JP2014005308A - トール様受容体7の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、一般に、トール様受容体7(TLR7)を選択的に活性化する化合物および医薬組成物と、それらの作製および使用方法とに関する。
生得的な免疫系は、侵入する病原体に対する最初の防衛線を、身体に与える。生得的な免疫応答では、侵入する病原体が生殖系列コード化受容体によって認識され、その活性化が、サイトカイン発現をもたらすシグナル伝達カスケードを開始させる。生得的な免疫系受容体は、広範な特異性を有し、種々の病原体の中で高度に保護された分子構造を認識する。これらの受容体の1つのファミリーは、最初に確認されショウジョウバエにちなんで名付けられた受容体とのその類似性により、トール様受容体(TLR)として知られており、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。
哺乳類には少なくとも10種の異なるTLRが存在する。リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードは、これらの受容体のいくつかに関して確認されている。例えばTLR2は、細菌(例えば、E.coli)のリポタンパク質によって活性化され、TLR3は二本鎖RNAによって活性化され、TLR4はグラム陰性菌(例えば、サルモネラおよびE.coli O157:H7)のリポ多糖(すなわち、LPSまたはエンドトキシン)によって活性化され、TLR5は運動性細菌(例えば、リステリア)のフラジェリンによって活性化され、TLR7は、イミキモドを認識し応答し、TLR9は、病原体DNAの非メチル化CpG配列によって活性化される。これらの受容体それぞれの刺激は、転写因子NF−κBと、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−1(IL−1)、およびあるケモカインをコード化するものを含めたサイトカイン遺伝子の発現の調節に関与するその他のシグナル伝達分子との活性化をもたらす。
本発明は、その一部として、いくつかの小分子がTLR媒介性免疫刺激シグナル伝達を変化させることができるという、本出願人らによる発見を基にする。したがって本出願は、患者におけるトール様受容体7(TLR7)活性に関連した疾患または状態を予防しまたは治療するのに使用される、化合物および医薬組成物と、方法とを対象とする。一実施形態では、本発明は、式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩を含む
X1は、−NH−、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、または置換ヘテロシクリレンであり;
Dは、カルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり;
各L1は、独立して、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
各R1は、独立して、−NR4R5であり;
mは1または2であり;
L2は、共有結合、−NH−、−O−、または−S−であり;
R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2R7、−S(O)R7、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から5の整数であり;
ただし、下記の事項を条件とする:
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も置換アルキル、置換ヘテロシクリル、または置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、またはN(CH3)2ではない。)。
別の実施形態では、式Iは、式Ia、または医薬品として許容されるその塩によって表すことができる
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
別の実施形態では、式IIは、式IIa、または医薬品として許容されるその塩によって表すことができる
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
別の実施形態では、本出願は、式IもしくはIIの少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、医薬品として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本出願は、式IもしくはIIの少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、少なくとも1種の追加の活性剤と、医薬品として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の、式IもしくはIIの少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、その必要がある患者に投与するステップを含む、ウイルス感染を治療しまたは予防するための方法を提供する。
別の実施形態では、本出願は、
(a)式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
(b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬(hepatoprotectant)、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、医薬品の組合せを提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩:
(式中、
X1は、−NH−、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、または置換ヘテロシクリレンであり;
Dは、カルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり;
各L1は、独立して、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
各R1は、独立して、−NR4R5であり;
mは1または2であり;
L2は、共有結合、−NH−、−O−、または−S−であり;
R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2R7、−S(O)R7、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から5の整数であり;
ただし、下記の事項、すなわち:
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、N(CH3)2ではない
ことを条件とする。)。
(項目2)
X1が、アルキレンまたは置換アルキレンであり、前記置換アルキレンは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、およびこれらの組合せからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキレンを含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
mが1であり;
Dがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
式IのL2−R1が−OHであり;
R1が−NR4R5であり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式完全飽和もしくは部分不飽和環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目1または2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
−L3−R3が−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである、項目1から3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
式Iが式Iaによって表される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩
(式中、
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
(項目6)
R1がNR4R5であり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式の完全飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記複素環が、下式からなる群から選択される、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R1が、NR4R5であり;
R4が、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、または置換カルボシクリルアルキルであり;
R5が、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−C(O)OR3、または−C(O)NR7R8である、
項目1、2、または5のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R2が、H、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8である、
項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
−L3−R3が、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、−O−カルボシクリルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、または−O−アルキレン−O−アルキルであり、
R2がHである、
項目1から3または5から8のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目1から7のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目1から7または10のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R1が−NR4R5であり;
R2が、H、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3が、−O−であり;
R3が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する、
項目1、2、または5のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2−シクロブチル、−OCH2CH2−シクロプロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり、
R2がHである、
項目1から3または5のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目14に記載の化合物。
(項目17)
−L3−R3が、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2−シクロプロピルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
式IIが式IIaによって表される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩
(式中、
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
(項目19)
R1がNR4R5であり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式完全飽和もしくは部分不飽和環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目18の記載の化合物。
(項目20)
前記複素環が、下式からなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R1が、NR4R5であり;
R4が、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキルであり;
R5が、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−C(O)OR3、または−C(O)NR7R8である、
項目18に記載の化合物。
(項目22)
R2が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである、
項目18から21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
−L3−R3が、−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである、項目18から22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R1が、−NR4R5であり;
R2が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクリルアルキル、置換シクリルアルキル、シクリルアルキルアルキル、置換シクリルアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
L3が、−O−であり;
R3が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する、
項目18に記載の化合物。
(項目25)
L2が共有結合であり、R2がHまたはハロである、
項目1に記載の化合物。
(項目26)
下式からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル。
(項目27)
式Iaの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル
(式中、
−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2−シクロブチル、−OCH2CH2−シクロプロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり;
R2がHであり;
nが0であり;
R1が−NR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
からなる群から選択される複素環を形成する。)。
(項目28)
−L3−R3が、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2−シクロプロピルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
−L3−R3が−OCH2CH2CH2CH3である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目27から29のいずれかに記載の化合物。
(項目31)
下式からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル。
(項目32)
項目1から31のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、
医薬品として許容される担体または賦形剤と
を含む、医薬組成物。
(項目33)
少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、
項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が:
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
トール様受容体7を有する細胞を、有効量の、項目1から31のいずれかに記載の化合物または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルに接触させるステップ
を含む、トール様受容体7を作動させる方法。
(項目37)
a)項目1から31のいずれかに記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV
IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品。
(項目38)
実質的に本明細書に記述される通りである、新しい化合物。
(項目39)
実質的に本明細書に記述され例示される通りである、項目1から31のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
実質的に本明細書に記述される通りである、新しい医薬組成物または薬品の調製のための使用。
(項目41)
治療用物質としての、項目1から31のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
患者のウイルス感染を治療する薬剤を製造するための、項目1から31のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目43)
前記薬剤が、少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、項目42に記載の使用。
(項目44)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
1種もしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物
からなる群から選択される、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、項目44に記載の使用。
(a)式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
(b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬(hepatoprotectant)、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、医薬品の組合せを提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩:
X1は、−NH−、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、または置換ヘテロシクリレンであり;
Dは、カルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり;
各L1は、独立して、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
各R1は、独立して、−NR4R5であり;
mは1または2であり;
L2は、共有結合、−NH−、−O−、または−S−であり;
R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2R7、−S(O)R7、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から5の整数であり;
ただし、下記の事項、すなわち:
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、N(CH3)2ではない
ことを条件とする。)。
(項目2)
X1が、アルキレンまたは置換アルキレンであり、前記置換アルキレンは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、およびこれらの組合せからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキレンを含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
mが1であり;
Dがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
式IのL2−R1が−OHであり;
R1が−NR4R5であり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式完全飽和もしくは部分不飽和環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目1または2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
−L3−R3が−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである、項目1から3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
式Iが式Iaによって表される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
(項目6)
R1がNR4R5であり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式の完全飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記複素環が、下式からなる群から選択される、項目6に記載の化合物。
R1が、NR4R5であり;
R4が、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、または置換カルボシクリルアルキルであり;
R5が、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−C(O)OR3、または−C(O)NR7R8である、
項目1、2、または5のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R2が、H、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8である、
項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
−L3−R3が、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、−O−カルボシクリルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、または−O−アルキレン−O−アルキルであり、
R2がHである、
項目1から3または5から8のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目1から7のいずれかに記載の化合物。
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目1から7または10のいずれかに記載の化合物。
R1が−NR4R5であり;
R2が、H、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3が、−O−であり;
R3が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する、
項目1、2、または5のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2−シクロブチル、−OCH2CH2−シクロプロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり、
R2がHである、
項目1から3または5のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目14に記載の化合物。
R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目14に記載の化合物。
−L3−R3が、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2−シクロプロピルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
式IIが式IIaによって表される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
(項目19)
R1がNR4R5であり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式完全飽和もしくは部分不飽和環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目18の記載の化合物。
(項目20)
前記複素環が、下式からなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
R1が、NR4R5であり;
R4が、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキルであり;
R5が、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−C(O)OR3、または−C(O)NR7R8である、
項目18に記載の化合物。
(項目22)
R2が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである、
項目18から21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
−L3−R3が、−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである、項目18から22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R1が、−NR4R5であり;
R2が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクリルアルキル、置換シクリルアルキル、シクリルアルキルアルキル、置換シクリルアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
L3が、−O−であり;
R3が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであり;
R4およびR5が、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する、
項目18に記載の化合物。
(項目25)
L2が共有結合であり、R2がHまたはハロである、
項目1に記載の化合物。
(項目26)
下式からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル。
式Iaの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル
−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2−シクロブチル、−OCH2CH2−シクロプロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり;
R2がHであり;
nが0であり;
R1が−NR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
(項目28)
−L3−R3が、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2−シクロプロピルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
−L3−R3が−OCH2CH2CH2CH3である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目27から29のいずれかに記載の化合物。
下式からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル。
項目1から31のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、
医薬品として許容される担体または賦形剤と
を含む、医薬組成物。
(項目33)
少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、
項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が:
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
トール様受容体7を有する細胞を、有効量の、項目1から31のいずれかに記載の化合物または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルに接触させるステップ
を含む、トール様受容体7を作動させる方法。
(項目37)
a)項目1から31のいずれかに記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV
IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品。
(項目38)
実質的に本明細書に記述される通りである、新しい化合物。
(項目39)
実質的に本明細書に記述され例示される通りである、項目1から31のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
実質的に本明細書に記述される通りである、新しい医薬組成物または薬品の調製のための使用。
(項目41)
治療用物質としての、項目1から31のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
患者のウイルス感染を治療する薬剤を製造するための、項目1から31のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目43)
前記薬剤が、少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、項目42に記載の使用。
(項目44)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
1種もしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物
からなる群から選択される、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、項目44に記載の使用。
次にその例が、付随する構造および式で例示される、本発明のある特許請求の範囲について、詳細に参照する。本発明について、列挙される特許請求の範囲と併せて記述するが、これらは、本発明をその特許請求の範囲に限定するものではないことが理解されよう。反対に本発明は、特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内に含めてもよい全ての代替例、修正例、および均等物を、包含するものとする。
本明細書で参照される全ての文書は、全ての目的のため、それらの全体が参照によりそれぞれ組み込まれている。
(定義)
他に指示しない限り、本明細書で使用される以下の用語および文言は、以下の意味を有するものとする。
他に指示しない限り、本明細書で使用される以下の用語および文言は、以下の意味を有するものとする。
商標が本明細書で使用される場合、本出願人は、独立して、商標の製品と商標の製品の(1種または複数の)活性医薬品成分とを含むものとする。
本明細書で使用される「本発明の化合物」または「式IもしくはIIの化合物」という用語は、式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくは生理学的に機能性ある誘導体を意味する。本発明の化合物は、その互変異性型、例えば本明細書に記述される互変異性「エノール」も含む。同様に、例えば式(2)の化合物などの単離可能な中間体に関しては、「式(番号)の化合物」という文言は、その式の化合物と、医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能性ある誘導体とを意味する。
「アルキル」は、ノルマル、第2級、第3級、または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えばアルキル基は、1から20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20アルキル)、1から10個の炭素原子(すなわち、C1〜C10アルキル)、または1から6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル)を有することができる。適切なアルキル基の例には、限定するものではないがメチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(−(CH2)7CH3)が含まれる。
「アルコキシ」は、上記にて定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式−O−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、1から20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20アルコキシ)、1から12個の炭素原子(すなわち、C1〜C12アルコキシ)、または1から6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルコキシ)を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、限定するものではないがメトキシ(−O−CH3または−OMe)、エトキシ(−OCH2CH3または−OEt)、t−ブトキシ(−O−C(CH3)3または−OtBu)などが含まれる。
「ハロアルキル」は、アルキル基の1個または複数の水素原子がハロゲン原子によって置換されている、上記にて定義されたアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、1から20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20ハロアルキル)、1から12個の炭素原子(すなわち、C1〜C12ハロアルキル)、または1から6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル)を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、限定するものではないが−CF3、−CHF2、−CFH2、−CH2CF3などが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの部位が不飽和の、すなわち炭素−炭素、sp2二重結合である、ノルマル、第2級、第3級、または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えばアルケニル基は、2から20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルケニル)、2から12個の炭素原子(すなわち、C2〜C12アルケニル)、または2から6個の炭素原子(すなわち、C2〜C6アルケニル)を有することができる。適切なアルケニル基の例には、限定するものではないがエチレン、ビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(−C5H7)、および5−ヘキセニル(−CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの部位が不飽和の、すなわち炭素−炭素、sp三重結合である、ノルマル、第2級、第3級、または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えばアルキル基は、2から20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルキニル)、2から12個の炭素原子(すなわち、C2〜C12アルキン)、または2から6個の炭素原子(すなわち、C2〜C6アルキニル)を有することができる。適切なアルキニル基の例には、限定するものではないがアセチレン系(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などが含まれる。
「アルキレン」は、親アルカンの同じかまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られた、2つの1価のラジカル中心を有する、飽和した分岐状または直鎖状または環状の炭化水素基を指す。例えばアルキレン基は、1から20個の炭素原子、1から10個の炭素原子、または1から6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基には、限定するものではないがメチレン(−CH2−)、1,1−エチル(−CH(CH3)−)、1,2−エチル(−CH2CH2−)、1,1−プロピル(−CH(CH2CH3)−)、1,2−プロピル(−CH2CH(CH3)−)、1,3−プロピル(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチル(−CH2CH2CH2CH2−)などが含まれる。
「アルケニレン」は、親アルケンの同じかまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られた2つの1価のラジカル中心を有する、不飽和の分岐状または直鎖状または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、1から20個の炭素原子、1から10個の炭素原子、または1から6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基には、限定するものではないが1,2−エチレン(−CH=CH−)が含まれる。
「アルキニレン」は、親アルキンの同じかまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られた2つの1価のラジカル中心を有する、不飽和の分岐状または直鎖状または環状の炭化水素基を指す。例えばアルキニレン基は、1から20個の炭素原子、1から10個の炭素原子、または1から6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基には、限定するものではないがアセチレン(−C≡C−)、プロパルギル(−CH2C≡C−)、および4−ペンチニル(−CH2CH2CH2C≡CH−)が含まれる。
「アミノアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つがアミノ基によって置換されている、非環状アルキル基を指す。
「アミドアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つが−NRaCORb(式中、Raは水素またはアルキルであり、Rbは、本明細書で定義されたアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである。)によって置換されている、非環状アルキル基を指し、例えば、−(CH2)2−NHC(O)CH3、および−(CH2)3−NH−C(O)−CH3などである。
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られた、1価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6から20個の炭素原子、6から14個の炭素原子、または6から12個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、限定するものではないが、ベンゼン(例えば、フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られた基が含まれる。
「アリーレン」は、親アリールの同じかまたは異なる2個の炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られた2つの1価のラジカル中心を有する、上記にて定義されたアリールを指す。典型的なアリーレン基には、限定するものではないがフェニレンが含まれる。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基によって置換されている、非環状アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、限定するものではないがベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、6から20個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分が1から6個の炭素原子であり、アリール部分が6から14個の炭素原子である。
「アリールアルケニル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子、さらにそれだけではなくsp2炭素原子にも結合した水素原子の1つが、アリール基によって置換されている、非環状アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば本明細書に開示されるアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は6から20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分が1から6個の炭素原子であり、アリール部分が6から14個の炭素原子である。
「アリールアルキニル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子、さらにそれだけではなくsp炭素原子にも結合した水素原子の1つが、アリール基によって置換されている、非環状アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば本明細書に開示されるアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は6から20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分が1から6個の炭素原子であり、アリール部分が6から14個の炭素原子である。
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルなどに関する「置換」という用語、例えば「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基で置換されている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、限定するものではないが−X、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N+R3、=NR、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NHC(=O)R、−C(=O)NRR−S(=O)2O−、−S(=O)2OH、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=O)R、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(=O)(O−)2、−P(=O)(OH)2、−P(O)(OR)(O−)、−C(=O)R、−C(S)R、−C(O)OR、−C(O)O−、−C(S)OR、−C(O)SR、−C(S)SR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C(=NR)NRRが含まれ、ただし各Xは、独立して、ハロゲン:F、Cl、Br、またはIであり、各Rは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基を同様に置換してもよい。
当業者なら、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が1個または複数の置換基で置換され、代わりにそれらが「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」部分などと呼ばれることを理解するであろう(すなわち、親「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子の少なくとも1個が、示される(1個または複数の)置換基によって置換されていることを示す。)。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が本明細書で「置換」と呼ばれ、または置換される(または、例えば置換基の数が0から正の整数に及ぶ場合に任意選択で置換される)ことが図式的に示される場合、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと同義であると理解される。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与したときに、(1つもしくは複数の)自然発生的な化学反応、(1つもしくは複数の)酵素触媒化学反応、光分解、および/または(1つもしくは複数の)代謝化学反応の結果、薬物物質、すなわち活性成分を生成する任意の化合物を指す。このようにプロドラッグは、治療上活性な化合物の、共有結合的に修飾された類似体または潜在的な形である。
当業者なら、式IまたはIIの化合物の置換基およびその他の部分は、許容できるほど安定な医薬組成物に配合することができる医薬品として有用な化合物が得られるように、十分安定な化合物を提供するために選択すべきであることが理解されよう。そのような安定性を有する式IまたはIIの化合物は、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
「ヘテロアルキル」は、1個または複数の炭素原子が、O、N、またはSなどのヘテロ原子によって置換されている、アルキル基を指す。例えば、親分子に結合されるアルキル基の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)によって置換される場合、得られるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基(例えば、−OCH3など)、アミン(例えば、−NHCH3、−N(CH3)2など)、またはチオアルキル基(例えば、−SCH3)である。親分子に結合されないアルキル基の非末端炭素原子はヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)によって置換され、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル(例えば、−CH2CH2−O−CH3など)、アルキルアミン(例えば、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2など)、またはチオアルキルエーテル(例えば、−CH2−S−CH3)である。アルキル基の末端炭素原子はヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)によって置換され、得られるヘテロアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシアルキル基(例えば、−CH2CH2−OH)、アミノアルキル基(例えば、−CH2NH2)、またはアルキルチオール基(例えば、−CH2CH2−SH)である。ヘテロアルキル基は、例えば、1から20個の炭素原子、1から10個の炭素原子、または1から6個の炭素原子を有することができる。C1〜C6ヘテロアルキル基は、1から6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」には、例としてかつ限定するものではないが、Paquette, Leo A.; Principles of
Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin、New York、1968年)、特に第1、3、4、6、7、および9章; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons、New York、1950年から現在まで)、特に第13、14、16、19、および28巻;およびJ. Am. Chem. Soc. (1960年) 82:5566に記載されている複素環が含まれる。本発明の1つの特定の実施形態では、「複素環」は、1個または複数(例えば、1、2、3、または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)によって置換されている、本明細書で定義される「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語には、飽和環、部分不飽和環、および芳香環(すなわち、ヘテロ芳香環)が含まれる。置換ヘテロシクリルには、例えば、カルボニル基を含めた本明細書に開示される置換基のいずれかによって置換された、複素環が含まれる。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、下式である。
Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin、New York、1968年)、特に第1、3、4、6、7、および9章; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons、New York、1950年から現在まで)、特に第13、14、16、19、および28巻;およびJ. Am. Chem. Soc. (1960年) 82:5566に記載されている複素環が含まれる。本発明の1つの特定の実施形態では、「複素環」は、1個または複数(例えば、1、2、3、または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)によって置換されている、本明細書で定義される「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語には、飽和環、部分不飽和環、および芳香環(すなわち、ヘテロ芳香環)が含まれる。置換ヘテロシクリルには、例えば、カルボニル基を含めた本明細書に開示される置換基のいずれかによって置換された、複素環が含まれる。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、下式である。
例としてかつ限定するものではないが、炭素結合複素環は、ピリジンの2、3,4、5、または6位、ピリダジンの3、4、5、または6位、ピリミジンの2、4、5、または6位、ピラジンの2、3、5、または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの2、3、4、または5位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの2、4、または5位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3、4、または5位、アジリジンの2または3位、アゼチジンの2、3、または4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、または8位、イソキノリンの1、3、4、5、6、7、または8位で結合される。さらにより典型的には、炭素結合複素環には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、または5−チアゾリルが含まれる。
例としてかつ限定するものではないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの9位で結合される。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、1−アジリジル、1−アゼテジル、1−ピロリル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、および1−ピペリジニルが含まれる。
「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子からの水素原子を、開原子価(open valence)で置換することにより得られた、本明細書で定義されたヘテロシクリルを指す。同様に、「ヘテロアリーレン」は、芳香族ヘテリシクリレンを指す。
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合される水素原子の1つがヘテロシクリル基(すなわち、ヘテロシクリルアルキレン部分)で置換されている、非環状アルキル基を指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、限定するものではないがヘテロシクリル−CH2−および2−(ヘテロシクリル)エタン−1−イルなどが含まれ、ただし「ヘテロシクリル」部分には、Principles
of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているものも含めた上述のヘテロシクリル基のいずれかが含まれる。当業者なら、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定であるという条件で、炭素間結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合できることも理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は2から20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は1から6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は1から14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例には、例としてかつ限定するものではないが、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエタン−1−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの、5員硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの、6員硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環が含まれる。
of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているものも含めた上述のヘテロシクリル基のいずれかが含まれる。当業者なら、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定であるという条件で、炭素間結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合できることも理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は2から20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は1から6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は1から14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例には、例としてかつ限定するものではないが、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエタン−1−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの、5員硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの、6員硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環が含まれる。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子、さらにそれだけではなくsp2炭素原子にも結合される水素原子の1つがヘテロシクリル基(すなわち、ヘテロシクリルアルケニレン部分)によって置換されている、非環状アルケニル基を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分には、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されるものも含めた、本明細書に記述されるヘテロシクリル基のいずれかが含まれ、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分には、本明細書で開示されたアルケニル基のいずれかが含まれる。当業者なら、得られる基が化学的に安定であることを条件として、炭素間結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分にヘテロシクリル基を結合できることも理解されよう。ヘテロシクリルアルケニル基は2から20個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分が1から6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分が1から14個の炭素原子を含む。
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子、さらにそれだけではなくsp炭素原子にも結合される水素原子の1つがヘテロシクリル基(すなわち、ヘテロシクリルアルキニレン部分)によって置換されている、非環状アルキニル基を指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分には、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されるものも含めた、本明細書に記述されるヘテロシクリル基のいずれかが含まれ、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分には、本明細書に開示されたアルキニル基のいずれかが含まれる。当業者なら、得られる基が化学的に安定であることを条件として、炭素間結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分にヘテロシクリル基を結合できることも理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は2から20個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分が1から6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分が1から14個の炭素原子を含む。
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、1価の芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環に含むことができる適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、「ヘテロシクリル」の定義で列挙されたものの全てが含まれる。
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として3から7個の炭素原子、二環として7から12個の炭素原子、多環として約20個までの炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香環を指す。単環式炭素環は、3から6個の環原子、さらにより典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ(4,5)、(5,5)、(5,6)、もしくは(6,6)系として配列された7から12個の環原子、または、ビシクロ(5,6)もしくは(6,6)系として配列された9または10個の環原子を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペント−1−エニル、1−シクロペント−2−エニル、1−シクロペント−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキス−1−エニル、1−シクロヘキス−2−エニル、1−シクロヘキス−3−エニル、フェニルなどが含まれる。
「カルボシクリレン」は、親カルボシクリルの同じかまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られた2つの1価のラジカル中心を有する、上記にて定義されたカルボシクリルまたは炭素環を指す。典型的なカルボシクリレン基には、限定するものではないがフェニレンが含まれる。
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子(炭素原子またはヘテロ原子に結合していてもよい)が本明細書で定義されるアリール基によって置換されている、本明細書で定義されたヘテロアルキルを指す。アリール基は、得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定な部分を提供することを条件として、ヘテロアルキル基の炭素原子に、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてもよい。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−O−アリール、−アルキレン−O−アルキレン−アリール、−アルキレン−NH−アリール、−アルキレン−NH−アルキレン−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−S−アルキレン−アリールなどを有することができる。さらに、上述の一般式のアルキレン部分のいずれかは、さらに、本明細書で定義されまたは例示された置換基のいずれかによって置換することができる。
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書で定義されたヘテロアリール基により置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例には、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピロリル、−CH2−オキサゾリル、−CH2−インドリル、−CH2−イソインドリル、−CH2−プリニル、−CH2−フラニル、−CH2−チエニル、−CH2−ベンゾフラニル、−CH2−ベンゾチオフェニル、−CH2−カルバゾリル、−CH2−イミダゾリル、−CH2−チアゾリル、−CH2−イソオキサゾリル、−CH2−ピラゾリル、−CH2−イソチアゾリル、−CH2−キノリル、−CH2−イソキノリル、−CH2−ピリダジル、−CH2−ピリミジル、−CH2−ピラジル、−CH(CH3)−ピリジニル、−CH(CH3)−ピロリル、−CH(CH3)−オキサゾリル、−CH(CH3)−インドリル、−CH(CH3)−イソインドリル、−CH(CH3)−プリニル、−CH(CH3)−フラニル、−CH(CH3)−チエニル、−CH(CH3)−ベンゾフラニル、−CH(CH3)−ベンゾチオフェニル、−CH(CH3)−カルバゾリル、−CH(CH3)−イミダゾリル、−CH(CH3)−チアゾリル、−CH(CH3)−イソオキサゾリル、−CH(CH3)−ピラゾリル、−CH(CH3)−イソチアゾリル、−CH(CH3)−キノリル、−CH(CH3)−イソキノリル、−CH(CH3)−ピリダジル、−CH(CH3)−ピリミジル、−CH(CH3)−ピラジルなどが含まれる。
式Iの化合物の特定部分に関しての、「任意選択で置換された」という用語(例えば、任意選択で置換されたアリール基)は、0、1、2個、またはそれ以上の置換基を有する部分を指す。
「そのエステル」は、分子の−COOH官能基のいずれかが−C(O)OR官能基によって置換されており、または分子の−OH官能基のいずれかが−OC(O)R官能基によって置換されている、化合物の任意のエステルを意味し、ただしこのエステルのR部分は、限定するものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびこれらの置換誘導体を含む安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基である。エステルは、例えば以下に示すように、「互変異性エノール」の上述のようなエステルも含むことができる。
「キラル」という用語は、その鏡像パートナーを重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが空間内での原子または基の配列に関しては異なっている、化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離することができる。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2個の立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的な定義および慣習は、一般に、S. P. Parker編、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms (1984年) McGraw−Hill Book Company、New Yorkと;Eliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds (1994年) John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物について記述する際、接頭語DおよびL、またはRおよびSが、その(1つまたは複数の)キラル中心を中心とした分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭後dおよびl、または(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の状態を示すのに用いられ、(−)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが接頭部に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と呼んでもよく、そのような異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体が50:50の混合物を、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼び、これらは、化学反応またはプロセスで立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得るものである。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を有していない2つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
(保護基)
本発明の文脈において、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が含まれる。
本発明の文脈において、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が含まれる。
保護基は、入手可能で一般に知られ使用されており、任意選択で、合成手順中、すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法において、保護される基との副反応を防止するのに使用される。ほとんどの場合、どの基を保護するのか、いつ保護するのか、および化学保護基「PG」の性質に関する判断は、防御される反応の化学的性質(例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性、またはその他の条件)と、意図される合成方向に左右されることになる。これらのPG基は、化合物が多数のPGで置換される場合、同じである必要はなく、一般には同じではない。一般に、PGは、カルボキシル、ヒドロキシル、チオ、またはアミノ基などの官能基を保護するのに、したがって副反応を防止するのに、または他の場合合成効率を高めるのに使用されることになる。遊離した脱保護基をもたらす脱保護の順序は、意図される合成方向と、直面する反応条件とに依存し、当業者により決定される任意の順序で行ってもよい。
本発明の化合物の様々な官能基を、保護することができる。例えば、−OH基(ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、またはその他の官能基であろうとなかろうと)の保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が含まれる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書に記述される合成スキームで、化学保護基として機能することができる。しかし、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者に理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に論じられるアミドに含まれる。
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学的切断反応が、Protective Groups in Organic Synthesis、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc.、New York、1999年、ISBN 0−471−16019−9) (「Greene」)に記載されている。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているKocienski, Philip
J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994年)も参照されたい。特に、第1章、Protecting Groups: An Overview、1〜20頁、第2章、Hydroxyl Protecting Groups、21〜94頁、第3章、Diol Protecting Groups、95〜117頁、第4章、Carboxyl Protecting Groups、118〜154頁、第5章、Carbonyl Protecting Groups、155〜184頁を参照されたい。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸の保護基、およびその他の酸の保護基に関しては、以下に示すGreeneを参照されたい。そのような基には、例としてかつ限定するものではないが、エステル、アミド、およびヒドラジドなどが含まれる。
J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994年)も参照されたい。特に、第1章、Protecting Groups: An Overview、1〜20頁、第2章、Hydroxyl Protecting Groups、21〜94頁、第3章、Diol Protecting Groups、95〜117頁、第4章、Carboxyl Protecting Groups、118〜154頁、第5章、Carbonyl Protecting Groups、155〜184頁を参照されたい。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸の保護基、およびその他の酸の保護基に関しては、以下に示すGreeneを参照されたい。そのような基には、例としてかつ限定するものではないが、エステル、アミド、およびヒドラジドなどが含まれる。
(エーテルおよびエステル形成保護基)
エステル形成基には、(1)ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデートなどのホスホネートエステル形成基、(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)スルホネート、スルフェート、およびスルフィネートなどの硫黄エステル形成基が含まれる。
エステル形成基には、(1)ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデートなどのホスホネートエステル形成基、(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)スルホネート、スルフェート、およびスルフィネートなどの硫黄エステル形成基が含まれる。
(本発明の化合物の代謝物)
本発明の範囲内には、本明細書に記述される化合物のin vivo代謝生成物も含まれる。そのような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などから得ることができる。したがって本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物をもたらすのに十分な時間にわたって哺乳類に接触させるステップを含むプロセスによって生成された、化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多い)で非経口的に、ラットやマウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に投与し、代謝が生じるよう十分な時間(典型的には約30秒から30時間)そのままにし、その変換生成物を尿、血液、またはその他の生体サンプルから単離することによって、明らかにされる。これらの生成物は、標識されるので容易に単離される(その他は、代謝物中に存続するエピトープを結合することが可能な抗体を使用することによって、単離される。)。代謝物構造は、従来の手法で、例えばMSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、他に生体内で見出されない限り、たとえそれら自体の抗感染活性を持たない場合であっても、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
本発明の範囲内には、本明細書に記述される化合物のin vivo代謝生成物も含まれる。そのような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などから得ることができる。したがって本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物をもたらすのに十分な時間にわたって哺乳類に接触させるステップを含むプロセスによって生成された、化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多い)で非経口的に、ラットやマウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に投与し、代謝が生じるよう十分な時間(典型的には約30秒から30時間)そのままにし、その変換生成物を尿、血液、またはその他の生体サンプルから単離することによって、明らかにされる。これらの生成物は、標識されるので容易に単離される(その他は、代謝物中に存続するエピトープを結合することが可能な抗体を使用することによって、単離される。)。代謝物構造は、従来の手法で、例えばMSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、他に生体内で見出されない限り、たとえそれら自体の抗感染活性を持たない場合であっても、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
(式IまたはIIの化合物)
一実施形態では、本出願は、以下に記述されるような、式IまたはIIによる化合物を提供する。
一実施形態では、本出願は、以下に記述されるような、式IまたはIIによる化合物を提供する。
本明細書の実施形態のそれぞれでは、適用できる場合には以下のただし書きを適用する:
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、または置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、またはN(CH3)2ではない。
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、または置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、またはN(CH3)2ではない。
本発明の化合物は、参照によりそのそれぞれの全体が組み込まれているWO07/034817、WO07/034917、米国特許出願公開第2006/0052403号、JP2005/089334、または米国特許第6,329,381号に開示されている化合物のいずれも含まない。
本発明の化合物の様々な種類および下位の種類に関する定義および置換基は、本明細書に記述され例示される。当業者なら、上述の定義および置換基の任意の組合せが、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことを、理解すべきである。「実施不可能な種または化合物」は、適切な化学原理に反する化合物構造(例えば、炭素原子が4つよりも多い共有結合に接続するなど)、または、単離して医薬品として許容される剤形に配合するには不安定すぎる化合物を意味する。例えば、共有結合としてのL2の定義は式Iにのみ適用され、式IIには適用されないことが、当業者に理解される。
同様に、当業者なら、L2が−NH−、−O−、または−S−である場合、式IIでは、L2は、=NH(イミン)、=O(カルボニル)、または=S(チオカルボニル)基を定義することが理解されよう。
式IまたはIIの一実施形態では、X1は、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ただし置換アルキレンは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、およびこれらの組合せからなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されたアルキレンを含む。
式IまたはIIの別の実施形態では、mが1である。
式IまたはIIの別の実施形態では、L1が−CH2−または−CH2CH2−である。
式IまたはIIの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する。
式IまたはIIの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、ただしこの複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から8員単環式の完全飽和もしくは部分不飽和環、または、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する8から12員縮合二環式の完全飽和もしくは部分不飽和環である。
式IまたはIIの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロアリールを形成する。
式IまたはIIの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキルであり、R5は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−C(O)OR3、または−C(O)NR7R8である。
式IまたはIIの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4はHまたはカルボシクリルアルキルであり、R5は、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、または置換カルボシクリルアルキルである。
式IまたはIIの別の実施形態では、Dがアリーレンまたはヘテロアリーレンである。
式IまたはIIの別の実施形態では、L2が−O−である。
式Iの一実施形態では、−L2−R2が−OHである。
式IまたはIIの別の実施形態では、L2が−O−であり、R2が−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8である。
式IまたはIIの別の実施形態では、R2が、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2である。
式IまたはIIの別の実施形態では、L2が−O−であり、R2がアルキル、置換アルキル、シクリルアルキル、置換シクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである。
式IまたはIIの別の実施形態では、R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチレン、ベンジル、またはメトキシベンジルである。
式IまたはIIの別の実施形態では、L3が−O−である。
式IまたはIIの別の実施形態では、R3がアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである。
式IまたはIIの別の実施形態では、−L3−R3が−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである。
式IまたはIIの別の実施形態では、−L3−R3が−OCH2CH2OCH3または−OCH2CH2CH2CH3である。
式Iの別の実施形態では、R4およびR5が、それぞれ同時にHまたはアルキルではない。
本発明の別の実施形態では、式Iは、式Iaまたは医薬品として許容されるその塩によって表される:
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
式Iaの一実施形態では、R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する。
式Iaの別の実施形態では、R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、ただしこの複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から8員単環式の完全飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環、または、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する8から12員縮合二環式の完全飽和もしくは部分不飽和環である。
式Iaの別の実施形態では、複素環は、下式からなる群から選択される。
式Iaの別の実施形態では、R4がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチレニルであり、R5がフェニル、ピリジニル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)CH2CH3、または−C(O)OCH2CH3である。
式Iaの別の実施形態では、R1がNR4R5であり、R4はHであり、R5はアルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキルである。
式Iaの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4はHであり、R5はアルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキルである。
式Iaの別の実施形態では、R1は独立して−NR4R5であり、R4はHであり、R5は、下式からなる群から選択される。
式Iaの別の実施形態では、R2が−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8である。
式Iaの別の実施形態では、R2が−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2である。
式Iaの別の実施形態では、R2がアルキル、置換アルキル、シクリルアルキル、置換シクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである。
式Iaの別の実施形態では、R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチレン、ベンジル、またはメトキシベンジルである。
式Iaの別の実施形態では、L3が−O−である。
式Iaの別の実施形態では、−L3−R3が−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、−O−カルボシクリルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、または−O−アルキレン−O−アルキルである。この実施形態では、R2がHであることが好ましい。R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成することがさらに好ましい。
この実施形態では、R2がHであることが好ましい。R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成することがさらに好ましい。
式Iaの別の実施形態では、R4およびR5は、互いに同時にHまたはアルキルではない。
式Iaの別の実施形態では、−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−Oi−ブチル、−Oc−ブチル、−Oc−ペンチル、−OCH2c−プロピル、−OCH2c−ブチル、−OCH2CH2c−プロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシである。
式Iaの別の実施形態では、−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、−Oi−ブチル、−OCH2CH2c−プロピル、または−OCH2c−プロピルである。さらに別の実施形態では、−L3−R3は、直前に定義した通りであり、R2はHであり、R1はNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する。
本発明の一実施形態では、式IIは、式IIaまたは医薬品として許容されるその塩によって表される:
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
式IIaの一実施形態では、R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する。
式IIaの別の実施形態では、R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、ただしこの複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式の完全飽和もしくは部分不飽和環、または、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式の完全飽和もしくは部分不飽和環である。
式IIaの別の実施形態では、複素環は、下式からなる群から選択される。
式IIaの別の実施形態では、R2が−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8である。
式IIaの別の実施形態では、R4がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチレニルであり、R5がフェニル、ピリジニル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)CH2CH3、または−C(O)OCH2CH3である。
式IIaの別の実施形態では、R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである。
式IIaの別の実施形態では、R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、アリル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチレン、ベンジル、またはメトキシベンジルである。
式IIaの別の実施形態では、L3が−O−である。
式IIaの別の実施形態では、−L3−R3が−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである。
式IIaの別の実施形態では、−L3−R3が−OCH2CH2OCH3または−OCH2CH2CH2CH3である。
式IIaの別の実施形態では、R1が−NR4R5であり、R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクリルアルキル、置換シクリルアルキル、シクリルアルキルアルキル、置換シクリルアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり、L3が−O−であり、R3がアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する。
式Iの一実施形態では、L2が共有結合であり、R2が水素またはハロゲンである。すなわち、式Iは、式Ibによって表される:
R1は、−NR4R5であり;
R2は、Hまたはハロであり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または、
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
式Ibの一実施形態では、R1がNR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、ただしこの複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式の完全飽和または部分不飽和環である。この実施形態では、複素環を、下式からなる群から選択することができる。
式Ibの一実施形態では、R1がNR4R5であり、−L3−R3が−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルであり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、ただしこの複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式の完全飽和または部分不飽和環である。
式(I)または(II)の別の実施形態では、化合物は、下式からなる群、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/またはエステルから選択される。
−L3−R3は、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−Oi−ブチル、−Oc−ブチル、−Oc−ペンチル、−OCH2c−プロピル、−OCH2c−ブチル、−OCH2CH2c−プロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり;
R2はHであり;
nは0であり;
R1は−NR4R5であり、R4およりR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
式Iaの一実施形態では、−L3−R3は、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、−Oi−ブチル、−OCH2CH2c−プロピル、または−OCH2c−プロピルである。
式Iaの一実施形態では、−L3−R3は、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2c−プロピルである。
式Iaの一実施形態では、−L3−R3が−OCH2CH2CH2CH3である。
式Iaの一実施形態では、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する。
本発明の化合物は、通常の実施に従って選択されることになる、従来の担体および賦形剤を用いて配合する。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含有することになる。水性製剤は、滅菌形態に調製され、経口投与以外による送達が意図される場合には、一般に等張的になる。全ての製剤は、任意選択で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているHandbook of Pharmaceutical Excipients (1986年)に記述されるような、賦形剤を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸およびその他の酸化防止剤、EDTAなどのキレート化剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは、約3から約11に及ぶが、通常は約7から10である。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、その成分を医薬品製剤として存在させることが好ましいと考えられる。動物および人間の両方に用いられる本発明の製剤は、少なくとも1種の活性成分を、1種または複数の許容される担体および任意選択でその他の治療用成分と共に含む。(1種または複数の)担体は、製剤のその他の成分と相容れるものであり、かつそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「許容可能」でなければならない。
製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、単位剤形で都合よく存在させることができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって、調製することができる。技法および製剤は、一般に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.)に見出される。そのような方法には、活性成分と、1種または複数の副成分を構成する担体とを結合させるステップが含まれる。一般に製剤は、活性成分と、液体担体または微細化された固体担体またはこれらの両方とを均一にかつ密接に結合させ、次いで必要な場合には生成物を成形することによって、調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、粉末もしくは顆粒として;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として;または、水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の単位として存在させてもよい。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与してもよい。
錠剤は、圧縮または成型によって、任意選択で1種または複数の副成分と共に作製される。圧縮錠剤は、活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意選択で混合された粉末や顆粒などの易流動的な形に、適切な機械で圧縮することによって調製してもよい。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を、適切な機械で成型することによって作製してもよい。錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を付けてもよく、任意選択で活性成分の遅延または制御放出が行われるように配合される。
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚への投与では、製剤は好ましくは、例えば0.075から20%w/w(0.6%w/wや0.7%w/wなど、0.1%w/wずつの増分で0.1%から20%の間の範囲で(1種または複数の)活性成分を含む)、好ましくは0.2から15%w/w、最も好ましくは0.5から10%w/wの量で(1種または複数の)活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏として配合される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤を用いたクリームに配合してもよい。
望む場合には、クリーム基剤の水相は、例えば多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール(PEG400を含む)、およびこれらの混合物など、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを少なくとも30%w/w含んでもよい。局所製剤は、皮膚またはその他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を高める化合物を、含んでよいことが望ましい。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。
本発明のエマルジョンの油性相は、知られている手法で知られている成分から構成することができる。相は、乳化剤(エマルジェントとしても知られる)のみ含んでもよいが、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。(1種または複数の)乳化剤は、(1種または複数の)安定化剤と共にまたはそのような安定化剤なしで、いわゆる乳化蝋を構成し、この蝋は、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
本発明の製剤で使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定化剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性の実現を基にする。クリームは、好ましくは、チューブまたはその他の容器から漏れることのない適切なコンシステンシーを有する、非脂肪性で非汚染性の洗浄可能な生成物であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして知られている分岐鎖エステルのブレンドなど、直鎖または分岐鎖の一または二塩基性アルキルエステルを使用してもよく、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる性質に応じて、単独でまたは組み合わせて使用してもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび/または液体パラフィン、またはその他の鉱油など、高融点脂質が使用される。
本発明による医薬品製剤は、本発明の1種または複数の化合物を、1種または複数の医薬品として許容される担体または賦形剤、および任意選択でその他の治療薬と一緒に含む。活性成分を含有する医薬品製剤は、意図される投与方法に適した任意の形にすることができる。例えば経口使用に用いられる場合は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造分野で知られている任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を得るために、甘味料、香料、着色剤、および保存剤を含めた1種または複数の薬剤を含有してもよい。活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の、医薬品として許容される賦形剤と混合して含有する錠剤が、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンやアルギン酸などの顆粒化および崩壊剤;セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって、より長い期間にわたり持続する作用をもたらすマイクロカプセル化を含めた知られている技法によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたは蝋と共に用いてもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている、硬質ゼラチンカプセルとして、または、活性成分が水もしくはピーナツ油や液体パラフィン、オリーブ油などの油媒体と混合されている、軟質ゼラチンカプセルとして存在させてもよい。
本発明の水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合させて含有する。そのような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁剤と、天然に生ずるホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)などの分散または湿潤剤が含まれる。水性懸濁液は、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシ−ベンゾエートなどの1種または複数の保存剤、1種または複数の着色剤、1種または複数の香料、およびスクロースやサッカリンなどの1種または複数の甘味料を含有してもよい。
油懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油などの植物油に、または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって、配合することができる。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。本明細書に記述されるような甘味料および香料を、口当たりの良い経口調製物を得るために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって、保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁剤、および1種または複数の保存剤と混合した状態で提供する。適切な分散または湿潤剤と懸濁剤は、上記にて開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香料、および着色剤を存在させてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形をとってもよい。油性相は、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアガムやトラガカントガムなどの天然に生ずるガム、大豆レシチンなどの天然に生ずるホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られたエステルまたは部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、これら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルジョンは、甘味料および香料を含有してもよい。シロップおよびエリキシルは、グリセロールやソルビトール、スクロースなどの甘味料と共に配合してもよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香料、または着色剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液など、滅菌注射調製物の形をとってもよい。この懸濁液は、本明細書で述べた分散または湿潤剤および懸濁剤に適したものを使用して、知られている技術により配合することができる。滅菌注射調製物は、1,3−ブタン−ジオールに溶かした溶液など、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒に加えた、滅菌注射溶液または懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いることができる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射液の調製に使用することができる。
単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療がなされる宿主および特定の投与形態に応じて様々になる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される持続放出製剤は、全組成物の約5から約95%(重量:重量)まで変化し得る適切で都合のよい量の担体材料と配合した活性材料を、約1から1000mg含有してもよい。医薬組成物は、投与のために、容易に測定可能な量が得られるよう調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約30mL/時の速度で適切な体積の輸液を行うことができるように、溶液1ミリリットル当たりの活性成分を約3から500μg含有してもよい。
眼への投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解しまたは懸濁された点眼液が含まれる。活性成分は、好ましくはそのような製剤中に、0.5から20%、有利な場合には0.5から10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。
口内への局所投与に適した製剤には、着香基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;セラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ;および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリシレートを含む適切な基材を有する坐薬として存在させてもよい。
肺内または鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達するように鼻腔を通した急速吸入によってまたは口内を通した吸入によって投与される、例えば0.1から500μmの範囲内の粒度(例えば0.5μm、1μm、30μm、35μmなどずつの増分で0.1から500μmの範囲内の粒度を含む。)を有する。適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法により調製することができ、本明細書に記述される感染の治療または予防にこれまで使用されてきた化合物など、その他の治療薬と共に送達することができる。
膣投与に適した製剤は、活性成分の他に、適切であることが当技術分野で知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として存在させてもよい。
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および対象のレシピエントの血液に対して製剤を等張的にする溶質を含有してもよい、水性および非水性滅菌注射溶液と;懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液とを含む。
製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて存在させ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよい、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位剤形は、活性成分を本明細書で上記にて引用された日用量または単位分割日用量(unit daily sub−dose)で、または、その適切な一部として含有するものである。
上記にて特に述べた成分の他に、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野では従来通りのその他の薬剤を含んでもよいことを理解すべきであり、例えば、経口投与に適したものには香料が含まれる。
本発明はさらに、上記にて定義された少なくとも1種の活性成分を獣医学用担体と一緒に含む、獣医学用組成物を提供する。
獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、通常なら不活性でありまたは獣医学の分野で許容され、かつ活性成分に適合した、固体、液体、または気状材料であってもよい。これらの獣医学用組成物は、経口、非経口、または任意のその他の所望の経路により投与してもよい。
本発明の化合物は、投薬の頻度を少なくするために、または活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するために、活性成分の制御放出をもたらすように配合することもできる。したがって本発明は、持続または制御放出のために配合された、本発明の1種または複数の化合物を含む組成物を提供することもできる。
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか(より低い用量)または活性疾患もしくは状態に対して使用されるのか、送達方法、および医薬品製剤に依存し、従来の用量増加研究を使用して臨床医により決定されることになる。有効用量は、1日当たり約0.0001から約10mg/kg体重、典型的には1日当たり約0.001から約1mg/kg体重、より典型的には1日当たり約0.01から約1mg/kg体重、さらにより典型的には1日当たり約0.05から約0.5mg/kg体重であると予測することができる。例えば、約70kgの体重の成人に対する1日の候補用量は、約0.05mgから約100mg、または約0.1mgから約25mgの間、または約0.4mgから約4mgの間に及ぶことになり、単回または多回用量の形をとることができる。
さらに別の実施形態では、本出願は、式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、医薬品として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
さらに別の実施形態では、本出願は、式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、少なくとも1種の追加の活性剤、および医薬品として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を開示する。
さらに別の実施形態では、本出願は、式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、少なくとも1種の追加の活性剤、および医薬品として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を開示する。追加の活性成分の例には、限定するものではないがインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物も含まれる。
より具体的には、本発明の1種または複数の化合物を、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される1種または複数の化合物と組み合わせてもよい。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される1種または複数の化合物と組み合わせてもよい。
さらに別の実施形態では、本出願は、
a)式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。
a)式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。
(投与経路)
本発明の1種または複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ぶ。)は、治療がなされる状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所(頬および舌下を含む)、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下、および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて変えてもよいことが理解されよう。本発明の化合物の利点は、経口により生体内で利用され得るものであり、経口的に投薬することができる。
本発明の1種または複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ぶ。)は、治療がなされる状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所(頬および舌下を含む)、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下、および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて変えてもよいことが理解されよう。本発明の化合物の利点は、経口により生体内で利用され得るものであり、経口的に投薬することができる。
(併用療法)
一実施形態では、本発明の化合物は、その他の活性治療成分または薬剤と組み合わせて使用される。式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物と追加の活性剤との組合せは、ウイルス感染、例えばHBV、HCV、またはHIV感染に罹っている患者を治療するために選択することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、その他の活性治療成分または薬剤と組み合わせて使用される。式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物と追加の活性剤との組合せは、ウイルス感染、例えばHBV、HCV、またはHIV感染に罹っている患者を治療するために選択することができる。
好ましくは、その他の活性治療成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HVC NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物である。
式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物の組合せは、典型的には、治療される状態、成分の交差反応性、および組合せの薬物特性に基づいて選択される。例えば、感染(例えば、HCV)を治療するときは、本発明の組成物をその他の活性成分(本明細書に記述されるものなど)と組み合わせる。
式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物と組み合わせることができる、適切な活性剤または成分は、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される1種または複数の化合物を含むことができる。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される1種または複数の化合物を含むことができる。
さらに別の実施形態では、本出願は、本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、少なくとも1種の追加の活性剤および医薬品として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。
本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したときに治療効果を有する任意の薬剤にすることができる。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HVC NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物にすることができる。
別の実施形態では、本出願は、本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本出願は、
a)本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。
a)本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。
本発明の任意の化合物と、1種または複数のその他の活性剤とを、患者への同時または逐次投与を目的として単一剤形で組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または逐次レジメンとして投与してもよい。逐次投与する場合、組合せは、2回以上の投与で投与してもよい。
本発明の化合物と1種または複数のその他の活性剤との同時投与は、一般に、治療上有効な量の本発明の化合物および1種または複数のその他の活性剤が、共に患者の体内に存在するように、本発明の化合物および1種または複数のその他の活性剤を同時にまたは逐次投与することを指す。
同時投与には、1種または複数のその他の活性剤の単位用量を投与する前または投与した後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが含まれ、例えば本発明の化合物を、1種または複数のその他の活性剤を投与してから数秒、数分、または数時間以内に投与する。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、1種または複数のその他の活性剤の単位用量を投与することができる。あるいは、1種または複数のその他の活性剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本発明の化合物の単位用量を投与することができる。ある場合には、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、それから数時間(例えば、1〜12時間)後に、1種または複数のその他の活性剤の単位用量を投与することが望ましいと考えられる。その他の場合には、1種または複数のその他の活性剤の単位用量を最初に投与し、それから数時間(例えば、1〜12時間)後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましいと考えられる。
併用療法は、「相互作用」および「相乗効果」を発揮することができ、すなわち、活性成分を一緒に使用したときに発揮される効果は、化合物を別々に使用して得られた効果の合計よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、(1)組合せ製剤として、同時配合され、同時に投与または送達されるとき、(2)個別の製剤として、交互にまたは並行して送達されるとき、または(3)何らかの別のレジメンによって、実現することができる。交互療法で送達した場合、相乗効果は、例えば個別の錠剤、丸薬、またはカプセルとして化合物を逐次投与しまたは送達したときに、または個別の注射器での異なる注射によって、実現することができる。一般に、交互療法中、各活性成分の有効用量は、逐次、すなわち連続的に投与されるのに対し、併用療法では、有効用量の2種以上の活性成分が一緒に投与される。
さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染を治療する方法を提供する。
さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、少なくとも1種の追加の活性剤を、患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染を治療する方法を提供する。
さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、患者に投与するステップを含む、患者のHCVを治療する方法を提供する。
さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、HCVポリメラーゼを阻害する少なくとも1種の追加の活性剤を、患者に投与するステップを含む、患者のHCVを治療する方法を提供する。
さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HVC NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を、患者に投与するステップを含む、患者のHCVを治療する方法を提供する。
さらになお別の実施形態では、本出願は、ウイルス感染、例えばHBV/HCV感染を治療するための薬剤の調製での、本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの使用を提供する。
さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の、式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの少なくとも1種の化合物と、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤とを、その必要がある患者に同時投与するステップを含む、ウイルス感染を治療しまたは予防するための方法を提供する。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤とを、その必要がある患者に同時投与するステップを含む、ウイルス感染を治療しまたは予防するための方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本出願は、トール様受容体7を有する細胞を、有効量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの化合物または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと接触させるステップを含む、トール様受容体7を調節する方法を提供する。「調節する」という用語は、トール様受容体7を、例えばトール様受容体7の作動薬または部分作動薬である式I、Ia、Ib、II、III、またはIVの化合物に接触させることを指す。
さらに別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式I、Ia、Ib、II、IIa、III、もしくはIVの少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを、患者に投与するステップを含む、その必要がある患者においてインターフェロン(またはIFN−α)の生成を誘導するための方法を提供する。
(実施例Aの合成)
スキーム1
スキーム1
2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(1g、4.78mmol)(1)、α,α’−ジブロモ−m−キシレン(2.52g、9.56mmol)、および無水炭酸カリウム(1.32g、9.56mmol)を、DMF(10mL)中で合わせ、周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチル中0〜10%のメタノールを用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分の蒸発により、9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(2)(1.1g、2.80mmol、59%)が得られた。MS:392/394(MH+)。
(化合物3)
9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(2)(1g、2.54mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(1.5g、8.4mmol)を、少量ずつ5分かけて添加した。混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%のNa2S2O3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(3)(約1g)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(2)(1g、2.54mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(1.5g、8.4mmol)を、少量ずつ5分かけて添加した。混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%のNa2S2O3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(3)(約1g)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
(実施例A)
粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(3)(約1g)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、ピロリジン(1mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで真空蒸発させた。残留物(4)をメタノール(20mL)に溶解し、50%のKOH水溶液(2mL)を添加した。HPLC分析によって出発材料の完全な消失が示されるまで(約3時間)、混合物を加熱還流した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、濃縮したHCl水溶液(5mL)を添加した。加熱還流を1時間継続し、その後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。固体残留物をメタノールで3×抽出して、塩を分離した。メタノール溶液を真空蒸発し、粗製生成物を、逆相分取HPLC(5〜45%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、6−アミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−9H−プリン−8−オールが、HCl塩として、黄色がかった固体として得られた(実施例A)(450mg、1.13mmol)。
1H−NMR (DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 9.78 (b
r, 1H), 7.47−7.33 (m, 4H), 6.54 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.1, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.38−3.00 (m, 4H), 2.05−1.75 (m, 4H). MS: 399 (MH+).
実施例B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、およびNは、これらの実施例のそれぞれにおいてピロリジンの代わりに適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製に使用されたものと同様の手順を使用して調製した。
粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(3)(約1g)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、ピロリジン(1mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで真空蒸発させた。残留物(4)をメタノール(20mL)に溶解し、50%のKOH水溶液(2mL)を添加した。HPLC分析によって出発材料の完全な消失が示されるまで(約3時間)、混合物を加熱還流した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、濃縮したHCl水溶液(5mL)を添加した。加熱還流を1時間継続し、その後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。固体残留物をメタノールで3×抽出して、塩を分離した。メタノール溶液を真空蒸発し、粗製生成物を、逆相分取HPLC(5〜45%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、6−アミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−9H−プリン−8−オールが、HCl塩として、黄色がかった固体として得られた(実施例A)(450mg、1.13mmol)。
1H−NMR (DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 9.78 (b
r, 1H), 7.47−7.33 (m, 4H), 6.54 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.1, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.38−3.00 (m, 4H), 2.05−1.75 (m, 4H). MS: 399 (MH+).
実施例B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、およびNは、これらの実施例のそれぞれにおいてピロリジンの代わりに適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製に使用されたものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例B)
1H−NMR (DMSO) d: 10.08 (s, 1H), 9.85 (br
, 1H), 7.55−7.35 (m, 4H), 6.53 (br, 2H),
4.89 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.98−3.89 (m, 2H), 3.66−3.52
(m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.25−3.02 (m, 4H). MS: 415 (MH+).
(実施例C)
1H−NMR (DMSO) d: 11.6 (br, 2H), 10.75 (
s, 1H), 7.59−7.33 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.37−4.28 (m, 4H), 3.60−3.27 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). MS: 428 (MH+).
(実施例D)
1H−NMR (DMSO) d: 10.89 (s, 1H), 9.18 (b
r, 2H), 7.50−7.32 (m, 4H), 5.58 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (t, J=4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz,
2H), 3.26 (s, 3H), 2.80−2.74 (m, 2H), 1.10−1.03 (m, 1H), 0.57−0.52 (m, 2H), 0.34−0.30 (m, 2H). MS: 399 (MH+).
(実施例E)
1H−NMR (DMSO) d: 10.85 (s, 1H), 9.28 (s
, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40−7.26 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.40 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H),
3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H). MS: 396 (MH+).
(実施例F)
(実施例G)
1H−NMR (DMSO) d: 11.31 (br, 1H), 10.90
(s, 1H), 7.60−7.36 (m, 4H), 5.10 (br, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.33 (t, J=4.5 Hz, 2H),
4.26 (m, 2H), 3.98−3.89 (m, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (d,
J=11.7 Hz, 2H), 2.65−2.50 (m, 2H), 1.07
(d, J=6.3 Hz, 6H). MS: 443 (MH+).
(実施例H)
1H−NMR (DMSO) d: 9.94 (s, 1H), 7.32−7.1
5 (m, 4H), 7.01 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.59−6.49 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.5
Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.4 Hz,
2H), 2.85 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS: 447 (MH+).
(実施例I)
1H−NMR (DMSO) d: 11.31 (br, 1H), 10.42
(s, 1H), 7.63−7.34 (m, 8H), 6.77 (br, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60−4.52 (m, 6H), 4.26
(t, J=4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H). MS: 447 (MH+).
(実施例J)
1H−NMR (DMSO) d: 10.67 (s, 1H), 10.08 (
br, 1H), 7.51−7.34 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.51 (br, 2H), 4.30−4.20 (m, 4H), 3.57
(t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30−3.20 (m, 2H), 2.87−2.74 (m, 2H), 1.80−1.25 (m, 6H). MS: 413 (MH+).
(実施例K)
1H−NMR (DMSO) d: 10.90 (s, 1H), 10.85 (
br, 1H), 7.58−7.34 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.30−4.20 (m, 4H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.30−2.90 (m, 5H), 2.25−1.95 (m, 4H). MS: 431 (MH+).
(実施例L)
1H−NMR (DMSO) d: 11.05 (br, 1H), 11.00
(s, 1H), 7.53−7.38 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.38−4.29 (m, 4H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.55−3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05−2.90 (m, 2H), 2.20−1.85 (m, 4H). MS: 449 (MH+).
(実施例M)
1H−NMR (DMSO) d: 10.47 (s, 1H), 8.53 (b
r, 2H), 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (t,
J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8 Hz, 1H) 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.12−7.03 (m, 3H), 6.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.25 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H). MS: 422
(MH+).
(実施例N)
1H NMR (DMSO) d: 2.17−2.41 (m, 2H), 3.25
(s, 3H), 3.59 (t, 3H, J= 4.5 Hz), 3.82−4.02 (m, 4H), 4.28 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.90 (s, 2H), 7.35−7.44 (m, 4H), 11.32 (s, 1H). LCMS: C19H24N6O3 + + Hのm/zの実測値: 385.2(操作3.5分の1.61分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例Oの合成)
スキーム2
粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(約70mg)を、DMF(2mL)に溶解した。2−ヒドロキシピリジン(100mg)および無水炭酸カリウム(100mg)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル(100mL)で希釈した後、溶液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物(5)は、化合物4を実施例Aに変換するのに使用したものと同様の手順を使用して、1−((3−((6−アミノ−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)フェニル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例O、41mg)に変換された。1H−NMR (DMSO) d: 10.54 (s, 1H), 7.72 (d,
J=7 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7 Hz, 1H), 7.29
(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22−7.11 (m, 3H), 6.38 (d, J=9 Hz, 1H), 6.20 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.5 Hz, 2H),
3.27 (s, 3H). MS: 423 (MH+).
(実施例Pの合成)
スキーム3
6−アミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−メチル−ベンジル)−9H−プリン−8−オール(実施例A)(31mg、0.078mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。無水炭酸カリウム(50mg)を添加した後、塩化p−メトキシベンジル(13.7μL、0.101mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)による精製で、6−アミノ−7−(4−メトキシ−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(実施例P)(6mg)が、HCl塩として得られた。
1H−NMR (CDCl3) d: 12.54 (br, 1H), 7.85−6
.88 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (br, 2H), 2.25−2.00 (m, 4H). MS: 519 (MH+).
(実施例Qの合成)
スキーム4
1H−NMR (DMSO) d: 9.99 (br, 1H), 7.45−7.3
2 (m, 4H), 7.08 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15−2.85 (m, 4H), 1.92−1.78 (m, 4H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 471 (MH+).
実施例R、S、T、U、およびVは、クロロギ酸エチルの代わりにクロロギ酸イソプロピルを使用し、かつ適切な出発材料をこれらの実施例のそれぞれについて利用したこと以外、実施例Qの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例R)
1H−NMR (DMSO) d: 10.65 (br, 1H), 7.55−7.
37 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 5.11 (sept, J=6.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33−4.25 (m,
4H), 3.58 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.36−3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08−2.95 (m, 2H), 2.05−1.80 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3Hz, 6H). MS: 485 (MH+).
(実施例S)
1H−NMR (DMSO) d: 10.95 (br, 1H), 7.59−7.
38 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 5.10 (sept, J=6.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33−4.23 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.36−2.87
(m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.25−1.95 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS: 517 (MH+).
(実施例T)
1H NMR (CD3OD) d: 1.43 (d, 6H, J = 6 Hz)
, 1.72−1.97 (m, 6H), 2.95 (t, 4H, J= 9.3
Hz), 3.38 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J = 4.5, 9 Hz), 4.28 (s, 2H), 4.62 (t, 2H, J = 4.5, 9 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.21−5.31 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.66 (s, 1H). LCMS: C25H34N6O5 + + Hのm/zの実測値: 499.2(操作3.5分の2.31分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例U)
1H NMR (CD3OD) d: 1.43 (d, 6H, J = 6 Hz)
, 3.0 (s, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.63 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.23−5.31 (m, 1H), 7.46−7.62 (m, 3H),
7.72 (s, 1H). LCMS: C25H35N7O5 + + Hのm/zの実測値: 514.2(操作3.5分の2.09分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例V)
1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz
), 3.17 (d, 6H), 1.29−42 (m, 2H), 1.62 (q, 2H, J = 7.5), 1.79−2.02 (m, 4H), 2.91−3.08 (m, 2H), 3.21−3.36 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.6), 4.29 (d, 2H, J = 6), 4.89 (s, 2H), 5.06−5.15 (m, 1H), 7.38−7.57
(m, 4H), 10.95 (s, 1H). LCMS: C25H34N6O4 + + Hのm/zの実測値: 483.2(操作3.5分の2.64分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例Wの合成)
スキーム5
2−クロロアデニン(1.53g、9.03mmol)を、それぞれに1−ブタノール(10mL)およびt−BuOK(5mL、THF中1M)が入っている3個のマイクロ波バイアル(10〜20mL)に分けた。各バイアルを、170℃に40分間加熱した。3つの反応混合物を合わせ、溶媒をロータリー式蒸発によって除去し、生成物を、酢酸エチルに溶かした10%メタノールで溶離するフラッシュカラムで精製した。溶媒の蒸発により、1.33g(70%)の2−ブトキシ−9H−プリン−6−アミン(6)がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (DMSO) d: 0.919 (t, 3H), 1.39 (m,
2H), 1.62 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.44 (s, 1H). LCMS: C9H13N5O+ +
Hのm/zの実測値: 208.1(操作3.5分の1.34分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
実施例Wは、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して、化合物6から調製した。
1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz
), 1.29−1.42 (m, 2H), 1.60 (q, 2H, J = 7.2), 1.77−2.04 (m, 4H), 2.97−3.10 (m, 2H), 3.26−3.37 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 7), 4.30 (d, 2H, J = 6), 4.89 (s, 2H), 7.30−7.50 (m, 4H), 10.26 (s, 1H). LCMS: C21H28N6O2 + + Hのm/zの実測値: 397.2(操作3.5分の2.50分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例Xの合成)
スキーム6
実施例D(40mg、0.100mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)、次いで塩化メタンスルホニル(0.012mL、0.154mmol)を順次添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(1mL)でクエンチ処理し、蒸発乾固した。逆相分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、実施例X(23mg)が得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 9.96 (s, 1H), 7.34−7.18
(m, 4H), 6.45 (br, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.9Hz, 2H), 0.88−0.78 (m, 1H), 0.35−0.29 (m, 2H), 0.04−0.00 (m, 2H). MS: 477 (MH+).
(実施例Yの合成)
スキーム7
実施例A(30mg、0.075mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)、次いでイソチアン酸エチル(0.05mL)を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。逆相分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、実施例Y(23mg)がHCl塩として、白色固体として得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 10.96 (br, 1H), 8.87 (t
, J=5.7Hz, 1H), 7.57−7.36 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.32−4.25 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36−3.25 (m, 4H), 3.05−2.92 (m, 2H), 2.02−1.80 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 470 (MH+).
(実施例Zの合成)
スキーム8
実施例D(40mg、0.10mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(0.021mL、0.22mmol)を添加した。30分撹拌した後、反応を水で停止させ、真空濃縮した。分取逆相HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mL HCl水溶液)によって精製することにより、実施例Z(17mg)が白色固体として得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 7.32−7.11 (m, 4H), 7.06
(br, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz,
2H), 3.26 (s, 3H), 3.06−2.97 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.22−1.02 (m, 3H), 0.93−0.81 (m, 1H), 0.38−0.29 (m, 2H), 0.12−0.05 (m, 2H). MS: 543 (MH+)
(実施例AAおよび実施例ABの合成)
スキーム9
実施例D(40mg、0.10mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を添加し、次いでイソシアン酸エチル(0.05mL)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。逆相分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、実施例AA(4mg)および実施例AB(6.5mg)が白色固体として得られた。
実施例AA:1H−NMR (DMSO) d: 9.93 (s, 1H), 7.3
0−7.09 (m, 4H), 6.44 (br, 2H), 6.30 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H),
3.26 (s, 3H), 3.10−2.94 (m, 4H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.93−0.81 (m, 1H), 0.34−0.25 (m, 2H), 0.08−0.01 (m, 2H). MS: 470 (MH+).
実施例AB:1H−NMR (DMSO) d: 8.88 (m, 1H), 7.3
0−7.05 (m, 4H), 6.29 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08−2.94 (m, 4H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (t, J=6.9 Hz, 3H),
0.90−0.80 (m, 1H), 0.34−0.25 (m, 2H), 0.08−0.01 (m, 2H). MS: 541 (MH+).
(ACの合成)
スキーム10
2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−6−アミン(1)(1.28g、6.12mmol)、δ−ブロモ−m−トルニトリル(1.37g、7.0mmol)、および炭酸カリウム(0.97g、7.0mmol)を、DMF(10mL)中で合わせ、周囲温度で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、3−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(7)(1.0g)が白色固体として得られた。
(化合物9)
3−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(7)(1.0g)を、アセトニトリルに懸濁した。N−ブロモスクシンイミド(1.0g)を少量ずつ、10分かけて添加した。1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、10%Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗製の3−((6−アミノ−8−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(8)をメタノール(50mL)に溶解し、50%KOH水溶液(1mL)を添加した。混合物を3時間加熱還流し、次いで真空濃縮した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空乾燥した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:0〜10%MeOH、酢酸エチル中)による精製によって、3−((6−アミノ−8−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(9)(0.45g)が、ピンクがかった固体として得られた。
3−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(7)(1.0g)を、アセトニトリルに懸濁した。N−ブロモスクシンイミド(1.0g)を少量ずつ、10分かけて添加した。1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、10%Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗製の3−((6−アミノ−8−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(8)をメタノール(50mL)に溶解し、50%KOH水溶液(1mL)を添加した。混合物を3時間加熱還流し、次いで真空濃縮した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空乾燥した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:0〜10%MeOH、酢酸エチル中)による精製によって、3−((6−アミノ−8−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(9)(0.45g)が、ピンクがかった固体として得られた。
(化合物10)
3−((6−アミノ−8−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(9)(50mg)をアセトニトリル(2mL)に溶解した。6NのHCl水溶液(2mL)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をDMF(1mL)に溶解した。炭酸カリウム(100mg)およびヨウ化エチル(0.02mL)を添加し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。水(20mL)で希釈した後、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空乾燥した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル中0〜10%MeOH)による精製によって、3−((6−アミノ−7−エチル−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(10)(35mg)が無色のガラスとして得られた。
3−((6−アミノ−8−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(9)(50mg)をアセトニトリル(2mL)に溶解した。6NのHCl水溶液(2mL)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をDMF(1mL)に溶解した。炭酸カリウム(100mg)およびヨウ化エチル(0.02mL)を添加し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。水(20mL)で希釈した後、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空乾燥した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル中0〜10%MeOH)による精製によって、3−((6−アミノ−7−エチル−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(10)(35mg)が無色のガラスとして得られた。
(実施例AC)
3−((6−アミノ−7−エチル−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(35mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。トルエンに溶かした1M DIBAL溶液(0.5mL)を添加した。1時間撹拌した後、反応を水でクエンチ処理し、ロッシェル塩の飽和溶液を添加した。30分間激しく撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物(11)をメタノール(1mL)および酢酸(0.5mL)に溶解した。ピロリジン(0.1mL)を添加し、その後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(100mg)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をHCl水溶液/アセトニトリルに溶解し、分取逆相HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製し、その結果、実施例AC(9mg)がHCl塩として、無色のガラスとして得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 10.66 (br, 1H), 7.54−7.
29 (m, 4H), 6.74 (br, 2H), 4.92 (s, 2H),
4.31−4.25 (m, 4H), 3.97 (m, 2H, under the water peak), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.35−3.25 (m, 2H), 3.07−2.95 (m, 2H), 2.05−1.80 (m, 4H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 427 (MH+).
(実施例ADの合成)
スキーム11
3−((6−アミノ−7−エチル−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(35mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。トルエンに溶かした1M DIBAL溶液(0.5mL)を添加した。1時間撹拌した後、反応を水でクエンチ処理し、ロッシェル塩の飽和溶液を添加した。30分間激しく撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物(11)をメタノール(1mL)および酢酸(0.5mL)に溶解した。ピロリジン(0.1mL)を添加し、その後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(100mg)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をHCl水溶液/アセトニトリルに溶解し、分取逆相HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製し、その結果、実施例AC(9mg)がHCl塩として、無色のガラスとして得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 10.66 (br, 1H), 7.54−7.
29 (m, 4H), 6.74 (br, 2H), 4.92 (s, 2H),
4.31−4.25 (m, 4H), 3.97 (m, 2H, under the water peak), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.35−3.25 (m, 2H), 3.07−2.95 (m, 2H), 2.05−1.80 (m, 4H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 427 (MH+).
(実施例ADの合成)
スキーム11
2−クロロアデニン(1.7g、10.18mmol)をDMF(10mL)に懸濁した懸濁液に、K2CO3(1.4g、10.18mmol)、2−ブロモメチルベンゾニトリル(2g、10.18mmol)を添加した。反応は、80℃で反応させた。反応を完了した後、反応混合物を水で希釈し、次いで沈殿物を収集した。固体を水で洗浄し、次いでエーテルエステルで洗浄した。生成物(12)を高真空中で乾燥した。MS: 285 (MH+).
(化合物13)
n−BuOH(10ml)が入っているフラスコに、NaH(60%、840mg、21mmol)を室温で添加した。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで化合物12(2.4g、8.4mmol)を添加した。混合物を、120℃で約半時間反応させた。次いで反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物(13)を、DCM/MeOHを溶媒として使用してシリカゲルカラムによって精製した。1H NMR (d6−DMSO) d: 0.90 (t, 3H), 1.33−1.41 (m, 2H)
, 1.58−1.67 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.52−7.84 (m, 4H), 8.06 (s, 1H); 323 (MH+).
実施例ADは、化合物10の代わりに化合物13を用いたこと以外、実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して、化合物13から調製した。
1H NMR (CD3OD) d: 0.99 (t, 3H), 1.46−1.5
4 (m, 2H), 1.76−1.1.83 (m, 2H), 2.01−2.11 (m, 2H), 2.15−2.17 (m, 2H), 3.16−3.18 (m, 2H), 3.45−3.47 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48−7.60 (m, 4H); MS: 411 (MH+).
実施例AE、AF、AG、およびAHは、対応する化合物を作製するために7−Nアルキル化ステップ中に適切なヨウ化物を使用したこと以外、実施例ADの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例AE)
4 (m, 2H), 1.77−1.86 (m, 2H), 2.02−2.07 (m, 2H), 2.10−2.16 (m, 2H), 3.15−3.19 (m, 2H), 3.44−3.47 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.08−5.26 (m, 4H), 5.98−6.07 (m, 1H), 7.44−7.63 (m, 4H); MS: 437 (MH+).
(実施例AF)
3−0.56 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 1.53−1.57 (m, 1H), 1.47−1.55 (m, 2H), 1.78−1.84 (m, 2H), 2.01−2.04 (m, 2H), 2.14−2.17 (m, 2H), 3.15−3.19 (m, 2H), 3.44−3.47 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.50−7.61 (m, 4H); MS: 451 (MH+).
(実施例AG)
54 (m, 2H), 1.69−1.84 (m, 4H), 2.00−2.04
(m, 2H), 2.15−2.17 (m, 2H), 3.16−3.19 (m, 2H), 3.44−3.47 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.46−7.61 (m, 2H); MS: 439 (MH+).
(実施例AH)
4 (m, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.77−1.82 (m, 2H), 2.00−2.04 (m, 2H), 2.15−2.18 (m, 2H), 3.16−3.20 (m, 2H), 3.45−3.49 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.55 (t, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.48−7.60 (m, 4H); MS: 439 (MH+).
(実施例AIの合成)
スキーム12
H), 5.13−5.18 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.44−7.64 (m, 5H); MS: 321 (MH+). 実施例AIは、スキーム12に示されかつ実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。中間体および実施例ACのスペクトルデータを以下に示す。
(化合物15)
1H NMR (CDCl3) d: 1.62−1.88 (m, 2H), 2.1
1−2.45 (m, 4H), 5.14−5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.44−7.65 (m, 4H); MS: 399 (MH+).
(化合物16)
1H NMR (CDCl3) d: 1.52−1.77 (m, 2H), 1.9
6−2.17 (m, 2H), 2.29−2.38 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.01−5.08 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.32−7.56 (m, 4H); MS: 351 (MH+).
(化合物17)
1H NMR (CDCl3) d: 1.68−1.88 (m, 2H), 3.2
0−3.37 (m, 4H), 5.00−5.02 (m, 2H), 5.19−5.20 (m, 1H), 7.45−7.68 (m, 4H); MS: 337
(MH+).
(化合物AI)
1H NMR (CD3OD) d: 1.73−2.28 (m, 8H), 2.4
4−2.48 (m, 2H), 3.15−3.20 (m, 2H), 4.44−4.48 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.25−5.34 (m, 1H), 7.49−7.59 (m, 4H); MS: 395 (MH+).
(実施例AJの合成)
スキーム13
1H NMR (CDCl3) d: 1.62−1.88 (m, 2H), 2.1
1−2.45 (m, 4H), 5.14−5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.44−7.65 (m, 4H); MS: 399 (MH+).
(化合物16)
1H NMR (CDCl3) d: 1.52−1.77 (m, 2H), 1.9
6−2.17 (m, 2H), 2.29−2.38 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.01−5.08 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.32−7.56 (m, 4H); MS: 351 (MH+).
(化合物17)
1H NMR (CDCl3) d: 1.68−1.88 (m, 2H), 3.2
0−3.37 (m, 4H), 5.00−5.02 (m, 2H), 5.19−5.20 (m, 1H), 7.45−7.68 (m, 4H); MS: 337
(MH+).
(化合物AI)
1H NMR (CD3OD) d: 1.73−2.28 (m, 8H), 2.4
4−2.48 (m, 2H), 3.15−3.20 (m, 2H), 4.44−4.48 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.25−5.34 (m, 1H), 7.49−7.59 (m, 4H); MS: 395 (MH+).
(実施例AJの合成)
スキーム13
(化合物18)
1H NMR (DMSO) d: 1.47−1.56 (m, 2H), 1.64
−1.74 (m, 2H), 3.33−3.43 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H); MS: 224 (MH+).
(化合物19)
1H NMR (CDCl3) d: 1.65−1.74 (m, 2H), 1.8
1−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 7.39−7.68 (m, 5H); MS:
339 (MH+).
(化合物20)
1H NMR (CDCl3) d: 1.70−1.76 (m, 2H), 1.8
2−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.39−7.63 (m, 4H); MS: 419 (MH+).
(化合物21)
1H NMR (CDCl3) d: 1.70−1.74 (m, 2H), 1.81−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.81 (s,
2H), 7.37−7.61 (m, 4H); MS: 369 (MH+).
(化合物22)
1H NMR (CD3OD) d: 1.69−1.70 (m. 2H), 1.8
7−1.91 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.56−7.82 (4H); MS: 355 (MH+).
(実施例AJ)
1H NMR (CD3OD) d: 1.66−1.72(m, 2H), 1.87
−1.93 (m, 2H), 2.01−2.04 (m, 2H), 2.15−2.18 (m, 2H), 3.15−3.19 (m, 2H), 3.45−3.49 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.47−7.61 (m,
4H); MS: 413 (MH+).
(実施例AKおよび実施例ALの合成)
スキーム14
1H NMR (DMSO) d: 1.47−1.56 (m, 2H), 1.64
−1.74 (m, 2H), 3.33−3.43 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H); MS: 224 (MH+).
(化合物19)
1H NMR (CDCl3) d: 1.65−1.74 (m, 2H), 1.8
1−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 7.39−7.68 (m, 5H); MS:
339 (MH+).
(化合物20)
1H NMR (CDCl3) d: 1.70−1.76 (m, 2H), 1.8
2−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.39−7.63 (m, 4H); MS: 419 (MH+).
(化合物21)
1H NMR (CDCl3) d: 1.70−1.74 (m, 2H), 1.81−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.81 (s,
2H), 7.37−7.61 (m, 4H); MS: 369 (MH+).
(化合物22)
1H NMR (CD3OD) d: 1.69−1.70 (m. 2H), 1.8
7−1.91 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.56−7.82 (4H); MS: 355 (MH+).
(実施例AJ)
1H NMR (CD3OD) d: 1.66−1.72(m, 2H), 1.87
−1.93 (m, 2H), 2.01−2.04 (m, 2H), 2.15−2.18 (m, 2H), 3.15−3.19 (m, 2H), 3.45−3.49 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.47−7.61 (m,
4H); MS: 413 (MH+).
(実施例AKおよび実施例ALの合成)
スキーム14
(化合物23)
1H NMR (CDCl3) d: 3.43 (s, 3H), 3.75 (t,
2H), 4.47 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.47−7.65 (m, 4H); MS: 359 (MH+).
(化合物24)
1H NMR (CD3OD) d: 3.40 (s, 3H), 3.73 (s,
2H), 4.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.58−7.62 (m, 2H), 7.84 (s, 1H); MS: 437 (MH+).
(化合物25)
1H NMR (CDCl3) d: 3.41 (s, 3H), 3.74 (t,
2H), 4.09 (s, 3H), 4.44 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.42−7.61 (m, 3H);
MS: 389 (MH+).
(化合物26)
1H NMR (CDCl3) d: 3.41 (s, 3H), 3.72−3.7
6 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.42−3.47 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.48 (s,
2H), 7.45−7.62 (m, 3H); MS: 385 (MH+).
(実施例AK)
1H NMR (CD3OD) d: 2.02−2.06 (m, 2H), 2.2
0−2.23 (m, 2H), 3.10−3.16 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.54−3.58 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.52−7.59 (m, 2H), 7.74 (s, 1H); MS: 433 (MH+).
(実施例AL)
1H NMR (CD3OD) d: 2.01−2.03 (m, 2H), 2.1
5−2.19 (m, 2H), 3.18−3.23 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.44−3.49 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.52−7.58 (m, 2H); MS: 429 (MH+).
(実施例AMの合成)
スキーム15
1H NMR (CDCl3) d: 3.43 (s, 3H), 3.75 (t,
2H), 4.47 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.47−7.65 (m, 4H); MS: 359 (MH+).
(化合物24)
1H NMR (CD3OD) d: 3.40 (s, 3H), 3.73 (s,
2H), 4.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.58−7.62 (m, 2H), 7.84 (s, 1H); MS: 437 (MH+).
(化合物25)
1H NMR (CDCl3) d: 3.41 (s, 3H), 3.74 (t,
2H), 4.09 (s, 3H), 4.44 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.42−7.61 (m, 3H);
MS: 389 (MH+).
(化合物26)
1H NMR (CDCl3) d: 3.41 (s, 3H), 3.72−3.7
6 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.42−3.47 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.48 (s,
2H), 7.45−7.62 (m, 3H); MS: 385 (MH+).
(実施例AK)
1H NMR (CD3OD) d: 2.02−2.06 (m, 2H), 2.2
0−2.23 (m, 2H), 3.10−3.16 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.54−3.58 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.52−7.59 (m, 2H), 7.74 (s, 1H); MS: 433 (MH+).
(実施例AL)
1H NMR (CD3OD) d: 2.01−2.03 (m, 2H), 2.1
5−2.19 (m, 2H), 3.18−3.23 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.44−3.49 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.52−7.58 (m, 2H); MS: 429 (MH+).
(実施例AMの合成)
スキーム15
(化合物27)
1H NMR (CD3OD) d: 3.39 (s, 3H), 3.73 (t,
2H), 4.45 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.78−7.87 (m, 2H), 8.01 (s, 1H);
MS: 343 (MH+).
(化合物28)
1H NMR (CD3OD) d: 3.39 (s, 3H), 3.72 (t,
2H), 4.44 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.67−7.79 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
(化合物29)
1H NMR (CDCl3) d: 3.40 (s, 3H), 3.73 (t,
2H), 3.92 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.46 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.14
(s, 1H), 7.60 (dd, 1H); MS: 385 (MH+).
(実施例AM)
1H NMR (CD3OD) d: 1.97−1.99 (m, 2H), 2.1
3−2.16 (m, 2H), 3.12−3.17 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.38−3.44(m, 2H), 3.72 (t, 2H),
3.89 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H); MS: 429 (MH+).
(実施例ANの合成)
実施例ANは、スキーム16に示されかつ実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して、調製した。中間体および実施例ANのスペクトルデータを以下に列挙する。
1H NMR (CD3OD) d: 3.39 (s, 3H), 3.73 (t,
2H), 4.45 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.78−7.87 (m, 2H), 8.01 (s, 1H);
MS: 343 (MH+).
(化合物28)
1H NMR (CD3OD) d: 3.39 (s, 3H), 3.72 (t,
2H), 4.44 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.67−7.79 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
(化合物29)
1H NMR (CDCl3) d: 3.40 (s, 3H), 3.73 (t,
2H), 3.92 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.46 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.14
(s, 1H), 7.60 (dd, 1H); MS: 385 (MH+).
(実施例AM)
1H NMR (CD3OD) d: 1.97−1.99 (m, 2H), 2.1
3−2.16 (m, 2H), 3.12−3.17 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.38−3.44(m, 2H), 3.72 (t, 2H),
3.89 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H); MS: 429 (MH+).
(実施例ANの合成)
実施例ANは、スキーム16に示されかつ実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して、調製した。中間体および実施例ANのスペクトルデータを以下に列挙する。
スキーム16
1H NMR (CD3OD) d: 3.40 (s. 3H), 3.73 (t,
2H), 4.47 (t, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.72−7.86 (m, 2H), 8.03 (s, 1H);
MS: 343 (MH+).
(化合物31)
1H NMR (CDCl3) d: 3.44 (s, 3H), 3.77 (t,
2H), 4.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.11 (bs, 2H), 7.21−7.27 (m, 2H), 7.64−7.68 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
(化合物32)
1H NMR (CD3OD) d: 2.00−2.12 (m, 2H), 2.1
3−2.17 (m, 2H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.42−3.54 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.52−7.56 (m, 2H); MS:
479 (MH+).
(実施例AN)
1H NMR (CD3OD) d: 2.01−2.06 (m, 2H), 2.1
8−2.20 (m, 2H), 3.18−3.24 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.51−3.55 (m, 2H), 3.76−3.79 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.66−4.69 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.61−7.63 (m, 1H), 7.68−7.72 (m, 1H); MS: 417 (MH+).
実施例AOは、第1のステップで、化合物1をアルキル化するのに1−ブロモ−(3−シアノフェニル)エタンを使用したこと以外、実施例AM(スキーム15)の調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。次いで第1のステップから得られた生成物を、スキーム15に記述される残りのステップにかけることにより、実施例AOが得られた。1−ブロモ−(3−シアノフェニル)エタンは、最初に3−アセチルベンゾニトリルを1−(3−シアノフェニル)−エタノールに還元し、その後、1−ブロモ−(3−シアノフェニル)エタンに変換することによる2段階手順を使用して、合成した。実施例AP、AQ、AR、およびASは、最初のアルキル化ステップで適切な臭化物を使用することにより、実施例AN(スキーム16)の調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。化合物APの場合、還元的アミノ化中に、Na(OAc)3BHの代わりにNa(CN)3BHを使用した。これらの化合物の構造およびスペクトルを、以下に列挙する。
(実施例AO)
2−3.20 (m, 2H), 3.38 (S, 3H), 3.44−3.50 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.56−4.64 (m, 2H), 5.78 (q, 1H), 7.48−7.69 (m, 4H); MS: 413 (MH+).
(実施例AP)
8 (m, 4H), 2.92−3.04 (m, 2H), 3.19−3.29 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.75−3.84 (m, 3H), 4.40 (q, 1H), 4.64−4.67 (m, 2H), 5.10−5.13 (m, 2H), 7.47−7.64 (m, 4H); MS: 413
(MH+).
(実施例AQ)
8−2.19 (m, 2H), 3.16−3.21 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.47−3.52 (m, 2H), 3.74−3.77 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.90−7.92 (m, 3H); MS: 467 (MH+).
(実施例AR)
9 (s, 3H), 3.75−3.78 (m, 4H), 3.86−3.87 (m, 2H), 4.00−4.04 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.65−4.68 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.90−7.97 (m, 3H); MS: 483 (MH+).
(実施例AS)
0−1.90 (m, 5H), 2.99 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.39 (s,
2H), 4.66 (t, 2H), 5.20 (2H), 7.87−7.93
(m, 3H); MS: 481 (MH+).
実施例AT、AU、AV、およびAWは、NMPを溶媒として使用しかつブタノールの代わりに種々のアルコールを使用したこと以外、実施例Wの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。実施例ATでは、第1のステップを200℃で実施した。
(実施例AT)
−3.00 (m, 2H), 3.27−3.29 (m, 2H), 4.30 (dd, 2H), 4.80−4.90 (m, 4H), 7.33−7.54 (m, 4H), 10.70 (s, 1H); MS: 423 (MH+).
(実施例AU)
−0.40 (m, 2H), 0.73−0.76 (m, 1H), 1.51−1.58 (m, 2H), 1.82−1.98 (m, 4H), 2.97−3.02 (m, 2H), 3.26−3.30 (m, 2H), 4.22−4.30 (m, 4H), 10.65(s, 1H); MS: 409 (MH+).
(実施例AV)
15−3.21 (m, 2H), 3.43−3.52 (m, 2H), 4.38
(s, 2H), 4.50 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.49−7.60 (m, 4H); MS: 409 (MH+).
(実施例AW)
−0.61 (m, 2H), 1.64−1.84 (m, 1H), 1.84−1.98 (m, 4H), 2.98−3.01 (m, 2H), 3.27−3.29 (m, 2H), 4.29−4.31 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 7.34−7.55 (m, 4H), 10.65 (s, 1H); MS: 395 (MH+).
(実施例AX)
1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H
), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (sext,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80−2.02 (m, 4H), 2.91−3.04 (m,
2H), 3.20−3.31 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21−4.30 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.00 (br, 2H), 7.30−7.58 (m, 4H), 11.23 (s, 1H); MS:425 (MH+).
実施例AY、AZ、およびBAは、ピロリジリンの代わりに適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。例えば、ピロリジンの代わり、実施例AZではシクロヘキシルメタンアミンを使用した。
(実施例AY)
(m, 2 H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.05−4.15 (m, 2H), 4.29 (t, J
= 4.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.10 (br, 2H), 7.49−7.32 (m, 4H), 8.84 (br, 2H), 10.71 (s, 1H); MS: 417 (MH+).
(実施例AZ)
−1.26 (m, 2H), 1.55−1.77 (m, 6H), 2.66−2.74 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.05−4.15 (m, 2H), 4.26 (t,
J = 4.5 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.84 (br, 2H), 7.32−7.48 (m, 4H), 8.87 (br, 2H),
10.53 (s, 1H); MS: 441 (MH+).
(実施例BA)
8−2.76 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (t, J
= 4.5 Hz, 2H), 4.06−4.14 (m, 2H), 4.32 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.30 (br, 2H), 7.32−7.51 (m, 4H), 8.88 (br, 2H), 10.96 (s, 1H); MS: 457 (MH+).
実施例BBおよびBCは、異なる化合物に対して適切なアミンを使用したこと以外、実施例Wの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例BB)
), 1.36 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96−3.19 (m, 4H),
3.72−3.92 (m, 4H), 4.22−4.34 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (br, 2H), 7.36−7.58 (m, 4H), 11.6 (s, 1H), 11.35 (br, 1H); MS:
314 (MH+).
(実施例BC)
), 1.35 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.20
(br, 2H), 7.25−7.40 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (s, H), 8.29 (s, 1H), 10.90 (s,
1H); MS: 394 (MH+).
(実施例BDの合成)
スキーム17
2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミンTFA塩(7.58g)のサンプルを、CH3CN(400mL)に溶解し、23℃で5分間、Cs2CO3(21.1g)で処理した。次いで3−(ブロモメチル)−ベンズアルデヒド(4.27g)を添加した。反応が、LCMSおよびHPLCを使用して終了したと判断されたら、ガラスフリット上で、Na2SO4のプラグを通して濾過した。濾液を濃縮してオレンジ色の固体にした。最小限の、温めた氷AcOH(30mL)を使用して、固体を、80℃の油浴内で撹拌しながら溶解した。H2O(54mL)を、穏やかに撹拌しながらゆっくり添加した。曇りが残っているので、反応を、油浴内で23℃に冷却した。オレンジ色の油は、母液から凝析し始めた。より多くの氷AcOH(5mL)を添加したが、油は、母液に再吸収されなかった。混合物を冷蔵庫内で一晩冷却し、オレンジ色の油を凝固させた。母液をデカント処理して除去し、ほぼ間もなく、白色結晶が成長し始めた。これらの結晶は、濾過を介して捕えられた純度95%の化合物33(約1.5g)であることがわかった。オレンジ色の凝固した油を、シリカゲル上で精製することにより(DCM:MeOH、98:2、定組成溶媒)、純度90%の33(収率は測定せず)が得られた。1H NMR (CDCl3) d: 0.97 (t, 3H), 1.46−1.55 (m, 2
H), 1.73−1.81 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 5.18 (d, 4H), 7.47−7.60 (m, 2H), 7.79−7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H); MS:
356 (MH+).
(実施例BD)
アルデヒド33(90mg)をDMF(1.5mL)に溶かした溶液に、4−フルオロピペリジン塩酸塩(106mg)を添加した。氷AcOH(90μL)およびNaBH(OAc)3(270mg)を導入し、反応を、23℃で1.5時間撹拌した。反応が、LCMSおよびHPLC分析を使用して終了したと判断されたら、12M HCl水溶液(300μL)を添加した。翌日、1.0M HCl水溶液(1.0mL)を添加して、変換を補助した。反応は終了に達したら、反応全体を、C−18逆相HPLCカラム(溶離剤:0.5%w/v HCl水溶液+CH3CN;5/90から100:0)で直接精製し、アミンBD(85.5mg、収率81%)が、凍結乾燥後に黄色のガムとして得られた。1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, 3H), 1.32−1.
38 (m, 2H), 1.57−1.63 (m, 2H), 1.90−2.12
(m, 5H), 3.07−3.21 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 4.28−4.32 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.36−7.44 (m, 4H), 10.04 (bs, 1H), 10.28 (s,
1H); MS: 429 (MH+).
実施例BEおよびBFは、異なる実施例ごとに適切なアミンを使用し、かつ実施例BFを作製する還元的アミノ化ステップを80℃で実施したこと以外、実施例BDの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例BE)
(m, 2H), 1.59−1.68 (m, 2H), 2.26−2.38 (m, 2H), 3.87−3.99 (m, 4H), 4.28 (t, 2H),
4.91 (s, 2H), 7.30−7.42 (m, 4H), 11.01 (bs, 1H), 11.13 (s, 1H); MS: 383 (MH+).
(実施例BF)
(m, 2H), 1.58−1.62 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.29(d, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.49−7.97 (m, 7H), 10.02 (s, 1H); MS: 420 (MH+).
(実施例BGの合成)
スキーム18
水素化ナトリウム(170mg)を、完全に溶解するまで、過剰なイソブタノール(10mL)に添加した。ニトリル12(1.26g)を添加し、混合物を83℃で一晩撹拌した。混合物を、氷HOAc 2mLと共に氷水に注ぎ、5分間撹拌した。EtOAcで抽出し(3×100mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。固体負荷およびDCM/DCM中20%MeOH溶離剤を使用して、4〜40%勾配、10カラム体積で行った、40Gカラム上でのISCO combiflashを使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、イソブチルエーテル34(333mg)が得られた(生成物は、反応順序において先に繰り越されかつ後で除去される、ニトリルの還元からの、対応するエステルとの混合物であった)。MS: 323 (MH+).
実施例BGは、実施例AIの調製に使用したものと同様の手法を使用して、化合物34から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d: 0.91−0.93
(d J=6.6 Hz, 6H); 1.81−2.04 (m, 5H); 3.00 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.98−4.01 (d J=6.6Hz, 2H);4.28−4.31 (d J=6.3Hz, 2H); 4.91 (s, 2H); 7.34−7.45 (m, 3H); 7.51−7.53 (d J=7.2 Hz, 1H) 10.75, (bs, 1H); 10.92 (s, 1H). MS: 397 (MH+).
実施例BHは、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールを第1のステップで使用し、かつ混合物を94℃で2.5時間、密封した試験管内で反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
d, 8H); 2.68−2.76 (m, 2H); 3.02 (bm, 2H); 3.29 (bm, 2H); 4.29−4.37(ddd, 4H); 4.90 (s, 2H), 7.36−7.50 (m, 4H); 10.40 (bs,
1H); 10.53 (s, 1H); MS: 437 (MH+).
(実施例BIの合成)
スキーム19
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d: 0.89 (t, 3H
), 1.32−1.40 (m, 2H), 1.54−1.64 (m, 6H),
1.75−1.77 (m, 4H), 2.98−3.03 (m, 2H), 3.21−3.26 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.27 (d,
2H), 7.35−7.54 (m, 4H), 10.22 (bs, 1H),
10.71 (S, 1H); MS: 425 (MH+).
実施例BJは、テトラヒドロフラン−3−オールを第1のステップで使用し、かつ反応混合物を94℃で2時間反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を調製した。
bd, 8H); 2.09−2.21 (m, 2H); 3.01 (bm, 2H); 3.31 (bm, 2H); 3.66−3.88 (m, 4H); 4.29−4.31 (d J= 6.0 Hz, 2H); 4.89, (s, 2H); 5.27 (bm, 1H); 7.35−7.50 (m, 4H); 10.45
(bs, 1H); 10.59 (s, 1H); MS: 410 (MH+).
実施例BKは、(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールを第1のステップで使用し、かつ反応混合物を密封した試験管内で、94℃で2時間反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
m, 8H), 2.87−3.17 (m, 2H), 3.37−3.35 (m,
2H), 3.60−3.77 (m, 2H), 4.04−4.14 (m, 3H), 4.30 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.24−7.50 (m, 4H), 10.20 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H); MS: 425 (MH+).
実施例BLは、2,2,3,3−ペンタフルオロプロパノールを第1のステップで使用し、かつ反応混合物を密封した試験管内で95℃で9時間反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
m, 4H), 3.01−3.18 (m, 2H), 3.27−3.32 (m,
2H), 4.30 (d, 2H), 4.91−4.99 (m, 4H), 7.33−7.52 (m, 4H), 10.48 (bs, 1h), 10.69 (s, 1H); MS: 472 (MH+).
実施例BMは、シクロペンタノールを第1のステップで使用したこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
6H), 1.82−1.98 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 4.29−4.31 (d, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.35−7.56 (m, 4H), 10.49 (bs, 1H), 10.63 (s, 1H); MS: 409 (MH+).
実施例BNは、化合物2を1−メチルピペラジンと直接反応させたこと以外(すなわち、プリン環の8位の臭素化を行わなかった。)、実施例Aの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(m, 6H), 5.24 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.75−2.30 (m, 8H), 2.40 (s, 3H). MS: 412 (MH+)
同様に、実施例BOは、化合物2をピロリジンと直接反応させたこと以外(プリン環の8位の臭素化は実施しなかった。)、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。
−0.55 (m, 2H), 1.20−1.23 (m, 1H), 1.81−1.96 (m, 4H), 2.96−3.01 (m, 2H), 3.25−3.28 (m, 2H), 4.15−4.29 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 7.40−7.59 (m, 4H), 8.54 (s, 1H); MS:
379 (MH+).
実施例BP、BQ、BR、BS、およびBTは、ピロリジンの代わりに、これらの実施例のそれぞれに関して適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。
s, 1H), 7.54−7.36 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.40−3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12−3.01
(m, 2H), 2.50−2.22 (m, 4H). MS: 449 (MH+)
, 2H), 7.49−7.34 (m, 4H), 6.94 (br, 2H),
4.89 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (q, J=18.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H). MS: 427 (MH+)
, 2H), 7.56−7.43 (m, 4H), 7.05 (br, 2H),
4.92 (s, 2H), 4.68−4.58 (m, 2H), 4.28 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.83−3.45 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.22−3.13 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.20−2.12 (m, 2H). MS: 442 (MH+)
s, 1H), 9.58 (br, 1H), 9.42 (br, 1H), 7.60−7.34 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 4.89 (s,
2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.68−3.10 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.18−2.10 (m, 2H). MS: 428 (MH+)
s, 1H), 9.69 (br, 2H), 7.60−7.35 (m, 4H), 7.20 (br, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.55−3.10 (m, 8H), 3.26 (s,
3H). MS: 414 (MH+)
実施例BUおよびBVは、ビス(シクロプロピルメチル)アミンまたはシクロプロピルメタンアミンをピロリジンの代わりに使用したこと以外、実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
33 (m, 4H), 6.80 (br, 2H), 4.93 (s, 2H),
4.39 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.98 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05−2.84
(m, 4H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.20−1.05 (m, 2H), 0.62−0.53 (m, 4H), 0.38−0.28 (m, 4H). MS: 481 (MH+)
8 (m, 4H), 6.71 (br, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.5 Hz, 2H) 4.05−3.93 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82−2.72 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.15−1.00 (m, 1H), 0.58−0.51 (m, 2H),
0.35−0.29 (m, 2H). MS: 427 (MH+)
実施例BWは、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリルを、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに化合物1をアルキル化するのに使用し、その後、対応する化合物8の類似体を、ヨウ化エチルと反応させることなく加水分解して4−((6−アミノ−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリルにし、対応する4−((6−アミノ−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンズアルデヒドをピロリジンと反応させること以外、実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
4H), 3.01−3.03 (m, 2H), 3.24−3.28 (m, 5H), 3.59 (t, 2H), 4.28−4.31 (m, 4H), 4.90
(s, 2H), 7.34−7.55 (m, 4H), 10.59 (bs, 2H); MS: 399 (MH+).
(TLR7レポーターアッセイプロトコル)
A.HEK293アッセイ
1.細胞培養:
ヒトTLR7遺伝子に安定にトランスフェクトしたHEK293細胞およびpNiFty(商標)NF−kB誘発性ルシフェラーゼレポータープラスミドを、Invivogen(San Diego、CA)から得た。DMEM/F12培地、ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン−ストレプトマイシン(Pen−Strep)、Blasticidin、およびZeocineを、Invitrogen(Carlsbad、CA)から得た。HEK293/TLR7/ルシフェラーゼ細胞系は、HEK293/TLR7細胞をpNiFtyプラスミドに安定にトランスフェクトすることによって構成した。細胞を、1×Pen−Strep、10μg/mL Blasticidin、および5μg/mL Zeocinを補った10%熱不活性化FBSを含むDMEM/F12培地で成長させた。
2.アッセイ手順:
レポーターアッセイでTLR7作動薬のEC50およびEmax値を決定するために、細胞培地中、2×試験濃度の連続希釈化合物20μLを、Corning(Corning、NY)からの白色の透明底部384ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加した。このプレートに、12000HEK293/TLR7/ルシフェラーゼ細胞を含有する細胞培地20μLを、各ウェルに定量吐出した。次いでプレートをインキュベータ(37℃および5%CO2)に置き、2日間インキュベートした。インキュベーション後、予備混合した溶解緩衝液/ルシフェラーゼ基質溶液40μLを、各ウェルに定量吐出した。溶解緩衝液(5×)およびルシフェラーゼ基質は、Promega(Madison、WI)から得られ、これらを2:3(v/v)の比で、使用直前に混合した。室温で10分間インキュベートした後、ルミネセンスシグナルを、VictorLightプレートリーダ(Perkin Elmer、Wellesley、MA)を使用して、サンプル当たりの積分時間を0.1秒として測定した。
レポーターアッセイでTLR7作動薬のEC50およびEmax値を決定するために、細胞培地中、2×試験濃度の連続希釈化合物20μLを、Corning(Corning、NY)からの白色の透明底部384ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加した。このプレートに、12000HEK293/TLR7/ルシフェラーゼ細胞を含有する細胞培地20μLを、各ウェルに定量吐出した。次いでプレートをインキュベータ(37℃および5%CO2)に置き、2日間インキュベートした。インキュベーション後、予備混合した溶解緩衝液/ルシフェラーゼ基質溶液40μLを、各ウェルに定量吐出した。溶解緩衝液(5×)およびルシフェラーゼ基質は、Promega(Madison、WI)から得られ、これらを2:3(v/v)の比で、使用直前に混合した。室温で10分間インキュベートした後、ルミネセンスシグナルを、VictorLightプレートリーダ(Perkin Elmer、Wellesley、MA)を使用して、サンプル当たりの積分時間を0.1秒として測定した。
データ分析は、GraphPad(San Diego、CA)製のPrismソフトウェアで、単一部位結合アルゴリズムを使用して行った。各試験化合物ごとの最大シグナル(Emax)を、各プレートの正の対照、Resiquimodの最大シグナルで正規化した。最大シグナルの50%に相当する化合物の濃度を、EC50として定義する。
本発明の化合物は、約0.01から約1000、または約0.1から約500、または約0.1から約300、または約0.1から約200、または約0.1から約100、または約0.1から約50、または約500未満、または約400未満、または約300未満、または約200未満、または約100未満、または約50未満、または約20未満、または約10未満の範囲のHCV EC50値(μM)を有する。
B.PBMCアッセイ
アッセイを、本発明の化合物を使用して、ヒト抹消血単核細胞(PMBC)からの24時間でのサイトカイン刺激を決定するために実施した。このアッセイは、8点半対数希釈曲線を用いて二通り実行した。本発明の化合物は、10μM DMSO溶液から希釈した。細胞の上澄みについて、IFNαに関しては直接アッセイを行い、TNFαに関しては1:10希釈で行った。このアッセイは、Bioorg. Med. Chem. Lett. 16、4559、(2006年)に記載されているものと同様の手法で行った。具体的には、低温保存したPBMCを解凍し、96ウェルプレートに、190μL/ウェル細胞培地中、750000細胞/ウェルで播いた。次いでPBMCを、37℃、5%CO2で1時間、インキュベートした。次いで本発明の化合物を、8点半対数希釈滴定で、10μLの細胞培地に添加した。プレートを、37℃および5%CO2で24時間インキュベートし、次いで1200rpmで10分間スピンさせ、その後、上澄みを収集し、−80℃で保存した。サイトカイン分泌について、LuminexおよびUpdateマルチプレックスキットにより、Luminex分析機器を使用して、アッセイを行った。化合物のUFN ECmax値は、化合物が、上述のアッセイ方法を使用して決定した場合に最大のIFNα生成に刺激を与える濃度であった。
アッセイを、本発明の化合物を使用して、ヒト抹消血単核細胞(PMBC)からの24時間でのサイトカイン刺激を決定するために実施した。このアッセイは、8点半対数希釈曲線を用いて二通り実行した。本発明の化合物は、10μM DMSO溶液から希釈した。細胞の上澄みについて、IFNαに関しては直接アッセイを行い、TNFαに関しては1:10希釈で行った。このアッセイは、Bioorg. Med. Chem. Lett. 16、4559、(2006年)に記載されているものと同様の手法で行った。具体的には、低温保存したPBMCを解凍し、96ウェルプレートに、190μL/ウェル細胞培地中、750000細胞/ウェルで播いた。次いでPBMCを、37℃、5%CO2で1時間、インキュベートした。次いで本発明の化合物を、8点半対数希釈滴定で、10μLの細胞培地に添加した。プレートを、37℃および5%CO2で24時間インキュベートし、次いで1200rpmで10分間スピンさせ、その後、上澄みを収集し、−80℃で保存した。サイトカイン分泌について、LuminexおよびUpdateマルチプレックスキットにより、Luminex分析機器を使用して、アッセイを行った。化合物のUFN ECmax値は、化合物が、上述のアッセイ方法を使用して決定した場合に最大のIFNα生成に刺激を与える濃度であった。
本発明の化合物は、約0.1から約10000、または約0.1から約1000、または約0.1から約300、または約0.1から約100、または約0.1から約10、または約0.1から約5、または約0.1から約1、または約5000未満、または約3000未満、または約1000未満、または約500未満、または約400未満、または約300未満、または約200未満、または約100未満、または約50未満、または約20未満、または約10未満、または約5未満、または約1未満の範囲のIFN ECmax値(nM)を有する。実施例A、C、D、F、J、N、R、W、Y、AI、AJ、AQ、AS、AU、AV、AW、AZ、BE、BG、BH、およびBMは、約5未満のIFN
ECmax値(nM)を有する。
ECmax値(nM)を有する。
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- 本願明細書に記載された発明。
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