ES2605886T3 - Derivados de glucopiranosilo y sus usos en medicina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la Fórmula (I) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un racemato, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que cada una de R1, R2 y R3 es -OH; en la que R6 es -OR6a o -OC(>=O)R6b; y R4 es independientemente -H, alquilo, alquilamino, alquinilo, alquenilo o ciano, y en donde opcionalmente cada uno de alquilo, alquilamino, alquinilo y alquenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, ciano, amino, alquinilo, alquenilo, carboxi, mercapto, alquilamino y trifluorometilo; y R5 es independientemente alquilo, alquilamino, alquinilo, alquenilo o ciano, y en donde opcionalmente cada uno de alquilo, alquilamino, alquinilo y alquenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, ciano, amino, alquinilo, alquenilo, carboxi, mercapto, alquilamino y trifluorometilo; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo A, en donde el anillo A es un anillo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, y en donde el anillo A opcionalmente contiene uno o más átomos o grupos atómicos seleccionados independientemente entre -NH-, -O-, -S-, -C(>=O)- y -S(>=O)-, y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br y -I; o en la que R4 es -H; y R5y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo B, en donde el anillo B es un anillo de 3 a 8 miembros, saturado o insaturado, y en donde el anillo B opcionalmente contiene uno o más átomos o grupos atómicos seleccionados independientemente entre -NH-, -O-, -S-, -C(>=O)- y -S(>=O)-, y en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br y -I; en la que R6a es -H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, y en donde opcionalmente cada uno de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, ciano, amino, alquinilo, alquenilo, carboxi, mercapto, trifluorometilo, -SR14, -C(>=O)R14, -C(>=O)OR14, -OC(>=O)R1430 , -OC(>=O)OR14, -NHC(>=O)R14, -S(>=O)2R14 y -S(>=O)R14; en la que R6b es alquilo, alcoxi, arilalcoxi o heteroarilalcoxi, y en donde opcionalmente cada uno de alcoxi, arilalcoxi o heteroarilalcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, ciano, amino, alquinilo, alquenilo, carboxi y mercapto; en la que R7 es -H, alquilo, alquilamino, alquinilo o alquenilo; en la que R8 es -H, alquilamino, alquinilo o alquenilo; en la que R9 es -H, -F, -Cl, -Br, -I o alquilo C1-6; en la que R10 es alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; en la que Y es metileno, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -H, -F, -Cl, -Br e hidroxi; en la que cada R11 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I o alcoxi C1-6; en la que n es 1, 2 o 3; en la que cada R12 es independientemente -H, -F, -Cl o -I; en la que m es 1,2, 3 o 4; y en la que cada R14 es independientemente -H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, y en donde opcionalmente cada uno de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilo, cicloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, trifluorometilo, carboxi y -C(>=O)O-alquilo.
Description
que cada una de R7 y R8 es independientemente H, metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene Fórmula (I) o (II), en la
R10
que es metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2difluoroetoxi, 2,2,2trifluoroetoxi o perfluoroetoxi.
5 En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene Fórmula (I) o (II), en la que cada R14 es independientemente H, alquilo C16, arilo C610, heteroarilo C19, cicloalquilo C38 o heterociclilo C28,y en el que cada uno de alquilo C16, arilo C610, heteroarilo C19, cicloalquilo C38 y heterociclilo C28 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, hidroxi, amino, ciano, alquilo C14,
10 alcoxi C14, alquilamino C16, hidroxialquilo C16, cicloalcoxi C36, ariloxi C610,C19 heteroariloxi, heterocicliloxi C28, trifluorometilo, carboxi y C(=O)Oalquilo C14.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras, o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un racemato, un Nóxido, un hidrato, un 15 solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero sin limitarse a estos compuestos:
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- Ejemplo 1
-
imagen4 (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(1hidroxietil) 6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 2
-
imagen5 (1S,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(2hidroxipropan 2il)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 3
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(1hidroxipropil) 6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 4
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(1hidroxiprop2 in1il)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano 2,3,4triol
- Ejemplo 5
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(1hidroxibut2 in1il)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano 2,3,4triol
- Ejemplo 6
-
imagen6 (1S,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxibencil)f enil)1(1hidroxiciclopropil)6,8dioxabiciclo[3 .2.1]octano2,3,4triol
5
- Ejemplo 7
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxibencil) fenil)1(1,2dihidroxietil)6,8dioxabiciclo[3.2. 1]octano 2,3,4triol
- Ejemplo 10
- (1R,2S,3S,4R,5S)1(2amino1hidroxietil)5(4cloro3(4etoxibencil)fenil)6,8dioxabiciclo [3.2,1]octano2,3,4triol
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4
- Ejemplo
- etoxibencil)fenil)1(1hidroxi
- 11
- 2(metilamino)etil)6,8dioxa
- biciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 12
- etilcarbonato de 1((1S,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)2,3,4trihidroxi6,8 dioxabiciclo[3.2.1]octano1il)etilo
- Ejemplo 13
- isopropilcarbonato de 1((1 S,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)2,3,4trihidroxi6,8 dioxabiciclo[3.2.1]octano1il)etilo
- Ejemplo 14
- pivalato de 1((1 R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxibencil)fe nil)2,3,4trihidroxi6,8dioxabiciclo[3.2.1]octa n1il)etilo
- Ejemplo 15
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4(trifluorome toxi)bencil)fenil)1(1hidroxietil)6,8dioxabici clo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 16
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4(trifluorome toxi)bencil)fenil)1(2hidroxipropan2il)6,8di oxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
6
- Ejemplo 17
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4(2,2,2 trifluoroetoxi)bencil)fenil)1(1hidroxietil)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 18
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4(2,2,2 trifluoroetoxi)bencil)fenil)1(2hidroxipropan2 il)6,8di oxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 19
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxi 3fluorobencil)fenil)1(1hidroxietil) 6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 20
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxi3fluor obencil)fenil)1(2hidroxipropan2il)6,8diox abiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 21
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 metoxi2,3difluorobencil)fenil)1(1 hidroxietil)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4 triol
- Ejemplo 22
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 metoxi2,3difluorobencil)fenil)1(2 hidroxipropan2il)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octa no2,3,4triol
- Ejemplo 23
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxi2,3 difluorobencil)fenil)1(1hidroxietil)6,8dioxa biciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 24
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4etoxi2,3 difluorobencil)fenil)1(2hidroxipropan2il)6, 8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
7
- Ejemplo 25
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4(2,2 difluoroetoxi)bencil)fenil)1(2hidroxipropan2 il)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 26
-
imagen7 (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(oxiran2il)6,8 dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 27
- 5((1R,2S,3S,4R,5S))5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)2,3,4trihidroxi6,8 dioxabiciclo[3.2.1]octano1il)oxazolidin2ona
- Ejemplo 28
-
imagen8 (1R,2R,3S,4R,5S)5(4cloro3(4 etoxibencil)fenil)1(1hidroxietil) 6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 29
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(4cloro3((4etoxifenil) (hidroxi)metil)fenil)1(1hidroxietil)6,8dioxa biciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
- Ejemplo 30
- (1R,2S,3S,4R,5S)5(3(4etoxibencil)fenil)1(hidroxietil)6,8 dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4triol
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un vector, excipiente, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los
5 mismos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional, en la que el agente terapéutico adicional es un agente antidiabético distinto a un inhibidor de SGLT2, un agente antihiperglucémico, un agente antiadipocitos, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente
10 antiaterosclerótico, un agente reductor de lípidos, un agente antiinflamatorio o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente antidiabético distinto de un inhibidor de SGLT2 o del agente antihiperglucémico es una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR, un inhibidor de αP2, un agonista dual de PPARα/γ, un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV), una meglitidina, insulina, un inhibidor del péptido
8
inferioralquilo inferior, alquil inferiorsulfinilo, alcoxicarbonilo inferior y alquilaminocarbonilo inferior. En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo se refiere a un anillo monocíclico, saturado sin sustituir.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo carbocíclico no aromático, saturado o parcialmente saturado,
5 monocíclico o policíclico (incluye anillo condensado, anillo unido por puente y anillo espriro), que contiene de 3 a n átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en el que el heteroátomo es independientemente oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. En algunas realizaciones, n es un número entero de 3 a 20, en otras realizaciones, n es un número entero de de 3 a 15, en otras realizaciones, n es un número entero de 3 a 10, en otras realizaciones, n es un número entero de 3 a 6. Algunos ejemplos no limitantes del grupo heterociclilo incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranoílo,
10 piranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, oxo2(1H)piridilo y oxazolidin2ona5ilo etc. El grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, acilo, alquenilo, alquinilo, carbonilo, mercapto, alquilo inferior, heteroalquilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiltio inferioralquilo
15 inferior, alquil inferiorsulfinilo, alcoxicarbonilo inferior y alquilaminocarbonilo inferior. En otras realizaciones, el grupo heterociclilo se refiere a un monociclo saturado sin sustituir.
El término "arilo" se refiere a un sistema de hidrocarburo cíclico de un anillo monocíclico o anillo multicíclico condensado (cada anillo en el sistema comparte un par de átomos adyacentes con otro anillo en el sistema) y/o 20 conectado junto (cada anillo en el sistema conecta con otro anillo en el sistema mediante un enlace sencillo o un doble enlace), también se refiere a un sistema de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico de un anillo aromático monocíclico o multicíclico condensado a uno o más cicloalquilos y/o heterociclilos. En algunas realizaciones, arilo es un sistema monocíclico, un sistema multicíclico que tiene de 8 a 16 átomos de carbono, benzocicloalquilo o benzoheterociclilo. Algunos ejemplos no limitantes del grupo arilo incluyen fenilo, 1naftilo, 2naftilo, antrilo, 25 fenantrilfenilo, paminofenilo, 2aminofenilo, pcarboxifenilo, 2carboxifenilo, ptrifluorometilfenilo, onitrofenilo, mnitrofenilo, pnitrofenilo, ocianofenilo, mcianofenilo, pcianofenilo, 2,6dinitrofenilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo y benzodihidroindolilo etc. El grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, acilo, alquenilo, alquinilo, carbonilo, mercapto, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, 30 hidroxialquilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiltio inferioralquilo inferior, alquil inferiorsulfinilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilo, arilalquilcarbonilo inferior, arilalquiltio inferior, arilalquilsulfinilo inferior, arilalquilsulfinil inferioralquilo inferior, arilalcoxicarbonilo inferior, arilalquilaminocarbonilo y arilalquilaminocarbonilalquilo inferior etc. En otras realizaciones, el sustituyente se selecciona independientemente entre uno o dos de halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, amino, alquilo inferior,
35 cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más radicales arilo, en los que el arilo y el alquilo son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, el radical aralquilo se refiere a un radical "aralquilo inferior" que tiene uno o varios radicales arilo unidos a un radical alquilo que tiene de uno o seis
40 átomos de carbono. En otras realizaciones, el radical aralquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono unido mediante uno o varios radicales arilo. Algunos ejemplos no limitantes de tal radical incluyen bencilo, difenilmetilo, feniletilo, ptolilmetilo y fenilpropilo, etc. El grupo aralquilo puede estar sustituido adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
45 El término "arilalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos arilo, en el que el grupo arilo y el grupo alcoxi son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo arilalcoxi incluyen fenilmetoxi, feniletoxi, (ptolil)metoxi y fenilpropoxi, etc.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo ciclilo aromático obtenido a partir de un grupo arilo del que los átomos de
50 carbono en el anillo se sustituyen por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, selenio, nitrógeno, fósforo y silicio. Algunos ejemplos no limitantes del grupo heteroarilo incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, quinolinilo, tiazolilo, Nalquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, imidazolilo, tetrazolilo, 2formilfuranilo, 3formilpiridinilo, 4metilimidazolilo, 5metiltiazolilo, 2,5dimetilfuranilo, 3acetoxiindolilo, benzopiranilo y benzofuranilo etc. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
55 independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, acilo, alquenilo, alquinilo, carbonilo, mercapto, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiltio inferioralquilo inferior, alquil inferiorsulfinilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilo, arilalquilcarbonilo inferior, arilalquiltio inferior, arilalquilsulfinilo inferior, arilalquilsulfinil inferioralquilo inferior, arilalcoxicarbonilo inferior, arilalquilaminocarbonilo,
60 arilalquilaminocarbonilalquilo inferior, heteroarilo, heteroarilalquilcarbonilo inferior, heteroarilalquiltio inferior, heteroarilalquilsulfinilo inferior, heteroarilalquilsulfinil inferioralquilo inferior, heteroarilalcoxicarbonilo inferior, heteroarilalquiloaminocarbonilo y heteroarilalquilaminocarbonilalquilo inferior.
En otras realizaciones, el heteroarilo está sustituido con uno o dos de halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, amino, alquilo 65 inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
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El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más radicales heteroarilo, en los que el radical y el grupo alquilo son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo heteroarilalquilo incluyen piridin2ilmetilo, tiazol2iletilo, imidazol2iletilo, pirimidin2ilpropilo y pirimidin2ilmetilo, etc.
5 El término "heteroarilalcoxi" se refiere a radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales, en los que el radical heteroarilalquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de tal radical incluyen piridin2ilmetoxi, tiazol2iletoxi, imidazol2iletoxi, pirimidin2ilpropoxi y pirimidin2ilmetoxi, etc.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y silicio, que incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituido de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4dihidro2Hpirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en el pirrodinilo sustituido con N).
15 El término "nitro" se refiere a NO2.
El término "mercapto" se refiere a SH.
El término "hidroxi" se refiere a OH.
El término "amino" se refiere a NH2.
El término "ciano" se refiere a CN.
25 El término "carboxi" se refiere a C(=O)OH.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o sales fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, y otros componentes químicos, tales como portadores, excipientes, diluyentes, adyuvantes, vehículos fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables y otros agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antidiabético, agentes antihiperglucémicos, agentes antiadipositos, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes antiateroscleróticos, agentes hipolipemiantes, agentes antiinflamatorios, etc. El propósito de la composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
35 El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no puede ocurrir, y la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia puede o no puede ocurrir. Por ejemplo, "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo alquilo" significa que el alquilo puede o no puede estar presente, y la descripción incluye la situación en la que el grupo heterocíclico está sustituido con el grupo alquilo y la situación en la que el grupo heterocíclico no está sustituido por el grupo alquilo.
La expresión "síndrome X", también conocido como afecciones, enfermedades de síndrome metabólico, los trastornos se detallan en Johannsson et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82, 727734, que se incorpora al presente documento por referencia.
45 El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula (I). Dicha transformación puede efectuarse, por ejemplo, mediante hidrólisis de la forma de profármaco en la sangre o mediante la transformación enzimática en la forma parental en la sangre o tejidos. Los profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser, por ejemplo, ésteres. Los ésteres que pueden utilizarse como profármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C124), ésteres de acrilometilo, carbonatos, carbamatos, y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, puede acilarse un compuesto divulgado en el presente documento que contiene un grupo hidroxi en esa posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como, aquellos compuestos de fosfato derivados de la fosfonación de un grupo hidroxi en el compuesto parental. Se proporciona una discusión exhaustiva sobre profármacos en Higuchi et al.,
55 Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche, et al. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255270, y Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 23282345, todos incorporados al presente documento íntegramente por referencia en su integridad.
El término "metabolito" se refiere a un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas rutinarias conocidas en la técnica y determinarse sus actividades usando ensayos, tales como los descritos en el presente documento. Dichos productos pueden producirse, por ejemplo, como resultado de la oxidación, reducción, hidrólisis,
65 amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de los compuestos divulgados ene l presente
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documento, incluyendo metabolitos producidos mediante la puesta en contacto de un compuesto divulgado en el presente documento con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento generalmente se basan en Parker
5 et al., McGrawHill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGrawHill Book Company, Nueva York and Eliel et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existir en diferentes formas geométricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos desvelados en el presente documento, que incluyen, pero sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como las mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diaestereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tal como por cromatografía, cristalización, destilación o sublimación. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica haciendo reaccionar con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral, tal
15 como alcohol quiral o cloruro de ácido Mosher), separando los diaestereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los intermedios y los compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas y todas las tales formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad el plano del plano de la luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y () se emplean para designar la señal de rotación del plano de la luz polarizado por el compuesto, con () o l que significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto prefijado con (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares el uno del otro. Un estereoisómero específico también puede denominarse como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a
25 menudo se denomina como mezcla racémica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. La expresión "mezcla racémica" o "racemato" se refiere a una mezcla molecular de dos especies enantioméricas, carente de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de energía inferior. Algunos ejemplos no limitantes de tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones cetoenol y iminaenamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de los electrones de unión.
35 A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también se entiende que incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantiomérica, diastereomérica y geométrica) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas o geométricas de los presentes compuestos están dentro del alcance desvelados en el presente documento.
Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también se entiende que incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
45 enriquecidos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales orgánicas o inorgánicas de un compuesto desvelado en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables se describen con detalle en Berge et al., J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 119, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Algunos ejemplos no limitantes de sales farmacéuticas incluyen sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glicólico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, 55 ácido malónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido málico, ácido fumárico, ácido láctico y ácido lactobiónico o sales obtenidas usando otros métodos usados en la técnica, tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, lactobionato, laurato, laurilsulfato, malonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, tiocianato, undecanoato, valerato y similares. Las sales obtenidas a partir de las bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalino térreo, amonio y N+(alquilo C14)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos desvelados en el presente documento. Mediante tal 65 cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales alcalinas o alcalino térreas representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Además, las sales
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farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C18 o arilsulfonato.
5 El término "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto desvelado en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del disolvente incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
La invención presenta composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (1) a (30), un compuesto listado en el presente documento, o un compuesto nombrado en los ejemplos 1 a 30, o un estereoisómero, o isómero geométrico, un tautómero, un racemato, un Nóxido, un hidrato, un solvato, un metabolito,
15 una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de los mismos, y un vector, excipiente, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos. La cantidad del compuesto en las composiciones divulgadas en el presente documento es una cantidad eficaz y detectable para inhibir la actividad de los vectores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) en muestras biológicas o en pacientes.
También se apreciará que algunos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en su forma libre para el tratamiento, o en caso de que sea adecuado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes del derivado farmacéuticamente aceptable incluyen profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que tras su administración a un paciente que lo necesite sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal
25 como se ha descrito de otro modo en el presente documento, o un metabolito o resto del mismo.
Tal como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables divulgadas en el presente documento comprenden además un vector, un diluyente, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable, los cuales, tal como se usa en el presente documento, incluyen cualquier y todos los disolventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación concreta deseada. Troy et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 19881999, Marcel Dekker, Nueva York, cada una ellas incorporada en este documento por referencia en su totalidad,
35 divulgan diversos vectores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio vector convencional sea incompatible con los compuestos divulgados en el presente documento, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico no deseado o la interacción de otro modo perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención.
Algunos ejemplos no limitantes de materiales que pueden servir como vectores farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores de iones; aluminio; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana; sustancias tamponadoras como fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua; sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, 45 hidrogeno fosfato de disodio, hidrogeno fosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de cinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno; lanolina; azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua despirogenada; suero salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como
55 agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden administrarse como único agente farmacéutico o en combinación con otros uno o más agentes terapéuticos (farmacéuticos) adicionales en los casos donde la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Esto puede ser particularmente relevante para el tratamiento de la diabetes, las complicaciones diabéticas y otras enfermedades relacionadas. Algunos ejemplos no limitantes de estas enfermedades incluyen diabetes mellitus de tipo I, diabetes de tipo II, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles en sangre elevados de ácidos grasos o de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, 65 aterosclerosis e hipertensión. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales incluyen un agente antidiabético distinto de un inhibidor de SGLT2, un agente antihiperglucémico, un agente
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Esquema Esquema 1
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Los compuestos de Fórmula (IA) pueden prepararse mediante un procedimiento de síntesis general ilustrado en el Esquema 1, en el que cada uno de R9,R10,R11,R12, Y, m y n es como se define en el presente documento; cada uno 5 deP1,P2 y P3 es independientemente un grupo protector de hidroxi, el grupo protector de hidroxi es como se define en el presente documento.
El compuesto (Ic) puede reaccionar con trimetilclorosilano en presencia de Nmetilmorfolina para proporcionar el compuesto (Id). La reacción de acoplamiento del compuesto (Id) con un fragmento de bromuro (S) en presencia de 10 nbutillitio puede dar el compuesto (Ie). El compuesto (Ie) puede reaccionar con metanol en presencia de un ácido para proporcionar el compuesto (If). El compuesto (If) puede reaccionar con cloruro de tercbutildimetilsililo en presencia de una base para proporcionar el compuesto (Ig). El compuesto (Ig) puede reaccionar con bromuro de bencilo en presencia de una base para proporcionar el compuesto (Ih). El compuesto (Ih) puede reaccionar con yoduro de tetrabutilamonio en un disolvente polar para proporcionar el compuesto (Ii). El compuesto (Ii) puede
15 convertirse al compuesto (Ij) en presencia de un agente oxidante.
El compuesto (Ij) puede reaccionar con metanal en presencia de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec7eno en un disolvente polar para proporcionar el compuesto (Ik). La oxidación del compuesto (Ik) puede proporcionar el compuesto (Iq). El compuesto (Iq) puede reaccionar con metanol en presencia de un ácido para dar el compuesto (Ir). La reacción del
20 compuesto (Ir) con un reactivo de Grignard puede dar el compuesto (IxA). La ciclación del compuesto (IxA) en presencia de un ácido puede dar el compuesto (ImA). El grupo protector del compuesto (ImA) puede retirarse en presencia de un ácido o por catálisis de Pd/C en H2 para proporcionar el compuesto (IA).
Esquema 2
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Los compuestos de Fórmula (IB) pueden prepararse mediante un procedimiento de síntesis general ilustrado en el Esquema 2, en el que cada uno de R9,R10,R11,R12, Y, m y n es como se define en el presente documento; cada uno 30 deP1,P2 y P3 es independientemente un grupo protector de hidroxi, el grupo protector de hidroxi es como se define en el presente documento.
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proporcionar el compuesto (Icc). La oxidación del compuesto (Icc) puede proporcionar el compuesto (Idd). El grupo protector del compuesto (Idd) puede retirarse para proporcionar el compuesto (Iee). El compuesto (Iee) puede reaccionar con anhídrido acético en condición alcalina para proporcionar el compuesto (Iff). La reducción del compuesto (Iff) en presencia de borohidruro de sodio puede proporcionar el compuesto (Igg). El grupo protector del
5 compuesto (Igg) puede retirarse para proporcionar el compuesto (Ihh).
La oxidación del compuesto (Ihh) puede proporcionar compuesto (Ijj). El compuesto (Ijj) puede reaccionar con bromuro de metilmagnesio para proporcionar el compuesto (Ikk). El grupo protector del compuesto (Ikk) puede retirarse en presencia de un ácido o mediante catálisis de Pd/C en H2 para proporcionar el compuesto (IH).
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Esquema 11
15 Los compuestos de Fórmula (IJ) pueden prepararse mediante un procedimiento de síntesis general ilustrado en el Esquema 11, en el que R4 es metilo; cada uno de R9,R10,R11,R12, Y, m y n es como se define en el presente documento; cada uno de P1,P2,P3 y P4 es independientemente el grupo protector de hidroxi, el grupo protector de hidroxi es como se define en el presente documento.
20 El compuesto (IC) puede reaccionar con anhídrido acético en condición alcalina para proporcionar el compuesto (Imm). El compuesto (Imm) puede reaccionar con Nbromosuccinimida para proporcionar el compuesto (Inn). La oxidación del compuesto (Inn) puede proporcionar el compuesto (Ioo). El compuesto (Ioo) puede reaccionar con borohidruro de sodio para proporcionar el compuesto (Ipp). El compuesto (Ipp) puede reaccionar con carbonato potásico en metanol para proporcionar el compuesto (IJ).
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de potasio (12 mg, 0,10 mmol) y 2,2,6,6tetrametilpiperidinooxi (8 mg, 0,05 mmol) a 0 ºC, y después se añadió gota a gota hipoclorito de sodio (6,7 ml, cloro disponible > 5,5 %) durante un periodo de 10 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 horas y se acidificó con HCl acuoso (1 N) hasta que el pH llegó a 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml), 5 se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título 2a (0,38 g, 100 %) en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto se caracterizó por los siguientes datos espectroscópicos: RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 13,92 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,30 (dd, 10H), 7,19 (t, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,75 (m, 3H), 4,68 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,893,82 (m, 2H), 3,76
10 (d, 1H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 2) (1 S,2S,3S,4R,5S)2,3,4tribenciloxi5[4cloro3[(4etoxifenil)metil]fenil]6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano1carboxilato de metilo 2b
15 A una solución de ácido (1S,2S,3S,4R,5S)2,3,4tribenciloxi5[4cloro3[(4etoxifenil)metil]fenil]6,8dioxabiciclo[3.2.1] octano1carboxílico 2a (0,38 g, 0,53 mmol) en metanol (8 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (56,9 mg, 0,58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40 ºC durante 12 horas y se inactivó con 0,5 ml de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La mayoría del disolvente de la mezcla se retiró al vacío. Al residuo se le añadió agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas
20 combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc(v/v)=10/1 para dar el compuesto del título 2b en forma de un aceite incoloro (155 mg, 41,4 %). El compuesto se caracterizó por los siguientes datos espectroscópicos: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,38 7,29 (m, 7H), 7,28 7,23 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,91 6,86 (m, 2H), 6,80 6,73 (m, 2H), 4,82 (m, 3H), 4,63 (d, 1H),
25 4,53 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,244,16 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,05 3,94 (m, 4H), 3,87 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
Etapa 3) 2[(1S,2S,3S,4R,5S)2,3,4tribenciloxi5[4cloro3[(4etoxifenil)metil]fenil]6,8dioxabiciclo[3.2.1]octan1il] propan2ol 2c
30 A una solución de (1S,2S,3S,4R,5S)2,3,4tribenciloxi5[4cloro3[(4etoxifenil)metil] fenil]6,8dioxabiciclo[3.2.1] octano1carboxilato de metilo 2b (155 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,42 ml, 1,27 mmol, 3 M en tetrahidrofurano) a 0 ºC.
35 La mezcla se agitó a 40 ºC durante 12 horas, se inactivó con 2 ml de agua y se filtró. La mayoría del disolvente del filtrado se retiró al vacío. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (5 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título 2c en forma de un aceite incoloro (155 mg, 100 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto se caracterizó por los siguientes datos
40 espectroscópicos: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,33 (m, 10 H), 7,19 (m, 5H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 6,74 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,05(m, 5H), 3,97 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 1,38 (t, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Etapa 4) (1S,2S,3S,4R,5S)5[4cloro3[(4etoxifenil)metil]fenil]1(2hidroxipropan2il)6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano45 2,3,4triol 2
A una solución de 2[(1S,2S,3S,4R,5S)2,3,4tribenciloxi5[4cloro3[(4etoxifenil)metil]fenil]6,8dioxabiciclo [3.2.1]octan1il]propan2ol 2c (155 mg, 0,21 mmol) en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (v/v=4/1,5 ml) se le añadieron odiclorobenceno (155 mg, 1,06 mmol) y Pd al 10 %/C (22 mg, 0,02 mmol) a su vez a temperatura 50 ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 1 hora y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc(v/v)=1/2 para dar el compuesto del título 2 en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 91,8 %, HPLC: 96,8 %). El compuesto se caracterizó por los siguientes datos espectroscópicos: EM (IEN, ion pos.) m/z: 509[M+HCOO]; y RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 7,35 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,46 (t, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,95 (d, 5H),
55 3,78 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
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