KR101561710B1 - 퓨린 유도체 및 그것의 톨 유사 수용체 7의 조절 인자로서 용도 - Google Patents

퓨린 유도체 및 그것의 톨 유사 수용체 7의 조절 인자로서 용도 Download PDF

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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 다음 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르, 상기 화합물을 함유하는 조성물들, 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법, 및 상기 화합물과 1종 이상의 추가의 활성제의 투여를 포함하는 치료 방법을 포함하고 있다.

Description

퓨린 유도체 및 그것의 톨 유사 수용체 7의 조절 인자로서 용도 {PURINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTOR 7}
이 출원은 일반적으로 톨 유사 수용체 7 (toll-like receptor 7, TLR7)을 선택적으로 활성화하는 화합물 및 의약 조성물과, 그들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
선천성 면역계는 신체에 병원균들의 침입에 대항하는 제1 선 방어를 제공한다. 선천성 면역 반응에 있어서, 병원균의 침입은 신호 전달계 (signaling cascade)를 유도하는 배선 단계 암호화된 수용체의 활성화에 의하여 사이토킨 발현의 유도를 야기함으로써 인지되어 진다. 선천성 면역계 수용체들은 여러 가지 병원균들 사이에 널게 보존되어 있는 분자 구조를 인식하는 광항원 특이성을 갖는다. 이들 수용체들의 한 가지 계는 우선 초파리로 먼저 증명되어 초파리로 명명되고, 대식 세포, 수지상 세포 및 상피 세포와 같은 세포 중에서 나타나는 수용체와 함께 그들의 상동성에 기인하는 톨 유사 수용체 (TLR)로 알려져 있다.
포유류에는 최소 10개의 다른 TLR가 있다. 리간드 및 대응하는 신호 전달계가 이들 수용체들의 일부에 대하여 증명되어 왔다. 예를 들면, TLR2는 박테리아 (예컨대, 대장균)의 리포 단백질에 의하여 활성화되고, TLR3은 이중쇄 RNA에 의하여 활성화되며, TLR4는 그램 음성 (Gram-negative) 박테리아 [예컨대, 살모넬라 및 대장균 (E. coli) O157:H7]의 지질 다당류 (즉, LPS 또는 엔도톡신)에 의하여 활성화되고, TLR5는 운동성 박테리아 (예컨대, 리스테리아)의 플라젤린에 의하여 활성화되며, TLR7은 이미퀴모드 (Imiquimod)를 인식 및 반응하고, TLR9는 병원균 DNA의 메틸화 CpG 서열에 의하여 활성화된다. 이들 수용체들의 각 자극은 전사 인자 NF-kB, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1) 및 임의의 케모킨을 코딩하는 것을 비롯하여 그 밖의 사이토킨 유전자의 발현 조절을 포함하는 신호 분자의 활성화를 야기한다.
발명의 요약
본 발명은 얼마간 본 출원의 출원인들에 의하여 발견된 TLR 매개 면역 자극 신호를 변경할 수 있는 다수의 작은 분자들을 기초로 한다. 따라서, 본 출원은 화합물들 및 의약 조성물들과, 환자들에 있어서 톨 유사 수용체 7 (TLR7)의 활동과 관련된 질병이나 상태를 예방 또는 치료하기 위한 용도로의 방법에 관한 것이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure 112010006177747-pct00001
상기 각 식 중,
X1은 -NH-, -O-, 알킬렌, 치환 알킬렌, 알케닐렌. 치환 알케닐렌, 알키닐렌, 치환 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 치환 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌 또는 치환 헤테로시클릴렌이고,
D는 카르보시클릴렌 또는 헤테로시클릴렌이며,
각 L1은 독립적으로 알킬렌 또는 치환 알킬렌이고,
각 R1은 독립적으로 -NR4R5이며,
m은 1 또는 2이고,
L2는 이중 결합, -NH-, -O- 또는 -S-이며,
R2는 H, 할로, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2R7, -S(O)R7, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이고,
L3은 -NH-, -O-, -S-, -N(R9)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- 또는 이중 결합이며,
R3은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는
R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R6은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R9는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R10은 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이고,
n은 0 내지 5 사이의 정수로서 다만,
(a) X1이 -CH2-, D가 1,4-페닐렌, R3-L3-이 CH3CH2CH2CH2O- 또는 CH3-O-CH2CH2-O, n=0, m=1일 경우, NR4R5는 (1) 4-치환 또는 4,4-이치환 피퍼리딘 또는 피퍼라진 (2) -NHCH3이아니고,
(b) X1이 -CH2-, D가 1,4-페닐렌 또는 1,4-피퍼리디닐렌, R3-L3-이 CH3CH2CH2CH2O- 또는 CH3-O-CH2CH2-O, n=0, m=1일 경우, R4 및 R5는 어느 것도 치환 알킬, 치환 헤테로시클릴 또는 치환 벤질이 아니고,
(C) X1이 -CH2-, D가 2,5-피리딜렌, R3-L3-이 CH3CH2CH2CH2O- 또는 CH3-O-CH2CH2-O, n=0, m=1일 경우, NR4R5는 피롤릴, 피퍼라질 또는 N(CH3)2가 아니다.
다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I은 화학식 Ia 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염에 의하여 나타낼 수 있다.
Figure 112010006177747-pct00002
상기 식 중,
R1은 -NR4R5이고,
R2는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이고,
L3은 -NH-, -O-, -S-, -N(R9)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- 또는 이중 결합이며,
R3은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는
R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R6은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R9는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이며,
R10은 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이고,
n은 0 내지 4 사이의 정수이다.
다른 실시 상태에 있어서, 화학식 Ⅱ는 화학식 Ⅱa 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염에 의하여 나타낼 수 있다.
Figure 112010006177747-pct00003
R1은 -NR4R5이고,
R2는 H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이고,
L3은 -NH-, -O-, -S-, -N(R9)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- 또는 이중 결합이며,
R3은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는
R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R6은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R9는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이며,
R10은 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 1종 이상의 추가의 활성제 및 제약상 허용 가능한 담채 또는 부형제를 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 다음을 포함하는 의학 조합물을 제공한다.
a) 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 제1 의약 조성물과,
b) 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제, 및 제약상 허용 가능한 담채 또는 부형제를 포함하는 제2 의약 조성물.
[발명의 상세한 설명]
지금부터 본 발명의 어떤 특허 청구 범위를 위하여 참조 사항을 상세하게 작성될 것으로, 본 발명의 실시예들은 첨부된 구조들 및 화학식들 중에 도시되어 있다. 본 발명은 열거되어 있는 특허 청구 범위들에 관하여 기재될 것인 반면, 이는 그러한 특허 청구 범위에 본 발명을 한정하려는 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다. 이에 반하여, 본 발명은 상기 특허 청구 범위에 의하여 정의되는 본 발명의 범위 안에 포함될 수 있는 모든 대안들, 변형들 및 등가물을 포함하기 위함이다.
본 명세서에 참조로 한 전체 문헌들은 모든 목적을 위하여 그의 전체 내용이 참조로서 포함되어 있다.
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달리 기재되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 다음의 용어들 및 문구들은 다음과 같은 뜻을 갖는다.
본 명세서에 상품명이 사용되는 경우는, 출원인들은 상품명 제품 및 상기 상품명 제품의 제약상 활성 성분을 독립적으로 포함하는 것을 의도한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I 또는 II의 화합물"은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 생리학적 관능성 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물들은, 예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같이 토토머형 "엔올"과 같이 그의 토토머 형태도 역시 포함한다. 유사하게, 예컨대 화학식 (2)의 화합물과 같은 분리가능한 중간체에 대하여, 상기 문구 "화학식 (숫자)의 화합물"은 그 화학식의 화합물 및 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체를 의미한다.
"알킬"은 노말, 이차, 삼차 또는 시클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1~C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1~C10 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1~C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 알킬기의 예들로는, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"는 상기 전술한 바와 같이, 알킬기가 산소 원자를 통하여 모(母) 분자에 결합되는 것으로, 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기 중에서 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1~C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1~C12 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1~C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적절한 알콕시기의 예들로는, 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알킬"은 상기 전술한 바와 같이, 알킬기의 1개 이상의 수소가 할로겐 원자와 교체되는 것으로, 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1~C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1~C12 할로알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1~C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 할로알킬기의 예들로는, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"은 1개 이상의 자리에 불포화를 갖는, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 이차, 삼차 또는 시클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2~C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2~C12 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2~C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적절한 알케닐기의 예들로는, 에틸렌, 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1개 이상의 자리에 불포화를 갖는, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 이차, 삼차 또는 시클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2~C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2~C12 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2~C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적절한 알키닐기의 예들로는, 아세틸레닉 (-C≡H), 프로파길 (-CH2C≡H) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일 또는 2개의 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된 측쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화 수소 라디칼을 나타낸다. 예컨대, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일 또는 2개의 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된 측쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화 수소 라디칼을 나타낸다. 예컨대, 알케닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일 또는 2개의 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된 측쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화 수소 라디칼을 나타낸다. 예컨대, 알키닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아미노알킬"은 탄소 원자, 통상 말단이나 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 아미노 라디칼로 교체된 아시클릭 알킬 라디칼을 나타낸다.
"아미도알킬"은 탄소 원자, 통상 말단이나 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 -NRaCORb기 (여기에서, Ra는 수소 또는 알킬이고,Rb는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같이 알킬, 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴로, 예컨대 -(CH2)2-NHC(O)CH3, -(CH2)3-NH-C(O)-CH3 등이다)로 교체된 아시클릭 알킬 라디칼을 나타낸다.
"아릴"은 모 방향족 환계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도된 1가 방향족 탄화 수소 라디칼을 나타낸다. 예컨대, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상 아릴기는 벤젠 (예컨대, 페닐), 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등에서 유도된 라티칼들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴렌"은 상기 정의되어 있는 바와 같이, 모 아릴의 동일 또는 2개의 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 아릴을 나타낸다. 통상 아릴렌 라디칼은 페닐렌을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 통상 말단이나 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 아릴 라디칼로 교체된 아시클릭 알킬 라디칼을 나타낸다. 통상 아릴알킬은 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 아릴알킬기는, 예컨대 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자인 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 통상 말단이나 sp 3 탄소 원자와 sp 2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 아릴 라디칼로 교체된 아시클릭 알케닐 라디칼을 나타낸다. 아릴알케닐의 아릴 부분은, 예컨대 본 명세서에 기재되어 있는 어떤 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴아케닐의 알케닐 부분은, 예컨대 본 명세서에 기재되어 있는 어떤 알케닐기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐기는, 예컨대 알케닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자인 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 통상 말단이나 sp 3 탄소 원자와 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 아릴 라디칼로 교체된 아시클릭 알키닐 라디칼을 나타낸다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예컨대 본 명세서에 기재되어 있는 어떤 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알케닐 부분은, 예컨대 본 명세서에 기재되어 있는 어떤 알키닐기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐기는, 예컨대 알키닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자인 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 등과 관련하여 "치환"이라는 용어에 있어서, 예컨대 "치환 알킬", "치환 알킬렌", "치환 아릴", "치환 아릴알킬", "치환 헤테로시클릴" 및 "치환 카르보시클릴"은 각각 1개 이상의 수소가 각각 독립적으로 비수소 치환기와 교체된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴을 의미한다. 통상 치환기는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR [여기에서, 각 X는 독립적으로 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고, 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클 또는 보호기 또는 전구 약물 모어어티이다]을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기도 역시 유사하게 치환될 수 있다.
이 기술 분야에서 숙련된 자들은 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등과 같은 모이어티가 1개 이상의 치환기에 의하여 치환될 경우, 그것들은 또한 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등의 모이어티들 (즉, 모 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 모이어티의 수소 원자들 중 1개 이상이 나타낸 치환기와 교체된 것을 나타낸다)로서 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에서 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등과 같은 모이어티들이 "치환"으로 나타내거나 또는 치환될 것으로 도시되어 나타낸 경우 (또는 임의 치환, 예컨대 치환기들 수가 0 내지 양수의 범위인 경우)에는, 상기 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등의 용어는 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등으로 호환될 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 "전구 약물"이라는 용어는 생물체계에 투여된 경우, 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응, 광분해 및/또는 대사 화학 반응의 결과로서 약물 물질을 발생시키는 임의의 화합물, 즉 활성 성분을 나타낸다. 따라서, 전구 약물은 공유 개질 유사체 또는 치료학적 활성 화합물의 잠재적 형태이다.
이 기술 분야에서 숙련된 자들은 치환기들 및 화학식 I 또는 II의 화합물의 다른 모어어티들이 허용 가능한 안정한 의약 조성물로 조제될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하는데 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 상기 안정성을 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로서 예상된다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자와 교체된 알킬기를 나타낸다. 예컨대, 모 분자에 결합된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)와 교체된 경우, 그 결과 얻은 헤테로알킬기는 각각 알콜시기 (예컨대, -OCH3 등) 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 등) 또는 티오알킬기 (예컨대, -SCH3)이다. 모 분자에 결합되지 않은 상기 알킬기의 비말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)와 교체된 경우, 그 결과 얻은 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르 (예컨대, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등) 또는 티오알킬 에테르 (예컨대, -CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)와 교체된 경우, 그 결과 얻은 헤테로알킬기는 각각 히드록시알킬기 (예컨대, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기 (예컨대, -CH2NH2) 또는 알킬 티올기 (예컨대, -CH2CH2-SH)이다. 예컨대, 헤테로알킬기가 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "헤테로시클" 또는 "헤테로시크릴"은 파크트, 레오 에이. [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장과, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 볼륨 13, 14, 16, 19 및 28와, J. Am . Chem . Soc . (1960) 82:5566]에 기재되어 있는 그러한 헤테로시클을 들 수 있고 이는 일례일 뿐 한정하고자 함은 아니다. 본 발명의 한 가지 특정의 실시 상태에 있어서, "헤테로시클"은 본 명세서의 기재된 바와 같이 "카르보시클"을 포함하고, 여기에서 1개 이상 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4)의 탄소 원자는 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)와 교체된다. 상기 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"이라는 용어는 포화된 환, 부분적 불포화된 환 및 방향족 환 (즉, 헤테로방향족 환)을 들 수 있다. 치환 헤테로시클릴은, 예컨대 카르보닐기를 비롯한 본 명세서에 기재된 어떤 치환기에 의하여 치환 헤테로시클릭 환을 들 수 있다. 카르보닐 치환 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음과 같다.
Figure 112010006177747-pct00004
헤테로시클의 예들로는 피리딜, 디히드로이피리딜, 테트라히드로피리딜 (피퍼리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 티돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 피퍼리디닐, 4-피퍼리도닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테카히드로퀴놀리닐, 옥타히트로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 클로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소자졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프터리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이퍼라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르포리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤지속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 이사디노일 및 bis-테트라히드로푸라닐을 들 수 있고 이는 일례일 뿐 한정하고자 함은 아니다.
Figure 112010006177747-pct00005
탄소 결합 헤테로시클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6의 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6의 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6의 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6의 위치, 퓨란의 2, 3, 4 또는 5의 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5의 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5의 위치, 아지리딘의 2 또는 3의 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4의 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 위치이거나 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 위치에 결합되고 이는 일례일 뿐 한정하고자 함은 아니다. 더욱 일반적으로는, 탄소 결합 헤테로시클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 들 수 있다.
질소 결합 헤테로시클은 아지리딘, 이제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 2-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피퍼리딘, 피퍼라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1의 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2의 위치, 모르폴린의 4의 위치 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9의 위치에 결합되고 이는 일례일 뿐 한정하고자 함은 아니다. 더욱 전형적으로는, 질소 결합 헤테로시클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피퍼리디닐을 들 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, "헤테로시클릴렌"은 열린 가전자를 갖는 헤테로시클릴의 탄소 원자 또는 헤테로원자로부터 수소 원자를 교체하여 유도된 헤테로시클릴을 나타낸다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 통상 말단이나 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 교체된 아시클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌- 모이어티)을 나타낸다. 통상 헤테로시클릴 알킬기는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등으로, 여기에서 상기 "헤테로시클릴" 부분은 문헌 (Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)에 기재된 것을 비롯한 전술한 어떤 헤테로시클릴기를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 기술 분야에서 숙련된 자들은 상기 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합으로, 그 결과 얻은 기들은 화학적으로 안정하다는 조건부로 상기 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 결합될 수 있음도 역시 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴 알킬기는 2 내지 20개의 탄소 원자이고, 예컨대 아릴알킬기의 아킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로시클릴알킬의 예들로는 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등을 비롯한 5원환 황, 산소 및/또는 질소를 들 수 있고, 피퍼리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피피디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 비롯한 6원환 황, 산소 및/또는 질소를 들 수 있고 이는 일례일 뿐 한정하고자 함은 아니다. "헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자, 통상 말단 또는 sp 3 탄소 원자와 sp 2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 교체된 아시클릭 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌- 모이어티)을 나타낸다. 상기 헤테로시클릴 알케닐기의 헤테로시클릴 부분은 문헌 (Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)에 기재된 것을 비롯한 본 명세서에 기재된 어떤 헤테로시클릴기를 들 수 있고, 상기 헤테로시클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 본 명세서에 기재된 어떤 알케닐기를 들 수 있다. 이 기술 분야에서 숙련된 자들은 상기 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합으로, 그 결과 얻은 기들은 화학적으로 안정하다는 조건부로 상기 헤테로시클릴 알케닐의 알케닐 부분에 결합될 수 있음도 역시 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자이고, 예컨대 헤테로시클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 통상 말단 또는 sp 3 탄소 원자와 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 교체된 아시클릭 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌- 모이어티)을 나타낸다. 상기 헤테로시클릴 알키닐기의 헤테로시클릴 부분은 문헌 (Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)에 기재된 것을 포함하여 본 명세서에 기재된 어떤 헤테로시클릴기를 들 수 있고, 상기 헤테로시클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 알키닐기를 포함한다. 이 기술 분야에서 숙련된 자들은 상기 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합으로, 그 결과 얻은 기들은 화학적으로 안정하다는 조건부로 상기 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 결합될 수 있음도 역시 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자이고, 예컨대 헤테로시클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 내에 1종 이상의 헤테로원자를 갖는 1가의 방향족 헤테로시클릴을 나타낸다. 상기 방향족 환 내에 포함되는 적절한 헤테로원자의 비제한적인 예들로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. 헤테로아릴 환의 비제한적인 예들로는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리타질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯한 "헤테로시클릴"의 정의에 기재된 모든 것을 들 수 있다.
"카르보시클" 또는 "카르보시클릴"은 모노시클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비시클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 폴리시클로서 약 20개까지의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 환을 나타낸다.
모노시클릭 카르보시클은 3 내지 6원 환으로, 더욱 전형적으로는 5 또는 6원 환이다. 비시클릭 카르보시클은 7 내지 12원 환, 즉 비시클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6)계로 배열되거나 또는 비시클로 (5,6) 또는 (6,6)계로 배열된 9원 또는 10원 환을 갖는다. 모노시클릭 카르보시클의 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 등을 들 수 있다.
"카르보시클릴렌"은 모 카르보시클릴의 동일 또는 2개의 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 전술한 카르보시클릴 또는 카르보시클을 나타낸다. 통상 카르보시클릴렌 라디칼은 페닐렌을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자 (탄소 원자 또는 헤테로원자의 어느 하나에 결합될)가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기와 교체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 나타낸다. 상기 아릴기는, 그 결과 얻은 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 모이어티인 경우, 헤테로알킬기의 탄소 원자에 결합되거나 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 것이다. 예컨대, 아릴헤테로알킬기는 일반식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌 아릴 등을 가질 수 있다. 더욱이, 전술한 일반식에 있어서 상기 어떤 알킬렌 모이어티들은 본 명세서에 정의되거나 또는 예시된 어떤 치환기들에 의하여 더 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기와 교체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예들로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 모이어티 (예컨대, 임의 치환 아릴기)와 관련하여 "임의 치환"이라는 용어는 0, 1, 2 또는 그보다 많은 치환기를 갖는 모이어티를 나타낸다.
"그의 에스테르"는 분자의 어떤 -COOH 관능성이 -C(O)OR에 의하여 교체되거나 또는 분자의 어떤 -OH 관능성이 -C(O)OR에 의하여 교체된 어떤 화합물의 에스테르를 의미하는데, 여기에서 상기 에스테르의 R 모이어티는 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 그의 치환 유도체를 비롯한 안정한 에스테르 모이어티를 형성하는 어떤 탄소 함유기이다. 전술한 바와 같이, 예컨대 다음에 나타낸 바와 같은 "토토머형 엔올"의 에스테르도 역시 함유한다.
Figure 112010006177747-pct00006
"그의 에스테르"라는 용어는 이것의 제약상 허용 가능한 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 상대의 서로 겹쳐지지 않는 (non-superimposability) 성질을 갖는 분자를 나타내는 반면, "아키랄"이라는 용어는 그들의 거울상 상태와 서로 겹쳐지는 분자를 나타낸다.
"광학 이성질체"라는 용어는 동일한 화학 구조를 갖으나, 공간 내에 원자들 또는 기들의 배열에 관해서는 다른 화합물을 나타낸다.
"부분 입체 이성질체"라는 용어는 다른 하나는 거울상이 아닌 분자를 갖는 2개 이상의 광학 이성질성의 중심을 갖는 입체 이성질체를 나타낸다. 부분 입체 이성질체는, 예컨대, 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물성이 다르다. 광학 이성질체의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 과정 하에서 분리될 것이다.
"거울상 이성질체"는 다른 하나는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 입체 화학 정의 및 규칙은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York 및 Eliel, E.와 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하는데, 즉 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그것의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 표시하기 위하여 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)를 갖는 화합물은 상기 화합물이 좌선성(左旋性)임을 의미함으로써 평면 편광의 회전 부호를 표시하고자 채용된다. (+) 또는 d의 접두어를 갖는 화합물은 우선성(右旋性)이다. 주어진 화학 구조에 대하여, 이들 입체 이성질체는 이들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서도 역시 나타낼 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 칭한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라셈화물로 나타내고, 이들은 화학 반응 또는 공정 중에 입체 선택성이나 입체 특이성이 없는 것으로 존재할 것이다. "라세미 혼합물" 및 "라셈화물"이라는 용어는 광학 활성이 결여된 2개의 거울상 이성질체종의 등몰 혼합물을 나타낸다.
보호기
본 발명과 관련하여, 보호기는 전구 약물 모이어티와 화학 보호기를 들 수 있다.
보호기로는 통상적으로 알려져 있고 사용되는 것을 이용할 수 있으며, 합성 과정, 즉 본 발명의 화합물 제조 경로 또는 방법 중에 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위하여 임의로 사용된다. 보호하기 위한 기로서의 결정은 대부분에 대하여, 결정할 경우에, 상기 화학 보호기 "PG"의 성질은, 대항하여 보호될 반응의 화학 (예컨대 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 그 밖의 조건들) 및 합성의 목적하는 방향에 의존적일 것이다. 상기 PG기는 존재할 필요가 없고, 상기 화합물이 다수의 PG에 의하여 치환 경우에는 일반적으로 동일하지 않다. 통상, PG는 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노기와 같은 관능성기를 보호하여, 부반응을 방지하거나 다른 한편으로는 합성 효율을 용이하게 하기 위하여 사용된다. 유리된 탈보호기를 생상하기 위한 탈보호의 순서는 목적하는 합성의 방향 및 겪게 될 반응 조건에 좌우되며, 기술자가 결정하는 임의의 순서로 진행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 관능기들은 보호될 것이다. 예컨대, -OH기 (히드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 그 밖의 관능성도 가능)에 대한 보호기로는 "에테르- 또는 에스테르-형성기"를 들 수 있다. 에테르- 또는 에스테르-형성기는 본 명세서 내에 전술한 합성 도식 중에서 화학 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 히드록시 및 티오 보호기는 에테르- 또는 에스테르 형성기가 아닌, 후술한 바와 같이 아미드와 함께 포함될 것임을 이 기술 분야에서 숙련된 자들에 의하여 이해될 것이다.
대다수의 히드록실 보호기 및 아미드-형성기 및 대응하는 화학 분열 반응은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) (“Greene”)]에 기재되어 있다. 또한, 본 명세서에 그의 전체 내용을 참조로 포함시킨 문헌 [Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)]도 역시 참조한다. 특히 1장 보호기 개요 1~20 쪽, 2장 히드록실 보호기 21~94 쪽, 3장 디올 보호기 95~117 쪽, 4장 카르복실 보호기118~154 쪽, 5장 카르보닐 보호기 155~184 쪽이다. 카르복실산, 포스폰산, 포스폰산염, 술폰산에 대한 보호기 및 산에 대한 그 밖의 보호기는 후술한 바와 같이 그린 (Greene)을 참조로 하라. 상기 기들은 에스테르, 아미드, 히드라지드 등을 들 수 있으며, 이는 일례일 뿐 한정하고자 함은 아니다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호기
에스테르-형성기는 (1) 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포산염 에스테르 및 포스폰-비스-아미테이트와 같은 포스폰산염 에스테르-형성기, (2) 카르복실 에스테르-형성기 및 (3) 술포네이트, 술페이트 및 술피네이트와 같은 술포에스테르-형성기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 대사 산물
본 명세서에 기재된 화합물의 생체 내 대사 생성물은 본 발명의 범위 내에 역시 포함된다. 상기 생성물들은 산화 반응, 환원 반응, 가수 분해 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응 및 주로 효소 반응에 의하여 기인하는 실시된 화합물 등과 같 것으로부터 예시의 결과일 것이다. 또한, 본 발명은 그의 대사 생성물을 생성하기 위하여 충분한 시간 동안 이 발명의 화합물과 표유류를 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조되는 화합물을 들 수 있다. 상기 생성물들은 통상 본 발명의 방사선 표지된 (예컨대, C14 또는 H3) 화합물의 제조, 그것을 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간에게 검출가능한 복용량 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)의 비경구적 투여, 대사 산물이 생성되도록 충분한 시간 (통상, 약 30초 내지 30 시간)이 허용, 소변, 혈액 또는 그 밖의 생물학적 시료로부터 그것의 전환 생성물의 단리에 의하여 증명된다. 이들 생성물은 그것들이 표지되어 있기 때문에 쉽게 단리된다 (기타의 것들은 대사 산물 중에 보존된 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사 산물의 구조는, 예컨대 MS 또는 NMR 분석과 같은 통상의 방식에 의하여 결정된다. 통상, 대사 산물의 분석은 이 기술 분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려진 일반적인 약물 대사 산물 연구들과 동일한 방식으로 행해진다. 그것들이 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 그것들이 그 자체의 항감염성 활성을 갖지 않더라도 상기 전환 생성물은 본 발명의 화합물들의 치료학적 복용에 대하여 진단 분석 방법에 있어서 유용한다.
화학식 I 또는 II 의 화합물
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 출원은 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 I 또는 II에 따르는 화합물을 제공한다.
본 명세서의 각 실시 상태들은, 적용될 경우에 다음의 조건이 적용된다.
(a) X1이 -CH2-, D가 1,4-페닐렌이고, R3-L3-이 CH3CH2CH2CH2O- 또는 CH3-O-CH2CH2-O, n=0, m=1일 경우, NR4R5가 아니다. (1) 4-치환 또는 4,4-이치환 피퍼리딘 또는 피퍼라진 (2) -NHCH3
(b) X1이 -CH2-, D가 1,4-페닐렌 또는 1,4-피퍼리디닐렌, R3-L3-이 CH3CH2CH2CH2O- 또는 CH3-O-CH2CH2-O, n=0, m=1일 경우, R4 및 R5는 어느 것도 치환 알킬, 치환 헤테로시클릴 또는 치환 벤질이 아니다.
(C) X1이 -CH2-, D가 2,5-피리딜렌, R3-L3-이 CH3CH2CH2CH2O- 또는 CH3-O-CH2CH2-O, n=0, m=1일 경우, NR4R5는 피롤릴, 피퍼라질 또는 N(CH3)2가 아니다.
본 발명의 화합물들은 그것의 전체 내용이 각각 참조로 포함되어 있는 WO 제07/034817호, WO 제07/034917호, 미국 특허 출원 제2006/0052403호, JP 제2005/089334호 또는 US 제6,329,38호에 기재되어 있는 어떤 화합물들을 포함하지 않는다.
본 발명의 다양한 속(屬) 및 아속(亞屬)을 위한 정의 및 치환기들이 본 명세서에 기재 및 도시되어 있다. 이 기술 분야에서 숙련된 자들은 전술한 정의 및 치환기들의 어떤 조합도 실시할 수 없는 종 또는 화합물을 야기하지 않음을 이해할 수 있다. "실시할 수 없는 종 또는 화합물"은 관련된 과학적 원칙에 위배 (예컨대, 4개의 공유결합 초과하여 탄소 원자에 결합되는 것과 같은)되거나, 또는 화합물이 너무 불안정하여 제약상 허용 가능한 의약품 형태로 단리 및 조제할 수 없는 화합물 구조를 의미한다. 예컨대, 이 기술 분야에서 숙련된 자들은 공유 결합으로서의 L2의 정의가 단지 화학식 I에만 적용되고, 화학식 II에는 적용되지 않음을 이해할 수 있다.
유사하게, 상기 숙련된 작업자는 화학식 II에 있어서 L2가 -NH-, -O- 또는 -S-인 경우, L2는 =NH (이민)기, =O (카르보닐)기 또는 =S (티오카르보닐)기로 정의함을 이해할 것이다. 화학식 I 또는 II의 한 가지 실시 상태에 있어서, X1은 알킬렌 또는 치환 알킬렌이고, 여기에서 상기 치환 알킬렌은 할로, 히드록실, 아미노, 헤티로알킬, 치환 헤테로알킬, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 아킬 및 이들의 조합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 알킬렌을 포함한다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성한다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고, 여기에서 상기 헤테로시클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 모노시클릭 전체 포화 또는 부분 불포화 환이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 8원 내지 12원 접합 비시클 전체 포화 또는 부분 불포화 환이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬이며, R5는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4는 H 또는 카르보시클릴알킬이며, R5는 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환 카르보시클릴알킬이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, D는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, L2는 -O-이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, -L2-R2는 -OH이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, L2는 -O-이고, R2는 -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, L2는 -O-이고, R2는 알킬, 치환 알킬, 시클릴알킬, 치환 시클릴알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 시클로프로필, 메틸시틀로프로필, 시클로프로필메틸렌, 벤질 또는 메톡시벤질이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, L3은 -O-이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R3은 알킬, 치환 알킬, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -O-알킬 또는 -O-알킬렌-O-알킬이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3 또는 -OCH2CH2CH2CH3이다.
화학식 I 또는 II의 다른 실시 상태에 있어서, R4 및 R5는 각각 동시에 H 또는 알킬이 아니다.
본 발명의 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I은 화학식 Ia 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염에 의하여 나타낼 수 있다.
Figure 112010006177747-pct00007
상기 식 중,
R1은 -NR4R5이고,
R2는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이고,
L3은 -NH-, -O-, -S-, -N(R9)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- 또는 이중 결합이며,
R3은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는
R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R6은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R9는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이며,
R10은 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이고,
n은 0 내지 4 사이의 정수이다.
화학식 Ia의 한 가지 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성한다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고, 여기에서 상기 헤테로시클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 모노시클릭 전체 포화 또는 부분 불포화 환이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 8원 내지 12원 접합 비시클 전체 포화 또는 부분 불포화 환이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, 상기 헤테로시클은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112010006177747-pct00008
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬이며, R5는 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴아킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸레닐이고, R5는 페닐, 피리디닐, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4는 H이며, R5는 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴아킬이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4는 H이며, R5는 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환 카르보시클릴아킬이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 독립적으로 -NR4R5이고, R4는 H이며, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112010006177747-pct00009
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 H이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 알킬, 치환 알킬, 시클릴알킬, 치환 시클릴알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 벤질 또는 메톡시벤질이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, L3은 -O-이다
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -O-알킬, -O-(치환 알킬), -O-카르보시클릴, -O-헤테로시클릴, -O-카르보시클릴알킬, -O-헤테로시클릴아킬 또는 -O-알킬렌-O-알킬이다. 이 실시 상태에 있어서, R2는 H가 좋다. R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것이 더욱 좋다.
Figure 112010006177747-pct00010
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CF3,
Figure 112010006177747-pct00011
이다.
이 실시 상태에 있어서, R2는 H가 좋다. R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것이 더욱 좋다.
Figure 112010006177747-pct00012
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R2는 H, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이며, L3은 O이고, R3은 알킬, 치환 알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시크릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬이며, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는 R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성한다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, R4 및 R5는 각각 동시에 H 또는 알킬이 아니다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -Oi-부틸, -Oc-부틸, -Oc-펜틸, -OCH2c-프로필, -OCH2c-부틸, -OCH2CH2c-프로필, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3 또는 (테트라히드로푸란-2-일)메톡시이다.
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH, -Oi-부틸, -OCH2CH2c-프로필 또는 -OCH2c-프로필이다. 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 바로 앞에서 정의한 바와 같고, R2는 H이며, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것이 더욱 좋다.
Figure 112010006177747-pct00013
화학식 Ia의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH 또는 -OCH2c-프로필이다. 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 바로 앞에서 정의한 바와 같고, R2는 H이며, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성하는 것이 더욱 좋다.
Figure 112010006177747-pct00014
다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2CH2CH3이다.
본 발명의 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 II는 화학식 IIa 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염에 의하여 나타낼 수 있다.
Figure 112010006177747-pct00015
상기 식 중,
R1은 -NR4R5이고,
R2는 H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이고,
L3은 -NH-, -O-, -S-, -N(R9)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- 또는 이중 결합이며,
R3은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는
R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R6은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R9는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이며,
R10은 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 IIa의 한 가지 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성한다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고, 여기에서 상기 헤테로시클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 모노시클릭 전체 포화 또는 부분 불포화 환이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 10원 내지 12원 접합 비시클 전체 포화 또는 부분 불포화 환이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, 상기 헤테로시클은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112010006177747-pct00016
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬이며, R5는 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴아킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2OR7 또는 -S(O)2NR7R8이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸레닐이고, R5는 페닐, 피리디닐, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 알릴, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 벤질 또는 메톡시벤질이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, L3은 -O-이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -O-알킬 또는 -O-알킬렌-O-알킬이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3 또는 -OCH2CH2CH2CH3이다.
화학식 IIa의 다른 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R2는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환 시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤에로시클릴알킬 또는 치환 헤에로시클릴알킬이며, L3은 -O-이고, R3은 알킬, 치환 알킬, 헤에로알킬, 치환 헤테로알킬이며, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성한다.
하나의 실시 상태에 있어서, L2 는 이중 결합이고, R2 는 수소 또는 할로겐이다. 즉, 화학식 I은 화학식 Ib에 의하여 나타낼 수 있다.
Figure 112010006177747-pct00017
상기 식 중,
R1은 -NR4R5이고,
R2는 H 또는 할로이고,
L3은 -NH-, -O-, -S-, -N(R9)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- 또는 이중 결합이며,
R3은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환 헤테로시클릴알킬, -C(O)H, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)NR7R8이거나, 또는
R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R6은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고,
R9는 H, 알킬, 치환 알킬, 카르보시클릴, 치환 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환 헤테로시클릴알킬, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이며,
R10은 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬 또는 치환 헤테로알킬이고,
n은 0 내지 4 사이의 정수이다.
화학식 Ib의 한 가지 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고, 여기에서 상기 헤테로시클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 모노시클릭 전체 포화 또는 부분 불포화 환이다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 헤테로시클은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112010006177747-pct00018
화학식 Ib의 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -O-알킬 또는 -O-알킬렌-O-알킬이다. -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3 또는 -OCH2CH2CH2CH3이 좋다.
화학식 Ib의 한 가지 실시 상태에 있어서, R1은 -NR4R5이고, -L3-R3은 -O-알킬 또는 -O-알킬렌-O-알킬이며, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클을 형성하고, 여기에서 상기 헤테로시클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 모노시클릭 전체 포화 또는 부분 불포화 환이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 다른 실시 상태에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군, 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르로부터 선택된다.
Figure 112010006177747-pct00019
Figure 112010006177747-pct00020
Figure 112010006177747-pct00021
Figure 112010006177747-pct00022
Figure 112010006177747-pct00023
Figure 112010006177747-pct00024
Figure 112010006177747-pct00025
Figure 112010006177747-pct00026
Figure 112010006177747-pct00027
Figure 112010006177747-pct00028
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 Ia, 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112010006177747-pct00029
상기 식 중,
-L3-R3은 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -Oi-부틸, -Oc-부틸, -Oc-펜틸, -OCH2c-프로필, -OCH2c-부틸, -OCH2CH2c-프로필, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3 또는 (테트라히드로푸란-2-일)메톡시이고,
R2는 H이며,
n은 0이고,
R1은 -NR4R5이고, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성한다.
Figure 112010006177747-pct00030
화학식 Ia의 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH, -Oi-부틸, -OCH2CH2c-프로필 또는 -OCH2c-프로필이다.
화학식 Ia의 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH 또는 -OCH2c-프로필이다.
화학식 Ia의 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2CH2CH3이다.
화학식 Ia의 한 가지 실시 상태에 있어서, R4 및 R5는 이들 양자가 결합되는 질소와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클을 형성한다.
Figure 112010006177747-pct00031
여전히 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I 및 II의 화합물들은 일반식 III의 화합물들과 같이 표 형식 (표 5) 중에서 하기 명명되어 있다.
Figure 112010006177747-pct00032
화학식 III
일반식 III의 화합물은 상기 나타낸 방식으로 4 가지 T1, T2, T3 및 T4 모이어티가 부착된 바와 같이 묘사된다. 표 A 내지 D는 인접한 모이어티들에 대한 결합점을 가지고 있는 T1, T2, T3 및 T4 모이어티의 구조를 각각 나타내고 있다. 표 A 내지 D에 있어서, 각 모이어티 T1, T2, T3 및 T4는 문자와 숫자를 포함하는 "코드"로 나타나 있다. 화학식 III의 화합물의 각 구조는 다음의 구문 (T1.T2.T3.T4.)을 사용하여 각 구조적 모이어티를 나타내는 "코드"를 결합시킴으로써 표 형식 중에 명시될 수 있다. 따라서, 예컨대 T1A.T2A.T3A.T4A는 다음의 구조로 나타난다.
Figure 112010006177747-pct00033
여기에서, "알킬렌", "아릴렌", "알킬", "시클로알킬알킬", "헤테로아릴렌", "카르복스시클릴렌", "카르보시클릴", "헤테로시클릴" 등의 용어는 본 명세서 내에 정의된 바와 같다.
표 1: T1 구조
Figure 112010006177747-pct00034
표 2: T2 구조
Figure 112010006177747-pct00035
표 3: T3 구조
Figure 112010006177747-pct00036
표 4: T4 구조
Figure 112010006177747-pct00037
표 5: 화학식 Ⅲ의 화합물 구조 목록
Figure 112010006177747-pct00038
Figure 112010006177747-pct00039
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Figure 112010006177747-pct00043
여전히 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I 및 II의 선택되는 화합물들은 일반식 IV (아래)의 화합물들과 같이 표 형식 (표 10) 중에서 하기 명명되어 있다.
Figure 112010006177747-pct00044
화학식 IV
여기에서, X, A, Y 및 Z는 아래 표 6 내지 9 중에 정의되어 있다. 각 화합물은 다음의 구문 (X.A.Y.Z.)을 사용하여 각 구조적 모이어티를 나타내는 "코드"를 결합시킴으로써 표 형식 중에 명시될 수 있다. 따라서, 예컨대 X1.A1.Y1.Z1은 다음의 구조로 나타난다.
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표 6: "A" 구조
Figure 112010006177747-pct00046
표 7: "X" 구조
Figure 112010006177747-pct00047
표 8: "Y" 구조
Figure 112010006177747-pct00048
표 9: "Z" 구조
Figure 112010006177747-pct00049
표 10: 화학식 Ⅲ의 화합물 구조 목록
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의약 제제
이 발명의 화합물들은 일반적인 관례에 따라 선택될 통상의 담체들 및 부형제들과 함께 제제된다. 정제는 부형제들, 활성제들, 충전재들, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태에서 제제되고, 경구 투여보다는 다른 방식에 의하여 전달하는 것을 목적하는 경우, 통상 등장성일 것이다. 모든 제제들은 본 명세서에 그 전체 내용을 참조로 포함시킨 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 전술된 바와 같은 임의의 부형제들을 함유한다. 부형제들은 아스코르브산 및 기타의 항산화제들, EDTA와 같은 킬레이트제들, 텍스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등과 같은 탄수화물을 함유한다. 상기 제제들의 pH 범위는 약 3 내지 약 11이나, 일반적으로는 약 7 내지 10이다.
활성 성분 단독으로 투여하는 것도 가능하나, 의약 제제들로서 존재하는 것이 좋을 것이다. 본 발명의 제제들은 수의용 및 인간용의 양자에 사용되고, 1종 이상의 허용 가능한 담체들 및 임의의 다른 치료학적 성분들과 함께, 1종 이상의 활성 성분을 포함한다. 상기 담체들은 상기 제제의 다른 성분들과 함께 호환성이 있고, 그것들이 수용자에게 생리적으로 무해하다는 의미에서 "허용 가능성"이여야 한다.
상기 제제들은 선행 투여 경로에 대하여 적절한 것들을 함유한다. 상기 제제들은 단위 투여형으로 존재하는 것이 편리할 것으로, 의약 기술 분야에 있어서 임의의 기지의 방법에 의하여 제제될 것이다. 기술 및 제제들은 본 명세서에 그 전체 내용을 참조로 포함시킨 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 통상 발견된다. 상기 방법은 상기 활성 성분과 함께 1종 이상의 보조 성분들로 구성된 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 통상 상기 제제들은 활성 성분이 액체 담체들이나, 미분 고체 담체들 또는 양자 모두와 균질하고 친밀하게 회합하도록 제제되고, 그 후 필요한 경우에는 상기 제품을 제형화시킨다.
경구 투여용으로 적절한 본 발명의 제제들은 분말 또는 그래뉼로, 용액 또는 수용성 또는 비수용성 액체 중에 현탁액으로 또는 수중유 액체 유화액 또는 유중수 액체 유화액으로서, 소정량의 활성 성분을 함유하는 각 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 개별 단위로 존재할 것이다. 상기 활성 성분은 큰 환약, 연질약 또는 페이스트로서도 역시 투여될 것이다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 몰딩에 의하여 제조된다. 압축 정제들은 활성 성분과 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 함께 혼합된 분말 또는 그래뉼과 같은 자유 유동성 형태로 적절한 장치 중에서 압축시킴으로써 제제될 것이다. 몰드 정제들은 불활성 액체 회석제에 의하여 습윤된 분말 활성 성분의 혼합물을 적절한 장치 중에서 몰딩시킴으로써 제제될 것이다. 상기 정제들은 임의로 피복 또는 분할될 것으로, 임으로 활성 성분이 서서히 또는 조절 방출되도록 제제된다.
안구 또는, 예컨대 구강이나 피부와 같은 그 밖의 외부 조직들에 투여용으로서 상기 제제들은, 예컨대 0.075 내지 20% w/w (예컨대, 0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같은 0.1%씩 증분하여 0.1% 내지 20%의 범위에서 활성 성분을 포함), 좋기로는 0.2 내지 15% w/w, 더욱 좋기로는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 사용하는 것이 좋다. 연고로 제제된 경우, 상기 활성 성분들은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기재의 어느 한쪽으로 채용될 것이다. 별법으로, 상기 활성 성분들은 수중유 크림 기재와 크림으로 제제될 것이다.
목적하는 경우, 상기 크림 기재의 수용성 상은, 예컨대 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물과 같은 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올을 30% w/w 이상 함유할 것이다. 상기 국소 제제들은 피부 또는 그 밖의 영향받는 부분을 통하여 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 좋을 것이다. 피부 침투 증진제의 예들로는, 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체들을 들 수 있다.
본 발명의 유화액에 있어서의 유상은 기지의 방식 중에서 기지의 성분으로부터 구성될 것이다. 상기 상이 단지 유화제만 포함할 것인 반면, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 양자 모두의 혼합물을 바람직하게 포함할 것이다. 친수성 유화제는 안정화제와 같이 작용하는 친유성 유화제와 함께 함유되어 있는 것이 좋다. 또한 오일 및 지방 양자 모두를 함유하는 것도 역시 좋다. 동시에, 안정화제가 있는 유화제 또는 안정화제가 없는 유화제는 이른바 유화 왁스로 구성되고, 상기 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제들의 유질 분산상을 형성하는 이른바 유화 연고 기재로 구성된다.
본 발명의 제제 중에 사용에 적절한 유화제 및 유화 안정화제 트윈® 60 (Tween® 60) , 스판® 80 (Span® 80), 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 라우릴황산 나트륨을 들 수 있다.
상기 제제용으로 적절한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성들의 달성을 기반으로 한다. 상기 크림은 튜브 또는 그 밖의 용기들의 누출을 방지하기 위하여 적절한 농도를 갖는 끈적임이 없고 (non-greasy), 비오염성 (non-staining) 및 세척 가능한 제품인 것이 좋다. 직쇄 또는 측쇄, 디이소아티페이트, 이소세틸 스테아레이트, 1 염기 또는 2 염기성 에스테르, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 CAP (Crodamol CAP)로 알려져 있는 바와 같은 측쇄 에스테르들의 혼합물이 사용될 것으로, 마지막 3개의 에스테르가 좋다. 이들은 단독으로 또는 요구되는 물성에 의존적으로 조합하여 사용될 것이다. 별법으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 유동 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 그 밖의 광유(鑛油)가 사용된다.
본 발명에 따르는 의약 제제들은 1종 이상의 본 발명의 화합물들과 함께 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체들 또는 부형제들 및 임의의 그 밖의 치료제들을 포함한다. 상기 활성 성분을 함유하는 의약 제제들은 목적하는 투여 방법에 대하여 적절한 임의의 형태일 수 있을 것이다. 예컨대, 경구 투여용으로 사용될 경우, 정제, 트로키제 (troche), 로젠지제 (lozenge), 수용성 또는 유성 현탁액, 분산형 분말 또는 그래뉼, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 (elixir)로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물들은 의약 조성물들의 제조용 기술로 임의의 기지의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물들은 미감이 향상된 조제약으로 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 시약을 함유할 수 있다. 정제의 제조용으로 적절한 비독성 제약상 허용 가능한 부형제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유하는 정제들이 허용 가능하다. 예컨대, 이들 부형제들로는 칼슘 또는 나트륨 탄산염, 락토오스, 락토오스 일수화물, 크로스카르멜로오스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 인산염과 같은 불활성 희석제와, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제 및 과립화제와, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 결합제와, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 위장관 중에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위한 미세 캡술화를 포함하는 기지의 기술에 의하여 미피복 또는 피복되고, 따라서 장시간 동안 지속적인 활성을 제공할 것이다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 단독 또는 왁스와 함께 채용될 수 있다.
경구용 제제들은, 예컨대 상기 활성 성분이 인산칼슘 또는 카올린 등의 비활성 고체 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 상기 활성 성분이 물 또는 땅콩 기름, 유동 파라핀 또는 올리브유와 같은 매질유와 함께 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐도 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 수용성 현탁액은 수용성 현탁액들의 제조용으로 적절한 부형제들과의 혼합물 중에 활성 재료들을 함유한다. 상기 부형제들은 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히트록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 (gum tragacanth), 아라비아 검 (gum arabic)과 같은 현탁화제와, 천연 인지질 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에티렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올 (예컨대, 헵타데칸에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이트와 지방산 및 헥시톨 무수물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 같은 분산제를 들 수 있다. 상기 수용성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트와 같은 1종 이상의 보존제, 1종 이상의 착색제 및 수크로스 또는 사카린과 같은 1종 이상의 감미제도 역시 포함할 수 있다.
유상 현탁액은 아라치스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일 중 또는 유동 파라핀과 같은 광유 중에 상기 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제될 수 있다. 경구 현탁액들은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점화제를 함유할 수 있다. 본 명세서에 전술한 바와 같이, 감미제 또는 향미제는 미감이 향상된 경구 조제약에 첨가될 수 있다. 이들 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제를 가하여 보전될 수 있다.
물을 가하여 수용성 현탁액의 조제약용으로 적절한 본 발명의 분산성 분말 또는 그래뉼은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 1종 이상의 보존제와의 혼합물 중에 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제로는 전술된 것에 의하여 예시되어 있다. 예컨대, 감미제, 착향제 또는 착색제와 같은 추가의 부형제들도 역시 존재할 것이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물들은 수중유 유화액의 형태일 수도 있다. 상기 유상은 올리브유 도는 아라치스유와 같은 식물성 오일, 유동 파라핀과 같은 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제들로는 아라비아 검 및 트라가칸스 검과 같은 천연 검, 대두 레시틴과 같은 천연 인지질, 지방산 및 소프비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 이들 부분 에스테르와 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 들 수 있다. 상기 유화액은 감미제 및 착향제도 역시 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르제는 글리세롤, 스르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제될 수 있다. 상기 제제들은 완화제, 보존제, 향미제 또는 착향제도 역시 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물들은 멸균 주사 가능형 수용성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사 가능형 조제약의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 본 명세세에 거론되는 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제들을 사용하여, 기지의 기술에 따라서 제제될 것이다. 또한, 상기 멸균 주사 가능형 조제약은 1,3-부탄-디올 중의 용액과 같이 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능형 용액 또는 현탁액이거나, 또는 동결 건조 분말로서 제조될 수도 있다. 허용 가능한 부형약(賦形藥) 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 수용액이 채용될 것이다. 또한, 멸균 고정유(固定油)는 통상 용매 또는 현탁 매질로서 채용될 것이다. 이러한 목적을 위하여, 임의의 혼합 고정유는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 함유하여 채용될 것이다. 더욱이, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사 가능형 조제약 중에 사용될 것이다.
활성 성분의 함량은 담체 재료와 함께 결합하여 단일 의약품 형태로 제조될 것으로, 치료된 수용자 및 특정한 투약 방법에 의하여 다양할 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여용으로 의도된 지속 방출형 (time release) 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양할 것인 담체 재료의 적절한 통상의 양으로 화합한 활성 재료의 약 1 내지 1000 ㎎을 함유할 것이다. 상기 의약 조성물은 투여를 위하여 용이하게 측정 가능한 양으로 제공되도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 주입용으로 의도된 수용성 용액은 약 30 ㎖/hr의 속도로 적절한 부피로 주입을 발생할 수 있도록 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 것이다.
안구 투여용으로 적절한 제제들은 점안약(點眼藥)을 들 수 있고, 상기 활성 성분은, 특히 활성 성분용 수용성 용매와 같은 적절한 담체 중에서 용해되거나 또는 현탁된다. 상기 활성 성분은 상기 제제들 중에서 0.5 내지 20%, 유리하게 0.5 내지 10%, 특히 유리하게는 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 좋다.
구강 내에 국소 투여용으로 적절한 제제들은 풍기가 있는 기재, 통상 스크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지제와, 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 기재 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함하는 향정(香錠) 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 들 수 있다.
직장 투여용 제제들은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 주약(主藥)과 함께 좌약(座藥)으로서 존재할 수 있다.
폐 내부 또는 경비 투여용으로 적절한 제제들로는, 예컨대 입자 크기가 0.1 내지 500 ㎛ (0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등으로 증분하여 0.1 내지 500 ㎛의 범위의 입자 크기를 비롯함)의 범위로, 폐포낭에 도달하도록 비도를 통하여 신속히 흡입되거나 또는 구강을 통하여 흡입된다. 적절한 제제들로는 활성 성분의 수용성 또는 유성 용액들을 들 수 있다. 연무질 또는 건조 분말 투여용으로 적절한 제제들로는 통상의 방법에 따라 제조될 것으로, 본 명세서에 기재된 바와 같이 지금까지 감염 치료 또는 예방에 사용된 화합물들과 같은 그 밖의 치료제들과 함께 운반될 것이다.
질강 투여용으로 적절한 제제들로는 이 기술 분야에서 적절할 것으로 알려져 있는 담체와 같은 활성 성분들을 더하여 함유하는 페서리 (pessarie), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 분사 제제들로써 존재할 것이다.
비경구 투여용으로 적절한 제제들로는 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 목적하는 수용자의 혈액과 등장성 제제가 되게 하는 용질과, 현탁화제 및 증점제를 함유할 수 있는 수용성 비수용성 멸균 현탁액 들을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 가능형 용액을 들 수 있다.
상기 제제들은, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알과 같은 단위 복용량 또는 다수 복용량 용기들 중에 존재하고, 예컨대 사용하기 전 즉시, 주사용 물과 같은 멸균 용액 담체만의 추가를 요하는 냉동 건조 (동결 건조) 조건 하에서 저장될 것이다. 즉석 주사 용액들 및 현탁액들은 전술한 종류의 멸균 분말, 그래뉼 및 정제로부터 제조된다. 선호되는 단위 의약품 제제들로는 본 명세서에 전술한 바와 같이 상기 활성 성분의 하루 복용량 또는 단위 하루 하위 복용량을 함유하는 것이거나, 또는 그것들의 적절한 분획물이다.
상기 성분들을 더하여 이 발명의 특히 전술된 제제들은, 예컨대 경구 투영용으로 적절한 것이 향미제를 함유할 것인 바와 같이 본 제제들의 형태에 관한 기술 분야에 있어서 통상의 그 밖의 시약들을 함유할 것이다.
본 발명은 전술한 바와 같이 1종 이상의 활성 성분과 함께 수의용 담체를 포함하는 수의용 조성물들을 더 제공한다.
수의용 담체들은 고체, 액체 또는 기체 재료로 존재할 조성물들의 투여의 목적으로 유용하고, 상기 활성 성분과 상용성이 있다. 이들 수의용 조성물들은 경구, 비경구 또는 임의의 그 밖의 목적하는 경로에 의하여 투여될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물들은 상기 활성 성분의 약물통태학적 또는 독성 프로파일을 향상시키거나 또는 덜 자주 복용하도록 하기 위하여 활성 성분의 조절된 방출을 제공하도록 제제될 수 있다. 그에 따라서, 본 발명은 지속적이거나 또는 조절된 방출용으로 제제된 본 발명의 화합물을 1종 이상 포함하는 조성물도 역시 제공한다.
활성 성분의 유효 복용량은, 최소한 치료될 조건, 독성의 특성 상기 화합물이 예방을 위하여 사용될 것인지 (적은 복용량) 또는 활성 질병 또는 조건에 대항하여 사용될 것인지, 운송 방법 및 의약 제제에 의존할 것으로, 통상 복용량의 단계적 확대 연구를 사용하는 임상의에 의하여 결정될 것이다. 상기 유효 복용량은 매일 약 0.0001 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중, 일반적으로 매일 약 0.001 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중, 더 일반적으로는 매일 약 0.01 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중, 좀 더 일반적으로는 매일 약 0.05 내지 약 0.5 ㎎/㎏ 체중일 것으로 예상된다. 예컨대, 약 70 ㎏ 체중의 성인에 대하여 매일 후보 복용량은 약 0.05 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 또는 약 0.1 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 또는 약 0.4 ㎎ 내지 약 4 ㎎의 범위일 것으로, 단일 또는 다수 복용량의 형태로 복용할 것이다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물들이 기재되어 있다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 추가 활성 성분의 조합으로 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물들이 기재되어 있다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 추가 활성 성분의 조합으로 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물들이 기재되어 있다. 상기 추가 활성 성분의 예들로는, 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더 상세하게는 본 발명의 1종 이상의 화합물들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물과 결합할 것이다.
(1) PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a [페가시스 (Pegasys)], rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파네이티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 [아보넥스 (Avonex) DL-8234], 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오미드 510), 알빈터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론), DA-3021, 당화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인터페론, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 벨레로폰 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과,
(2) 리바비린 [레베톨 (Rebetol), 코페구스 (Copegus)], 타리바비린 [비라미딘 (Viramidine)] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 리바비린 및 이것의 유사체와,
(3) 보세프리비르 (boceprevir) (SCH-503034 , SCH-7), 텔라프리비르 (telaprevir) (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS3 프로테아제 억제제와,
(4) 셀고시비르 (celgosivir) (MX-3253), 미글리톨 (Miglitol), UT-231B 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알파-글루코시다제 1 억제제와,
(5) IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린 (silibilin), 미토큐 (MitoQ) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤파토프로텍턴트와,
(6) R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (valopicitabine) (NM-283), MK-0608 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와,
(7) PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 [네스부비르 (nesbuvir)], GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제와,
(8) AZD-2836 (A-831), A-689 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5A 억제제와,
(9) ANA-975, SM-360320 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR-7 작용제와,
(10) DEBIO-025, SCY-635, NIM811 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로필린 억제제와,
(11) MCI-067로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV IRES 억제제와,
(12) BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, 록시트로마이신 (roxythromycin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 동태학적 증진제와,
(13) 티모신 알파 1 (thymosin alpha 1) [자닥신 (Zadaxin)], 니타족사나이드 (nitazoxanide) [알리니아 (Alinea), NTZ], BIVN-401 [비로스탯 (virostat)], PYN-17 [알리티렉스 (altirex)], KPE02003002, 액틸론 (actilon) (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르 (civacir), GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타바신 (tarvacin), EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 배비툭시맙 (Bavituximab), MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파나이드 (Oglufanide), VX-497 [메리메포딥 (merimepodib)] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기타 HCV 치료용 약물이다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 다음을 포함하는 의약 시약의 조합물을 제공한다.
a) 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 제1 의약 조성물과,
b) 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제를 포함하는 제2 의약 조성물이다.
투여 경로
본 발명의 1종 이상의 화합물들 (본 명세세 내에서 활성 성분으로 지칭함)은 치료될 조건에 적절한 임의의 경로에 의하여 투여된다. 적절한 경로로는 경구, 직장, 경비, 국소 (구강 및 설하를 포함), 질강 및 비경구 [피하, 근육, 정맥, 피내(皮內), 경막 내 및 경막 외를 포함]외 등을 들 수 있다. 양호한 경로로는, 예컨대 수용자의 상태에 따라 변화시키는 것이 적절하다. 이 발명의 화합물의 이점은 경구적 생체 이용 가능성으로, 경구적으로 복용할 수 있다는 점이다.
병용 요법
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 그 밖의 치료학적 활성 성분 또는 시약과 함께 조합하여 사용된다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물 및 추가의 활성제와의 조합물은 바이러스 감염, 즉 HBV, HCV 또는 HIV 감염된 환자들은 치료하기 위하여 선택될 수 있다.
좋기로는, 상기 그 밖의 치료학적 활성 성분 또는 시약들은 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물의 조합물은 통상 치료된 상태, 성분들의 교차 반응 (cross-reactivities) 및 상기 조합물의 약물 특성들을 기초로하여 선택된다. 예컨대, 감염 (예컨대, HCV)을 치료하는 경우, 본 발명의 조성물들은 그 밖의 활성제들 (본 명세서에 기재된 바와 같은)과 함께 조합된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물과 조합할 수 있는 적절한 활성제 또는 성분들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 들 수 있다.
(1) PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파네이티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 (아보넥스, DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오미드 510), 알빈터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론), DA-3021, 당화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인터페론, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 벨레로폰 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과,
(2) 리바비린 (레베톨, 코페구스), 타리바비린 (비라미딘) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 리바비린 및 이것의 유사체와,
(3) 보세프리비르 (SCH-503034 , SCH-7), 텔라프리비르 (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS3 프로테아제 억제제와,
(4) 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨, UT-231B 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알파-글루코시다제 1 억제제와,
(5) IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린, 미토큐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤파토프로텍턴트와,
(6) R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), MK-0608 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와,
(7) PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제와,
(8) AZD-2836 (A-831), A-689 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5A 억제제와,
(9) ANA-975, SM-360320 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR-7 작용제와,
(10) DEBIO-025, SCY-635, NIM811 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로필린 억제제와,
(11) MCI-067로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV IRES 억제제와,
(12) BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, 록시트로마이신 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 동태학적 증진제와,
(13) 티모신 알파 1 (자닥신), 니타족사나이드 (알리니아, NTZ), BIVN-401 (비로스탯), PYN-17 (알리티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 배비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파나이드, VX-497 (메리메포딥) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기타 HCV 치료용 약물이다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 본 발명의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 1종 이상의 추가의 활성제와의 조합물, 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물들이 기재되어 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용된 활성 성분은 본 발명의 화합물과 함께 조합하여 사용되는 경우 치료학적 효과를 갖는 임의의 시약일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 상기 활성 성분은 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 본 발명의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제를 포함하는 의약 조성물들을 제공한다.
(1) PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파네이티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 (아보넥스, DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오미드 510), 알빈터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론), DA-3021, 당화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인터페론, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 벨레로폰 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과,
(2) 리바비린 (레베톨, 코페구스), 타리바비린 (비라미딘) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 리바비린 및 이것의 유사체와,
(3) 보세프리비르 (SCH-503034 , SCH-7), 텔라프리비르 (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS3 프로테아제 억제제와,
(4) 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨, UT-231B 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알파-글루코시다제 1 억제제와,
(5) IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린, 미토큐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤파토프로텍턴트와,
(6) R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), MK-0608 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와,
(7) PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제와,
(8) AZD-2836 (A-831), A-689 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5A 억제제와,
(9) ANA-975, SM-360320 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR-7 작용제와,
(10) DEBIO-025, SCY-635, NIM811 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로필린 억제제와,
(11) MCI-067로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV IRES 억제제와,
(12) BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, 록시트로마이신 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 동태학적 증진제와,
(13) 티모신 알파 1 (자닥신), 니타족사나이드 (알리니아, NTZ), BIVN-401 (비로스탯), PYN-17 (알리티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 배비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파나이드, VX-497 (메리메포딥) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기타 HCV 치료용 약물이다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 다음을 포함하는 의약 시약의 조합물을 제공한다.
a) 본 발명의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 제1 의약 조성물과,
b) 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제를 포함하는 제2 의약 조성물이다.
환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위하여 본 발명의 임의의 화합물과 단일 의약품 형태 중의 1종 이상의 그 밖의 활성제의 조합도 역시 가능하다. 상기 병용 요법은 동시 또는 순차적 투여 방식으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물과 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 공동 투여는 일반적으로 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 동시 또는 순차적 투여로 나타내는 것으로, 이는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 1종 이상의 그 밖의 활성제들이 환자의 신체 내에 양자 모두 존재한다.
공동 투여 (co-administration)는, 예컨대, 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여, 본 발명의 화합물을 투여하는 것과 같은 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 단위 의약품의 투여 전 또는 투여 후에 본 발명의 화합물의 단위 의약품의 투여를 들 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 단위 복용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 단위 복용량이 투여될 수 있다. 또는, 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 단위 복용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 발명의 화합물의 단위 복용량이 투여될 수 있다. 몇 가지 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 단위 복용량을 먼저 투여하고, 이어서, 수시간 (예컨대, 1 내지 12 시간)의 기간 후에 1종 이상의 그 밖의 활성제들의 단위 복용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에 있어서, 1종 이상의 그 밖의 활성제의 단위 복용량을 먼저 투여하고, 이어서, 수시간 (예컨대, 1 내지 12 시간)의 기간 후에 본 발명의 화합물의 단위 복용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 병용 요법은 "시너지" 및 "시너지 효과", 즉 함께 사용된 활성 성분들이 상기 화합물을 별개로 사용하여 유발되는 총효과보다 더 큰 경우에 달성되는 효과를 제공한다. 시너지 효과는 상기 활성 성분들이 (1) 공동 제제 및 투여되거나 또는 결합된 제제로 동시에 전달되는 경우 (2) 교대로 전달되거나 또는 개별 제제들이 병렬적으로 전달되는 경우이거나, 또는 (3) 몇 가지 다른 투여 방식에 의하여 달성될 것이다. 복합 요법 중에서 전달된 경우, 시너지 효과는 상기 화합물들이, 즉 별개 정제, 알약 또는 캡슐에 의하여 순차적 투여 또는 전달되거나 또는 별개 주사기 중에 다른 주입에 의하여 달성될 것이다. 일반적으로, 복합 요법 중에, 각 활성 성분의 유효 복용량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 병용 요법 중에, 2 이상의 활성제의 유효 복용량은 함께 투여된다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량 투여를 포함하는, 환자에 있어서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량과 1종 이상의 추가의 활성제 투여를 포함하는, 환자에 있어서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량 투여를 포함하는, 환자에 있어서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량과 HCV 폴리머라제를 억제하는 1종 이상의 추가의 활성제 투여를 포함하는, 환자에 있어서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량과 인터페론, 리바비린이나 이것의 유사체, HCV NS3 프로테아제의 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제 투여를 포함하는, 환자에 있어서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은, 바이러스 감염, 즉 HBV/HCV 감염을 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물의 치료학적 유효량 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제를 필요로 하는 환자에게 공동 투여를 포함하는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
(1) PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파네이티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 (아보넥스, DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오미드 510), 알빈터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론), DA-3021, 당화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인터페론, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 벨레로폰 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과,
(2) 리바비린 (레베톨, 코페구스), 타리바비린 (비라미딘) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 리바비린 및 이것의 유사체와,
(3) 보세프리비르 (SCH-503034 , SCH-7), 텔라프리비르 (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS3 프로테아제 억제제와,
(4) 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨, UT-231B 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알파-글루코시다제 1 억제제와,
(5) IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린, 미토큐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤파토프로텍턴트와,
(6) R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), MK-0608 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와,
(7) PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제와,
(8) AZD-2836 (A-831), A-689 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV NS5A 억제제와,
(9) ANA-975, SM-360320 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR-7 작용제와,
(10) DEBIO-025, SCY-635, NIM811 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로필린 억제제와,
(11) MCI-067로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV IRES 억제제와,
(12) BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, 록시트로마이신 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 동태학적 증진제와,
(13) 티모신 알파 1 (자닥신), 니타족사나이드 (알리니아, NTZ), BIVN-401 (비로스탯), PYN-17 (알리티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 배비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파나이드, VX-497 (메리메포딥) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기타 HCV 치료용 약물이다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 톨 유사 수용체 7을 갖는 세포와 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 톨 유사 수용체 7의 조절하는 방법을 제공한다. 상기 "조절하는"이라는 용어는 상기 톨 유사 수용체 7과 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 즉 톨 유사 수용체 7의 작용제 또는 부분 작용제와 접촉시키는 것을 나타낸다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III 또는 IV의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 치료학적 유효량을 환자에게 투여를 포함하는, 그들을 필요로 하는 환자 내에 인터페론 (또는 IFN-a)의 제조를 유도하는 방법을 제공한다.
[실시예]
실시예 A 합성
도식 1
Figure 112010006177747-pct00054
화합물 2
2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-6-일아민 (1 g, 4.78 mmol) (1), α,α'-디브로모-m-자일렌 (2.52 g, 9.56 mmol)과 무수 탄산칼슘 (1.32 g, 9.56 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 한데 모아, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 물 (2x), 식염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올을 용리액(溶離液)으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 증발시켜서 9-(3-브로모메틸-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-6-일아민 (2) (1.1 g, 2.80 mmol, 59%)을 얻었다. MS: 392/394 (MH+).
화합물 3
9-(3-브로모메틸-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-6-일아민 (2) (1 g, 2.54 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.5 g, 8.4 mmol)을 5분 동안 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10% Na2SO4 수용액 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조질 8-브로모-9-(3-브로모메틸-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-6-일아민 (3) (~1 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A
조질 8-브로모-9-(3-브로모메틸-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-6-일아민 (3) (~1 g)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고 피롤리딘 (1 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에서 증발시켰다. 잔사 (4)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고 50% KOH 수용액 (2 mL)을 가하였다. HPLC 분석이 출발 물질의 전부 소실됨으로 나타날 때까지 (~3 시간) 환류 하에서 혼합물을 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 aq. HCl (5 mL)를 가하였다. 진공 하에서 상기 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시킨 후, 환류 하에서 1 시간 동안 계속 가열하였다. 3x 메탄올로 고체 잔사를 추출하여 염으로부터 분리하였다. 메탄올 용액을 진공 하에서 증발시키고, 상기 조질 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 HCL 염으로서 황색 고체인 6-아미노-2-(2-메톡시-에톡시)-9-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-9H-퓨린-8-올 (실시예 A) (450 mg, 1.13 mmol)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 10.09 (s, 1H), 9.78 (br, 1H), 7.47-7.33 (m, 4H), 6.54 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.1, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.00 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 4H). MS: 399 (MH+).
실시예 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M 및 N을 상기 피롤리딘을 이들 실시예 각각에 대하여 적절한 아민으로 교체하는 것을 제외하고 실시예 A를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 B
Figure 112010006177747-pct00055
6-아미노-2-(2-메톡시-에톡시)-9-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 10.08 (s, 1H), 9.85 (br, 1H), 7.55-7.35 (m, 4H), 6.53 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.25-3.02 (m, 4H). MS: 415 (MH+).
실시예 C
Figure 112010006177747-pct00056
6-아미노-2-(2-메톡시-에톡시)-9-[3-(4-메틸-피퍼라진-1-일메틸-벤질]-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 11.6 (br, 2H), 10.75 (s, 1H), 7.59-7.33 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.37-4.28 (m, 4H), 3.60-3.27 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). MS: 428 (MH+).
실시예 D
Figure 112010006177747-pct00057
6-아미노-9-{3-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-벤질}-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 10.89 (s, 1H), 9.18 (br, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 5.58 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (t, J=4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 2H), 0.34-0.30 (m, 2H). MS: 399 (MH+).
실시예 E
Figure 112010006177747-pct00058
6-아미노-9-(3-이미다졸-1-일메틸-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 10.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.40 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H). MS: 396 (MH+).
실시예 F
Figure 112010006177747-pct00059
6-아미노-9-[3-(3,5-디메틸-피퍼리딘-1-일메틸)-벤질]-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올 (시스 및 트랜스 혼합물); MS: 441 (MH+).
실시예 G
Figure 112010006177747-pct00060
6-아미노-9-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤질]-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 11.31 (br, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.60-7.36 (m, 4H), 5.10 (br, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.33 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS: 443 (MH+).
실시예 H
Figure 112010006177747-pct00061
6-아미노-9-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-벤질]-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 9.94 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 4H), 7.01 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS: 447 (MH+).
실시예 I
Figure 112010006177747-pct00062
6-아미노-9-[3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질]-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 11.31 (br, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.63-7.34 (m, 8H), 6.77 (br, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60-4.52 (m, 6H), 4.26 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H). MS: 447 (MH+).
실시예 J
Figure 112010006177747-pct00063
6-아미노-2-(2-메톡시-에톡시)-9-(3-피퍼리딘-1-일메틸-벤질)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 10.67 (s, 1H), 10.08 (br, 1H), 7.51-7.34 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.51 (br, 2H), 4.30-4.20 (m, 4H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H), 1.80-1.25 (m, 6H). MS: 413 (MH+).
실시예 K
Figure 112010006177747-pct00064
6-아미노-9-[3-(4-플루오로-피퍼리딘-1-일메틸)-벤질]-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 10.90 (s, 1H), 10.85 (br, 1H), 7.58-7.34 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 4H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.30-2.90 (m, 5H), 2.25-1.95 (m, 4H). MS: 431 (MH+).
실시예 L
Figure 112010006177747-pct00065
6-아미노-9-[3-(3,3-디플루오로-피퍼리딘-1-일메틸)-벤질]-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 11.05 (br, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 4H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 4H). MS: 449 (MH+).
실시예 M
Figure 112010006177747-pct00066
9-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 10.47 (s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8 Hz, 1H) 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.12-7.03 (m, 3H), 6.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.25 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H). MS: 422 (MH+).
실시예 N
Figure 112010006177747-pct00067
9-(3-(아제티딘-1-일메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-올
1H-NMR (DMSO) δ: 2.17-2.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (t, 3H, J= 4.5 Hz), 3.82-4.02 (m, 4H), 4.28 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.90 (s, 2H), 7.35-7.44 (m, 4H), 11.32 (s, 1H). LCMS: 3.5분간의 동작 중의 1.61분에서 385.2가 관찰된 C19H24N6O3 + + H에 대한 m/z, 구배는 물 중에 5~95% CH3CN.
실시예 O 합성
도식 2
Figure 112010006177747-pct00068
화합물 5
조질 8-브로모-9-(3-브로모메틸-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9H-퓨린-6-일아민 (~70 mg)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 2-히드록시피리딘 (100 mg) 및 무수 탄산칼슘 (100 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트 (120 mL)로 희석한 후, 상기 용액을 물 및 식염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 화합물 4를 실시예 A로 전환하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 조질 생성물 (5)을 1-((3-((6-아미노-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐)메틸)피리딘-2(1H)-온 (실시예 O, 41 mg)로 전환시켰다.
1H-NMR (DMSO) δ: 10.54 (s, 1H), 7.72 (d, J=7 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.38 (d, J=9 Hz, 1H), 6.20 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H). MS: 423 (MH+).
실시예 P 합성
도식 3
Figure 112010006177747-pct00069
실시예 P
6-아미노-2-(2-메톡시-에톡시)-9-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-9H-퓨린-8-올 (실 시예 A) (31 mg, 0.078 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 무수 탄산칼슘 (50 mg)을 가하고, 이어서 p-염화메톡시벤질 (13.7μL, 0.101 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 분취용 HPLC (5-60% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 HCL 염으로서 6-아미노-7-(4-메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-에톡시)-9-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-7,9-디히드로-퓨린-8-온 (실시예 P) (6 mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.54 (br, 1H), 7.85-6.88 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (br, 2H), 2.25-2.00 (m, 4H). MS: 519 (MH+).
실시예 Q 합성
도식 4
Figure 112010006177747-pct00070
6-아미노-2-(2-메톡시-에톡시)-9-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-9H-퓨린-8-올 (실시예 A) (60 mg, 0.15 mmol)을 클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸클로로포르메이트 (0.04 mL, 0.42 mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 진공 하에 농축시켰다. 분취용 역상 HPLC (5-45% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 HCL 염으로서 백색 유리질 고체인 9-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-일 탄산에틸 (실시예 Q) (24 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 9.99 (br, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.08 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15-2.85 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 471 (MH+).
실시예 R, S, T, U 및 V을 이들 실시예 각각에 대하여 에틸 클로로포르메이트를 적절한 아민으로 교체하고, 적절한 출발 물질을 이용하는 것을 제외하고 실시예 Q를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 R
Figure 112010006177747-pct00071
실시예 A로부터 제조된 9-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-일 탄산이소프로필.
1H-NMR (DMSO) δ: 10.65 (br, 1H), 7.55-7.37 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 5.11 (sept, J=6.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3Hz, 6H). MS: 485 (MH+).
실시예 S
Figure 112010006177747-pct00072
실시예 K로부터 제조된 9-(3-((4-플루오로피퍼리딘-1-일)메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-일 탄산이소프로필.
1H-NMR (DMSO) δ: 10.95 (br, 1H), 7.59-7.38 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 5.10 (sept, J=6.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33-4.23 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.36-2.87 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.25-1.95 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS: 517 (MH+).
실시예 T
Figure 112010006177747-pct00073
실시예 J로부터 제조된 9-(3-(피퍼리딘-1-일메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-일 탄산이소프로필.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.43 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.72-1.97 (m, 6H), 2.95 (t, 4H, J= 9.3 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J = 4.5, 9 Hz), 4.28 (s, 2H), 4.62 (t, 2H, J = 4.5, 9 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.21-5.31 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.66 (s, 1H). LCMS: 3.5분간의 동작 중의 2.31분에서 499.2가 관찰된 C25H34N6O5 + + H에 대한 m/z, 구배는 물 중에 5~95% CH3CN.
실시예 U
Figure 112010006177747-pct00074
실시예 C로부터 제조된 9-(3-((4-메틸피퍼라진-1-일)메틸)벤질)-6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-일 탄산이소프로필.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.43 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.0 (s, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.63 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.72 (s, 1H). LCMS: 3.5분간의 동작 중의 2.09분에서 514.2가 관찰된 C25H35N7O5 + + H에 대한 m/z, 구배는 물 중에 5~95% CH3CN.
실시예 V
Figure 112010006177747-pct00075
실시예 W로부터 제조된 9-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-6-아미노-2-부톡시-9H-퓨린-8-일 탄산이소프로필.
1H-NMR (DMSO) δ: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.17 (d, 6H), 1.29-42 (m, 2H), 1.62 (q, 2H, J = 7.5), 1.79-2.02 (m, 4H), 2.91-3.08 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.6), 4.29 (d, 2H, J = 6), 4.89 (s, 2H), 5.06-5.15 (m, 1H), 7.38-7.57 (m, 4H), 10.95 (s, 1H). LCMS: 3.5분간의 동작 중의 2.64분에서 483.2가 관찰된 C25H34N6O4 + + H에 대한 m/z, 구배는 물 중에 5~95% CH3CN.
실시예 W 합성
도식 5
Figure 112010006177747-pct00076
화합물 6
2-클로로아데닌 (1.53 g, 9.03 mmol)을 각 1-부탄올 (10 mL)과 t-BuOK (5 mL, THF 중의 1M)을 함유하는 3개의 마이크로웨이브용 바이알 중에 나누었다. 각 바이알을 40분 동안 170℃로 가열하였다. 상기 3개의 반응 혼합물을 한데 모아, 용매를 회전 증발법으로 제거하고, 생성물을 에틸아세테이트 중의 10% 메탄올로 용리시켜서 플래쉬 컬럼에서 정제하였다. 용매를 증발시켜서 황백색 고체 1.33 g (70%) 2-butoxy-9H-purin-6-amine (6)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 0.919 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.44 (s, 1H). LCMS: 3.5분간의 동작 중의 1.34분에서 208.1이 관찰된 C9H13N5O + + H에 대한 m/z, 구배는 물 중에 5~95% CH3CN.
실시예 W를 실시예 A를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 6으로부터 제조하였다.
1H-NMR (DMSO) δ: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.29-1.42 (m, 2H), 1.60 (q, 2H, J = 7.2), 1.77-2.04 (m, 4H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 7), 4.30 (d, 2H, J = 6), 4.89 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H), 10.26 (s, 1H). LCMS: m/z for C21H28N6O2 + + H observed 397.2 at 2.50 minutes of a 3.5 minute run, gradient 5-95% CH3CN in H2O. LCMS: 3.5분간의 동작 중의 2.50분에서 397.2이 관찰된 C21H28N6O2 + + H에 대한 m/z, 구배는 물 중에 5~95% CH3CN.
실시예 X 합성
도식 6
Figure 112010006177747-pct00077
실시예 X
실시예 D (40 mg, 0.100 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 순차적으로 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)을 가한 후, 이어서 메탄술포닐클로라이드 (0.012 mL, 0.154 mmol)를 가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 급냉시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 역상 분취용 HPLC (5-60% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 실시예 X (23 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 9.96 (s, 1H), 7.34-7.18 (m, 4H), 6.45 (br, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.9Hz, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.35-0.29 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H). MS: 477 (MH+).
실시예 Y 합성
도식 7
Figure 112010006177747-pct00078
실시예 Y
실시예 A (30 mg, 0.075 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 순차적으로 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)을 가한 후, 이어서 에틸이소시아네이트 (0.05 mL)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 건조 상태로 증발시켰다. 역상 분취용 HPLC (5-60% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 HCL 염으로서 백색 고체인 실시예 Y (23 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 10.96 (br, 1H), 8.87 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.57-7.36 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.32-4.25 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 4H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 470 (MH+).
실시예 Z 합성
도식 8
Figure 112010006177747-pct00079
실시예 Z
실시예 D (40 mg, 0.10 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸클로로포르메이트 (0.021 mL, 0.22 mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC (5-60% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 백색 고체인 실시예 Z (17 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 7.32-7.11 (m, 4H), 7.06 (br, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.22-1.02 (m, 3H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 2H), 0.12-0.05 (m, 2H). MS: 543 (MH+)
실시예 AA 및 실시예 AB 합성
도식 9
Figure 112010006177747-pct00080
실시예 AA 및 AB
실시예 D (40 mg, 0.10 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)을 가하고, 이어서 에틸이소시아네이트 (0.05 mL)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공 하에서 건조 상태로 증발시켰다. 역상 분취용 HPLC (5-60% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 백색 고체인 실시예 AA (4 mg) 및 실시예 AB (6.5 mg)를 얻었다.
실시예 AA
1H-NMR (DMSO) δ: 9.93 (s, 1H), 7.30-7.09 (m, 4H), 6.44 (br, 2H), 6.30 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.94 (m, 4H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.34-0.25 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H). MS: 470 (MH+).
실시예 AB
1H-NMR (DMSO) δ: 8.88 (m, 1H), 7.30-7.05 (m, 4H), 6.29 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 4H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.34-0.25 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H). MS: 541 (MH+).
실시예 AC 합성
도식 10
Figure 112010006177747-pct00081
화합물 7
2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-6-아민 (1) (1.28 g, 6.12 mmol), δ-브로모-m-톨루니트릴 (1.37 g, 7.0 mmol) 및 탄산칼슘 (0.97 g, 7.0 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 한데 모아, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 에틸아세테이트로부터 잔사를 결정화시켜서 백색 고체인 3-((6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조니트릴 (7) (1.0 g)을 얻었다.
화합물 9
3-((6-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조니트릴 (7) (1.0 g)을 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.0 g)을 10분 동안 소량씩 나누어 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 10% Na2SO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수로 세척하고, 진공 하에서 건조 상태로 증발시켰다. 조질 3-((6-아미노-8-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조니트릴 (8)을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 50% KOH 수용액 (1 mL)을 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 한데 모은 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 연분홍색 고체인 3-((6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조니트릴 (9) (0.45 g)을 얻었다.
화합물 10
3-((6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조니트릴 (9) (50 mg)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시켰다. 6N HCl 수용액 (2 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조 상태로 증발시킨 후, 잔사를 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (100 mg) 및 요오드화에틸 (0.02 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)로 희석한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 무색 유리인 3-((6-아미노-7-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-8-옥소-7,8-디히드로퓨린-일)메틸)벤조니트릴 (10) (35 mg)를 얻었다.
실시예 AC
3-((6-아미노-7-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-8-옥소-7,8-디히드로퓨린-일)메틸)벤조니트릴 (35 mg)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 (0.5 mL) 중의 1M DIBAL 용액을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 및 포화 로셸염 (Rochelle salt) 용액을 가하였다. 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 메탄올 (1 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 피롤리딘 (0.1 mL)을 가하고, 이어서 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (100 mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이어서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 HCl/아세토니트릴 수용액 중에 용해시키고, 역상 분취용 HPLC (5-60% 아세토니트릴/40 mM HCl 수용액)로 정제하여 HCl 염으로서 무색 유리인 실시예 AC (4 mg)를 얻었다.
실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 무색 유리인 3-((6-아미노-7-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-8-옥소-7,8-디히드로퓨린-일)메틸)벤조니트릴 (10) (35 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 10.66 (br, 1H), 7.54-7.29 (m, 4H), 6.74 (br, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.31-4.25 (m, 4H), 3.97 (m, 2H, under the water peak), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 427 (MH+).
실시예 AD 합성
도식 11
Figure 112010006177747-pct00082
화합물 12
DMF (10 mL) 중의 2-클로로아데닌 (1.7 g, 10.18 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (1.4 g, 10.18 mmol), 2-브로모메틸벤조니트릴 (2 g, 10.18 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 상기 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 침전물을 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 이어서 에테르에스테르로 세척하였다. 생성물 (12)을 고진공 하에서 건조시켰다. MS: 285 (MH+).
화합물 13
n-BuOH (10 ml)이 담긴 플라스크에 실온에서 NaH (60%, 840 mg, 21 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 화합물 12 (2.4 g, 8.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 120℃에서 반응시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜서 여과하였다. 여과물을 아래로 농축시키고, 잔사 (13)를 용매로 DCM/MeOH을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0.90 (t, 3H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.52-7.84 (m, 4H), 8.06 (s, 1H); 323 (MH+).
실시예 AD를 화합물 10을 화합물 13으로 교체하는 것을 제외하고 실시예 AC를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (t, 3H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.76-1.1.83 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 3.16-3.18 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48-7.60 (m, 4H); MS: 411 (MH+).
실시예 AE , AF , AG 및 AH를 7-N 알킬화 반응 단계에서 그에 대응하는 화합물을 만들기 위하여 적절한 요오드화물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 AD를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AE
Figure 112010006177747-pct00083
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (t, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.08-5.26 (m, 4H), 5.98-6.07 (m, 1H), 7.44-7.63 (m, 4H); MS: 437 (MH+).
실시예 AF
Figure 112010006177747-pct00084
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.41-0.42 (m, 2H), 0.53-0.56 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.50-7.61 (m, 4H); MS: 451 (MH+).
실시예 AG
Figure 112010006177747-pct00085
1H (CD3OD) δ: 0.90-1.01 (m, 6H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.46-7.61 (m, 2H); MS: 439 (MH+).
실시예 AH
Figure 112010006177747-pct00086
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (t, 3H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.55 (t, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.48-7.60 (m, 4H); MS: 439 (MH+).
실시예 AI 합성
도식 12
Figure 112010006177747-pct00087
화합물 14를 n-BuOH 대신하여 시클로부탄올을 사용하는 것을 제외하고 화합물 13을 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.95 (m, 2H), 2.14-2.44 (m, 4H), 5.13-5.18 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.44-7.64 (m, 5H); MS: 321 (MH+).
실시예 AI를 실시예 AC를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 도식 12에 도시되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체 및 실시예 AC의 분광 자료를 아래 나타내었다.
화합물 15
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.88 (m, 2H), 2.11-2.45 (m, 4H), 5.14-5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.44-7.65 (m, 4H); MS: 399 (MH+).
화합물 16
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.77 (m, 2H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.01-5.08 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.32-7.56 (m, 4H); MS: 351 (MH+).
화합물 17
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.88 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 4H), 5.00-5.02 (m, 2H), 5.19-5.20 (m, 1H), 7.45-7.68 (m, 4H); MS: 337 (MH+).
실시예 AI
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.73-2.28 (m, 8H), 2.44-2.48 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.25-5.34 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H); MS: 395 (MH+).
실시예 AJ 합성
도식 13
Figure 112010006177747-pct00088
실시예 AJ를 실시예 AC를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 도식 12에 도시되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체 및 실시예 AJ의 분광 자료를 하기에 기재하였다.
화합물 18
1H-NMR (DMSO) δ: 1.47-1.56 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H); MS: 224 (MH+).
화합물 19
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.74 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 7.39-7.68 (m, 5H); MS: 339 (MH+).
화합물 20
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.76 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.39-7.63 (m, 4H); MS: 419 (MH+).
화합물 21
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.74 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.37-7.61 (m, 4H); MS: 369 (MH+).
화합물 22
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.69-1.70 (m. 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.56-7.82 (4H); MS: 355 (MH+).
실시예 AJ
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.66-1.72(m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.47-7.61 (m, 4H); MS: 413 (MH+).
실시예 AK 및 실시예 AL 합성
도식 14
Figure 112010006177747-pct00089
실시예 AK 및 실시예 AL를 실시예 AC를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 도식 14에 도시되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다. 실온 또는 40℃에서 아세토니트릴 중의 NBS와 함께 대응하는 벤젠메틸 화합물을 처리하여 제1 단계에서 사용된 브롬화물 (23)을 제조하였다. 실시예 AK 및 실시예 AL의 분광 자료를 하기에 기재하였다.
화합물 23
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.47-7.65 (m, 4H); MS: 359 (MH+).
화합물 24
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.40 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.84 (s, 1H); MS: 437 (MH+).
화합물 25
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.44 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.42-7.61 (m, 3H); MS: 389 (MH+).
화합물 26
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.42-3.47 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.45-7.62 (m, 3H); MS: 385 (MH+).
실시예 AK
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.02-2.06 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.74 (s, 1H); MS: 433 (MH+).
실시예 AL
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.01-2.03 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.44-3.49 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H); MS: 429 (MH+).
실시예 AM 합성
도식 15
Figure 112010006177747-pct00090
실시예 AM를 실시예 AC를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 도식 15에 도시되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체 및 실시예 AM의 분광 자료를 하기에 기재하였다.
화합물 27
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.39 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H), 8.01 (s, 1H); MS: 343 (MH+).
화합물 28
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.39 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.67-7.79 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
화합물 29
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.46 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H); MS: 385 (MH+).
실시예 AM
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.97-1.99 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.38-3.44(m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H); MS: 429 (MH+).
실시예 AN 합성
실시예 AN를 실시예 AC를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 도식 16에 도시되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체 및 실시예 AN의 분광 자료를 하기에 기재하였다.
도식 16
Figure 112010006177747-pct00091
화합물 30
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.40 (s. 3H), 3.73 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.72-7.86 (m, 2H), 8.03 (s, 1H); MS: 343 (MH+).
화합물 31
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.44 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.11 (bs, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
화합물 32
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.12 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H); MS: 479 (MH+).
실시예 AN
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.01-2.06 (m, 2H), 2.18-2.20 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H); MS: 417 (MH+).
실시예 AO를 제1 단계에 있어서, 화합물 1을 알킬화하는 데 1-브로모-(3-시아노페닐)에탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 AM (도식 15)를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 이어서 제1 단계에서 얻어진 생성물을 도시 15에 기재되어 있는 남아있는 단계를 통하여 실시예 AO를 얻었다.
먼저 3-에세틸벤조니트릴을 1-(3-시아노페닐)-에탄올로 환원하고, 이어서 1-브로모-(3-시아노페닐)에탄으로 전환하는 제2 단계 공정을 사용하여 1-브로모-(3-시아노페닐)에탄을 합성하였다. 실시예 AP , AQ , AR 및 AS를 제1 알길화 반응 단계에 있어서 적절한 브롬화물을 사용하여 실시예 AN (도식 16)를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 화합물 AP에 있어서, 환원성 아미노화 반응 동안에 Na(OAc)3BH 대신 Na(CN)3BH를 사용하였다. 이들 화합물의 구조 및 분광 자료를 하기에 기재하였다.
실시예 AO
Figure 112010006177747-pct00092
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.20 (m, 7H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.38 (S, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 2H), 5.78 (q, 1H), 7.48-7.69 (m, 4H); MS: 413 (MH+).
실시예 AP
Figure 112010006177747-pct00093
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.72 (d, 3H), 1.92-2.18 (m, 4H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 3H), 4.40 (q, 1H), 4.64-4.67 (m, 2H), 5.10-5.13 (m, 2H), 7.47-7.64 (m, 4H); MS: 413 (MH+).
실시예 AQ
Figure 112010006177747-pct00094
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.05 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.90-7.92 (m, 3H); MS: 467 (MH+).
실시예 AR
Figure 112010006177747-pct00095
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.20-3.35 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.86-3.87 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.90-7.97 (m, 3H); MS: 483 (MH+).
실시예 AS
Figure 112010006177747-pct00096
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.54-1.58 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 5H), 2.99 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.20 (2H), 7.87-7.93 (m, 3H); MS: 481 (MH+).
실시예 AT , AU , AV 및 AW를 용매로서 NMP를 사용하고, 부탄올 대신 다른 알코올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 W를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 AT에 있어서, 제1 단계는 200℃에서 수행하였다.
실시예 AT
Figure 112010006177747-pct00097
1H-NMR (DMSO) δ: 1.84-1.97 (m, 4H), 2.98-3.00 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 4.30 (dd, 2H), 4.80-4.90 (m, 4H), 7.33-7.54 (m, 4H), 10.70 (s, 1H); MS: 423 (MH+).
실시예 AU
Figure 112010006177747-pct00098
1H-NMR (DMSO) δ: 0.05-0.07 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H), 0.73-0.76 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 4H), 10.65(s, 1H); MS: 409 (MH+).
실시예 AV
Figure 112010006177747-pct00099
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.92-2.20 (m, 11H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H); MS: 409 (MH+).
실시예 AW
Figure 112010006177747-pct00100
1H-NMR (DMSO) δ: 0.27-0.31 (m, 2H), 0.49-0.61 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 4H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 7.34-7.55 (m, 4H), 10.65 (s, 1H); MS: 395 (MH+).
실시예 AX
Figure 112010006177747-pct00101
실시예 AX를 화합물 6을 화합물 1로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 AC를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (DMSO) δ: 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.91-3.04 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21-4.30 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.00 (br, 2H), 7.30-7.58 (m, 4H), 11.23 (s, 1H); MS:425 (MH+).
실시예 AY , AZ 및 BA를 피롤리딘을 적절한 아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 A를 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예에 있어서, 피롤리딘을 실시예 AZ의 시클로헥실메탄아민으로 교체하였다.
실시예 AY
Figure 112010006177747-pct00102
1H-MNR (DMSO) δ: 1.13 (s, 6H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.10 (br, 2H), 7.49-7.32 (m, 4H), 8.84 (br, 2H), 10.71 (s, 1H); MS: 417 (MH+).
실시예 AZ
Figure 112010006177747-pct00103
1H-NMR (DMSO) δ: 0.94-0.81 (m, 2H), 1.08-1.26 (m, 2H), 1.55-1.77 (m, 6H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.84 (br, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 8.87 (br, 2H), 10.53 (s, 1H); MS: 441 (MH+).
실시예 BA
Figure 112010006177747-pct00104
1H-NMR (DMSO) δ: 1.12-1.57 (m, 10H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.32 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.30 (br, 2H), 7.32-7.51 (m, 4H), 8.88 (br, 2H), 10.96 (s, 1H); MS: 457 (MH+).
실시예 BB 및 BC를 다른 화합물에 대하여 적절한 아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 W를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BB
Figure 112010006177747-pct00105
1H-NMR (DMSO) δ: 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96-3.19 (m, 4H), 3.72-3.92 (m, 4H), 4.22-4.34 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (br, 2H), 7.36-7.58 (m, 4H), 11.6 (s, 1H), 11.35 (br, 1H); MS: 314 (MH+).
실시예 BC
Figure 112010006177747-pct00106
1H-NMR (DMSO) δ: 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.20 (br, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (s, H), 8.29 (s, 1H), 10.90 (s, 1H); MS: 394 (MH+).
실시예 BD 합성
도식 17
Figure 112010006177747-pct00107
화합물 33
2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 TFA 염 시료 (7.58 g)를 CH3CN (400 mL) 중에 용해시키고, 23℃에서 5분 동안 Cs2CO3 (21.1 g)로 처리하였다. 이어서 3-(브로모메틸)-벤즈알데히드 (4.27 g)를 가하였다. LCMS 및 HPLC을 사용하여 반응의 완결이 확인되면, 유리 프릿 (glass frit) 위의 Na2SO4 플러그를 통하여 여과하였다. 여과물을 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 최소량의 따뜻한 빙초산 AcOH (30 mL)을 사용하여 80 ℃의 오일 배스 중에서 교반하면서 상기 고체를 용해시켰다. 부드럽게 교반하면서 H2O (54 mL)를 천천히 가하였다. 혼탁화를 계속하여 반응액이 상기 오일 배스 중에서 23℃로 냉각시켰다. 모액(母液)으로부터 황색 오일이 응고되기 시작하였다. 더 다량의 빙초산 AcOH (5 mL)을 가하였으나, 상기 오일은 상기 모액 내로 재흡수되지 않았다. 혼합물을 밤새 냉각기 중에서 냉각시키고, 상기 황색 오일을 응고시켰다. 상기 모액을 경사(傾瀉)하고, 대부분 그 즉시, 백색 결정이 자라기 시작했다. 이들 결정들은 여과를 통하여 획득된 95% 순수 화합물 33 (~1.5 g)일 것으로 판명되었다. 황색 응고 오일을 실리카 겔 (DCM:MeOH, 98:2, 등용매 조성 구배)로 정제하여 90% 순수 33 (수율은 결정되지 않음)를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (t, 3H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 5.18 (d, 4H), 7.47-7.60 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H); MS: 356 (MH+).
실시예 BD
DMF (1.5 mL) 중의 알데히드 33 (90 mg) 용액을 4-플루오로피퍼리딘 히드로클로라이드 (106 mg)에 가하였다. 빙초산 AcOH (90 μL) 및 NaBH(OAc)3 (270 mg)을 도입시키고, 반응물을 23℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LCMS 및 HPLC 분석을 사용하여 반응의 완결이 확인되면, 12 M HCl 수용액 (300 μL)을 가하였다. 다음날, 1.0 M HCl 수용액 (1.0 mL)을 가하여 전환을 도왔다. 반응이 완료되면, 전체 반응물을 직접 C-18 역상 HPLC 컬럼 (용리액: 0.5% w/v HCl 수용액 + CH3CN; 5/90 내지 100:0)으로 정제하여 동결 건조시킨 후에 황색 검인 아민 BD (85.5 mg, 81% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 0.89 (t, 3H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.90-2.12 (m, 5H), 3.07-3.21 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.36-7.44 (m, 4H), 10.04 (bs, 1H), 10.28 (s, 1H); MS: 429 (MH+).
실시예 BE 및 BF를 다른 실시예에 대하여 적절한 아민을 사용하고, 실시예 BF를 만드는 환원성 아미노화 반응 단계를 80 ℃에서 수행하는 것을 제외하고, 실 시예 BD를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BE
Figure 112010006177747-pct00108
1H NMR (DMSO) δ: 0.88 (t, 3H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 4H), 11.01 (bs, 1H), 11.13 (s, 1H); MS: 383 (MH+).
실시예 BF
Figure 112010006177747-pct00109
1H-NMR (DMSO) δ: 0.89 (t, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.29(d, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.49-7.97 (m, 7H), 10.02 (s, 1H); MS: 420 (MH+).
실시예 BG 합성
도식 18
Figure 112010006177747-pct00110
화합물 34
완전히 용해될 때까지 수소화나트륨 (170 mg)을 과랑의 이소부탄올 (10 mL)에 가하였다. 니트릴 12 (1.26 g)을 가하고, 혼합물을 밤새 83℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물과 함께 2 mL 빙초산 AcOH에 유입시키고, 5분 동안 교반하였다. EtOAc (3 x 100 mL)으로 추출하고, Na2SO4으로 건조하여 농축시켰다. 고체 부하 및 10 컬럼 부피를 넘는 4-40% 구배로 수행되는 DCM 중의 DCM / 20% MeOH 용리액을 사용하는 40G 컬럼 위에 ISCO 콤비플래쉬 (combiflash)를 사용한 실리카 크로마토그래피로 이소부틸에테르 34 (333 mg)를 얻었다. (생성물은 혼합물과 반응 순서 중에 앞서 수행되고, 나중에 제거되는 니트릴의 환원 반응으로부터 대응하는 에스테르였다. MS: 323 (MH+).
실시예 BG를 실시예 AI 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 34로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ: 0.91-0.93 (d J=6.6 Hz, 6H); 1.81-2.04 (m, 5H); 3.00 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.98-4.01 (d J=6.6Hz, 2H);4.28-4.31 (d J=6.3Hz, 2H); 4.91 (s, 2H); 7.34-7.45 (m, 3H); 7.51-7.53 (d J=7.2 Hz, 1H) 10.75, (bs, 1H); 10.92 (s, 1H). MS: 397 (MH+).
실시예 BH를 제1 단계에 있어서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 사용하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 94℃에서 밀봉된 튜브에서 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 BG를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00111
1H-NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ: 1.82-1.98(bd, 8H); 2.68-2.76 (m, 2H); 3.02 (bm, 2H); 3.29 (bm, 2H); 4.29-4.37(ddd, 4H); 4.90 (s, 2H), 7.36-7.50 (m, 4H); 10.40 (bs, 1H); 10.53 (s, 1H); MS: 437 (MH+).
실시예 BI 합성
도식 19
Figure 112010006177747-pct00112
MeOH (~10 mL) 중의 알데히드 33 (230 mg) 용액을 호모피퍼리딘 (일명 헥사메틸렌이민) (270 μL)에 가하였다. 빙초산 AcOH (100 μL) 및 NaBH(OAc)3 (307 mg)을 도입시키고, 반응물을 23℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LCMS 및 HPLC 분석을 사용하여 반응의 완결이 확인되면, 조질 쉬프 염기 (Schiff base)를 PREP HPLC로 정제하였다. 모든 생성 분획물을 한데 모아, 과량의 K2CO3로 중화시키고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 고체로 농축시켰다. 그 결과 얻은 고체를 최소 CH3CN 중에 용해시키고, 진한 HCl (900 μL)을 가하고, 23℃에서 30분간 교반하고, 이어서 전체 반응물을 직접 분취용 C-18 역상 HPLC 컬럼 (용리액: 0.5% w/v HCl 수용액 + CH3CN; 물 중 1-40% CH3CN 20분 이상)으로 정제하여 동결 건조 HCl 염인 아민 실시예 BI (18 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ: 0.89 (t, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 6H), 1.75-1.77 (m, 4H), 2.98-3.03 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 7.35-7.54 (m, 4H), 10.22 (bs, 1H), 10.71 (S, 1H); MS: 425 (MH+).
실시예 BJ를 제1 단계에 있어서 테트라히드로푸란-3-올을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 94℃에서 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 BG를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00113
1H-NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ: 1.81-1.98 (bd, 8H); 2.09-2.21 (m, 2H); 3.01 (bm, 2H); 3.31 (bm, 2H); 3.66-3.88 (m, 4H); 4.29-4.31 (d J= 6.0 Hz, 2H); 4.89, (s, 2H); 5.27 (bm, 1H); 7.35-7.50 (m, 4H); 10.45 (bs, 1H); 10.59 (s, 1H); MS: 410 (MH+).
실시예 BK를 제1 단계에 있어서 (테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 94℃에서 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 BG를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00114
1H-NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ: 1.58-2.01 (m, 8H), 2.87-3.17 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 3H), 4.30 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.24-7.50 (m, 4H), 10.20 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H); MS: 425 (MH+).
실시예 BL을 제1 단계에 있어서 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올을 사용하고, 반응 혼합물을 9 시간 동안 95℃에서 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 BG를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00115
1H-NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ: 1.80-1.99 (m, 4H), 3.01-3.18 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.91-4.99 (m, 4H), 7.33-7.52 (m, 4H), 10.48 (bs, 1h), 10.69 (s, 1H); MS: 472 (MH+).
실시예 BM을 제1 단계에 있어서 시클로펜탄올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 BG를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00116
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1.54-1.67 (m, 6H), 1.82-1.98 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 4.29-4.31 (d, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 4H), 10.49 (bs, 1H), 10.63 (s, 1H); MS: 409 (MH+).
실시예 BN을 화합물 2를 1-메틸피퍼라진과 직접 반응시키는 것 (예컨대, 순수 환의 8 위치의 브롬화 반응을 수행하지 않음)을 제외하고, 실시예 A를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00117
1H-NMR (DMSO) δ: 8.04 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.75-2.30 (m, 8H), 2.40 (s, 3H). MS: 412 (MH+)
유사하게, 실시예 BO를 화합물 2를 피롤리딘과 직접 반응시키는 것 (예컨대, 순수 환의 8 위치의 브롬화 반응을 수행하지 않음)을 제외하고, 실시예 A를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00118
1H-NMR (DMSO) δ: 0.33-0.34 (m, 2H), 0.51-0.55 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 4.15-4.29 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 7.40-7.59 (m, 4H), 8.54 (s, 1H); MS: 379 (MH+).
실시예 BP , BQ , BR , BS 및 BT를 이들 각 실시예에 대하여 피롤리딘을 적절한 아민으로 교체하는 것을 제외하고, 실시예 A를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00119
1H-NMR (DMSO) δ: 11.23 (br, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.50-2.22 (m, 4H). MS: 449 (MH+)
Figure 112010006177747-pct00120
1H-NMR (DMSO) δ: 10.63 (s, 1H), 9.94 (br, 2H), 7.49-7.34 (m, 4H), 6.94 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (q, J=18.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H). MS: 427 (MH+)
Figure 112010006177747-pct00121
1H-NMR (DMSO) δ: 10.80 (s, 1H), 9.79 (br, 2H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.05 (br, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.28 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.83-3.45 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H). MS: 442 (MH+)
Figure 112010006177747-pct00122
1H-NMR (DMSO) δ: 11.41 (br, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.58 (br, 1H), 9.42 (br, 1H), 7.60-7.34 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.68-3.10 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H). MS: 428 (MH+)
Figure 112010006177747-pct00123
1H-NMR (DMSO) δ: 11.95 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.69 (br, 2H), 7.60-7.35 (m, 4H), 7.20 (br, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.55-3.10 (m, 8H), 3.26 (s, 3H). MS: 414 (MH+)
실시예 BU 및 BV를 피롤리딘 대신 비스(시클로프로필메틸)아민 또는 시클로프로필메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 AC를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00124
1H-NMR (DMSO) δ: 10.46 (br, 1H), 7.60-7.33 (m, 4H), 6.80 (br, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.39 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.98 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 4H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 4H), 0.38-0.28 (m, 4H). MS: 481 (MH+)
Figure 112010006177747-pct00125
1H-NMR (DMSO) δ: 9.14 (br, 2H), 7.50-7.28 (m, 4H), 6.71 (br, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.5 Hz, 2H) 4.05-3.93 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H). MS: 427 (MH+)
실시예 BW를 화합물 1을 알킬화하는 데 3-(브로모메틸)벤조니트릴 대신 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 순차적으로 화합물 8에 대응하는 유사체를 요오드화에틸과의 반응시키지 않고 4-((6-아미노-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조니트릴로 가수분해시키고, 상기 대응하는 4-((6-아미노-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일)메틸)벤즈알데히드를 피롤리딘과 반응시키지 않는 것을 제외하고, 실시예 AC를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010006177747-pct00126
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1.82-1.99 (m, 4H), 3.01-3.03 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.59 (t, 2H), 4.28-4.31 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 7.34-7.55 (m, 4H), 10.59 (bs, 2H); MS: 399 (MH+).
TLR7 리포터 분석 실험 프로토콜
A. HEK293 분석 실험
1. 세포 배양
인비보겐사 (Invivogen) (샌디에고, CA)로부터 인간 TLR7 유전자와 함께 안정적으로 전달 감염된 HEK293 세포 및 pNiFtyTM NF-kB 유도성 루시페라아제 리포터 플라스미드를 얻었다. 인비트로겐사 (Invitrogen) (칼스배드, CA)로부터 DMEM/F12 매질, 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum, FBS), 페니실린-스트렙토마이신 (Pen-Strep), 블라스티시딘 (Blasticidin) 및 제오신 (Zeocine)을 얻었다. HEK293/TLR7 세포와 pNiFty 플라스미드를 안정적으로 전달 감염시킴으로써 HEK293/TLR7/루스퍼라제 세포 주를 구축하였다. 1X Pen-Strep, 10 μg/mL 블라스티시딘 및 5 μg/mL 제오신을 보충한 DMEM/F12 배지와 10% 열 불활성화 FBS 중에 세포를 배양하였다.
2. 분석 실험 절차
리포터 분석 실험 중에 TLR7 작용제의 EC50 및 Emax 값을 결정하기 위하여, 세포 배양 배지 중에 일련의 희석 화합물의 2X 실험 농도 20 μL를 코닝사 (Corning) (코닝, NY)로부터 얻은 각각의 백색의 투명 바닥 384-웰 세포 배양 플레이트의 웰 (well)에 가하였다. 이들 플레이트에서, 12,000 HEK293/TLR7/루시퍼라제 세포를 함유하는 20 μL의 세포 배양 배지를 각 웰에 분배하였다. 이어서 상기 플레이트를 배양기 (37 ℃ 및 5% CO2)중에 놓고, 2일간 배양하였다. 배양한 후, 40 μL의 예비 혼합된 용해 버퍼/루시페라아제 기질 용액을 각 웰에 분배하였다. 프로메가사 (Promega) (매디슨, WI)로부터 상기 용해 버퍼 (5X) 및 루시페라아제 기질을 얻고, 사용 직전에 2:3 (v/v) 비율로 혼합하였다. 실온에서 10분 배양한 후, 빅터라이트 플레이트 리더 (VictorLight plate reader) (퍼킨 엘머사, 웰슬리, MA)와 시료당 0.1초의 적분 시간을 이용하여 발광 신호를 측정하였다.
단일 결합 부위 알고리즘을 이용하여 그래프패드사 (GraphPad) (산디에고, CA)의 프리즘 (Prism) 소프트웨어를 이용하여 자료 분석을 수행하였다. 각 플레이트에서 양성 대조군인 레시퀴모드 (Resiquimod)에 대한 최대 신호를 사용하여 각 실험 화합물에 대한 최대 신호 (Emax)를 정규화하였다. 최대 신호의 50%에 해당하는 화합물의 농도를 EC50로 정의하였다.
본 발명의 화합물들은 약 0.01 내지 약 1000, 또는 약 0.1 내지 약 500, 또는 약 0.1 내지 약 300, 또는 약 0.1 내지 약 200, 또는 약 0.1 내지 약 100, 또는 약 0.1 내지 약 50, 또는 약 500 미만, 또는 약 400 미만, 또는 약 300 미만, 또는 약 200 미만, 또는 약 100 미만, 또는 약 50 미만, 또는 약 20 미만, 또는 약 10 미만의 범위의 HCV EC50 값 (μM)을 갖는다.
B PBMC 분석 실험
본 발명의 화합물을 사용하여 인간의 말초혈액 단일핵 세포 (peripheral blood mononuclear cell: PBMC)로부터 24 시간에서의 사이토카인 자극을 결정하기 위하여 분석 실험을 수행하였다. 상기 분석실험을 8-포인트의 하프 로그 희석 곡선으로 이중으로 실시하였다. 본 발명의 화합물을 10 μM DMSO 용액에서 희석하였다. 세포 상등액을 IFNα 및 TNFα에 대한 1:10 희석에 대하여 직접 분석 실험하였다. 상기 분석 실험을 문헌 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559, (2006))에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하였다. 특히, 동결 보존된 PBMCs를 해동시켜서, 190 μL/웰 세포 배지 중의 750,000 세포/웰 및 96 웰 플레이트에 시딩한다. 이어서, 상기 PBMCs를 5% CO2에서 1 시간 동안 배양하였다. 그 후, 본 발명의 화합물을 8-포인트의 하프 로그 희석 적정에서 10 μL 세포 배지 중에 가하였다. 상기 플레이트를 5% CO2에서 24 시간 동안 배양하고, 이어서 10분 동안 1200 rpm으로 회전시켜서, 상청액을 수집하고, -80℃에서 보관하였다. 루미넥스 (Luminex) 분석 기기를 사용하여 루미넥스 및 업스테이트 멀티-플렉스 키트로 사이토카인 분비를 분석 실험하였다. 화합물에 대한 IFN ECmax 값은 전술한 분석 실험 방법을 사용하여 결정한 바와 같은 최대 IFN α 생산이 자극된 화합물에서의 농도였다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 10,000, 또는 약 0.1 내지 약 1,000, 또는 약 0.1 내지 약 300, 또는 약 0.1 내지 약 100, 또는 약 0.1 내지 약 10, 또는 약 0.1 내지 약 5, 또는 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 5000 미만, 또는 약 3000 미만, 또는 약 1000 미만, 또는 약 500 미만, 또는 약 400 미만, 또는 약 300 미만, 또는 약 200 미만, 또는 약 100 미만, 또는 약 50 미만, 또는 약 20 미만, 또는 약 10 미만, 또는 약 5 미만, 또는 약 1의 범위의 IFN ECmax 값 (nM)을 갖는다. 실시 예 A, C, D, F, J, N, R, W, Y, AI , AJ , AQ , AS , AU , AV , AW , AZ , BE , BG , BH 및 BM은 약 5 미만의 IFN ECmax 값 (nM)을 갖는다.

Claims (45)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
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  5. 화학식 Ia의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염:
    Figure 112014004207563-pct00185

    상기 식 중,
    R1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112014004207563-pct00186
    ;
    R2는 H 이며;
    -L3-R3은 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -O-i-부틸, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -OCH2-시클로프로필, -OCH2-시클로부틸, -OCH2CH2-시클로프로필, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3, 또는 (테트라히드로푸란-2-일)메톡시이고;
    R10은 할로겐, 메톡시, -CF3 또는 히드록실이고; 및
    n은 0 내지 1 의 정수임.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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  14. 삭제
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  16. 제5항에 있어서,
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112014004207563-pct00187

    Figure 112014004207563-pct00188
  17. 제5항에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH 또는 -OCH2-시클로프로필인 것인 화합물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염:
    Figure 112014004207563-pct00189

    Figure 112014004207563-pct00190

    Figure 112014004207563-pct00191

    Figure 112014004207563-pct00192

    Figure 112014004207563-pct00193

    Figure 112014004207563-pct00194
    .
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제5항에 있어서, -L3-R3은 -OCH2CH2CH2CH3인 것인 화합물.
  30. 제5항에 있어서, R1는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112014004207563-pct00195
  31. 제5항에 있어서, 하기의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염:
    Figure 112014004207563-pct00196
    .
  32. 1종 이상의 제5항의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염과, 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 HBV, HCV, 또는 HIV 감염에서 선택되는 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성제를 더 포함하는 것인 의약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가의 활성제는 인터페론, 리바비린, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가의 활성제는, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물:
    (1) PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 인터페론 알파, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론-베타, 인터페론-오메가, 알빈터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883, DA-3021, 당화된 인터페론 알파-2b, PEG-인터페론, PEG화 인터페론 람다-1, 벨레로폰 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론,
    (2) 리바비린,
    (3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 및
    (4) 알파-글루코시다제 1 억제제,
    (5) 헤파토프로텍턴트,
    (6) HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제,
    (7) HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제,
    (8) HCV NS5A 억제제,
    (9) TLR-7 작용제,
    (10) 시클로필린 억제제,
    (11) HCV IRES 억제제,
    (12) 약물 동태학적 증진제, 및
    (13) 티모신 알파 1 (thymosin alpha 1), 니타족사나이드 (nitazoxanide), 비로스탯 (virostat), 알티렉스 (altirex), 액틸론® (actilon®), 시바시르 (civacir), 타바신 (tarvacin), 배비툭시맙 (Bavituximab), 오글루파나이드 (Oglufanide), 메리메포딥 (merimepodib) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기타 HCV 치료용 약물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 하기를 포함하는 HBV, HCV, 또는 HIV 감염에서 선택되는 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 병용 의약 조성물:
    a) 제 5 항의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 제 1 의약 조성물; 및
    b) 인터페론, 리바비린, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물 동태학적 증진제 및 기타 HCV 치료용 약물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 활성제를 포함하는 제 2 의약 조성물.
  41. 제 32 항에 있어서, HBV 의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  42. 제 40 항에 있어서, HBV 의 치료 또는 예방용 병용 의약 조성물.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
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