CN104513283A - 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104513283A
CN104513283A CN201410505453.XA CN201410505453A CN104513283A CN 104513283 A CN104513283 A CN 104513283A CN 201410505453 A CN201410505453 A CN 201410505453A CN 104513283 A CN104513283 A CN 104513283A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
group
chloro
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410505453.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104513283B (zh
Inventor
魏用刚
温甲平
祝国智
卢泳华
王鹤然
王银彩
原明云
顾峥
伍武勇
康盼盼
张宗远
陈刚
邓炳初
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410505453.XA priority Critical patent/CN104513283B/zh
Publication of CN104513283A publication Critical patent/CN104513283A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104513283B publication Critical patent/CN104513283B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals

Abstract

本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物或其中间体、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物或其中间体、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。
技术背景
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在缺欠，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。
此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
综上所述，SGLTs抑制剂，特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，一方面，本发明提供了一种化合物，其具有如式(I)所示的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立为-OH；
R4和R5各自独立为-H、烷基、烷氨基、炔基、烯基、氰基、环烷基或杂环基，其中所述各烷基、烷氨基、炔基、烯基、环烷基和杂环基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、羧基、巯基、烷氨基、-SR13、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-NHC(＝O)R13、-C(＝O)NHR13、三氟甲基、-S(＝O)2R13、-S(＝O)R13、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基的取代基所取代；或
R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环A，
其中，所述环A为饱和或不饱和的由3至8个原子组成的环，所述环A任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环A任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6为-OR6a或-OC(＝O)R6b；或
R5、R6和与之相连的碳原子一起形成环B，且R4为-H，
其中，所述环B为饱和或不饱和的由3至8个原子组成的环，其中所述环B任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环B任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6a为-H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、羧基、巯基、三氟甲基、-SR14、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR14、-OC(＝O)R14、-OC(＝O)OR14、-NHC(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-S(＝O)R14的取代基所取代；
R6b为烷基、烷氧基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，其中所述各烷氧基、芳基烷氧基和杂芳基烷氧基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、羧基或巯基的取代基所取代；
R7和R8各自独立为-H、烷基、烷氨基、烯基或炔基；
其中，R4、R5、R7和R8不同时为-H；
R9为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷基；
R10为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Y为亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个或两个独立为-H、-F、-Cl、-Br或羟基的取代基所取代；
各R11独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷氧基；
n为1，2或3；
各R12独立为-H、-F、-Cl或-I；
m为1，2，3或4；
各R13和R14独立为-H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述各烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、烷氨基、羟烷基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基或-C(＝O)O-烷基的取代基所取代。
在一些实施例中，本发明所述的化合物，具有如式(II)所示的结构：
在一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R4和R5各自独立为-H、C1-6烷基、C1-4烷氨基、C2-4炔基、C2-4烯基、氰基、C3-6环烷基或C2-6杂环基，其中所述各C1-6烷基、C1-4烷氨基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基和C2-6杂环基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、羧基、巯基、C1-2烷氨基、-SR13、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-NHC(＝O)R13、-C(＝O)NHR13、三氟甲基、-S(＝O)2R13、-S(＝O)R13、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；或
R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环A，
其中，所述环A为饱和或不饱和的由3至6个原子组成的环，其中所述环A任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环A任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代。
在另一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R4和R5各自独立为-H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、氰基、氨甲基、甲氨基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、乙氨基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、羟甲基、氯甲基、环丙基、环丁基；或
R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环A，
其中，所述环A为饱和或不饱和的由3至4个原子组成的环，其中所述环A任选地含有一个或者两个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环A任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代。
在一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R6为-OR6a或-OC(＝O)R6b；或
R5、R6和与之相连的碳原子一起形成环B，且R4为-H，
其中，所述环B为饱和或不饱和的由3至6个原子组成的环，其中所述环B任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子团，并且环B任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6a为-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基，其中所述各C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基和C1-9杂芳基C1-6烷基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、羧基、巯基、三氟甲基、-SR14、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR14、-OC(＝O)R14、-OC(＝O)OR14、-NHC(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-S(＝O)R14的取代基所取代；
R6b为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述各C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基和C1-9杂芳基C1-6烷氧基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、羧基或巯基的取代基所取代。
在另一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R6为-OR6a或-OC(＝O)R6b；或
R5、R6和与之相连的碳原子一起形成环B，且R4为-H，
其中，所述环B为饱和或不饱和的由3至6个原子组成的环，其中所述环B任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子团，并且所述环B任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6a为-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、一氯甲基或二氯甲基；
R6b为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁基氧基。
在一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R7和R8各自独立为-H、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C2-4烯基或C2-4炔基。
在另一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R7和R8各自独立为-H、甲基、乙基或异丙基。
在一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R10为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
在一些实施例中，如式(I)或(II)所示结构的化合物，其中：
R13和R14各自独立为-H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-8杂环基，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-8杂环基任选地被一个或多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟烷基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、C2-8杂环烷氧基、三氟甲基、羧基或-C(＝O)O-C1-4烷基的取代基所取代。
在某些实施例中，本发明涉及到以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，但并不限于这些化合物：
另一方面，本发明涉及一种化合物，其具有如式(1-b)所示的结构：
其中：
P1、P2和P3各自独立为羟基保护基团；所述的羟基保护基团为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或者乙酰氯；
R9为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷基；
R10为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Y为亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个或两个独立为-H、-F、-Cl、-Br或羟基的取代基所取代；
各R11独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷氧基；
n为1，2或3；
各R12独立为-H、-F、-Cl或-I；
m为1，2，3或4。
在一些实施例中，其中，
R10为C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
另一方面，本发明涉及具有式(I-b)所示结构的化合物的制备方法，包括：
在存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯时，使式(I-a)所示化合物与甲醛反应，得到具有式(I-b)所示结构的化合物：
其中：
P1、P2和P3各自独立为羟基保护基团；所述的羟基保护基团为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或者乙酰氯；
R9为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷基；
R10为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Y为亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个或两个独立为-H、-F、-Cl、-Br或羟基的取代基所取代；
各R11独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷氧基；
n为1，2或3；
各R12独立为-H、-F、-Cl或-I；
m为1，2，3或4。
在一些实施例中，其中，
R9为-Cl；
R10为C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
各R11独立为-H；
各R12独立为-H或-F。
本发明所述的极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
本发明所述的羟基保护基团为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或者乙酰氯。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明所述的化合物。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包含药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
在另一些实施例中，本发明所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
另一方面，本发明涉及如本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制SGLT-2。
另一方面，本发明涉及如本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于升高高密度脂蛋白的水平。
另一方面，本发明还涉及如本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
发明详细说明
本发明提供了吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br、-I。
术语“烷基”是指含1-20个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。除非另外说明，烷基基团含有1-20个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例中，烷基基团含有1-8个碳原子；又一些实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子；还有一些实施例中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基的实例包括，但并不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基，等等。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。烷基可被取代或未被取代，当被取代时，烷基可任选由一个或者多个独立F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯的取代基所取代。
术语“卤代烷基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲烷、二氟甲烷、三氟甲烷、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等，新戊基氧基，，等等。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷氧基基团。其中烷氧基基团具有本发明所述的含义。卤代烷氧基的实施例包括，但并不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
术语“羟烷基”是指具有一个或多个羟基取代基的烷基。这样的实例包括，但并不限于羟甲基、2-羟基乙基(-CH2CH2OH)、1-羟基乙基(-CH2OHCH3)、1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟丁基，等等。
术语“烷氨基”是指具有一个或者两个烷基取代基的氨基基团。烷氨基的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-正丙基-氨基，等等。
术语“烯基”是指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”、“正”或"E"、"Z"的定位。烯基的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“炔基”是指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。炔基的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CH-CH3)、2-炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。
术语“环”是指环上含有3-20，或3-12，或3-10，或3-8，或3-6个原子的饱和或不饱和的单环或多环体系，除非有限定，其中多环体系包含并环、螺环和桥环。
术语“环烷基”是指含有3至n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括稠合、桥连和/或螺型环体系)的非芳香性碳环基团。在一些实施例中，n选自3至30的整数，在另外一些实施例中，n选自3至15的整数，在另外一些实施例中，n选自3至10的整数。环烷基的实施包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、金刚烷基、双环[3.2.1]辛烷基，螺环[4.5]葵烷基，等等。环烷基可被取代或未被取代，当被取代时，环烷基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，环烷基指未经取代的饱和单环。
术语“杂环基”是指含有3至n个环原子构成且环骨架原子含有一个或者多个选自氧、硫、氮、磷、硅的杂原子饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括含有稠合、桥连和/或螺环体系)的非芳香性环基团。在一些实施例中，n选自3至20的整数，在另外一些实施例中，n选自3至15的整数，在另外一些实施例中，n选自3至10的整数，在另外一些实施例中，n选自3至6的整数。杂环烷基的实施包括，但并不限于环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代-2(1H)-吡啶基、2-酮噁唑烷-5-基，等等。杂环烷基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、杂烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，杂环烷基指未经取代的饱和单环。
术语“芳基”是指一个或者多个芳族烃环稠合(具有共用的键)和/或联(单键或者双键直接相连)在一起的烃环体系，也指芳族单环或者多环的烃环与一个或者多个环烷基和/或杂环烷基环稠合的芳族单环烃环体系或者多环体系。在一些实施例中，芳基选自单环芳基、含有8至16个碳原子的多环芳基、苯并环烷基、苯并杂环烷基。芳基的实例包括，但并不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基苯基、对氨基苯基、2-氨基苯基、对羧基苯基、2-羧基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、2,6-二硝基苯基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吲哚基，等等。芳基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在另外一些实施例中，取代基选自一个或者二个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基。
术语“芳基烷基”是指具有芳基取代基的烷基基团，其中芳基和烷基具有本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳基烷基基团是指“较低级的芳基烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳基基团连接到C1-3的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于苄基、二苯基甲基、苯乙基、对甲苯基甲基、苯基丙基，等等。芳基烷基基团可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“芳基烷氧基”是指具有芳基取代基的烷氧基基团，其中芳氧基和烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基、苯基乙氧基、对甲苯基甲氧基、苯基丙氧基，等等。
术语“杂芳基”是指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个选自氧、硫、硒、氮、磷和硅杂原子取代的芳族环基。杂芳基的实例包括，但并不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、四唑基、2-甲酸基呋喃基、3-甲酸基吡啶基、4-甲基咪唑基、5-甲基噻唑基、2,5-二甲基呋喃基、3-乙酸基吲哚基，苯并吡喃基、苯并呋喃基，等等。杂芳基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代、杂芳基、杂芳基-低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、杂芳基低级烷基亚磺酰基、杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、杂芳基低级烷氧基羰基、杂芳基烷氨基羰基、杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在一些实施例中，取代基选自一个或者二个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
术语“杂芳基烷基”是指具有杂芳基取代基的烷基基团，其中杂芳基和烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲基，噻唑-2-基乙基，咪唑-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基，嘧啶-2-基甲基等。
术语“杂芳基烷氧基”是指含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基，等等。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”或“羧基”是指-C(＝O)OH。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews DrugDiscovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.l Chem.,2008,51,2328-2345。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：Parker et al.,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms,1984,McGraw-Hill Book Company,New York and Eliel et al.,"Stereochemistry of OrganicCompounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.PharmacolSci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的非限定性溶剂例子包括水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
包含本发明化合物的药物组合物
本发明的药物组合物包括式(I)所示结构化合物或式1～30所示结构的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1～30的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。本发明中所述的药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或其残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。
其中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物(例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈及那格列奈)、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、DPP-IV抑制剂(西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4))、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的抗高血糖试剂包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物(例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈及那格列奈)、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4))、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症试剂选自CB-1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625)、肠-选择性MTP抑制剂(例如得洛他派(dirlotapide)、米搓他派(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激动剂、5HT2c激动剂(例如洛卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如替丽斯特(Cetilistat))、PYY3-36、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普拉林肽(pramlintide)、提索吩辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉葡肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、依泽那太(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓(Vacciniummacrocarpon)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂等。
本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的药物组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的药物组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性，尤其是SGLT-2的活性。SGLT-2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压。
此外，本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或者氘代DMSO-d6。
MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai AccelaCompany)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu AiertaiCompany)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18150x4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：30min柱温：35℃ PDA：210nm,254nm
流动相：A相：H2O B相：乙腈 流速：1.0ml/min
合成方案
合成方案(1):
通式(I-A)所示的化合物可以通过合成方案(1)制备得到，其中R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-c)化合物在N-甲基吗啉作用下，与三甲基氯硅烷反应得到通式(I-d)化合物；通式(I-d)化合物在正丁基锂的作用下，与溴化物片段(S)耦合得到通式(I-e)化合物；通式(I-e)化合物在酸性条件下与甲醇反应得到通式(I-f)化合物；通式(I-f)化合物在碱性条件下与二甲基叔丁基氯硅烷反应得到通式(I-g)化合物；通式(I-g)化合物在碱性条件下与苄溴反应得到通式(I-h)化合物；通式(I-h)化合物在极性溶剂中与四丁基碘化铵反应得到通式(I-i)化合物；通式(I-i)化合物在氧化剂作用下得到通式(I-j)化合物；将通式(I-j)化合物在极性溶剂中，并在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯作用下，与甲醛反应，得到通式(I-k)化合物；通式(I-k)化合物进行氧化反应得到通式(I-q)化合物；通式(I-q)化合物在酸性条件下，与甲醇反应得到通式(I-r)化合物；通式(I-r)化合物进行格氏反应得到通式(I-x-A)化合物，通式(I-x-A)化合物在酸性条件关环得到通式(I-m-A)化合物，通式(I-m-A)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-A)的化合物。
合成方案(2)：
通式(I-B)所示的化合物可以通过合成方案(2)制备得到，其中R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-k)化合物进行格氏反应得到通式(I-x-B)化合物，通式(I-x-B)化合物在酸性条件关环得到通式(I-m-B)化合物，通式(I-m-B)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-B)的化合物。
合成方案(3)：
通式(I-C)所示的化合物可以通过合成方案(3)制备得到，其中R4为甲基、乙基、乙炔基、1-丙炔基；R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-x-C)化合物在酸性条件关环得到通式(I-m-C)化合物，通式(I-m-C)化合物进行氧化反应得到通式(I-n)化合物；通式(I-n)化合物进行格氏反应得到通式(I-o)化合物，通式(I-o)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-C)的化合物。
合成方案(4)：
通式(I-D)所示的化合物可以通过合成方案(4)制备得到，其中R6为RfC(＝O)O-；Rf为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-o)化合物在碱性条件下与卤代试剂反应得到通式(I-p)化合物；通式(I-p)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-D)的化合物。
合成方案(5)：
通式(I-E)所示的化合物可以通过合成方案(5)制备得到，其中R4和R5为烷基，如甲基；或者R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环，如环丙基；R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-m-C)化合物进行氧化反应得到通式(I-s)；通式(I-s)化合物在酸性条件下，与甲醇反应得到通式(I-t)化合物；通式(I-t)化合物进行格氏反应得到通式(I-o)化合物；或者通式(I-t)化合物在钛酸四异丙酯的作用与格式试剂反应得到R4与R5成环的通式(I-o)化合物；通式(I-o)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-E)的化合物。
合成方案(6)：
通式(I-F)所示的化合物可以通过合成方案(6)制备得到，其中R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-n)化合物与正丁基锂、甲基三苯基溴化膦反应得到通式(I-u)化合物；通式(I-u)化合物在四氧化锇作用下，氧化得到通式(I-o)化合物；通式(I-o)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-F)的化合物。
合成方案(7)：
通式(I-J)所示的化合物可以通过合成方案(7)制备得到，其中R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-n)化合物在碱性条件下，与三甲基碘化亚砜反应，得到通式(I-v)化合物；通式(I-v)化合物在极性溶剂中，与氨水反应，得到通式(I-o)化合物；通式(I-o)化合物在极性溶剂中，与N,N-羰基二咪唑反应，得到通式(I-p)化合物；通式(I-p)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-J)的化合物。
合成方案(8)：
通式(I-H)所示的化合物可以通过合成方案(8)制备得到，其中R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
通式(I-v)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-H)的化合物。
合成方案(9)：
通式(I-G)所示的化合物可以通过合成方案(9)制备得到，其中R4为氨甲基、甲氨基甲基；R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2和P3为羟基保护基团，具有如本发明所述的含义。
或者通式(I-v)化合物在极性溶剂中，与氨水或者甲胺反应，得到通式(I-o-A)化合物；通式(I-o-A)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-G)的化合物。
合成方案(10)：
通式(I-H)所示的化合物可以通过合成方案(10)制备得到，其中R4为甲基；R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2、P3和P4为羟基保护基团，所述羟基保护基团具有如本发明所述的含义。
通式(I-w)化合物在酸性条件下，与苯甲醛二甲基缩醛反应，得到通式(I-x)化合物；通式(I-x)化合物在碱性条件下，与苄溴反应，得到通式(I-y)化合物；通式(I-y)化合物在酸性条件下脱保护基，得到通式(I-z)化合物；通式(I-z)化合物在碱性条件下，与二甲基叔丁基氯硅烷反应，得到通式(I-cc)化合物；通式(I-cc)化合物发生氧化反应，得到通式(I-dd)化合物；通式(I-dd)化合物脱保护，得到通式(I-ee)化合物；通式(I-ee)化合物在碱性条件下，与醋酸酐反应，得到通式(I-ff)化合物；通式(I-ff)化合物用硼氢化钠还原得到通式(I-gg)化合物；通式(I-gg)化合物脱保护得到通式(I-hh)化合物；通式(I-hh)化合物进行氧化反应，得到通式(I-jj)化合物；通式(I-jj)化合物与甲基溴化镁反应，得到通式(I-kk)化合物；通式(I-kk)化合物在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I-H)的化合物。
合成方案(11)：
通式(I-J)所示的化合物可以通过合成方案(11)制备得到，其中R4为甲基；R9、R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；P1、P2、P3和P4为羟基保护基团，所述羟基保护基团具有如本发明所述的含义。
通式(I-C)化合物在碱性条件下与醋酸酐反应，得到通式(I-mm)化合物；通式(I-mm)化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应，得到通式(I-nn)化合物；通式(I-nn)化合物发生氧化反应后，得到通式(I-oo)化合物；通式(I-oo)化合物与硼氢化钠反应，得到通式(I-pp)化合物；通式(I-pp)化合物在甲醇溶液中与碳酸钾反应，得到通式(I-J)化合物。
合成方案(12)：
通式(I-rr)所示的化合物可以通过合成方案(12)制备得到，其中R4为甲基、乙基、乙炔基或1-丙炔基；R10、R11、R12、Y、m和n具有如本发明所述的含义；R9为Cl、Br或I。
化合物(I-qq)的在碱性条件下，钯/碳催化下脱去R9基团得到通式(I-rr)的化合物。
实施例
实施例1
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇1
步骤1
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢吡喃-2-酮1b
将三甲基氯硅烷(213mL,1.68mol)在2小时内，缓慢滴入到N-甲基吗啉(246.8mL,2.24mol)与(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢吡喃-2-酮1a(50g,0.28mol,购买于阿拉丁)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中，室温搅拌8小时。向混合物中加入1L水淬灭反应，分液，有机相用饱和磷酸氢二钾(100mL×3)和饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1]，得到标题化合物1b(125.2g,无色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.17(m,1H),3.99(d,1H),3.89(t,1H),3.81(m,3H),0.18(s,9H),0.17(s,9H),0.15(s,9H),0.11(s,9H).
步骤2
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇1c
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(40.3mL,96.7mmol,2.4M)滴加到2-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基-4-溴-1-氯苯(30g,92.1mmol,购买于上海金赛医药公司)的无水四氢呋喃(250mL)溶液中，在-78℃下继续搅拌40分钟后，将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢吡喃-2-酮1b(47.3g,101.3mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液滴加到反应体系中。滴加完毕，在-78℃下继续搅拌5小时。在-78℃下，缓慢加入100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温，真空浓缩除去大部分溶剂。残余物加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1c(69.7g,淡黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1d
在室温下，将一水合对甲苯磺酸(8.76g,46.06mmol)加入到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇1c(65.7g,92.13mmol)的甲醇(300mL)溶液中，室温搅拌12小时。用饱和碳酸氢钠溶液调整溶液pH＝7，真空浓缩除去大部分溶剂。残余物加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经重结晶[甲苯/正己烷(v/v)＝1/1]，得到标题化合物1d(29.0g,白色网状固体)，产率：71.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.52(s,1H),7.39(m,2H),7.08(m,2H),6.83(m,2H),4.96(d,1H),4.73(m,2H),4.52(t,1H),4.09-3.94(m,4H),3.76-3.72(m,1H),3.61-3.51(m,2H),3.38(m,1H),3.23(m,1H),2.92(s,3H),2.89(m,1H),1.29(t,3H).
步骤4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1e
在室温下，将咪唑(25.5g,374.7mmol)加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1d(82.2g,187.4mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中，将得到的混合物降至0℃后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(56.7g,374.7mmol)，在0℃下继续搅拌2小时。在0℃下，加入饱和碳酸氢钠调整反应液pH＝7，分液，有机相用水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1e(119g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(m,2H),7.30(m,1H),6.08(m,2H),6.80(m,2H),4.02-3.88(m,7H),3.67(m,2H),3.22(m,1H),3.08(s,3H),1.40(t,3H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H).
步骤5
叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷1f
在0℃下，将(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1e(150g,0.271mol)的无水四氢呋喃(800mL)溶液滴加到60％氢化钠(65.4g,1.627mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，在0℃下搅拌1小时。升至室温，依次加入苄溴(113mL,951.84mmol)，四丁基碘化铵(3.91g,10.6mmol)后，升至40℃搅拌12小时。在0℃下滴加50mL水淬灭反应，真空浓缩除去大部分溶剂，残余物中加入200mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物1f(97g，黄色油状物)，产率：43.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(m,1H),7.35(m,12H),7.20(m,3H),7.04(m,4H),6.74(m,2H),4.90(m,3H),4.72(d,1H),4.50(d,1H),4.15(t,1H),4.05(d,1H),3.97(m,3H),3.80(m,3H),3.75(m,1H),3.65(m,1H),3.29(d,1H),3.05(s,3H),1.38(t,3H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.08(s,3H).
步骤6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1g
在室温下，将四丁基氟化铵(53.4g,204.2mmol)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷1f(84.1g,102.1mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中，室温搅拌2小时。用100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水洗(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物1g(56.3g,黄色油状物)，产率：77.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(m,13H),7.25(m,3H),7.04(m,2H),6.99(m,2H),6.77(m,2H),4.90(m,3H),4.69(d,1H),4.49(d,1H),4.16(t,1H),4.10(d,1H),4.00(m,2H),3.98(m,2H),3.81(m,1H),3.70(m,1H),3.68(m,1H),3.66(m,1H),3.29(d,1H),3.06(s,3H),1.75(bs,1H),1.38(t,3H).
步骤7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1h
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(6.83g,24.39mmol)加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1g(8.65g,12.19mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加热至45℃回流36小时。加150mL水淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1h(7.57g,黄色油状物)，产率：87.8％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.74(d,1H),7.39-7.19(m,16H),7.03-7.00(m,4H),6.76(m,2H),4.90(m,3H),4.70(d,1H),4.48(d,1H),4.23(t,1H),4.15-4.07(m,2H),3.99-3.75(m,5H),3.31(d,1H),3.07(s,3H),1.38(t,3H).
步骤8
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1i
在室温下，将氢氧化钠(1.22g,30.56mmol)分批加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1h(13.5g,19.1mmol)的异丙醇/二氧六环(95mL,v/v＝18/1)的混合溶液中，再加入37％甲醛溶液(38.7mL,477.5mmol)，室温搅拌48小时。用饱和氯化铵溶液调整溶液pH＝7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗(25mL×2)，饱和食盐水洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到标题化合物1i(4.63g,黄色油状物)，产率：32.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(m,6H),7.22(m,10H),7.05(m,2H),7.02(m,2H),6.79(m,2H),4.95(m,3H),4.69(d,2H),4.38(m,1H),4.09(m,2H),4.04-3.96(m,4H),3.83(m,3H),3.66(m,1H),3.25(m,1H),3.06(s,3H),1.72(t,1H),1.39(t,3H).
步骤9
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1j
在室温下，将一水合对甲苯磺酸(0.32g,1.69mmol)加入到[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1i(2.49g,3.37mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，室温搅拌1小时。用30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7/1]，得到标题化合物1j(1.06g,浅黄色油状物)，产率：44.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(d,1H),7.40(m,12H),7.30(m,3H),7.09(m,2H),6.91(m,2H),6.78(m,2H),4.88(m,3H),4.78(d,1H),4.29(m,2H),4.11-3.96(m,6H),3.88(d,1H),3.80(m,2H),3.71(m,2H),1.85(t,1H),1.41(t,3H).
步骤10
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k
室温下，将2-碘酰基苯甲酸(6.77g,24.2mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1j(8.53g,12.08mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中，加热至45℃回流36小时。用150mL水淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物1k(4.94g,浅黄色油状物)，产率：60.0％。
步骤11
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1]-乙醇1m
在-10℃下，将甲基溴化镁的THF溶液(2.13mL,6.39mmol,3M in THF)在5分钟内加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k(3.02g,4.26mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入，加完后升至室温反应16小时。用5mL水淬灭反应，分液，水相乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经分离纯化，得到标题化合物1m(2.0g,浅黄色油状物)。产率：65.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.48(m,2H),7.45(m,1H),7.30(m,10H),7.19(m,3H),7.05(m,2H),6.85(m,2H),6.75(m,2H),5.04(m,1H),4.80(m,3H),4.30(d,1H),4.11(m,1H),4.01(m,3H),3.98(m,5H),3.79(m,2H),1.28(t,3H),1.13(d,3H).
步骤12
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇1
在室温下，将邻二氯苯(1.74g,11.8mmol)、10％钯/碳(250mg，0.236mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]-乙醇1m(1.71g,2.36mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,30mL)溶液中，室温氢化1.5小时。过滤，减压浓缩滤液，残留物经HPLC制备纯化，得到标题化合物1(544mg,白色固体,HPLC:99.6％)，产率：51.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.04(m,2H),6.75(m,2H),4.71(br,1H),4.51(br,1H),4.14(m,1H),4.01(m,3H),3.98(m,2H),3.89(m,1H),3.77(m,2H),3.60(m,1H),3.52(br,1H),3.06(br,1H),1.34(t,3H),0.91(d,3H).
实施例2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇2
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸2a
在0℃下，将饱和碳酸氢钠溶液(7.4mL)、溴化钾(12mg,0.10mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(8mg,0.05mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1j(0.36g,0.51mmol,见实施例1步骤9)的四氢呋喃(7mL)溶液中，再将次氯酸钠溶液(有效氯≥5.5％，6.7mL)在10分钟内逐滴滴入混合溶液中，在0℃下搅拌2小时。用1N盐酸调节溶液pH＝4，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并的萃取液用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物2a(0.38g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.92(s,1H),7.52(s,1H),7.45(dd,2H),7.30(dd,10H),7.19(t,3H),7.05(d,2H),6.82(d,2H),6.75(d,2H),4.75(m,3H),4.68(d,1H),4.36(d,1H),4.29(d,1H),4.09(d,1H),4.02(m,3H),3.93(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.76(d,1H),1.28(t,3H).
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯2b
在室温下，将浓硫酸(56.9mg,0.58mmol)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸2a(0.38g,0.53mmol)的甲醇(8mL)溶液中，得到的混合物加热至40℃搅拌12小时。在室温下，用0.5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，除去大部分有机溶剂，残余物加入10mL水后，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物2b(155mg,无色油状物)，产率：41.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48(m,1H),7.39(m,2H),7.38–7.29(m,7H),7.28–7.23(m,3H),7.19(m,3H),7.08(m,2H),6.91–6.86(m,2H),6.80–6.73(m,2H),4.82(m,3H),4.63(d,1H),4.53(d,1H),4.26(d,1H),4.24–4.16(m,2H),4.09(d,1H),4.05–3.94(m,4H),3.87(d,1H),3.75(d,1H),3.71(s,3H),1.41(t,3H).
步骤3
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇2c
在0℃下，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.42mL,1.27mmol,3M)缓慢滴入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯2b(155mg,0.21mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，将得到的混合物加热至40℃搅拌12小时。用2mL水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩滤液，除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物2c(155mg,无色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33(m,10H),7.19(m,5H),7.06(d,2H),6.91(dd,2H),6.74(m,2H),5.05(d,1H),4.94(d,1H),4.75(d,2H),4.32(d,1H),4.19(d,1H),4.05(m,5H),3.97(m,2H),3.80(d,1H),3.69(d,1H),1.38(t,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H).
步骤4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇2
在室温下，将邻二氯苯(155mg,1.06mmol)、10％钯/碳(22mg，0.02mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇2c(155mg,0.21mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,5mL)溶液中，室温氢化1小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2]，得到标题化合物2(90mg,白色固体,HPLC:96.8％)，产率：91.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509[M+HCOO]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.35(s,2H),7.30(dd,1H),7.08(d,2H),6.81(d,2H),5.46(t,1H),5.01(d,1H),4.95(d,1H),4.21(s,1H),3.95(d,5H),3.78(d,1H),3.68(dd,1H),3.43(dd,1H),3.35(m,1H),1.28(t,3H),1.18(s,3H),1.13(s,3H).
实施例3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟丙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇3
步骤1
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙烷-1-醇3a
在0℃下，将乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.7mL,1.7mmol,1M)滴入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k(0.3g,0.43mmol,见实施例1步骤10)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加完成后，将反应体系升至室温搅拌16小时。用2mL饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物3a(48mg,无色油状物)，产率：16.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(m,1H),7.31(m,10H),7.18(m,5H),7.07(m,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),4.93(m,2H),4.77(m,2H),4.29(d,1H),4.21(d,1H),4.03(m,3H),3.96(m,4H),3.81(m,1H),3.65(m,2H),2.23(d,1H),1.51(m,2H),1.38(t,3H),0.93(t,3H).
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟丙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇3
将邻二氯苯(41.16mg,0.28mmol)、10％钯/碳(5.72mg,0.006mmol)依次加入到1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙烷-1-醇3a(42mg,0.06mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,5mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL×2)溶液淋洗滤渣，减压浓缩滤液，残留物经过分离纯化，得到标题化合物3(76.5mg,淡黄色固体,HPLC:94.6％)，产率：51.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(m,2H),7.32(m,1H),7.06(d,2H),6.77(d,2H),4.19(d,1H),4.10(d,1H),3.96(m,4H),3.76(m,3H),3.68(m,1H),1.54(m,2H),1.36(t,3H),0.95(t,3H).
实施例4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟丙-2-炔基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇4
步骤1
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]--6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]-3-三甲基硅基-丙基-2-炔基-1-醇4a
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(3.7mL,5.93mmol,1.6M)缓慢滴入到三甲基硅基乙炔(752mg,7.66mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，滴完后，在-78℃下继续搅拌1小时，滴入(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k(2.7g，3.83mmol,见实施例1步骤10)的无水四氢呋喃溶液(20mL)，滴完后，升至室温反应3小时。用20mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有机相用水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]，得到标题化合物4a(0.65g,无色油状物)，产率：24.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.47(m,1H),7.40(m,3H),7.33(m,9H),7.21(m,3H),7.09(m,2H),6.92(m,2H),6.78(m,2H),4.89(m,4H),4.64(m,1H),4.16(m,1H),4.29(m,2H),4.04(m,6H),3.87(m,1H),3.77(m,1H),2.45(d,1H),1.40(t,3H),0.22(s,9H).
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-3-三甲硅基-丙基-2-炔基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇4b
在-78℃下，将三氯化硼的二氯甲烷溶液(8.89mL,8.89mmol,1M)滴入1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]-3-三甲基硅基-丙基-2-炔基-1-醇4a(0.65g，0.81mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，搅拌2小时。用5mL水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至6～7，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，有机层水洗(20mL x 2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物4b(0.43g,红色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.10(d,2H),6.82(d,2H),4.69(t,1H),4.23(m,1H),4.12(m,1H),4.10(m,1H),4.02(m,2H),3.99(m,1H),3.75(d,1H),3.71(d,1H),2.71(d,1H),2.65(d,1H),1.42(t,3H),0.21(s,9H).
步骤3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟丙基-2-炔基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇4
将氢氧化钠(32.9mg，8.2mmol)加入(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-3-三甲硅基-丙基-2-炔基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇4b(0.44g，0.82mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中，室温搅拌10小时。饱和氯化铵调节反应液pH至6～7，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经HPLC制备纯化，得到标题化合物4(56mg,无色油状物,HPLC:84.2％)，产率：14.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.41(m,2H),7.31(m,1H),7.09(d,2H),6.83(d,2H),5.69(d,1H),5.37(d,1H),5.06(d,1H),4.97(d,1H),4.45(m,2H),3.97(m,5H),3.81(s,1H),3.77(d,1H),3.76(t,1H),3.51(m,1H),1.29(t,3H)
实施例5
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟丁基-2-炔基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇5
步骤1
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丁基-2-炔基-1-醇5a
在0℃下，将1-丙炔基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.1mL,0.57mmol,0.5M)滴入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k(0.2g,0.28mmol,见实施例1步骤10)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加完成后，将反应体系升至室温搅拌4小时。用1.5mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用水洗(10mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]，得到标题化合物5a(145mg,无色油状物)，产率：69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm:)7.45(m,1H),7.37(m,2H),7.32(m,8H),7.28(m,2H),7.16(m,3H),7.07(d,2H),6.88(m,2H),6.74(m,2H),4.90(m,1H),4.85(m,1H),4.81(m,1H),4.57(m,1H),4.37(t,1H),4.29(m,1H),4.23(m,1H),4.17(m,1H),4.09(m,1H),4.02(m,2H),3.96(m,3H),3.84(d,1H),3.73(d,1H),2.35(d,1H),1.84(s,3H),1.38(t,3H).
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟丁基-2-炔基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇5
在-78℃下，将三氯化硼的二氯甲烷溶液(9.5mL,9.5mmol,1M)滴入到1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丁基-2-炔基-1-醇5a(0.71g,0.95mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加完毕，在-78℃下继续搅拌2小时后，将反应体系升至室温反应3小时。用5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经过制备得到标题化合物5(42mg,淡黄色固体,HPLC:91.8％)，产率：10.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.63(d,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.02(m,2H),6.79(m,2H),5.07(d,1H),5.06(d,1H),4.79(d,1H),4.62(d,1H),4.48(t,1H),4.46(d,1H),3.95(m,4H),3.82(m,2H),3.71(m,1H),3.53(m,1H),1.45(s,3H),1.28(t,3H).
实施例6
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟环丙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇6
步骤1
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]环丙醇6a
在室温下，将乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.38mL,0.38mmol,1M)滴入到钛酸四异丙酯(54mg,0.19mmol)、(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯2b(100mg,0.14mmol,见实施例2步骤2)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加完成后，将得到的混合液加热至40℃反应16小时。用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，有机相用水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物6a(15mg,白色固体)，产率：15.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(m,13H),7.17(m,3H),7.06(m,2H),6.88(m,2H),6.75(m,2H),4.99(d,1H),4.93(d,1H),4.84(m,2H),4.71(s,1H),4.42(m,1H),4.22(d,1H),4.05(m,3H),3.99(m,3H),3.80(d,1H),3.62(t,1H),3.26(s,1H),1.38(t,3H),0.78(m,1H),0.63(m,2H),0.59(m,1H).
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟环丙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇6
将邻二氯苯(74.97mg,0.51mmol)、10％钯/碳(15mg,0.01mmol)依次加入到1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]环丙醇6a(75mg,0.1mmol)甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,5mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，用甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL×2)淋洗滤渣，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4]，得到标题化合物6(24mg,无色油状物,HPLC:83.3％)，产率：50.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.38(m,2H),7.29(m,1H),7.10(m,2H),6.84(m,2H),5.27(s,1H),5.19(d,1H),5.02(d,1H),4.95(d,1H),4.06(m,1H),3.99(m,3H),3.96(m,1H),3.80(t,1H),3.41(m,2H),3.29(m,1H),1.31(t,3H),0.55(m,4H).
实施例7
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1,2-二羟基乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇7
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-乙烯基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷7a
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(2.9mL,7.10mmol,2.4M)缓慢滴入到甲基三苯基溴化膦(2.53g,7.10mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌30分钟后，缓慢滴加(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k(1.0g,1.42mmol,见实施例1步骤10)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，在30分钟滴完后，-78℃下继续搅拌10分钟，将反应体系升至室温搅拌4小时。用10mL饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物7a(0.45g,淡黄色油状物)，产率：45.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.47(m,1H),7.40(m,2H),7.30(m,10H),7.22(m,3H),7.08(m,2H),6.91(m,2H),6.76(m,2H),6.11(dd,1H),5.45(dd,1H),5.28(dd,1H),4.90(m,3H),4.71(d,1H),4.47(d,1H),4.27(d,1H),4.10(m,5H),3.88(d,1H),3.68(m,3H),1.40(t,3H).
步骤2
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙烷-1,2-二醇7b
在室温下，将N-甲基氧化吗啉(1.0mL,2.99mmol)、四氧化锇(5mg,0.02mmol)依次加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-乙烯基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷7a(1.4g,1.99mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。用10mL饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到标题化合物7b(0.9g,无色粘稠油状物)，产率：61.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41(m,1H),7.36(m,12H),7.21(m,3H),7.09(d,2H),6.91(m,2H),6.79(m,2H),4.88(m,4H),4.37(dd,1H),4.24(m,2H),4.05(m,2H),4.00(d,2H),3.96(m,1H),3.82(m,4H),3.66(m,2H),1.42(t,3H).
步骤3
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1,2-二羟基乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇7
将邻二氯苯(0.82mL,6.1mmol)、10％钯/碳(36mg,0.12mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙烷-1,2-二醇7b(0.9g,1.22mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,15mL)溶液中，室温氢化5小时。过滤，甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL×2)溶液淋洗滤饼，减压浓缩滤液，残余物经HPLC制备纯化，得到标题化合物7(94mg,白色固体,HPLC:99.2％)，产率：9.43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(m,2H),7.29(dd,1H),7.09(d,2H),6.83(m,2H),5.27(d,1H),4.95(d,1H),4.89(d,1H),4.88(d,1H),4.55(t,1H),4.00(m,5H),3.66(m,3H),3.45(m,2H),3.37(m,2H),1.30(t,3H).
实施例8
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-7-甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇8
步骤1
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛8a
将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.02mL,0.12mmol)、37％甲醛(1.7mL,23.2mmol)依次加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1h(0.82g,1.16mmol,见实施例1步骤7)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，室温搅拌5小时。用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用20mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)，合并有机相，用水洗(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到标题化合物8a(0.56g,黄色油状物)，产率：65.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.99(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.43(d,1H),7.34-7.24(m,13H),7.07(dd,2H),6.95(d,2H),6.72(d,2H),5.38(dd,1H),4.84(m,3H),4.72(d,1H),4.56-4.43(m,2H),4.16(d,1H),4.01(d,1H),3.92(q,2H),3.81(m,3H),3.57(dd,1H),3.25(d,1H),2.70(s,3H),1.27(t,3H).
步骤2
1-[(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]乙醇8b
在室温下，将甲基溴化镁(1.9mL,5.63mmol)缓慢滴入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛8a(1.38g,1.88mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)中，氮气保护下室温搅拌45分钟。用10mL饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]，得到标题化合物8b(414mg,无色油状物)，产率：30.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.55(m,1H),7.46(d,1H),7.40(d,1H),7.35-7.30(m,5H),7.30-7.23(m,8H),7.00(m,4H),6.74(d,2H),5.03(t,1H),4.72(m,4H),4.53(d,1H),4.49(d,1H),4.42(d,1H),4.18(m,2H),4.05(d,1H),3.94(m,2H),3.89(d,1H),3.85-3.77(m,2H),3.73(m,1H),3.43(d,1H),2.92(s,3H),1.28(t,3H),1.23(d,3H).
步骤3
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-7-甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇8c
将对甲苯磺酸(27.5mg,0.16mmol)加入到1-[(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]乙醇8b(0.6g,0.80mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌2小时。用5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相二氯甲烷萃取(10mL x 2)，合并有机相，用水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物8c(258mg,无色油状物)，产率：44.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41(s,1H),7.34(m,4H),7.31-7.27(m,6H),7.24(m,2H),7.14(m,3H),7.06(d,2H),6.89-6.83(m,2H),6.77-6.72(m,2H),4.86(m,3H),4.74(d,1H),4.32(dd,1H),4.23(d,1H),4.08(m,1H),4.05-3.98(m,3H),3.98-3.89(m,3H),3.77(d,1H),3.68(d,1H),3.64(d,1H),1.56(d,3H),1.38(t,3H).
步骤4
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-7-甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇8
将邻二氯苯(0.21mL,1.82mmol)、10％钯/碳(19.3mg,0.18mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-7-甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇8c(258mg,0.37mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,15mL)溶液中，室温氢化4.5小时。过滤，甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL×2)溶液淋洗滤饼，减压浓缩滤液，残余物经HPLC制备纯化，得到标题化合物8(98mg,白色粉末状固体,HPLC:97.2％)，产率：59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43-7.36(m,2H),7.30(d,1H),7.09(d,2H),6.82(d,2H),5.15(d,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.74(t,1H),3.96(m,5H),3.76(dd,1H),3.62(m,2H),3.51(dd,1H),3.40(d,1H),1.36(d,3H),1.29(t,3H).
实施例9
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-7,7-二甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇9
步骤1
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-羧酸9a
在室温下，将磷酸二氢钾(2.43g,17.82mmol)、2-甲基丁-2-烯(68.88mg,97.02mmol)依次加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-醛8a(1.40g,1.98mmol,见实施例8步骤1)的叔丁醇(10mL)溶液中，然后再加入亚氯酸钠(1.26g,13.90mmol)和5mL水。升温至35℃，搅拌24小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩除去叔丁醇。残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到标题化合物9a(1.50g,淡黄色油状物)，产率：100.0％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-羧酸甲酯9b
在室温下，将碘化钾(0.10mL,1.60mmol)、氢氧化钠(53.20mg,1.33mmol)依次加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-羧酸9a(1.00g,1.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。升温至60℃搅拌15小时。加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物9b(0.52g,淡黄色油状物)，产率：51.0％。
步骤3
2-[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]丙-2-醇9c
在-5℃、氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(2.26mL,6.78mmol,3M)加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-羧酸甲酯9b(0.52g,0.68mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，升温至60℃搅拌21小时。加入5mL水淬灭反应，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物中再加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物9c(0.23g,淡黄色油状物)，产率：43.6％。
步骤4
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-7,7-二甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇9d
在室温下，将一水合对甲苯磺酸(25.30mg,0.13mmol)加入到2-[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]丙-2-醇9c(0.23g,0.30mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，室温搅拌21小时。加入15mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]得到标题化合物9d(50.00mg,无色油状物)，产率：28.0％。
步骤5
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-7,7-二甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇9
在室温下，将邻二氯苯(0.04mL,0.35mmol)、钯/碳(42.40mg,0.04mmol,含量10％)依次加入到[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-7,7-二甲基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇9d(50.00mg,0.07mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,5mL)混合溶液中，室温氢化反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物9(13.00mg,无色油状物,HPLC:94.04％)，产率：46.0％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:509[M+HCOO]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(m,2H),7.29(dd,1H),7.10(d,2H),6.84(d,2H),5.00(d,1H),4.93(d,1H),4.82(d,1H),4.63(t,1H),3.99(s,2H),3.96(m,1H),3.92(m,1H),3.79(m,1H),3.60(m,1H),3.42(m,2H),3.28(m,1H),1.42(s,3H),1.30(t,3H),0.95(s,3H).
实施例10
(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(2-氨基-1-羟基-乙基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧六环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇10
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(环氧乙-2-基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷10a
在室温下，将60％氢化钠(102mg,2.55mmol)加入到无水二甲基亚砜(5mL)溶液中，向混合物中滴入三甲基碘化亚砜(0.61g,2.76mmol)的无水二甲基亚砜(5mL)溶液，室温搅拌40分钟后，滴入(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1k(1.5g,2.13mmol,见实施例1步骤10)的无水二甲基亚砜(20mL)溶液，室温继续搅拌1小时。缓慢加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物10a(0.96g,无色油状物)，产率：62.9％。
步骤2
2-氨基-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇10b
在室温下，将氨水(2mL,10mmol)滴入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(环氧乙-2-基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷10a(0.4g,0.56mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝1/2,9mL)溶液中，加热至55℃反应16小时。乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1]，得到标题化合物10b(0.21g,无色油状物)，产率：51.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.48(m,2H),7.40(m,1H),7.33(m,4H),7.26(m,6H),7.18(m,3H),7.05(m,2H),7.04(m,2H),6.85(m,2H),4.90(m,1H),4.77(m,3H),4.26(d,1H),4.11(d,2H),4.00(m,2H),3.91(m,3H),3.85(t,1H),3.71(m,4H),2.71(m,1H),2.56(m,1H),1.26(t,3H).
步骤3
(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(2-氨基-1-羟基-乙基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧六环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇10
将邻二氯苯(0.16mL,1.42mmol)、10％钯/碳(32mg,0.03mmol)依次加入到2-氨基-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇10b(205mg,0.28mmol)的四氢呋喃/甲醇(v/v＝1/4,25mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，四氢呋喃/甲醇(v/v＝1/4,10mL×2)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，剩余物经分离纯化，得到标题化合物10(36mg,无色油状物,HPLC:98.0％)，产率：25.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.73(s,2H),7.42(m,2H),7.31(m,1H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),5.52(d,2H),5.02(d,2H),3.95(m,5H),3.72(d,1H),3.61(d,1H),3.48(m,2H),3.14(m,1H),2.69(m,1H),1.28(t,3H).
实施例11
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-[1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇11
步骤1
2-(甲氨基)-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇11a
在室温下，将甲胺溶液(1mL,1.25mmol)滴入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(环氧乙-2-基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷10a(50mg,0.56mmol,见实施例10步骤1)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝2/1,9mL)溶液中，加热至55℃反应16小时。乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物11a(37.4mg,白色固体)，产率：71.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.41(m,2H),7.40(m,1H),7.32(m,3H),7.26(m,6H),7.17(m,3H),7.04(d,2H),6.85(m,2H),6.73(m,2H),4.87(m,1H),4.75(m,3H),4.26(m,1H),4.11(m,2H),3.97(m,2H),3.92(m,3H),3.82(m,2H),3.72(m,3H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.22(s,3H),1.27(t,3H).
步骤2
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-[1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇11
将邻二氯苯(0.17mL,1.53mmol)、10％钯/碳(34.5mg,0.03mmol)依次加入到2-(甲氨基)-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇11a(0.23g,0.31mmol)的四氢呋喃/甲醇(v/v＝1/4,5mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，四氢呋喃/甲醇(v/v＝1/4)洗涤滤渣(5mL×2)，减压浓缩滤液，残余物经分离纯化，得到标题化合物11(150mg,淡黄色固体,HPLC:87.1％)，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34(s,1H),7.42(m,2H),7.32(m,1H),7.10(m,2H),6.83(m,2H),5.64(d,1H),5.31(s,1H),5.11(d,1H),5.04(d,1H),4.02(m,1H),3.99(m,5H),3.73(m,1H),3.59(d,1H),3.43(m,1H),3.58(m,1H),3.21(d,1H),2.84(t,1H),2.54(s,3H),1.30(t,3H).
实施例12
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基乙基碳酸酯12
步骤1
乙基1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基碳酸酯12a
在室温下，将氯甲酸乙酯(0.26mL,2.8mmol)、三乙胺(0.78mL,5.60mmol)和4-二甲氨基吡啶(cat.5mg)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇1m(0.2g,0.28mmol,见实施例1步骤11)的二氯甲烷(20mL)溶液中，得到的混合物加热至30℃搅拌16小时。用20mL饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取(40mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物12a(73.6mg,淡黄色固体)，产率：33.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(s,1H),7.39-7.29(m,10H),7.22(dd,5H),7.08(d,2H),6.91(d,2H),6.77(d,2H),5.10(m,1H),4.97(d,1H),4.90(s,1H),4.81(d,2H),4.33(s,1H),4.21(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.07(s,1H),4.04(d,2H),4.00-3.92(m,3H),3.86-3.76(m,2H),3.66(d,1H),1.41(t,3H),1.29(m,6H).
步骤2
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基乙基碳酸酯12
在室温下，将邻二氯苯(0.05mL,0.48mmol)、10％钯/碳(12mg，0.01mmol)依次加入到乙基-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基碳酸酯12a(76.3mg,0.09mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4]，得到标题化合物12(38mg,淡黄色固体,HPLC:89.7％)，产率：60％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(m,2H),7.29(m,1H),7.09(s,2H),6.83(m,2H),5.59(d,1H),5.13(d,1H),5.02(d,1H),4.93(m,1H),4.14–4.02(m,3H),4.02–3.92(m,4H),3.55(d,2H),3.47–3.37(m,2H),1.31(m,6H),1.19(t,3H).
实施例13
1-[(1S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基异丙基碳酸酯13
步骤1
异丙基1-[(1R,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基碳酸酯13a
在室温下，将氯甲酸异丙酯(1.0mL,8.34mmol)、三乙胺(1.55mL,11.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(cat.5mg)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇1m(0.4g,0.56mmol,见实施例1步骤11)的二氯甲烷(30mL)溶液中，将得到的混合物室温搅拌16小时。用20mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物13a(244mg,淡黄色固体)，产率：54.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41-7.30(m,10H),7.24-7.11(m,5H),7.08(m,2H),6.90(m,2H),6.76(m,2H),5.01-4.80(m,3H),4.79(m,3H),4.32(d,1H),4.21(d,1H),4.05-3.81(m,5H),3.82-3.71(m,2H),3.66(d,1H),1.40(t,3H),1.29(d,3H),1.26(m,6H).
步骤2
1-[(1S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基异丙基碳酸酯13
在室温下，将邻二氯苯(0.16mL,1.5mmol)、10％钯/碳(36mg，0.03mmol)依次加入到异丙基-1-[(1R,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基碳酸酯13a(244mg,0.3mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)溶液中，室温氢化4小时，过滤，减压浓缩滤液，残余物经分离纯化，得到标题化合物13(120mg,白色固体,HPLC:92.3％)，产率：75.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(m,2H),7.29(m,1H),7.11(d,2H),6.84(m,2H),5.58(brs,1H),5.04(brs,2H),4.93(m,1H),4.73(m,1H),4.50-3.98(m,5H),3.54(m,2H),3.44(m,2H),1.31(m,6H),1.23-1.20(m,6H).
实施例14
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基-2,2-二甲基丙酯14
步骤1
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基-2,2-二甲基丙酯14a
在0℃下，将60％氢化钠(77.8mg,1.95mmol)加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇1m(0.4g,0.56mmol,见实施例1步骤11)与特戊酸氯甲酯(0.36mL,2.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，将得到的混合物加热至40℃搅拌48小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，分液，有机相用水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物14a(125mg,淡黄色油状物)，产率：27.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42-7.30(m,10H),7.28-7.15(m,6H),7.07(m,2H),6.91(m,2H),6.76(m,2H),5.20(m,1H),4.98(d,1H),4.89-4.82(m,2H),4.31(m,1H),4.25(d,1H),4.11-3.80(m,7H),3.86(d,1H),3.70(m,2H),1.41(t,3H),1.27(d,3H),1.20(s,9H).
步骤2
1-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基-2,2-二甲基丙酯14
在室温下，将邻二氯苯(0.08mL,0.72mmol)、10％钯/碳(19mg，0.02mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙基-2,2-二甲基丙酯14a(120mg,0.15mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到标题化合物14(62.3mg,白色固体,HPLC:85.3％)，产率：77.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.3[M+HCOO]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.42(m,2H),7.32(m,1H),7.08(m,2H),6.82(m,2H),5.38(brs,1H),5.06(m,1H),4.04(d,1H),3.97(m,3H),3.57(d,1H),3.52(d,1H),3.47(m,3H),1.30(t,3H),1.23(d,3H),1.10(s,9H).
实施例15
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇15
步骤1
1-(5-溴-2-氯苯基)-2-[甲氧基(甲基)氨基]乙酮15b
将三乙胺(3.10g,30.75mmol)加入到N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.0g,10.25mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温下搅拌10分钟后，依次加入5-溴-2-氯-苯甲酸15a(2.41g,10.25mmol,北京钰翔慧达化工有限公司)和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯(3.13g,12.3mmol)，将得到的混合物室温搅拌23小时。向反应体系加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15b(2.90g,白色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
溴-[4-(三氟甲氧基)苯基]镁15d
将1-溴-4-(三氟甲氧基)苯15c(1.60g,6.63mmol,购买于韶远化学)的无水四氢呋喃溶液(30mL)，缓慢滴入到氮氛围下的镁(0.20g,7.97mmol)与催化量碘形成的无水无氧体系中，控制滴加的速度，使体系保持微微沸腾的状态。得到浅棕色的标题化合物15d，直接用于下一步。
步骤3
(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮15e
在0℃下，将上一步的溴-[4-(三氟甲氧基)苯基]镁15d缓慢滴入到氮氛围下的1-(5-溴-2-氯苯基)-2-[甲氧基(甲基)氨基]乙酮15b(0.74g,2.65mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，将得到的混合物继续在低温下搅拌4小时。用20mL饱和食盐水淬灭反应后，先后加入20mL水与40mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1]，得到标题化合物15e(415mg,类白色固体)，产率：41.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,2H),7.60(dd,1H),7.53(d,1H),7.37(d,1H),7.33(d,2H).
步骤4
(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇15f
在0℃下，分批将硼氢化钠(0.98g,26.0mmol)加入到(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮15e(5.0g,13.0mmol)的无水四氢呋喃/无水甲醇(v/v＝1/1,20mL)溶液中，加完后，保持温度不变，继续搅拌40分钟。用5mL水淬灭感应，乙酸乙酯萃取(50mL)，分液，水相乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15f(5.0g,浅黄色油状物)，产率：99.5％。粗产物直接用于下一步。
步骤5
4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯15g
在0℃下，将三乙基硅烷(4.57g,39.0mmol)加入到(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇15f(5.0g,13.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，再缓慢加入三氟硼烷乙醚溶液(3.72g,26.0mmol)，将得到的混合物升至室温反应16小时。用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物15g(3.69g,无色油状物)，产率：77.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(dd,1H),7.31(d,1H),7.28(s,1H),7.22(d,2H),7.17(d,2H),4.08(s,2H).
步骤6
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇15h
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(6mL,14.5mmol,2.4M)缓慢滴入到4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯15g(3.69g,9.67mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中，滴加完毕继续低温搅拌30分钟后，将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧甲基)四氢吡喃-2-酮1b(6.77g,14.5mmol,见实施例1步骤1)的无水四氢呋喃(40mL)溶液缓慢滴入反应体系中，保持温度不变继续搅拌至4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯15g完全反应后，再向反应体系中缓慢加入甲磺酸(2.79g,29.0mmol)的甲醇(40mL)溶液，得到的混合物升至室温反应18小时。用40mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取(10mL)，分液，水相乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15h(4.71g,浅黄色固体)，产率：97.9％。粗产物直接用于下一步。
步骤7
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇15i
在0℃下，将咪唑(0.57g,8.39mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.63g,4.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg,0.21mmol)依次加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇15h(1.0g,2.09mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，得到的混合物升至室温搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠调节溶液pH＝7，分液，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到标题化合物15i(1.37g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤8
叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷15j
在0℃下，将60％氢化钠(0.20g,8.45mmol)加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇15i(1.37g,1.69mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，保持温度不变继续搅拌15分钟后，再依次加入溴化苄(1.45g,8.45mmol)、四丁基碘化铵(0.06g,0.17mmol)，得到的混合物室温搅拌20小时。用10mL水缓慢淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL)，分液，水相乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15j(1.9g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤9
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇15k
在室温下，将四丁基氟化铵(9.64mL,9.64mmol,1M)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷15j(5.27g,6.43mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中，将得到的混合物加热至45℃搅拌48小时。用10mL水淬灭反应，分液，水相乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]，得到标题化合物15k(1.70g,黄色油状物)，产率：35.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45-7.30(m,13H),7.26-7.17(m,3H),7.14(d,2H),7.08(d,2H),7.01(d,2H),4.99-4.87(m,3H),4.71(d,1H),4.56(d 1H),4.25-4.11(m,2H),3.95(m,3H),3.75(m,3H),3.33(d,1H),3.09(s,3H).
步骤10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-醛15l
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(112mg,0.4mmol)加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇15k(100mg,0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，得到的混合物加热至回流24小时。用3mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到题化合物15l(101mg,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤11
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-醛15m
在室温下，将37％甲醛(72.3mg,2.47mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(16.3mg,0.11mmol)依次加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-醛15l(100mg,0.13mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温搅拌48小时。向反应体系中加入20mL乙酸乙酯与5mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15m(108mg,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤12
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇15n
在0℃下，将硼氢化钠(120mg,23.18mmol)分批加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-醛15m(1.26g,1.59mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中，将得到的混合物升至室温搅拌30分钟。用5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15n(570mg,黄色油状物)，产率：46.0％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.58(dd,1H),7.54(d,1H),7.39(d,1H),7.32(m,5H),7.25(m,8H),7.16(d,2H),7.09(m,4H),4.94(d,1H),4.90(d,1H),4.80(s,1H),4.76(d,1H),4.63(t,1H),4.24(t,1H),4.14(dd,2H),4.07(s,3H),4.00-3.93(m,2H),3.77(d,1H),3.37(dd,1H),3.18(s,3H).
步骤13
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇15o
将三氟乙酸(0.22mL,2.88mmol)加入到[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇15n(0.57g,0.72mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌20小时。用10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物15o(475mg,浅黄色油状物)，产率：88.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.59(d,1H),7.48(s,2H),7.36-7.23(m,12H),7.17(m,5H),6.84(d,2H),5.22(t,1H),4.78(m,4H),4.32(d,1H),4.12(m,3H),3.95(d,1H),3.87(m,1H),3.78(m,3H),3.59(dd,1H),3.52(d,1H).
步骤14
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛15p
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(0.79g,2.81mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇15o(0.7g,0.94mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，加热回流24小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，再用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物15p(0.71g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤15
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇15q
在0℃下，氮气保护环境，将甲基溴化镁(0.64mL,1.91mmol,3M)的四氢呋喃溶液加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛15p(0.71g,0.95mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，加完后升至室温搅拌3小时。用3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入20mL饱和食盐水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物15q(104mg,无色油状物)，产率：14.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(s,1H),7.40(s,2H),7.38-7.29(m,9H),7.25-7.14(m,6H),7.06(d,2H),6.92(d,2H),4.97(dd,2H),4.81(d,2H),4.29(d 2H),4.13-4.07(m,3H),4.06(s,3H),3.84(d 1H),3.69(d,1H),3.58(s,1H),1.21(d,3H).
步骤16
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇15
在室温下，将邻二氯苯(95mg,0.65mmol)、10％钯/碳(41mg,0.39mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇15q(102mg,0.13mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)溶液中，室温氢化2小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物15(18mg,白色固体,HPLC:96.2％)，产率：28.2％
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+HCOO]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.47(d,1H),7.42(d,1H),7.37-7.26(m,5H),5.27(d,1H),4.92(m,2H),4.61(d,1H),4.12(s,2H),4.01(dd,1H),3.81(dd,1H),3.54(d,1H),3.47-3.37(m,3H),1.17(d,3H).
实施例16
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇16
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸16a
在0℃下，将碳酸氢钠(0.56g,6.62mmol)、溴化钾(14.3mg,0.12mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(9.38mg,0.06mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇15o(0.45g,0.60mmol,见实施例15步骤13)的四氢呋喃(8mL)溶液中，再将次氯酸钠溶液(有效氯≥5.5％,19mL)在10分钟内逐滴滴入混合溶液中，得到的混合物升至室温搅拌1小时。用1N盐酸调节溶液pH＝4，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并的萃取液用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物16a(0.50g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲羧酸甲酯16b
在室温下，将甲醇(8mL)、浓硫酸(0.24mL)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸16a(0.49g,0.64mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，将得到的混合物加热至45℃搅拌20小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH＝7，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物16b(332mg,白色固体)，产率：66.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48(d,1H),7.44-7.38(m,2H),7.32(m,7H),7.26(m,3H),7.21(d,1H),7.16(m,4H),7.05(d,2H),6.87(d,2H),4.90-4.81(m,2H),4.79(d,1H),4.63(d,1H),4.53(d,1H),4.32(d,1H),4.20(dd,2H),4.10(t,2H),4.02(dd,1H),3.89(d,1H),3.74(d,1H),3.71(s,3H).
步骤3
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇16c
在0℃下，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.64mL,1.92mmol,3M)缓慢滴入到甲基(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲羧酸16b(0.33g,0.43mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，将得到的混合物升至室温搅拌30分钟。用2mL水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩滤液，除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物16c(242mg,浅黄色油状物)，产率：72.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(m,11H),7.26-7.19(m,4H),7.19-7.13(m,3H),7.06(d,2H),6.94(d,2H),5.07(d,1H),4.96(d,1H),4.78(dd,2H),4.35(d,1H),4.28(d,1H),4.09(dd,5H),3.83(d,1H),3.71(d,1H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).
步骤4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇16
在室温下，将邻二氯苯(0.18mL,1.55mmol)、10％钯/碳(72mg，0.09mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇16c(0.24mg,0.31mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,15mL)溶液中，室温氢化30分钟。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/1)]，得到标题化合物16(142mg,白色固体,HPLC:97.9％)，产率：90.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549[M+HCOO]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.47(d,1H),7.42(d,1H),7.36(dd,2.1Hz,1H),7.30(m,4H),5.50(d,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.24(s,1H),4.11(s,2H),4.07-3.99(m,1H),3.81(d,1H),3.75-3.66(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.29-3.21(m,1H),1.20(s,3H),1.16(s,3H).
实施例17
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇17
步骤1
4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚17b
在0℃下，将三溴化硼(1.7mL,16.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴入到2-(4-乙氧基苄基)-4-溴-1-氯苯17a(5.0g,15.35mmol,购于上海喀露蓝有限公司)的二氯甲烷溶液中(50mL)，得到的混合物升至室温反应30分钟。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH＝7，二氯甲烷萃取(50mL×2)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物17b(5.16g,淡黄色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.9[M-H]-.
步骤2
4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯17c
在室温下，将碳酸钾(54.0g,394.0mmol)加入到4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚17b(23.4g,78.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。反应液升温至90℃搅拌30分钟后，加入2,2,2-三氟乙基苯磺酸酯(20g,78.7mmol)，继续升温至140℃搅拌12小时。降至室温，过滤。滤液减压浓缩，得到残留物用200mL乙酸乙酯溶解，再加入200mL水，分液。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(100mLx 2)，合并有机相。有机相依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物17c(26.0g,白色固体,HPLC:97.45％)，产率：87.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(d,1H),7.45(m,1H),7.40(d,1H),7.18(d,2H),7.00(d,2H),4.80-4.64(m,2H),4.01(s,2H).
步骤3
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇17d
在氮气保护下，将4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯17c(26.0g,68.5mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液降温至-78℃，然后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(30mL,72.0mmol,2.5M)。滴完后在-78℃下搅拌1小时，再向反应中缓慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮1b(38.4g,82.2mmol,见实施例1步骤1)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，继续搅拌5小时。用饱和的氯化铵溶液(80mL)淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物17d(52.6g,黄色油状物)，产率：100.0％。粗产物直接用于下一步。
步骤4
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇17e
在0℃下，将甲磺酸(11.3mL,174mmol)滴加到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇17d(45.0g,58.0mmol)的无水甲醇(120mL)溶液中，升至室温搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物用200mL水和200mL乙酸乙酯的混合液溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到橙黄色油状物，经重结晶纯化[甲苯/正己烷(v/v)＝1/1]，得到标题化合物17e(12.5g,黄色固体粉末)，产率：54.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.1[M+HCOO]-；
步骤5
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇17f
在0℃下，将咪唑(0.97g,14.2mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.14g,14.2mmol)依次加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇17e(3.5g,7.1mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，升至室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物17f(4.8g,淡黄色油状物)，产率：100％。
步骤6
叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷17g
在0℃下，将(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇17f(4.8g,7.91mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液加入到氢化钠(1.90g,47.4mmol，含量60％)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中。继续搅拌1小时后，升至室温，依次加入溴化苄(5.6mL,47.4mmol)、四丁基碘化铵(0.3g,0.79mmol)，升至40℃搅拌12小时。滴加水(50mL)淬灭反应，分出有机相，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]得标题化合物17g(1.6g,橙黄色油状物)，产率：23.0％。
步骤7
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇17h
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(54.0mL,54.02mmol,1M)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷17g(23.7g,27.01mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。室温搅拌1小时，然后升至40℃搅拌12小时。降至室温，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得标题化合物17h(5.5g,橙黄色油状物,HPLC:84.7％)，产率：27.0％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39-7.30(m,12H),7.21(m,4H),7.07(d,2H),7.00(d,2H),6.80(d,2H),4.98-4.86(m,3H),4.70(d,1H),4.50(d,1H),4.34-4.24(m,2H),4.11(m,2H),3.95-3.86(m,3H),3.80(m,1H),3.73(m,1H),3.70(s,1H),3.30(d,1H),3.07(s,3H).
步骤8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛17i
在-5℃下，将2-碘酰基苯甲酸(4.1g,14.4mmol)分批加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇17h(5.5g,7.2mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在-5℃下继续搅拌1小时后，升至45℃回流反应，搅拌16小时。降至室温，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物17i(5.3g,淡黄色油状物)，产率：96.3％。粗产物直接用于下一步。
步骤9
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛17j
在室温下，将37％的甲醛溶液(10.0mL,144.0mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.1g,7.2mmol)依次加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛17i(5.5g,7.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中。室温搅拌16小时。加入60mL水，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物17j(4.6g,淡黄色油状物)，产率：80.7％。粗产物直接用于下一步。
步骤10
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇17k
在-5℃下，将硼氢化钠(326mg,8.62mmol)加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛17j(4.80g,6.04mmol)的甲醇(50mL)溶液中，继续搅拌反应30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵溶液15mL，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物17k(2.7g,淡黄色油状物,HPLC:89.2％)，产率：56.3％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.53(d,2H),7.40(d,1H),7.33(d,2H),7.31-7.22(m,12H),7.08-7.01(m,4H),6.89(d,2H),4.90(s,1H),4.85-4.74(m,3H),4.71-4.63(m,3H),4.52(d,1H),4.30(s,1H),4.05(m,3H),3.99-3.85(m,3H),3.79(m,2H),3.54(d,1H),3.19(d,1H),3.09(s,3H).
步骤11
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇17l
在0℃下，将一水合对甲苯磺酸(0.43g,2.27mmol)加入到[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇17k(3.60g,4.53mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中，室温搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7，再加入40mL水，分出有机层。水层用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物17l(3.70g,橙黄色油状物)，产率：81.6％。
步骤12
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛17m
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(1.70g,6.04mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇17l(2.3g,3.02mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，回流反应20小时。降至室温，过滤。滤液用饱和食盐水(50mL)洗涤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)]，得到标题化合物17m(1.85g,淡黄色粘稠物,HPLC:76.76％)，产率：80.4％。粗产物直接用于下一步。
步骤13
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇17n
在-10℃、氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(1.22mL,3.66mmol,3M)滴加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛17m(1.85g，2.43mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中，搅拌15分钟，升至室温搅拌3小时。加入40mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得标题化合物17n(1.3g,淡黄色油状物)，产率：69.1％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41(d,1H),7.36(m,4H),7.30(m,5H),7.24(m,3H),7.20(d,1H),7.16(t,2H),7.09(d,2H),6.89(d,2H),6.76(d,2H),4.97(m,1H),4.90(d,1H),4.81-4.73(m,2H),4.37(d,1H),4.29-4.20(m,3H),4.08-3.98(m,3H),3.96(d,1H),3.89(d,1H),3.79(m,1H),3.72(t,1H),3.66(m,1H),1.25(d,3H).
步骤14
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇17
在室温下，将邻二氯苯(0.25mL,2.25mmol)、10％钯/碳(50.0mg,0.04mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇17n(350.0mg,0.45mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,15mL)混合溶液中，室温氢化反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，残留物经柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)]，得到少量白色固体，该固体再经分离纯化，得到标题化合物17(70.5mg,白色固体,HPLC:90.50％)，产率:30.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.20[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.41(m,2H),7.31(d,1H),7.15(d,2H),6.97(d,2H),5.31(m,1H),4.85(m,2H),4.68(m,2H),4.64(d,1H),4.02(m,1H),3.98(d,2H),3.83(q,1H),3.76(d,1H),3.54(m,1H),3.43(m,2H),1.16(d,3H).
实施例18
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇18
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸18a
在0℃下，将碳酸氢钠(1.58g,18.85mmol)、溴化钾(172.0mg,1.45mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(22.0mg,0.14mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇17l(1.1g,1.45mmol,见实施例17的步骤11)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再滴加次氯酸钠溶液(10mL,11.80mmol,有效氯含量3.5％)，在0℃下搅拌30分钟，然后升至室温反应1.5小时。加入1M盐酸调pH＝4，分出有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相。有机相用饱和氯化钠(50mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物18a(0.74g,淡黄色油状物)，产率：66.0％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯18b
在0℃下，将浓硫酸(0.75mL,13.8mmol)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸18a(0.74g,0.95mmol)的甲醇(40mL)溶液中。升至室温搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，减压浓缩除去大部分溶剂。向残留物中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠(80mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物18b(0.6g,橙黄色油状物)，产率：81.1％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(d,1H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.27(m,6H),7.24(m,4H),7.20(t,1H),7.15(t,2H),7.08(d,2H),6.85(d,2H),6.76(d,2H),4.82(m,2H),4.77(d,1H),4.61(d,1H),4.51(d,1H),4.25(m,3H),4.17(t,2H),4.07(d,1H),3.99(m,2H),3.84(d,1H),3.72(d,1H),3.69(s,3H).
步骤3
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]吡喃-2-醇18c
在-10℃、氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(0.56mL,1.68mmol,3M)滴加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯18b(310.0mg,0.39mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，升至室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液调pH＝7,分出有机层。水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]得到标题化合物18c(180.0mg,白色固体)，产率：58.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.50(d,1H),7.48(d,1H),7.42(m,1H),7.29(m,8H),7.25(m,2H),7.19(d,3H),7.11(d,2H),6.88(m,4H),4.91(d,1H),4.84(d,1H),4.77(m,2H),4.66(m,2H),4.28(d,1H),4.14(d,1H),4.08(m,1H),4.01(m,2H),3.91(t,1H),3.74(m,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H).
步骤4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇18
在室温下，将邻二氯苯(0.11mL,0.99mmol)、10％钯/碳(21.0mg,0.02mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]吡喃-2-醇18c(156mg,0.20mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,15mL)混合溶液中，室温氢化反应2小时。过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]，得到标题化合物18(62.5mg,淡黄色油状物,HPLC：95.60％)，产率：62.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.3[M+CHOO]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43(d,1H),7.39(d,1H),7.33(d,1H),7.15(q,2H),6.97(q,2H),4.70(q,2H),4.02(m,3H),3.80(d,1H),3.70(d,1H),3.45(m,2H),1.20(s,3H),1.15(s,3H).
实施例19
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇19
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛19b
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(2.68g,9.6mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇19a(3.48g,4.8mmol,购于上海喀露蓝科技有限公司)的二氯甲烷溶液中(100mL)，加热至回流16小时。过滤，饱和碳酸氢钠溶液调节有机相pH＝7，二氯甲烷萃取(250mL×2)，有机相用水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物19b(3g,黄色油状物)，产率：86.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(s,1H),7.50(m,3H),7.25(m,13H),7.02(d,1H),6.95(m,1H),6.87(d,1H),6.81(m,2H),4.71(m,4H),4.29(m,1H),4.17(m,1H),4.00(m,5H),3.75(m,3H),3.41(m,1H),1.29(t,3H).
步骤2
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇19c
在0℃下，氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(2mL,6.22mmol，3M)滴入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛19b(3g,4.15mmol)的无水四氢呋喃溶液中(50mL)，得到的混合物升至室温搅拌5小时。用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物19c(2.16g,黄色油状物)，产率：70.4％。
步骤3
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇19
将邻二氯苯(1.64mL,14.6mmol)、10％钯/碳(0.5g,0.42mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇19c(2.16g,2.92mmol)的四氢呋喃/甲醇(v/v＝1/4,20mL)溶液中，室温氢化3小时。过滤，四氢呋喃/甲醇(v/v＝1/4,10mL×2)反复淋洗滤渣，减压浓缩滤液，残余物制备得到标题化合物19(0.5g,白色固体,HPLC:96.7％)，产率：36.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.42(m,1H),7.39(s,1H),7.31(dd,1H),7.05(d,1H),7.02(m,1H),6.92(d,1H),5.27(d,1H),4.98(d,1H),4.89(d,1H),4.60(d,1H),4.02(m,2H),3.99(m,3H),3.84(m,1H),3.76(d,1H),3.53(m,1H),3.43(m,1H),3.38(m,1H),1.31(t,3H),1.16(d,3H).
实施例20
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇20
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸20b
在0℃下，将饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、溴化钾(33mg,0.28mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(22mg,0.14mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇20a(1.0g,1.38mmol,购于上海喀露蓝有限公司)的四氢呋喃溶液中(20mL)，再将次氯酸钠溶液(有效氯≥5.5％，18mL)在20分钟内逐滴滴入混合溶液中，在0℃下搅拌40分钟。用1N盐酸调节溶液pH＝4，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的萃取液用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物20b(1.20g,黄色油状物)，产率：117.6％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
甲基(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸20c
在室温下，将浓硫酸(150mg,1.53mmol)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸20b(1.20g,1.38mmol)的甲醇(30mL)溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌12小时后，加热至40℃继续搅拌6小时。在0℃下，用3mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，除去大部分有机溶剂，残余物加入20mL水后，用20mL乙酸乙酯萃取。分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]，得到标题化合物20c(0.48g,无色半固体)，产率：46.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43(d,1H),7.36(p,2H),7.27(m,10H),7.15(m,3H),6.86(dd,3H),6.78(m,2H),4.82(q,2H),4.75(d,1H),4.60(d,1H),4.50(d,1H),4.26(d,1H),4.17(dd,2H),4.00(m,5H),3.85(d,1H),3.71(d,1H),3.68(s,3H),1.40(t,3H).
步骤3
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇20d
在0℃下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(1.2mL,3.60mmol,3M)缓慢滴入到甲基(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸20c(0.48g,0.64mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中，将得到的混合物加热至40℃搅拌12小时。用2mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入20mL乙醚和20mL水，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物20d(0.47g,白色固体)，产率：97.9％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39(s,1H),7.36(m,2H),7.28(m,8H),7.21(m,2H),7.15(m,3H),6.88(m,3H),6.79(dd,1H),6.74(t,1H),5.03(d,1H),4.92(d,1H),4.73(d,2H),4.30(d,1H),4.20(d,1H),4.00(m,7H),3.79(d,1H),3.67(d,1H),1.39(t,3H),1.26(s,3H),1.22(s,3H).
步骤4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇20
在室温下，将邻二氯苯(0.45g,3.05mmol)、10％钯/碳(64mg,0.06mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇20d(0.46g,0.61mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝6/1,7mL)溶液中，得到的混合物室温常压下氢化30分钟。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2]，得到标题化合物20(0.26g,白色固体,HPLC:97.6％)，产率：88.1％。
LMS(ESI,pos.ion)m/z:505.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.45(d,1H),7.39(m,2H),6.95(d,1H),6.90(m,2H),4.20(d,1H),4.06(dd,5.9Hz,4H),3.97(dd,1.4Hz,1H),3.90(dd,1H),3.66(t,1H),3.53(d,1H),1.38(t,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H).
实施例21
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇21
步骤1
1,2-二氟-3-甲氧基苯21b
在室温下，将碘甲烷(1.24mL,19.98mmol)、碳酸钾(3.18g,23.06mmol)依次加入到2,3-二氟苯酚21a(2.08g,14.5mmol,购买于北京钰翔慧达化工有限公司)的丙酮(50mL)溶液中，室温搅拌16小时。过滤，滤液中加入40mL乙酸乙酯，并用水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物21b(2.09g,黄色油状物)，产率：100％。产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.01(m,1H),6.83-6.71(m,2H),3.92(s,3H).
步骤2
5-溴-2-氯苯甲酰基氯21d
在0℃下，将二氯亚砜(3.6mL,49.2mmol)加入到5-溴-2-氯苯甲酸15a(7.24g,30.8mmol)的甲苯(100mL)溶液中，加入催化量N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL,2.6mmol)。升温至100℃反应4小时。降至室温，将反应液真空浓缩，得到标题化合物21d(7.82g,黄色油状物)，产率：100％。产物直接用于下一步。
步骤3
(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲酮21e
在0℃下，将无水氯化铝(1.82g,13mmol)加入到5-溴-2-氯苯甲酰基氯21d(3.4g,13.4mmol)和1,2-二氟-3-甲氧基苯21b(2.4g,16.7mmol)的二氯甲烷(40mL)混合溶液中，在0℃下反应16小时。用盐酸(4mL,2M)淬灭反应，然后升至室温，用二氯甲烷(40mL x 4)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物21e(5.4g,黄色液体)，产率：96.4％。粗产物直接用于下一步合成。
步骤4
1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氟-4-甲氧基-苯21f
在15℃下，将三乙基硅烷(4.8mL,29.87mmol)加入到(5-溴-2-氯-苯基)–(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲酮21e(5.42g,14.9mmol)的乙腈(100mL)溶液中，然后滴加三氟化硼乙醚(7.4mL,59.74mmol)。升至室温反应15小时后，加入4mL乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH＝7。分出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)]，得到标题化合物21f(1.34g,淡黄色油状物,25.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.05[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33(m,1H),7.28(m,2H),6.84–6.76(m,1H),6.75-6.62(m,1H),4.05(s,2H),3.91(s,3H).
步骤5
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇21g
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(6.29mL,15.1mmol,2.4M)加入到1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氟-4-甲氧基-苯21f(5.02g,14.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，搅拌1小时后，将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮(7.39g,15.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入到反应液中，在-78℃下反应2小时。用饱和的氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，分出有机层，水层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物21g(10.6g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤6
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇21h
在-78℃下，将甲磺酸(0.47mL,7.2mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇21g(10.6g,14.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，升至室温反应24小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，使反应液pH为6-7。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用甲苯/石油醚(v/v＝2/1,30mL)重结晶纯化，得到标题化合物21h(1.64g,淡黄色固体)，产率：12％。
步骤7
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔-丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇21i
在室温下，将叔丁基二甲基氯硅烷(0.54g,3.58mmol)、咪唑(0.49g,7.16mmol)依次加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇21h(1.12g,2.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，搅拌反应3小时。向反应液中依次加入40mL二氯甲烷、40mL水，分液。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物21i(1.37g,黄色油状物)，产率：100％。
步骤8
叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷21j
在0℃下，将(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇21i(49.5g,86mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入到氢化钠(24.0g,0.6mol,含量60％)的四氢呋喃(150mL)溶液中。在0℃下搅拌1小时后，滴加溴化苄(81mL,690mmol)。升至室温搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液(1000mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物21j(72.7g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤9
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇21k
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(172mL,172mmol,1M)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷21j(72.7g,86mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，搅拌反应12小时。向反应液中加入300mL乙酸乙酯，用水(400mL×4)洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物21k(21.0g,黄色油状物)，产率：33.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42-7.29(m,13H),7.27-7.17(m,3H),7.01(m,2H),6.74-6.66(m,1H),6.63-6.53(m,1H),4.99-4.88(m,3H),4.72(m,1H),4.54(d,1H),4.15-4.09(m,2H),3.99-3.89(m,3H),3.87(s,3H),3.83(d,1H),3.78-3.66(m,2H),3.34(d,1H),3.10(s,3H).
步骤10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛21l
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(3.62g,12.94mmol)加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇21k(3.05g,4.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，回流反应36小时。过滤，滤液用水(40mL×4)洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到标题化合物21l(3.04g,淡黄色油状物)，收率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤11
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛21m
在室温下，将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL,0.34mmol)加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛21l(0.52g,0.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，再加入37％的甲醛溶液(0.83mL,10.28mmol)，室温搅拌16小时。加入50mL乙酸乙酯，并用水(60mL×5)洗涤，分出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物21m(0.52g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤12
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇21n
在0℃下，将硼氢化钠(52mg,1.37mmol)加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛21m(0.52g,0.68mmol)的甲醇(20mL)溶液中，升至室温反应4小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液15mL，再加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物21n(0.52g,淡黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤13
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇21o
在室温下，将一水合对甲苯磺酸(65mg,0.34mmol)加入到[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇21n(0.52g,0.68mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝6-7，再加入40mL水，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物21o(0.22g,淡黄色油状物)，产率：40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46-7.40(m,3H),7.40-7.29(m,10H),7.23-7.15(m,3H),6.96-6.86(m,2H),6.72-6.63(m,1H),6.57-6.49(m,1H),4.88(m,3H),4.77(d,1H),4.31(m,2H),4.10-4.01(m,3H),3.97(d,1H),3.89(d,1H),3.86(s,3H),3.82(d,1H),3.77-3.65(m,3H).
步骤14
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛21p
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(0.58g,2.06mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇21o(0.52g,0.68mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，回流反应20小时。降至室温，过滤，减压浓缩，得到标题化合物21p(0.52g,白色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤15
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇21q
在0℃、氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(0.46mL,1.38mmol,3M)滴加到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛21p(0.50g,0.69mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，升至室温搅拌2小时。加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得标题化合物21q(0.14g,白色固体)，产率：19％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41(s,3H),7.31(m,9H),7.21(m,4H),6.98-6.86(m,2H),6.68(m,1H),6.53(m,1H),4.96(m,2H),4.80(m,2H),4.34-4.24(m,2H),4.16-4.05(m,4H),3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.82(dd,1H),3.70(m,1H),1.27(d,3H).
步骤16
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇21
在室温下，将邻二氯苯(0.1mL,0.87mmol)、10％钯/碳(20mg,0.02mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇21q(136mg,0.18mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)混合溶液中，室温氢化反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)]，得到标题化合物21(34mg,无色油状物,HPLC:97.27％)，产率：39.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+HCOO]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43(d,1H),7.40-7.23(m,2H),6.96(m 1H),6.87(m,1H),5.33(s,1H),4.93(s,2H),4.58(s,1H),4.05(s,2H),3.98(d,1H),3.84(s,3H),3.76(d,1H),3.53(d,1H),3.42(m,3H),1.18-1.13(d,3H).
实施例22
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇22
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸22a
在0℃下，将碳酸氢钠的水溶液(0.46g,5.43mmol)、溴化钾(11.75mg,0.10mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(7.7mg,0.05mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇21o(0.38g,0.49mmol,见实施例21步骤13)的四氢呋喃(10mL)溶液中，再将次氯酸钠溶液(6.8mL,8.5mmol,有效氯含量3.5％)滴加至反应体系中。在0℃下反应3小时后，用稀盐酸(3M)调反应液pH＝6，再用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物22a(0.37g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯22b
在室温下，将浓硫酸(0.03mL,0.56mmol)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸22a(0.38g,0.51mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,20mL)溶液中，升温至50℃反应12小时。降至室温，用饱和碳酸氢钠调反应液pH＝7，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物22b(0.11g,淡黄色油状物)，产率：30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48(s,1H),7.43(m,2H),7.32(m,7H),7.21(m,6H),6.90(d,2H),6.65(m,1H),6.57-6.47(m,1H),4.83(m,3H),4.64(d,1H),4.54(d,1H),4.32(d,1H),4.23(dd,2H),4.08(s,2H),4.02(t,1H),3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.76(d,1H),3.72(s,3H).
步骤3
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇22c
在0℃下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(0.22mL,0.65mmol,3M)滴加到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯22b(70mg,0.092mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，升至室温搅拌12小时。加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物22c(70mg,淡黄色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(s,1H),7.41(m,2H),7.39-7.29(m,7H),7.23(m,6H),6.97(d,2H),6.68(m,1H),6.57-6.46(m,1H),5.07(d,1H),4.95(d,1H),4.78(d,2H),4.34(d,1H),4.25(d,1H),4.08(m,5H),3.85(s,3H),3.83(m,1H),3.73(d,1H),1.30(s,3H),1.27(s,3H).
步骤4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇22
在室温下，将邻二氯苯(0.064mL,0.57mmol)、10％钯/碳(13mg,0.01mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇22c(86mg,0.11mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)混合溶液中，室温氢化反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)]，得到标题化合物22(43.9mg,白色油状物,HPLC:92.7％)，产率：79.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.0[M+HCOO]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.42(m,1H),7.37(m,2H),6.96(m,1H),6.93-6.85(m,1H),5.51(d,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.24(s,1H),4.05(m,3H),3.85(s,3H),3.79(d,1H),3.75-3.65(m,1H),3.50-3.36(m,2H),1.20(s,3H),1.15(s,3H).
实施例23
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇23
步骤1
1-乙氧基-2,3-二氟-苯23b
在室温下，将碘乙烷(1.62mL,9.98mmol)、碳酸钾(3.18g,23.06mmol)依次加入到2,3-二氟苯酚21a(2.04g,14.5mmol)的丙酮(50mL)溶液中，再升温至70℃搅拌3小时。过滤，滤液中加入40mL乙酸乙酯，用水洗(40mL×2)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物23b(2.42g,黄色油状物)，产率：100％。粗直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm):7.01-6.95(m,1H),6.80-6.72(m,2H),4.14(q,2H),1.48(t,3H).
步骤2
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲酮23d
在0℃下，将无水氯化铝(1.82g,13.7mmol)于1小时内分批加入到5-溴-2-氯苯甲酰基氯21d(3.41g,13.4mmol)和1-乙氧基-2,3-二氟-苯23b(2.42g,15.2mmol)的二氯甲烷(50mL)混合溶液中，升至室温反应16小时。用盐酸(10mL,2M)淬灭反应，然后用二氯甲烷(40mL×4)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物23d(5.03g,黄色油状物)，产率：100％。产物直接用于下一步合成。
步骤3
1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2,3-二氟-苯23e
在15℃下，将三乙基硅烷(18.7mL,117.1mmol)加入到(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲酮23d(17.6g,46.8mmol)的乙腈(100mL)溶液中，然后滴加三氟化硼乙醚(28.9mL,234.1mmol)。升至室温反应15小时后，再加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，至反应液pH＝7。用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物23e(9.45g,白色固体)，产率：63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.30(m,1H),7.29-7.26(m,2H),6.79-6.75(m,1H),6.71-6.66(m,1H),4.12(q,2H),4.04(s,2H),1.47(t,3H).
步骤4
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(0.57mL,1.4mmol,2.4M)加入到1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2,3-二氟-苯23e(0.47g,1.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌1小时后，将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮1b(0.67g,1.4mmol,见实施例1步骤1)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到反应液中，继续-78℃反应2小时。用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，分出有机层，水层用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物23f(0.97g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇23g
在-70℃下，将甲磺酸(0.05mL,0.65mmol)的甲醇(2mL)溶液加入到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇23f(0.97g,1.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，升至室温反应16小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，使反应液pH为6-7，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用甲苯/石油醚(v/v＝1/1,30mL)在-5℃重结晶纯化，得到标题化合物23g(0.33g,淡黄色粘状固体)，产率：54％。
步骤6
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔-丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇23h
在0℃下，将叔丁基二甲基氯硅烷(4.29g,28.43mmol)、咪唑(2.58g,37.9mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(0.23g,1.9mmol)依次加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇23g(9.02g,18.95mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，升至室温搅拌反应3小时。反应液依次用水(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物23h(12.0g,黄色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤7
叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷23i
在0℃下，将(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇23h(11.16g,18.95mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入到氢化钠(3.18g,32.65mmol,含量60％)的四氢呋喃(15mL)溶液中。搅拌1小时后，加入溴化苄(20.3mL,170.55mmol)。升至室温，再加入四丁基碘化铵(0.70g,1.90mmol)，搅拌12小时。在0℃下，滴加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物23i(36.90g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步合成。
步骤8
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(37.9mL,37.9mmol,1M)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷23i(16.29g,18.95mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，搅拌反应12小时。向反应液中加入200mL乙酸乙酯，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)]，得到标题化合物23j(4.42g,黄色固体)，产率：31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29(m,10H),7.22(s,2H),7.5(m,4H),6.95(m,2H),6.76(m,1H),6.51(m,1H),4.92(m,3H),4.66(d,1H),4.47(d,1H),4.14(m,1H),4.03(m,3H),3.88(m,3H),3.77(m,1H),3.66(m,2H),3.27(d,1H),3.05(s,3H),1.39(t,3H).
步骤9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛23k
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(4.70g,16.91mmol)加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇23j(4.20g,5.64mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，回流反应36小时。过滤，滤液用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物23k(4.12g,黄色固体)，产率：97.8％。粗产物直接用于下一步。
步骤10
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛23l
在室温下，将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7-烯(328mg,2.16mmol)加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛23k(3.21g,4.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，再加入37％的甲醛溶液(6.5mL,86.11mmol)，室温搅拌16小时。加入60mL乙酸乙酯，并用水洗涤(30mL×3)，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物23l(5.02g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤11
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-yl]甲醇23m
在0℃下，将硼氢化钠(326mg,8.62mmol)加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛23l(3.30g,4.31mmol)的甲醇(60mL)溶液中，升至室温反应30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵溶液15mL，再加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物23m(3.41g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.57(m,1H),7.45(m,2H),7.28(m,13H),7.03(m,2H),6.78(t,1H),6.60(t,1H),4.87(s,1H),4.79(m,3H),4.68(d,1H),4.51(d,1H),4.39(s,1H),4.06(m,5H),3.93(t,3H),3.77(m,2H),3.52(d,1H),3.18(d,1H),3.09(s,3H),1.32(t,3H).
步骤12
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇23n
在0℃下，将三氟乙酸(1.26mL,17.03mmol)加入到[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-yl]甲醇23m(3.30g,4.26mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，室温搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7，再加入40mL水，分出有机层。水层用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物23n(1.62g,黄色油状物,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(m,13H),7.20(m,3H),6.92(m,2H),6.66(m,1H),6.53(m,1H),4.88(m,3H),4.78(d,1H),4.31(m,2H),4.06(m,5H),3.98(d,1H),3.89(d,1H),3.83(d,1H),3.72(m,3H),1.45(t,3H).
步骤13
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛23o
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(735mg,2.62mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇23n(1.36g,1.75mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，回流反应20小时。降至室温，过滤。滤液用饱和食盐水洗涤(20mL)，减压浓缩，得到标题化合物23o(1.32g,黄色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤14
1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇23p
在0℃、氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(1.75mL,5.25mmol,3M)滴加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛23o(1.30g，1.75mmol)的无水的四氢呋喃(20mL)溶液中，升至室温搅拌4小时。加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12/1]，得标题化合物23p(0.48g,白色固体)，产率：36％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(m,11H),7.22(m,5H),6.93(m,2H),6.66(s,1H),6.53(m,1H),4.99(m,1H),4.94(d,1H),4.80(m,2H),4.31(m,2H),4.04(m,5H),3.95(m,2H),3.83(m,2H),3.70(m,1H),1.45(t,3H),1.28(d,3H).
步骤15
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇23
在室温下，将邻二氯苯(0.4mL,3.5mmol)、10％钯/碳(212mg,0.2mmol)依次加入到1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇23p(530mg,0.67mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)混合溶液中，室温氢化反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，残留物经分离纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)]，得到少量白色固体，该固体再经分离纯化，得到标题化合物23(142mg,白色固体,HPLC:97.3％)，产率：43％。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:487.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43-7.36(m,1H),7.33(m,2H),6.72(m,1H),6.60(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.03(m,4H),3.95(m,1H),3.87(m,1H),3.75(m,3H),1.42(t,3H),1.27(d,3H).
实施例24
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇24
步骤1
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸24a
在0℃下，将碳酸氢钠水溶液(12mL,7.4mmol,0.6M)、溴化钾(16mg,0.13mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(10mg,0.07mmol)依次加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇23n(0.56g,0.67mmol,见实施例23的步骤12)的四氢呋喃(12mL)溶液中，再滴加次氯酸钠溶液(9mL,10.60mmol,有效氯含量3.5％)，继续0℃搅拌2小时。加入1M盐酸调pH＝4，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物24a(0.6g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤2
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯24b
在室温下，将浓硫酸(0.04mL,0.74mmol)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸24a(507mg,0.67mmol)的甲醇(10mL)溶液中，升温至40℃反应7小时。降至室温，用饱和碳酸氢钠调反应液pH＝7，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物24b(320mg,无色油状物)，产率：62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39(m,10H),7.20(m,6H),6.89(d,2H),6.63(t,1H),6.51(t,1H),4.83(m,3H),4.63(d,1H),4.53(d,1H),4.30(d,1H),4.20(d,2H),4.08-3.97(m,5H),3.90(d,1H),3.75(m,1H),3.71(s,3H),1.44(t,3H).
步骤3
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇24c
在0℃、氮气保护下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(0.83mL,2.49mmol,3M)滴加到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯24b(320mg,0.42mmol)的无水的四氢呋喃(15mL)溶液中，升至室温搅拌12小时。加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物24c(250mg,无色油状物,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(m,11H),7.22(m,5H),6.96(m 2H),6.67(m,1H),6.51(m,1H),5.07(d,1H),4.96(d,1H),4.78(d,2H),4.34(d,1H),4.26(d,1H),4.08(m,7H),3.85(d,1H),3.72(d,1H),1.44(t,3H),1.30(s,3H),1.27(s,3H).
步骤4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇24
在室温下，将邻二氯苯(0.18mL,1.62mmol)、10％钯/碳(100mg,0.09mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇24c(250mg,0.32mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)混合溶液中，室温氢化反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析分离纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2]，得到标题化合物24(160mg,白色固体,HPLC:96.6％)，产率：98.7％,。
MS(ESI,pos.ion)m/z:545[M+HCOO]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.42(d,1H),7.36(m,2H),6.94(t,1H),6.87(t,1H),5.51(s,1H),4.98(s,2H),4.23(d,1H),4.11(q,2H),4.03(m,3H),3.79(d,1H),3.71(d,1H),3.46(t,2H),1.34(t,3H),1.20(s,3H),1.15(s,3H).
实施例25
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-醇25
步骤1
2,2-二氟乙基-4-甲基苯磺酸酯25b
在室温下，将三乙胺(10.2mL,73.1mmol)加入到对甲苯磺酰氯(7.0g,36.7mmol)与2,2-二氟乙醇25a(2.00g,24.3mmol,购于凌凯医药)的二氯甲烷(20mL)溶液中，得到的混合物室温搅拌12小时后，反应结束。用饱和氯化铵溶液调pH至中性，水洗(10mL×2)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物25b(3.4g,淡黄色油状物)，产率：59.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,2H),7.40(d,2H),5.93(m 1H),4.18(m,2H),2.47(s,3H).
步骤2
2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-溴-1-氯-苯25c
在室温下，将碳酸钾(1.86g,13.4mmol)加入到4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚17b(2.0g,6.72mmol,见实施例17步骤1)与苄溴(1.36mL,11.4mmol)的四氢呋喃溶液中(20mL)，室温下搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物25c(1.83g,白色固体)，产率：70.4％。
步骤3
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇25d
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(2.35mL,5.63mmol,2.4M)缓慢滴入到2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-溴-1-氯-苯25c(1.82g,4.69mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)中，在-78℃下继续搅拌1小时后，缓慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧甲基)四氢吡喃-2-酮1b(2.63g,5.63mmol,见实施例1步骤1)的无水四氢呋喃溶液(20mL)，在-78℃下继续搅拌2小时。反应结束后，粗产物25d直接用于下一步。
步骤4
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇25e
在-78℃下，将甲磺酸(0.2mL,2.82mmol)的甲醇溶液(20mL)滴入到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇25d的四氢呋喃溶液中，滴加完后，升至室温反应12小时。饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，分液，有机相用水洗(60mL×2)，饱和食盐水洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物用甲苯/正己烷(v/v＝1/20,500mL)重结晶，得到标题化合物25e(1.28g,白色固体)，产率：54.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.3[M+HCOO]-；
步骤5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-[[叔丁基(二甲基)硅烷]氧甲基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇25f
在0℃下，将三乙胺(1.07mL,7.69mmol)加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇25e(1.28g,2.56mmol)与叔丁基二甲基氯硅烷(0.58g,3.85mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，将得到的混合物升至室温反应1小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，分液，有机相用水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物25f(1.57g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤6
叔丁基二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷25g
在0℃下，将氢化钠(0.77g,19.2mmol，60％)缓慢加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-[[叔丁基(二甲基)硅烷]氧甲基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇25f(1.57g,2.56mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，保持温度不变搅拌1小时后，加入溴化苄(2.2mL,18.53mmol)，将得到的混合物升至室温搅拌12小时。用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物25g(2.26g,黄色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步反应。
步骤7
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇25h
在室温下，将四丁基氟化铵(5.12mL,5.12mmol,1M)加入到叔丁基二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷25g(2.26g,2.56mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，室温搅拌12小时。用60mL水淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，并用水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物25h(0.54g,淡黄色固体)，产率：27.4％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.46(m,2H),7.42(m,2H),7.35-7.24(m,17H),7.01(m,4H),6.84(m,2H),5.02(s,2H),4.82-4.75(m,3H),4.69(d,1H),4.41(d,1H),4.04(m,1H),3.97(t,1H),3.88(d,1H),3.77(d,1H),3.70(m,3H),3.53(m,1H),3.23(d,1H),2.97(s,3H).
步骤8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛25i
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(1.09g,3.9mmol)加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇25h(1.0g,1.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，得到的混合物加热至回流16小时。过滤，减压浓缩滤液，得到题化合物25i(1.0g,黄色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤9
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛25j
在室温下，向(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛25i(1.0g,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中加入37％甲醛溶液(2.6mL,32.5mmol)，再加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.3mL,0.78mmol)调节反应液pH＝9，得到的混合物继续在室温下搅拌16小时后，反应结束。乙酸乙酯萃取(50mL×2)，分液，有机相用水洗涤(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物25j(1.04g,黄色油状物)，收率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤10
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇25k
在0℃下，将硼氢化钠(98mg,2.6mmol)缓慢加入到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲酸25j(1.04g,1.3mmol)的甲醇(20mL)溶液中，0℃下继续搅5分钟后，反应结束。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，分液，有机相用水洗涤(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物25k(1.04g,黄色油状物)，收率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤11
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇25l
室温下，将对甲苯磺酸(123mg,0.65mmol)加入到[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇25k(1.04g,1.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，有机相用水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物25l(0.59g,淡黄色油状物)，收率：58.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(m,3H),7.35(m,15H),7.19(m,3H),7.09(m,2H),6.89(m,2H),6.85(m,2H),5.02(s,2H),4.90(d,2H),4.86(d,1H),4.77(d,1H),4.30(d,1H),4.27(d,1H),4.07(d,1H),4.03(m,2H),3.97(d,1H),3.86(d,1H),3.82(d,1H),3.74(d,1H),3.70(d,1H),3.68(d,1H).
步骤12
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸25m
在室温下，将碳酸氢钠(0.49g,5.8mmol)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇25l(0.45g,0.58mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，得到的混合物降至0℃后，依次加入溴化钾(6.9mg,0.06mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(9mg,0.06mmol)与次氯酸钠溶液(9mL)，得到的混合物继续在0℃搅拌40分钟后，反应结束。用盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，分液，有机相用水洗涤(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物25m(0.46g,白色固体)，收率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤13
(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯25n
在室温下，将浓硫酸(0.05mL)加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸25m(0.45g,0.57mmol)与甲醇(12mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中，得到的混合物加热至60℃搅拌14小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，乙酸乙酯萃取(60mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1]，得到标题化合物25n(0.38g,淡黄色固体)，产率：84.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48(m,1H),7.47(m,2H),7.41(m,4H),7.33(m,7H),7.25(m,3H),7.21(m,4H),7.16(m,2H),7.08(m,2H),6.87(m,2H),5.01(s,2H),4.81-4.75(m,3H),4.78(m,1H),4.63(d,1H),4.52(d,1H),4.26(d,1H),4.19(m,2H),4.09(m,1H),4.01(m,2H),3.87(m,1H),3.74(d,1H),3.71(s,3H).
步骤14
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇25o
在0℃下，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.79mL,2.38mmol,3M)缓慢滴入到甲基(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯25n(0.38g,0.48mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，将得到的混合物升至室温搅拌12小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物25o(100mg,白色固体)，产率：26.3％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(m,3H),7.36(m,12H),7.21(m,6H),7.10(d,2H),6.93(d,2H),6.85(d,2H),5.07(d,1H),5.01(s,2H),4.96(d,1H),4.78(d,2H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),4.06(m,5H),3.82(d,1H),3.71(d,1H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).
步骤15
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇25p
在室温下，将邻二氯苯(0.07mL,0.63mmol)、10％钯/碳(20mg，0.02mmol)依次加入到2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]丙-2-醇25o(100mg,0.12mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物25p(54.8mg,白色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.0[M+HCOO]-；
步骤16
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇25
在室温下，将碳酸铯(169mg,0.52mmol)加入到2,2-二氟乙基-4-甲基苯磺酸25b(107mg,0.41mmol)和(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇25p(150mg,0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，将得到的混合物加热至75℃搅拌12小时后，反应结束。向反应液中加入30mL水与30mL乙酸乙酯，震荡，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，并用水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]，得到标题化合物25(69mg,白色固体,HPLC:93.6％)，产率：40.5％。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:545[M+Na]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43(d,1H),7.39(d,1H),7.33(m,1H),7.14(d,2H),6.92(d,2H),6.47-6.25(m,1H),5.51(d,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.30-4.22(m,3H),4.07-3.95(m,4H),3.80(d,1H),3.73-3.68(t,1H),1.21(s,3H),1.14(s,3H).
实施例26
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(环氧乙-2-基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇26
在室温下，将邻二氯苯(0.25mL,2.15mmol)、10％钯/碳(30mg,0.03mmol)依次加入到(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(环氧乙-2-基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷10a(310mg,0.43mmol,见实施10步骤1)的乙酸乙酯/四氢呋喃(v/v＝4/1,15mL)溶液中，室温氢化6小时。过滤，用乙酸乙酯/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL×2)溶液淋洗滤饼，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物26(34mg,白色固体,HPLC:97.5％)，产率：17.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.38(m,2H),7.27(m,1H),7.09(d,2H),6.83(d,2H),5.54(d,1H),5.10(d,1H),4.99(d,1H),3.97(m,5H),3.45(t,1H),3.40(m,2H),3.26(m,3H),2.78(t,1H),1.29(t,3H).
实施例27
(S)-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]噁唑烷-2-酮27
步骤1
5-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]噁唑烷-2-酮27a
在室温下，将N,N-羰基二咪唑(14.3mg,0.09mmol)加入到2-氨基-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇10b(50mg,0.07mmol,见实施例10步骤2)的四氢呋喃(10mL)溶液中，室温搅拌4小时。反应结束后，用5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物27a(36mg,白色固体)，产率：69.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42(m,1H),7.34(m,12H),7.20(m,3H),7.10(m,2H),6.91(m,2H),6.78(m,2H),5.46(s,1H),4.95(t,2H),4.84(t,2H),4.30(dd,2H),4.22(d,1H),4.11(m,1H),4.02(m,5H),3.85(d,1H),3.70(d,1H),3.54(m,2H),3.36(d,1H),1.45(t,3H).
步骤2
5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4-三羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]噁唑烷-2-酮27
将邻二氯苯(0.1mL,0.85mmol)，10％钯/碳(20mg,0.02mmol)依次加入到5-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]噁唑烷-2-酮27a(113mg,0.17mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL)溶液中，室温氢化4小时。过滤，甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,10mL×2)溶液淋洗滤饼，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物27(66.2mg,白色固体,HPLC:90.1％)，产率：78.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.54(s,1H),7.42(m,2H),7.31(m,1H),7.16(m,2H),7.34(m,2H),5.68(d,1H),5.18(d,2H),4.81(t,1H),4.11(m,1H),3.98(m,4H),3.69(t,1H),3.48(m,3H),3.30(m,1H),3.21(m,1H),1.32(t,3H).
实施例28
(1R,2R,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇28
步骤1
(4aS,7S,8R,9R,9aS)-7-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-2-苯基六氢-4a,7-环氧[1,3]二噁英并[5,4-c]氧杂卓-8,9-二醇28b
在室温下，将苯甲醛二甲基缩醛(12.3mL,81.9mmol)与一水合对甲苯磺酸(4.7g,27.3mmol)加入(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇28a(11.93g,27.3mmol,购于上海喀露蓝有限公司)的乙腈(40mL)溶液中，在室温下搅拌反应30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，加入乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到标题化合物28b(14.3g,白色固体)，产率：100％。
步骤2
(4aS,7S,8R,9S,9aS)-8,9-双(苄氧基)-7-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-2-苯基六氢-4a,7-环氧[1,3]二噁英并[5,4-c]氧杂卓28c
在0℃下，将(4aS,7S,8R,9R,9aS)-7-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-2-苯基六氢-4a,7-环氧[1,3]二噁英并[5,4-c]氧杂卓-8,9-二醇28b(14.3g,27.3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)滴入60％氢化钠(6.5g,163.8mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，得到的混合物在0℃下搅拌反应30分钟后，升至室温搅拌1小时，在0℃下，加入溴化苄(13g,109.2mmol)与催化量的四丁基碘化铵，室温搅拌12小时。在0℃下，用水淬灭反应，饱和氯化铵水溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物28c(17.6g,白色固体)，产率：91.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44–7.41(m,4H),7.37(m,4H),7.35–7.30(m,5H),7.21(d,1H),7.16(m,2H),7.08(d,2H),6.86(d,2H),6.78(d,2H),5.67(s,1H),4.94(d,1H),4.79(d,1H),4.73(s,1H),4.64(d,1H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),4.18(d,1H),4.07–3.94(m,6H),3.87(d,1H),3.72(d,1H),1.41(t,3H).
步骤3
(1S,2S,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28d
在室温下，将一水合对甲苯磺酸(9.4g,54.6mmol)加入(4aS,7S,8R,9S,9aS)-8,9-双(苄氧基)-7-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-2-苯基六氢-4a,7-环氧[1,3]二噁英并[5,4-c]氧杂卓28c(17.56g,27.3mmol)的乙腈(40mL)溶液中，室温搅拌12小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到标题化合物28d(11.68g,黄色固体)，产率：76.0％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(d,1H),7.29–7.26(m,4H),7.24(d,3H),7.11(m,3H),6.99(d,2H),6.82(d,2H),6.67(d,2H),4.79(d,1H),4.62(d,1H),4.15(m,2H),3.99(d,1H),3.90(m,4H),3.76(m,4H),3.57(d,2H),1.31(t,3H).
步骤4
(1R,2S,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-1-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28e
在0℃下，依次将二甲基叔丁基氯硅烷(3.4g,22.68mmol)、咪唑(2.57g,37.8mmol)与催化量的4-二甲基氨基吡啶加入(1S,2S,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28d(11.68g,18.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，室温搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物28e(15.9g,白色固体)，产率：100％。粗产物直接用于下一步反应。
步骤5
(1R,3R,4R,5S)-3,4-二苄氧基-1-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-酮28f
在0℃下，将戴斯-马丁试剂(18.4g,43.5mmol)加入(1R,2S,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-1-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28e(15.9g,21.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，在0℃下继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物28f(15.9g,无色粘稠状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步。
步骤6
(1S,3R,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-酮28g
在室温下，将四丁基氟化铵(48mL,43.6mmol,1M)加入(1R,3R,4R,5S)-3,4-二苄氧基-1-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-酮28f(15.9g,21.8mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，室温搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物28g(13.4g,无色油状物)，产率：100％。粗产物直接用于下一步反应。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(d,2H),7.29–7.22(m,6H),7.13(m,1H),7.07(m,2H),6.98(d,2H),6.75(d,2H),6.68(d,2H),5.28(s,1H),4.93(d,1H),4.59(d,1H),4.31(m,2H),4.10(d,1H),3.99(m,2H),3.96–3.92(m,3H),3.88(m,3H),1.31(t,3H).
步骤7
[(1R,3R,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲基-醋酸酯28h
在室温下，将醋酸酐(3.0mL,32.7mmol)与三乙胺(6.0mL,43.6mmol)加入(1S,3R,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-酮28g(13.4g,21.8mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，室温搅拌2小时。用100mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物28h(12.1g,淡黄色固体)，产率：84.6％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29(m,4H),7.24(m,3H),7.19(s,1H),7.12(d,1H),7.07(m,2H),6.99(d,2H),6.76(m,2H),6.68(d,2H),4.94(d,1H),4.58(d,1H),4.47(d,1H),4.37(d,1H),4.31(m,2H),4.07(d,1H),3.95(m,3H),3.88(m,5H),1.97(s,3H),1.31(t,3H).
步骤8
[(1R,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲基-醋酸酯28i
在0℃下，将硼氢化钠(278mg,7.5mmol)加入[(1R,3R,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲基-醋酸酯28h(4.09g,6.2mmol)的无水甲醇/无水四氢呋喃(v/v＝3/1,20mL)溶液中，0℃下搅拌5分钟。用水淬灭反应，饱和氯化铵调节pH＝7，减压浓缩除去部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取(100mL×x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物得到标题化合物28i(4.08g,淡黄色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.50(m,2H),7.38(d,3H),7.30(m,3H),7.21(m,3H),7.03(d,2H),6.80(d,2H),6.74(d,2H),5.17(d,1H),4.75(d,1H),4.52(d,1H),4.41(d,1H),4.34(d,1H),4.27(d,1H),4.13(d,1H),3.99(m,2H),3.94(m,3H),3.85(m,3H),3.71(d,1H),2.01(s,3H),1.28(t,3H).
步骤9
(1S,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28j
在室温下，将碳酸钾(199mg,1.44mmol)加入[(1R,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]甲基-醋酸酯28i(237mg,0.36mmol)的甲醇(20mL)溶液中，室温搅拌5分钟。饱和氯化铵调节pH＝7，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物28j(222mg,白色固体)，产率：100％。步骤10
(1S,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛28k
在室温下，将饱和碳酸氢钠(0.3g,3.6mmol)加入到(1S,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28j(0.22g,0.36mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，得到的混合物降至0℃后，依次加入溴化钾(25.7mg,0.22mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(5.6mg,0.04mmol)与次氯酸钠溶液(0.8mL,0.94mmol,有效氯的含量3.14％)，得到的混合物继续在0℃搅拌10分钟，反应结束。用饱和氯化铵调节pH＝7，二氯甲烷萃取(15mL×2)，分液，有机相用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物28k(221mg,白色固体)，收率：100％。粗产物直接用于下一步反应。
步骤11
(1R,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2-醇28l
在0℃下，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.48mL,1.44mmol,3M)加入(1S,2R,3S,4R,5S)-3,4-二苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-羟基-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛28k(221mg,0.36mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，将得到的混合物升至室温搅拌18小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物28l(24mg,白色固体)，产率：11.0％。
步骤12
(1R,2R,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇28
在室温下，将盐酸(0.03mL,1.11mmol)、10％钯/碳(23mg，0.02mmol)加入28l(140mg,0.22mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝4/1,20mL)溶液中，室温氢化1小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠调节pH＝7，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，水洗(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯]，得到标题化合物28(14mg,白色固体,HPLC:86.0％)，产率：14.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.45(s,1H),7.40(m,1H),7.34(m,1H),7.10(d,2H),6.83(d,2H),5.35-5.30(m,1H),4.78(d,1H),4.68(s,2H),4.60(d,1H),4.21-4.16(m,1H),4.02-3.95(m,4H),3.82-3.75(m,1H),3.71(d,1H),3.66-3.55(m,2H),1.30(t,3H),1.02(d,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+；
实施例29
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)-羟基-甲基]苯基]-1-[1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇29
步骤1
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29a
在室温下，将三乙胺(9.0mL,64.5mmol)加入醋酸酐(4.0g,39.1mmol)与(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇1(1.96g,4.3mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，加入催化量的4-二甲氨基吡啶，搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液调节pH＝7，分液，有机相水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到标题化合物29a(2.64g,白色固体)，产率：99.2％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(d,1H),7.34(d,1H),7.32(d,1H),7.09(d,2H),6.83(d,2H),5.49(m,1H),5.41(t,1H),5.25(d,1H),5.09(m,1H),4.40(d,1H),4.10(m,1H),4.04-3.98(m,3H),3.84(m,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.71(s,3H),1.41(t,3H),1.34(d,3H).
步骤2
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[3-[溴-(4-乙氧苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29b
在室温下，氮气氛围下，将N-溴代丁二酰亚胺(158mg,0.88mmol)与偶氮二异丁腈(11.8mg,0.07mmol)依次加入到[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29a(0.5g,0.8mmol)的四氯化碳(15mL)溶液中，将得到的混合物回流搅拌12h。过滤，加入20mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到标题化合物29b(278mg,白色固体)，产率：49.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,1H),7.41-7.31(m,3H),7.27(d,1H),6.86(m,2H),6.18-6.11(m,1H),5.52(t,1H),5.49-5.42(m,1H),5.37-5.30(m,1H),5.11(m,1H),4.43(t,1H),4.03(m,2H),3.88(d,1H),2.11(s,3H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.71(s,3H),1.41(t,3H),1.36(d,3H).
步骤3
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰基氧乙基)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苯甲酰基)苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29c
在0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(220mg,0.52mmol)加入[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[3-[溴-(4-乙氧苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29b(242mg,0.34mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，得到的混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸钠溶液(10ml)与硫代硫酸钠溶液(10ml)，搅拌30分钟后，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×x 2)，合并有机相，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到标题化合物29c(411mg,白色固体)，产率：87.2％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(d,2H),7.57-7.51(m,2H),7.46(d,1H),6.95(d,2H),5.49(d,1H),5.44(t,1H),5.26(d,1H),5.13-5.07(m,1H),4.41(d,1H),4.13(m,2H),3.86(d,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.89(s,3H),1.47(t,3H),1.36(d,3H).
步骤4
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)-羟基-甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸盐29d
在0℃下，将硼氢化钠(98mg,2.5mmol)加入到[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苯甲酰基)苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29c(411mg,0.65mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中，继续搅拌10分钟。用水淬灭反应，减压浓缩除去部分溶剂，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物29d(377mg,白色固体)，产率：91.5％，直接下一步。
步骤5
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)-羟基-甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇29
在室温下，将碳酸钾(344mg,2.5mmol)加入到[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)-羟基-甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯29d(316mg,0.5mmol)的甲醇(20mL)溶液中，将得到的混合物室温搅拌2小时。减压浓缩除去部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯]，得到标题化合物29(47mg,白色固体,HPLC:99.2％)，产率：20.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.84(s,1H),7.32(d,2H),7.19(d,2H),6.84(d,2H),5.93(d,1H),5.90(d,1H),5.31(d,1H),5.02(d,1H),4.91(d,1H),4.65(d,1H),4.04(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.79(d,1H),3.61-3.55(m,1H),3.46(d,1H),3.44-3.39(m,1H),1.30(t,3H),1.17(d,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:5112[M+HCOO-]；
实施例30
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇30
室温下，将5％Pd/C(1.5g,0.705mmol)与三乙胺(5mL,32.4mmol)依次加入(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇1(10.0g,21.6mmol,HPLC:97.5％)的甲醇(80mL)溶液中，室温氢化20小时。过滤，真空浓缩滤液，除去溶剂，在剩余物中加入80mL乙酸乙酯与50mL水，室温搅拌5分钟，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物30(9.2g,白色固体，HPLC:97.1％)，收率：99.6％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.43(s,1H),7.38(d,1H),7.26(t,1H),7.15(d,1H),7.11(d,2H),6.82(d,2H),4.18(d,1H),4.01(m,3H),3.95–3.91(m,3H),3.80(dd,1H),3.68(t,1H),3.60(d,1H),1.37(t,3H),1.33(d,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:417.1[M+H]+。
实施例31
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇31
步骤1
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯31a
在0℃下，将乙酸酐(0.5mL,5.3mmol)、(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇1(0.2g,0.44mmol)、4-二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)、吡啶(0.4mL,5.0mmol)加入到二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌反应30分钟后，升至室温，继续搅拌反应2小时。减压浓缩，在剩余残留物加入10mL异丙醚，用1N盐酸洗涤(10mL x 2)，饱和碳酸氢钠洗涤(10mL x 2)，饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物31a(0.27g,白色固体)，产率：98.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(d,1H),7.31(d,1H),7.29(dd,1H),7.08(d,2H),6.80(d,2H),5.47(dd,1H),5.39(t,1H),5.23(d,1H),5.07(q,1H),4.37(d,1H),4.08(d,1H),3.99(m,3H),3.82(dd,1H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.98(s,3H),1.69(s,3H),1.39(t,3H),1.31(d,3H).
步骤2
[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯31b
在-78℃，氮气氛围下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(54mL,54mmol,1.0M)溶液逐滴滴入[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯31a(4.8g,7.75mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，搅拌反应1小时，升温至-40℃搅拌反应30分钟后，再次升温至-30℃搅拌反应30分钟。反应液倒入至100g冰水中，用100mL饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，分液，有机相饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到标题化合物31b(1.2g,白色泡沫状物,HPLC:87.9％)，产率：23.0％。
MS m/z(ESI):613.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(d,1H),7.32–7.27(m,2H),7.03(d,2H),6.74(d,2H),5.47(d,1H),5.39(t,1H),5.23(d,1H),5.07(q,1H),4.86(s,1H),4.38(d,1H),4.02(dd,2H),3.85–3.77(m,1H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.98(s,3H),1.69(s,3H),1.31(d,3H).
步骤3
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇31c
在室温下，将甲醇钠(85mg,1.57mmol)加入[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,4-二乙酰氧基-1-(1-乙酰氧基乙基)-5-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-3-基]醋酸酯31b(1.17g,1.98mmol)的甲醇(20mL)溶液中，搅拌反应4小时。加入0.1mL乙酸后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯]，得到标题化合物31c(0.78g,白色泡沫状物)，产率：93.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.44(d,1H),7.42–7.34(m,2H),7.03(d,2H),6.70(d,2H),4.17(d,1H),4.06–3.98(m,3H),3.92(d,1H),3.78(d,1H),3.66(t,1H),3.55(d,1H),1.33(d,3H).
步骤4
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇31
在室温下，将碳酸铯(790mg,2.42mmol)与1,1,2,2,2-五氘代乙基-4-甲基苯磺酸酯(570mg,2.78mmol)加入(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟基乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇31c(790mg,1.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，升温至75℃，氮气氛围下，搅拌反应16小时。冷却至室温后，加入30mL水与20mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯]，得到标题化合物31(0.54g,白色泡沫状物,HPLC:94.1％)。
室温下，将(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇31(0.54g,1.11mmol)溶于无水乙醇(2mL)溶液中，搅拌反应1小时。过滤，将收集的滤饼，溶于1mL甲醇中，加入3mL水，室温搅拌2小时。过滤，用1mL水洗涤滤饼后，将滤饼真空干燥，得到纯化后的标题化合物31(0.34g,白色固体,HPLC:99.0％)，产率：39.3％。
MS m/z(ESI):456.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(dd,2H),7.30(dd,1H),7.09(d,2H),6.85–6.80(m,2H),5.26(d,1H),4.97(d,1H),4.88(d,1H),4.61(d,1H),4.02–3.95(m,3H),3.83(p,1H),3.78–3.74(m,1H),3.56–3.52(m,1H),3.43(td,1H),3.39–3.35(m,1H),1.16(d,3H).
测试例
一、SGLT-1和SGLT-2活性测定
测定目的：
下面的方法是用来测定本发明化合物对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。
试验材料：
14C-AMG溶液购于PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；
α-甲基葡萄糖甙购于Sigma，Cat.No.M9376-100G；
N-甲基-D-葡糖胺购于Sigma，Cat.No.M2004-100G；
根皮甙购于Sigma，Cat.No.P3449-1G；
96孔细胞培养板购于Corning，Cat.No.3903。
试验方法：
将3×104个Mock-转染的FIP-in CHO细胞(转染阴性对照)和表达人SGLT1/SGLT2基因的CHO细胞分别接种至96孔细胞培养板；培养12小时后，每孔加入150μL无钠缓冲液洗涤细胞1次；洗涤后，每孔加入50μL含有不同浓度化合物的含钠缓冲液和0.5μM[14C]-AMG，并在37℃ CO2培养箱中进行孵育，1小时后每孔加入150μL的预冷的无钠缓冲液以终止反应；然后用无钠缓冲液洗涤细胞3次并清除孔内残留液体；继而，每孔加入20μL预冷的100mM NaOH，并在900rpm下震荡5分钟；最后每孔加入80μL闪烁液，并在600rpm下震荡5分钟后，用液闪仪读板，其结果如表所示：
实施例编号 IC50(SGLT-2)/nM IC50(SGLT-1)/nM
1 1.65 260
2 1.14 110
3 9.8 -
4 9.39 4210
6 3.60 840
7 4.96 26810
8 51.8 -
10 3729
11 498.1
12 12.7 -
13 44.15 -
15 1.96 3760
16 2.95 290
17 1.22 1310
18 3.66 820
19 1.27 350
20 0.85 180
21 0.81 170
22 1.84 120
23 2.28 1040
24 2.19 560
25 3.48 -
26 6.85 5560
27 13.8 -
28 12.59 -
29 1.46 3400
实施例编号 IC50(SGLT-2)/nM IC50(SGLT-1)/nM
30 12.1 -
结论：本发明化合物对SGLT-2有非常高的选择性，对SGLT-2有明显的抑制作用。
二、OGTT+促尿糖排泄实验方法
测定目的：
下面的方法是用来测定本发明化合物对改善口服葡萄糖耐量及促进尿糖排泄的作用。
试验材料：
葡萄糖：成都市科龙化工试剂厂
尿糖检测用的是罗氏生化仪
血糖检测用的是罗氏卓越型血糖检测仪
试验方法：
C57BL/6小鼠隔夜禁食15小时后称重、检测空腹血糖含量，根据体重及空腹血糖进行随机分组，然后各给药组分别单次灌胃给予相应药物，空白对照组给予溶媒，于给药15min后检测血糖值(即0时血糖)，检测0时血糖后各组小鼠立即单次灌胃给予葡萄糖(2.5g/kg)，然后于给糖后15min、30min、60min、120min利用尾静脉取血，血糖仪连续检测C57BL/6小鼠血糖含量；检测完120min血糖后将每组动物分别放入一个代谢笼中，以代谢笼为单位收集给药后2.25-6、6-24h尿液，并记录每个时间点尿量，并利用全自动生化仪检测小鼠尿糖含量，尿液收集过程中自由饮食、饮水。
实验结果显示：本发明化合物在改善口服葡萄糖耐量及促进尿糖排泄方面作用明显。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (24)

1.一种化合物，其具有如式(I)所示的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立地为-OH；
R4和R5各自独立地为-H、烷基、烷氨基、炔基、烯基、氰基、环烷基或杂环基，其中所述各烷基、烷氨基、炔基、烯基、环烷基和杂环基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、羧基、巯基、烷氨基、-SR13、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-NHC(＝O)R13、-C(＝O)NHR13、三氟甲基、-S(＝O)2R13、-S(＝O)R13、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基的取代基所取代；或
R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环A，
其中，所述环A为饱和或不饱和的由3至8个原子组成的环，所述环A任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环A任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6为-OR6a或-OC(＝O)R6b；或
R5、R6和与之相连的碳原子一起形成环B，且R4为-H，
其中，所述环B为饱和或不饱和的由3至8个原子组成的环，所述环B任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环B任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6a为-H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、羧基、巯基、三氟甲基、-SR14、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR14、-OC(＝O)R14、-OC(＝O)OR14、-NHC(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-S(＝O)R14的取代基所取代；
R6b为烷基、烷氧基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，其中所述各烷氧基、芳基烷氧基和杂芳基烷氧基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、羧基或巯基的取代基所取代；
R7和R8各自独立为-H、烷基、烷氨基、烯基或炔基；
其中，R4、R5、R7和R8不同时为H；
R9为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷基；
R10为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Y为亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个或两个独立为-H、-F、-Cl、-Br或羟基的取代基所取代；
各R11独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷氧基；
n为1，2或3；
各R12独立为-H、-F、-Cl或-I；
m为1，2，3或4；
各R13和R14独立为-H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述各烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、烷氨基、羟烷基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基或-C(＝O)O-烷基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如通式(II)所示的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R4和R5各自独立为-H、C1-6烷基、C1-4烷氨基、C2-4炔基、C2-4烯基、氰基、C3-6环烷基或C2-6杂环基，其中所述各C1-6烷基、C1-4烷氨基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基和C2-6杂环基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、羧基、巯基、C1-2烷氨基、-SR13、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-NHC(＝O)R13、-C(＝O)NHR13、三氟甲基、-S(＝O)2R13、-S(＝O)R13、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；或
R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环A，
其中，所述环A为饱和或不饱和的由3至6个原子组成的环，所述环A任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环A任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R4和R5各自独立为-H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、氰基、氨甲基、甲氨基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、乙氨基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、羟甲基、氯甲基、环丙基或环丁基；或
R4、R5和与之相连的碳原子一起形成环A，
其中，所述环A为饱和或不饱和的由3至4个原子组成的环，所述环A任选地含有一个或者两个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子或原子团，并且所述环A任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R6为-OR6a或-OC(＝O)R6b；或
R5、R6和与之相连的碳原子一起形成环B，且R4为-H，
其中，所述环B为饱和或不饱和的由3至6个原子组成的环，所述环B任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子团，并且所述环B任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6a为-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基，其中所述各C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基和C1-9杂芳基C1-6烷基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、羧基、巯基、三氟甲基、-SR14、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR14、-OC(＝O)R14、-OC(＝O)OR14、-NHC(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-S(＝O)R14的取代基所取代；
R6b为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述各C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基和C1-9杂芳基C1-6烷氧基任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、羧基或巯基的取代基所取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R6为-OR6a或-OC(＝O)R6b；或
R5、R6和与之相连的碳原子一起形成环B，且R4为-H，
其中，所述环B为饱和或不饱和的由3至6个原子组成的环，所述环B任选地含有一个或者多个选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-和-S(＝O)-的原子团，并且所述环B任选地被一个或者多个独立为-H、-F、-Cl、-Br或-I的取代基所取代；
R6a为-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、一氯甲基或二氯甲基；
R6b为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁基氧基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R7和R8各自独立为-H、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C2-4烯基或C2-4炔基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R7和R8各自独立为-H、甲基、乙基或异丙基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R10为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R13和R14各自独立为-H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-8杂环基，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-8杂环基任选地被一个或多个独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟烷基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、C2-8杂环烷氧基、三氟甲基、羧基或-C(＝O)O-C1-4烷基的取代基所取代。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物具有以下其中之一的结构：
12.一种化合物，其具有如通式(I-b)所示的结构：
其中：
P1、P2和P3各自独立为羟基保护基团；所述的羟基保护基团为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或者乙酰氯；
R9为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷基；
R10为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Y为亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个或两个独立为-H、-F、-Cl、-Br或羟基的取代基所取代；
各R11独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷氧基；
n为1，2或3；
各R12独立为-H、-F、-Cl或-I；
m为1，2，3或4。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，
R9为Cl；
R10为C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
各R11独立为-H；
各R12独立为-H或-F。
14.一种制备如权利要求12或13所述的化合物的方法，包括：
在存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯时，使式(I-a)所示化合物与甲醛反应，得到具有式(I-b)所示结构的化合物：
其中：
P1、P2和P3各自独立为羟基保护基团；所述的羟基保护基团为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或者乙酰氯；
R9为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷基；
R10为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Y为亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个或两个独立为-H、-F、-Cl、-Br或羟基的取代基所取代；
各R11独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I或C1-6烷氧基；
n为1，2或3；
各R12独立为-H、-F、-Cl或-I；
m为1，2，3或4。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，
R9为Cl；
R10为C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
各R11独立为-H；
各R12独立为-H或-F。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1～11任意一项所述的化合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中进一步包含药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
22.权利要求1～11任意一项所述的化合物或权利要求16～21任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制SGLT-2。
23.权利要求1～11任意一项所述的化合物或权利要求16～21任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于升高高密度脂蛋白的水平。
24.权利要求1～11任意一项所述的化合物或权利要求16～21任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗疾病、减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作，其中所述疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
CN201410505453.XA 2013-09-27 2014-09-26 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 Active CN104513283B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410505453.XA CN104513283B (zh) 2013-09-27 2014-09-26 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310450401 2013-09-27
CN2013104504012 2013-09-27
CN201410505453.XA CN104513283B (zh) 2013-09-27 2014-09-26 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104513283A true CN104513283A (zh) 2015-04-15
CN104513283B CN104513283B (zh) 2018-01-16

Family

ID=52742084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410505453.XA Active CN104513283B (zh) 2013-09-27 2014-09-26 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9394329B2 (zh)
EP (1) EP2895490B1 (zh)
JP (1) JP6450769B2 (zh)
CN (1) CN104513283B (zh)
CA (1) CA2889699C (zh)
ES (1) ES2605886T3 (zh)
HK (1) HK1207075A1 (zh)
WO (1) WO2015043511A1 (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646604A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 埃格列净晶型b及制备方法
CN105646603A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 埃格列净晶型a及制备方法
CN106083943A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 广东东阳光药业有限公司 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
CN106674294A (zh) * 2015-11-06 2017-05-17 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
CN106674245A (zh) * 2017-01-10 2017-05-17 北京中海康医药科技发展有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用
WO2017088839A1 (en) * 2015-11-27 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A complex of a glucopyranosyl derivative and preparation method and use thereof
WO2017190568A1 (zh) * 2016-05-04 2017-11-09 上海研健新药研发有限公司 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用
CN107778336A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
CN107986972A (zh) * 2017-11-10 2018-05-04 潍坊润安化学科技有限公司 一种3-(4-硝基苯氧基)丙酸制备方法
CN114835563A (zh) * 2022-05-23 2022-08-02 浙江中欣氟材股份有限公司 一种4,4`-二氟二苯甲酮的合成方法
WO2022204907A1 (en) * 2021-03-30 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Method for preparing cocrystal of l-pyroglutamic acid and glucopyranosyl derivative
WO2024012568A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A key intermediate for preparing glucopyranosyl derivatives and preparation method thereof
CN114835563B (zh) * 2022-05-23 2024-04-26 浙江中欣氟材股份有限公司 一种4,4`-二氟二苯甲酮的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019001746A (ja) * 2017-06-15 2019-01-10 株式会社クラレ ジオールの製造方法
WO2022161377A1 (en) * 2021-01-27 2022-08-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A phamaceutical composition comprising a glucopyranosyl derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1930141A (zh) * 2004-03-16 2007-03-14 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CN1950389A (zh) * 2004-03-04 2007-04-18 橘生药品工业株式会社 含氮稠环衍生物，含该衍生物的药物组合物，和其作为药物的用途
CN102149717A (zh) * 2008-08-28 2011-08-10 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ES2334940T3 (es) 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5653213B2 (ja) 2007-07-26 2015-01-14 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害剤の調製に有用な方法及び化合物
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
UY31651A1 (es) 2008-02-13 2009-09-30 Nuevos derivados de fluoroglicósidos aromáticos, medicamentos que comprenden estos compuestos y uso de los mismos.
WO2010031820A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Novartis Ag Glucoside derivatives and uses thereof as sglt inhibitors
BRPI0919411A2 (pt) 2008-09-19 2015-12-15 Novartis Ag derivado de glicosídeo e usos dos mesmos
WO2010048358A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Auspex Pharmaceutical, Inc. Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
WO2011048148A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Glycoside derivative and uses thereof
NZ599945A (en) 2009-11-02 2014-05-30 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
CN102134226B (zh) 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2012003811A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
JP2013224263A (ja) 2010-08-19 2013-10-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
ES2546253T3 (es) 2010-08-20 2015-09-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN102675378A (zh) 2011-03-09 2012-09-19 天津药物研究院 一类含环丙烷结构的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
JP2014510782A (ja) 2011-04-14 2014-05-01 ノバルティス アーゲー グリコシド誘導体およびその使用
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
JP2014512399A (ja) 2011-04-25 2014-05-22 ベイジン・プレリュード・ファーム・サイ・アンド・テック・カンパニー・リミテッド ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質阻害剤並びにその調製方法及び使用
EP2717689A4 (en) * 2011-06-13 2014-11-05 Panacea Biotec Ltd NEW SGLT HEMMER
EP2725031B1 (en) 2011-06-25 2016-08-03 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
CN102408459B (zh) 2011-09-29 2014-07-23 天津药物研究院 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
TW201335176A (zh) 2011-12-15 2013-09-01 Nat Health Research Institutes 新穎醣苷化合物
CN103450214B (zh) 2012-05-29 2016-04-06 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN103570657A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 天津药物研究院 一类含偕二甲基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN103772449B (zh) 2012-10-26 2017-12-26 上海阳帆医药科技有限公司 C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
WO2014094544A1 (zh) 2012-12-17 2014-06-26 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
EP2968258B1 (en) 2013-03-11 2020-02-12 Janssen Pharmaceutica NV Dual sglt1/sglt2 inhibitors
CN104059042B (zh) 2013-03-22 2017-02-08 正大天晴药业集团股份有限公司 C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂
WO2014187365A1 (zh) 2013-05-24 2014-11-27 四川海思科制药有限公司 氧杂双环衍生物、制备方法及其应用
WO2014206349A1 (zh) 2013-06-28 2014-12-31 四川海思科制药有限公司 氧杂-硫杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物、制备方法及其用途
WO2015027963A1 (zh) 2013-09-02 2015-03-05 四川海思科制药有限公司 芳环类衍生物、其药物组合物及其应用
WO2015032272A1 (zh) 2013-09-09 2015-03-12 江苏豪森药业股份有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950389A (zh) * 2004-03-04 2007-04-18 橘生药品工业株式会社 含氮稠环衍生物，含该衍生物的药物组合物，和其作为药物的用途
CN1930141A (zh) * 2004-03-16 2007-03-14 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CN102149717A (zh) * 2008-08-28 2011-08-10 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VINCENT MASCITTI, ET AL.,: "Discovery of a Clinical Candidate from the Structurally Unique Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane Class of Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitors.", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083943A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 广东东阳光药业有限公司 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
CN106083943B (zh) * 2015-04-30 2020-01-14 广东东阳光药业有限公司 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
CN106674294A (zh) * 2015-11-06 2017-05-17 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
WO2017088839A1 (en) * 2015-11-27 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A complex of a glucopyranosyl derivative and preparation method and use thereof
CN106810582A (zh) * 2015-11-27 2017-06-09 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用
CN106810582B (zh) * 2015-11-27 2019-12-31 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用
CN105646604A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 埃格列净晶型b及制备方法
CN105646603A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 埃格列净晶型a及制备方法
CN108699094A (zh) * 2016-05-04 2018-10-23 上海研健新药研发有限公司 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用
WO2017190568A1 (zh) * 2016-05-04 2017-11-09 上海研健新药研发有限公司 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用
US10519183B2 (en) 2016-05-04 2019-12-31 Youngene Therapeutics Co., Ltd. Amine solvate of sodium-glucose linked transporter inhibitor, and preparation method and application thereof
CN108699094B (zh) * 2016-05-04 2021-05-14 上海研健新药研发有限公司 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用
CN107778336A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
CN107778336B (zh) * 2016-08-24 2022-09-27 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
CN106674245A (zh) * 2017-01-10 2017-05-17 北京中海康医药科技发展有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用
CN107986972A (zh) * 2017-11-10 2018-05-04 潍坊润安化学科技有限公司 一种3-(4-硝基苯氧基)丙酸制备方法
WO2022204907A1 (en) * 2021-03-30 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Method for preparing cocrystal of l-pyroglutamic acid and glucopyranosyl derivative
CN114835563A (zh) * 2022-05-23 2022-08-02 浙江中欣氟材股份有限公司 一种4,4`-二氟二苯甲酮的合成方法
CN114835563B (zh) * 2022-05-23 2024-04-26 浙江中欣氟材股份有限公司 一种4,4`-二氟二苯甲酮的合成方法
WO2024012568A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A key intermediate for preparing glucopyranosyl derivatives and preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014327928A1 (en) 2015-05-14
HK1207075A1 (zh) 2016-01-22
EP2895490A1 (en) 2015-07-22
JP2016535074A (ja) 2016-11-10
CN104513283B (zh) 2018-01-16
ES2605886T3 (es) 2017-03-16
EP2895490B1 (en) 2016-10-19
CA2889699C (en) 2017-06-06
JP6450769B2 (ja) 2019-01-09
US20150266916A1 (en) 2015-09-24
CA2889699A1 (en) 2015-04-02
EP2895490A4 (en) 2015-10-28
US9394329B2 (en) 2016-07-19
WO2015043511A1 (en) 2015-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104513283A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN102482290B (zh) C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3517112B1 (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
CN102656165B (zh) 糖苷衍生物及其用途
CN101801371B (zh) 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CN106083943B (zh) 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
CN107311992B (zh) C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101837488B1 (ko) 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체
CN105461762A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN112805001A (zh) 抑制αvβ6整联蛋白
WO2006024823A9 (en) Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
CN106892948B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
KR20170139144A (ko) 6원 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
CN107001356A (zh) 用于神经退化性疾病的中氮茚衍生物
WO2008035629A1 (fr) Dérivé de pyrazolopyrimidine
CN103508931B (zh) 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104447893A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
WO2020151707A1 (zh) 一种新型的小分子cd73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
KR20140027449A (ko) 신규한 c-아릴 안사 sglt2 억제제
CN103450214B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108203432B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
AU2014327928B2 (en) Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN110218218B (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN103848806B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023141852A1 (zh) Cdk2抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180613

Address after: 523808 Songshan Lake Science and Technology Industrial Park, Dongguan, Guangdong (No. 1 Industrial North Road, Hubei Industrial Park, Songshan)

Co-patentee after: Ruyuan Yongxing Technical Service Co., Ltd.

Patentee after: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong

Address before: 523000 Songshan Lake Science and Technology Industrial Park, Dongguan, Guangdong (No. 1 Industrial North Road, Hubei Industrial Park, Songshan)

Patentee before: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190905

Address after: 523808 Guangdong city of Dongguan province Hubei Songshan Industrial Park Industrial Road No. 1

Patentee after: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong

Address before: 523808 Songshan Lake Science and Technology Industrial Park, Dongguan City, Guangdong Province (No. 1 Industrial North Road, Songshan Hubei Industrial Park)

Co-patentee before: Ruyuan Yongxing Technical Service Co., Ltd.

Patentee before: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20150415

Assignee: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Contract record no.: X2020980002998

Denomination of invention: Glucopyranose-based derivative and application of glucopyranose-based derivative in medicines

Granted publication date: 20180116

License type: Exclusive License

Record date: 20200611

EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract
EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract

Assignee: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Contract record no.: X2020980002998

Date of cancellation: 20200824

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200909

Address after: 443300, No. 38, Binjiang Road, Yidu, Hubei, Yichang

Patentee after: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 523808 Guangdong city of Dongguan province Hubei Songshan Industrial Park Industrial Road No. 1

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.