249頁中所述之化合物等)、腸降血糖素擬似物(譬如外那肽(exenatide)等)、胰高血糖素受體拮抗劑(譬如BAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687等)、似胰高血糖素肽-1(GLP-1)、GLP-1類似物(譬如利拉葡肽(liraglutide)、CJC-1131、AVE-0100等)、GLP-1受體催動劑(譬如AZM-134、LY-315902、GlaxoSmithKline 716155等)、糊精、糊精類似物與催動劑(譬如普拉林太(pramlintide)等)、脂肪酸結合蛋白質(aP2)抑制劑(譬如在美國專利案號6,984,645；6,919,323；6,670,380；6,649,622；6,548,529中所述之化合物等)、β-3腎上腺素能受體催動劑(譬如索拉貝隆(solabegron)、CL-316243、L-771047、FR-149175等)及其他胰島素敏感性增強劑(譬如瑞葛利山(reglixane)、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020、GW-501516等)。
適合與本發明化合物合併使用之用於治療糖尿病併發症藥劑之實例包括醛糖還原酶抑制劑(譬如約巴瑞史塔(epalrestat)、衣米瑞史塔(imirestat)、妥列史塔(tolrestat)、明那瑞史塔(minalrestat)、朋那瑞史塔(ponalrestat)、左波瑞史塔(zopolrestat)、非達瑞史塔(fidarestat)、抗壞血酸基加莫連酸鹽(gamolenate)、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、利沙瑞史塔(risarestat)、拮那瑞史塔(zenarestat)、美索梭必尼(methosorbinil)、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、林朵瑞史塔(lindolrestat)、花楸尼爾(sorbinil)等)、已進展糖化最終產物(AGE)形成之抑制劑(譬如吡哆胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、皮馬加定(pimagedine)等)、AGE破碎劑(譬如ALT-711等)、沙洛迪賽(sulodexide)、5-羥基-1-甲基內醯脲、似胰島素生長因子-I、血小板衍生之生長因子、血小板衍生之生長因子類似物、表皮生長因子、神經生長因子、脲嘧啶核苷、蛋白質激酶C抑制劑(譬如如玻西多林(ruboxistaurin)、米多星孢素等)、鈉通道拮抗劑(譬如慢心利(mexiletine)、羧咪等)、核因子-κB(NF-κB)抑制劑(譬如迭利波坦(dexlipotam)等)、脂質過氧化酶抑制劑(譬如提利拉札(tirilazad)甲烷磺酸鹽等)、N-乙醯化-α-連結-酸-二肽酶抑制劑(譬如GPI-5232、GPI-5693等)及肉鹼衍生物(譬如肉鹼、左旋卡胺(levacecamine)、左旋肉鹼、ST-261等)。
適合與本發明化合物合併使用之抗高尿酸血症劑之實例包括尿酸合成抑制劑(譬如異嘌呤醇、氧基嘌呤等)、促尿酸排泄劑(譬如羧苯磺胺(probenecid)、沙芬吡宗(sulfinpyrazone)、苯并溴阿酮(benzbromarone)等)及尿鹼性化劑(譬如碳酸氫鈉、枸櫞酸鉀、檸檬酸鈉等)。
適合與本發明化合物合併使用之脂質-降低/脂質-調制劑之實例包括羥甲基戊二醯基輔酶A還原酶抑制劑(譬如阿西提美(acitemate)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、伯伐制菌素(bervastatin)、卡伐制菌素(carvastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin)、可列史托酮(colestolone)、可利伐制菌素(crilvastatin)、達伐制菌素(dalvastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、葛蘭伐制菌素(glenvastatin)、洛伐制菌素(lovastatin)、美伐制菌素(mevastatin)、尼斯伐制菌素(nisvastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、利托那伯(ritonavir)、洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)、沙昆那伯(saquinavir)、辛伐制菌素(simvastatin)、維沙制菌素(visastatin)、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950，在美國專利案號5,753,675；5,691,322；5,506,219；4,686,237；4,647,576；4,613,610；4,499,289中所述之化合物等)、纖維酸衍生物(譬如傑非布洛吉(gemfibrozil)、非諾纖酸酯(fenofibrate)、苯雜纖酸酯(bezafibrate)、貝可洛纖酸酯(beclobrate)、必尼纖酸酯(binifibrate)、西普纖酸酯(ciprofibrate)、可利諾纖酸酯(clinofibrate)、氯苯丁酯(clofibrate)、約托纖酸酯(etofibrate)、尼可纖酸酯(nicofibrate)、皮利纖酸酯(pirifibrate)、洛尼纖酸酯(ronifibrate)、降酯丙二醇酯、些歐纖酸酯(theofibrate)、AHL-157等)、PPAR-α催動劑(譬如GlaxoSmithKline 590735等)、PPAR-δ催動劑(譬如GlaxoSmithKline 501516等)、醯基-輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑(譬如亞發西米貝(avasimibe)、伊弗西米貝(eflucimibe)、也達西米貝(eldacimibe)、列西米拜(lecimibide)、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、C1-1011、DUP-129、U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、YIC-C8-434、CI-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004等)、普洛布可(probucol)、甲狀腺激素受體催動劑(譬如親油甲腺原胺酸、左旋甲狀腺素、KB-2611、GC-1等)、膽固醇吸收抑制劑(譬如也吉提麥伯(ezetimibe)、SCH48461等)、脂蛋白有關聯之磷脂酶A2抑制劑(譬如利拉普拉地(rilapladib)、達拉普拉地(darapladib)等)、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑(譬如CP-346086、BMS-201038，在美國專利案號5,595,872；5,739,135；5,712,279；5,760,246；5,827,875；5,885,983；5,962,440；6,197,798；6,617,325；6,821,967；6,878,707中所述之化合物等)、低密度脂蛋白受體活化劑(譬如LY295427、MD-700等)、脂肪氧化酶抑制劑(譬如在WO 97/12615、WO 97/12613、WO 96/38144中所述之化合物等)、肉鹼棕櫚醯基-轉移酶抑制劑(譬如約托莫捨(etomoxir)等)、角鯊烯合成酶抑制劑(譬如YM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856，在美國專利案號5,712,396；4,924,024；4,871,721中所述之化合物等)、菸鹼酸衍生物(譬如阿西皮莫克斯(acipimox)、菸鹼酸、利可菸鹼醯胺(ricotinamide)、尼可莫(nicomol)、菸酸戊四醇酯、尼可蘭迪(nicorandil)等)、膽汁酸多價螯合劑(譬如可列斯替保(colestipol)、消膽胺(cholestyramine)、可列史提蘭(colestilan)、可列西威蘭(colesevelam)、GT-102-279等)、鈉/膽汁酸共輸送子抑制劑(譬如264W94、S-8921、SD-5613等)及膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑(譬如妥西卓比(torcetrapib)、JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414等)。適合與本發明化合物合併使用之抗肥胖劑之實例包括血清素-正腎上腺素再攝取抑制劑(譬如希布拉胺(sibutramine)、米那西普蘭(milnacipran)、莫塔札平(mirtazapine)、溫拉發辛(venlafaxine)、杜奧西汀(duloxetine)、脫文拉發辛(desvenlafaxine)等)、正腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(譬如拉達發辛(radafaxine)、丁胺苯丙酮、胺普汀(amineptine)等)、選擇性血清素再攝取抑制劑(譬如西塔洛蘭(citalopram)、約西塔洛蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伯斯胺(fluvoxamine)、帕西汀(paroxetine)、色他林(sertraline)等)、選擇性正腎上腺素再攝取抑制劑(譬如瑞玻西汀(reboxetine)、阿托莫西汀(atomoxetine)等)、正腎上腺素釋出刺激劑(譬如羅利普蘭(rolipram)、YM-992等)、減食慾劑(譬如安非他命、甲基苯異丙胺、右旋安非他命、吩特明(phentermine)、甲基苯異丙基苄胺、吩二美拉(phendimetrazine)、菲曼(phenmetrazine)、二乙胺苯酮、氯苯咪吲哚(mazindol)、芬弗拉胺(fenfluramine)、迪芬弗拉胺(dexfenfluramine)、苯丙醇胺等)、多巴胺催動劑(譬如ER-230、多普瑞可辛(doprexin)、溴麥角環肽甲烷磺酸鹽等)、H3-組織胺拮抗劑(譬如因戊胺(impentamine)、硫伯醯胺(thioperamide)、西普洛凡(ciproxifan)、氯苯丙比特(clobenpropit)、GT-2331、GT-2394、A-331440等)、5-HT2c受體催動劑(譬如1-(間-氯苯基)六氫吡(m-CPP)、莫塔札平(mirtazapine)、APD-356(洛卡色林(lorcaserin))、SCA-136(威比卡色林(vabicaserin))、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY161503、WAY-470、WAY-163909、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105等(參閱，例如Nilsson BM,J. Med. Chem. 2006,49：4023-4034))、β-3腎上腺素能受體催動劑(譬如L-796568、CGP 12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等)、縮膽囊肽催動劑(譬如SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378等)、抗抑鬱劑/乙醯膽鹼酯酶抑制劑組合(譬如溫拉發辛(venlafaxine)/利發史替明(rivastigmine)、色他林(sertraline)/雪花蓮胺等)、脂肪酶抑制劑(譬如奧麗斯特(orlistat)、ATL-962等)、抗-癲癇劑(譬如托皮拉美(topiramat)、坐尼斯醯胺(zonisamide)等)、勒帕茄鹼、勒帕茄鹼類似物與勒帕茄鹼受體催動劑(譬如LY-355101等)，神經肽Y(NPY)受體拮抗劑調制劑(譬如SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等)、睫狀神經營養因子(譬如約克索活素(Axokine)等)、甲狀腺激素受體-β催動劑(譬如KB-141、GC-1、QC-24、GB98/284425等)、類大麻苷CB1受體拮抗劑(譬如利夢那班(rimonabant)、SR147778、SLV 319等(參閱，例如Antel J等人,J. Med. Chem. 2006,49：4008-4016))、黑色素聚集激素受體拮抗劑(包括GlaxoSmithKline 803430X、GlaxoSmithKline 856464、SNAP-7941、T-226296等(參閱，例如Handlon AL與ZhouH,J. Med. Chem. 2006,49：4017-4022))、褪黑激素-4受體催動劑(包括PT-15、Ro27-3225、THIQ、NBI 55886、NBI 56297、NBI 56453、NBI 58702、NBI 58704、MB243等(參閱，例如Nargund RP等人,J. Med. Chem. 2006,49：4035-4043))、選擇性蠅蕈鹼受體M1拮抗劑(譬如帖連吉平(telenzepine)、皮瑞吉平(pirenzepine)等)、類阿片受體拮抗劑(譬如那瑞克松(naltrexone)、甲基那瑞克松(naltrexone)、那美吩(nalmefene)、那諾松(naloxone)、歐維莫片(alvimopan)、諾賓阿托胺(norbinaltorphimine)、丙烯嗎啡等)、奧瑞辛(orexin)受體拮抗劑(譬如almorexant等)及其組合。
適合與本發明化合物合併使用之抗高血壓劑及用於治療慢性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化或相關疾病之藥劑之實例包括必莫可洛莫(bimoclomol)、血管收縮素轉化酶抑制劑(譬如卡普脫普利(captopril)、安那拉普利(enalapril)、弗新諾普利(fosinopril)、利辛諾普利(lisinopril)、培林多普利(perindopril)、奎那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)等)、中性內肽酶抑制劑(譬如硫福恩(thiorphan)、歐馬巴列特(omapatrilat)、MDL-100240、法多三爾(fasidotril)、山巴三列特(sampatrilat)、GW-660511、迷克山普利(mixanpril)、SA-7060、E-4030、SLV-306、也卡多三爾(ecadotril)等)、血管收縮素II受體拮抗劑(譬如坎地沙坦-西列西提(candesartan cilexetil)、伊普洛沙坦(eprosartan)、愛貝沙坦(irbesartan)、若沙坦(losartan)、臥美沙坦美東索米(olmesartan medoxomil)、貼米沙坦(telmisartan)、法沙坦(valsartan)、塔梭沙坦(tasosartan)、恩諾塔沙坦(enoltasosartan)等)、內皮肽-轉化酶抑制劑(譬如CGS 35066、CGS 26303、CGS-31447、SM-19712等)、內皮肽受體拮抗劑(譬如特拉可利(tracleer)、西塔仙坦(sitaxsentan)、安伯利仙坦(ambrisentan)、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、達魯仙坦(darusentan)、TBC-3711、伯仙坦(bosentan)、替唑仙坦(tezosentan)、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉仙坦(enlasentan)、BMS-207940等)、利尿劑(譬如氫氯噻、苄氟甲噻、三氯甲噻(trichlormethiazide)、因達巴醯胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、利尿磺胺、丁苯氧酸(bumetanide)、托西麥得(torsemide)、氯噻酮、美托拉宗(metolazone)、環戊氯噻、氫氟甲噻、三巴醯胺(tripamide)、倍可降(mefruside)、苄基氫氯噻、片弗太(penflutizide)、甲氯噻(methyclothiazide)、偶氮西醯胺(azosemide)、也塔可利尼(etacrynic)酸、托拉西醯胺(torasemide)、皮瑞塔奈(piretanide)、胺磺硫色滿、卡倫酸(canrenoate)鉀、螺甾內酯、胺苯喋啶、胺基非林、西列塔尼(cicletanine)、LLU-α、PNU-80873A、異花楸醇酯、D-甘露醇、D-花楸醇、果糖、甘油、乙醯唑磺胺、甲氮醯胺、FR-179544、OPC-31260、利西維坦(lixivaptan)、肯尼維坦(conivaptan)等)、鈣通道拮抗劑(譬如胺若地平(amlodipine)、貝普利迪(bepridil)、迪耳替阿簡(diltiazem)、非若地平(felodipine)、愛斯拉地平(isradipine)、尼卡地片(nicardipen)、尼莫地平(nimodipine)、異博停(verapamil)、S-異博停(verapamil)、阿蘭尼地平(aranidipine)、約逢尼地平(efonidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、曼尼地平(manidipine)、席尼地平(cilnidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼蘭地平(nitrendipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼瓦地平(nilvadipine)、非若地平(felodipine)、普蘭尼地平(pranidipine)、勒肯尼地平(lercanidipine)、愛斯拉地平(isradipine)、業哥地平(elgodipine)、阿傑尼地平(azelnidipine)、拉西地平(lacidipine)、維塔尼地平(vatanidipine)、列米地平(lemildipine)、迪耳替阿簡(diltiazem)、可蘭替阿簡(clentiazem)、發蘇迪(fasudil)、貝普利迪(bepridil)、加若巴米(gallopamil)等)、血管擴張作用抗高血壓劑(譬如因達巴醯胺(indapamide)、托左拉(todralazine)、聯胺、卡左拉(cadralazine)、布卓拉(budralazine)等)、β阻斷劑(譬如醋丁醯心安(acebutolol)、必梭普羅(bisoprolol)、伊斯莫羅(esmolol)、丙喏羅(propanolol)、胺醯心安(atenolol)、拉貝塔羅(labetalol)、卡威迪羅(carvedilol)、美多心安(metoprolol)等)、交感神經阻斷劑(譬如安蘇拉羅(amosulalol)、特拉唑辛(terazosin)、布那坐辛(bunazosin)、哌唑(prazosin)、多氧唑辛(doxazosin)、丙喏羅(propranolol)、胺醯心安(atenolol)、美多心安(metoprolol)、卡威迪羅(carvedilol)、尼普拉迪羅(nipradilol)、謝利洛羅(celiprolol)、內必玻羅(nebivolol)、貝他克梭羅(betaxolol)、品多羅(pindolol)、特塔托羅(tertatolol)、貝凡托羅(bevantolol)、替莫羅(timolol)、卡替歐羅(carteolol)、必梭普羅(bisoprolol)、玻品多羅(bopindolol)、尼普拉迪羅(nipradilol)、本丁托羅(penbutolol)、醋丁醯心安(acebutolol)、提利梭羅(tilisolol)、萘羥心安(nadolol)、由拉匹的爾(urapidil)、吲哚哌胺等)、α-2-腎上腺素受體催動劑(譬如可樂寧(clonidine)、甲基多巴、CHF-1035、胍納苄(guanabenz)醋酸鹽、胍發辛(guanfacine)、莫克索尼定(moxonidine)、洛非西定(lofexidine)、塔利佩唑(talipexole)等)、中樞作用抗高血壓劑(譬如利血平(reserpine)等)、血小板聚集抑制劑(譬如哇華靈(warfarin)、二香豆醇(dicumarol)、苯丙可蒙(phenprocoumon)、新抗凝劑、安尼辛二酮(anisindione)、苯茚滿二酮、克西美拉加傳(ximelagatran)等)及破壞血小板劑(譬如阿斯匹靈、克羅匹多葛瑞(clopidogrel)、替克羅匹定(ticlopidine)、二吡達莫(dipyridamole)、西洛史塔唑(cilostazol)、廿五酸乙酯、沙玻列特(sarpogrelate)、克冠二氮(dilazep)、卓匹迪(trapidil)、貝拉洛斯特(beraprost)等)。
再者，於另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式I與II化合物或化合物之混合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，及至少一種選自上文所列示作為組合配對物之治療劑組群之成員，在藥學上可接受之載劑中。
本發明之治療可以預防方式投予，以防止或延遲疾病或症狀(譬如高血糖)之展開或進展，或以治療方式，以達成所要之作用(譬如所要之血清葡萄糖含量)，歷經持續之一段時間。
本發明化合物可投予病患，例如人類病患，家中動物，譬如貓或狗，或家畜，譬如乳牛、豬或綿羊，獨立地或伴隨著組合配對物，以其藥學上可接受之鹽或前體藥物形式，或以醫藥組合物形式，其中化合物及/或組合配對物係以治療上有效量與適當載劑或賦形劑混合。因此，式I與II化合物或化合物之混合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物及欲與其合併之另一種活性劑可存在於單一配方中，例如膠囊或片劑，或在兩種個別配方中，其可為相同或不同，例如呈套件形式，其包含各藥劑之經選擇劑量數目。
化合物之適當劑量，在其他因素之中，譬如病患回應，將根據所選擇之投藥途徑與組合物之配方而改變。劑量可隨著時間增加或減少，按個別病患需要而定。病患最初可被給予低劑量，其係接著增加至病患可容許之有效劑量。典型上，當藉口腔途徑投予時，對於成人之有用劑量可為1至2000毫克，較佳為1至200毫克，而當藉由靜脈內途徑投予時，為0.1至100毫克，較佳為1至30毫克，於各情況中每天投予1至4次。當本發明之化合物係與另一種治療劑合併投予時，組合配對物之有用劑量可為正常建議劑量之20%至100%。
劑量與間隔可個別地調整，以提供足以保持治療作用之活性化合物之血漿含量。治療上有效血清含量較佳係藉由投予單一日服劑量而達成，但有效多重日服劑量時間表係被包含在本發明中。於局部投藥或選擇性吸收之情況中，藥物之有效局部濃度可能不與血漿濃度有關聯。具有此項技藝中之技術者係能夠使治療上有效局部劑量達最佳化，無需過度實驗。
 實例
提出下述實例係為達說明目的，並非意欲以任何方式限制本發明。熟諳此藝者將容易地明瞭多種不重要參數，其可經改變或修正，以產生基本上相同結果。
於下述實例中所示化合物之名稱係衍生自使用CambridgeSoft Struct=名稱演算法所示之結構，如在ChemDraw Ultra版本10.0中所施行者，對於氘改質化合物，使用Boughton命名系統之一般應用(Boughton WA,Science 79：159-60,1934)。除非另有指出，否則在下文實例中所合成化合物之結構係使用下述程序確認：
(1)氣相層析法-使用電噴霧離子化作用之質譜(MS ESI)係以裝有Agilent 6890氣相層析儀之Agilent 5973N質譜儀獲得，使用HP-5 MS管柱(0.25微米塗層；30米x 0.25毫米)。離子源係被保持在230℃下，且光譜係在每次掃描3.09秒下，從25至500amu掃描。
(2)高壓液相層析法質譜(LC-MS)係使用裝有四級泵、設定在254毫微米下之可變波長偵測器、XB-C18管柱(4.6 x 50毫米，5微米)及使用電噴霧離子化作用之Finnigan LCQ離子阱質譜儀之Finnigan Surveyor HPLC獲得。光譜係根據來源中離子之數目，使用可變離子時間，從80至2000amu掃描。溶離劑為B：乙腈，與D：水。梯度溶離自10% B至90%，在8分鐘內，於1.0毫升/分鐘之流率下，係與在90% B下最後保持7分鐘一起使用。總操作時間為15分鐘。下述LC-MS方法係使用於化合物之特徵鑒定：
a.　方法1：裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組；Waters XTerra C18 3.5微米，20毫米x 2.1毫米管柱，1.0毫升/分鐘，在190~400毫微米下偵測；1.7分鐘梯度液10-50% A，接著為1.8分鐘梯度液50-95% A，在95% A下保持1分鐘；溶劑A：在乙腈中之0.045%甲酸；溶劑B：在Milli-Q水中之0.1%甲酸。梯度液時間表：
b.方法2：裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組；Waters XTerra C18 5微米，50毫米x2.1毫米管柱；1.0毫升/分鐘，在190~400毫微米下偵測；6分鐘梯度液10-95% A，在95% A下保持8分鐘；溶劑A：在乙腈中之0.045%甲酸，溶劑B：在Milli-Q水中之0.1%甲酸。梯度液時間表：
c.方法3：裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組；Sepax GP C18 5微米，250毫米x4.6毫米內徑管柱，1.0毫升/分鐘，偵測PDA，190~400毫微米，溶劑A：在乙腈中之0.045%甲酸；溶劑B：在Milli-Q水中之0.1%甲酸。梯度液時間表：
例行單向NMR光譜學係在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus光譜儀上進行。使試樣溶於得自Qingdao Tenglong Weibo技術公司之經氘化溶劑中，並轉移至5毫米內徑NMR管件。光譜係在293K下獲取。化學位移係以ppm尺度記錄，並參考適當溶劑信號，譬如對於1H光譜，對DMSO-d6為2.49ppm，對CD3CN為1.93ppm，對CD3OD為3.30ppm，對CD2Cl2為5.32ppm，及對CDCl3為7.26ppm。
實例1
此實例係說明根據圖式9中所提供途徑之化合物5之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(5-溴基-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(2)之製備
於DCM(2.8升)中之5-溴基-2-氯苯甲酸(1500克，6.41莫耳)與氯化草醯(975克，7.69莫耳)內，添加DMF(9毫升)。一旦氣體激烈釋出停止，立即將反應物在室溫下攪拌10小時。於真空下濃縮溶液，獲得黃色殘留物。使殘留物溶於DCM(1.2升)中，然後，使此經攪拌混合物冷卻至-3℃，並添加苯乙醚(799克，6.54莫耳)。在添加完成後，添加氯化鋁(III)(973克，6.54莫耳)，歷經1小時，同時保持反應溫度低於4℃。將混合物傾倒於10公斤冰上，且在4℃下攪拌1小時。以水(3升)稀釋此懸浮液，並以DCM(10升x 2)萃取。將合併之有機層以1N HCl(7.5升x 2)、水(10升)、1N氫氧化鈉(7.5升x 2)及鹽水(10升x 2)洗滌，且以硫酸鈉(1000克)脫水乾燥。在移除揮發性物質後，使殘留物自無水乙醇(3.5升)再結晶，而得化合物2，為白色固體(1450克，67%產率，HPLC純度>99%)。
4-溴基-1-氯基-2-(4-乙氧基苄基)苯(3)之製備
於三氟醋酸(820毫升)中之(5-溴基-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(1440克，4.26莫耳)與三乙基矽烷(1.37升，8.6莫耳)內，慢慢添加三氟甲烷磺酸(1.9毫升)。在回流6小時後，添加另外之三乙基矽烷(400毫升，2.47莫耳)。於再回流8小時後，在減壓下蒸發混合物。使殘留物溶於二氯甲烷(20升)中，以水(10升)、碳酸鈉水溶液(10升)及鹽水(10升)洗滌，並濃縮，而得粗產物。使粗產物在真空下蒸餾，以移除(Et3Si)2O。使殘留物自無水乙醇(5升)再結晶，及在真空下乾燥，獲得化合物3(1310克，94%產率，HPLC純度>99%)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(4)之製備
於無水甲苯/THF(78毫升，v/v=2:1)中之4-溴基-1-氯基-2-(4-乙氧基苄基)苯(10克，0.031莫耳)內，在-65℃下，逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，13.5毫升)，並於-65℃下攪拌30分鐘。在-65℃下，將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(15.7克，0.034莫耳)在甲苯(78毫升)中之溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時，直到起始物質被消耗為止。以甲醇(70毫升)中之甲烷磺酸(4.18毫升，0.065莫耳)使反應淬滅，並使混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。將合併之有機相以飽和重碳酸鹽，然後以水，接著以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，將殘留物於甲苯/己烷(120毫升，1:5)中配成漿液，過濾，及在真空下乾燥，而得化合物4，為白色固體(12.5克)。將此粗產物使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(5)之製備
於(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(0.2克，0.456毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(2毫升，1:1)中之冷(-15℃)溶液內，添加三乙基矽烷-d(0.107克，0.912毫莫耳，97原子% D)，然後逐滴添加BF3‧Et2O(0.09毫升，0.684毫莫耳)，並將混合物在-10℃下攪拌4小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得固體。使此固體藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物5，為白色固體(70毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.06~3.95(m,4H),3.88~3.85(m,1H),3.69~3.65(m,1H),3.47~3.37(m,3H),3.27(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；MS ESI(m/z)：410[M+H]+,計算值409。
實例2
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(6)之製備
化合物6係使用類似上文實例1中所述之方法，利用乙苯代替苯乙醚作為起始物質製成。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.36~7.25(m,3H),7.08(s,4H),4.11~3.99(dd,J=20.4與12Hz,2H),3.89~3.84(dd,J=11.7與1.8Hz,1H),3.70~3.65(m,1H),3.45~3.37(m,3H),3.27(m,1H),2.65~2.55(q,J=15與7.5Hz,2H),1.21~1.16(t,J=7.5Hz,3H)；MS ESI(m/z)：394[M+H]+,計算值393。
實例3
此實例係說明根據圖式10中所提供途徑之化合物9之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯(7)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(2)(7.0克，0.021莫耳)在無水THF(60毫升)中之溶液內，在5℃下，添加硼氘化鈉(0.95克，0.023莫耳，99原子% D)，接著於5℃下以一份添加三氯化鋁(5.50克，0.041莫耳)。將反應物攪拌15分鐘後，將混合物在70℃下加熱過夜。使反應物於0~5℃之間冷卻，以冰水(10毫升)慢慢地使反應淬滅，然後以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和重碳酸鹽，接著以鹽水，然後以水洗滌，接著以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得化合物7，為白色固體(6.7克)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.31~7.24(m,3H),7.13~7.11(m,2H),6.88~6.85(m,2H),4.07~4.01(q,J=14與7.2Hz,2H),1.45~1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(8)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯(6.7克，0.021莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(60毫升,v/v=2:1)中之溶液內，逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，9.84毫升)，並將反應混合物於-65℃下再攪拌30分鐘。將混合物在-65℃下轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(10.51克，0.023莫耳)在60毫升甲苯中之溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時，直到起始物質被消耗為止。以甲醇(50毫升)中之甲烷磺酸(3.19毫升，0.049莫耳)使反應淬滅，且使混合物溫熱至室溫過夜。以飽和重碳酸鹽使反應淬滅，及分離有機相。以醋酸乙酯萃取水相，並將合併之有機相以飽和重碳酸鹽，然後以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，將殘留物於100毫升1:5甲苯/己烷中配成漿液，然後過濾，及在真空下乾燥，而得化合物8，為粗製玻璃態產物(8.1克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
粗製(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(9)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(8.1克，0.018莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(80毫升，1:1)中之溶液內，在-20℃下，添加三乙基矽烷(5.54毫升，0.037莫耳)，接著逐滴添加BF3‧Et2O(3.5毫升，0.028莫耳)。將混合物於-15℃下攪拌4小時，並以飽和重碳酸鹽水溶液，使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，然後以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並使用於下一步驟，無需進一步純化。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(10)之製備
於粗製(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(4.0克，0.01莫耳)在二氯甲烷(30毫升)中之溶液內，添加吡啶(7.88毫升，0.098莫耳)與DMAP(60毫克，0.491毫莫耳)，然後添加醋酸酐(9.21毫升，0.098莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。藉由添加水(50毫升)使反應淬滅，且以二氯甲烷(2 x 150毫升)萃取混合物。將合併之有機層以3N HCl(2 x 100毫升)、水(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物自無水乙醇(50毫升)再結晶，而產生化合物10，為白色固體(3.36克)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(9)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(10)(3.36克，5.59毫莫耳)在THF/MeOH/H2O(60毫升，2:3:1)中之溶液內，在20℃下，添加氫氧化鋰單水合物(0.35克，8.39莫耳)，並將混合物攪拌4小時。在減壓下移除揮發性物質，且使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以鹽水，然後以5%硫酸氫鉀水溶液，接著以水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，而產生化合物9，為玻璃態灰白色固體(2.50克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.08(d,J=9.2Hz,1H),3.98(q,J=14與7.2Hz,2H),3.86(m,1H),3.68(m,1H),3.47~3.37(m,3H),3.26(m,1H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)；MS ESI(m/z)：411[M+H]+,計算值410。
實例4
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(11)之製備
於(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(8)(0.5克，1.14毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(6毫升，1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷-d(0.267克，2.27毫莫耳，97原子% D)，接著逐滴添加BF3‧Et2O(0.22毫升，1.70毫莫耳)，然後將混合物於-10℃下攪拌4小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所形成之固體藉製備型HPLC-MS純化，而得化合物11，為白色固體(175毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37~7.34(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),3.99(q,J=14與7.2Hz,2H),3.89(m,1H),3.71(m,1H),3.48~3.41(m,3H),3.30(m,1H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)；MS ESI(m/z)：412[M+H]+,計算值411。
實例5
此實例係說明根據圖式11中所提供途徑之化合物15之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d 2 )酚(12)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯(7)(6.7克，0.02莫耳)在二氯甲烷(70毫升)中之-20℃下之溶液內，在保持反應溫度低於-10℃之速率下，添加三溴化硼(2.16毫升，0.022莫耳)，歷經10分鐘。在添加後，使混合物慢慢溫熱至0℃，並攪拌2小時。將反應混合物倒入100毫升冰水中，且以二氯甲烷(100毫升x2)萃取。將合併之有機層以飽和重碳酸鹽(80毫升)、水(80毫升)及鹽水(80毫升)洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並藉管柱層析純化，而得化合物12，白色固體(5.8克)。
4-溴基-1-氯基-2-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯(13)之製備
於4-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d2)酚(3.80克，0.013莫耳)與三苯膦(6.70克，0.026莫耳)在THF(45毫升)中之經攪拌懸浮液內，添加DIAD(1.1毫升，0.026莫耳)，並將混合物在30℃下攪拌30分鐘。添加乙醇-d6(1克，0.019莫耳，99.5原子%D)，且將混合物於30℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，以石油醚研製混合物，並過濾固體，及以石油醚洗滌。於減壓下濃縮濾液，且使殘留物藉管柱層析純化，而得化合物13，為白色固體(2.25克)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.31~7.24(m,3H),7.13~7.11(m,2H),6.88~6.85(m,2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(14)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯(1.250克，3.95毫莫耳)在無水四氫呋喃：甲苯(9毫升，1:2)中之-78℃下之溶液內，在-78℃及氬氣下，逐滴添加n-BuLi溶液(1.74毫升，2.5M，在己烷中)，其速率係致使保持內部溫度低於-70℃，並將混合物攪拌50分鐘。於-78℃下，將反應混合物經由套管轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(2.024克，4.34毫莫耳)在甲苯(9毫升)中之溶液，其速率為保持反應溫度低於-70℃。將混合物在-78℃下攪拌2.5小時，並添加甲醇(9毫升)中之濃HCl(1毫升，36.5%)，低於-75℃。於添加後，使反應溶液逐漸溫熱至室溫，且攪拌過夜。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機部份以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後濃縮，而得化合物14，為玻璃態殘留物(1.863克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(15)之製備
於(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(0.3克，0.67毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(3毫升，1:1)中之-15℃溶液內，添加三乙基矽烷-d(0.22毫升，1.35毫莫耳，97原子%D)。逐滴添加BF3‧Et2O(0.13毫升，1.01毫莫耳)，然後，將混合物在-15℃下攪拌3小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，然後藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物15，為白色固體(120毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37~7.28(m,3H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),3.89(m,1H),3.73~3.68(m,1H),3.49~3.40(m,3H),3.30(m,1H)；MS ESI(m/z)：417[M+H]+,計算值416。
實例6
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(16)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(14)(得自實例5)(1.2克，2.69毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(12毫升，1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷(1.70毫升，10.78毫莫耳)。逐滴添加BF3‧Et2O(1.02毫升，8.08毫莫耳)，然後，將混合物於-15℃下攪拌2小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並藉製備型HPLC-MS純化，而得化合物16，為白色固體(560毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37~7.28(m,3H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),3.90~3.88(m,1H),3.73~3.68(m,1H),3.49~3.40(m,3H),3.30~3.28(m,1H)；MS ESI(m/z)：416[M+H]+,計算值415。
實例7
此實例係說明根據圖式12中所提供途徑之化合物19之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯(17)之製備
於4-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d2)酚(12)(1.2克,0.004莫耳)在丙酮(4毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加碳酸鉀(1.7克，0.012莫耳)與甲基-d3苯磺酸4-甲酯(1.2克，0.005莫耳，99.8原子%D)。將混合物加熱至75℃，並攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以水，然後以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/石油醚，1:200)，而得化合物17，為白色固體(1.05克)。
(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(18)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯(1.05克，3.32毫莫耳)在無水THF：甲苯(9毫升，1:2)中之-78℃下之溶液內，在-78℃下，逐滴添加n-BuLi溶液(1.46毫升，2.5M，在己烷中，3.65毫莫耳)，其速率為保持反應溫度低於-70℃，並將混合物攪拌40分鐘。在-78℃下，將反應混合物藉由套管轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(1.70克，3.65毫莫耳)在甲苯(8毫升)中之經攪拌溶液，其速率為保持反應溫度低於-70℃。將混合物在-78℃下攪拌5小時，並慢慢添加甲醇(8毫升)中之甲烷磺酸(0.45毫升，6.97毫莫耳)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，且攪拌過夜。添加飽和重碳酸鹽水溶液，並以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機部份以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得化合物18，為玻璃態殘留物(1.18克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(19)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(0.6克，1.40毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(6毫升，1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷(0.45毫升，2.79毫莫耳)。逐滴添加BF3‧Et2O(0.22毫升，1.71毫莫耳)，並將混合物於-15℃下攪拌2.5小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並藉製備型HPLC-MS純化，而得化合物19，為白色固體(220毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37~7.28(m,3H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),3.91~3.88(m,1H),3.73~3.69(m,1H),3.50~3.41(m,3H),3.33~3.29(m,1H)；MS ESI(m/z)：400[M+H]+,計算值399。
實例8
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(20)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(18)(得自實例7)(0.6克，1.40毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(6毫升，1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷-d(0.33克，2.79毫莫耳，97原子%D)。添加BF3‧Et2O(0.22毫升，1.71毫莫耳)，並將混合物於-15℃下攪拌2.5小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並藉製備型HPLC-MS純化，而得化合物20，為白色固體(200毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37~7.28(m,3H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),3.91~3.88(m,1H),3.73~3.68(m,1H),3.50~3.40(m,3H),3.33~3.30(m,1H)；MS ESI(m/z)：401[M+H]+,計算值400。
實例9
此實例係說明根據圖式13中所提供途徑之化合物24a之製備。在此實例中，RX為-OCD2CH3，且RY為H。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(乙氧基-1,1-d 2 )苄基)苯(22a)之製備
於4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(4.1克，13.8毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)與三苯膦(7.72克，27.6毫莫耳)中之經攪拌懸浮液內，添加重氮基二羧酸1,2-二異丙酯(5.5毫升，27.6毫莫耳)。將混合物在30℃下攪拌30分鐘。添加乙基-1,1-d2醇(1.6毫升，20.7毫莫耳，98原子%D)，並將混合物於30℃下攪拌過夜。在減壓下移除揮發性物質，且添加石油醚。過濾固體，並以石油醚洗滌，且使合併之濾液於減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得化合物22a，為白色固體(2.6克，63%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.21-7.28(m,3H),7.01-7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.82-6.84(d,J=8.0Hz,2H),3.99(s,2H),1.38(s,3H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d 2 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(23a)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-乙氧基-1,1-d2)苄基)苯)(2.6克，7.9毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(42毫升，v/v=2:1)中之溶液內,在-65℃下，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，8.1毫升)，並將淡黃色混合物於-65℃下攪拌30分鐘。在-65℃下，將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(4.8克，9.48毫莫耳)在甲苯(21毫升)中之溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時，直到起始物質被消耗為止。以甲醇(19毫升)中之甲烷磺酸(1.1毫升，16.6毫莫耳)使反應淬滅，並使混合物溫熱至20℃，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以飽和碳酸氫鈉，然後以水，接著以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得粗製化合物23a，為固體產物(3.6克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d 2 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(24a)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d2)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.6克,~7.9毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(25毫升,1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷(1.5毫升，9.3毫莫耳)。逐滴添加三氟化硼乙醚化物(0.09毫升，6.84毫莫耳)，然後，將混合物於-10℃下攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。將殘留物過濾，濃縮成固體，及藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物24a(204毫克，HPLC純度=95%)。HPLC滯留時間：2.25分鐘；裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組；Waters XTerra C18 3.5微米，20毫米x 2.1毫米管柱，1.0毫升/分鐘，在190~400毫微米下偵測；1.7分鐘梯度液10-50% A，接著為1.8分鐘梯度液50-95% A，於95% A下保持1分鐘；溶劑A：100%乙腈+0.045%甲酸；溶劑B：Milli-Q水+0.1%甲酸。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.06-7.09(m,2H),6.76-6.80(m,2H),4.06-4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.02-4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.96-4.00(d,J=15.2Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(m,1H),1.32(S,3H)；MS ESI(m/z)：455(M+45)-。
實例10
此實例係說明根據圖式13中所提供途徑之化合物24b之製備。在此實例中，RX為-OCD2CH3，且RY為氘。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d 2 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(24b)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-1,1-d2)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(23a)(得自實例9)(0.5克，1毫莫耳)在乙腈/二氯甲烷(10毫升，v/v 1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷-d(0.25克，2毫莫耳，97原子% D)。添加三氟化硼乙醚化物(0.22毫升，1.5毫莫耳)，同時使溫度保持在-5℃~-10℃之間。使經攪拌溶液溫熱至0℃，歷經5小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並於減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。將試樣過濾，濃縮，而得白色泡沫物，並藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物24b(95.6毫克，HPLC純度=95%)。HPLC滯留時間：2.24分鐘；裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組；Waters XTerra C18 3.5微米，20毫米x 2.1毫米管柱，1.0毫升/分鐘，在190~400毫微米下偵測；1.7分鐘梯度液10-50% A，接著為1.8分鐘梯度液50-95% A，於95% A下保持1分鐘；溶劑A：100%乙腈+0.045%甲酸；溶劑B：Milli-Q水+0.1%甲酸。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.06-7.09(m,2H),6.76-6.80(m,2H),4.02-4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.96-4.00(d,J=15.2Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(m,1H),1.32(s,3H)；MS ESI(m/z)：456(M+45)-。
實例11
此實例係說明根據圖式13中所提供途徑之化合物24c之製備。在此實例中,RX為-OCD2CH3,且RY為氫。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(乙氧基-d 5 )苄基)苯(22c)之製備
於4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(2.8克，9.4毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)與三苯膦(4.9克，18.8毫莫耳)中之經攪拌懸浮液內，添加重氮基二羧酸1,2-二異丙酯(3.7毫升，18.8毫莫耳)。將混合物在30℃下攪拌30分鐘，並添加乙醇-d6(1克，18.8毫莫耳，99.5原子%D)，且於30℃下攪拌過夜。在減壓下移除揮發性物質，並添加石油醚。過濾固體，且以石油醚洗滌，並使合併之濾液於減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得化合物22c，為白色固體(2.8克，90%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.21-7.28(m,3H),7.01-7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.82-6.84(d,J=8.0Hz,2H),3.99(s,2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-d 5 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(23c)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-(4-(乙氧基-d5)苄基)苯(2.8克,8.1毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(21毫升，v/v=2:1)中之溶液內，在-65℃下，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，3.7毫升，8.9毫莫耳)，並將淡黃色溶液於-65℃下攪拌30分鐘。在-65℃下，將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(5.1克，10.5毫莫耳)在甲苯(14毫升)中之溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時，直到起始物質被消耗為止。以甲醇(19毫升)中之甲烷磺酸(1.1毫升，17.0毫莫耳)使反應淬滅，並使混合物溫熱至20℃，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以飽和碳酸氫鈉，然後以水，接著以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得粗製化合物23c，為固體產物(3.8克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-d 5 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(24c)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙氧基-d5)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.8克，~8.5毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(30毫升，v/v=1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷(2.7毫升，17.0毫莫耳)。然後逐滴添加三氟化硼乙醚化物(1.6毫升，12.7毫莫耳)，並將混合物於-10℃下攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。過濾試樣，並濃縮，而得白色泡沫物，使其藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物24c(1.9克，HPLC純度=95%)。HPLC滯留時間：2.85分鐘；Waters XTerra C18，5微米孔隙大小，2.1 x 50毫米管柱；1.0毫升/分鐘，8分鐘梯度液；流動相：溶劑A：0.045%甲酸在乙腈中，溶劑B：0.1%甲酸在Milli-Q水中。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.06-7.09(m,2H),6.76-6.80(m,2H),4.06-4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.02-4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.96-4.00(d,J=15.2Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(m,1H)；MS ESI(m/z)：458(M+45)-。
實例12
此實例係說明根據圖式14中所提供途徑之化合物24d之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯(22d)之製備
於4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(5克，16.9毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)與三苯膦(8.86克，33.8毫莫耳)中之經攪拌懸浮液內，添加重氮基二羧酸1,2-二異丙酯(6.7毫升，33.8毫莫耳)。將混合物在30℃下攪拌30分鐘，並添加甲醇-d4(1.6毫升，33.8毫莫耳，99.8原子%D)，且於30℃下攪拌過夜。在減壓下移除揮發性物質，並添加石油醚。過濾固體，且以石油醚洗滌，並使合併之濾液於減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得化合物22d，為白色固體(5.3克，99%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.21-7.28(m,3H),7.01-7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.82-6.84(d,J=8.0Hz,2H),3.99(s,2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(23d)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯(5.8克，18毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(42毫升，v/v=2:1)中之溶液內，在-65℃下，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，8.1毫升，23.4毫莫耳)，並將淡黃色溶液於-65℃下攪拌30分鐘。然後，將混合物在-65℃下轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(11.8克，23.4毫莫耳)在甲苯(21毫升)中之溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時，直到起始物質被消耗為止。以甲醇(42毫升)中之甲烷磺酸(2.1毫升，37.8毫莫耳)使反應淬滅，並使混合物溫熱至20℃，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以飽和碳酸氫鈉，然後以水，接著以鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得粗製化合物23d，為固體產物(7.3克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
粗製(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(24d)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(7.3克，~17毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(50毫升，v/v=1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷(5.5毫升，34毫莫耳)，逐滴添加三氟化硼乙醚化物(3.25毫升，25.5毫莫耳)，並將混合物於-10℃下攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，然後以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。過濾試樣，並濃縮，而得粗製化合物24d，為白色泡沫狀固體(6.2克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(25d)之製備
於粗製(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.7克，~9毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，添加吡啶(7.6毫升，81毫莫耳)與4-二甲胺基-吡啶(60毫克，0.491毫莫耳)。然後添加醋酸酐(8毫升，81.9毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。一旦HPLC分析顯示反應已完成，即藉由添加水(50毫升)使反應淬滅。以二氯甲烷(2 x 150毫升)萃取混合物。將合併之有機層以鹽酸(3N，2 x 100毫升)，接著以水(100毫升)，然後以鹽水(100毫升)洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，使殘留物自30毫升無水乙醇再結晶，而產生化合物25d，為白色固體(3克)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(24d)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(3克，~5.3毫莫耳)在四氫呋喃/甲醇/水(60毫升，v/v/v=2:3:1)中之經攪拌溶液內，在20℃下，添加LiOH‧H2O(0.47克，11.1毫莫耳)。於攪拌4小時後，使用迴轉式蒸發器移除揮發性物質。將殘留物在醋酸乙酯與水中進行分液處理。將有機層以鹽水，然後以5%碳酸氫鉀硫酸鹽水溶液，接著以水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，並使所形成之油在真空下起泡，及藉製備型HPLC-MS純化，而產生化合物24d，為玻璃態灰白色固體(2.4克，HPLC純度=95%)。HPLC滯留時間：2.61分鐘；Waters XTerra C18，5微米孔隙大小，2.1 x 50毫米管柱；1.0毫升/分鐘，8分鐘梯度液；流動相：溶劑A：0.045%甲酸在乙腈中，溶劑B：0.1%甲酸在Milli-Q水中。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.06-7.09(m,2H),6.76-6.80(m,2H),4.0-4.08(d,J=15.2Hz,1H),4.02-4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.96-4.00(m,1H),3.84-3.87(m,1H),3.65-3.69(m,3H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(1H,m)；MS ESI(m/z)：442(M+45)-。
實例13
此實例係說明根據圖式2中所提供途徑之化合物24e之製備。在此實例中，R8為-OCD3，且R11與R12為氘。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(24e)之製備
於粗製(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(23d)(得自實例12)(0.5克，~1毫莫耳)在乙腈/二氯甲烷(10毫升，v/v 1:1)中之溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷-d(0.25克，2毫莫耳，97原子%D)，並添加三氟化硼乙醚化物(0.22毫升，1.5毫莫耳)，同時使反應溫度保持在-5℃~-10℃之間。使經攪拌溶液溫熱至0℃，歷經5小時，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水，接著以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。過濾試樣，及濃縮成白色泡沫物，並藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物24e(100毫克，HPLC純度=95%)。HPLC滯留時間：2.60分鐘；Waters XTerra C18，5微米孔隙大小，2.1 x 50毫米管柱；1.0毫升/分鐘，8分鐘梯度液；流動相：溶劑A：0.045%甲酸在乙腈中，溶劑B：0.1%甲酸在Milli-Q水中。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.06-7.09(m,2H),6.76-6.80(m,2H),4.02-4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.96-4.00(d,J=15.2Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(m,1H)；MS ESI(m/z)：443(M+45)-。
實例14
此實例係說明根據圖式15中所提供途徑之化合物35a之製備。在此實例中，R為乙基。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
2-胺基-5-溴基-4-氟苯甲酸(27)之製備
於2-胺基-4-氟苯甲酸(10克，64.5毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)中之溶液內，在-10℃下，逐滴添加N-溴基琥珀醯亞胺(11.2克，62.9毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中之溶液，歷經1小時。在添加完成後，將混合物於-10℃下攪拌1小時。以酸性硫酸鈉水溶液使反應淬滅，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，且以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層以水，然後以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，而得粗產物27(14.5克，產率：96.5%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
5-溴基-2-氯基-4-氟苯甲酸(28)之製備
於2-胺基-5-溴基-4-氟苯甲酸(14.5克，~62.2毫莫耳)在濃鹽酸(30毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加硝酸鈉(4.72克，68.4毫莫耳)在水(15毫升)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌2小時，然後以1,4-二氧陸圜(40毫升)稀釋，並在機械攪拌下，逐滴添加至氯化銅(7.4克，74.4毫莫耳)在濃鹽酸(25毫升)中之溶液內，同時保持反應溫度低於7℃(冰鹽浴)。在添加完成後，將混合物於0℃下再攪拌1小時。添加水，並過濾沉澱物。將濾餅以水洗滌，且溶於醋酸乙酯中。將濾液以醋酸乙酯萃取一次，並以水，接著以鹽水洗滌。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物28(14.5克，92%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS ESI(m/z)：251(M-H)-。
5-溴基-2-氯基-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(30)之製備
於5-溴基-2-氯基-4-氟苯甲酸(14.7克，~57.5毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之溶液內，添加氯化草醯(7.42毫升，86.3毫莫耳)。然後在20℃下添加N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)，並將反應混合物攪拌2小時，以產生29。使混合物濃縮，溶於二氯甲烷(120毫升)中，且添加O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11.1克，115毫莫耳)。接著逐滴添加三乙胺(26.5毫升，190毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌過夜。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水，然後以2M鹽酸，接著以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使粗產物自二氯甲烷/石油醚再結晶，而得純產物30(11.1克，65%產率)。
(5-溴基-2-氯基-4-氟苯基)(4-乙基苯基)甲酮(31a)之製備
於5-溴基-2-氯基-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(936毫克，3.17毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升)中之溶液內，在0℃下，添加(4-乙基苯基)溴化鎂(9.5毫莫耳，9.5毫升，1M，在四氫呋喃中)。將混合物於25℃下攪拌1小時，然後，以飽和氯化銨使反應淬滅，及在減壓下蒸發大部份四氫呋喃。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理；分離有機層，以水，接著以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，然後藉製備型薄層層析純化(石油醚：醋酸乙酯，4:1)，以提供純產物31a，為白色固體(995毫克，88%產率)。 1 H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=6.8Hz,1H),2.73(q,J=8Hz,2H),1.27(t,J=8Hz,2H)。
(5-溴基-2-氯基-4-(甲氧基-d 3 )苯基)(4-乙基苯基)甲酮(32a)之製備
於甲醇-d4(0.6毫升，99.8% D)在四氫呋喃(30毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(0.776克，32毫莫耳)，並將混合物於0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加四氫呋喃(10毫升)中之(5-溴基-2-氯基-4-氟苯基)(4-乙基苯基)甲酮(1克，3毫莫耳)，且將混合物攪拌3小時。添加醋酸乙酯與水，並分離有機層，以水，然後以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，而得粗產物32a(1克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1-溴基-4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯(33a)之製備
於粗製(5-溴基-2-氯基-4-(甲氧基-d3)苯基)(4-乙基苯基)甲酮(1.03克，2.9毫莫耳)在三氟醋酸(10毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加三乙基矽烷(0.93毫升，5.8毫莫耳)。然後添加三氟甲烷磺酸(50微升)，並將反應物於室溫下攪拌2小時。濃縮試樣，且使殘留物在醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理。分離有機層，以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並藉層析純化，以提供純產物33a(1克)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(34a)之製備
於1-溴基-4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯(0.5克，1.46毫莫耳)在甲苯/四氫呋喃(7.5毫升，2:1)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加正-丁基鋰(0.65毫升，2.5M，在己烷中，1.62毫莫耳)，並將混合物攪拌45分鐘。於-78℃下，將混合物逐滴添加至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(1.03克)在甲苯(7.5毫升)中之溶液內。將混合物在-78℃下攪拌2.5小時，且藉由添加甲烷磺酸(6.14毫升，3.68毫莫耳，0.6M，在甲醇中)使反應淬滅。當溫度上升至20℃時，將反應物攪拌過夜。藉由添加飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之醋酸乙酯離份以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，以獲得粗產物34a(0.6克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(35a)之製備
於粗製(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(0.6克，1.3毫莫耳)在二氯甲烷/乙腈(6毫升，1:1)中之經攪拌溶液內，在-15℃下，添加三乙基矽烷(0.42毫升，2.6毫莫耳)。添加三氟化硼醚化物(0.26毫升，2.1毫莫耳)，同時使反應溫度保持在-5℃~-10℃之間。使經攪拌溶液溫熱至0℃，歷經5小時，然後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，並使殘留物在醋酸乙酯與水(50毫升，1:1)之間作分液處理。以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水層，且將合併之有機相以鹽水，接著以水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物35a，為黃色凝膠(131毫克)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.36(s,1H),7.06-7.09(m,4H),7.00(s,1H),4.62-4.64(m,1H),4.01-4.04(d,J=15.2Hz,1H),3.96-3.99(d,J=15.2Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.64-3.68(m,1H),3.44-3.48(m,2H),3.37-3.38(m,2H),2.56-2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.18-1.21(t,J=7.6Hz,3H)；MS ESI(m/z)：470(M+45)-。
實例15
此實例係說明根據圖式14中所提供途徑之化合物35b之製備。在此實例中，R為乙氧基。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙氧基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(35b)之製備
化合物35b係使用類似上文實例14中所述之方法，利用(4-乙氧苯基)溴化鎂代替(4-乙基苯基)溴化鎂製成。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.32(s,1H)7.05-7.07(d,J=8Hz,2H),6.96(s,1H),6.76-6.78(d,J=8.0Hz,2H),4.60-4.62(m,1H),3.82-4.00(m,5H),3.61-3.66(m,1H),3.36-3.45(m,4H),1.32-1.36(t,J=6.8Hz,3H)；MS ESI(m/z)：486(M+45)-。
實例16
此實例係說明根據圖式16中所提供途徑之化合物43之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(5-溴基-2-氯基-4-(甲氧基-d 3 )苯基)(4-乙烯基苯基)甲酮(37)之製備
化合物37係利用類似上文關於製備化合物31a之實例14中所述之方法，利用(4-乙烯基苯基)溴化鎂代替(4-乙基苯基)溴化鎂製成。
(5-溴基-2-氯基-4-(甲氧基-d 3 )苯基)(4-(1,2-二溴基乙基)苯基)甲酮(38)之製備
於(5-溴基-2-氯基-4-(甲氧基-d3)苯基)(4-乙烯基苯基)甲酮(1.3毫莫耳)在氯仿(4毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加溴在四氯化碳中之溶液(0.5M，4毫升，2毫莫耳)，並將混合物攪拌2小時。藉由添加飽和酸性硫酸鈉使反應淬滅，且以二氯甲烷稀釋。分離有機層，以水，然後以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，而得粗產物38，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1-溴基-4-氯基-5-(4-(1,2-二溴基乙基)苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯(39)之製備
化合物39係利用類似上文關於製備1-溴基-4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯(33a)之實例14中所述之方法，藉由(5-溴基-2-氯基-4-(甲氧基-d3)苯基)(4-(1,2-二溴基乙基)苯基)甲酮(38)之還原作用獲得。
1-溴基-4-氯基-5-(4-乙炔基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯(40)之製備
於1-溴基-4-氯基-5-(4-(1,2-二溴基乙基)苄基)-2-(甲氧基-d3)苯(0.487克，0.974毫莫耳)在乙醇(5毫升)中之溶液內，添加粉末狀氫氧化鉀(0.27克，4.82毫莫耳)，並將混合物在回流下攪拌2小時。使試樣冷卻，並於乙醚與水之間作分液處理，及以乙醚萃取水層兩次。將合併之有機層以水，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，而得粗產物40(357毫克，含有20莫耳%烯烴)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1-溴基4-氯基-2-(甲氧基-d 3 )-5-(4-乙烯基苄基)苯(41)之製備
將1-溴基-4-氯基-5-(4-乙炔基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯(357毫克，1.06毫莫耳)與Lindar觸媒(35毫克，10重量%)在醋酸乙酯(5毫升)中之混合物抽氣，並以氫氣回填三次。將混合物於室溫下攪拌3小時，及過濾觸媒。使濾液濃縮，然後藉層析純化(石油醚：醋酸乙酯，100:1)，以提供化合物41(339毫克)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙烯基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(43)之製備
化合物43係利用類似上文實例14中關於自1-溴基-4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯(33a)製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(35a)所述之方法，製自1-溴基-4-氯基-2-(甲氧基-d3)-5-(4-乙烯基苄基)苯(41)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.30-7.36(m,3H),7.13-7.15(m,2H),7.00(s,1H),6.65-6.72(dd,J=10.8與17.6Hz,1H),5.69-5.73(d,J=16Hz,1H),5.14-5.17(d,J=11.2Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),4.04-4.07(d,J=15.2Hz,1H),3.98-4.02(d,J=15.6Hz,1H),3.83-3.85(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.42-3.48(m,2H),3.37-3.40(m,2H)；MS ESI(m/z)：468(M+45)-。
實例17
此實例係說明根據圖式17中所提供途徑之化合物45之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-(1,2-二溴基乙基)苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(44)之製備
於(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙烯基苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(43)(95毫克，0.225毫莫耳)在氯仿(2毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加溴在氯仿中之溶液(0.5M，在四氯化碳中，0.68毫升，0.337毫莫耳)，並將混合物攪拌3小時。薄層層析法顯示起始烯烴之存在，並添加溴在氯仿中之溶液(0.5M，在四氯化碳中，0.5毫升，0.25毫莫耳)。將混合物再攪拌2小時，然後，藉由添加飽和酸性硫酸鈉使反應淬滅，且以二氯甲烷稀釋混合物。分離有機層，以水，接著以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，而得粗產物44，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙炔基苄基)-2-(甲氧基-d 3 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(45)之製備
於粗製(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-(1,2-二溴基乙基)苄基)-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(~0.225毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液內，添加粉末狀氫氧化鉀(38毫克，0.675毫莫耳)，並使混合物回流6.5小時。濃縮試樣，使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，及以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層以水，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使試樣濃縮，並藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物45(8毫克)。 1 H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.38(s,1H),7.34-7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.18(m,J=8.4Hz,2H),7.02(s,1H),4.63-4.65(m,1H),4.07-4.11(d,J=16Hz,1H),4.02-4.07(d,J=15.6Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.64-3.69(m,1H),3.45-3.47(m,2H),3.42(s,1H),3.38-3.39(m,2H)；MS ESI(m/z)：466(M+45)-。
實例18
此實例係說明根據圖式18中所提供途徑之化合物49之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苄基)-4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(47)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(10克，10.8毫莫耳)(使用類似US20040138439中所述之方法製成)在醋酸(130毫升)中之經攪拌溶液內，在120℃下，以一份添加鉻酸鉀(6.3克，21.4毫莫耳)。將混合物於120℃下攪拌22小時。在減壓下移除溶劑，添加醋酸乙酯，並過濾固體。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，然後以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮試樣，且使所形成之殘留物藉矽膠層析純化(3:1石油醚：醋酸乙酯)，而得純產物47，為固體(2.3克)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),5.31(t,J=9.4Hz,1H),5.22(t,J=9.8Hz,1H),5.09(t,J=9.4Hz,1H),4.35(d,J=10.0Hz,1H),4.29(dd,J=12.4,4.8Hz,1H),4.18-4.13(m,3H),3.85-3.81(m,1H),2.60(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.75(s,3H)；MS ESI：575[M+H]+,619[M+HCO2]-。
1-(4-(2-氯基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苄基)苯基)乙酮(48)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苄基)-4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(95毫克，0.17毫莫耳)在四氫呋喃/甲醇/水之混合物(2.4毫升，2:3:1)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(11.2毫克，0.27毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，於減壓下移除揮發性物質。使殘留物在水與醋酸乙酯之間作分液處理(3x)，並將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物48(68毫克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS ESI：407[M+H]+,451[M+HCO2]-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(乙基-1,1-d 2 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(49)之製備
於1-(4-(2-氯基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苄基)苯基)乙酮(57.4毫克，0.14毫莫耳)在三氟醋酸(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加三乙基矽烷-d(52毫克，0.44毫莫耳，97原子%D)。添加催化量之三氟甲烷磺酸，並將反應混合物在室溫下攪拌6.5小時。在減壓下移除揮發性物質，以水使殘留物溶解，且以醋酸乙酯萃取(3x)水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得具有一個殘留在分子上之三氟醋酸酯基團之粗產物(93毫克)。使殘留物溶於四氫呋喃/甲醇/水(1.5毫升，2:3:1)中，並添加氫氧化鋰單水合物(7毫克，0.167毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，於減壓下移除揮發性物質。以水與醋酸乙酯使殘留物溶解，分離有機層，且將水層以醋酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並藉製備型HPLC純化，而得化合物49(28毫克)。 1 H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.36-7.33(m,2H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.09(s,4H),4.09(d,J=15.0Hz,1H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),4.03(d,J=15.0Hz,1H),3.88(d,J=12.4Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.38(m,3H),3.29(t,J=8.8Hz,1H),1.18(s,3H)；MS ESI：412[M+NH4]+,439[M+HCO2]-。
實例19
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(50)之製備
此實例係說明化合物50之製備(參閱圖式19)。
(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)(第三-丁基)二甲基矽烷(22f)之製備
於4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(60克，0.202莫耳)與第三-丁基氯基二甲基矽烷(37.9克，0.252莫耳)在乙腈(300毫升)中之經攪拌懸浮液內，逐滴添加三乙胺(54.4毫升，0.390莫耳)，以致使反應溫度不超過5℃。在添加完成後，將反應混合物於10~15℃下攪拌2小時。過濾此反應混合物，並以石油醚(2 x 50毫升)洗滌濾餅。使合併之有機層在減壓(30℃)下蒸發，且使殘留物溶於石油醚(300毫升)中。將溶液以水(100毫升x 2)洗滌，及蒸發，且使殘留物在35℃下溶於乙醇(180毫升)中，並攪拌。使此溶液冷卻至5~10℃，且保持4小時。過濾固體，將濾餅以冷乙醇(0~5℃，60毫升)洗滌，然後在真空及25℃下乾燥過夜，而得22f，為白色固體(72克，86.6%產率；HPLC純度99%，滯留時間6.6分鐘)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.21-7.28(m,3H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),4.00(s,2H),1.00(s,9H),0.21(s,6H)；MS ESI(m/z)411[M+1]+,計算值410。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(23f)之製備
於(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)(第三-丁基)二甲基矽烷(50克，0.122莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(300毫升，2:1)中之溶液內，在-65℃下，逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，58.5毫升)，並將反應物於-65℃下再攪拌30分鐘。將混合物在-65℃下轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(74克，0.158莫耳)在甲苯(200毫升)中之溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時，直到起始物質被消耗為止。以甲醇(100毫升)中之鹽酸(7.6毫升，0.091莫耳)使反應淬滅，且使混合物溫熱至室溫過夜。藉由添加5%碳酸氫鈉使反應混合物淬滅，直到pH值達到7.5為止，並分離有機相。以醋酸乙酯(300毫升x2)萃取水相，且將合併之有機相以飽和重碳酸鹽(100毫升)，然後以水(100毫升)，接著以鹽水(100毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，使殘留物於真空下乾燥，而得23f，為粗製玻璃態產物(50克；HPLC純度84%，滯留時間2.23分鐘)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS ESI(m/z)411[M+1]+,455[M+45]-,計算值410。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(50)之製備
於(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(102.7毫克，0.25毫莫耳)在二氯甲烷(1.0毫升)與乙腈(1.0毫升)中之溶液內，在-40℃及氬氣下，添加三乙基矽烷-d(0.16毫升，1.0毫莫耳，97原子%D)。然後添加三氟化硼醚化物(0.095毫升，0.75毫莫耳)，同時保持反應溫度低於-10℃，並將反應溶液再攪拌1.5小時。藉由添加5%碳酸氫鈉使反應淬滅，直到達到pH 7.5為止。分離有機相，且以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水(2 x 20毫升)洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮試樣，以提供淡色固體產物，使其藉製備型HPLC純化，而得化合物50，為白色固體(62.3毫克，65%產率，HPLC純度=99%)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),4.03(d,J=15.6Hz,1H),3.95(d,J=15.6Hz,1H),3.86(d,J=11.6Hz,1H),3.68-3.69(m,1H),3.36-3.44(m,3H),3.26-3.30(m,1H)；MS ESI(m/z)382[M+1]+,計算值381。
實例20
此實例係說明根據圖式20中所提供途徑之化合物54之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯(52)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(4-環丙基苯基)甲酮(310毫克，0.9毫莫耳)(使用類似上文實例1中所述之方法，利用環丙基苯代替苯乙醚而製成)在無水THF(15毫升)中之溶液內，在0℃下，添加硼氘化鈉(194毫克，4.6毫莫耳，99原子%D)。然後分次添加三氯化鋁(617毫克，4.6毫莫耳)，並將混合物於0℃下攪拌30分鐘。將混合物加熱至70℃，且攪拌過夜。接著，使混合物冷卻至0℃，並以冰水慢慢地使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取水層，且將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉，然後以鹽水，接著以水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。濃縮試樣，並使殘留物藉管柱層析純化，而得化合物52，為黃色油(78毫克)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(53)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯(78毫克，0.3毫莫耳)在無水THF/甲苯(2:1，1毫升)中之溶液內，在-60℃及氬氣下，慢慢逐滴添加正-丁基鋰在己烷中之溶液(2.5M，0.14毫升)，並將混合物於-60℃下攪拌30分鐘。慢慢逐滴添加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(170毫克，0.4毫莫耳)在甲苯(0.5毫升)中之溶液，以保持反應溫度低於-55℃，並將混合物在-60℃下攪拌2小時。藉由添加含有甲烷磺酸(0.06毫升)之甲醇(0.7毫升)使反應混合物淬滅。將反應物於室溫下攪拌過夜，然後以碳酸氫鈉水溶液處理。分離有機層，且以醋酸乙酯萃取水相。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗製殘留物53(130毫克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(54)之製備
於粗製殘留物(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(130毫克)在乙腈/二氯甲烷(1:1，1毫升)中之溶液內，在-40℃下，添加三乙基矽烷(0.2毫升，1.2毫莫耳)。然後添加三氟化硼醚化物(0.14毫升，1.1毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌6小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及在減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯萃取(3x)殘留物，且將合併之有機相以鹽水，接著以水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下濃縮試樣，並使殘留物藉製備型HPLC-MS純化，以獲得化合物54，為白色粉末(10.76毫克，11%產率，歷經兩個步驟)。 1 H-NMR(CD 3 OD,400MHz)：δ7.34~7.25(m,3H),7.04(d,J=8Hz,2H),6.94(d,J=8Hz,2H),4.06(d,J=9.2Hz,1H),3.87~3.84(m,1H),3.70~3.65(m,1H),3.44~3.38(m,1H),3.37~3.345(m,2H),3.27~3.25(m,1H),1.86~1.81(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,1H)；MS ESI(m/z)：424[M+18)+,451[M+45],計算值406。
實例21
此實例係說明根據圖式21中所提供途徑之化合物57之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(56)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-(4-環丙基苄基)苯(6.6克，20.5毫莫耳)在無水THF/甲苯(90毫升，1:2)中之經攪拌溶液內，在-78℃及氬氣下，逐滴添加n-BuLi(9.84毫升，24.62毫莫耳，2.5N，在己烷中)，歷經10分鐘，然後，將混合物於-70℃下攪拌30分鐘。逐滴添加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(12.4克，26.6毫莫耳)在無水甲苯(30毫升)中之溶液，歷經5分鐘，並將反應溶液在-65℃下攪拌1小時。於0℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液(100毫升)使反應淬滅，分離有機層，且以甲苯(30毫升)萃取水層。使合併之有機相在減壓下濃縮，並使殘留物溶於甲醇(200毫升)中。以冰/水浴使溶液冷卻至0℃，接著以一份添加4-甲苯磺酸水合物(2.43克，15.4毫莫耳)。將所形成之溶液於25℃下攪拌18小時。LC-MS顯示反應已完成。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)，且使混合物在減壓下濃縮，以移除大部份甲醇。將殘留物以水(100毫升)與醋酸乙酯(100毫升)處理，分離有機層，並以醋酸乙酯(100毫升)萃取水層。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得粗產物56，為白色固體(8.0克，89.6%產率)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(57)之製備
於粗製(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(0.25克，0.574毫莫耳)在無水二氯甲烷(2毫升)與乙腈(2毫升)中之溶液內，在-30℃下，添加三乙基矽烷-d(0.1克，0.86毫莫耳)。逐滴添加氟化硼醚化物(0.12克，0.86毫莫耳)，同時保持溫度低於-20℃。將所形成之溶液於-20℃下攪拌3小時。在0℃下逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)，並將所形成之溶液於25℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮溶液，且將所形成之黃色漿液以水(5毫升)與醋酸乙酯(10毫升)處理。分離有機層，並將水層以醋酸乙酯(10毫升)萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由製備型HPLC-MS純化，而得化合物57(30毫克，12.9%)，為白色固體。HPLC滯留時間：3.70分鐘；Waters XTerra C18，5微米孔隙大小，2.1 x 50毫米管柱；1.0毫升/分鐘，8分鐘梯度液；流動相：溶劑A：0.045%甲酸在乙腈中，溶劑B：0.1%甲酸在Milli-Q水中。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.04-7.06(d,J=8Hz,2H),6.93-6.95(d,J=8Hz,2H),3.98-4.08(m,2H),3.84-3.87(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.36-3.47(m,3H),3.25-3.27(m,1H),1.83-1.85(m,1H),0.87-0.92(m,2H),0.59-0.62(m,2H)；MS ESI(m/z)：(m/z)：405(M+45)-。
實例22
此實例係說明根據圖式22中所提供途徑之化合物62之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲醛(58)之製備
於Dess-Martin過碘烷(1.24克，2.92毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之冷(0℃)經攪拌懸浮液內，添加二氯甲烷(3毫升)中之(5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)甲醇(1.76克，2.25毫莫耳)(按美國專利序號12/060,767中所述製成)。將混合物在0℃下攪拌2小時，並以2N氫氧化鈉(5毫升)使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以飽和碳酸氫鈉，然後以水，接著以鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。使合併之濾液於減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得0.87克白色固體。MS ESI +(m/z)：798(M+18)+。
5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲酸(59)之製備
於5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲醛(0.826克，1.1毫莫耳)在t-BuOH/水(3:1，17毫升)中之溶液內，添加過氧化氫(30%，5.29毫升，46.7毫莫耳)與過氯酸鈉(0.14克，1.1毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌過夜。於減壓下移除揮發性物質，並以水使殘留物淬滅。以醋酸乙酯萃取水相，且合併有機相，以水，然後以鹽水洗滌，接著以無水硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得0.802克粗製固體產物。MS ESI - (m/z)：841(M+45)-。
5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲酸甲酯(60)之製備
於5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲酸(0.15克，0.188毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之冷(0℃)經攪拌溶液內，逐滴添加二氯化硫(0.034克，0.021毫升)。將混合物加熱至回流，並保持回流過夜。在減壓下移除揮發性物質，且以水使殘留物淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以飽和碳酸氫鈉，然後以水，接著以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得153毫克粗製固體產物。
(5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)甲基-d 2 -醇(61)之製備
於5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲酸甲酯(0.06克，0.074毫莫耳)在無水THF(10毫升)中之冷(0℃)經攪拌溶液內，添加氘化鋰鋁(LiAlD4)(4毫克，0.9毫莫耳)，並將溶液在0℃下攪拌1.5小時。將水(3毫升)逐滴添加至反應物中，且將混合物再保持攪拌0.5小時。添加氫氧化鈉(15%水溶液，2毫升)，並將反應混合物攪拌1小時。過濾混合物，及在減壓下濃縮溶劑，而得20毫克產物。MS ESI + (m/z)：802(M+18)+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙基苄基)-2-(羥基(甲基-d 2 ))苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(62)之製備
於甲基(5-氯基-4-(4-乙基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)甲基-d2-醇(0.02克，0.026毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之經攪拌溶液內，添加二氯苯(0.02毫升)與鈀/炭(10%)(5毫克)。使混合物脫氣五次，並裝填氫，且將所形成之懸浮液在氫大氣及室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物，濃縮，並藉製備型TLC純化(醋酸乙酯：乙醇=8:1)，而得3毫克產物。 1 H-NMR(CD3OD,300MHz)：δ7.35-7.54(m,3H),7.04(s,4H),4.40-4.43(d,J=9Hz,1H),4.02-4.04(d,J=5.7Hz,2H),3.83-3.86(d,J=11.4Hz,1H),3.68-3.70(m,1H),3.33-3.48(m,4H),2.52-2.60(q,J=7.5Hz,2H),1.13-1.18(t,J=7.5Hz,3H)；MS ESI - (m/z)：469(M+45)-。
實例23
此實例係說明根據圖式23中所提供途徑之化合物65之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-2-(氯基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2H-哌喃(63)之製備
於0℃下,將二氯化亞硫醯(0.1毫升)逐滴添加至(5-氯基-4-(4-乙氧基苄基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)甲醇(100毫克，0.13毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，並將混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且將殘留油使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-5-(4-乙氧基苄基)-2-((甲氧基-d 3 )甲基)苯基)四氫-2H-哌喃(64)之製備
使得自前一步驟之油溶於飽和甲醇鈉-d3(NaOCD3)在甲醇-d4/四氫呋喃(2毫升，v/v=1:1)中之溶液內，並將混合物攪拌3小時。將混合物倒入水中，且以醋酸乙酯(10毫升x 3)萃取。將有機層以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使濾液蒸發至乾涸，並使殘留物藉製備型TLC純化，而得白色固體(60毫克)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-5-(4-乙氧基苄基)-2-((甲氧基-d 3 )甲基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(65)之製備
於(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-5-(4-乙氧基苄基)-2-((甲氧基-d3)甲基)苯基)四氫-2H-哌喃(60毫克)在四氫呋喃：甲醇(v/v=2:1)(6毫升)中之溶液內，添加1,2-二氯苯(0.1毫升)與Pd/C(10%，30毫克)，並使混合物在氫大氣及室溫(約25℃)下保持4小時。過濾混合物，且使濾液蒸發至乾涸。使所形成之黃色油藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(20毫克)。 1 H-NMR(400MHz,CDOD3)：δ7.41(2H,m),7.08(2H,m),6.79(3H,m),4.67(1H,d,J=12Hz),4.49(1H,d,J=12.4Hz),4.41(1H,d,J=9.2Hz),4.00(4H,m),3.85(1H,m),3.65(1H,m),3.41(4H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz)；MS ESI + (m/z)：456[M+1]+,473[M+18]+,911[2M+1]+；MS ESI - (m/z)：500[M+45]-,955[2M+45]-,計算值455.18。
實例24
此實例係說明根據圖式24中所提供途徑之化合物68之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)環己-2-烯醇(66)之製備
於鎂粉(114毫克，4.76毫莫耳)中，在氬大氣下，添加一部份4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯(0.3克，0.95毫莫耳)在無水THF(2毫升)中之溶液與1,2-二溴乙烷(0.05毫升)。將混合物加熱至回流，並在反應起始(放熱)後，逐滴添加其餘部份之4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯(700毫克，2.22莫耳)在無水THF(2毫升)中之溶液。使混合物於溫和回流下反應1小時，直到大部份鎂被消耗為止。在氬氣及室溫(約25℃)下，將上述Grignard試劑逐滴添加至(4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)環己-2-烯酮(1.13克，2.11毫莫耳)在無水THF(2毫升)中之溶液內。3小時後，將飽和氯化銨水溶液(10毫升)添加至混合物中，以使反應淬滅。以醋酸乙酯(3 x 15毫升)萃取混合物，並將有機層以鹽水(3 x 10毫升)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，而得粗製標的化合物，為黃色油(755毫克，46%產率)。MS ESI + (m/z)：789(M+18)。
((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)環己-4-烯-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(67)之製備
於(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)環己-2-烯醇(755毫克，0.98毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之經冷卻(-25℃)溶液內，慢慢逐滴添加三乙基矽烷(3當量，0.47毫升)，接著為三氟化硼醚化物(2當量，0.25毫升)。將反應混合物在-25℃下攪拌2小時，藉由飽和氯化銨(5毫升)使反應淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取水層。合併有機層，以鹽水(3 x 10毫升)洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下濃縮試樣，以提供黃色油，使其藉製備型TLC純化(以石油醚：醋酸乙酯=10:1溶離)，而得標題化合物，為白色固體(140毫克；19%產率)。MS ESI+(m/Z)：773(M+18)。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3-三醇(68)之製備
於((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)環己-4-烯-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(60毫克，0.079毫莫耳)在四氫呋喃/甲醇(1:1 v/v，4毫升)中之溶液內，添加鈀/炭(10%，10毫克)，並將混合物在氫大氣下攪拌1.5小時。過濾混合物，且使濾液於減壓下濃縮，以提供黃色油。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(9毫克；28%產率)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.30-7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.11-7.15(m,4H),6.82-6.84(d,J=9.2Hz,1H),3.77(dd,J=3.6,10.8Hz,1H),3.60(dd,J=6.4,10.8Hz,1H),3.46(t,J=8.4Hz,1H),3.33(m,2H),2.59(m,1H),1.83(dt,J=3.6,10.4Hz,1H),1.66(m,1H),1.39-1.43(t,J=12.8Hz,1H)；MS ESI + (m/z)：398[M+1]+,415[M+18]+,420[M+23]+；MS ESI - (m/z)442[M+45]-,計算值397.17。
實例25
此實例係說明化合物70之製備。
((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)環己-4-烯-6-d-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(69)之製備
於(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)環己-2-烯醇(1.086克，1.4毫莫耳)(使用類似前述實例中所述之方法製成)在二氯甲烷(10毫升)中之冷溶液(-30℃)內，逐滴添加三乙基矽烷-d(500毫克，4.2毫莫耳)，接著為三氟化硼醚化物(403毫克，0.28毫莫耳)。將反應混合物在-30℃下攪拌2小時，並以飽和氯化銨(5毫升)使反應淬滅。以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取水層，且合併有機層，以鹽水(3 x 10毫升)洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下濃縮試樣，以提供黃色油，使其藉製備型TLC純化(以石油醚：醋酸乙酯=6:1溶離)，而得標題產物，為白色固體(0.542克；51%產率)。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-6-d-1,2,3-三醇(70)之製備
於((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)環己-4-烯-6-d-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(150毫克，0.200毫莫耳)在四氫呋喃：甲醇(2:1 v/v，3毫升)中之溶液內，添加鈀(10%，於碳上，12毫克)，並將混合物在氫大氣下攪拌3小時。過濾混合物，且使濾液在減壓下濃縮，以提供黃色油。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(36.6毫克；46.7%產率)。 1 H-NMR(CD3OD,400Hz)：δ7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.14(m,6H),4.06(s,2H),3.77(d,J=10.8Hz,1H),3.59(d,J=10.0Hz,1H),3.46(m,1H),2.59(m,3H),1.82(dd,J=13.6,4Hz,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)；MS ESI + (m/z)：392[M+1]+,409[M+18]+,413[M+23]+,MS ESI - (m/z)：436[M+45]-,計算值391.17。
實例26
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-羥苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(71)之製備
於(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(19)(1克，2.50毫莫耳)在二氯甲烷中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加三溴基硼烷(1.25克，2.00毫莫耳)。使溶液溫熱至0℃，歷經1小時。以冰水使溶液淬滅，並於減壓下移除二氯甲烷。添加醋酸乙酯，且將萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使產物藉製備型LC-MS純化，而得357毫克標題化合物。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.06-7.09(m,2H),6.76-6.80(m,2H),4.09-4.11(d,J=9.6Hz,1H),3.87-3.90(m,1H),3.71-3.72(m,1H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(1H,m)；MS ESI - (m/z)：427(M+45)-。
實例27
此實例係說明根據圖式25中所提供途徑之化合物76之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苄基)-4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(72)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(10克，10.8毫莫耳)在醋酸(130毫升)中之經攪拌溶液內，在120℃下，以一份添加鉻酸鉀(6.3克，21.4毫莫耳)。將混合物於此溫度下攪拌22小時，並使反應物冷卻至室溫。在減壓下移除揮發性物質，添加醋酸乙酯，且濾出固體。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液，然後以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。有機溶液之濃縮，及所形成殘留物藉矽膠管柱之純化(3:1石油醚：醋酸乙酯)，獲得2.3克標題化合物，為白色固體。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),5.31(t,J=9.4Hz,1H),5.22(t,J=9.8Hz,1H),5.09(t,J=9.4Hz,1H),4.35(d,J=10.0Hz,1H),4.29(dd,J=12.4,4.8Hz,1H),4.18-4.13(m,3H),3.85-3.81(m,1H),2.60(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.75(s,3H)；MS ESI(m/z)：575[M+H]+,619[M+HCO2]-。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(1-羥乙基-1-d)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(73)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苄基)-4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(4.53克，7.88毫莫耳)在THF(30毫升)中之經冷卻(0℃)溶液內，以一份添加硼氘化鈉(0.535克，13.4毫莫耳，97%原子D)，接著逐滴添加甲醇(1.2毫升)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2.5小時，且添加飽和氯化銨溶液。將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取(3x)，並將合併之有機相以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。有機溶液之濃縮，提供4.55克粗產物，為白色固體。
MS ESI(m/z)：591[M+NH4]+,596[M+Na]+。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(乙烯基-1-d)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(74)之製備
將三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(1-羥乙基-1-d)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(4.55克，7.87毫莫耳)與對-甲苯磺酸單水合物(0.15克，0.79毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之溶液於120℃下攪拌1小時。添加水，分離有機層，並以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機相以1M氫氧化鈉水溶液，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。有機溶液之濃縮，及所形成殘留物藉矽膠管柱之純化(5:1石油醚：醋酸乙酯)，獲得2.25克標題化合物，為白色固體。
MS ESI(m/z)：577[M+NH4]+,582[M+Na]+。
三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(環丙基-1-d)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(75)之製備
於二乙鋅(1M，在己烷中，9.8毫升，9.8毫莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之經冷卻(0℃)溶液內，在氬氣下，逐滴添加二氯甲烷(4毫升)中之三氟醋酸(0.73毫升，9.83毫莫耳)。於攪拌20分鐘後，逐滴添加二氯甲烷(4毫升)中之二碘甲烷(0.79毫升，9.8毫莫耳)。於再攪拌20分鐘後，添加二氯甲烷(8毫升)中之三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(乙烯基-1-d)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(2.2克，3.93毫莫耳)，歷經15分鐘，且使混合物溫熱至室溫，並攪拌18.5小時。添加飽和氯化銨溶液，以二氯甲烷萃取混合物3次，並將合併之有機相以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。有機溶液之濃縮，提供2.65克粗產物，為白色固體。MS ESI(m/z)：595[M+NH4]+,600[M+Na]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(環丙基-1-d)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(76)之製備
於三醋酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(環丙基-1-d)苄基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(2.62克，4.56毫莫耳)在四氫呋喃/甲醇/H2O之混合物(13毫升，2:3:1)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(62毫克，1.48毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，於減壓下移除揮發性物質。以水與醋酸乙酯使殘留物溶解，分離有機層，並將水層以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。有機溶液之濃縮，及所形成殘留物藉矽膠管柱之純化(1:2至1:4石油醚：醋酸乙酯)，獲得0.98克標題化合物，為白色固體。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.37-7.34(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),4.12-4.00(m,3H),3.89(d,J=10.8Hz,1H),3.72(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.52-3.38(m,3H),3.33(t,J=9.0Hz,1H),0.94-0.89(m,2H),0.64-0.61(m,2H)；MS ESI(m/z)：406[M+H]+,428[M+Na]+,450[M+HCO2]-。
實例28
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-6-d-1,2,3,5-四醇類(77)之製備
於((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-(4-乙基苄基)苯基)環己-4-烯-6-d-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(69)(30毫克，0.04毫莫耳)在四氫呋喃：甲醇(2:1，v/v，3毫升)中之溶液內，添加1,2-二氯苯(11.5毫克，0.08毫莫耳)與鈀(10%，於碳上，15毫克)，並將混合物在氫大氣及室溫下攪拌2小時。過濾混合物，並使濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物，為黃色油。使產物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(3.65毫克；22.9%產率)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.35(d.J=8Hz,1H),7.14(m,6H),4.07(s,2H),3.93(s,2H),3.67(d,J=10.4Hz,1H),3.45(m,2H),2.58(m,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)；MS ESI + (m/z)：408[M+1]+,425[M+18]+,815[2M+1]+；MS ESI - (m/z)：452[M+45]-,計算值407.16。
實例29
此實例係說明化合物81之製備。
4-甲基苯磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯(78)之製備
於4.6N氫氧化鈉之經冷卻(0℃)溶液(20.6毫升)中，在保持溫度低於5℃之速率下，慢慢添加THF(10毫升)中之2-(2,2-二氟乙氧基)乙醇(4克，31.7毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，並在保持溫度低於5℃之速率下，慢慢添加THF(10.6毫升)中之TsCl(6.1克，32毫莫耳)。低於5℃，將混合物攪拌30分鐘，然後以水稀釋。以EtOAc(2 x 20毫升)萃取水層，且將合併之有機層以NH4Cl水溶液(30毫升)，然後以鹽水(30毫升)洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉矽膠管柱層析純化(以PE：EtOAc=4:1溶離)，而得標題化合物(10克，產率81.9%)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8Hz,2H),5.77(ttt,J=4,5.52Hz,1H),4.16(t,J=4.4Hz,2H),3.74(t,J=4.8Hz,2H),3.62(dt,J=4,14Hz,2H),2.44(s,3H)。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯(79)之製備
使4-甲基苯磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯(3克，10.7毫莫耳)、4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(3.8克，12.8毫莫耳)及Cs2CO3(8.7克，26.8毫莫耳)在50℃下懸浮於DMF(8毫升)中。將混合物在此溫度下攪拌24小時。以水稀釋混合物，並以PE萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，濃縮，及藉急驟式層析純化(PE/EtOAc=50:1)，獲得黃色固體(4克，產率91.9%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(80)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯(4克，9.9毫莫耳)在無水THF/甲苯(2:1，18毫升)中之冷(-60℃)溶液內，慢慢逐滴添加正-丁基鋰在己烷中之溶液(2.5M，4.7毫升)，並將淡黃色溶液在-60℃下攪拌30分鐘。在保持溫度低於-55℃之速率下，逐滴添加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(6克，12.8毫莫耳)在甲苯(15毫升)中之溶液，並將混合物在-60℃下攪拌2小時。藉由添加含有甲烷磺酸(2毫升)之MeOH(24毫升)使反應混合物淬滅。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後添加碳酸氫鈉水溶液(30毫升)。分離有機層，以醋酸乙酯(30毫升)萃取水相，且使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥。使產物濃縮，而得殘留物(5.4克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-d-3,4,5-三醇(81)之製備
使得自前一步驟之殘留物(250毫克，0.5毫莫耳)溶於乙腈/二氯甲烷(1:1，1.6毫升)中，並使所形成之溶液冷卻至-40℃。快速添加三乙基矽烷-d(113毫克，1.0毫莫耳，97原子%D)與三氟化硼醚化物(0.1毫升，0.8毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌6小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及在減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯萃取(3x)殘留物，且將合併之有機相以鹽水，然後以水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，且使殘留物藉製備型LC-MS純化，以獲得標題化合物，為白色粉末(108毫克，產率45.7%)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.38~7.28(m,3H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.97(ttt,J=4,5.6Hz,1H),4.12~4.10(m,2H),4.04(d,J=8.8Hz,2H),3.91-3.88(m,3H),3.78(dt,J=4,14Hz,2H),3.73-3.68(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.42-3.40(m,1H),3.32-3.30(m,1H)；MS ESI(m/z)：490[M+1]+,507[M+18]+,534[M+45]-,計算值489。
實例30
此實例係說明根據圖式26中所提供途徑之化合物82之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
甲基-d 3 苯磺酸4-甲酯之製備
將已溶於四氫呋喃(100毫升)中之甲醇-d4(20克，554毫莫耳，99.8原子% D)慢慢添加至4.6N氫氧化鈉之經冷卻(0℃)溶液(365毫升)中，且保持在低於5℃之溫度下，並將四氫呋喃(100毫升)中之氯化4-甲苯-1-磺醯(126克，665毫莫耳)慢慢添加至上述溶液中，同時保持溫度低於5℃。將混合物攪拌1小時。分離反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和氯化銨與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得白色固體(104克，~91%產率)。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯(22d)之製備
於4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(150克)在丙酮(1升)中之溶液內，添加甲基-d3苯磺酸4-甲酯(104.3克)與碳酸鉀(210克，1.5莫耳)，並將混合物加熱至80℃，歷經16小時。過濾混合物，及在減壓下蒸發濾液，獲得殘留物。使殘留物溶於水(1升)與醋酸乙酯(1升)中，分離醋酸乙酯層，且以醋酸乙酯(2 x 1升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得146克白色固體(91%產率)。
4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯(17)之製備
1.氘氧化鈉在氧化氘中(30%)之製備
使四頸燒瓶中之氧化氘(171克，D，99.9%)以冰浴冷卻，並分次添加氫化鈉(61克，在礦油中之60%分散液)，歷經1小時，同時排出氘化氫。使混合物溫熱至25℃，並攪拌10分鐘。
2.4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯之製備
方法A：於氘氧化鈉在氧化氘(30%)中之上述溶液內，添加己烷(10毫升)，並將混合物攪拌，直到其轉變成透明為止。添加己烷(500毫升)中之四丁基銨酸性硫酸鹽(14克，0.04莫耳)與4-溴基-1-氯基-2-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯(120克，0.38莫耳)。將燒瓶密封，並於25℃下攪拌24小時。反應混合物之顏色轉變成黃色，且發現均勻分散液。液份係使用1H NMR(丙酮-d6,400MHz)分析：從在4.03ppm(亞甲基，CH2)下之吸收峰至在6.87-6.91ppm(芳族)下之吸收峰之積分比例，D/H比例經計算為95%。傾析有機層，並以己烷(2 x 100毫升)萃取水層。使水層再循環以預富含其他批料。將合併之有機層以氯化銨水溶液(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得無色油(140克)。 1 H-NMR(丙酮-d6,400MHz)：δ7.37-7.46(m,3H),7.17-7.20(m,2H),6.87-6.91(m,2H),4.03(m,0.11H)。
方法B：於氘氧化鈉之溶液(1.3克，12.6毫莫耳，40%，在氧化氘中)中，添加己烷(5毫升)中之四丁基銨酸性硫酸鹽(210毫克，0.62毫莫耳)、礦油(400毫克，白色，輕質，Sigma-Aldrich)及4-溴基-1-氯基-2-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯(1克，3.1毫莫耳)。將燒瓶密封，並將混合物於25℃下激烈攪拌24小時。反應混合物之顏色轉變成黃色。觸媒顯示良好地分散在反應混合物中。傾析有機層，且以己烷(2 x 20毫升)萃取水層。將合併之有機層以氯化銨水溶液(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得無色油(1克)。從在4.03-4.53ppm(亞甲基)下之吸收峰至在6.87-6.90(芳族)下之吸收峰之積分比例，D/H比例經計算為94%。 1 H-NMR(丙酮-d6,400MHz)：δ7.37-7.45(m,3H),7.10-7.20(m,2H),6.87-6.90(m,2H),4.03-4.53(m,0.12H)。
3.第二回合氘化作用
使用粗產物與新試劑，重複上述程序。液份係使用1H NMR(DMSO-d6,400MHz)分析。從在3.95ppm(亞甲基CH2)下之吸收峰至在6.84-6.88ppm(芳族)下之吸收峰之積分比例，D/H比例經計算為99%。將此反應物按上述處理，而得油狀物(170克)。使此產物在己烷中藉再結晶作用純化，獲得白色固體(94克，78%產率)。 1 H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.37-7.50(m,3H),7.11-7.15(m,2H),6.84-6.88(m,2H),3.95(m,0.02H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(18)之製備
將正-丁基鋰之冷(-78℃)溶液(227毫升，2.5M，在己烷中，0.568莫耳)，於氬氣下，逐滴添加至4-溴基-1-氯基-2-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯(150克，0.474莫耳)在無水四氫呋喃/甲苯(900毫升，1:2)中之冷(-78℃)溶液內，其速率係致使保持溫度低於-70℃，並將混合物攪拌40分鐘。在保持反應温度低於-70℃之速率下，將反應混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮在甲苯(900毫升)中之經攪拌冷(-78℃)溶液。將混合物在-78℃下攪拌3小時。慢慢添加甲醇(600毫升)中之鹽酸(36~38%，87毫升，1.04莫耳)，且保持反應溫度，以致不超過-45℃。使反應混合物逐漸溫熱至25℃，並攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉使反應物中和至pH 7.5，分離有機相，且以醋酸乙酯(2 x 3000毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水(2 x 2000毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於移除揮發性物質後，使殘留物在真空及40℃下乾燥，而得215克灰白色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
純度(HPLC)：9.46分鐘，69.9%(UV)；MS ES + (m/z)：430[M+1]+。(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(19)之製備
於上述粗產物(215克,~0.501毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(2.58升，1:1)中之-45℃溶液內，添加三乙基矽烷(232克，2.00莫耳)，接著添加三氟化硼醚化物(190毫升，1.50莫耳)，並將混合物在-10℃下攪拌2小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅至pH 7.5。於減壓下移除揮發性物質，且以醋酸乙酯(2 x 3000毫升)萃取殘留物。將合併之有機相以鹽水(2 x 2000毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使反應混合物濃縮，獲得190克白色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。純度(HPLC)8.88分鐘，69.7%(UV)；MS ES + (m/z)：400[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物(82)之製備
於5升4頸燒瓶中，裝填(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(190克，82%純)與L-脯胺酸(109克，0.950莫耳)，然後，將乙醇(1400毫升)與水(120毫升)添加至燒瓶中。在回流30分鐘且迅速機械攪拌後，逐滴添加正-己烷(1900毫升)。於添加完成後，使反應物慢慢冷卻至25℃，接著冷卻至5℃。在5℃下攪拌3小時後，過濾反應物。將濾餅以正-己烷(2 x 300毫升)洗滌，並於真空及65℃下乾燥，而得176克白色固體。然後，使175克此粗製固體在75℃下溶於95%乙醇/水(525毫升)中，伴隨著機械攪拌。在反應溶液為透明後，使反應物慢慢冷卻至25℃，且再攪拌5小時。過濾反應混合物，並將濾餅以乙醇(2 x 50毫升)洗滌，且在真空及65℃下乾燥，獲得白色固體(145克，66.1%產率)。純度(HPLC)99.3%(UV)。HPLC滯留時間：15.43分鐘；Waters XTerra C18，5微米孔隙大小，2.1 x 50毫米管柱；1.0毫升/分鐘，8分鐘梯度液；流動相：溶劑A：0.045%甲酸在乙腈中，溶劑B：0.1%甲酸在Milli-Q水中。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.01~3.97(m,2H),3.90(d,J=12.4Hz,1H),,3.73~3.69(m,1H),3.49~3.37(m,5H),3.30~3.21(m,3H),2.36~2.27(m,2H),2.17~2.09(m,2H),2.02~1.95(m,4H)。
實例31
此實例係說明根據圖式27中所提供途徑之化合物83之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯(52)之製備
將氫化鈉(48克，60%，4當量)於0℃下分次添加至氧化氘(124.6克，D，99.9%)中，並在室溫下攪拌20分鐘。添加四丁基銨酸性硫酸鹽(11.6克)。以一份添加己烷(260毫升)中之4-溴基-1-氯基-2-(4-環丙基苄基)苯(95.9克)，並將混合物於25℃下攪拌過夜。將己烷層添加至飽和氯化銨中，且以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。儲存水層，以供使用於製備第二份批料。將己烷(120毫升)中之4-溴基-1-氯基-2-(4-環丙基苄基)苯(87.1克)以一份添加至30%氘氧化鈉之氧化氘溶液(此溶液係得自第一份批料)中，接著添加5毫升礦油(400毫克，白色，輕質，Sigma-Aldrich)。將混合物於室溫下攪拌過夜。處理係與第一份批料相同。將氫化鈉(91.6克，60%，4當量)在0℃下分次添加至氧化氘(237.8克)中。將反應物於室溫下攪拌20分鐘，並添加四丁基銨酸性硫酸鹽(22.1克)。以一份添加己烷(300毫升)中之得自上述二份批料之粗產物(183克)。然後，將混合物在室溫下攪拌過夜。分離有機層，且以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，接著，使其藉管柱層析純化，獲得幾乎定量標的化合物。D併入比例為約98.5%，得自1H NMR。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(53)之製備
將正-丁基鋰之冷(-78℃)溶液(163毫升，2.5M，在己烷中，0.408莫耳)，於氬氣下，逐滴添加至4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯(100克，0.340莫耳)在無水四氫呋喃/甲苯(660毫升，1:2)中之冷(-78℃)溶液內，其速率係致使保持溫度低於-70℃。將混合物攪拌40分鐘。在保持反應溫度低於-70℃之速率下，將反應混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫哌喃-2-酮(206克，0.442莫耳)在甲苯(660毫升)中之經攪拌冷(-78℃)溶液。將混合物在-78℃下攪拌3小時，直到起始物質被消耗為止。慢慢添加甲醇(440毫升)中之鹽酸(36~38%，62.3毫升，0.747莫耳)，且保持反應溫度，以致不超過-45℃。使反應混合物逐漸溫熱至25℃，並攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉使反應物中和至pH 7.5，分離有機相，及以醋酸乙酯(2 x 1200毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水(2 x 2000毫升)洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，使殘留物溶於熱甲苯(200毫升)中，然後，將此溶液倒入正-己烷(2000毫升)中，並快速攪拌。在攪拌1小時後，過濾反應混合物。使濾餅於真空下乾燥，而得118克白色固體，將其使用在下一步驟，無需進一步純化。純度(HPLC)13.97分鐘，76%(UV)；MS ES + (m/z)：437[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(54)之製備
於上述粗產物(118克，0.270毫莫耳)在無水乙腈/二氯甲烷(1.42升，1:1)中之-45℃溶液內，添加三乙基矽烷(126克，1.08莫耳)，接著添加三氟化硼醚化物(103毫升，0.812莫耳)。將混合物在-10℃下攪拌2小時。以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅至pH 7.5。在減壓下移除揮發性物質，並以醋酸乙酯(2 x 1500毫升)萃取殘留物。將合併之有機相以鹽水(2 x 1000毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。使反應混合物濃縮，獲得105克白色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。純度(HPLC)12.72分鐘，76.0%(UV)；MS ES + (m/z)：407[M+1]+。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物(83)之製備
於5升4頸燒瓶中，裝填(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(105克，76%純)與L-脯胺酸(59.5克，0.517莫耳)，並將乙醇(798毫升)與水(42毫升)添加至燒瓶中。在回流30分鐘且迅速機械攪拌後，逐滴添加正-庚烷(1050毫升)。於添加完成後，使反應物慢慢冷卻至25℃，且再攪拌5小時。然後過濾反應混合物。將濾餅以正-庚烷(2 x 300毫升)洗滌，接著在真空及55℃下乾燥，而得118克白色固體。使此粗製固體在75℃下溶於95%乙醇/水(354毫升)中，伴隨著機械攪拌。在反應溶液為透明後，將正-庚烷(590毫升)逐滴添加至其中。於添加完成後，使反應物慢慢冷卻至25℃，並再攪拌5小時。過濾反應混合物，且將濾餅以正-庚烷(2 x 200毫升)洗滌，並在真空及65℃下乾燥，而得105克白色固體。使此固體以95%乙醇/水再結晶四次，及在真空及65℃下乾燥，而得白色固體(73克，58.4%產率)。純度(HPLC)99.0%(UV)。HPLC滯留時間：15.43分鐘；Waters XTerra C18，5微米孔隙大小，2.1 x 50毫米管柱；1.0毫升/分鐘，8分鐘梯度液；流動相：溶劑A：0.045%甲酸在乙腈中，溶劑B：0.1%甲酸在Milli-Q水中。
1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),4.05~3.97(m,2H),3.87~3.84(m,1H),3.70~3.65(m,1H),3.49~3.37(m,5H),3.32~3.21(m,3H),2.36~2.27(m,2H),2.17~2.08(m,2H),2.01~1.95(m,4H),1.87~1.84(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H)。
實例32
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-((E)-丙-1-烯基)苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(84)之製備
此產物係藉製備型HPLCMS，自83之母液分離。其為反應之主要副產物。HPLC-MS方法：方法3，滯留時間：14.5分鐘，純度99%；MS ES + (m/z)：407[M+1]+. 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34~7.25(m,3H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),6.34(d,J=16.0Hz,1H),6.22~6.17(m,1H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),3.87~3.84(m,1H),3.70~3.65(m,1H),3.46~3.25(m,4H),1.84~1.80(m,3H)。
實例33
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇,L-苯丙胺酸複合物(1:1)(85)之製備
將L-苯丙胺酸(0.54克，3.3毫莫耳)與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(1.36克，3.1毫莫耳，純度：92%)在乙醇與水(20毫升，1:1)中之溶液加熱至80℃，且變成透明。使反應混合物冷卻至25℃，並攪拌24小時。然後過濾反應物，且將濾餅以乙醇與己烷(20毫升，1:1)洗滌，並在真空及40℃下乾燥，以提供白色固體(3克)。使固體在75℃下溶於乙醇與水(40毫升，20:1)中。在其為透明後，伴隨著攪拌，使混合物慢慢冷卻至25℃，並攪拌16小時。過濾此反應混合物，且將濾餅以預冷卻之乙醇/水(20毫升，1:1)洗滌，並於真空及45℃下乾燥，而得830毫克白色固體。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.28-7.37(m,8H),7.07-7.09(m,2H),6.97-6.99(m,2H),4.60(s,1H),4.09-4.11(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.36-3.47(m,4H),3.28-3.30(m,2H),2.98-3.04(m,1H),1.83-1.90(m,1H),0.90-0.96(m,2H),0.61-0.66(m,2H)；純度(HPLC)：97%(UV)。
實例34
此實例係說明根據圖式28中所提供途徑之化合物86之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
4-溴基-1-氯基-2-((4-乙氧苯基)甲基-d 2 )苯(7)之製備
使四頸燒瓶中之氧化氘(50.4克，D，99.9%)以冰浴冷卻，並將氫化鈉(21克，在礦油中之60%分散液)分次添加至上述物質中，歷經1小時，同時排出氘化氫。使混合物溫熱至25℃，且攪拌10分鐘。於氘氧化鈉在氧化氘(30%)中之溶液內，添加己烷(10毫升)，並將混合物攪拌，直到其轉變成透明為止。添加己烷(250毫升)中之四丁基銨酸性硫酸鹽(9.2克，0.04莫耳)與4-溴基-1-氯基-2-(4-乙氧基苄基)苯(50克，135毫莫耳)。將燒瓶密封，並於25℃下攪拌24小時。反應物之顏色轉變成黃色懸浮液。將己烷層添加至氘氧化鈉(40%，在氧化氘中)、四丁基銨酸性硫酸鹽(9.2克，0.04莫耳)及礦油(20克，Sigma-Aldrich)之剛製成氧化氘(50.4克，99.9% D)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。移除水層，並使用於第二份批料之製備中。將4-溴基-1-氯基-2-(4-乙氧基苄基)苯(50克，135毫莫耳)之第二份批料根據上述程序處理。將合併之有機層以飽和氯化銨水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物(144克)。
4-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d 2 )酚(12)之製備
使4-溴基-1-氯基-2-((4-乙氧苯基)甲基-d2)苯(144克，306.7毫莫耳，粗製物)溶於二氯甲烷(500毫升)中，並冷卻至-60℃，然後，將三溴化硼(38毫升，402莫耳)添加至溶液中。使混合物慢慢溫熱至25℃，且攪拌3小時。將上述混合物倒入冰水中，並以二氯甲烷萃取。將有機層相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。接著，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得黃色固體。使固體懸浮於500毫升己烷中，且將溶液攪拌1小時。過濾此懸浮液，而得白色固體。使產物再一次懸浮於500毫升己烷中，並重複上述步驟，而得純產物(86克，85%產率)。 1 H-NMR(氯仿-d,400MHz)：δ7.24-7.32(m,3H),7.07-7.09(m,2H),6.79-6.82(m,2H),4.77(s,1H),4.02(s,0.03H)；純度(HPLC)99.7%(UV)。
乙基-d 5 苯磺酸4-甲酯之製備
將已溶於四氫呋喃(20毫升)中之乙醇-d6(6克，115毫莫耳，99.5原子% D，Aldrich)慢慢添加至4.6N氫氧化鈉之經冷卻溶液(75毫升)中，並保持在低於5℃之溫度下。然後，將四氫呋喃(20毫升)中之氯化4-甲苯-1-磺醯(26.3克，138毫莫耳)慢慢添加至上述溶液中，同時保持溫度低於5℃。將混合物攪拌1小時。接著，分離反應混合物，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和氯化銨與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得無色油(18克，~78%產率)。
4-溴基-1-氯基-2-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯(13)之製備
於25℃下，使4-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d2)酚(25克，83.4毫莫耳)、乙基-d5苯磺酸4-甲酯(15克，73毫莫耳)及碳酸鉀(30克，219毫莫耳)溶於丙酮(100毫升)中，然後回流16小時。在減壓下蒸發揮發性物質。添加氯化銨，並以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層以氯化銨與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，接著濃縮，獲得殘留物。使殘留物藉管柱層析純化，而得白色固體(22克，92.8%產率)。 1 H-NMR(氯仿-d,400MHz)：δ7.24-7.29(m,3H),7.10-7.13(m,2H),6.85-6.87(m,2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(14)之製備
於5升4頸燒瓶中，裝填4-溴基-1-氯基-2-((4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯(22.6克，0.068莫耳)、無水甲苯(80毫升)及四氫呋喃(40毫升)。在氬氣下攪拌10分鐘及冷卻至-65℃後，逐滴添加正-丁基鋰(35.4毫升，2.5M)，且保持反應溫度，以致不超過-60℃。在添加完成後，將反應物於-60℃至-65℃下再攪拌1小時。將(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(34.9克，0.074莫耳)在無水甲苯(120毫升)中之冷(-65℃)溶液轉移至上述反應溶液。在添加完成後，將反應物於-60℃至-65℃下再攪拌2小時，接著，藉由添加甲烷磺酸(13.2毫升)在甲醇(265毫升)中之溶液使反應淬滅。在淬滅期間，保持溫度，以致不超過-30℃。於添加完成後，將反應物再攪拌24小時。以飽和碳酸鈉水溶液使反應物中和至pH 8.0。以醋酸乙酯(3 x 500毫升)萃取水層，並將合併之有機層以鹽水(2 x 500毫升)洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。使試樣在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為褐色油。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。HPLCMS方法：方法2，滯留時間2.99分鐘，純度：80%；MS ES - (m/z)：490(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(16)之製備
於上述粗產物(30.3克，68.1毫莫耳)在二氯甲烷/乙腈(500毫升，1:1)中之溶液內，在-40℃及氬氣下，添加三乙基矽烷(43.5毫升，272.4毫莫耳)，接著添加三氟化硼醚化物(25.9毫升，204.3毫莫耳)。在低於-15℃攪拌2小時後，藉由添加飽和碳酸鈉使反應淬滅至pH 7.5。蒸發反應混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯(400毫升)與水(400毫升)中。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，以提供黃色固體(24克)。將此粗產物用於下一步驟，無需純化。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.86分鐘，純度：70%；MS ES - (m/z)：460(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)複合物(86)之製備
將L-脯胺酸(13.3克，106毫莫耳)與上述粗產物(24克)在乙醇與水(232毫升，20:1)中之溶液加熱至80℃。30分鐘後，添加己烷(232毫升)。在添加完成後，使反應混合物冷卻至25℃，並攪拌3小時。然後，將其過濾，且將濾餅以乙醇與己烷(100毫升，20:1)洗滌，並於真空及40℃下乾燥，以提供白色固體(18克)。使固體在75℃下溶於乙醇與水(60毫升，20:1)中。在溶液變成透明後，添加己烷(60毫升)。伴隨著攪拌，使混合物慢慢冷卻至25℃，且攪拌16小時。過濾反應混合物。將濾餅以預冷卻之乙醇/水(95%，10毫升)洗滌，並在真空及45℃下乾燥，而得15克白色固體。HPLCMS方法：方法2，滯留時間2.86分鐘，純度：95%。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.30-7.37(m,3H),7.10-7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.80-6.82(d,J=8.0Hz,2H),4.09-4.11(m,1H),3.97-4.0(m,2H),3.87-3.91(m,1H),3.71-3.72(m,1H),3.22-3.47(m,9H),2.30-2.35(m,2H),2.11-2.16(m,2H),1.98-2.03(m,4H)；MS ES - (m/z)：460(M+45)-。
實例35
此實例係說明根據圖式29中所提供途徑之化合物87與88之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(87)之製備
於(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-羥苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(100毫克，0.3毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)與碳酸銫(211毫克，0.7毫莫耳)中之經攪拌懸浮液內，添加4-甲基苯磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯(900毫克，0.3毫莫耳)。將混合物於80℃下攪拌2小時。將溶液以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC-MS純化，而得60毫克白色固體(47%產率)。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.61分鐘，純度：95%。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.09-7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.76-6.80(d,J=8.8Hz,2H),5.80-6.10(m,1H),4.05-4.09(m,3H),3.85-3.87(m,3H),3.65-3.78(m,3H),3.36-3.46(m,3H),3.25-3.27(1H,m)；MS ES - (m/z)：535(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇,雙(L-脯胺酸)複合物(88)之製備
將L-脯胺酸(15.6克，135毫莫耳)與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(35克，68毫莫耳)在乙醇與水(200毫升，20:1)中之溶液加熱至80℃。30分鐘後，添加己烷(200毫升)。在添加完成後，使反應混合物冷卻至25℃，並攪拌3小時。過濾反應物。將濾餅以乙醇與己烷(200毫升，24:1)洗滌，且於真空及40℃下乾燥，以提供白色固體(39克)。使試樣在75℃下溶於乙醇與水(200毫升，20:1)中。在溶液變成透明後，添加己烷(200毫升)。伴隨著攪拌，使混合物慢慢冷卻至25℃，並攪拌16小時。過濾反應混合物，且將濾餅以預冷卻之乙醇/水(20毫升，95%)洗滌，並於真空及45℃下乾燥，而得20克白色固體。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.28-7.37(m,3H),7.13-7.15(m,2H),6.85-6.87(m,2H),5.82-6.11(tt,J=4.0Hz,J=55.6Hz,1H),4.10-4.12(m,3H),3.97-4.00(m,2H),3.89-3.91(m,3H),3.68-3.82(m,3H),3.37-3.47(m,5H),3.21-3.31(m,3H),2.27-2.36(m,2H),2.09-2.18(m,2H),1.96-2.03(m,4H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.61分鐘，純度：97%；MS ES - (m/z)：535(M+45)-。
實例36
此實例係說明根據圖式30中所提供途徑之化合物95之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
2-(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)醋酸乙酯(89)之製備
於4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(5.0克，16.8毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)與碳酸銫(11.0克，33.6毫莫耳)中之經攪拌懸浮液內，添加2-溴基醋酸乙酯(2.8毫升，25.2毫莫耳)。將混合物在80℃下攪拌過夜。以水稀釋溶液，並以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得5.0克白色固體(78%產率)。
2-(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)乙-1,1-d 2 -醇(90)之製備
於65℃下，將甲醇-d4(0.3毫升，6.5毫莫耳，Aldrich，99.8原子%D)慢慢添加至2-(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)醋酸乙酯(1.0克，2.6毫莫耳)與硼氫化鈉-d4(0.3克，6.5毫莫耳，Isotec，98原子% D)在四氫呋喃(20毫升)中之溶液內。將溶液於65℃下攪拌1.5小時，然後以飽和氯化銨溶液使混合物淬滅。以醋酸乙酯萃取水層。合併有機相，並以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得0.8克無色油(89%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.32(m,3H),7.12-7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.09(s,2H),4.02(s,2H)。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-(1-乙氧基乙氧基)乙氧基-2,2-d 2 )-苄基)苯(91)之製備
將乙基乙烯基醚(1.1毫升，11.6毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡錠(23.3毫克，0.1毫莫耳)添加至2-(4-(5-溴基-2-氯苄基)-苯氧基)乙-1,1-d2-醇(0.8克，2.3毫莫耳)在無水二氯甲烷(23毫升)中之溶液內，並將混合物於室溫下攪拌2.5小時。添加固態碳酸氫鈉(6克)，並攪拌30分鐘。濾出不溶性物質，且使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，而得0.8克無色油(84%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.32(m,3H),7.12-7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.82-4.87(q,J=5.2Hz,1H),4.09(s,2H),4.02(s,2H),3.68-3.76(m,1H),3.50-3.58(m,1H),1.37-1.38(d,J=5.2Hz,3H),1.22-1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-(乙烯基氧基)乙氧基-2,2-d 2 )-苄基)苯(92)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-(1-乙氧基乙氧基)乙氧基-2,2-d2)-苄基)苯(360毫克，2.5毫莫耳)在無水二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，在0℃及氮氣下，添加剛蒸餾之三乙胺(0.14毫升，1.0毫莫耳)，接著為三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(0.2毫升，1.0毫莫耳)，歷經5分鐘。1小時後，添加1.0M氫氧化鈉(1.4毫升)，接著為醋酸乙酯(10毫升)。分離有機層，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得油狀物。使殘留物藉製備型TLC純化，而得0.3克無色油(83%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.32(m,3H),7.12-7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.91(d,J=8.4Hz,2H),6.50-6.60(m,1H),4.20-6.30(m,1H),4.08-4.09(m,1H),4.09(s,2H),4.02(s,2H)。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-環丙氧基(乙氧基-2,2-d 2 ))-苄基)苯(93)之製備
將二乙鋅(2.5毫升，1N，在己烷中，2.5毫莫耳)添加至乙氧基乙烷(10毫升)中，並冷卻至0℃。將二碘甲烷(1.2毫升，2.5毫莫耳)逐滴添加至上述溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後逐滴添加4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-(乙烯基氧基)乙氧基-2,2-d2)-苄基)苯(370毫克，1.0毫莫耳)在乙氧基乙烷(5毫升)中之溶液。接著，使混合物慢慢溫熱至25℃，並攪拌過夜。然後，以飽和氯化銨溶液使混合物淬滅，且使有機層藉製備型TLC純化，而得0.1克無色油(33%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.32(m,3H),7.12-7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.09(s,2H),4.02(s,2H),3.30-3.50(m,1H),0.63-0.65(m,2H),0.51-0.52(m,1H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-環丙氧基(乙氧基-2,2-d 2 ))苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(94)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-(4-(2-環丙氧基(乙氧基-2,2-d2))苄基)苯(100毫克，0.26毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(3毫升，v/v=2:1)中之冷(-65℃)溶液內，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.13毫升)，並將淡黃色混合物在-65℃下攪拌30分鐘。將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(158毫克，0.34毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之冷(-65℃)溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時。以甲醇(0.5毫升)中之甲烷磺酸(0.03毫升，0.55毫莫耳)使反應淬滅，且使混合物溫熱至20℃，並攪拌過夜。然後，以飽和碳酸氫鈉進一步使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，並以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得150毫克粗製固體產物。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-環丙氧基(乙氧基-2,2-d 2 ))苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H哌喃-3,4,5-三醇(95)之製備
於得自前一步驟之粗產物(150毫克，~0.26毫莫耳)在1:1無水乙腈/二氯甲烷(2毫升)中之冷(-15℃)溶液內，添加三乙基矽烷(0.16毫升，1.0毫莫耳)。逐滴添加三氟化硼乙醚化物(0.12毫升，0.91毫莫耳)，並在添加完成後，將混合物於-10℃下攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯萃取，並以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。過濾產物，濃縮成固體，及藉製備型HPLC-MS純化(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.0分鐘)，而得20毫克純產物(純度：95%)。
1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.24-7.34(m,3H),7.11-7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.84-6.86(d,J=8.4Hz,2H),4.04-4.11(m,4H),3.80-3.85(m,1H),3.62-3.70(m,1H),3.31-3.43(m,6H),0.50-0.58(m,4H)；MS ES - (m/z)：511(M+45)-。
實例37
此實例係說明根據圖式31中所提供途徑之化合物101a之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。在此實例中，Rv為H，且Rw為CD3。
(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟4-羥苯基)-甲酮(96)之製備
於5-溴基-2-氯苯甲酸(3.2克，13.5毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中之溶液內，添加二氯化草醯(1.7毫升，27.1毫莫耳)。然後逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(50微升)。在激烈氣體釋出停止後，將混合物於25℃下攪拌過夜，接著在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於二氯甲烷(20毫升)中，並冷卻至0℃。分次添加三氯化鋁(2.7克，20.4毫莫耳)，且將混合物攪拌10分鐘。然後添加1,3-二氟-2-甲氧基苯(2.0克，13.8毫莫耳)，並將混合物在0℃下攪拌2小時。接著，使反應物溫熱至25℃過夜。以冰水(30毫升)使反應淬滅，及以二氯甲烷(2 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以氫氧化鈉(2M)、水、鹽酸(10%)及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下移除二氯甲烷之後，獲得粗產物。使試樣溶於四氫呋喃/甲醇/水(30毫升，v/v/v=2:3:1)中，並添加氫氧化鋰單水合物(700毫克)。將混合物在25℃下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯(3 x 30毫升)萃取水層，且將萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮成粗產物。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得1.46克白色固體(30%產率，純度：95%)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.59-7.62(m,1H),7.49-7.50(m,1H),7.36-7.42(m,3H)；HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.81分鐘；MS ES - (m/z)：345(M-1)-。
(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-(甲氧基-d 3 )苯基)-甲酮(97a)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟4-羥苯基)甲酮(500毫克，1.4毫莫耳)在丙酮(5毫升)中之溶液內，添加甲基-d3苯磺酸4-甲酯(314毫克，1.5毫莫耳)與碳酸鉀(580毫克，4.1毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中，且加熱至70℃。2小時後，添加水(10毫升)與醋酸乙酯(20毫升)。分離醋酸乙酯層，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，及濃縮，而得1.3克粗產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
5-(5-溴基-2-氯苄基)-1,3-二氟-2-(甲氧基-d 3 )苯(98a)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-甲酮(1.3克，3.5毫莫耳)在三氟醋酸(10毫升)中之溶液內，添加三乙基矽烷(1.3毫升，8.1毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌10分鐘。添加三氟甲烷磺酸(50微升，觸媒)，且反應物短暫地起泡。將混合物於25℃下攪拌過夜，並在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以飽和碳酸鈉，然後以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，獲得669毫克產物。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.37(m,3H),6.70-6.75(m,2H),3.95(s,2H)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(甲氧基-d 3 )-苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(100a)之製備
於5-(5-溴基-2-氯苄基)-1,3-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(200毫克，0.57毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(3毫升，v/v=1:2)中之冷(-65℃)溶液內，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.3毫升，0.8毫莫耳)，並將橘色溶液攪拌30分鐘。將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(373毫克，0.8毫莫耳)在甲苯(3毫升)中之冷(-65℃)溶液。將混合物在-65℃下攪拌2小時，並以甲醇(1.6毫升)中之甲烷磺酸(80微升)使反應淬滅。使混合物溫熱至20℃，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，分離有機層，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水層。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，在移除揮發性物質後，獲得粗製固體(200毫克)。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.97分鐘，純度：40%；MS ES - (m/z)：508(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(101a)之製備
於(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(200毫克，~0.4毫莫耳，得自前一步驟之粗產物)在乙腈/二氯甲烷(4毫升，v/v=1:1)中之冷(-78℃)溶液內，添加三乙基矽烷(0.3毫升，1.6毫莫耳)，接著添加三氟化硼乙醚化物(0.2毫升，1.2毫莫耳)。在添加期間，使溫度保持在-60℃與-40℃之間。使經攪拌溶液慢慢溫熱至25℃，歷經1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(1毫升)使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮成固體。然後，使固體藉製備型HPLC-MS純化(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.80分鐘)，獲得4毫克純產物(純度：95%)。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.33-7.41(m,3H),6.78-6.84(m,2H),4.03-4.16(m,3H),3.88-3.91(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.29-3.33(1H,m)；MS ES - (m/z)：478(M+45)-。
實例38
此實例係說明根據圖式31中所提供途徑之化合物101b之製備。在此實例中,Rv為H，且Rw為CD2CD3。
(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-(乙氧基-d 5 )-苯基)甲酮(97b)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-羥苯基)甲酮(300毫克，0.9毫莫耳)在丙酮(5毫升)中之溶液內，添加乙基-d5苯磺酸4-甲酯(184毫克，0.9毫莫耳)與碳酸鉀(348毫克，2.5毫莫耳)，並將混合物加熱至70℃過夜。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙酯(15毫升)中。將有機層以鹽水洗滌，及濃縮，而得385毫克粗產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
5-(5-溴基-2-氯苄基)-2-(乙氧基-d 5 )-1,3-二氟苯(98b)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-(乙氧基-d5)苯基)-甲酮(385毫克，1.0毫莫耳)在三氟醋酸(3毫升)中之溶液內，添加三乙基矽烷(0.3毫升，2.0毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌10分鐘。添加三氟甲烷磺酸(50微升，觸媒)，且反應物短暫地起泡。將混合物於25℃下攪拌過夜。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中。將醋酸乙酯層以飽和碳酸鈉與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。235毫克純產物係藉矽膠管柱層析獲得，為無色油(74%，兩步驟產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.37(m,3H),6.70-6.75(m,2H),3.95(S,2H)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(乙氧基-d 5 )-苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(100b)之製備
於5-(5-溴基-2-氯苄基)-2-(乙氧基-d5)-1,3-二氟苯(230毫克，0.6毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(3毫升，v/v=1:2)中之冷(-65℃)溶液內，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.3毫升，0.8毫莫耳)，並將橘色溶液攪拌30分鐘。將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(353毫克，0.8毫莫耳)在甲苯(3毫升)中之冷(-65℃)溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時。以甲醇(1.6毫升)中之甲烷磺酸(80微升)使反應淬滅，並使混合物溫熱至20℃，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。分離有機層，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水層。合併有機相，且以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得393毫克粗製固體產物。HPLC-MS方法：方法1，滯留時間1.83分鐘，純度：60%；MS ES - (m/z)：524(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(乙氧基-d 5 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(101b)之製備
於(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(3,5-二氟-4-(乙氧基-d5)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(393毫克，~0.8毫莫耳，得自前一步驟之粗產物)在乙腈/二氯甲烷(4毫升，v/v=1:1)中之冷(-78℃)溶液內，添加三乙基矽烷(0.5毫升，3.1毫莫耳)，接著添加三氟化硼乙醚化物(0.3毫升，8.1毫莫耳)。於添加期間，使溫度保持在-60℃與-40℃之間。使經攪拌溶液慢慢溫熱至25℃，歷經1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，以水，然後以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮成固體。使固體藉製備型HPLC-MS純化(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.05分鐘，純度：95%)，而得85毫克純產物(64%產率)。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.33-7.41(m,3H),6.78-6.84(m,2H),4.03-4.16(m,3H),3.88-3.91(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.29-3.33(m,1H)；MS ES - (m/z)：494(M+45)-。
實例39
此實例係說明根據圖式31中所提供途徑之化合物101c之製備。在此實例中，Rv為D，且Rw為CH3。
(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-甲氧苯基)-甲酮(97c)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-羥苯基)甲酮(600毫克，1.7毫莫耳)在丙酮(5毫升)中之溶液內，添加碘甲烷(50微升，2.6毫莫耳)與碳酸鉀(470毫克，3.4毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌過夜。在減壓下移除揮發性物質後，使殘留物溶於醋酸乙酯(30毫升)中，以鹽水洗滌，及濃縮，而得629毫克粗產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
5-(5-溴基-2-氯苄基)-1,3-二氟-2-甲氧基苯(98c)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)甲酮(629毫克，1.7毫莫耳)在三氟醋酸(6毫升)中之溶液內，添加三乙基矽烷(1.1毫升，6.9毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌10分鐘。添加三氟甲烷-磺酸(50微升)，且反應物短暫地起泡。將混合物於25℃下攪拌過夜，然後在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，並以飽和碳酸鈉與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。573毫克純產物係藉管柱層析獲得(94.8%產率)。
5-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d 2 )-1,3-二氟-2-甲氧基苯(99c)之製備
於氘氧化鈉(123毫克，40%，在氧化氘中)與氧化氘(41毫克)之溶液中，添加礦油(100毫克)，接著添加四丁基銨氫硫酸鹽(20毫克)。將己烷中之5-(5-溴基-2-氯苄基)-1,3-二氟-2-甲氧基苯(1毫升)添加至上述溶液中，並將混合物於25℃下攪拌過夜。得自1H-NMR，D比例為95%。將己烷層以氯化銨(水溶液)洗滌，及在減壓下濃縮。71毫克純產物係藉管柱層析獲得(70%產率)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-甲氧苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃3,4,5-三醇(100c)之製備
於5-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d2)-1,3-二氟-2-甲氧基苯(71毫克，0.2毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(1.5毫升，v/v=1:2)中之冷(-65℃)溶液內，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.1毫升，0.3毫莫耳)，並將淡黃色溶液攪拌30分鐘。將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(113毫克，0.3毫莫耳)在甲苯(1.5毫升)中之冷(-65℃)溶液。將混合物在-65℃下攪拌2小時。以甲醇(0.5毫升)中之甲烷磺酸(27微升)使反應淬滅，且使混合物溫熱至20℃，並攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉(2毫升)使反應淬滅。分離有機層，及以醋酸乙酯(2 x 10毫升)萃取水相。合併有機相，以飽和碳酸氫鈉，然後以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得70毫克粗製固體產物。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.96分鐘，純度50%；MS ES - (m/z)：507(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-甲氧苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(101c)之製備
於(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-甲氧苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(70毫克，~0.15毫莫耳，得自前一步驟之粗產物)在乙腈/二氯甲烷(2毫升，v/v 1:1)中之冷(-78℃)溶液內，添加三乙基矽烷(0.13毫升，0.8毫莫耳)，接著添加三氟化硼乙醚化物(70微升，0.6毫莫耳)。於添加期間，使溫度保持在-60℃與-40℃之間。使反應物溫熱至室溫，歷經1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5毫升)使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，以水，然後以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾試樣，及濃縮，而得白色泡沫物。使此泡沫物藉製備型HPLC-MS純化(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.81分鐘，95%純)，而得17毫克白色固體(26%產率)。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.33-7.41(m,3H),6.78-6.84(m,2H),4.14-4.16(m,1H),3.81-3.91(m,4H),3.70-3.74(m,1H),3.39-3.51(m,3H),3.29-3.33(1H,m)；MS ES - (m/z)：477(M+45)-。
實例40
此實例係說明根據圖式31中所提供途徑之化合物101d之製備。在此實例中，Rv為D，且Rw為CD3。
5-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d 2 )-1,3-二氟-2-(甲氧基-d 3 )苯(99d)之製備
於氘氧化鈉(695毫克，40%，在氧化氘中)與氧化氘(234毫克)之溶液中，添加礦油(500毫克)，接著添加四丁基銨氫硫酸鹽(100毫克)。添加己烷中之5-(5-溴基-2-氯苄基)-1,3-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(6毫升)，並將混合物於25℃下攪拌過夜。得自1H-NMR，D比例為95%。將己烷層以氯化銨(水溶液)洗滌，及在減壓下濃縮。411毫克純產物係藉管柱層析獲得(68%產率)。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(100d)之製備
於5-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d2)-1,3-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(411毫克，1.2毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(4.5毫升，v/v=1:2)中之冷(-65℃)溶液內，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.6毫升，1.5毫莫耳)，並將橘色溶液在-65℃下攪拌30分鐘。將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(747毫克，1.6毫莫耳)在甲苯(4.5毫升)中之冷(-65℃)溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時。以甲醇(4毫升)中之甲烷磺酸(0.2毫升)使反應淬滅，且使混合物溫熱至20℃，並攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉(2毫升)進一步使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水相。合併有機相，相繼以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得609毫克粗製固體產物。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.98分鐘，純度78%。MS ES - (m/z)：510(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(101d)之製備
於(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(609毫克，~1.3毫莫耳，粗產物)在乙腈/二氯甲烷(4毫升，v/v=1:1)中之冷(-78℃)溶液內，添加三乙基矽烷(0.8毫升，5.2毫莫耳)，接著添加三氟化硼乙醚化物(0.5毫升，4.0毫莫耳)。於添加期間，使溫度保持在-60℃與-40℃之間。使經攪拌溶液慢慢溫熱至25℃，歷經1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(2毫升)使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。過濾試樣，及濃縮成白色泡沫物。66.91毫克純產物係藉製備型HPLC-MS獲得(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.80分鐘，純度95%)(12%產率)。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.34-7.41(m,3H),6.78-6.82(m,2H),4.14-4.17(m,1H),3.89-3.92(m,1H),3.71-3.75(m,1H),3.40-3.52(m,3H),3.30-3.33(1H,m)；MS ES - (m/z)：480(M+45)-。
實例41
此實例係說明根據圖式31中所提供途徑之化合物101e之製備。在此實例中,Rv為D,且Rw為CD2CD3。
5-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d 2 )-1,3-二氟-2-(乙氧基-d 5 )苯(99e)之製備
於氘氧化鈉(383毫克，40%，在氧化氘中)與氧化氘(96毫克)之溶液中，添加礦油(200毫克)與四丁基銨氫硫酸鹽(34毫克)。添加己烷中之5-(5-溴基-2-氯苄基)-2-(乙氧基-d5)-1,3-二氟苯(3毫升)，並將混合物於25℃下攪拌過夜。得自1H-NMR，D比例為95%。將己烷層以氯化銨(水溶液)洗滌，及在減壓下濃縮。181毫克純產物係藉矽膠管柱層析獲得，為無色油(74%產率)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(100e)之製備
於5-((5-溴基-2-氯苯基)甲基-d2)-1,3-二氟-2-(乙氧基-d5)苯(181毫克，0.5毫莫耳)在無水甲苯/四氫呋喃(3毫升，v/v=1:2)中之冷(-65℃)溶液內，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.2毫升，0.6毫莫耳)，並將橘色溶液在-65℃下攪拌30分鐘。將混合物轉移至(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(327毫克，0.6毫莫耳)在甲苯(3毫升)中之冷(-65℃)溶液。將混合物於-65℃下攪拌2小時。以甲醇(1.6毫升)中之甲烷磺酸(80微升)使反應淬滅，並使混合物溫熱至20℃，且攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。分離有機相，及以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水相。合併有機相，相繼以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。在移除揮發性物質後，獲得266毫克粗製固體產物。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.19分鐘，純度53%。MS ES - (m/z)：526(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(乙氧基-d 5 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃3,4,5-三醇(101e)之製備
於(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(乙氧基-d5)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(266毫克，~0.6毫莫耳，得自前一步驟之粗產物)在乙腈/二氯甲烷(3毫升，v/v 1:1)中之冷(-78℃)溶液內，添加三乙基矽烷(0.4毫升，2.4毫莫耳)，接著添加三氟化硼乙醚化物(0.2毫升，1.6毫莫耳)。於添加期間，使溫度保持在-60℃與-40℃之間。使經攪拌溶液慢慢溫熱至25℃，歷經1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(1毫升)使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質，並以醋酸乙酯(2 x 10毫升)萃取殘留物。將萃液以水，然後以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。過濾試樣，及濃縮，而得白色泡沫物，且35.74毫克純產物係藉製備型HPLC-MS獲得(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.03分鐘，純度95%)(14%產率)。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.33-7.41(m,3H),6.78-6.84(m,2H),4.14-4.16(m,1H),3.89-3.92(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.41-3.50(m,3H),3.29-3.33(1H,m)；MS ES - (m/z)：496(M+45)-。
實例42
此實例係說明化合物102之製備。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-羥苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(102)之製備
於(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((3,5-二氟-4-(甲氧基-d3)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(84毫克，0.19毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加三溴化硼(0.8毫升，2M，在二氯甲烷中)。使混合物溫熱至0℃，歷經2小時。然後添加碳酸鈉與冰水(10毫升)，以使反應淬滅。於減壓下移除揮發性物質。將水層以醋酸乙酯(20毫升)萃取，並以鹽水洗滌，及在減壓下濃縮，而得230毫克粗產物。使試樣藉製備型HPLC-MS純化(HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.24分鐘，純度95%)，而得3毫克純產物。 1 H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.32-7.40(m,3H),6.73-6.75(m,2H),4.12-4.15(m,1H),3.88-3.91(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.41-3.50(m,3H),3.29-3.33(m,1H)；MS ES - (m/z)：417(M-1)-。
實例43
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物105a之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。在此實例中,Rv為D，Rm為環丙基，Rp為H。
4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯(52)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(4-環丙基苯基)甲酮(500毫克，1.50毫莫耳)在三氟醋酸(5毫升)中之經攪拌溶液內，在25℃下，相繼添加三乙基(矽烷-d)(500毫克，4.27毫莫耳，Aldrich，97原子% D)與三氟甲烷磺酸(0.01毫升，觸媒)。於攪拌約2小時後，將反應混合物傾倒在冰水上，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得殘留物。使殘留物藉製備型TLC純化(石油醚：醋酸乙酯=10:1)，獲得469毫克標題化合物，為白色固體(97%產率)。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.27-7.30(m,2H),7.23-7.25(m,1H),7.06(dd,J=8Hz,4H),1.86-1.92(m,1H),0.93-1.00(m,2H),0.67-0.71(m,1H)。
(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)環己-2-烯醇(103a)之製備
於氬氣下，將Mg粉末(89.4毫克，3.73毫莫耳)加入三頸燒瓶中，接著添加一部份4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯(0.3克，0.90毫莫耳)在無水四氫呋喃(3毫升)中之溶液與1,2-二溴乙烷(0.05毫升)。然後，將混合物加熱至回流。在反應起始(發現放熱及Mg消耗)後，逐滴添加其餘4-溴基-1-氯基-2-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯(0.7克,2.1毫莫耳)在無水四氫呋喃(7毫升)中之溶液。然後，伴隨著溫和回流，使混合物再反應1小時，直到大部份Mg被消耗為止。於氬氣及25℃下，將上述Grignard試劑逐滴添加至(4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)環己-2-烯酮(1.49克，2.7毫莫耳)在無水四氫呋喃(5毫升)中之溶液內。將反應物攪拌3小時。以飽和氯化銨水溶液(10毫升)使反應混合物淬滅，接著以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得殘留物，為黃色油(3.5克)。HPLCMS方法：方法2，滯留時間6.68分鐘，純度73%；MS ES + (m/z)：796(M+18)+。
((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)環己-4-烯-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(104a)之製備
於(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)環己-2-烯醇(300毫克，粗製物，~0.26毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之經冷卻溶液(-25℃)內，慢慢逐滴添加三乙基矽烷(90.56毫克，0.78毫莫耳)，接著為三氟化硼乙醚複合物(73.8毫克，0.52毫莫耳)。將反應混合物在此溫度下攪拌2小時。然後，以飽和氯化銨水溶液(5毫升)使反應淬滅，並以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得殘留物，為黃色油。使殘留物藉製備型TLC純化(石油醚：醋酸乙酯=10:1)，獲得白色固體(120毫克，61%產率)。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間6.47分鐘，純度89%；MS ES + (m/z)：763(M+1)+,780(M+18)+。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3-三醇(105a)之製備
於((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d2)苯基)環己-4-烯-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(20毫克，0.026毫莫耳)在四氫呋喃/甲醇(v:v=2:1，6毫升)中之溶液內，添加鈀10%/碳(20毫克)，並在氫大氣下攪拌1.5小時。然後過濾混合物，且使濾液濃縮成殘留物，為黃色油。使殘留物藉製備型HPLC-MS純化，而得6.5毫克，為白色固體(61%產率)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.29-7.33(m,1H),7.07-7.15(m,4H),6.97-6.99(m,2H),3.75-3.79(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.43-3.48(m,1H),2.39(b,1H),1.84-1.89(m,1H),0.90-0.95(m,1H),0.62-0.65(m,1H).HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.30分鐘，純度96.5%。MS ES + (m/z)：405(M+1)+,422(M+18)+；MS ES - (m/z)：449(M+45)-。
實例44
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物105b之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為正-丙基，Rp為H。
(1R,2R,3S,4S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3-三醇(105b)之製備
化合物105b係使用關於製備105a之實例43中所述之氫化方法，製自104a，惟反應時間從1.5小時延長至5小時。 1 H-NMR(CD3OD.400MHz)：δ7.31-7.33(m.1H),7.07-7.17(m,6H),3.77(dd,J=10.6,4Hz,1H),3.60-3.61(m,1H),3.44-3.46(m,1H),2.54-2.57(m,3H),1.81-1.85(m,1H),1.60-1.66(m,3H),1.39-1.42(m,1H),0.94(t,J=7.6Hz,3H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.56分鐘，純度91%。MS ES + (m/z)：407(M+1)+,424(M+18)+,429(M+23)+；MS ES - (m/z)：451(M+45)-。
實例45
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物106a之製備。在此實例中,Rv為D，Rm為環丙基，Rp為H。
(1R,2S,3S,6R)-4-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己-4-烯-1,2,3-三醇(106a)之製備
化合物106a係使用關於製備105a之實例43中所述之氫化方法，製自104a，惟反應時間從1.5小時縮短至0.5小時。
1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.23-7.33(m,3H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),5.86(s,1H),4.50-4.52(m,1H),3.88(dd,J=10.4,4.0Hz,1H),3.52-3.68(m,3H),2.38-2.40(m,1H),1.84-1.89(m,1H),0.90-1.03(m,2H),0.62-0.64(m,2H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.32分鐘，純度98.3%。MS ES + (m/z)：403(M+1)+,420(M+18)+,425(M+23)+；MS ES - (m/z)：447(M+45)-。
實例46
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物108c之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為乙基，Rp為H。
(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d 2 )苯基)環己醇(107c)之製備
於((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d2)苯基)環己-4-烯-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(80毫克，0.11毫莫耳；使用類似實例43中所述之方法製成)在無水四氫呋喃(2毫升)中之經冷卻溶液(0℃)內，在氬氣下，逐滴添加硼烷-四氫呋喃複合物(1M，在四氫呋喃中，0.32毫升，0.32毫莫耳)，接著為硼氫化鋰(2M，在四氫呋喃中，0.05毫升，0.025毫莫耳)。然後，伴隨著激烈回流，使反應混合物溫熱至70-80℃，歷經約40分鐘。在0℃下，將過氧化氫(70.9毫克，2.1毫莫耳，30%)，接著為氫氧化鈉水溶液(3M，在水中，0.14毫升，0.41毫莫耳)添加至混合物中。以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取混合物，並將合併之有機層以鹽水(2 x 10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成殘留物。使殘留物藉製備型TLC純化(石油醚：醋酸乙酯=6:1)，而得45毫克白色固體(55%產率)。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間4.82分鐘，純度33%。MS ES + (m/z)：769(M+1)+,786(M+18)+。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(108c)之製備
化合物108c係使用關於製備105a之實例43中所述之氫化方法，製自107c。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.09-7.20(m,6H),3.93(d,J=3.2Hz,2H),3.668(m,1H),3.35-3.49(m,3H),2.56-2.63(m,3H),1.5(m,1H),1.21(t,1=7.6Hz,3H).HPLC-MS方法：方法2,滯留時間2.86分鐘,純度91%。MS ES + (m/z)：409(M+1)+,426(M+18)+,431(M+23)+；MS ES - (m/z)：453(M+45)-。
實例47
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物108d之製備。在此實例中,Rv為D,Rm為乙基,Rp為D。
((1R,2S,3S,6R)-6-(苄氧基甲基)-4-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-環己-4-烯-6-d-1,2,3-三基)參(氧基)參(亞甲基)三苯(104d)之製備
於(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-參(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d2)苯基)環己-2-烯醇(100毫克，0.13毫莫耳；使用類似實例43中所述之方法製成)在二氯甲烷(2毫升)中之經冷卻溶液(-25℃)內，以緩慢逐滴方式相繼添加三乙基(矽烷-d)(45.8毫克,0.39毫莫耳)與三氟化硼乙醚複合物(36.9毫克，0.26毫莫耳)。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。然後，以飽和氯化銨水溶液(5毫升)使反應淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得黃色油。使殘留物藉製備型TLC純化(石油醚：醋酸乙酯=10:1)，獲得70毫克白色固體(71%產率)。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間6.45分鐘，純度69%。MS ES + (m/z)：752(M+1)+,769(M+18)+。
(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-環己-2-4-醇(107d)之製備
化合物107d係使用關於製備107c之實例46中所述之氫硼化方法，製自104d。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間4.85分鐘，純度28%。MS ES + (m/z)：770(M+1)+,787(M+18)+,792(M+23)+。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-乙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-6-d-1,2,3,5-四醇類(108d)之製備
化合物108d係使用關於製備105a之實例43中所述之氫化方法,製自107d。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.09-7.20(m,6H),3.93(s,2H),3.66(d,J=6.4Hz,1H),3.41-3.50(m,3H),2.56-2.63(m,3H),1.62-1.64(m,1H),0.92(t,J=7.2Hz,3H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.90分鐘，純度99%。
MS ES + (m/z)：410(M+1)+,427(M+18)+；MS ES - (m/z)：454(M+45)-。
實例48
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物108e之製備。在此實例中，Rv為H，Rm為-OCD3，Rp為H。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(108e)之製備
化合物108e係使用類似關於製備108c之實例46中所述之程序製成。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.18(m,4H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.93(d,J=3.2Hz,2H),3.65(t,J=10.4Hz,1H),3.33-3.51(m,3H),2.56(t,J=10.4Hz,1H),1.55(m,1H).HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.34分鐘，純度99%。MS ES + (m/z)：412(M+1)+,429(M+18)+,434(M+23)+；MS ES - (m/z)456(M+45)-。
實例49
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物108f之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為-OCD3，Rp為H。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-(甲氧基-d 3 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(108f)之製備
化合物108f係使用類似關於製備108c之實例46中所述之程序製成。獲得標題化合物，為白色固體。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.23-7.30(m,1H),7.10-7.13(m,4H),6.89-6.91(m,2H),4.01(S,2H),3.66(t,J=10.4Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),2.56(t,J=10.8Hz,1H),1.55(m,1H).HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.33分鐘，純度96%。MS ES + (m/z)：414(M+1)+,431(M+18)+,436(M+23)+；MS ES - (m/z)：458(M+45)-。
實例50
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物108g之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為環丙基，Rp為H。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(108g)之製備
化合物108g係使用類似關於製備108c之實例46中所述之程序製成。獲得標題化合物，為白色固體。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.10-7.18(m,4H),6.97(d,J=8Hz,2H),3.93(d,J=3.6Hz,2H),3.66(t,J=10.4Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),2.55(t,J=10.8Hz,1H),1.84-1.88(m,1H),1.52-1.57(m,1H),0.90-0.95(m,1H),0.61-0.65(m,1H).HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.88分鐘，純度99%。MS ES + (m/z)：421(M+1)+,438(M+18)+,443(M+23)+；MS ES - (m/z)：465(M+45)-。
實例51
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物108h之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為正-丙基，Rp為H。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(108h)之製備
化合物108h係使用類似關於製備108c之實例46中所述之程序製成。獲得標題化合物，為白色固體。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.14-7.20(m,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),3.93(d,J=3.2Hz,2H),3.67(t,J=10.4Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),2.53-2.58(m,3H),1.55-1.65(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.16分鐘，純度91%。MS ES + (m/z)：423(M+1)+,440(M+18)+,445(M+23)+；MS ES - (m/z)：467(M+45)-。
實例52
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物110e之製備。在此實例中，Rv為H，Rm為-OCD3，且Rp為H。
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)環己酮(109e)之製備
於(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)環己醇(45毫克，0.06毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液內，在0℃下，慢慢添加Dess-Martin過碘烷(36.8毫克，0.09毫莫耳)。然後，將反應物於相同溫度下攪拌2小時。以1M氫氧化鈉溶液使反應混合物淬滅，以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發成殘留物。使殘留物藉製備型TLC純化(石油醚：醋酸乙酯=8:1)，而得25毫克黃色油(56%產率)。HPLC-MS方法：方法2，滯留時間6.48分鐘，純度93%。MS ES + (m/z)：770(M+1)+,787(M+18)+。
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d 3 )苄基)苯基)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)環己酮(110e)之製備
於(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-參(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-(甲氧基-d3)苄基)苯基)環己酮(25毫克，0.032毫莫耳)在四氫呋喃/甲醇(v:v=2:1，6毫升)中之溶液內，添加鈀10%/碳(25毫克)，並在氫大氣下攪拌1.5小時。然後，過濾混合物，且使濾液濃縮至乾涸，為黃色油。使殘留物藉製備型HPLC-MS純化，而得3.4毫克白色固體(26%產率)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.02(m,2H),6.84(m,2H),4.03(s,2H),3.99(m,1H),3.88(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),2.73(m,1H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.16分鐘，純度：93%。MS ES + (m/z)：410(M+1)+,427(M+18)+,432(M+23)+；MS ES - (m/z)：454(M+45)-。
實例53
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物110g之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為環丙基，且Rp為H。
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯基-3-((4-環丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己酮(110g)之製備
化合物110g係使用類似關於製備110e之實例52中所述之程序製成。獲得標題化合物，為白色固體。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.31(d,J=7.6Hz,1H),6.93-7.07(m,6H),3.94-3.97(m,1H),3.83-3.87(m,1H),3.74-3.79(m,2H),3.55-3.65(m,2H),2.64(s,1H),1.83(s,1H),0.87-3.92(m,2H),0.58-0.62(m,2H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.97分鐘，純度96%。MS ES + (m/z)：419(M+1)+,436(M+18)+；MS ES - (m/z)：463(M+45)-。
實例54
此實例係說明根據圖式32中所提供途徑之化合物110h之製備。在此實例中，Rv為D，Rm為正-丙基，且Rp為H。
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯基-3-((4-丙基苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己酮(110h)之製備
化合物110h係使用類似關於製備110e之實例52中所述之程序製成。獲得標題化合物，為白色固體。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.99-7.11(m,6H),3.95-3.99(m,1H),3.84-3.89(m,1H),3.76-3.81(m,2),3.56-3.66(m,2H),3.70-3.74(m,1H),2.51-2.55(m,2H),1.58-1.64(m,2H),0.90-0.94(m,3H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.21分鐘，純度95%。MS ES + (m/z)421(M+1)+,438(M+18)+；MS ES - (m/z)：465(M+45)-。
實例55
此實例係說明根據圖式33中所提供途徑之化合物115之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苄基)-4-氯苯基)環己烷-1,2,3,5-四基四醋酸(111)與(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苯甲醯基)-4-氯苯基)環己烷-1,2,3,5-四基四醋酸(112)之製備
於(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯基-3-(4-乙基-苄基)苯基)環己烷-1,2,3,5-四基四醋酸(600毫克，0.97毫莫耳；按US20090156516中所述製成)在醋酸(2毫升)中之溶液內，在25℃下，添加氧化鉻(VI)(487毫克，4.87毫莫耳)。將反應混合物攪拌6小時，並藉HPLC-MS監測。將混合物為傾倒於冰水上，且以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉製備型HPLC-MS純化，而得250毫克白色固體。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.32(m,3H),7.07-7.10(m,2H),5.30-5.40(m,3H),5.22(t,J=9.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.96-4.08(m,2H),3.77(s,1H),3.01(t,J=11.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.71(s,3H),1.70(s,3H)；MS ES + (m/z)：631(M+1)+,648(M+18)+. 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.81-8.04(m,4H),7.24-7.40(m,3H),5.20-5.41(m,3H),3.96-4.05(m,2H),3.71(s,1H),3.10(t,J=11.2Hz,1H),2.65(s,3H),1.99-2.04(m,9H),1.82(s,3H),1.80(s,3H)；MS ES + (m/z)：645(M+1)+,662(M+18)+。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-(4-(乙基-1,1-d 2 )苄基)苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(115)之製備
於(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苄基)-4-氯苯基)環己烷-1,2,3,5-四基四醋酸(111)(250毫克，0.40毫莫耳)在三氟醋酸(2毫升)中之溶液內，在25℃下，相繼添加三乙基(矽烷-d)(141毫克，1.20毫莫耳，Aldrich，97原子% D)與三氟甲烷磺酸(0.01毫升，觸媒)。將混合物攪拌3小時，然後，將混合物傾倒於冰水上，並以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於甲醇(5毫升)中，並添加氫氧化鈉粉末(40毫克，1毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經2小時，接著冷卻至25℃。以水稀釋混合物，且以醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉製備型HPLC-MS純化，而得107毫克白色固體(66%產率)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.20(m,6H),4.07(s,2H),3.93(d,J=3.2Hz,2H),3.67(t,J=10.4Hz,1H),3.41-3.49(m,2H). 2.56(t,J=10.8Hz,1H),1.55(m,1H),1.20(s,3H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.88分鐘，純度99%。MS ES + (m/z)：409(M+1)+,426(M+18)+,431(M+23)+；MS ES - (m/z)：453(M+45)-。
實例56
此實例係說明根據圖式33中所提供途徑之化合物116之製備。
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯基-3-((4-(乙基-1,1-d 2 )苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)環己烷-1,2,3,5-四醇類(116)之製備
化合物116係使用關於製備115之實例55中所述之程序，製自(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-4-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4-乙醯基苯甲醯基)-4-氯苯基)環己烷-1,2,3,5-四基四醋酸(112)。獲得標題化合物，為白色固體。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.20(m,6H),3.93(d,J=3.6Hz,2H),3.67(t,J=10.8Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),2.55(t,J=10.8Hz,1H),1.55-1.58(m,1H),1.20(s,3H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間2.93分鐘，純度98%。MS ES + (m/z)：411(M+1)+,428(M+18)+,433(M+23)+；MS ES - (m/z)：455(M+45)-。
實例57
此實例係說明根據圖式34中所提供途徑之化合物126與127之製備。一般方法係可應用於本發明之其他化合物。
2-苯基醋酸-2,2-d 2 酸(117)之製備
下述程序係使用類似Carbohydr. Res.,142：165,1985中所述之方法。使500毫升三頸燒瓶中之氧化氘(70克，3.5莫耳，99原子%D)以冰浴冷卻至約0℃。分次添加氫化鈉(17克，在礦油中之60%分散液，0.425莫耳)。於添加完成後，使混合物溫熱至25℃，並攪拌1小時。以一份添加苯基醋酸鈉(60克，0.379莫耳)。然後，使混合物溫熱至80℃，且攪拌21小時。在真空中移除水，並使所形成之殘留物於80℃下在真空中乾燥約4小時。1H-NMR之分析顯示D/H比例為約90%。將氧化氘(42克，2.1莫耳)添加至上述殘留物中，並將混合物於80℃下攪拌14小時，然後以100毫升水稀釋。以3M鹽酸使溶液中和至pH 3~4，且以二氯甲烷萃取混合物三次。將合併之有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得57克粗產物，為白色固體。1H-NMR顯示經氘化之併入比例為約97%。 1 H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ7.34~7.23(m,5H),3.59(s,0.06H)。
2-苯基乙-2,2-d 2 -醇(118)之製備
下述程序係使用類似J. Org. Chem. 69：2362-6,2004中所述之方法。於2-苯基醋酸-2,2-d2酸(52.35克，0.379莫耳)與硼氫化鈉(34.4克，0.91莫耳)在無水四氫呋喃(1升)中之經冷卻(0℃)溶液內，逐滴添加四氫呋喃(0.2升)中之碘(96.2克，0.379莫耳)，歷經2小時。在添加完成後，將混合物加熱至回流，歷經13.5小時。然後，使反應混合物冷卻至環境溫度。添加甲醇，直到溶液變成透明為止。將反應溶液攪拌30分鐘，並在真空中移除溶劑。使所形成之殘留物溶於900克18%氫氧化鈉水溶液中。將溶液攪拌2.5小時，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得55.2克粗產物。
(2-溴基乙基-1,1-d 2 )苯(119)之製備
下述程序係使用類似J. Am. Chem. Soc. 128：8087-94,2006中所述之方法。於2-苯基乙-2,2-d2-醇(52.36克，0.422莫耳)在甲苯(200毫升)中之經冷卻(0℃)混合物內，添加三溴化磷(13.6毫升，0.143莫耳)。在添加完成後，使混合物回流2小時，然後冷卻至環境溫度。將有機相以次亞硫酸鈉與碳酸氫鈉之水溶液洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑，而得75克粗產物，為無色液體(95%產率)。
(2,2-二溴基環丙基-1-d)苯(120)之製備
將(2-溴基乙基-1,1-d2)苯(70.9克，0.379莫耳)、氫氧化鉀(51.9克，82%)、苄基乙基氯化銨(0.86克)及二氯甲烷(350毫升)之混合物於回流溫度下攪拌19小時，然後添加另外之氫氧化鉀(13克，82%)。於再攪拌5小時後，添加另外之氫氧化鉀(26克，82%)，接著添加溴仿(43.1毫升，0.49莫耳)。在添加完成後，使反應混合物回流12小時，然後添加另一份氫氧化鉀(5克，82%)。將混合物再攪拌12小時。接著，使混合物經過薄矽膠層過濾。濃縮濾液，並使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(100%石油醚)，而得54克(51%產率)標題化合物，為無色油。
(5-溴基-2-氯苯基)(4-(2,2-二溴基環丙基-1-d)苯基)甲酮(121)之製備
於3-溴基-2-氯苯甲酸(50.5克，0.215莫耳)與氯化草醯(23.9毫升，0.279莫耳)在200毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液內，添加0.3毫升N,N-二甲基甲醯胺。將反應混合物攪拌16小時，然後使用迴轉式蒸發器，在減壓下移除揮發性物質。使所形成之氯化3-溴基-2-氯基苯甲醯溶於二氯甲烷(200毫升)中，並冷卻至0℃。然後添加(2，2-二溴基環丙基-1-d)苯(54克，0.195莫耳)，接著添加氯化鋁(36.4克，0.273莫耳)，歷經20分鐘。於添加完成後，使混合物溫熱至25℃，攪拌1.5小時，然後傾倒在冰水上。將混合物以二氯甲烷萃取三次。將合併之有機部份以1N鹽酸、水及1M氫氧化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(石油醚：醋酸乙酯=50:1-10:1)，獲得75克(77%產率)標題化合物，為無色油。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(2,2-二溴基環丙基-1-d)苄基)苯(122)之製備
於(5-溴基-2-氯苯基)(4-(2,2-二溴基環丙基-1-d)苯基)甲酮(74克，0.15莫耳)在三氟醋酸(210毫升)中之經攪拌溶液內，添加催化量之三氟甲烷磺酸(3滴)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時，且白色固體形成。過濾白色固體，以甲醇(60毫升)洗滌，及在真空中乾燥，而產生64.1克(89%產率)標題化合物。
4-溴基-1-氯基-2-(4-(環丙基-1-d)苄基)苯(123)之製備
使4-溴基-1-氯基-2-(4-(2,2-二溴基環丙基-1-d)苄基)苯(63.6克，0.132莫耳)、鋅粉(64克，0.978莫耳)、氯化銨(63.6克，1.2莫耳)及甲醇(510毫升)之混合物溫熱至回流，歷經8小時。過濾混合物，並以醋酸乙酯洗滌固體。在真空中濃縮濾液，且以醋酸乙酯(500毫升)與水(250毫升)使所形成之白色固體溶解。分離水層，並將有機層以水(250毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮混合物，以獲得粗產物，使其藉急驟式層析純化(100%石油醚)，而得25克(59%產率)標題化合物，為白色固體。
4-溴基-1-氯基-2-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d 2 )苯(124)之製備
於經冷卻(0℃)之氧化氘(24克，99原子%D)中，分次添加氫化鈉(9克，在礦油中之60%分散液，0.225莫耳)。在添加完成後，使混合物溫熱至25℃，並攪拌約1小時。然後添加四丁基銨氫硫酸鹽(2.16克，6.12毫莫耳)與己烷(5毫升)，接著添加己烷(30毫升)中之4-溴基-1-氯基-2-(4-(環丙基-1-d)苄基)苯(20克，62毫莫耳)。16小時後，將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。上述粗產物係使用如關於化合物(123)之相同條件，經過第二輪操作。1H-NMR顯示氘化比例為約96%。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.33~7.25(m,3H),7.14~7.10(m,2H),7.08~7.04(m,2H),4.04(S,0.08H),1.10~0.97(m,2H),0.74~0.70(m,2H)。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(125)之製備
於4-溴基-1-氯基-2-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d2)苯(16克，49.3毫莫耳)在無水四氫呋喃/甲苯(120毫升，1:2)中之經攪拌-78℃溶液內，在氬氣下，逐滴添加正-丁基鋰(23.7毫升，59.3毫莫耳，2.5M，在己烷中)。將混合物攪拌1小時，然後，於-78℃下添加甲苯(120毫升)中之(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(27.6克，59.2毫莫耳)。將反應混合物於相同溫度下再攪拌1小時，接著以水(50毫升)使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之萃液以飽和氯化銨溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成殘留物。使所形成之殘留物溶於甲醇(470毫升)中，並以冰浴冷卻至0℃。以數份添加對-甲苯磺酸單水合物(7.06克，37.1毫莫耳)。然後，使反應溶液溫熱至25℃，且攪拌18小時。接著添加飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)。在真空中濃縮混合物，並將所形成之混合物以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取三次。將合併之萃液以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供22.6克粗產物，為油狀物。HPLCMS方法：方法2，滯留時間3.30分鐘，純度58%。MS ES - (m/z)：482(M+45)-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(126)之製備
於(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(14.78克，19.6毫莫耳)在130毫升1:1二氯甲烷/乙腈中之經攪拌-10℃溶液內，添加三乙基矽烷(11.8毫升，74毫莫耳)，接著添加三氟化硼醚化物(6.4毫升，50.5毫莫耳)。在-10至0℃下攪拌約4小時後，以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化，而得7.4克(53%產率)標題產物。 1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.38-7.34(m,2H),7.30(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),4.11(d,J=9.6Hz,1H),3.89(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.72(dd,J=12.0,5.4Hz,1H),3.50-3.38(m,3H),3.33(t,J=9.0Hz,1H),0.92-0.89(m,2H),0.64-0.60(m,2H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.16分鐘，純度67%。MS ES + (m/z)：408[M+H]+,430[M+Na]+；MS ES - (m/z)：452[M+HCO2]-。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d 2 )苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇,雙(L-脯胺酸)複合物(127)之製備
於(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-(環丙基-1-d)苯基)甲基-d2)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(5.57克，67% HPLC純)在乙醇(38毫升)中之經攪拌溶液內，添加L-脯胺酸(2.76克，24毫莫耳)，接著添加水(2毫升)。在回流1小時後，添加正-己烷(50毫升)。然後，使混合物慢慢冷卻至0到5℃。將所形成之白色固體過濾，以己烷洗滌，及在真空中乾燥。
第一次再結晶作用：於上述粗製共晶體在乙醇(10毫升)與水(0.9毫升)中之80℃經攪拌溶液內，添加正-己烷(10毫升)。然後，使混合物冷卻至25℃，並在0℃下儲存16小時。將所形成之白色固體過濾，以己烷洗滌，及在真空中乾燥，而得4.77克標題共晶體(93.1% HPLC純，225毫微米)。
第二次再結晶作用：於上述共晶體在乙醇(8毫升)與水(0.72毫升)中之80℃經攪拌溶液內，添加正-己烷(8毫升)。然後，使混合物冷卻至25℃，並於0℃下儲存約3小時。將所形成之白色固體過濾，以己烷洗滌，及在真空中乾燥，而得2.95克標題共晶體(95.9% HPLC純，225毫微米)。 1 H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37-7.34(m,2H),7.29(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7,09(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.11(d,J=9.6Hz,1H),4.00(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),3.89(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.50-3.36(m,5H),3.34~3.21(m,3H),2.26~2.36(m,2H),2.17~2.08(m,2H),2.02~1.94(m,4H),0.93-0.90(m,2H),0.64-0.61(m,2H). HPLC-MS方法：方法2，滯留時間3.16分鐘，純度95%。
MS ES + (m/z)：408[M+H]+,430[M+Na]+；MS ES - (m/z)：452[M+HCO2]-。
實例58
製成下述參考化合物，有助於評估本發明化合物之生物學性質。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考A)之製備
參考化合物A係根據類似實例1中所述之方法，利用三乙基矽烷代替三乙基矽烷-d而製成。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-甲氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考B)之製備
參考化合物B係根據類似上文關於參考化合物A製備所述之方法，利用乙苯代替苯乙醚作為起始物質而製成。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考C)之製備
參考化合物C係根據類似實例21中所述之方法，利用三乙基矽烷代替三乙基矽烷-d而製成。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考D)之製備
參考化合物D係根據類似實例19中所述之方法，利用三乙基矽烷代替三乙基矽烷-d而製成。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-((4-乙氧苯基)(羥基)甲基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考E)之製備
參考化合物E係在250毫克/公斤下服藥後，自大白鼠尿液藉製備型HPLC單離。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.80(s,0.75H),7.77(s,0.25H),7.30-7.34(m,2H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.06(s,0.25H),6.04(s,0.75H),4.15(d,J=9.2Hz,1H),3.98(q,J=14與7.2Hz,2H),3.87(m,1H),3.68(m,1H),3.47~3.37(m,3H),3.26(m,1H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)；MS ESI(m/z)：425(M+H)。
(2s,3R,4R,5s,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考F)之製備
參考化合物F係根據US 2009/0118201中所述之方法製成。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(參考G)之製備
參考化合物G係根據US 2009/0118201中所述之方法製成。
實例59 對活體外SGLT抑制之作用
為測試藉由本發明化合物之SGLT抑制，係採用下述活體外與活體內試驗。
人類SGLT2表現載體之製備
使會表現人類SGLT2之全長cDNA無性繁殖系(GenScript公司)次代無性繁殖至pEAK15表現載體之Hind III與Not I位置中。隱藏cDNA插入物之無性繁殖系係藉由限制分析確認。
安定地表現人類SGLT2之細胞系之製備
含有人類SGLT2之質粒係以Nsi I線性化，並藉由瓊脂糖凝膠電泳純化。使用帶脂胺(Lipofectamine)2000轉移感染試劑(Invitrogen公司)，使DNA轉染至HEK293.ETN細胞中，並在37℃下，於5% CO2下，在含有10%牛胎兒血清(FBS)之Dulbecco氏變性Eagle培養基(DMEM)中培養24小時。轉染體係經選擇在補充嘌呤黴素(Invitrogen公司)之相同生長培養基中，歷經兩週。回收嘌呤黴素-抗藥性細胞，並接種在新96-井板(每井單一細胞)中，且於嘌呤黴素存在下培養，直到細胞變成匯合為止。嘌呤黴素-抗藥性無性繁殖系係在下文所述之甲基-α-D-[U-14C]哌喃葡糖苷吸收檢測中評估關於SGLT2活性。顯示最高信號-對-背景比例之無性繁殖系係用於甲基-α-D-[U-14C]哌喃葡糖苷吸收檢測。
表現人類SGLT1之細胞之製備
在pDream2.1表現載體中之全長人類SGLT1 cDNA係得自GenScript公司，並使用含有胺苄青黴素之Luria-Bertani(LB)培養基，於大腸桿菌菌種DH5 α中繁殖。質粒DNA係使用QIAGEN質粒Midi套件(QIAGEN公司)單離。使用帶脂胺(Lipofectamine)2000轉移感染試劑，根據製造者建議之擬案，使人類SGLT1表現質粒DNA轉染至COS-7細胞(美國培養物類型收集處)中。將經轉染之細胞在-80℃下，儲存於含有10%二甲亞碸(DMSO)之DMEM中。
甲基-α-D-[U- 14 C]哌喃葡糖苷吸收檢測
將會表現SGLT1或SGLT2之細胞於含有10% FBS之DMEM中，接種在96-井ScintiPlate閃爍板(PerkinElmer公司)中(每井1x105個細胞，在100微升培養基中)，於檢測之前，在37℃下，於5% CO2下培養48小時。將細胞以150微升鈉緩衝劑(137mM NaCl,5.4mM KCl,2.8mM CaCl2,1.2mM MgCl2,10mM參(羥甲基)胺基甲烷/N-2-羥乙基六氫吡-N'-乙烷磺酸[Tris/Hepes],pH 7.2)或不含鈉之緩衝劑(137mM N-甲基-葡萄糖胺,5.4mM KCl,2.8mM CaCl2,1.2mM MgCl2,10mM Tris/Hepes,pH 7.2)洗滌兩次。將在50微升各含有40μCi/毫升甲基-α-D-[U-14C]哌喃葡糖苷(Amersham Biosciences/GE保健)與25%人類血清之鈉或不含鈉緩衝劑中之待測化合物添加至96-井板之每井中，並在37℃下培養，伴隨著振盪，歷經2小時(SGLT1檢測)或1.5小時(SGLT2檢測)。將細胞以150微升洗滌緩衝劑(137mM N-甲基葡萄糖胺,10mM Tris/Hepes,pH 7.2)洗滌兩次，且甲基-α-D-[U-14C]哌喃葡糖苷吸收係使用TopCount閃爍計數器(PerkinElmer公司)定量。鈉依賴性哌喃葡糖苷吸收係經由將以不含鈉緩衝劑所獲得之數值自使用鈉緩衝劑所獲得者(三份複製測定之平均)扣除度量而得。測得關於SGLT2與SGLT1之IC50，而關於SGLT2抑制之選擇性係經由將SGLT1IC50除以SGLT2 IC50計算而得。如表1中所示，本發明化合物係顯示關於SGLT2抑制之增加選擇性，相對於未經氘化之參考化合物。
實例60 對活體外細胞色素P450(CYP)抑制之作用
關於CYP1A2、CYP3A4及CYP2C19之P450-GloTMCYP篩檢套件係購自Promega。化合物儲備溶液係在乙腈中製成，而連續稀釋液係於含有1%乙腈之水中製成。檢測係根據製造者建議之擬案，在96-井光板(PerkinElmer，目錄#6005509)中進行。發光係使用Victor 3分光光度計(PerkinElmer)定量。如表2中所示，本發明化合物係顯示降低之CYP1A2、CYP3A4及/或CYP2C19抑制，相對於未經氘化之參考化合物。
實例61 在SD大白鼠中對尿葡萄糖排泄之作用
使各待測化合物溶於30% PEG400中，並在1毫克/公斤之劑量程度下，藉由灌食法，以經口方式投予已過夜斷食之SD大白鼠。對照大白鼠係僅被給予30% PEG400。於服藥後一小時，葡萄糖溶液(2克/公斤，10毫升/公斤)係藉由口腔灌食法投予。於服藥後0至4小時，將尿液收集在代謝籠子內，且於4至24小時用於尿液體積與葡萄糖度量。在服藥前16小時移除食物，接著於服藥後4小時提供。無限制地供應水。尿葡萄糖之濃度係在服藥後4小時與24小時下，使用生物化學分析器測得。記錄結果，歷經0-4小時、4-24小時及0-24小時期間，且以使用參考化合物A所見及之尿葡萄糖排泄(UGE)之百分比表示，該化合物係在所有實驗中以正對照組操作。如表3中所示，本發明化合物係顯示在大白鼠中增加之UGE，相對於未經氘化之參考化合物。
實例62 在小獵犬中對尿葡萄糖排泄之作用
使各待測化合物溶於10% PEG400中，並在0.03毫克/公斤之劑量程度下，藉由灌食法，以經口方式投予已過夜斷食之小獵犬。對照狗係僅被給予10% PEG400。於服藥後一小時，葡萄糖溶液(2克/公斤，5毫升/公斤)係藉由口腔灌食法投予。於服藥後0至8小時，將尿液收集在代謝籠子內，且於8至24小時用於尿液體積與葡萄糖度量。在服藥前16小時移除食物，接著於服藥後3小時提供。無限制地供應水。尿葡萄糖之濃度係在服藥後8小時與24小時下，使用生物化學分析器測得。記錄結果，歷經0-8小時、8-24小時及0-24小時期間，且以使用參考化合物A所見及之尿葡萄糖排泄(UGE)之百分比表示，該化合物係在所有實驗中以正對照組操作。如表4中所示，本發明化合物係顯示於投藥後最初0-8小時期間，在狗中實質增加UGE，相對於未經氘化之參考化合物。
在表4A中所示之個別實驗中，本發明化合物係顯示於投藥(19)後0-8小時期間或於投藥(87)後兩個期間，在狗中同樣增加UGE，相對於未經氘化之參考化合物。
實例63 在SD大白鼠中對藥物動力學參數之作用
各待測化合物之藥物動力學研究係在3毫克/公斤化合物之單次口服投藥後，於4隻史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠中進行。劑量係經由使試驗物件溶於30% PEG400之適當體積中而製成。血漿試樣係在服藥後0.083,0.25,0.50,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12及24小時下，自眶神經叢收集，且血漿濃度係藉由已發展之LC-MS/MS方法測得。非區域藥物動力學分析(WinNonlin 5.0.1,Pharsight公司,Mountain View,CA,USA)係在關於各大白鼠之血漿濃度上進行，以測定下列參數：Cmax、Tmax、AUC、T1/2、MRT、CL/F及Vz/F。如表5中所示，當與未經氘化之參考化合物比較時，本發明化合物係顯示在藥物動力學參數上之實質改良，包括增加之tmax、Cmax、AUC0-t及/或t1/2，以及降低之清除率。
實例63A 在小獵犬中對藥物動力學參數之作用
各待測化合物之藥物動力學研究係在1毫克/公斤化合物之單次口服投藥後，於三隻小獵犬中進行。劑量係經由使試驗物件溶於30% PEG400之適當體積中而製成。血漿試樣係於服藥前及在服藥後0.25,0.50,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12及24小時下，自頭靜脈收集，且血漿濃度係藉由已發展之LC-MS/MS方法測得。非區域藥物動力學分析(WinNonlin 5.0.1,Pharsight公司,Mountain View,CA,USA)係在關於各大白鼠之血漿濃度上進行，以測定下列參數：Cmax、Tmax、AUC、T1/2、MRT、CL/F及Vz/F。如表5A中所示，當與未經氘化之參考化合物比較時，本發明化合物係顯示在藥物動力學參數上之實質改良，包括增加之tmax、Cmax、AUC0-t及降低之清除率。
實例64 在SD大白鼠中對新陳代謝之作用
使各待測化合物溶於30% PEG400中，並在50毫克/公斤之劑量程度下(當使用共晶體時，重量計算係以自由態藥物為基礎)，藉由灌食法，以經口方式投予雄性SD大白鼠，歷經連續五天。對照大白鼠係僅被給予30% PEG400。將所有大白鼠個別地收容在代謝籠子中。無限制地供應食物與水。臨床觀察(注意腹瀉病徵)係每日進行兩次。食物與水消耗係每日測定。尿液係在預定間隔下收集：服藥前，服藥後0-4小時、4-8小時及8-24小時。分析新陳代謝產物，且藉由LC/MS確認。新陳代謝產物之結構係藉由再合成或單離自尿液，藉製備型HPLC與NMR分析而確認。於第6天，使全部動物犧牲，並進行總體驗屍。收集與匯集關於各待測化合物得自兩隻大白鼠之尿液。將試樣稀釋(在4毫升甲醇中之1毫升尿液)，並藉LC-MS分析：裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組；Waters XTerra C18 3.5微米，20毫米x 2.1毫米管柱，1.0毫升/分鐘，在190~400毫微米下偵測；1.7分鐘梯度液10-50% A，接著為1.8分鐘梯度液50-95% A，在95% A下保持1分鐘；溶劑A：100%乙腈+0.045%甲酸；溶劑B：Milli-Q水+0.1%甲酸。尿液試樣係於投藥後0-4小時、4-8小時、8-24小時及0-24小時分析。新陳代謝產物之比例在各時間內對各大白鼠均高度地一致。新陳代謝產物係藉由質量鑒定，然後再合成，以確認其身分，且相對分佈係使用HPLC檢測。如自表6所証實，當與未經氘化之參考化合物比較時，本發明化合物係顯示母體化合物之降低轉化成新陳代謝產物。亦參閱圖1、2A-2C、3A-3D及-4A-4C。
圖5係摘錄關於化合物16、19、54以及參考化合物A、B及C之其他代謝研究。此等數據係根據下文所述之程序獲得。
圖6與7係說明質量光譜法亦可用於獲得關於本發明化合物之代謝途徑之數據。此等方法係按下述進行。LC-MS分析係使用Waters Masslynx，在裝有Waters 2996光二極體陣列偵測器(190-400毫微米)與Waters Micromass ZQ偵測器之Waters 2695分離模組上進行。使試樣(1毫升)在35℃下，經過Sepax GP C18 5毫米，250毫米x4.6毫米內徑管柱溶離，使用25分鐘梯度液與5分鐘保持，自5% A(在乙腈中之0.05%甲酸)與95% B(在Milli-Q水中之0.1%甲酸)至85% A與15% B。質量數據係以電噴霧離子化模式(+與-)獲得。總離子計數(TIC)吸收峰係用以測定新陳代謝產物對母體化合物之比例。試樣係以下述方式製成。使SD大白鼠在50毫克/公斤下，以在30% PEG-400中作成溶液之待測化合物經口服用，並在規則時間間隔下收集尿液，歷經24小時。於分析之前，匯集關於每隻動物之個別時間點試樣，以產生一種0至24-小時尿液試樣。將定量之甲醇量添加至尿液試樣中，並使試樣離心；將上層清液直接注入LC-MS中。在圖6中所提出之數據表示LC/MS總離子計數。於圖7中，數據係以質量/電荷比例(m/z)表示。
其他具體實施例
雖然本發明已參考目前被認為是較佳實例者加以描述，但應明瞭的是，本發明並不限於所揭示之實例。反之，本發明係意欲涵蓋被包含在隨文所附請求項之精神與範圍內之各種修正與等效安排。
所有公報、專利及專利申請案均以其全文併於本文供參考，達猶如各個別公報、專利或專利申請案係明確地且個別地顯示欲以其全文被併於本文供參考一般之相同程度。於發現本申請案中之術語係在併於本文供參考之文件中不同地定義之情況下，本文中所提供之定義係欲充作關於該術語之定義。
其他具體實施例係在請求項中。
圖1係顯示相應於參考化合物A之代謝途徑之HPLC數據。
圖2A-2C係顯示相應於(A)化合物(24c)、(B)參考物A及(C)參考物D之代謝途徑之HPLC數據。
圖3A-3D係顯示相應於(A)化合物(24d)、(B)化合物(62)、(C)參考物A及(D)參考物D之代謝途徑之HPLC數據。
圖4A-4C係顯示相應於(A)化合物(9)、(B)參考物A及(C)參考物D之代謝途徑之HPLC數據。
圖5係摘錄關於化合物16、19、54及參考化合物A、B及C之其他代謝研究。
圖6係說明使用質量光譜法以確認由本發明化合物所形成之新陳代謝產物。
圖7係說明關於化合物16、19及54，以及參考化合物A、B及C，及其新陳代謝產物之LC/MS質譜數據與相應滯留時間。
(無元件符號說明)

Claims (42)

  1. 一種組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中各R11,R12,R13,R17及R18係獨立為-H、-D或鹵素；基團R1,R2,R3及R5之一表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯 基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基；其餘基團R1,R2,R3及R5之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R1,R2,R3及R5之一表示氫或氘；基團R6,R7,R8,R9及R10之一表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C5-C10環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、(C1-C3烷氧基)C3-C7環烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷基、(C5-C10環烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環烷氧基)C2-C4烯基、 (C3-C7環烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷胺基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷胺基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)矽烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6亞環烷基甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷胺基、二-(C1-C3烷基)胺基、(C1-C4烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C1-C4烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C10環烷基硫基、C3-C10環烷基亞磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C5-C10環烯基硫基、C5-C10環烯基亞磺醯基、C5-C10環烯基磺醯基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基；其餘基團R6,R7,R8,R9及R10之兩個各獨立表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環烷氧基；且其餘基團R6,R7,R8,R9及R10之兩個各獨立表示氫或氘；R14,R15及R16各獨立表示氫、(C1-C18烷基)羰基、(C1-C18烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-C3烷基)羰基、(C3-C10環烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、 C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C1-C4烷基磺醯基、芳基磺醯基、(芳基)C1-C3烷基磺醯基、三甲基矽烷基或第三-丁基二甲基矽烷基；R19表示羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10環烷基)羰基氧基、氫、氘、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10環烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環烷氧基、C5-C7環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、(C3-C7環烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C7環烯基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、胺基羰基、羥羰基、(C1-C4烷基)胺基羰基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、(胺基羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基)胺基羰基-(C1-C3)烷基、二-(C1-C3烷基)胺基羰基-(C1-C3)烷基、(羥羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7環烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C7環烯基氧基)C1-C3烷基、(芳氧基)C1-C3烷基、(雜芳基氧基)C1-C3烷基、C1-C4烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、(芳基)C1-C3烷基磺醯氧基、三甲基矽烷基氧基、第三-丁基二甲基矽烷基氧基或氰基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代，且可被選自氯、羥基、C1-C3 烷氧基及C1-C3烷基之相同或不同取代基單-或二取代，而在環烷基與環烯基或部份中，一或兩個亞甲基係視情況互相獨立地被NRa、O、S、CO、SO或SO2置換；Ra係獨立表示氫、C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基或部份可視情況被氟或氘部份或完全取代，且其中R8及R11至R13中之至少一者為-D或包含-D，其中該組合物中關於該化合物之氘之同位素富含因子為至少5。
  2. 如請求項1之組合物，其中該組合物係進一步包含胺基酸。
  3. 如請求項2之組合物，其中該胺基酸為L-脯胺酸或L-苯丙胺酸。
  4. 如請求項1之組合物，其中R11與R12均為-D。
  5. 如請求項1之組合物，其中R13為-D。
  6. 如請求項1之組合物，其中R1,R2,R3及R5之一為鹵素。
  7. 如請求項6之組合物，其中R3為-Cl。
  8. 一種組合物，其包含選自下列組成之組群之化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之組合物，其中該化合物係選自：
  10. 如請求項8之組合物，其中該化合物係選自：
  11. 如請求項8之組合物，其中該化合物係選自：
  12. 如請求項8之組合物，其中該化合物係選自：
  13. 如請求項8之組合物，其中該化合物為
  14. 如請求項1之組合物，其中R8及R11至R13具有1-5個氘原子。
  15. 如請求項1之組合物，其中關於該化合物之氘之同位素富含因子為至少500。
  16. 如請求項1之組合物，其中關於該化合物之氘之同位素富含因子為至少1000。
  17. 如請求項1之組合物，其中關於該化合物之氘之同位素富含因子為至少3000。
  18. 一種組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中各基團R1、R2、R3及R5獨立表示-H、-D、鹵素或選自下列之視情況經氘化之取代基：羥基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之烷環烷基； 各R6、R7、R8、R9、R10及R19係獨立為-H、-D、鹵素或選自下列之視情況經氘化之取代基：羥基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之烷環烷基；各R11、R12、R13、R17及R18係獨立為-H、-D或鹵素；且各R14,R15及R16係獨立為-H、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷環烷基、-C(O)RA、-C(O)ORA或-C(O)NRARB，其中各RA與RB係獨立為氫、氘或選自下列之視情況經氘化取代基：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之芳基；其中R8及R11至R13中之至少一者為-D或包含-D，其中該組合物中關於該化合物之氘之同位素富含因子為至少5。
  19. 如請求項18之組合物，其中R8為-D、鹵素或選自下列之視情況經氘化之取代基：羥基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之烷環烷基。
  20. 如請求項18之組合物，其中R2為H；R3為鹵素；R5、R6、 R7、R9及R10為-H；且R14、R15及R16係獨立選自-H、-C(O)RA,-C(O)ORA或C(O)NRARB。
  21. 如請求項18之組合物，其中R3為-Cl。
  22. 如請求項18之組合物，其中R11及R12均為-D。
  23. 如請求項18之組合物，其中R13為-D。
  24. 如請求項18之組合物，其中R8為氘化之取代基。
  25. 如請求項1或18之組合物，其中該組合物係進一步包含藥學上可接受之載劑，且其中該化合物係以有效量存在。
  26. 如請求項25之組合物，其中該組合物係經調配供非立即釋出。
  27. 如請求項26之組合物，其中該組合物係經進一步調配供口服、非經腸、系統或面頰投藥，或作成積貯製劑。
  28. 一種如請求項1至27中任一項之組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防受鈉依賴性葡萄糖輸送子2(SGLT2)之抑制所影響之疾病。
  29. 如請求項28之用途，其中受SGLT 2抑制所影響之疾病為：第1型糖尿病、第2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗藥性、代謝徵候簇、胰島素過多、高血壓、血尿酸過高、肥胖、水腫、脂血症障礙、慢性心臟衰竭或動脈粥瘤硬化。
  30. 如請求項29之用途，其中該疾病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
  31. 如請求項28之用途，其中藥劑係用於與第二種治療劑一起投藥。
  32. 如請求項31之用途，其中該第二種(fileupdated)治療劑為：抗糖尿病劑、脂質-降低/脂質-調制劑、用於治療糖尿病併發症之藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗高尿酸血症劑、用於治療慢性心臟衰竭之藥劑或用於治療動脈粥瘤硬化之藥劑。
  33. 如請求項28之用途，其中該化合物係選自下列組成之組群：
  34. 一種使富含二芳基亞甲基化合物之氘含量之方法，其中該方法包括(a)合併： i.具有根據結構之二芳基亞甲基化合物，其中R'為H或D；Halo表示鹵素；且R1至R3及R5至R10各如請求項1或請求項18中所載與ii.包含氧化氘與氫化鈉之混合物；及iii.相轉移觸媒； 其中試劑(i)、(ii)及(iii)之組合會造成氘之併入該二芳基亞甲基化合物之亞甲橋基上；與(b)視情況將步驟(a)中所得之產物與試劑(ii)及(iii)合併一或多次。
  35. 如請求項34之方法，其中(ii)之混合物係進一步包含礦油。
  36. 如請求項34之方法，其中步驟(a)之混合物係在20-30℃下攪拌至少30分鐘。
  37. 如請求項36之方法，其中步驟(a)之混合物係在20-30℃下攪拌1-24小時。
  38. 如請求項35之方法，其中該氫化鈉為在礦油中之50%-75%(w/w)分散液。
  39. 如請求項38之方法，其中該分散液為60%。
  40. 如請求項34之方法，其中該相轉移觸媒為四烷基銨鹽。
  41. 如請求項40之方法，其中該相轉移觸媒為四丁基銨酸性硫酸鹽。
  42. 如請求項34之方法，其中相對於該二芳基亞甲基化合物之1-20莫耳%之該相轉移觸媒係被使用於(a)之混合物中。
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