WO2014206349A1 - 氧杂-硫杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

氧杂-硫杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物、制备方法及其用途 Download PDF

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WO2014206349A1
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fluorenyl
hydroxy
compound
heteroaryl
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PCT/CN2014/081002
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李瑶
陈雷
徐波
李升�
魏用刚
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四川海思科制药有限公司
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxa-thia-bicyclo[3.2.1]octane derivative, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, in particular as an SGLT inhibitor and in the preparation of a treatment
  • a novel oxa-thia-bicyclo[3.2.1]octane derivative a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, in particular as an SGLT inhibitor and in the preparation of a treatment
  • a therapeutic agent in particular as an SGLT inhibitor and in the preparation of a treatment
  • Type II diabetes is the most common type of diabetes, and worldwide type II diabetes accounts for about 90% of all diabetes. The incidence of type 2 diabetes is gradually increasing due to modern unhealthy lifestyles such as reduced exercise and high calorie diets. In patients with type II diabetes, high blood sugar is caused by the body's inability to respond effectively to insulin. Hyperglycemia is the leading cause of diabetic complications such as cardiovascular disease, stroke and kidney failure, and these complications further aggravate the condition of diabetic patients.
  • the currently approved drugs for the treatment of type 2 diabetes are mainly insulin and its analogues, sulfonylureas, biguanides, thiazolyldione CTZDs, ex-glucosidase inhibitors, dextrin analogues, Incretin hormone analog, dipeptidyl peptidase inhibitor (DPP-IV) and the like.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase inhibitor
  • long-term use of these hypoglycemic agents does not achieve the expected reduction in glycated hemoglobin (HbAlc), and these hypoglycemic agents have side effects such as hypoglycemia, weight gain, and cardiovascular risk. These side effects add to the burden on diabetics. Therefore, there is an urgent need to develop new hypoglycemic agents with high efficacy and few side effects for type II diabetes.
  • SGLTs Sodium-dependent glucose co-transporters
  • SLC5 Sodium-dependent glucose co-transporters
  • SGLT-2 is encoded by the SLC5 gene and is expressed primarily in renal proximal convoluted tubules. About 90% of renal glucose reabsorption occurs in the epithelial cells of the S1 segment of the proximal renal cortex, and SGLT-2 is the primary transporter responsible for this process.
  • SGLT-2 is a low-affinity, high-capacity transporter that allows SGLT-2 to efficiently transport glucose and sodium ions from the lumen to the tubular epithelial cytoplasm (in a molar ratio of 1:2) (Nephrol Dial Transplant, 2010) , 25, 2041-2043).
  • renal tubular re-absorption of glucose is very efficient, with a glucose load of approximately 180 g/day in the kidney, but only a small amount is eventually excreted.
  • SGLT-2 inhibitors have been developed and showed good activity and selectivity, among which canagliflozin and dapagliflozin are on the market, Empagliflozin, Epa Ipragliflozin, Tofogliflozin, Lusrie (Luseogliflozin), Ettugliflozin, etc. are in the new drug listing application or clinical research stage.
  • Ring A is a monocyclic or polycyclic C 3 - 2Q cyclodecyl group, a C 6 - 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 3-14 membered heterocyclic ring;
  • Ring B is a monocyclic or polycyclic C 3 - 2Q cyclodecyl group, a C 6 - 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 3-14 membered heterocyclic ring;
  • R 7 is -H, -OH or -OR 9 ;
  • R 7 and R 8 together form a saturated or unsaturated ring, wherein one or more methylene or methine (methyne) may be replaced by 0, S, NR a or oxo, the ring Can be substituted at any position by one or more substituents selected from R 11 ;
  • R 8 and Z may together form a saturated or unsaturated ring in which one or more methylene or methyne may be replaced by 0, S, NR a or oxo, which may be Any position is substituted by one or more substituents selected from R 11 ; however, it is not considered that a specific description in this patent is part of the present invention.
  • Ring A is a monocyclic or polycyclic C 3 - 2Q cyclodecyl group, a C 6 - 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 3-14 membered heterocyclic ring;
  • Ring B represents a monocyclic or polycyclic C 3 - 2Q cyclodecyl group, a C 6 - 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 3-14 membered heterocyclic ring;
  • R 7 is -H, -OH or -OR 9 ;
  • R 7 and R 8 together form a saturated or unsaturated ring, wherein one or more methylene or methine groups
  • (methyne) may be replaced by 0, S, NR a or oxo, which may be substituted at any position with one or more substituents selected from R 11 ;
  • R 8 and Z may together form a saturated or unsaturated ring in which one or more methylene or methyne may be replaced by 0, S, NR a or oxo, which may be Any position is substituted by one or more substituents selected from R 11 ; however, it is not considered that a specific description in this patent is part of the present invention.
  • R 2 and R 3 may be fused to a phenyl group to which the ring is bonded, and the ring may be optionally a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein a cyclodecyl group, a heterocyclic group, or a aryl group
  • the hetero or heteroaryl groups are each independently optionally one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, decyl, decyloxy, alkenyl, alkynyl, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Substituted by a substituent of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester; the structure of the invention differs greatly from the structure of the compound of the present invention.
  • WO2011109333A1 discloses the following compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • each R 1A is independently hydrogen, fluorenyl, aryl or heterocyclic
  • each R 6 is independently hydrogen, hydroxy, amino, decyl, aryl, cyano, halogen, heteroindenyl, heterocyclic , nitro, -C ⁇ CR 6A , -OR 6A , -SR 6A , -SOR 6A , -S0 2 R 6A , -C(0)R 6A , -C0 2 R 6A , -COOH, -CON(R 6A (R 6A ), -CONH(R 6A ), -CONH 2 , -NHC(0)R 6A or -NHS0 2 R 6A;
  • each R 7 is independently hydrogen, hydroxy, amino, thiol, aryl, Cyano, halogen, heterofluorenyl, heterocyclic, nitro, -C ⁇ CR 7A , -OR 7A , -SR 7A , -SOR 7A
  • the object of the present invention is to introduce a novel class of SGLT inhibitors, in particular having the compounds of the formula (I), which have been shown to have good SGLT inhibitory activity and selectivity and are useful for treatment. Or alleviate the prospects of diabetes and similar diseases. Summary of the invention
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof:
  • any two adjacent substituents on ring Q may form a 3 to 8 membered ring, the ring formed is selected from a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, and the heterocyclic ring formed.
  • R 9 and R 9a are each independently selected from H, d- 8 embankment group, C 3 - 8 cycloalkyl group embankment or 3 to 8-membered heterocyclic group, wherein the alkyl with,
  • R u , R u n R llb are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, cyano, nitro, d- 8 fluorenyl, d- 8 methoxy, -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 alkenyl-R 13 , -(CH 2 ) m -C 2 -8 alkynyl-R 13 , -0-(CH 2 ) m -C 2 -8 alkenyl-R 13 , -0-(CH 2 m - C 2 .
  • the fluorenyl, decyloxy, alkenyl or alkynyl group is further further selected from 0 to 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , hydroxyl, cyano, nitro, d- 8 embankment group, C embankment group, - (CH 2) m -C 2 - 8 alkenyl group -R 13, - (CH 2) m -C 2 - 8 alkynyl group -R 13 Substituted with a substituent of -(CH 2 ) m -0-R 1Q or -(CH 2 ) m -R 1Q ;
  • R u Any two groups of ⁇ and R l lb may form a 3- to 8-membered ring, and the ring formed is selected from a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, and the heterocyclic group or heteroaryl group formed.
  • R 12 is selected from H, hydroxyl, d- 8 alkyl with, d- 8 embankment group, C 3 - 8 cycloalkyl alkyl with 3 to 8-membered heterocyclic group, C 6 - 14 membered aryl or a 5- to 14- membered heteroaryl
  • R 13 is selected from H, d 8 fluorenyl, d 8 decyloxy, C 3 -8 cyclodecyl or 3 to 8 membered heterocyclic, wherein said fluorenyl, decyloxy, cyclodecyl or heterocyclic ring
  • R 15 is selected from C 3 - 8 cycloalkyl alkyl with 3 to 8-membered heterocyclic group, C 6 _i4 aryl, 5-14 membered heteroaryl, 5-14 membered spiro ring group,
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • q is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the phrase "as a selection” means that the scheme after "as a selection” and the scheme before “as a selection” are a parallel selection relationship, rather than a further selection in the foregoing scheme.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R is selected from -CR u R l la R l lb ;
  • R 9 and R 9a are each independently selected from H, Ci 4 fluorenyl, C 3 / 5 cyclodecyl or 3 to 5 membered heterocyclic, preferably H or d 2 fluorenyl, and said heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from N, 0 or S;
  • R 12 is selected from the group consisting of H, hydroxy, d- 4 fluorenyl, d- 4- decyloxy, C 3 -5 cyclodecyl or a 3- to 5-membered heterocyclic group, preferably H, d. 2 fluorenyl, d - 2 fluorene An oxy group, a C 3 -5 cyclodecyl group or a 3- to 5-membered heterocyclic group, further preferably H, d 2 fluorenyl or d 2 fluorenyloxy; and the heterocyclic group contains 1 to 2 selected from N , 0 or S atom;
  • R 13 is selected from 11 or 4 - 4 fluorenyl, preferably H or d - 2 fluorenyl, further preferably H;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, further preferably 0.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R 8 is selected from H, d - 4 fluorenyl or d - 4 decyloxy, preferably H or d - 2 fluorenyl, further preferably H or methyl; wherein said fluorenyl or decyloxy group may be further further 0 to 3 substituents selected from F, Cl, -CH 2 F, -CHF 2 or -CF 3 are substituted;
  • R 9 and R 9a are each independently selected from H, d. 4 fluorenyl, C 3 - 5 cyclodecyl or 3 to 5 membered heterocyclic, preferably H or d - 2 fluorenyl, and said heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from N, 0 or S;
  • R 1Q is selected from C 3 -5 cyclodecyl or 3 to 5 membered heterocyclic, preferably C 3 - 5 cyclodecyl, and said heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from N, 0 or S. ;
  • R 13 is selected from 11 or - 4 fluorenyl, preferably 11 or - 2 fluorenyl, further preferably H;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, further preferably 0;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, further preferably 0.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate thereof, pharmacy thereof An acceptable salt, co-crystal or prodrug, wherein:
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, cyano, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl , propargyl, 2-butyn-1-yl, -0-cyclopropyl, -0-cyclobutyl, -0-cyclopentyl, -0-oxacyclopropyl, -0-oxocyclo Butyl, -0-oxocyclopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, oxetanyl
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , hydroxy, cyano, methyl, ethyl, methoxy Base, ethoxy, ethynyl or propargyl;
  • R 4 , R 6 and R 7 are selected from H, and R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, methyl, ethyl, methoxy, -CHF 2 or -CF 3 ; R 5 is further preferably selected from F, Cl, Methyl, methoxy or -CF 3 , more preferably Cl.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof,
  • the fluorenylene group, -CH 2 -, or V may be further further selected from 0 to 3 selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , hydroxy, d - 4 fluorenyl, d - 4 fluorenyloxy Substituted with a C 3 - 4 cyclodecyl or a 3 to 5 membered heterocyclyl substituent, preferably 0 to 2 selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, Substituted by a substituent of a methoxy group or an ethoxy group, further preferably substituted with 0 to 2 substituents selected from F, C1 or methyl; and the heterocyclic group contains 1 to 2 selected from N, 0 Or the atom of S. More preferably, X is selected from
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • Ring Q is selected from C 6 -1Q aryl or 5- to 6-membered heteroaryl, preferably phenyl, thienyl or thiazolyl; said phenyl, thiazolyl, thienyl, aryl or heteroaryl optionally further 0 to 5 R 14 substituted, preferably substituted by 0 to 3 R 14 ;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R 8 , R 9 and R 9a are selected from 11 or 4 - 4 fluorenyl groups, preferably 11 or 2 fluorenyl groups;
  • R 12 is selected from H, hydroxy, d 4 fluorenyl, d 4 methoxy, C 3 -6 cyclodecyl or 3 to 6 membered heterocyclic, preferably H, hydroxy, d - 2 fluorenyl or d - 2 fluorene An oxy group; the heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from N, 0 or S;
  • R 15 is selected from C 3 - 6 cycloalkyl alkyl with 3 to 6-membered heterocyclyl, C 6 14 aryl, 5-12 yuan heteroaryl, 5-12 yuan spiro group, 4-12 yuan bridged ring group.
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, further preferably 0;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, further preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof, co-crystal:
  • R 1 is selected from F or a hydroxyl group
  • R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, hydroxy, cyano, d 4 fluorenyl, d 4 methoxy, -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 alkenyl-R 13 or -(CH 2 ) m - C 2 _ 4 alkynyl group -R 13, or a group of the embankment embankment group optionally further substituted selected from 0-5 F, Cl, -CH 2 F, -CHF 2, -CF 3 , or hydroxy substituents Replaced
  • R u , R u n R l lb are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, cyano, d- 4 fluorenyl, d- 4 methoxy,
  • the fluorenyl or decyloxy group optionally further selected from 0 to 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CH 2 F -CHF 2 , -CF 3 , hydroxy, cyano, CM fluorenyl, d-4 methoxy, -(CH 2 ) m -C 2 - 4 alkenyl-R 13 or -(CH 2 ) m -C Substituted by a substituent of 2 - 4 alkynyl-R 13 ;
  • the heterocyclic group, aryl or heteroaryl group is further optionally 0 to 5 selected from the group consisting of F, Cl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , cyano, hydroxy, d- 4 fluorenyl or d- Substituted by a 4- methoxyl substituent;
  • R 8 , R 9 , 1 3 ⁇ 4 or 1 13 are each independently selected from H or d 4 alkyl;
  • R 12 is selected from H, hydroxy or d 4 fluorenyl
  • R 13 is selected from 11 or - 4 fluorenyl
  • R 15 is selected from C 3 - 6 cycloalkyl alkyl with 3 to 6-membered heterocyclyl, C 6 _i4 aryl, 5-12 yuan heteroaryl, 5-12 yuan spiro ring group,
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • q is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal complex or prodrug thereof, wherein:
  • R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, methyl, ethyl, methoxy, -CHF 2 or -CF 3 , preferably Cl, methyl or methoxy;
  • R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' and R 5 ' are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, hydroxy, cyano, d- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, -(CH 2 ) m -R 15 or -(CH 2 ) m -0-R 15 , preferably H, F, Cl, hydroxy, d- 4 methoxy, -(CH 2 ) m -R 15 or -(CH 2 ) m -0-R 15 , further preferably H, ?
  • fluorenyl or decyloxy optionally further from 0 to 5 selected from the group consisting of F, Cl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , hydroxy, cyano, d- Substituted by a substituent of 4 fluorenyl or d- 4 methoxy, preferably substituted by 0 to 3 substituents selected from the group consisting of F, -CF 3 , hydroxy, d - 2 fluorenyl or d - 2 fluorenyloxy;
  • R 12 is selected from H, hydroxy or d- 4 fluorenyl, preferably d- 4 fluorenyl, further preferably d- 2 fluorenyl;
  • R 13 is selected from 11 or - 4 fluorenyl, preferably H;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0.
  • Preferred embodiments of the present invention include a compound represented by the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, solvate or drug thereof a scientifically acceptable salt, co-crystal complex or prodrug, wherein:
  • R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' and R 5 ' are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl Base, isobutyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, oxa Cyclobutyl, oxolane, -0-cyclopropyl, -0-cyclobutyl, -0-oxa, -0-oxetanyl, -0-oxocyclopentyl, furanyl Thienyl,
  • s ⁇ preferably ⁇ , F, Cl, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, cyclopropyl, oxypropyl, oxe , -0-cyclopropyl, -0-oxopropyl, -0-oxocyclopentyl,
  • R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' and R 5 ' are each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, d- 4 methoxy, -(CH 2 ) m -R 15 or -( CH 2 ) m -0-R 15 , preferably H, F or d- 4 methoxy; said methoxy group optionally further from 0 to 3 selected from the group consisting of F, Cl, -CH 2 F, -CHF 2 Or substituted with a substituent of -CF 3 ;
  • R 12 is selected from 11 or - 4 fluorenyl, preferably 11 or - 2 fluorenyl;
  • R 13 is selected from H
  • R 15 is selected from C 3 - 6 cycloalkyl alkyl with or 3 to 6-membered heterocyclic group, and the heterocyclic group containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, 0 or S atom;
  • n is selected from 0, 1 or 2, preferably 0.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal complex or prodrug thereof, wherein:
  • R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' and R 5 ' are each independently selected from H, F, Cl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, -0-oxetanyl or -0-oxocyclopentyl, preferably H, F or ethoxy.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (III) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal thereof or:
  • R 3 ' and R 4 ' are each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, cyano, amino, d- 4 fluorenyl, d- 4 decyloxy, -(CH 2 ) m -0-R 15 or - (CH 2 ) m -R 15 , wherein the fluorenyl or decyloxy group is further further selected from 0 to 3 selected from the group consisting of F, Cl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , hydroxyl group, cyano group, amino group Substituted with a substituent of d-4 methoxy or d-4 methoxy, preferably 0 to 3 selected from the group consisting of F, Cl, hydroxy, cyano, amino, -(CH 2 ) m -0-R 15 , Substituted by a substituent of d- 4 fluorenyl or d- 4 methoxy;
  • R 12 is selected from H, hydroxy or d 4 fluorenyl
  • R 13 is selected from the group consisting of 11 or 4 - 4 fluorenyl
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (III) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R 3 'and R 4' are each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, d_ 2 embankment group, - (CH 2) m -R 15 or - (CH 2) m -0- R 15;
  • R 12 is selected from From 11 or ⁇ 2 ⁇ base;
  • R 15 is selected from C 3 -4 cyclodecyl or 4 to 6-membered heterocyclic group, and said heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from N or 0;
  • n is selected from 0 or 1.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (III) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R 3 'and R 4 ' are each independently selected from H, F, Cl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl or-0-oxocyclopentyl, preferably F, ethoxy.
  • Preferred embodiments of the invention include a compound of the formula (III) or a stereoisomer, hydrate, solvate or drug thereof a salt, a co-crystal or a prodrug, of which:
  • R u , ⁇ and ! ⁇ 1113 is each independently selected from H, F, -CF 3 , hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy; R 3 ' and R 4 ' are each independently selected from H, F, Cl, methoxy Or ethoxylated.
  • the present invention also relates to a compound represented by the formula (1-1) or a stereoisomer thereof as an intermediate for synthesizing the compound of the formula (I):
  • Y is selected from the group consisting of H, d-4 fluorenyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or acetyl.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1-1) or a stereoisomer thereof, wherein:
  • R is selected from the group consisting of hydroxymethylene, hydroxyethylene, -CH 2 F, -CHFCH 3 , -CH 2 CHF 2 , -C(CH 3 ) 2 F, -CH 2 -0-cyclopropyl, -CH 2 -0-oxopropyl, -CH 2 -0-p-methoxybenzyl, -CH 2 -0-benzoyl, -CH 2 -0-allyl,
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, -0-CH 3 , -0-CH 2 CH 3 , -0-CH 2 F,
  • RR 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Base, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl, 2-butyn-1-yl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso Propyloxy or n-butoxy, and the above groups may optionally be further from 0 to 3 selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , hydroxy, methyl, ethyl Substituted by a substituent of a methoxy or ethoxy group; preferably, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the
  • Ring Q is selected from phenyl, optionally further from 0 to 3 selected from the group consisting of H, F, Cl, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, oxopropyl, oxetanyl, oxa Cyclopentyl, -0-cyclopropyl, -0-cyclobutyl, -0-oxopropyl, -0-oxetanyl, -0-oxocyclopentyl, furyl, thienyl , ⁇ _ ⁇ > , ⁇ - ⁇ -. >o ⁇ x> ° ⁇ o y ° x
  • a substituent preferably from 0 to 3 selected from the group consisting of F, Cl, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, cyclopropyl, Substituted by an oxopropyl, oxetanyl, -0-cyclopropyl, -0-oxacyclopropyl, -0-oxetanyl or-0-oxocyclopentyl substituent When the above-mentioned groups are further substituted, any further is from 0 to 4 such as 1 ⁇ , Cl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyano, methoxy or ethoxy. Substituted by a substituent.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (1-1) and a stereoisomer or tautomer thereof, which is synthesized as a compound of the formula ⁇ :
  • Y is selected from the group consisting of H, d-4 fluorenyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or acetyl.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (1-1) and a stereoisomer or tautomer thereof, which is an intermediate for the synthesis of a compound of the formula (I):
  • R is selected from hydroxymethyl, -CH 2 F, -CHFCH 3 , -CH 2 CHF 2 or -C(CH 3 ) 2 F;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from H, F, Cl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or cyano; ring Q is selected from phenyl, optionally further 0 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, methoxy or ethoxy are substituted.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a compound of the formula I), which process comprises:
  • the compound of the formula (Ia) undergoes a nucleophilic substitution reaction to obtain a compound of the formula (Ib), wherein the compound of the formula (Ib) is hydrolyzed under a strong base to give a compound of the formula (Ic), the compound of the formula (Ic) is acidic.
  • a ring-closing reaction occurs under conditions to obtain a compound of the formula (I);
  • the compound of the formula (Ic) undergoes a ring-closing reaction under acidic conditions to undergo an oxidation reaction to obtain a compound of the formula (I); wherein X, Q, q, R, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined in the compound of the formula (I); I 1 , R 2 and R 3 are each independently preferably a hydroxyl group;
  • L is Cl, Br, I, p-toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl or acetyl;
  • Y is selected from H, d- 4 fluorenyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or acetyl, preferably d- 2 fluorenyl;
  • the nucleophilic substitution reaction of the compound of the formula (I-a') gives the compound of the formula (Ib, the compound of the formula Ib is hydrolyzed under a strong base to obtain a compound of the formula (1-c'), and the formula (l) -c')
  • the compound undergoes a ring closure reaction under acidic conditions to obtain a compound of the formula (I-d'), and the compound of the formula (I-d') is deprotected to obtain a compound of the formula (I);
  • General formula (I-d') The compound undergoes an oxidation reaction and then removes the protecting group P to obtain a compound of the formula (I);
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently preferably a hydroxyl group
  • L is Cl, Br, I, p-toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl or acetyl;
  • P is selected from the group consisting of d- 4 fluorenyl, -C ⁇ C-d- 6 fluorenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzoyl, allyl or silicon decyl, preferably -C ⁇ C-d- 2 fluorenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzoyl or allyl;
  • Y is selected from H, d- 4 fluorenyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or acetyl, preferably d- 2 fluorenyl.
  • the present invention relates to a compound of the formula (1), (II) or (in) or a pharmaceutically acceptable cocrystal thereof, wherein the eutectic is formed by the compound with an amino acid, water and/or other solvent a eutectic, the amino acid being selected from the group consisting of L-phenylalanine, L-valine or L-pyroglutamic acid, the solvent being selected from the group consisting of 1,2-ethanediol, 1,2-propanediol or 1- Methyl-1,2-ethanediol.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the formula (1), (II) or (III) or a stereoisomer, hydrate, solvate thereof, pharmaceutically An acceptable salt, co-crystal or prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the composition comprises an effective amount of a compound of the formula (1), (II) or (in) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof, co-crystal Or a prodrug and/or 1 to 3 other therapeutic agents and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • therapeutic agents preferred in the present invention include:
  • a DPP-IV inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt wherein the DPP-IV inhibitor is preferably linagliptin, sitagliptin, vildagliptin; ), alogliptin (Alogliptin;), saxagliptin (Saxagliptin;), dynaline (Denagliptin;), carbaglin (Carmegliptin;), meglitin (Melogliptin;), deglet Dutogliptin, Teneligliptin, Gemigliptin or Trelagliptin; and/or
  • the therapeutic agent biguanide therapeutic agent is preferably metformin or phenformin
  • the thiazolyldione therapeutic agent is preferably Ciglitazone, Pioglitazone, Rosiglitazone, Troglitazone, Farglitazar or Daglitazone (Darglitazoan), a sulfonylurea therapeutic agent selected from the group consisting of Glimepiride, Tolglybutamide, Glibomuride, Glibenclamide, Glitconazole (Gliquidone) ), Glipizide or Gliclazipe
  • the therapeutic agent of the linnaphine is preferably Nateglinide, Repaglinide or Mitiglinide, ⁇ - The glu
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into a solid oral preparation, a liquid oral preparation, an injection or the like.
  • Oral directly includes tablets, dispersible tablets, dragees, granules, dry powders, capsules and solutions, and injections include small needles, large infusions, and lyophilized powders.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I), (II) or (III) or a stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, cocrystal thereof or a prodrug thereof as sodium Use of a Dependent Glucose Transporter Inhibitor; wherein the use of a sodium-dependent glucose transporter inhibitor is selected from the group consisting of metabolic diseases;
  • the metabolic disease is selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity Symptoms, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, atherosclerosis or hypertension;
  • diabetes is preferably type II diabetes.
  • the present invention also provides a method for treating a metabolic disease, which comprises administering a compound of the formula (I), (II) or (III) of the present invention or a stereoisomer, hydrate or solvent thereof. a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or a prodrug thereof.
  • the metabolic disease described therein is preferably selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia. , obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, atherosclerosis or hypertension.
  • the diabetes described therein is preferably type II diabetes.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, and the groups and compounds involved in the present invention.
  • the nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the carbon isotopes include 12 C, 13 C, and 14 C, and the hydrogen isotopes include helium (H), helium (D, also known as heavy hydrogen ), ⁇ ( ⁇ , also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 0, 17 0 and 18 0, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes including 14 N and 15 N, the fluorine isotope 19 F, the chlorine isotope includes 35 C1 and 37 C1, and the bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • “Mercapto” refers to a straight-chain and branched saturated aliphatic hydrocarbon group, and the main chain includes 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, further preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 Straight and branched groups of up to 4 carbon atoms, most preferably 1 to 2 carbon atoms;
  • fluorenyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl- 1-butyl, 2-methyl-1-butyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pent
  • Alkoxy means a-0-fluorenyl group, wherein the fluorenyl group is as defined above.
  • R e may form a five- or six-membered ring fluorenyl group or a heterocyclic group
  • R a and R d are each independently selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a fluorenyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, a carbonyl group, and an ester group. , a bridged ring group, a spiro ring group or a bicyclic group.
  • Alkoxythio refers to an fluorenyl group attached to a decyloxy group; the fluorenyl fluorenyl group may be substituted or unsubstituted, non-limiting examples of which include, methoxymethyl, methoxyethyl , ethoxymethyl, ethoxyethyl, propoxymethyl, propoxyethyl, 2-propoxymethyl, butoxypropyl, tert-butoxyethyl, pentyloxy a base, a hexyloxyethyl group, a cyclopropoxymethyl group, a cyclopropoxyethyl group, a cyclopropoxypropyl group and a cyclohexyloxymethyl group; when substituted, the substituent is preferably from 1 to 5 selected From F, Cl, Br, I, fluorenyl, cyclodecyl, decyloxy, halodecyl, thiol, hydroxy,
  • an oximeoxy group a cyclodecyl group, a heterocyclic group, a carbonyl group, an ester group, a bridged ring group, a spiro group or a fluorenylene group.
  • Alkenyl means a fluorenyl group as defined herein above containing at least one carbon-carbon double bond, preferably having from 2 to 20 carbon atoms, further preferably from 2 to 12 carbon atoms, more preferably 2 on the backbone Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted to 8 carbon atoms; non-limiting examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butene , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1- Butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl- 1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-hexen
  • Alkynyl means a fluorenyl group as defined herein above containing at least one carbon-carbon triple bond, preferably containing from 2 to 20 carbon atoms, further preferably from 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 on the backbone Alkynyl groups to 4 carbon atoms; alkynyl groups may be substituted or unsubstituted; non-limiting examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butynyl , 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3-hexyl Alkynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-decynyl, 4-decynyl, 3-undynyl
  • Amino means -NH 2 , which may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably 1 to 3 or less, independently selected from the group consisting of an indenyl group, a cyclodecyl group, a halogenated indenyl group.
  • Indolyl refers to -S-fluorenyl or -S- (unsubstituted cycloalkyl), and non-limiting examples include methylthio, ethylthio, propylthio and butylthio.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • Neitro means -N0 2 .
  • Haloalkyl refers to a halo substituted sulfhydryl group as defined herein above, non-limiting examples including monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monobromomethyl, dibromomethyl, Tribromomethyl, 1-fluoroethyl-2-yl, 2-fluoroethyl-2-yl, 1,1-difluoroethyl-2-yl, 1,2-difluoroethyl-2-yl 1,1,1-Fluoroethyl-2-yl, 1-bromoethyl-2-yl, 2-bromoethyl-2-yl and 1,1,1-tribromoethyl-2-yl.
  • Mercaptan means a hydrocarbon in which one or more hydrogen atoms in the thiol group are replaced by a thiol group, and non-limiting examples include methyl mercaptan, ethanethiol, 1,2-dithiol.
  • Haldroxycarbonyl means that the fluorenyl group is substituted by one or more hydroxy groups, preferably by 1, 2 or 3 hydroxy groups, and the fluorenyl group is preferably a lower fluorenyl group; non-limiting examples include hydroxymethyl, 2-hydroxyl Ethyl, 1-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropyl and 2,3-dihydroxypropyl.
  • Cycloalkyl means a saturated monocyclic cyclic hydrocarbon group which may be substituted or unsubstituted, and the ring carbon atom includes 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, further preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • the selectively substituted N, S may be oxidized to various oxidation states; non-limiting examples include oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, oxacyclohexane Hexyl, oxetanyl, azetidinyl, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, azacyclopropenyl, 1,3 dioxo
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Aryl means a substituted or unsubstituted 6 to 14 membered cyclic aromatic group, including a monocyclic aromatic group and a fused ring aromatic group; preferably a 6 to 14 membered aromatic ring, further preferably a 6 to 10 membered aromatic ring, Non-limiting examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl; the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cyclodecyl ring, wherein the ring group is bonded to the parent structure Rings, non-limiting embodiments include:
  • R a and R d are each independently selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a decyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, a carbonyl group, an ester group, a bridged ring group, Spiro group, and ring group.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cyclodecyl ring, wherein the parent structure is
  • R d is each independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, fluorenyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, carbonyl, ester, bridged, spiro, and cyclylene.
  • Arylthio means an -S-aryl or -S-heteroaryl group, as defined herein; examples of arylthio include, but are not limited to, phenylthio, pyridylthio, furylthio, thienyl Thio-, pyrimidinylthio.
  • sidecyl refers to a group formed by the substitution of one or more hydrogen atoms in a silicon formazan with a thiol group, examples including, but not limited to, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyl Methylsilyl and tert-butyldiphenylsilyl.
  • One-button refers to a chemical single bond, such as "a single bond between A and B” means that there is a chemical single bond between A and B, BP: A-B.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or environment may, but need not, occur, including where the event or environment occurs or does not occur, such as: "Alkyl optionally substituted by F” "The thiol group may, but need not, be replaced by F, indicating the case where the thiol group is replaced by F and the case where the thiol group is not substituted by F.
  • substitution means a case where one or more hydrogen atoms in a group are substituted by another group, and if the group is substituted by a hydrogen atom, the group formed is the same as the group substituted by a hydrogen atom.
  • Group is substituted case, for example, amino, alkyl with the CM, d_ 4 embankment group, C 3 _ 6 ring carbon 3 to 6-membered heterocycle optionally further substituted with 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br
  • Substituted or unsubstituted refers to the case where the group may or may not be substituted, and if it is not indicated in the present invention that the group may be substituted, it means that the group is unsubstituted.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to maintaining the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is passed through a non-toxic inorganic or organic base. Or a salt obtained by reacting the free acid with a non-toxic inorganic or organic acid, including alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, lithium salts, etc.; alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, etc.
  • metal salts such as iron salts, copper salts, cobalt salts
  • organic alkali salts such as ammonium salts, triethylamine salts, pyridinium salts, methylpyridine salts, 2,6-lutidine salts, ethanolamine salts, two Ethanolamine salt, triethanolamine salt, cyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, sulfonium salt, isopropylamine salt, trimethylamine salt, tripropylamine salt, triethanolamine salt, diethanolamine salt, ethanolamine salt, two Methylethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, caffeine salt, procaine salt, choline salt, betaine salt, phenicillin salt, glucosamine salt, N-methylglucamine salt, theobromine salt, Triamcinol, sulfonium salt, piperazine salt, morpholine salt, a pyridine salt, a N-ethylpiperidine salt,
  • “Pharmaceutical composition” means a combination of one or more of the compounds described herein or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, or /and
  • One or more clinically used drugs for treating and preventing diabetes include biguanide, thiazolyldione, sulfonylurea, linna (X-glucosidase inhibitor, GLP-1 analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as metformin, phenformin, ciglitazone (Ciglit az0ne ), pyroglitazone (Pioglitazone;), Rogge Rowe ketone (Rosiglitazone;), Troglitazone; Farglitazar, Darglitazoan, Glimepiride, Tolglybutamide, Grid Glibomuride, Glibenclamide, Gliquidone, glipizide, gliclazipe, Nateglinide, repaglinide (Repaglinide), mitiglinide, Acarbose, Voglibose, Miglitol, Exenatide (Exen
  • one or more SGLT-2 inhibitors such as dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, epapi Ipragliflozin, Tofogliflozin, Luseogliflozin, Remogliflozin, Sergliflozin or Ertugliflozin; or/and
  • DPP-IV inhibitors such as linagliptin, sitagliptin, vildagliptin; Alogliptin; saxagliptin; dynaline (Denagliptin), carbaglintin, melogliptin, Dutogliptin, a mixture of Teneligliptin, Gemigliptin or Trelagliptin; and (4) other components, wherein the other components comprise physiological/pharmaceutically acceptable carriers and excipients
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • Carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further depend on the administration of the compound.
  • excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and different types of starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, Granules, lubricants, binders, disintegrators, etc.
  • Prodrug means a compound which can be converted to a biologically active compound of the invention under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying a phenolic group in the compound which can be removed by conventional procedures or in vivo to provide the parent compound.
  • the prodrug of the present invention is administered to a mammalian subject, the prodrug is cleaved to form free hydroxyl groups, respectively.
  • Examples of prodrugs include, but are not limited to, phenolic hydroxyl groups and phosphoric acid sodium salt derivatives of the compounds of the present invention.
  • Co-crystal or “eutectic” refers to a crystal of a compound of the invention and a cocrystal former (CCF) bonded by hydrogen bonding or other non-covalent bonds, wherein the pure state of API and CCF They are all solid at room temperature and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a eutectic is a multi-component crystal that contains both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-component eutectic formed from a neutral solid with a salt or solvate.
  • the "eutectic former” includes, but is not limited to, various pharmaceutically acceptable acids, bases, nonionic compounds, water, amino acids, alcohols or other solvents, non-limiting examples of which include alanine (Ala), hydrazine Acid (Val), leucine (L eu ), isoleucine (Ile), proline (Pro), phenylalanine (Phe), tryptophan (Trp), methionine (Met), glycine (Gly), serine (Ser), threonine (Thr), cysteine (Cys), tyrosine (Tyr), asparagine (Asn), glutamine (Gin), lysine (Lys ), arginine (Arg), histidine (His), aspartic acid (Asp), glutamic acid (Glu), pyroglutamic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, formic acid, Acetic acid, propi
  • X Syndrome refers to the conditions, diseases, and conditions of metabolic syndrome.
  • X Syndrome refers to the conditions, diseases, and conditions of metabolic syndrome.
  • Effective dose refers to an amount of a compound that causes a physiological or medical translation of a tissue, system or subject, which amount is sought, and includes one or more of the conditions or conditions sufficient to prevent treatment when administered to a subject. The amount of a compound that occurs or reduces it to some extent.
  • Solvate means a compound of the present invention or a salt thereof, which further includes a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by intermolecular non-covalent force, and when the solvent is water, it is a hydrate.
  • IC 5Q refers to the half-inhibitory concentration, which is the concentration at which half of the maximum inhibitory effect is achieved.
  • the present invention relates to the substitution of a plurality of substituents, which may be the same or different.
  • the present invention relates to the inclusion of a plurality of heteroatoms, each of which may be the same or different.
  • the method for producing the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof comprises the following method:
  • the nucleophilic substitution reaction of the compound of the formula (Ia) gives a compound of the formula (Ib), and the compound of the formula (Ib) is produced under a strong base Hydrolysis reaction to obtain a compound of the formula (Ic), wherein the compound of the formula (Ic) undergoes a ring closure reaction under acidic conditions to obtain a compound of the formula (I);
  • the compound of the formula (I-c) undergoes a ring-closing reaction under acidic conditions to undergo an oxidation reaction to give a compound of the formula (I); specifically:
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide is used as a reaction solvent, and the compound (Ia) undergoes a nucleophilic substitution reaction at 100 to 120 ° C; preferably, the reaction is stirred for 2 to 20 hours, further Preferably, the reaction is stirred for 2 to 8 hours; (2) in a non-protic or protic solvent under a nitrogen atmosphere, the compound (Ib) is hydrolyzed under a strong base at a suitable temperature to obtain a compound (Ic);
  • the polar aprotic or protic solvent is selected from, but not limited to: tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, methanol, ethanol, tert-butanol or isopropanol, preferably
  • the strong base is selected from, but not limited to: sodium amide, sodium methoxide, sodium e
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, methanol/tetrahydrofuran as a mixed solvent, sodium methoxide as a base, 10 to 35
  • the compound (I-b) is stirred at ° C; wherein it is further preferred to stir the reaction for 2 to 12 hours;
  • the compound (IC) undergoes a ring-closing reaction under acidic conditions at a suitable temperature to obtain a compound (I);
  • the preferred aprotic solvent may be selected from, but Not limited to: chloroform, chloroform, 1,2-dichloroacetamidine, 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile; preferred acids may be selected, but It is not limited to: trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid pyridinium salt, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid;
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, using dichloromethane as a solvent and trifluoroacetic acid as an acid, the compound (Ic) is subjected to a ring closure reaction at 10 to 40 ° C; wherein the stirring reaction is further preferably carried out for 1 to 8 hours. ;
  • the compound (Ic) is subjected to a ring-closing reaction under acidic conditions, and then an oxidation reaction is carried out in an aprotic solvent at a suitable temperature to obtain a compound ⁇ ;
  • the preferred aprotic solvent is selected from, but not Limited to: chloroform, chloroform, 1,2-dichloroacetamidine, 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile;
  • preferred oxidizing agents may be selected from, but not Limited to: hydrogen peroxide, potassium permanganate, oxygen, m-chloroperoxybenzoic acid, mercury oxide, t-butanol peroxide; preferred conditions are: under nitrogen atmosphere, using dichloromethane as solvent, m-chloroperoxybenzene
  • the formic acid is an oxidizing agent, and the ring-closing product of the compound (Ic) is oxid
  • X, Q, q, R, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 are as defined in the definition of the compound of formula (I);
  • the nucleophilic substitution reaction of the compound of the formula (I-a') gives the compound of the formula (Ib, the compound of the formula Ib is hydrolyzed under a strong base to obtain a compound of the formula (I-C'), and the formula (Ic)
  • the compound is subjected to a ring closure reaction under acidic conditions to obtain a compound of the formula (I-d'), and the compound of the formula (I-d') is deprotected to obtain a compound of the formula (I);
  • the compound of the formula (1-d') undergoes an oxidation reaction and then the protecting group P is removed to obtain a compound of the formula 1;
  • a polar aprotic solvent under a nitrogen atmosphere, the compound (Ia undergoes a nucleophilic substitution reaction at a suitable temperature to obtain a compound (I-b') ; wherein a preferred aprotic solvent may be selected, But not limited to: 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile;
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, ruthenium, osmium-dimethylformamide is used as a reaction solvent, and the compound (I-a') undergoes a nucleophilic substitution reaction at 100 to 120 ° C; wherein a stirring reaction is preferred. 8 hours;
  • the compound (Ib is hydrolyzed under a strong base to give the compound (I-c') ;
  • the preferred polar aprotic or The protic solvent is selected from, but not limited to: tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, methanol, ethanol, tert-butanol or isopropanol, preferably a strong base selected from But not limited to: sodium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium aluminum hydride, barium hydroxide;
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, methanol/tetrahydrofuran as a mixed solvent, sodium methoxide as a base, 10 to 35
  • the compound (I-b') is stirred at ° C; wherein the stirring reaction is preferably carried out for 2 to 12 hours;
  • the compound (Ic undergoes a ring-closing reaction under acidic conditions to obtain a compound (I-d') ;
  • the preferred aprotic solvent is selected from , but not limited to: chloroform, chloroform, 1,2-Dichloroacetamidine, 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile;
  • preferred acids may be selected from, but not limited to: trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid , trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid pyridinium salt, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid;
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, using dichloromethane as a solvent and trifluoroacetic acid as an acid, the compound (I-c') undergoes a ring-closing reaction at 10 to 40 ° C; wherein a stirring reaction is preferred. 8 hours;
  • a protic or aprotic solvent the compound (I-d') is deprotected by a protecting group P at a suitable temperature and a catalyst to obtain a compound of the formula 1; wherein a preferred protic or aprotic solvent is selected from the group consisting of: , but not limited to: methanol, ethanol, isopropanol, formic acid, glacial acetic acid, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroacetamidine, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • a preferred protic or aprotic solvent is selected from the group consisting of: , but not limited to: methanol, ethanol, isopropanol, formic acid, glacial acetic acid, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroacetamidine, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or acetonit
  • Preferred catalysts are available: palladium/ Carbon, palladium hydroxide/carbon, ammonium formate and palladium/carbon, boron trichloride, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lithium hydroxide, potassium carbonate-methanol, methanol-sodium methoxide, palladium chloride, tetra-negative Butyl ammonium fluoride, hydrogen fluoride-pyridine or hydrogen fluoride-triethylamine;
  • the preferred reaction conditions are as follows: using dichloromethane as a solvent and boron trichloride as a catalyst, reacting at -40 to 0 ° C, room temperature; wherein the reaction is preferably 1 to 10 hours;
  • the compound (id is oxidized in an aprotic solvent at a suitable temperature, and then the protecting group P is removed to obtain the compound (I);
  • the preferred aprotic solvent may be selected from, but not limited to: dichloro Formamidine, chloroform, 1,2-dichloroacetamidine, 1,4-dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile
  • preferred oxidizing agents may be selected from, but not limited to: hydrogen peroxide, Potassium permanganate, oxygen, m-chloroperoxybenzoic acid, mercury oxide, t-butanol peroxide;
  • the preferred reaction conditions are as follows: under a nitrogen atmosphere, using methylene chloride as a solvent and m-chloroperoxybenzoic acid as an oxidizing agent, the compound CI-d') undergoes an oxidation reaction at 10 to 40 ° C, wherein stirring reaction 1 is preferred. ⁇ 12 hours, the obtained product is removed from the protective group P;
  • R 1 , R 2 and R 3 are selected from a hydroxyl group
  • L is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, hydroxy, p-toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, methanesulfonyl or acetyl;
  • P is selected from a hydroxy protecting group, P is preferably selected from d- 4 fluorenyl, -C ⁇ a C-d- 6 fluorenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzoyl, allyl or silyl protecting group, further preferably a benzyl group, an acetyl group or an allyl group;
  • Y is selected from H, d- 4 fluorenyl, trifluoromethanesulfonyl, methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or acetyl, preferably H, C 4 decyl, methylsulfonyl or acetyl, more preferably methyl.
  • the technical solutions of the present invention are described in detail below with reference to the accompanying drawings and embodiments, but the scope of protection of the present invention includes but is not limited thereto.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 - 6 (ppm).
  • the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm).
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • Thin-layer chromatography (TLCM® silica gel plate is 0.15 mm ⁇ 0.20 mm, and thin layer chromatography is used to separate and purify the product.
  • the specification is 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • conventional reagents such as sodium borohydride, triphenylphosphine, sodium thiosulfate, sodium methoxide, iodine, trifluoroacetic acid, aqueous formaldehyde, imidazole, etc. were purchased from Chengdu Kelon Chemical Reagent Factory; 2-iodobenzoic acid Purchased from Shanghai Demer Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; pyridine purchased from Xiqiao Chemical Co., Ltd.; boron trichloride toluene solution purchased from ACROS; thioacetic acid A purchased from Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 2 L volume.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the room temperature is 20 ° C ⁇ 30 ° C.
  • V/V volume ratio
  • EtOAc EtOAc
  • reaction solution was adjusted to neutrality with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and water and ethyl acetate (100 mL) were added to the mixture and the mixture was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL x 2). Washed with water (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, EtOAc EtOAc. Used in the next step of the reaction.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and the solid was removed by filtration, and the filter cake was washed with 1,2-dichloroethane (30 mL x 4).
  • Second step ((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl) Phenyl)-6-methoxy-2H-tetrahydropyran-2,2-diyl)dimethanol (intermediate 2)
  • Step 3 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-((Acetyl)methyl)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-methoxy-2H-tetrahydropyran-2-yl;)methyl acetate (lc)
  • Step 4 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl -2-indolemethyl-6-methoxy-2H-tetrahydropyran-2-yl)methanol (Id)
  • Step 5 ((lR, 2S, 3S, 4R, 5R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl -8-Oxo-6-thiobicyclo[3.2.1]octano-1-yl)methanol (le)
  • Step 6 (lR, 2S, 3S, 4R, 5R)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(hydroxymethyl)-8-oxo-6 -thiobicyclo[3.2.1] octone-2,3,4-triol (compound 1)
  • Step 3 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-((Acetyl)methyl)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3- (4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-6-methoxy-2H-tetrahydropyran-2-yl;)methyl acetate (2 C )
  • Step 4 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl) Phenyl)-2-indolylmethyl-6-methoxy-2H-tetrahydropyran-2-yl)methanol (2d)
  • reaction solution was cooled in an ice bath, and the pH was adjusted to 5-6 with 1M hydrochloric acid, water (30 mL) and dichloromethane (30 mL) were added, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (10 mL x 2).
  • Step 5 ((lR, 2S, 3S, 4R, 5R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl) Phenyl) -8-oxo-6-thiobicyclo[3.2.1]octyl-1-yl)methanol (2e)
  • Step 6 (lR, 2S, 3S, 4R, 5R)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-1-(hydroxymethyl)- 8-oxo-6-thiobicyclo[3.2.1]octyl-2,3,4-triol (compound 2)
  • the activity of the compounds of the invention was evaluated using the SGLT-2 in vitro inhibition assay.
  • the test method is as follows: The test compound is dissolved in DMSOC dimethyl sulfoxide;) to prepare a stock solution, which is then diluted to the desired concentration.
  • hSGLT-2 cells were plated in 96-well plates and cultured in F12 complete medium. After 48 hours of culture, each well was washed 3 times with a buffer of pH 7.4. A buffer containing different test compounds and [14C]-cx-methyl-glucoside ( ⁇ ⁇ /ml) was added to each well. After incubation at 37 ° C for 2 hours, the reaction was stopped and washed 5 times with buffer. The cells were fully lysed by the addition of 20 ⁇ l of pre-cooled 100 mM NaOH per well. Finally, 80 ⁇ M Microscint 40 was added to each well and examined with a MicroBeta Trilux (PerkinElmer) liquid scintillation test. The test results are shown in Table 1.
  • the activity of the compounds of the present invention in rats was evaluated using a urine glucose test.
  • test compound was administered to each animal at 10 mg/kg, and the control group was administered with physiological saline. After 15 minutes, all animals received oral glucose solution (2 g/kg). After 1 hour, the animals were added with feed. After 24 hours, the urine of the animals was collected, and the urine sugar content was tested using a urine sugar kit. The test results are shown in Table 2.
  • Compound 2 514 Conclusion: The compounds of the invention significantly increase the amount of urinary glucose excretion.
  • hypoglycemic effect of Compound 1 in sugar-loaded mice was evaluated by oral glucose tolerance test (OGTT).
  • SPF grade ICR mice 18-22g, male and female, purchased from Chengdu Dashuo Biotechnology Co., Ltd., animal production certificate number: SCXK (chuan) 2008-24.
  • test compound was formulated into a suspension of 1 mg/ml in 5% DMSO-physiological saline solution.
  • the drug was administered by intragastric administration at a dose of 10 mg/kg.
  • the blank control group was given 5% DMSO-saline.
  • 20% aqueous glucose solution (2 g/kg) was administered, and the blood glucose level of each mouse was measured at 0, 15, 30, 45, 60, and 120 min using a Johnson & Johnson blood glucose meter. Calculate blood glucose AUC (area under the curve;) using Excel statistical software to reduce the ratio.

Abstract

本发明涉及氧杂-硫杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物、制备方法及其用途，具体而言涉及通式（I）所示的氧杂-硫杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物或水合物、溶剂化物、其立体异构体、药学上可接受的盐、共晶体、前药、制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及作为制备钠依赖性葡糖转运蛋白（SGLT）抑制剂的医药用途，其中通式（I）中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

氧杂 -硫杂 -双环「3.2.11辛烷衍生物、 制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及一种新的氧杂 -硫杂 -双环 [3.2.1]辛垸衍生物、 制备方法及含有该衍生物的药 物组合物及其作为治疗剂特别是作为 SGLT抑制剂和在制备治疗代谢性疾病的药物的用途。 背景技术
II型糖尿病是最常见的糖尿病类型， 在世界范围内， II型糖尿病约占所有糖尿病的 90%。 由于现代不健康的生活方式， 如锻炼减少和高热量饮食等原因， II型糖尿病的发病率 呈逐渐增加的趋势。 在 II型糖尿患者中， 由于机体不能有效对胰岛素做出反应， 因此引起 高血糖。 高血糖是心血管疾病、 中风和肾功能衰竭等糖尿病并发症的主要原因， 这些并发 症进一步加重了糖尿病患者的病情。
目前已批准的用于治疗 II型糖尿病上市的药物主要有胰岛素及其类似物、 磺酰脲类、 双胍类、噻唑垸二酮类 CTZDs)、 ex-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、肠促胰岛素激素类似物、 二肽基肽酶抑制剂 (DPP-IV)等。然而，患者长期服用这些降糖药仍不能达到预期的糖化血红 蛋白 (HbAlc)降低指标，而且这些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加和心血管风险等。 这些副作用加重了糖尿病患者的负担。 因此， 迫切需要针对 II型糖尿病开发具有高效、 副 作用少的新型降糖药。
钠依赖性葡萄糖协同转运体 (SGLTs)跨膜蛋白， 特别是其中的 SGLT-2被认为是很有前 景的新型降糖药靶点 （Clinical Diabetes, 2010, 28, 5-10)。 SGLT-2由 SLC5基因编码，主要在 肾近曲小管表达。 约 90%的肾脏葡萄糖重吸收发生在肾皮质近端小管 S1段的上皮细胞中， SGLT-2是负责该过程的主要转运体。 SGLT-2是低亲和力、高容量的转运体，这使得 SGLT-2 可从管腔到肾小管上皮细胞胞浆高效运输葡萄糖和钠离子 (以 1:2 的摩尔比）（Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, 2041-2043)。 事实上， 肾小管对葡萄糖的再吸收非常高效， 在肾脏中过 滤的葡萄糖负荷约为 180克 /天， 但只有很少量最终被排出体外。
研究表明，抑制 SGLT-2可减少机体通过肾脏重吸收葡萄糖的能力， 因此使机体通过尿 液清除体内葡萄糖， 从而达到降低血糖的目的 (Endocrine Reviews, 2011, 32, 515-531)。 在 SGLT-2基因突变的某些家族成员中， 除了尿糖排泄外， 没有明显的肾功能不全、 低血糖或 其它疾病 (J. Am. Soc. Nephrol, 2003, 14, 2873-82)。 一些 SGLT-2抑制剂已经被相继开发， 并 显示了良好的活性和选择性，其中坎格列净 (Canagliflozin)和达格列净 (Dapagliflozin)已上市， 依帕列净 (Empagliflozin)、 埃帕列净 (Ipragliflozin)、 托伏列净 (Tofogliflozin)、 卢斯列净 (Luseogliflozin), 依托列净 (Ertugliflozin)等则处于新药上市申请或临床研究阶段。
目前已公开了一系列的 SGLT-2抑制剂的专利。
(1). WO2012172566A2公 ：
Figure imgf000004_0001
其中， 为单键或不存在；
环 A为单环或多环 C3— 2Q环垸基、 C6— 1Q芳基、 5-10元杂芳基或 3-14元杂环；
环 B为单环或多环 C3— 2Q环垸基、 C6— 1Q芳基、 5-10元杂芳基或 3-14元杂环；
Z代表 -(CH2)nORa、 -ORa、 -OCORa、 -OCOORa、 -OCONRaRb、 12垸基、 C2— 12烯基、 C2— 12炔基、 -CN、 -OCONH2、 -CHO、 -COOH、 -CONH2、 -CONHNH2、 -NH2、 -NHCOOH、 -CH2OH、 -OH、 -SH、 -S03H、 -CH(=NOH)、 -CH(=NCN)、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、 -NRaRb、 -NRaS02Rb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S(0)2Ra、 -S02NRaRb、 -CRa(=NORb)等；
R7为 -H、 -OH或 -OR9;
R8为 -H、 -CHO、 -COOH、 -CONH2、 -OH、 -CH(=NOH)、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、 -CRa(=NORb)、 -ORa或- (CH2)nORa;
或 R7和 R8—起形成饱和或不饱和环， 其中一个或多个亚甲基 (methylene)或次甲基 (； methyne)可以被 0、 S、 NRa或氧代所替代， 该环可以在任意的位置被一个或多个选自 R11 的取代基取代；
R8和 Z 可以一起形成饱和或不饱和环， 其中一个或多个亚甲基 (methylene)或次甲基 (； methyne)可以被 0、 S、 NRa或氧代所替代， 该环可以在任意的位置被一个或多个选自 R11 的取代基取代； 但是， 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
(2). WO2013038429A2 上可接受的盐：
Figure imgf000004_0002
其中、 为单键或不存在;
环 A为单环或多环 C3— 2Q环垸基、 C6— 1Q芳基、 5-10元杂芳基或 3-14元杂环;
环 B代表单环或多环 C3— 2Q环垸基、 C6— 1Q芳基、 5-10元杂芳基或 3-14元杂环; Z代表 -(CH2)nORa、 -ORa、 -OCORa、 -OCOORa、 -OCONRaRb、 d— 12垸基、 C2— 12烯基、 C2— 12炔基、 -CN、 -OCONH2、 -CHO、 -COOH、 -CONH2、 -CONHNH2、 -NH2、 -NHCOOH, -CH2OH、 -OH、 -SH、 -S03H、 -CH(=NOH)、 -CH(=NCN)、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、 -NRaRb、 -NRaS02Rb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S(0)2Ra、 -S02NRaRb、 -CRa(=NORb)等， 其中所述的 d— 12垸基、 C2— 12烯基、 C2—12炔基可选的在任何取代位置被一个或多个选自 R1Q的取代基所取 代；
R7为 -H、 -OH或 -OR9 ;
R8为 -H、 -CHO、 -COOH、 -CONH2、 -OH、 -CH(=NOH)、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、 -CRa(=NORb)、 -ORa或- (CH2)nORa;
或 R7和 R8—起形成饱和或不饱和环， 其中一个或多个亚甲基 (methylene)或次甲基
(； methyne)可以被 0、 S、 NRa或氧代所替代， 该环可以在任意的位置被一个或多个选自 R11 的取代基取代；
R8和 Z 可以一起形成饱和或不饱和环， 其中一个或多个亚甲基 (methylene)或次甲基 (； methyne)可以被 0、 S、 NRa或氧代所替代， 该环可以在任意的位置被一个或多个选自 R11 的取代基取代； 但是， 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
(3). WO2012/019496A1公 通式化合物：
Figure imgf000005_0001
其中- 环 A选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤 素、 垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -0R7、 -S(=0)mR -C(=0)R -C(=0)0R -NR 9或 -C(=0)NR 9的取代基所取代， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自可以独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 炔基、 硝 基、氰基、垸氧基、环垸基、 -0R7、 -S(=0)mR7、 -C(=0)R7、 -C(=0)0R7、 -NR8R9或 -C(=0)NR8R9 的取代基所取代；
或者， R2和 R3可以与相连接的苯基稠和成一个环， 这个环任选为环垸基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸 酯的取代基所取代； 该发明与本发明的化合物结构差异较大。 (4). WO2011109333A1公开了如下的通式化合物或其药学可接受的盐：
Figure imgf000006_0001
其中： 每个 R1A独立地是氢、 垸基、 芳基或杂环； 每个 R6独立地是氢、 羟基、 氨基、 垸基、芳基、氰基、 卤素、杂垸基、杂环、硝基、 -C≡CR6A、 -OR6A、 -SR6A、 -SOR6A、 -S02R6A、 -C(0)R6A、 -C02R6A、 -COOH、 -CON(R6A)(R6A)、 -CONH(R6A)、 -CONH2、 -NHC(0)R6A或 -NHS02R6A; 每个 R7独立地是氢、 羟基、 氨基、 垸基、 芳基、 氰基、 卤素、 杂垸基、 杂环、 硝基、 -C≡CR7A、 -OR7A、 -SR7A、 -SOR7A、 -S02R7A、 -C(0)R7A、 -C02R7A、 -C02H、 -CON(R7A)(R7A)、 -CONH(R7A)、 -CONH2、 -NHC(0)R7A或 -NHS02R7A; n是 1-3 ; 并且 p是 0-2; 该发明与本 发明的化合物结构差异较大。
本发明的目的是介绍一类新型 SGLT抑制剂， 具体而言具有通式 (I)所示的化合物， 经 研究表明， 此类结构的化合物具有良好的 SGLT抑制活性和选择性， 具有用于治疗或缓解 糖尿病及类似疾病的前景。 发明内容
本发明涉及一种通式 (I)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可 接受的盐、 共晶体或前药：
Figure imgf000006_0002
(I)
R选自 -S(=0)n-R8、 -NR9R9a、 -O-R10a或 -CRuRl laRl lb;
R R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_8垸氧基、 -0-C(=0)-R12、
-0-C(=0)-0-R12、 -0-C(=0)-(CH2)m-C6— 14芳基、 -0-(CH2)m-C6— 14芳基、 -O-硅垸基或 -0 2_8烯 基， 其中所述的垸氧基、 芳基或烯基可任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3—8环垸基或 3至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1 至 3个选自 N、 0或 ^=(¾1的原子或基团； 其中当具有多个取代基时， 各取代基可相同或 不同， 下文中类似的描述具有相同的含义， 不再赘述； 当具有多个杂原子时， 各杂原子可 相同或不同， 下文中类似的描述具有相同的含义， 不再赘述； R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8垸基、 d_8垸氧基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -0-(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -0-(CH2)m-C2— 8 炔 基 -R13 、 -(CH2)m-0-R10 、 -(CH2)m-R10 、 -0-C(=0)-NR9R9a 、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9\ ^！^！^或-^^^^ ^-！^， 所述的垸基、垸氧基、烯基或炔基任 选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8 垸基、 C 垸氧基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R1Q、 -(CH2)m-R1Q、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a或-( ¾)„1-8(=0)11-1 8的取代基所取代； 作为选择， R5与 R6、 R6与 R7任一组可以形成一个 3至 8元环， 所形成的环选自环垸 基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 且所形成的杂环基或杂芳基含 1至 3个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团， 且所述的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基- R13、 -(CH2)m-C2.8 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a 或 -(CH2)m-S(=0)n-R8的取代基所取代；
X选自单键、 -NR9-、 -0-、 -C(=0)-、 -S(=0)n -、 d_3亚垸基或 ^)P， 所述的亚垸基或
)P任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 C3— 4环垸基或 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 5个选 自 0或 3(=0)11的原子或基团；
环 Q选自 C6— 14芳基或 5至 14元杂芳基，所述芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 0 至 5个 R14取代， 所述杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
作为选择， 环 Q上任意两个相邻的取代基可以形成一个 3至 8元环， 所形成的环选自 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 而且所形成的杂环基或杂芳基含 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n原子或基团， 且所述的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R14 取代；
R8选自 H、 羟基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6— 14芳基或 5 至 14元杂芳基， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基可任选进一步 被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 8垸基或 d— 8垸氧基 的取代基所取代， 且所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基 团；
R9和 R9a各自独立选自 H、 d— 8垸基、 C3— 8环垸基或 3至 8元杂环基， 其中所述垸基、 环垸基或杂环基可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
R1Q选自 C3_8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6_14芳基、 5至 14元杂芳基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12, 其中所述的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d— 8垸基或 d— 8垸氧基的取代基所取代， 且所述 的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团；
R1Qa选自 H、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6— 14芳基、 5至 14 元杂芳基、 C2— 8烯基 -R13、 C2— 8炔基 -R13、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 其中所述的垸基、 垸 氧基、环垸基、杂环基、芳基、 杂芳基、烯基或炔基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d— 8垸基或 d— 8垸氧基的取代基所取代， 且所述的杂 环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团；
Ru、 Ru n Rllb各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8垸基、 d_8 垸氧基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -0-(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -0-(CH2)m-C2.8 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, -0-C(=0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9\ ^！^！^或-^^^^ ^-！^， 所述的垸基、垸氧基、烯基或炔基任 选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8 垸基、 C 垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2— 8炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R1Q或 -(CH2)m-R1Q 的取代基所取代；
作为选择， Ru、 ^和！^1115任意两个基团可以形成 =0;
作为选择， Ru、 ！^^和 Rl lb任意两个基团可以形成一个 3至 8元环， 所形成的环选自 环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 所形成的杂环基或杂芳基含 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团， 所述的环垸基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基- R13或 -(CH2)m-C2— 8炔 基 -R13的取代基所取代；
R12选自 H、 羟基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6— 14元芳基 或 5至 14元杂芳基， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基可任选进 一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 8垸基或 d— 8垸 氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子 或基团；
R13选自 H、 d_8垸基、 d_8垸氧基、 C3_8环垸基或 3至 8元杂环基， 其中所述的垸基、 垸氧基、环垸基或杂环基可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d— 8垸基或 d—8垸氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
R14选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8 烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -0-(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -0-(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R15、 -(CH2)m-R15、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a 或 -(CH2)m-S(=0)n-R8, 所述的垸基、 垸氧基、 烯基或炔基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯 基 -R13、 -(CH2)m-C2— 8 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R15、 -(CH2)m-R15、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a或 -(CH2)m-S(=0)n-R8的取代基所取代；
R15选自 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6_i4芳基、 5至 14元杂芳基、 5至 14元螺环基、
4至 14元桥环基、 4至 14元并环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12，且所述的环垸基、杂环基、 芳基、 杂芳基、 螺环基、桥环基或并环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、羟基、氰基、硝基、 Ci_8垸基、 Ci_8垸氧基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8 炔基 -R13、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 ^1 91 或-(^¾)111-8(=0)11-1 8的取代基 所取代； 且所述的螺环基、 桥环基或并环基含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基 团， 所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
p选自 0、 1或 2;
q选自 0、 1或 2;
n选自 0、 1或 2;
m选自 0、 1、 2、 3或 4。
本发明中，所述的 "作为选择"是指"作为选择"之后的方案与 "作为选择"之前的方案为并 列选择关系， 而非是在前述方案中的进一步选择。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
R选自 -CRuRl laRl lb;
Ru、 Ru n Rllb各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 -(CH2)m-C2_6烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_6炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10-O-C(=O)-R12 , -0-C(=0)-0-R12或 -NR9R9a， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4烯基 -R13、 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R1()或 -NR9R9a， 进一 步优选 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 2垸基、 d— 2垸氧基、 -(CH2)m-C2— 3烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_3 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R1Q或 -(CH2)m-R1Q， 更优选 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d_2垸基、 d_2垸 氧基、 -(CH2)m-0-R1Q或 -(CH2)m-R1Q ; 其中所述的垸基、垸氧基、烯基或炔基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、羟基、氰基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CH2)m-C2_4 烯基 -R13或 -(CH2)m-C2_4炔基 -R13的取代基所取代，优选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 d— 2垸基、 d— 2垸氧基、 -(CH2)m-C2— 3烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 3炔 基 -R13的取代基所取代；
作为选择， Ru、 ！^^和 Rl lb任意两个基团可以形成一个 3至 6元环， 优选 3至 4元环； 所形成的环选自环垸基或杂环基， 所形成的杂环基含 1至 2个选自 N、 0或 S(=0)n原子或 基团； 所述的环垸基或杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 CM垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代， 优选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 =0、 羟基、 氰 基、 2垸基或 d— 2垸氧基的取代基所取代；
R9和 R9a各自独立选自 H、 Ci_4垸基、 C3_5环垸基或 3至 5元杂环基， 优选 H或 d_2垸 基， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
R1Q选自 ¾_5环垸基、 3至 5元杂环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 优选 -C(=0)-0-R12 或 -C(=0)-R12， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
R12选自 H、羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 C3— 5环垸基或 3至 5元杂环基， 优选 H、 d.2 垸基、 d— 2垸氧基、 C3— 5环垸基或 3至 5元杂环基， 进一步优选 H、 d_2垸基或 d— 2垸氧基； 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
R13选自 11或^— 4垸基， 优选 H或 d— 2垸基， 进一步优选 H;
n选自 0、 1或 2;
m选自 0、 1或 2， 优选 0或 1， 进一步优选 0。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 ！^^和 Rl lb各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-0-CH3或 -0-C(=0)-0-CH2CH3， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -0-环丙基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环戊基、环丙基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环戊基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-0-CH3 或 -0-C(=0)-0-CH2CH3，进一步优选 H、 F、 Cl、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-0-CH3或 -0-C(=0)-0-CH2CH3， 更优选 H、 F、 甲基或甲氧基； 且以上基团可以任 选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正 丙基、 异丙基、 正丁基、 甲氧基、 乙氧基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基或 炔丙基的取代基所取代， 优选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代， 更优选进一步被 0至 3个选自 F、 -CF3、 羟 基、 甲基或甲氧基的取代基所取代。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
R1, R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 -0-CH3、 -0-CH2CH3、 -0-CH2F、 -0-CHF2、 -0-CF3、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-CH2CH3、 -O-苄基、 -O-硅垸基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基， 优选 H、 F、 -0-C(=0)-CH3或羟基， 进一步优选羟基。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d_6垸基、 d_6垸氧 基、 -(CH2)m-C2_6烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_6炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R1Q、 -(CH2)m-R1Q、 -NR9R9a或 -(CH2)m-S(=0)n-R8, 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4 烯基 -R13、 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, ^1 91 ¾或-( ¾)111-8(=0)11-1 8， 进一步优选 H、 F、 Cl、羟基、氰基、 Ci_2垸基、 Ci_2垸氧基、 -(CH2)m-C2_3烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 3 炔基 -R13， 更优选 H、 Cl、 氰基、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基， 更进一步优选 Cl; 且所述的垸基、 垸氧基、 烯基或炔基各自独立地任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13的取代基所取代， 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 d_2垸基 或 d— 2垸氧基的取代基所取代， 进一步优选 F、 Cl、 -CF3、 羟基、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基的 取代基所取代， 更进一步优选 C1或甲基；
R8选自 H、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基， 优选 H或 d— 2垸基， 进一步优选 H或甲基； 其中 所述的垸基或垸氧基可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2或 -CF3的取代基 所取代；
R9和 R9a各自独立选自 H、 d.4垸基、 C3— 5环垸基或 3至 5元杂环基， 优选 H或 d— 2垸 基， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
R1Q选自 C3— 5环垸基或 3至 5元杂环基， 优选 C3— 5环垸基， 且所述的杂环基含有 1至 2 个选自 N、 0或 S的原子；
R13选自 11或 — 4垸基， 优选 11或 — 2垸基， 进一步优选 H;
n选自 0、 1或 2， 优选 0或 1， 进一步优选 0;
m选自 0、 1或 2， 优选 0或 1， 进一步优选 0。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙 氧基、 正丁氧基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 -0- 环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、 环丙 基、 环丁基、 环戊基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基或氧杂环戊基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 氰 基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 乙炔基、 炔丙基或环丙基， 进一步优选 H、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基， 更优选 Cl、 氰基、 甲基或甲氧基； 且以上基团可任 选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙 基、 甲氧基、 乙氧基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基或炔丙基的取代基所取 代， 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 甲基或甲氧基的取代基所取 代。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 乙炔基或炔丙基；
优选地， R4、 R6和 R7选自 H， R5选自 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 -CHF2或 -CF3 ; R5进一步优选自 F、 Cl、 甲基、 甲氧基或 -CF3， 更优选 Cl。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药，
X选自 d_3亚垸基、 -C(=0)-、
Figure imgf000012_0001
；所述的亚垸基、 -CH2-、 或 V可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CF3、羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 C3— 4环垸基或 3至 5元杂环基的取代基所取代， 优选被 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF3、 甲 基、 乙基、 正丙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代， 进一步优选被 0至 2个选自 F、 C1 或甲基的取代基所取代； 且所述杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子。 更优选地， X选自 -CH2-、 -C(CH3)2-、 -CF2-或 ， 进一步优选 -CH2-或 -CF2-。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
环 Q选自 C6— 1Q芳基或 5至 6元杂芳基， 优选苯基、 噻吩基或噻唑基； 所述苯基、 噻唑 基、 噻吩基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R14取代， 优选被 0至 3个 R14取代； 且 所述杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团， 优选含有 1至 2个选自 N、 0 或 S的原子；
n选自 0、 1或 2， 优选 0。
本发明优选方案， 包括通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
R14选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 -(CH2)m-0-R15、 -(CH2)m-R15、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 ^1 或-(^¾)111-8(=0)11-1 8， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 垸基、 d_6垸氧基、 -(CH2)m-0-R15或 -(CH2)m-R15， 进一步优选 H、 F、 Cl、 羟基、氰基、 CM垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-0-R15或 -(CH2)m-R15， 更优选 H、 F、 Cl、羟基、 氰基、 d— 4垸氧基或 -(CH2)m-0-R15， 更进一步优选 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 2垸氧基或 -(CH2)m-0-R15 ;所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 CM垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代， 优选 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2或 -CF3 的取代基所取代；
R8、 R9和 R9a选自 11或^— 4垸基， 优选 11或 — 2垸基；
R12选自 H、 羟基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 C3_6环垸基或 3至 6元杂环基， 优选 H、 羟 基、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基； 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
R15选自 C3— 6环垸基、 3至 6元杂环基、 C6.14芳基、 5至 12元杂芳基、 5至 12元螺环基、 4至 12元桥环基、 4至 12元并环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 优选 _6环垸基、 3至 6 元杂环基、 -C(=0 0-R12或 -C(=0 R12， 进一步优选 C3—5环垸基或 3至 5元杂环基； 且所述 的螺环基、 桥环基或并环基含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团； 所述的杂环 基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团， 优选含有 1至 2个选自 N、 0 或 S的原子；
n选自 0、 1或 2， 优选 0或 1， 进一步优选 0;
m选自 0、 1、 2或 3， 优选 0、 1或 2， 进一步优选 0或 1， 更优选 0。
本发明优选方案， 包括通式 (II)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共结晶 ：
Figure imgf000013_0001
其中- R1选自 F或羟基；
R5选自 H、 F、 Cl、羟基、氰基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CH2)m-C2_4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2_4 炔基 -R13， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3或 羟基的取代基所取代；
Ru、 Ru n Rl lb各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、
-(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, -0-C(=0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12、 ^1 ¾或-(^¾)111-8(=0)11-1 8， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟 基、 氰基、 CM垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13的取代基所 取代；
作为选择， Ru、 ^和！^1115任意两个基团可以形成一个 3至 6元环， 所形成的环选自 环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 所形成的杂环基或杂芳基含 1至 3个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团； 所述的环垸基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代；
R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4 ' 和 R5 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 -(CH2)m-0-R15、 -(CH2)m-R15、 ^1 93或-：¾)111-8(=0)11-1 8， 所述垸基或垸氧基 任选进一步被 0至 5个选自 F、Cl、Br、I、-CH2F、- CHF2、-CF3、羟基、氰基、氨基、 -(CH2)m-0-R15、 6垸基或 d—6垸氧基的取代基所取代；
作为选择， R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4 ' 和 R5 ' 任意相邻的两个基团可以形成一个 4至 6 元环， 所形成的环选自环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 所形成的杂环基或杂芳基含有 1 至 3个选自 N、 0或 3(=(¾1的原子或基团， 且所述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 羟基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的 取代基所取代；
R8、 R9、 1 ¾或1 13各自独立选自 H或 d_4垸基；
R1Q选自 -( ！^；^-^^环垸基、 -(CH2)m-3至 5元杂环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 且 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子； 其中优选 R1Q选自 Cw环烷基、 3至 5 元杂环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 S 的原子；
R12选自 H、 羟基或 d_4垸基；
R13选自 11或 — 4垸基；
R15选自 C3— 6环垸基、 3至 6元杂环基、 C6_i4芳基、 5至 12元杂芳基、 5至 12元螺环基、
4至 12元桥环基或 4至 12元并环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 且所述的环垸基、 杂环 基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代； 且所述的 螺环基、 桥环基或并环基含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团； 所述的杂环基 或杂芳基含有 1至 5个选自 N、0或 S(=0)n的原子或基团，优选 1至 2个选自 N、0或 S(=0)n 的原子或基团；
n选自 0、 1或 2;
q选自 0、 1或 2;
m选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 包括通式 (II)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药， 其中：
R5选自 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 -CHF2或 -CF3， 优选 Cl、 甲基或甲氧基；
1 11、1 和1 1113各自独立选自1^、0、羟基、氰基、^—4垸基、^—4垸氧基、-：¾)111-0-1 1()、 -0-C(=0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12或 -(CH2)m-R1Q， 优选 H、 F、 羟基、 d_4垸基、 d_4垸氧基或 -(CH2)m-0-R10, 进一步优选 H、 F、 羟基、 d_2垸基或 -(CH2)m-0-R1Q ; 所述的垸基或垸氧基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸 氧基、 -(CH2)m-C2_4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2_4炔基 -R13的取代基所取代， 优选 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3或羟基的取代基所取代；
R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4' 和 R5 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 6垸基、 d— 6 垸氧基、 -(CH2)m-R15或 -(CH2)m-0-R15， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-R15或 -(CH2)m-0-R15, 进一步优选 H、 ？或 — 4垸氧基； 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、羟基、 氰基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代， 优选被 0至 3个选自 F、 -CF3、 羟基、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基的取代基所取代；
R10选自 C3— 5环垸基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 优选 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12; R12选自 H、 羟基或 d— 4垸基， 优选 d— 4垸基， 进一步优选 d— 2垸基；
R13选自 11或 — 4垸基， 优选 H;
R15选自 C3— 6环垸基、 3至 6元杂环基、 5至 12元螺环基、 4至 12元桥环基、 4至 12 元并环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 优选 C3_6环垸基、 3至 6元杂环基、 -C(=0)-0-R12 或 -C(=0 R12， 进一步优选 C3—6环垸基或 3至 6元杂环基； 且所述的螺环基、 桥环基或并环 基含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团； 所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、 0 或 3(=0)11的原子或基团， 优选含有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
n选自 0、 1或 2， 优选 0;
m选自 0、 1或 2， 优选 0。
本发明优选方案， 包括通式 (II)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药， 其中：
Ru、 1 和1 1113各自独立选自 H、 F、 Cl、羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 -0-环丙基、 -0- 环戊基、环丙基、环戊基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-OCH3或 -0-C(=0)-OCH2CH3， 优选 H、 F、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-0-环丙基、-0-环戊基、环丙基、环戊基、-0-C(=0;»-CH3、 -0-C(=0)-OCH3或 -0-C(=0)-OCH2CH3， 进一步优选 H、 F、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-OCH3或 -0-C(=0)-OCH2CH3; 且这些基团可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 乙烯 基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基或炔丙基的取代基所取代， 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4' 和 R5 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 -0-环丙基、 -0-环丁 基、 -0-氧杂 、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、 呋喃基、 噻吩基、
Figure imgf000016_0001
或— s ^， 优选 Η、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 环 丙基、 氧杂环丙基、 氧杂环戊基、 -0-环丙基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环戊基、
Figure imgf000016_0002
， 进一步优选 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 环丙基、 -0-环丙基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环戊基； 当以上所述的基团进一步被取代时， 任选进 一步被 0至 4个1^、 Cl、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 氰基、 甲氧基或乙氧基的取代基所 取代， 优选被 0至 4个1^、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代； 本发明优选方案， 包括通式 (II)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药， 其中：
Ru、 Ru^n Rl lb各自独立选自 H、 F、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -0-C(=0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12或 -(CH2)m-0-R1Q， 优选 H、 F、 羟基、 d_2垸基或 d_2垸氧基； 所述的垸基 或垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 d— 2垸基、 d— 2 垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13的取代基所取代， 优选被 0至 3个选 g F、 -CF3、 羟基、 -(CH2)m-C2— 4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13的取代基所取代；
R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4 ' 和 R5 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、羟基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-R15 或 -(CH2)m-0-R15， 优选 H、 F或 d— 4垸氧基； 所述的垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2或 -CF3的取代基所取代；
R10选自 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12;
R12选自 11或 — 4垸基， 优选 11或 — 2垸基；
R13选自 H;
R15选自 C3— 6环垸基或 3至 6元杂环基， 且所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、 0或 S 的原子；
m选自 0、 1或 2， 优选 0。
本发明优选方案， 包括通式 (II)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药， 其中：
Ru、 Ru n Rllb各自独立选自 H、 F、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧 基、 乙氧基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-OCH3、 -0-C(=0)-OCH2CH3、 -0-烯丙基或 -0-炔丙 基， 优选 H、 F、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基或甲基；
R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4' 和 R5 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基、 -0-氧杂环丁基或 -0-氧杂环戊基， 优选 H、 F或者乙氧基。
本发明优选方案， 包括通式 (III)所示的化合物或其立体异构体、 水合物， 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共晶体或 ：
Figure imgf000017_0001
(III)
其中：
Ru、 ！^^和 Rl lb各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R12或 -(CH2)m-0-C(=0)-R12， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3 个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4烯 基 -R13或 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13的取代基所取代， 优选被 0至 3个 F取代；
R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-0-R15或 -(CH2)m-R15， 所述垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代， 优选被 0至 3 个选自 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 -(CH2)m-0-R15、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代；
R12选自 H、 羟基或 d_4垸基；
R13选自 11或^— 4垸基；
R15选自 C3— 5环垸基、4至 6元杂环基、 5至 12元螺环基、 4至 12元并环基、 -C(=0)-0-R12 或 -C(=0 R12， 且所述的环垸基、 杂环基、 螺环基或并环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取 代； 且所述的螺环基或桥环基杂环基含有 0至 3个选自 N或 0的原子， 所述的杂环基含有 1至 3个选自 N或 0的原子；
n选自 0、 1或 2;
m选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 包括通式 (III)所示的化合物或其立体异构体、 水合物， 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 Ru^n Rl lb各自独立选自 H、 F、 羟基、 d_2垸基、 d_2垸氧基、 -0-C(=0)-0-R12 或 -0-C(=0 R12， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3个 F取代；
R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、羟基、 d_2垸氧基、 -(CH2)m-R15或 -(CH2)m-0-R15; R12选自 11或^— 2垸基；
R15选自 C3— 4环垸基或 4至 6元杂环基， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N或 0 的 原子；
m选自 0或 1。
本发明优选方案， 包括通式 (III)所示的化合物或其立体异构体、 水合物， 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 ！^^和 Rl lb各自独立选自 H、 F、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-OCH3或 -0-C(=0)-OCH2CH3， 优选 H、 F、 羟基或甲基；
R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基或 -0-氧杂环戊基， 优 选 F、 乙氧基。
本发明优选方案， 包括通式 (III)所示的化合物或其立体异构体、 水合物， 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 ^和！^1113各自独立选自 H、 F、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基; R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基或乙氧基。
Figure imgf000019_0001
本发明还涉及一种通式 (1-1)所示的化合物或其立体异构体，其作为合成通式 (I)化合物的 中间体:
Figure imgf000019_0002
其中-
X、 环（^、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7与通式 (I)化合物所述定义一致；
Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基。
本发明优选方案， 一种通式 (1-1)所示的化合物或其立体异构体， 其中：
R选自羟基亚甲基、 羟基亚乙基、 -CH2F、 -CHFCH3、 -CH2CHF2、 -C(CH3)2F、 -CH2-0- 环丙基、 -CH2-0-氧杂环丙基、 -CH2-0-对甲氧基苄基、 -CH2-0-苯甲酰基、 -CH2-0-烯丙基、
-CH2-0-C(=0)-CH3、 -CH2-0-C(=0)-0-CH3或 -CH2-0-C(=0)-0-CH2CH3， 优选羟基甲基、
-CH2F、 -CHFCH3、 -CH2CHF2或 -C(CH3)2F;
R1 , R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 -0-CH3、 -0-CH2CH3、 -0-CH2F、
-0-CHF2、 -0-CF3、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-CH2CH3、 -O-苄基、 -O-硅垸基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基， 优选 H、 F、 -0-C(=0)-CH3或羟基；
R R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基或正丁氧基， 且以上基团可 任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基 或乙氧基的取代基所取代； 优选地， R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基或氰基； 环 Q选自苯基， 任选进一步被 0至 3个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔 丁氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、 呋喃基、 噻吩基、 χΟΟ _κχ> ,^ -ιοο -。 >o ^ x> °^oy° x
^<Χ- Ώ^ 0 - X>^0C。 - > 0 0
- Χ - >0 -100 。^ Οθ
"Οθο ύ λ 、£ 0
Figure imgf000020_0001
的取代基所取代， 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 环丙基、 氧杂环丙基、 氧杂环戊基、 -0-环丙基、 -0- 氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基或 -0-氧杂环戊基的取代基所取代； 当以上所述的基团进一步被 取代时， 任意进一步被 0至 4个1^、 Cl、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 氰基、 甲氧基或乙 氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式 (1-1)所示的化合物及其立体异构体或者互变异构体，所述化 合物为合成如通式 ω化合物的 ：
Figure imgf000020_0002
其中-
X、 环（^、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7定义与通式 (I)化合物所述定义；
Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基。
本发明优选方案，一种通式 (1-1)所示的化合物及其立体异构体或者互变异构体，所述化 合物为合成如通式 (I)化合物的中间体：
R选自羟基甲基、 -CH2F、 -CHFCH3、 -CH2CHF2或 -C(CH3)2F;
R1, R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 -0-C(=0)-CH3或羟基；
R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基或氰基； 环 Q选自苯基， 任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙 基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代。 本发明还涉及一种制备通式I)所述化合物的方法， 该方法包括：
Figure imgf000021_0001
(l-c) (I)
通式 (I-a)化合物发生亲核取代反应， 得到通式 (I-b)化合物， 通式 (I-b)化合物在强碱下发 生水解反应， 得到通式 (I-c)化合物， 通式 (I-c)化合物在酸性条件下发生关环反应， 得到通式 (I)化合物；
或者，通式 (I-c)化合物在酸性条件下发生关环反应再发生氧化反应，得到通式 (I)化合物； 其中 X、 Q、 q、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7与通式 (I)化合物所述定义一致； I 1、 R2、 R3各自独立优选羟基；
L为 Cl、 Br、 I、 对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基或乙酰基；
Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基， 优选 d— 2垸 基；
2)
Figure imgf000021_0002
通式 (I-a')化合物发生亲核取代反应， 得到通式 (I-b 化合物， 通式 (I-b 化合物在强碱下 发生水解反应， 得到通式 (l-c')化合物， 通式 (l-c')化合物在酸性条件下发生关环反应， 得到 通式 (I-d')化合物， 通式 (I-d')化合物脱除保护基 P， 得到通式 (I)化合物； 或者， 通式 (I-d')化 合物发生氧化反应再脱除保护基 P， 得到通式 (I)化合物；
其中：
X、 Q、 q、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7与通式 (I)化合物所述定义一致；
R1, R2、 R3各自独立优选羟基；
L为 Cl、 Br、 I、 对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基或乙酰基；
P选自 d— 4垸基、 -C^C -d— 6垸基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、烯丙基或硅垸基， 优选 -C^C -d— 2垸基、 苄基、 对甲氧基苄基、 苯甲酰基或烯丙基；
Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基， 优选 d— 2垸 基。
本发明涉及通式 (1)、 （II)或者 (in)所述的化合物或其药学上可接受的共晶体， 其中所述 的共晶体是所述化合物与氨基酸、 水和 /或其他溶剂形成的共晶体， 所述氨基酸选自 L-苯丙 氨酸、 L-脯氨酸或 L-焦谷氨酸，所述溶剂选自 1,2-乙二醇、 1,2-丙二醇或 1-甲基 -1,2-乙二醇。
本发明涉及一种药物组合物， 所述的组合物包括有效剂量的通式 (1)、 （II)或 (III)所述的 化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药及药学上 可接受的载体或赋形剂。
其中优选所述的组合物包括有效剂量的通式 (1)、 （II)或 (in)所述的化合物或其立体异构 体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药和 /或 1至 3种其他治疗剂及药 学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
本发明优选所述的其他治疗剂包括：
(a) SGLT-2 抑制剂或药学上可接受的盐； 其中所述的 SGLT-2 抑制剂优选达格列净
(Dapagliflozin), 坎格列净 (Canagliflozin)、 阿格列净 (Atigliflozin)、 依帕列净 (Empagliflozin)、 埃帕列净 (Ipragliflozin)、 托伏列净 (Tofogliflozin)、 卢斯列净 (Luseogliflozin)、 瑞格列净 (Remogliflozin), 舍格列净 (Sergliflozin)或依托列净 (Ertugliflozin); 和 /或
(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐； 其中所述的 DPP-IV抑制剂优选利拉列汀 (Linagliptin), 西他列汀 (Sitagliptin；)、 维格列汀 (Vildagliptin；)、 阿格列汀 (Alogliptin；)、 沙格列 汀 (Saxagliptin；)、 地那列汀 (Denagliptin；)、 卡格列汀 (Carmegliptin；)、 美格列汀 (Melogliptin；)、 度格列汀（Dutogliptin)、 替格列汀（Teneligliptin)、 吉格列汀（Gemigliptin)或曲格列汀 (Trelagliptin); 和 /或
(c)双胍类、 噻唑垸二酮类、 磺酰脲类、 列奈类、 ex-葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样 肽 -1 类似物， 或其药学上可接受的盐或前药； 其中所述的治疗剂双胍类治疗剂优选二甲双 胍或苯乙双胍， 噻唑垸二酮类治疗剂优选环格列酮 (Ciglitazone)、 吡咯列酮 (Pioglitazone)、 罗格列酮（Rosiglitazone)、 曲格列酮（Troglitazone)、 发格列酮（Farglitazar)或达格列酮 (Darglitazoan)， 磺酰脲类治疗剂选自格列美脲 (Glimepiride)、 甲苯磺丁脲 (Tolglybutamide)、 格列波脲 (Glibomuride)、格列本脲 (Glibenclamide)、格列喹酮 (Gliquidone)、格列吡嗪 (Glipizide) 或格列齐特 (Gliclazipe), 列奈类治疗剂优选那格列奈 (Nateglinide)、 瑞格列奈 (Repaglinide)或 米格列奈 (Mitiglinide), α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖 (Acarbose^伏格列波糖 (Voglibose) 或米格列醇 (Miglitol) , 胰高血糖素样肽 -1 类似物优选艾塞那肽 (Exenatide)或利拉鲁肽 (Liraglutide)。
本发明所述药物组合物可以制成固体口服制剂、 液体口服制剂、 注射剂等剂型。 口服 直接包括片剂、 分散片、 糖衣剂、 颗粒剂、 干粉剂、 胶囊剂和溶液剂， 注射剂包括小针、 大输液和冻干粉针等。
进一步， 本发明涉及通式 (I) 、 （II)或 (III)所述的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或其前药作为钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂的用途； 其中钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂的用途选自代谢性疾病；
所述的代谢性疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或高血压；
其中糖尿病优选 II型糖尿病。
本发明还提供了一种治疗代谢性疾病的方法， 所述方法包括给药本发明通式 (I) 、 (II) 或 (III)所述的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或其 前药。
其中所述的代谢性疾病优选选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或高血压。
其中所述的糖尿病优选为 II型糖尿病。
除非有相反的陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、 氢、 氧、 硫、 氮或卤素均包括它们的同位素， 及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、 氢、 氧、 硫、 氮或卤素任选进一步被一个或多 个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕（H)、 氘 （D， 又称为重氢 )、 氚 （Τ， 又称为超重氢 )， 氧的同位素包括160、 170和180， 硫的同位 素包括 32S、 33S、 34S和 36S， 氮的同位素包括 14N和 15N， 氟的同位素 19F， 氯的同位素包括 35C1和 37C1， 溴的同位素包括 79Br和 81Br。
"垸基 "是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团， 主链包括 1至 20个碳原子， 优选为 1至 12个碳原子， 进一步优选为 1至 8个碳原子， 更优选为 1至 6个碳原子， 再进一步优选 1 至 4个碳原子的直链与支链基团， 最优选 1至 2个碳原子； 垸基的实例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2- 甲基 -2-丁基、 3-甲基 -2-丁基、 3-甲基 -1-丁基、 2-甲基 -1-丁基、 正己基、 2-己基、 3-己基、 2- 甲基 -2-戊基、 3-甲基 -2-戊基、 4-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -3-戊基、 2-甲基 -3-戊基、 2,3-二甲基 -2- 丁基、 3,3-二甲基 -2-丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,2-二甲基戊基、 2,3-二甲基戊基、 2,4-二甲基戊基、 3,3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基 戊基、 正辛基、 2,2-二甲基己基、 2,3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 3,3- 二甲基己基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基和正癸基； 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 取代基优选为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸 基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基或三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环垸基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、杂芳基、垸基、垸氧基、 环垸基、 杂环垸基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"亚垸基"是指上述垸基去除两个氢原子衍生的直链或支链垸烃， 包括 -(CH2)V-(V为 1至 18的整数 )， 亚垸基实施例包括但不限于亚甲基、 亚乙基和亚丙基； 亚垸基可以是取代的或 未取代的， 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧 基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"垸氧基"是指 -0-垸基， 其中垸基如本文上述定义。 垸氧基可以是取代的或未取代的， 垸氧基实施例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 正戊氧基和正己氧基； 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸 基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与
Re可形成五或六元环垸基或杂环基 Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、垸基、垸氧基、环 垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"垸氧基垸基 "指与垸氧基相连的垸基；垸氧基垸基可以是取代的或未取代的，其非限制 性实施例包括， 甲氧基甲基、 甲氧基乙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 丙氧基甲基、 丙氧 基乙基、 2-丙氧基甲基、 丁氧基丙基、 叔丁氧基乙基、 戊氧基乙基、 己氧基乙基、 环丙氧基 甲基、 环丙氧基乙基、 环丙氧基丙基和环己氧基甲基； 当被取代时， 取代基优选为 1 至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨 基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸 基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"烯基 "是指至少含一个碳 -碳双键组成的如本文上述定义的垸基，优选含有 2至 20个碳 原子， 进一步优选 2至 12个碳原子， 更优选在主链上有 2至 8个碳原子， 烯基可以是取代 的或未取代的； 非限制性实施例包括乙烯基、 烯丙基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2- 丁烯基、 3-丁烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯基、 2-甲基 -1- 丁烯基、 2-甲基 -3-丁烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基 -1- 戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 1-庚烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 4-庚烯基、 1-辛烯基、 3-辛烯 基、 1-壬烯基、 3-壬烯基、 1-癸烯基、 4-癸烯基、 1,3-丁二烯、 1,3-戊二烯、 1,4-戊二烯、 1,4- 己二烯、 3-十一烯基、 4-十二烯基和 4,8,12-十四碳三烯基； 当被取代时， 取代基为 1至 5个 选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc , -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸 基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"炔基"是指包含至少一个碳 -碳三键组成的如本文上述定义的垸基，优选含有 2至 20个 碳原子， 进一步优选 2至 8个碳原子， 更优选在主链上有 2至 4个碳原子的炔基； 炔基可 以是取代的或未取代的； 非限制性实施例包括乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 丁炔基、 2-丁 炔基、 3-丁炔基、 1-甲基 -2-丙炔基、 4-戊炔基、 3-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 2-己炔基、 3- 己炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 4-庚炔基、 3-辛炔基、 3-壬炔基、 4-癸炔基、 3-十一炔基和 4-十二炔基； 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳 基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸 酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m- 烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基 或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂 环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基 或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"氨基 "是指 -NH2， 可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为 1至 3个以 下基团， 独立地选自垸基、 环垸基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧 酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元 环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"垸硫基"是指 -S-垸基或 -S- (未被取代环垸基 )， 非限制性实施例包括甲硫基、 乙硫基、 丙硫基和丁硫基。
"酰基 "或"羰基"是指 -C(=0)-Ra基团， 其中 Ra如上文定义。
"酸"是指 -C(=0)-H。
"=0" 是指本领域通常习惯用法， 是指以双键相连的氧原子， 譬如羰基中与碳原子相 连的双键氧原子。
"硫代 "是指 =s。
"卤素 "是指氟、 氯、 溴、 碘。
"羟基 "是指 -OH。
"氰基 "是指 -C≡N。
"异氰基"是指 -N≡C。
"硝基 "是指 -N02。
"羧酸 "是指 -C(=0)-OH。
"羧酸酯"是指 -C(=0)-0-Rd， Rd选自垸基、 环垸基或杂环基。
"卤代垸基"是指卤素取代的如本文上述定义的垸基，非限制性实施例包括一氟甲基、二 氟甲基、 三氟甲基、 一溴甲基、 二溴甲基、 三溴甲基、 1-氟乙基 -2-基、 2-氟乙基 -2-基、 1,1- 二氟乙基 -2-基、 1,2-二氟乙基 -2-基、 1,1,1-氟乙基 -2-基、 1-溴乙基 -2-基、 2-溴乙基 -2-基和 1,1,1- 三溴乙基 -2-基。
"巯基 "是指 -SH。
"硫醇 "是指垸基中的一个或多个氢原子被巯基取代的烃， 非限制性实施例包括甲硫醇、 乙硫醇、 1,2-二硫醇。
"硫酰基"或"硫代羰基"是指 -C(=S)-Ra基团， 其中 Ra如上文定义。
"羟垸基"是指垸基被一个或多个羟基取代， 优选为被 1、 2或 3个羟基取代， 垸基优选 为低级垸基； 非限制性实施例包括羟甲基、 2-羟乙基、 1-羟乙基、 1,2-二羟基丙基、 1,3-二羟 基丙基和 2,3-二羟基丙基。
"环垸基"是指饱和的单环环烃基， 可以是取代的或未取代的， 环碳原子包括 3至 20个 碳原子，优选 3至 10个碳原子，进一步优选 3至 8个碳原子， 非限制性实施例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基； 当被取代时， 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰 基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元 环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"杂环基"是指取代的或未取代的饱和或不饱和的至少含有 1至 5个选自 N、O、S、S(=C 或 S(=0)2原子或基团的非芳香环系统， 非芳香环系统包含 3至 20个环原子， 优选 3至 10 个环原子，更优选 3至 8个环原子；杂环基环中选择性取代的 N、 S可被氧化成各种氧化态； 非限制性实施例包括氧杂环丙垸基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氧杂环己基、 氧杂环己基、 氧杂环辛基、 氮杂环丙垸基、 氮杂环丁基、 氮杂环戊基、 氮杂环己基、 氮杂环丙烯基、 1,3 二氧环戊基、 1,4-二氧环戊基、 1,3-二氧环戊基、 1,3-二氧环己基、 1,3-二硫环己基、 氮杂环 庚烯基、 吗啉基、 哌嗪基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡喃基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 硫代吗啉基、 二氢吡喃、 噻二唑基、 噁唑基、 二唑基、 吡唑基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2H-1,2-噁嗪基、 2,5-二氢噻吩基、
Figure imgf000028_0001
； 当被取代时， 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环 基、并环基、羟基垸基、 =0、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-R\ -0-(CH2)m-C(=0)-R\ -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺 酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"螺环"是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子 (称螺原子；)的 5至 20元多环基 团， 其可以包含 0至 5个双键， 且可以含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子； 优选为 6 至 14 元， 进一步优选为 6 至 12 元， 更优选 6 至 10 元， 其非限定性实例包括
、O0
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
； 当被取代时， 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环 基、并环基、羟基垸基、 =0、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-R\ -0-(CH2)m-C(=0)-R\ -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺 酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"并环 "是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中 一个或多个环可以含有 0个或多个双键， 且可以是取代的或未取代， 并环体系中的各个环 可以含 0至 5个选自 N、 3(=0)11或0的原子。优选为 5至 20元， 进一步优选为 5至 14元， 更有选 5 至 12 元， 再进一步优选 5 至 10 元； 非限定性实例包括
Figure imgf000029_0001
当被取代时， 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环 基、并环基、羟基垸基、 =0、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-R\ -0-(CH2)m-C(=0)-R\ -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺 酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"桥环"是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有 0至 5个双键，且可以 是取代的或未取代的， 并环体系中的任意环可以含 0至 5个选自 N、 3(=(¾1或0原子或基 团 (其中 n为 0、 1、 2)； 环原子包含 5至 20个原子， 优选为 5至 14个原子， 进一步优选 5 至 12个， 在进一步优选 5至 10个； 非限定性实例包括
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
卤代垸基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥 环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基； Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。
"苄基 "是指 -CH2-苯基。
"芳基 "是指取代的或未取代的 6至 14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基; 优选 6至 14元芳香环， 进一步优选 6至 10元芳香环， 其非限制性实例包括苯基、 萘基、 蒽基和菲基； 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接 一起的环 基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000030_0003
当被取代时， 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸 基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 -ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基。 Ra与 Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基、 并环基。
"杂芳基"是指取代或未取代的 5至 14元芳香环， 且含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团， 优选 5至 10元杂芳香环， 进一步优选 5至 6元； 杂芳基的非限制性实施例包 括但不限于吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡喃基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 吗啉、 硫代吗啉、 1,3-二噻垸、 苯并咪唑、 哌叮基、 苯并咪唑、 苯并吡啶、 吡咯并吡啶； 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母 体 结 构 连 接 在 一 Χ>"(Χ>
Figure imgf000031_0001
当被取代时， 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 环垸基、 垸氧基、 卤代垸 基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基垸基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)m-C(=0)-Ra、 -0-(CH2)m-C(=0)-Ra、 -(CH2)m-C(=0)-NRbRc、 -(CH2)mS(=0)nRa、 -(CH2)m -烯基 -Ra、 -ORd或 -(CH2)m -炔基 -Ra (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅垸基或 -NRbRe， 其中 Rb与 Re各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基， 作为选择， Rb与 Re可形成五或六元环垸基或杂环基。 Ra与
Rd各自独立选自芳基、 杂芳基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基、 并环基。
"芳基硫基"是指如本文定义的 -S-芳基或 -S-杂芳基；芳基硫基实例包括但不限于苯硫基、 吡啶基硫基、 呋喃基硫基、 噻吩基硫基、 嘧啶基硫基。
"硅垸基"是指硅甲垸中的一个或多个氢原子被垸基取代所形成的基团，实施例包括但不 限于三甲基硅基、 三乙基硅基、 叔丁基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基。
"单键 "是指化学单键， 例如" A与 B之间为一个单键"表示 A与 B之间存在一个化学单 键， BP : A-B。
"任选 "或"任选地 "是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件 或环境发生或不发生的场合， 如： "任选被 F取代的垸基"指垸基可以但不必须被 F取代， 说明包括垸基被 F取代的情形和垸基不被 F取代的情形。
"取代"是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形， 如果所述的基团被氢 原子取代， 形成的基团与被氢原子取代的基团相同。 基团被取代的情形， 例如氨基、 CM 垸基、 d_4垸氧基、 C3_6碳环、 3至 6元杂环任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、氰基、氨基、 CM垸基或 CM垸氧基的取代基所取代， 形成的基团包括但不限于甲基、 氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、 -CH2OCH3、 -CH2SH、 -CH2CH2CN、 -CH2NH2、 -NHOH、 -NHCH3、 -OCH2CK -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2NH2、 -OCH2CH2SH、 -OCH2CH2OH、 1-羟基环丙基、
2-羟基环丙基、 2-氨基环丙基、 4-甲基呋喃基、 2-羟基苯基、 4-氨基苯基、 苯基。
"取代或未取代的"是指基团可以被取代或不被取代的情形， 若在本发明中没有指出 基团可以被取代， 则表示该基团为未取代的情形。
"作为选择"是指 "作为选择"之后的方案与 "作为选择"之前的方案为并列关系， 而不是在前方案中的进一步选择情形。
"药学上可接受的盐 "或"其药学上可接受的盐 "指的是保持游离酸或游离碱的生物有效 性和特性， 且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱， 或所述的游离酸通过与无毒的 无机酸或有机酸反应获得的那些盐， 包括碱金属盐， 如钠盐、 钾盐、 锂盐等； 碱土金属盐， 如钙盐、 镁盐等； 其他金属盐， 如铁盐、 铜盐、 钴盐； 有机碱盐， 如铵盐、 三乙胺盐、 吡 啶盐、 甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 三乙醇胺盐、 环己胺盐、 乙二胺盐、 胍盐、 异丙基胺盐、 三甲基胺盐、 三丙基胺盐、 三乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 乙 醇胺盐、 二甲基乙醇胺盐、 二环己基胺盐、 咖啡碱盐、 普鲁卡因盐、 胆碱盐、 甜菜碱盐、 苯明青霉素盐、 葡萄糖胺盐、 N-甲基葡糖胺盐、 可可碱盐、 氨丁三醇盐、 嘌吟盐、 哌嗪盐、 吗啉盐、 哌啶盐、 N-乙基哌啶盐、 四甲基胺盐、 二苄基胺盐和苯基甘氨酸垸基酯盐； 氢卤 酸盐， 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢碘酸盐、 氢溴酸盐； 无机酸盐， 如硝酸盐、 硫酸盐、 高氯 酸盐、 磷酸盐； 低级垸磺酸盐， 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺酸盐； 芳基磺酸盐， 如 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐； 有机酸盐， 如蚁酸盐、 富马酸盐、 甲酸盐、 三氟乙酸盐、 糠酸 盐、 葡萄糖酸盐、 谷氨酸盐、 乙醇酸盐、 羟乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 扁 桃酸盐、 粘液酸盐、 双羟萘酸盐、 泛酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 磺胺酸盐、 酒石酸盐、 丙二酸盐、 2-羟基丙酸盐、 柠檬酸盐、 水杨酸盐、 草酸盐、 羟乙酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 半乳 糖醛酸盐、 枸橼酸盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 门冬氨酸盐、 肉桂酸盐。
"药物组合物 "表示一种或多种文本所述化合物或其生理学 /药学上可接受的盐或前体药 物的组合， 或 /和
(1)一种或多种临床上使用的用于治疗、预防糖尿病的药物， 所述的临床上使用的用于 治疗、 预防糖尿病的药物包括双胍、 噻唑垸二酮、 磺酰脲、 列奈、 （X-葡萄糖苷酶抑制剂、 GLP-1 类似物或其药学上可接受的盐， 例如二甲双胍、 苯乙双胍、 环格列酮 (Ciglitaz0ne)、 吡咯列酮（Pioglitazone；)、 罗格列酮（Rosiglitazone；)、 曲格列酮（Troglitazone；)、 发格列酮 (Farglitazar),达格列酮 (Darglitazoan)、格列美脲 (Glimepiride)、 甲苯磺丁脲 (Tolglybutamide)、 格列波脲（Glibomuride)、 格列本脲（Glibenclamide)、 格列喹酮（Gliquidone)、 格列吡嗪 (glipizide), 格列齐特 (gliclazipe)、 那格列奈 (Nateglinide)、 瑞格列奈 (Repaglinide)、 米格列奈 (mitiglinide), 阿卡波糖 (Acarbose)、 伏格列波糖 (Voglibose)、 米格列醇 (Miglitol)、 艾塞那肽 (Exenatide)或利拉鲁肽 (Liraglutide)； 或 /和
(2) 一种或多种 SGLT-2抑制剂， 所述的 SGLT-2抑制剂例如达格列净 (Dapagliflozin)、 坎格列净 (Canagliflozin)、 依帕列净 (Empagliflozin)、 埃帕列净 (Ipragliflozin)、 托伏列净 (Tofogliflozin), 卢斯列净 (Luseogliflozin)、 瑞格列净 (Remogliflozin)、 舍格列净 (Sergliflozin) 或依托列净 (Ertugliflozin); 或 /和
(3) 一种或多种 DPP-IV抑制剂， 所述的 DPP-IV抑制剂例如利拉列汀 (Linagliptin)、 西 他列汀 (Sitagliptin；)、 维格列汀 (Vildagliptin；)、 阿格列汀 (Alogliptin；)、 沙格列汀 (Saxagliptin；)、 地那列汀（Denagliptin)、 卡格列汀（Carmegliptin)、 美格列汀（Melogliptin)、 度格列汀 (Dutogliptin), 替格列汀 (Teneligliptin)、 吉格列汀 (Gemigliptin)或曲格列汀 (Trelagliptin); 与 (4)其他组成成分的混合物， 其中其它组分包含生理学 /药学上可接受的载体和赋形剂； 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
"载体 "指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性 的载体或稀释剂。
"赋形剂"指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的 实例包括但不限于碳酸钙、 磷酸钙、 各种糖和不同类型的淀粉、 纤维素衍生物 (包括微晶纤 维素)、 明胶、 植物油、 聚乙二醇类、 稀释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等。
"前药 "是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化 合物。 本发明的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备， 该修饰可以按常规的操作或 在体内被除去， 而得到母体化合物。 当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时， 前体药 物被割裂而分别形成游离的羟基。 前药的例子包括， 但不限于本发明化合物的酚羟基和磷 酸成钠盐衍生物。
"共晶体"或"共晶"是指本发明化合物和共晶形成物 （cocrystal former, CCF)在氢键或其 他非共价键的作用下结合而成的晶体， 其中 API和 CCF的纯态在室温下均为固体， 并且各 组分间存在固定的化学计量比。 共晶是一种多组分晶体， 既包含两种中性固体之间形成的 二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述"共晶形成物"包括但不限 于各种药学上可接受的酸、 碱、 非离子化合物、 水、 氨基酸、 醇或其他溶剂， 其非限制性 实例包括丙氨酸（Ala)、 缬氨酸 （Val)、 亮氨酸 （Leu)、 异亮氨酸 （Ile)、 脯氨酸 （Pro)、 苯丙 氨酸 （Phe)、 色氨酸 （Trp)、 蛋氨酸 （Met)、 甘氨酸 （Gly)、 丝氨酸 （Ser)、 苏氨酸 （Thr)、 半 胱氨酸 （Cys)、酪氨酸 （Tyr)、天冬酰胺 （Asn)、谷氨酰胺 （Gin)、赖氨酸 （Lys)、精氨酸 （Arg)、 组氨酸 （His)、 天冬氨酸 （Asp)、 谷氨酸 （Glu)、 焦谷氨酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 氢溴酸、 盐酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 苯乙酸、 水杨酸、 褐藻酸、 氨茴酸、 樟脑酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 蚁酸、 富马酸、 糠酸、 葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 羟 乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘液酸、 双羟萘酸、 泛酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 磺胺酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 丙二酸、 2-羟基丙酸、 草酸、 羟乙酸、 葡萄糖醛酸、 半乳糖 醛酸、 枸橼酸、 赖氨酸、 精氨酸、 门冬氨酸、 肉桂酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸或三 氟甲磺酸、 氨、 异丙基胺、 三甲基胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙基胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 三乙醇胺、 二甲基乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、 二环己基胺、 咖啡碱、 普鲁卡因、 胆碱、 甜菜碱、 苯明青霉素、 乙二胺、 葡萄糖胺、 甲基葡糖胺、 可可碱、 氨丁 三醇、 嘌吟、 哌嗪、 哌啶、 N-乙基哌啶、 甲醇、 乙醇、 丁炔二醇、 1 ,2-丙二醇、 （R)l ,2-丙二 醇、 （S)l ,2-丙二醇或 1-甲基 -1 ,2-乙二醇。
"X 综合症 "是指代谢综合症的病症、 疾病和疾患。 详细描述见 Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab.,1997,82,727-734。
"有效剂量"指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的， 包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减 轻至某种程度的化合物的量。
"溶剂化物"指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非 化学计量的溶剂， 当溶剂为水时， 则为水合物。
"IC5Q"指半数抑制浓度， 指达到最大抑制效果一半时的浓度。
本发明涉及到被多个取代基取代时， 各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时， 各杂原子可以相同或不相同。 本发明化合物的合成方法
本发明通式 (I)所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体的制备方法， 包括如下方 法：
(I)
Figure imgf000034_0001
l-c
通式 (I-a)化合物发生亲核取代反应， 得到通式 (I-b)化合物， 通式 (I-b)化合物在强碱下发 生水解反应， 得到通式 (I-c)化合物， 通式 (I-c)化合物在酸性条件下发生关环反应， 得到通式 (I)化合物；
或者，通式 (I-c)化合物在酸性条件下发生关环反应再发生氧化反应，得到通式 (I)化合物； 具体而言：
(1)氮气氛下， 极性非质子性溶剂中， 在适宜的温度下， 化合物 (I-a)发生亲核取代反应， 得到化合物 (Ι-b); 其中优选的非质子性溶剂可选自， 但不限于： 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为反应溶剂， 100~120'C下化 合物 (I-a)发生亲核取代反应； 优选搅拌反应 2~20小时， 进一步优选搅拌反应 2~8小时； (2)氮气氛下， 非质子性或质子性溶剂中， 在适宜的温度下， 化合物 (I-b)在强碱下发生 水解反应， 得到化合物 (I-c); 其中优选的极性非质子或质子性溶剂选自， 但不限于： 四氢呋 喃、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 叔丁醇或异丙醇， 优选的强碱选自， 但不限于： 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 氢氧 化钡；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以甲醇 /四氢呋喃为混合溶剂， 甲醇钠作碱， 10~35
°C下化合物 (I-b)搅拌反应； 其中进一步优选搅拌反应 2~12小时；
(3)氮气氛下， 非质子性溶剂中， 在适宜的温度下， 化合物 (I-C)在酸性条件下发生关环 反应， 得到化合物 (I); 其中优选的非质子性溶剂可选自， 但不限于： 二氯甲垸、 氯仿、 1,2- 二氯乙垸、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈； 优选的酸可选自， 但不限 于： 三氟乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 对甲苯磺酸吡啶盐、 盐酸、 硫酸、 醋 酸；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以二氯甲垸为溶剂， 以三氟乙酸为酸， 10~40°C下 化合物 (I-c)发生关环反应； 其中进一步优选搅拌反应 1~8小时；
或者， 化合物 (I-c)在酸性条件下发生关环反应后， 再在非质子性溶剂中， 在适宜的温度 下发生氧化反应， 得到化合物 ω; 其中优选的非质子性溶剂可选自， 但不限于： 二氯甲垸、 氯仿、 1,2-二氯乙垸、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈； 优选的氧化剂 可选自， 但不限于： 双氧水、 高锰酸钾、 氧气、 间氯过氧苯甲酸、 氧化汞、 过氧化叔丁醇； 其中优选条件为： 氮气氛下， 以二氯甲垸为溶剂， 以间氯过氧苯甲酸为氧化剂， 10~40 °C下化合物 (I-c)的关环产物发生氧化反应； 其中进一步优选搅拌反应 1~12小时；
其中：
X、 Q、 q、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6或 R7与通式 (I)化合物所述定义一致；
F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基或乙酰基；
Figure imgf000036_0001
l-d'
通式 (I-a')化合物发生亲核取代反应， 得到通式 (I-b 化合物， 通式 (I-b 化合物在强碱下 发生水解反应， 得到通式 (I-C')化合物， 通式 (I-c 化合物在酸性条件下发生关环反应， 得到 通式 (I-d')化合物， 通式 (I-d')化合物脱除保护基 P， 得到通式 (I)化合物；
或者， 通式 (l-d')化合物发生氧化反应再脱除保护基 P， 得到通式①化合物；
具体而言：
(1)氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物 (I-a 发生亲核取代反应， 得到化合物 (I-b'); 其中优选的非质子性溶剂可选自， 但不限于： 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为反应溶剂， 100~120'C下化 合物 (I-a')发生亲核取代反应； 其中优选搅拌反应 2~8小时；
(2)氮气氛下， 非质子性或质子性溶剂中， 在适宜的温度下， 化合物 (I-b 在强碱下发生 水解反应， 得到化合物 (I-c'); 其中优选的极性非质子或质子性溶剂选自， 但不限于： 四氢 呋喃、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、叔丁醇或异丙醇， 优选的强碱选自， 但不限于： 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 氢氧 化钡；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以甲醇 /四氢呋喃为混合溶剂， 甲醇钠作碱， 10~35
°C下化合物 (I-b')搅拌反应； 其中优选搅拌反应 2~12小时；
(3)氮气氛下， 非质子性溶剂中， 在适宜的温度下， 化合物 (I-c 在酸性条件下发生关环 反应， 得到化合物 (I-d'); 其中优选的非质子性溶剂可选自， 但不限于： 二氯甲垸、 氯仿、 1,2-二氯乙垸、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈； 优选的酸可选自， 但 不限于： 三氟乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 对甲苯磺酸吡啶盐、 盐酸、 硫酸、 醋酸；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以二氯甲垸为溶剂， 以三氟乙酸为酸， 10~40°C下 化合物 (I-c')发生关环反应； 其中优选搅拌反应 1~8小时；
(4)质子或非质子性溶剂中， 在适宜的温度和催化剂下， 化合物 (I-d')脱除保护基 P， 得 到通式①化合物； 其中优选的质子或非质子性溶剂可选自， 但不限于： 甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 甲酸、 冰醋酸、 二氯甲垸、 氯仿、 1,2-二氯乙垸、 甲苯、 乙醚、 四氢呋喃或乙腈， 优选 的催化剂可选用： 钯 /炭、氢氧化钯 /炭、 甲酸铵和钯 /炭、三氯化硼、三氟乙酸、盐酸、硫酸、 磷酸、 氢氧化锂、 碳酸钾-甲醇、 甲醇-甲醇钠、 氯化钯、 四正丁基氟化铵、 氟化氢-吡啶或 氟化氢-三乙胺；
其中优选的反应条件为： 以二氯甲垸为溶剂， 三氯化硼作催化剂， 在 -40~0°C， 室温反 应； 其中优选反应 1~10小时；
或者， 化合物 (i-d 在非质子性溶剂中， 适宜的温度下发生氧化反应， 再脱除保护基 P， 得到化合物 (I); 其中优选的非质子性溶剂可选自， 但不限于： 二氯甲垸、 氯仿、 1,2-二氯乙 垸、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈； 优选的氧化剂可选自， 但不限于： 双氧水、 高锰酸钾、 氧气、 间氯过氧苯甲酸、 氧化汞、 过氧化叔丁醇；
其中优选的反应条件为： 氮气氛下， 以二氯甲垸为溶剂， 以间氯过氧苯甲酸为氧化剂， 10~40°C下化合物 CI-d')发生氧化反应， 其中优选搅拌反应 1~12小时， 所得产物再脱除保护 基 P;
其中：
X、 Q、 q、 R、 R4、 R5、 R6或 R7与通式 (I)化合物所述定义一致；
R1, R2和 R3选自羟基；
L选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基或乙酰基； P选自羟基保护基， P优选自 d— 4垸基、 -C^C -d— 6垸基、 苄基、 对甲氧基苄基、 苯甲 酰基、 烯丙基或硅基保护基， 进一步优选苄基、 乙酰基或烯丙基；
Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基， 优选 H、 C 4垸基、 甲磺酰基或乙酰基， 进一步优选甲基。 具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围包括但是不 限于此。 化合物的结构是通过核磁共振（NMR)和 /或质谱（MS)来确定的。
NMR位移 （δ) 以 10- 6(ppm)的单位给出。
NMR 的测定是用 （Bruker ADVANCE III 400) 核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO-d6)， 氘代氯仿 （CDC13)， 氘代甲醇 （CD3OD)， 内标为四甲基硅垸（TMS)， 1HNMR 信息以下列格式来列表： 化学位移 （多重峰 (s,单峰； d,双重峰； t,三重峰； q, 四重峰； m, 多重峰 )，质子数 )。
MS的测定用 （Agilent 6120B(ESI))。
HPLC的测定使用安捷伦 1260DAD高压液相色谱仪（Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm)。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLCM吏用 的硅胶板采用的规格是 0.15 mm~0.20 mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm~0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
化合物名称使用 ChemBioDraw ultra 12工具命名。
无特殊说明， 硼氢化钠、 三苯基磷、 硫代硫酸钠、 甲醇钠、 碘、 三氟乙酸、 甲醛水溶 液、咪唑等常规试剂购买于成都市科龙化工试剂厂； 2-碘酰苯甲酸购买于上海德默医药科技 有限公司； 吡啶购买于西陇化工股份有限公司； 三氯化硼甲苯溶液购买于 ACROS ; 硫代乙 酸甲购买于国药集团化学试剂有限公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 2L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温温度为 20°C~30°C。
Bn: 苄基；
Et: 乙基；
Ac: 乙酰基；
Me: 甲基；
w/w: 质量百分比；
V/V: 体积比。
中间体 1
((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (中间体 1) ((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-methoxytetrahydro- -pyran-2,2-diyl)dimethanol
Figure imgf000039_0001
1A 1 B 中间体 1 第一步：（2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H- 四氢吡喃 -2-甲醛 (1B)
(2S,3 S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6- methoxytetrahydro-2H-pyran-2-carbaldehyde
Figure imgf000039_0002
将 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢 吡喃 -2-基)甲醇化合物（1A) (25 g, 35.3 mmol， 上海喀露蓝科技有限公司）溶于 1,2-二氯乙 垸（300 mL)， 室温下加入 2-碘酰苯甲酸 （27 g, 95.3 mmol)， 升温至回流 6小时。 将反应液 冷至室温， 过滤除去固体， 滤饼用 1,2-二氯乙垸（50 mL x 3)洗涤。有机相分别以硫代硫酸 钠 （100 mL x 2, w/w= 10%)、饱和碳酸氢钠溶液（200 mL)、饱和食盐水（200 mL)洗涤， 无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色糖浆状物 (2S,3R,4S,5S,6S 3,4,5-三 (苄氧基；) -6-(4-氯 -3-(4- 乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-甲醛（lB) (25 g)， 未经纯化直接用于下步反应。
第二步： （(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 2H- 四氢吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (中间体 1)
((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-methoxytetrahydro- 2H-pyran-2,2-diyl)dimethano
Figure imgf000039_0003
将 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢 吡喃 -2-甲醛（lB) (7 g, lO mmol)溶于异丙醇 /二氧六环的混合溶剂 （70 mL, V/V = 18: 1) 中， 室温下依次加入氢氧化钠 （0.8 g, 20 mmol)和甲醛水溶液（20 g, 250 mmol, w/w= 37%), 室 温搅拌反应 48小时。 用饱和氯化铵水溶液调节反应液至中性， 向反应液中加水及乙酸乙酯 各 100 mL，分液，水层用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取，合并有机相， 以饱和食盐水（100 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 （V/V) = 5: 1 ~ 1 : 1), 混合物不经分离直接用于下步反应。
将上述混合物的一部分 （1.9 g, 2.58 mmol) 溶于四氢呋喃 /甲醇的混合溶剂 （20 mL, V/V = 2:3) 中，分批加入硼氢化钠 （196 mg, 5.16 mmol), 室温搅拌反应 2小时。冰浴冷却反 应液， 用 1M盐酸调节 pH值至 3~4， 向反应液加入水及二氯甲垸各 50 mL， 分出有机层， 水层用二氯甲垸（30 mL x 2)萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水（50 mL)洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 （V/V) = 5: 1 ~ 3.5: 1)， 得黄色糖浆状 物 ((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2,2-二基)二甲醇（中间体 1) (1.4 g, 两步产率 25%)。
MS m/z (ESI): 761.1 [M+Na+] ;
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.21 - 7.34 (m, 16 H), 7.00-7.06 (m, 4 H), 6.79 (d, 2 H), 4.89
- 4.98 (m, 3 H), 4.68 (d, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.24-4.32 (m, 2 H), 3.76-3.93 (m, 8 H), 3.61 (brs, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.91 (brs, 1 H), 1.32 (t, 3 H)。
中间体 2
((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢 吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (中间体 2)
((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-6- methoxytetrahydro-2H-pyran-2,2-diyl)dimethanol
Figure imgf000040_0001
第一步： （2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-甲氧 基 -2H-四氢吡喃 -2-甲醛 (2B)
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-6- methoxytetrahydro-2H-pyran-2-carbaldehyde
Figure imgf000041_0001
将 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三（苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基）苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲醇化合物 （2A) (11 g, 15.2 mmol)溶于 1,2-二氯乙垸（110 mL)，室温下 加入 2-碘酰苯甲酸 （13.6 g, 48.6 mmol)， 升温至回流 8小时。 将反应液冷至室温， 过滤除去 固体， 滤饼用 1,2-二氯乙垸（30 mL x 4)洗涤。 有机相分别用硫代硫酸钠 （50 mL x 2, w/w= 10%)、 饱和碳酸氢钠溶液（50 mL)洗涤， 合并水相， 以二氯甲垸（50 mL x 2)萃取， 合并 有机相， 以饱和食盐水（100 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得到黄色糖浆状物 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡 喃 -2-甲醛（2B) (l l g)， 未经纯化直接用于下步反应。
第二步： （(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (中间体 2)
((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-6- methoxytetrahydro-2H-pyran-2, -diyl)dimethanol
Figure imgf000041_0002
将 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟苯基)甲基]苯基) ]-6-甲氧 基 -2H-四氢吡喃 -2-甲醛（2B) (11 g, 15.2 mmol)溶于异丙醇 /二氧六环的混合溶剂 （110 mL, V/V = 18: 1) 中， 室温下依次加入氢氧化钠 （1.2 g, 30.4 mmol)和甲醛水溶液（30.8 g, 380 mmol, w/w= 37%), 室温搅拌反应 48小时。 用饱和氯化铵溶液调节反应液至中性， 向反应 液中加水及乙酸乙酯各 100 mL， 分液， 水层用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 以饱和食盐水（100 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯(¥^) = 5: 1 ~ 1 : 1；)， 混合物未完全分离， 直接用于下步反应。
将上述混合物的一部分 （4.6 g, 6.08 mmol) 溶于四氢呋喃 /甲醇的混合溶剂 （46 mL, V/V = 2:3) 中，分批加入硼氢化钠 （460 mg, 12.2 mmol), 室温搅拌反应 2小时。冰浴冷却反 应液， 用 1M盐酸调节 pH值至中性， 向反应液加入水及二氯甲垸各 100 mL， 分出有机层， 水层用二氯甲垸（50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 以饱和食盐水（50 mL)洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 （V/V) = 5: 1 ~ 3.5: 1)， 得黄色糖浆状 ¾H-HZ-S¾i-9-(S*(S^S¾2 ) -ε-驚 ) -9-S¾ ^三 -SV£-(S9'WS17'S£))琳
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Z00T80/M0ZN3/X3d Of 61 ^衝 OZ OAV -2,2-二基)二甲醇（中间体 1) (500 mg, 0.675 mmol)溶于二氯甲垸（5 mL) 中，依次加入吡啶 (534 mg, 6.75 mmol)和醋酐 （172 mg, 1.69 mmol), 室温搅拌反应 24小时。 向反应液中加入 二氯甲垸（20 mL)， 用 1M盐酸（10 mL x 2)洗涤， 分液， 水层用二氯甲垸（15 mL x 2)萃 取， 合并有机相， 并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离 纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 (V/V) = 7: 1)， 得无色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧 基 )-6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-羟基甲基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （la) (330 mg,产率 63%)。
MS m/z (ESI): 803.6 [M+Na+] ;
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.26 - 7.37 (m, 16 H), 6.99 - 7.09 (m, 4 H), 6.74 (d, 2 H), 4.88 - 5.01 (m, 3 H), 4.60 - 4.63 (m, 2 H), 4.31 - 4.44 (m, 3 H), 3.80 - 4.11 (m, 6 H), 3.73 (brs, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.95 (brs, 1 H), 1.38 (t, 3 H)。
第二步： （(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-碘甲基 -6- 甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 (lb)
((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2-(i odomethyl)-6-methoxytetrahy
Figure imgf000043_0001
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-羟基甲基 -6-甲 氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （la) (100 mg, 0.128 mmol)溶于甲苯（1.5 mL) 中，依次 加入三苯基膦 (134 mg, 0.512 mmol),咪唑（87 mg, 1.28 mmol)和碘（130 mg, 0.512 mmol), 升温至 80°C搅拌反应 8 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯 （30 mL), 分别以硫代硫酸钠 （20 mL, w/w= 10%),饱和食盐水（20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 （V/V) = 10: 1)， 得无色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4- 氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-碘甲基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （lb) (40 mg, 产率 35%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.19 - 7.30 (m, 16 H), 7.04 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.67 (d, 2
H), 4.76 - 4.88 (m, 3 H), 4.53 - 4.57 (m, 3 H), 4.18 (t, 1 H), 3.71 - 4.06 (m, 9 H), 3.24 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.31 (t, 3 H)。
第三步： （(2R,3S,4S,5R,6S)-2- ((乙酰巯基)甲基) -3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄 基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基；)甲基乙酸酯 (lc)
((2R,3S,4S,5R,6S)-2-((acetylthio)methyl)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl) phenyl)-6-methoxytetrahydro- -pyran-2-yl)methyl acetate
Figure imgf000044_0001
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-碘甲基 -6-甲氧 基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （lb) (20 mg, 0.0224 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （1 mL) 中， 加入硫代乙酸钾 （51 mg, 0.448 mmol)， 升温至 100°C反应 20小时。 将反应液冷却 至室温，加入乙酸乙酯 （20 mL)，用水（10 mL x 2)洗涤有机层，合并水层， 以乙酸乙酯 （10 mL x 2)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙 酯 （V/V) = 15: 1) , 得无色糖浆状物 (<;2R,3S,4S,5R,6S)-2- ;乙酰巯基）甲基) -3,4,5-三 (苄氧 基 )-6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （lc) (10 mg,产 率 53%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.24 - 7.41 (m, 16 H), 7.10 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.74 (d, 2 H), 4.84 - 4.94 (m, 3 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 4.46 (d, 1 H), 4.29 (t, 1 H), 3.79 - 4.12 (m, 8 H), 3.55 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.36 (t, 3 H)。
第四步： （(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-巯甲基 -6- 甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲醇 (Id)
((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2-( mercaptomethyl)-6-methoxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol
Figure imgf000044_0002
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2- ((乙酰巯基）甲基) -3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯 基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯（lc) (800 mg, 0.95 mmol)溶于甲醇 /四氢呋喃 的混合溶剂 （8 mL, V/V = 1 : 1) 中， 加入甲醇钠 （1.03 g, 19 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 冰浴冷却反应液，用 2M盐酸调节 pH值至 3~4，加水（30 mL)及二氯甲垸（20 mL)，分液， 水层用二氯甲垸（10 mL x 2)萃取， 合并有机层， 饱和食盐水（20 mL)洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 = 5: 1) , 得黄色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-巯甲基 -6-甲氧基 -2H-四 氢吡喃 -2-基)甲醇 （ld) (330 mg,产率 46%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.14 - 7.30 (m, 16 H), 7.01 - 7.10 (m, 4 H), 6.77 (d, 2 H) 4.83 - 4.88 (m, 3 H), 4.71 (d, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.23 (t, 1 H), 4.08 (d, 1H), 3.91 - 3.94 (m, 5 H), 3.84 (d, 1 H), 3.60 (d, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.13 (s, 3 H), 1.39 (t, 3H)。 第五步： （(lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -8-氧 -6-硫双 环 [3.2.1]辛垸 -1-基)甲醇 (le)
((lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-8-oxa-6
-thiabicyclo[3.2.1]octan-l-yl)methanol
Figure imgf000045_0001
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2-巯甲基 -6-甲氧 基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲醇 （Id) (90 mg, 0.12 mmol)溶于二氯甲垸（1 mL) 中， 加入三氟醋 酸 （68 mg, 0.6 mmol)， 室温下搅拌反应 1.5小时。 向反应液中加入二氯甲垸（20 mL)， 饱和 碳酸氢钠溶液（20 mL x 2)洗涤， 水层用二氯甲垸（10 mL x 2)萃取， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 （VA = 6: 1), 得无色糖浆状物 ((lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -8-氧 -6-硫双环 [3.2.1]辛垸 -1-基)甲醇(16) (70 mg,产率 81%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.21 - 7.40 (m, 12 H), 7.21 (d, 2 H), 7.14 (t, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.82 (d, 2 H), 6.73 (d, 2 H), 4.60 (d, 1 H), 4.48 (d, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 3 H), 3.91 - 4.03 (m, 6 H), 3.70 (d, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.54 (s, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.16 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 1.35 (t, 3H)。
第六步： （lR,2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧苄基)苯基) -1- (羟甲基) -8-氧 -6-硫双环 [3.2.1] 辛垸 -2,3,4-三醇 (化合物 1)
(lR,2S,3S,4R,5R)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-(hydroxymethyl)-8-oxa-6- thiabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol
Figure imgf000045_0002
将 ((lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三（苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基）苯基) -8-氧 -6-硫双环 [3.2.1]辛垸 -1-基)甲醇 （le) (120 mg, 0.16 mmol)溶于二氯甲垸（1.1 mL) 中， 冷却至 -40°C， 滴加三氯化硼甲苯溶液（1.5 mL, 1M)， -20°C搅拌反应 1小时。在 -20°C下， 加入甲醇 /二氯甲 垸（4 mL, V/V = 1 : 1) 混合溶剂， 搅拌 5分钟， 再加入二氯甲垸（20 mL)及水（7 mL)， 分 液， 水层用二氯甲垸（5 mL x 2)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析 分离纯化（二氯甲垸 /甲醇 （V/V) = 20: 1)， 得无色糖浆状物 (lR,2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯 -3-(4-乙 M -uz- ώ -9-(S*(S^簿 -ε-¾¾2 ) -ε-驚 ) -9-(¾¾^)三 -sV£-(S9'Wsi7's£)琳
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Z00T80/M0ZN3/X3d 61 ^衝 ΟΖ OAV 氢吡喃 -2,2-二基)二甲醇（中间体 2) (2.6 g, 3.4 mmol)溶于二氯甲垸（16 mL) 中， 依次加入 吡啶 （2.7 g, 34 mmol)和醋酐 （1.05 g, 10.3 mmol), 室温搅拌反应过夜。 向反应液中加入二 氯甲垸（30 mL)，用 1M盐酸（20 mL x 1)洗涤，分液，水层用二氯甲垸（20 mL x 2)萃取， 合并有机相， 并用饱和食盐水溶液（20 mL x l)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析 分离纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 （V/V) = 7: 1-4: 1), 得无色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基;)苯基; 1-2-羟甲基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基;)甲基乙 酸酯 （2a) (1.2 g,产率 44.4%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36― 7.23 (m, 16H), 7.08 (dd, 2H), 6.80 (dd, 3H), 4.95 (dt, 3H), 4.65 (dd, 2H), 4.47― 4.37 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 4.10― 3.99 (m, 3H), 3.95 (dd, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
第二步： （(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -2-碘甲 基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基；)甲基乙酸酯 (2b)
((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-2-( iodomethyl)-6-methoxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate
Figure imgf000047_0001
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -2-羟甲基 -6- 甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （2a) (1.6 g, 2 mmol)溶于甲苯（16 mL) 中，依次加入 三苯基膦 (2.1 g, 8 mmol), 咪唑 (1.4 g, 20 mmol)和碘（2.0 g, 8 mmol), 升温至 90°C搅拌反 应 2.5 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯 （30 mL)， 分别以硫代硫酸钠 （30 mL, w/w= 10%)、 饱和食盐水（30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙 酯 （V/V) = 20: 1),得无色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 ( 氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3- 氟苄基)苯基) -2-碘甲基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基）甲基乙酸酯 （2b) (465 mg, 产率 25.8%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37- 7.25 ( m, 16H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.79 (dd, 3H), 4.93 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.75― 4.55 (m, 3H), 4.26 (t, 1H), 4.10― 3.90 (m, 8H), 3.79 (d, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
第三步： （(2R,3S,4S,5R,6S)-2- ((乙酰巯基）甲基) -3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3- 氟苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基；)甲基乙酸酯 (2C)
((2R,3S,4S,5R,6S)-2-((acetylthio)methyl)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3- fluorobenzyl)phenyl)-6-methoxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate
Figure imgf000048_0001
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -2-碘甲基 -6- 甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （2b) (465 mg, 0.51 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （5 mL) 中， 加入硫代乙酸钾 （1.47 g, 10.2 mmol)， 升温至 120°C反应 3.5小时。 将反应液冷却 至室温，加入乙酸乙酯 （50 mL),依次以硫代硫酸钠 （20 mL x 2, w/w= 10%),水（20 mL x 3) 洗涤有机层，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯
= 20: 1-10: 1), 得无色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2- ((乙酰巯基)甲基) -3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4- 氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （2c) (340 mg,产率 77.6%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.40― 7.24 (m, 16H), 7.14― 7.02 (m, 2H), 6.82― 6.74 (m,
3H), 4.90 (dd, 3H), 4.70 (dd, 2H), 4.47 (d, IH), 4.30 (t, IH), 4.09― 3.91 (m, 7H), 3.79 (d, IH), 3.55 (d, IH), 3.27 (d, IH), 3.09 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
第四步： （(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -2-巯甲 基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲醇 (2d)
((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-2-( mercaptomethyl)-6-methoxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol
Figure imgf000048_0002
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2- ((乙酰巯基)甲基) -3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基) 苯基) -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲基乙酸酯 （2c) (340 mg, 0.396 mmol)溶于甲醇 /四氢呋 喃的混合溶剂（4 mL, V/V = 1 : 1) 中， 加入甲醇钠 （428 mg, 7.92 mmol), 室温搅拌反应 6小 时。 冰浴冷却反应液， 用 1M盐酸调节 pH值至 5~6， 加水（30 mL)及二氯甲垸（30 mL)， 分液， 水层用二氯甲垸（10 mL x 2)萃取， 合并有机层， 饱和食盐水（20 mL)洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯（VA = 4: 1)， 得黄色糖浆状物 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -2-巯甲基 -6-甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲醇（2d) (140 mg,产率 45.6%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.32― 7.21 (m, 16H), 7.03 (d, 2H), 6.84― 6.74 (m, 3H), 4.91 ― 4.84 (m, 3H), 4.70 (d, IH), 4.63 (d, IH), 4.19 (t, IH), 4.04 (q, 3H), 3.96 (d, 3H), 3.80 (d, IH), 3.69 (d, IH), 3.66 (d, IH), 3.41 (d, IH), 3.24 (d, IH), 3.06 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。 第五步：（(lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -8-氧 -6- 硫双环 [3.2.1]辛垸 -1-基)甲醇 (2e)
((lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-8- oxa-6-thiabicyclo[3.2. ljoctan- 1 -yl)methanol
Figure imgf000049_0001
将 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -2-巯甲基 -6- 甲氧基 -2H-四氢吡喃 -2-基)甲醇 （2d) (140 mg, 0.18 mmol)溶于二氯甲垸（2 mL) 中，加入三 氟醋酸 （103 mg, 0.9 mmol), 室温下搅拌反应 2.5小时， 减压浓缩， 柱层析分离纯化（石油 醚 /乙酸乙酯 （V/V) = 7: 1-6.5: 1), 得无色糖浆状物 ((lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -8-氧 -6-硫双环 [3.2.1]辛垸 -1-基)甲醇 （2e) (110 mg,产率 82%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.44― 7.24 (m, 12H), 7.20― 7.13 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.83 (t, 3H), 4.74 (t, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.08 - 3.93 (d, 5H), 3.89― 3.80 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 1.38 (t, 3H)。
第六步： （lR,2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1- (羟甲基) -8-氧 -6-硫双 环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 (化合物 2)
(lR,2S,3S,4R,5R)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-l-(hydroxymethyl)-8-o xa-6-thiabicyclo[3.2.1]octane-2, -triol
Figure imgf000049_0002
将 ((lR,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -8-氧 -6-硫双 环 [3.2.1]辛垸 -1-基)甲醇 (2e) (110 mg, 0.15 mmol)溶于二氯甲垸 (1.1 mL) 中， 冷却至 -40 V， 滴加三氯化硼甲苯溶液 C3 mL, 1M)， 搅拌反应 1小时。 加入甲醇 /二氯甲垸（5 mL, V/V = 1 : 1) 混合溶剂， 搅拌 5分钟， 再加入二氯甲垸（20 mL)及水（10 mL), 分液， 水层用二 氯甲垸（5 mL x 2)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 柱层析分离纯化（二 氯甲垸 /甲醇 （V/V) = 20: 1),得无色糖浆状物 (lR,2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基) 苯基) -1- (羟甲基) -8-氧 -6-硫双环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 （化合物 2) (30 mg,产率 42.3%)。
¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.50 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.99― 6.89 (m, 3H), 4.10― 4.00 (m, 4H), 3.88 (d, 1H), 3.84― 3.72 (m, 3H), 3.49 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 1.40 (t, 3H 生物测试
1. SGLT-2体外抑制试验
利用 SGLT-2体外抑制试验评价本发明化合物的活性。
试验方法如下：将受试化合物溶解于 DMSOC二甲亚砜；)中制备储存液，之后稀释至所需 浓度。 试验开始前一天， 将 hSGLT-2细胞铺于 96孔板中， F12完全培养基培养。 培养 48 小时后， 每孔细胞用 pH值为 7.4的缓冲液洗 3次。 每孔加入 ΙΟΟμΙ含有不同受试化合物和 [14C]-cx-甲基-葡萄糖苷（ΙΟ μα/ml) 的缓冲液。 37°C孵育 2小时后中止反应，并用缓冲液洗 5次。每孔加入 20μ1预冷的 100 mM NaOH使细胞充分裂解。最后每孔加入 80 μΐ Microscint 40， 用 MicroBeta Trilux (PerkinElmer)液闪仪检测， 试验结果见表 1。
表 1 SGLT-2体外抑制试验结果
Figure imgf000050_0001
结论： 本发明化合物可明显抑制 SGLT-2活性。
2. 尿糖试验
研究目的：
利用尿糖实验评价本发明化合物在大鼠中的活性。
受试化合物：
化合物 1、 化合物 2
试验动物：
SD(Sprague Dawley)大鼠， 8周龄， 雄性， 购自成都达硕生物科技有限公司， 动物生产 合格证号： SOXK (川) -2008-24。
试验方法：
先分别称取 8.0 mg受试化合物， 溶于 0.4 mL的 DMSO, 再加入 7.6 mL的生理盐水， 混匀,制成 1.0 mg/mL 的溶液。 再称取葡萄糖溶于超纯水中， 制备 50%葡萄糖溶液， 备用。 将 SD大鼠禁食 18小时后， 测量每只动物尿量和体重， 并按照体重将动物分组， 每组 3只 大鼠。 然后将大鼠单独装入代谢笼。 按照 10 mg/kg将受试化合物灌服到各只动物， 对照组 灌服生理盐水。 15分钟后， 所有动物口服葡萄糖溶液（2g/kg)。 1小时后， 给动物添加饲料， 24小时后， 收集动物尿液， 使用尿糖试剂盒测试尿糖含量， 试验结果见表 2。
表 2尿糖试验结果
化合物编号 生理盐水对照 0.22
化合物 1 1227
化合物 2 514 结论： 本发明化合物可明显增加尿糖排泄量。
3. 口服葡萄糖耐量试验
研究目的
利用口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)评价化合物 1在糖负荷小鼠中的降糖效果。
受试化合物：
化合物 1
试验动物
SPF级 ICR小鼠， 18-22g， 雌雄各半， 购自成都达硕生物科技有限公司， 动物生产合格 证号： SCXK (川) 2008-24。
试验方法
实验室环境适应后， 禁食 12小时。 受试化合物以 5%DMSO-生理盐水溶液配制成 l mg/ml混悬液。 灌胃给药， 给药剂量为 10 mg/kg。 空白对照组给予 5%DMSO-生理盐水。 给药 15 min后给予 20 %的葡萄糖水溶液（2g/kg)， 并在 0、 15、 30、 45、 60、 120 min时使 用强生稳豪血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。用 Excel统计软件计算血糖 AUC (曲线下面积；) 降低比例。
试验结果见表 3。
表 3口服葡萄糖耐量试验结果
实施例编号 血糖 AUCQ_120mm 降低比例(％) 化合物 1 38.7

Claims

权利要求书
1、 一种通式 (I)所示化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药， 其中：
Figure imgf000052_0001
(I)
R选自 -S(=0)n-R8、 -NR9R9a、 -O-R10a或 -CRuRl laRl lb;
R1 , R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_8垸氧基、 -0-C(=0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12、 -0-C(=0)-(CH2)m-C6— 14芳基、 -0-(CH2)m-C6— 14芳基、 -O-硅垸基或 -0 2_8烯 基， 其中所述的垸氧基、 芳基或烯基可任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3— 8环垸基或 3至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1 至 3个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8垸基、 d_8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基- R13、 -(CH2)m-C2— 8炔基- R13、 -0-(CH2)m-C2— 8烯基- R13、 -0-(CH2)m-C2— 8 炔 基 -R13 、 -(CH2)m-0-R10 、 -(CH2)m-R10 、 -0-C(=0)-NR9R9a 、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9\ ^！^！^或-^^^^ ；^-！^， 所述的垸基、垸氧基、烯基或炔基可 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8 垸基、 C 垸氧基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R1Q、 -(CH2)m-R1Q、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a或-( ¾)„1-8(=0)11-1 8的取代基所取代； 作为选择， R5与 R6、 R6与 R7任一组可以形成一个 3至 8元环， 所形成的环选自环垸 基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 且所形成的杂环基或杂芳基含 1至 3个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团， 且所述的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a 或 -(CH2)m-S(=0)n-R8的取代基所取代； 选自单键 ^！^^^^^ ^ ^- ^亚垸基或 ，所述的亚垸基或 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 d_4垸基、 d_4垸 氧基、 C3—4环垸基或 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、 O或 3(=0)11的原子或基团；
环 Q选自 C6— 14芳基或 5至 14元杂芳基，所述芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 0 至 5个 R14取代， 所述杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
作为选择， 环 Q上任意两个相邻的取代基可以形成一个 3至 8元环， 所形成的环选自 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 而且所形成的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0 或 S(=0)n原子或基团， 且所述的环垸基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R14 取代；
R8选自 H、 羟基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6— 14芳基或 5 至 14元杂芳基， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基可任选进一步 被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d_8垸基或 d_8垸氧基 的取代基所取代， 且所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基 团；
R9和 R9a各自独立选自 H、 d— 8垸基、 C3— 8环垸基或 3至 8元杂环基， 其中所述垸基、 环垸基或杂环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟 基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、0或 S(=0)n 的原子或基团；
R1Q选自 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6— 14芳基、 5至 14元杂芳基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12 , 其中所述的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d— 8垸基或 d— 8垸氧基的取代基所取代， 且 所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团；
R1Qa选自 H、 d_8垸基、 d_8垸氧基、 C3_8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6_14芳基、 5至 14 元杂芳基、 C2— 8烯基 -R13、 C2— 8炔基 -R13、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 其中所述的垸基、 垸 氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 烯基或炔基可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d_8垸基或 d_8垸氧基的取代基所取代， 且所述 的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团；
Ru、 Rl la»Rl lb各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d_8垸 氧基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R13、 -0-(CH2)m-C2_8烯基 -R13、 -0-(CH2)m-C2_8 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -0-C(= 0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12、 -NR9R9¾-(CH2)m-S(=0)n-R8 , 所述的垸基、 垸氧基、 烯基或炔 基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 C 垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2— 8炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R1Q或 -(CH2)m - R1Q的取代基所取代； 作为选择， Ru、 ^和！^1115任意两个基团可以形成 =0;
作为选择， Ru、 ！^^和 Rl lb任意两个基团可以形成一个 3至 8元环， 所形成的环选自 环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 所形成的杂环基或杂芳基含 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团， 所述的环垸基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 8炔 基 -R13的取代基所取代；
R12选自 H、 羟基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6— 14元芳基 或 5至 14元杂芳基， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基可任选进 一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 8垸基或 d— 8垸 氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子 或基团；
R13选自 H、 d_8垸基、 d_8垸氧基、 C3_8环垸基或 3至 8元杂环基， 其中所述的垸基、 垸氧基、环垸基或杂环基可任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 d— 8垸基或 d—8垸氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
R14选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 硝基、 d— 8垸基、 d— 8垸氧基、 -(CH2)m-C2— 8 烯基 -R13、 -(CH2)m-C2— 8炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R15、 -0-(CH2)m-C2.8烯基 -R13、 -0-(CH2)m-C2.8 炔基 -R13 、 -(CH2)m-R15 、 -0-C(=0)-NR9R9a 、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a 、 -NR9R9a 或 -(CH2)m-S(=0)n-R8, 所述的垸基、 垸氧基、 烯基或炔基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8垸基、 垸氧基、 -(CH2)m-C2_8烯 基 -R13、 -(CH2)m-C2_8 炔基 -R13、 -(CH2)m-0-R15、 -(CH2)m-R15、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 -NR9R9a或 -(CH2)m-S(=0)n-R8的取代基所取代；
R15选自 C3— 8环垸基、 3至 8元杂环基、 C6.14芳基、 5至 14元杂芳基、 5至 14元螺环基、 4至 14元桥环基、 4至 14元并环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12，且所述的环垸基、杂环基、 芳基、 杂芳基、 螺环基、桥环基或并环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、羟基、氰基、硝基、 d.8垸基、 d_8垸氧基、 -(CH2)m-C2.8烯基 -R13、 -(CH2)m-C2.8 炔基 -R13、 -0-C(=0)-NR9R9a、 -(CH2)m-C(=0)-NR9R9a、 ^1 或-(^¾)111-8(=0)11-1 8的取代基 所取代； 且所述的螺环基、 桥环基或并环基含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基 团， 所述的杂环基或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
p选自 0、 1或 2;
q选自 0、 1或 2;
n选自 0、 1或 2; m选自 0、 1、 2、 3或 4c
2、 根据权利要求 1所述的通式 (I)所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共结晶体或前药， 其中包括通式 (Π)所示的化合物或其立体异构体、 水 合物、 溶剂化物、 药学上可 、 共晶体或前药：
Figure imgf000055_0001
其中：
R1选自 F或羟基；
R5选自 H、 F、 Cl、羟基、氰基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CH2)m-C2_4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2_4 炔基 -R13， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3或 羟基的取代基所取代；
Ru、 Ru n Rl lb各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-0-R10, -(CH2)m-R10, -0-C(=0)-R12、 -0-C(=0)-0-R12、 ^1 ¾或-(^¾)111-8(=0)11-1 8， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟 基、 氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)m-C2— 4烯基 -R13或 -(CH2)m-C2— 4炔基 -R13的取代基所 取代；
作为选择， Ru、 ！^^和！^1115任意两个基团可以形成一个 3至 6元环， 所形成的环选自 环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 所形成的杂环基或杂芳基含 1至 3个选自 N、 0或 S(=0)n 原子或基团； 所述的环垸基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氰基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代；
R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4 ' 和 R5 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 -(CH2)m-0-R15、 -(CH2)m-R15、 ^1 93或- 3¾)„1-8(=0)11-1 8， 所述垸基或垸氧基 任选进一步被 0至 5个选自 F、Cl、Br、I、-CH2F、- CHF2、-CF3、羟基、氰基、氨基、 -(CH2)m-0-R15、 d— 6垸基或 d— 6垸氧基的取代基所取代；
作为选择， R1 ' 、 R2 ' 、 R3 ' 、 R4 ' 和 R5 ' 任意相邻的两个基团可以形成一个 4至 6 元环， 所形成的环选自环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 所形成的杂环基或杂芳基含有 1 至 3个选自 N、 0或 3(=(¾1的原子或基团， 且所述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 羟基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的 取代基所取代；
R8、 R9、 1 ¾或1 13各自独立选自 H或 d_4垸基；
R1Q选自 C3— 5环垸基、 3至 5元杂环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 且所述的杂环基含 有 1至 2个选自 N、 0或 S的原子；
R12选自 H、 羟基或 d— 4垸基；
R13选自 11或^— 4垸基；
R15选自 C3— 6环垸基、 3至 6元杂环基、 C6.14芳基、 5至 12元杂芳基、 5至 12元螺环基、 4至 12元桥环基或 4至 12元并环基、 -C(=0)-0-R12或 -C(=0)-R12， 且所述的环垸基、 杂环 基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代； 且所述的 螺环基、 桥环基或并环基含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团， 所述的杂环基 或杂芳基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团；
n选自 0、 1或 2;
q选自 0、 1或 2;
m选自 0、 1或 2。
3、 根据权利要求 2所述化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的 盐、 共晶体或前药， 其中该 (III)所示的化合物：
Figure imgf000056_0001
(III)
其中：
Ru、 ！^^和 Rl lb各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R12或 -(CH2)m-0-C(=0)-R12， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3 个 F取代；
R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CH2)m-0-R15或 -(CH2)m-R15, 所述垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 -(CH2)m-0-R15, d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代；
R12选自 H、 羟基或 d_4垸基；
R15选自 C3— 5环垸基、4至 6元杂环基、 5至 12元螺环基、 4至 12元并环基、 -C(=0)-0-R12 或 -C(=0 R12， 且所述的环垸基、 杂环基、 螺环基或并环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 羟基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取 代； 且所述的螺环基或桥环基含有 0至 3个选自 N或 0的原子， 所述的杂环基含有 1至 3 个选自 N或 0的原子；
m选自 0、 1或 2。
4、 根据权利要求 3所述化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的 盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 Ru^n Rl lb各自独立选自 H、 F、 羟基、 d_2垸基、 d_2垸氧基、 -0-C(=0)-0-R12 或 -0-C(=0 R12， 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3个 F取代；
R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、羟基、 d_2垸氧基、 -(CH2)m-R15或 -(CH2)m-0-R15; R12选自 11或 — 2垸基；
R15选自 C3— 4环垸基或 4至 6元杂环基， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N或 0 的 原子；
m选自 0或 1。
5、 根据权利要求 4所述化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的 盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 ！^^和 Rl lb各自独立选自 H、 F、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-OCH3或 -0-C(=0)-OCH2CH3;
R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基或 -0-氧杂环戊基。
6、 根据权利要求 5所述化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的 盐、 共晶体或前药， 其中：
Ru、 ^和！^1113各自独立选自 H、 F、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基； R3 ' 和 R4 ' 各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基或乙氧基。
7、 根据权利要求 1~6任一项所述化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上 可接受
Figure imgf000057_0001
8、 根据权利要求 1-7任一项所述化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上 可接受的盐、 共晶体或前药， 其中所述的共晶体是所述化合物与氨基酸、 水和 /或其他溶剂 形成的共晶体， 所述氨基酸选自 L-苯丙氨酸、 L-脯氨酸或 L-焦谷氨酸， 所述溶剂选自 1 ,2- 乙二醇、 1 ,2-丙二醇或 1-甲基 -1 ,2-乙二醇。
9、 一种通式 (1-1)所示的化合物及其立体异构体或者互变异构体， 所述化合物为合成如 权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体：
Figure imgf000058_0001
(1-1)
其中：
X、 环0、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7定义与权利要求 1所述定义一致；
Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基。
10、 根据权利要求 9所述的化合物及其立体异构体或者互变异构体， 其中：
R选自羟基甲基、 -CH2F、 -CHFCH3、 -CH2CHF2或 -C(CH3)2F;
R1 , R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 -0-C(=0)-CH3或羟基；
R R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基或氰基； 环 Q选自苯基， 任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙 基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
1 1、 一种制备根据权利要求 1所述化合物的方法， 该方法包括：
Figure imgf000058_0002
(l-c) (I)
通式 (I-a)化合物发生亲核取代反应， 得到通式 (I-b)化合物， 通式 (I-b)化合物在强碱下发 生水解反应， 得到通式 (I-c)化合物， 通式 (I-c)化合物在酸性条件下发生关环反应， 得到通式 (1)化合物；
或者，通式 (I-c)化合物在酸性条件下发生关环反应再发生氧化反应，得到通式 (I)化合物；
Figure imgf000059_0001
通式 (I-a 化合物发生亲核取代反应， 得到通式 (I-b 化合物， 通式 (I-b 化合物在强碱下 发生水解反应， 得到通式 (I-C')化合物， 通式 (I-c 化合物在酸性条件下发生关环反应， 得到 通式 (I-d')化合物， 通式 (I-d')化合物脱除保护基 P， 得到通式 (I)化合物；
或者， 通式 (i-d 化合物发生氧化反应再脱除保护基 P， 得到通式①化合物；
其中： X、 Q、 q、 R、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7定义与权利要求 1 所述一致； L 为 Cl、Br、I、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或乙酰基； P选自 d— 4垸基、 -C^C -d— 6 垸基、 苄基、 对甲氧基苄基、 苯甲酰基、 烯丙基或硅垸基； Y选自 H、 d— 4垸基、 三氟甲磺 酰基、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基或乙酰基。
12、 一种药物组合物， 所述的组合物包括有效剂量的根据权利要求 1~8 中任一项所述 化合物物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药及药学 上可接受的载体或赋形剂。
13、 权利要求 1~8 中任一项所述的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或其前药在制备治疗代谢性疾病药物中的用途， 其中所述的代谢性 疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高 血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或高血压。
14、 根据权利要求 13中所述的用途， 其中所述的糖尿病为 II型糖尿病。
15、 一种治疗代谢性疾病的方法， 所述方法包括给药权利要求 1~8 中任一项所述的化 合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或其前药。
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