KR20160144399A - 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 면역원성 조성물 및 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 톨-유사 수용체 7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 5월 1일 출원된 미국 가출원 번호 61/987,314의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제인 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
특정 부류의 병원체의 조기 검출은 패턴 인식 수용체 (PRR)의 도움으로 선천성 면역계에 의해 달성된다. 검출되는 병원체는 바이러스, 박테리아, 원충 및 진균을 포함하고, 각각 구성적으로는 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP)이라 불리는 부류-특이적, 돌연변이-내성 분자의 세트를 발현한다. 이들 분자 마커는 단백질, 탄수화물, 지질, 핵산 또는 그의 조합으로 구성될 수 있고, 내부적 또는 외부적으로 위치할 수 있다. PAMP의 예는 박테리아 탄수화물 (리포폴리사카라이드 또는 LPS, 만노스), 핵산 (박테리아 또는 바이러스 DNA 또는 RNA), 펩티도글리칸 및 리포테이코산 (그람 양성 박테리아로부터), N-포르밀메티오닌, 지단백질 및 진균 글루칸을 포함한다.
패턴 인식 수용체는 3개의 PAMP 특질을 활용하도록 진화하였다. 첫째로, 구성적 발현은 숙주가 그의 생활 주기 단계에 상관없이 병원체를 검출하는 것을 가능하게 한다. 둘째로, PAMP는 부류 특이적이며, 이는 숙주가 병원체들을 구별하고 이에 따라 그의 반응을 맞추는 것을 가능하게 한다. 셋째로, 돌연변이 내성은 숙주가 그의 특정한 균주에 상관없이 병원체를 인식하는 것을 가능하게 한다.
패턴 인식 수용체는 그의 PAMP를 통해 병원체를 단지 인식하는 것보다 더 많이 관여한다. 결합되면, 패턴 인식 수용체는 클러스터링되는 경향이 있고, 다른 세포외 및 세포내 단백질을 복합체로 동원하고, 궁극적으로 전사에 영향을 미치는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 추가적으로, 패턴 인식 수용체는 병원체 검출에 반응하여 보체의 활성화, 응고, 식세포작용, 염증, 및 아폽토시스 기능에 관여한다.
패턴 인식 수용체 (PRR)는 세포내이입 PRR 또는 신호전달 PRR로 분류할 수 있다. 신호전달 PRR은 막-결합 톨-유사 수용체 (TLR) 및 세포질 NOD-유사 수용체의 거대 패밀리를 포함하고, 한편 세포내이입 PRR은 세포내 신호를 지연시키지 않으면서 식세포에 의한 미생물의 부착, 포식 및 파괴를 촉진하고, 모든 식세포 상에서 발견되고, 아폽토시스 세포의 제거를 매개한다. 또한, 세포내이입 PRR은 탄수화물을 인식하고, 대식세포의 만노스 수용체, 모든 식세포 상에 존재하는 글루칸 수용체, 및 하전된 리간드를 인식하는 스캐빈저 수용체를 포함한다.
톨-유사 수용체 7 (TLR7)의 효능제인 화합물 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 TLR7 효능제는 면역 강화제이다. 이러한 TLR7 효능제를 함유하는 면역원성 조성물이 또한 본원에 제공된다.
한 측면에서, 이러한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 화학식 I에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 I>
여기서:
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L2는 -(CH2)m-이고; L3은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; L5는 -(CH2)m-이고; L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고; L9는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R7은 -C1-C3알킬이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L2는 -(CH2)m-이고; L3은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; L5는 -(CH2)m-이고; L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고; L9는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R7은 -C1-C3알킬이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서:
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L3은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고, L5는 -CH2CH2-이고, L6은 -(CH2)2O(CH2)2-이고; L9는 -CH2CH2CH2CH2-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L3은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고, L5는 -CH2CH2-이고, L6은 -(CH2)2O(CH2)2-이고; L9는 -CH2CH2CH2CH2-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L3은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고, L5는 -CH2CH2-이고, L6은 -(CH2)2O(CH2)2-이고; L9는 -CH2CH2CH2CH2-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고;
R6은 -C4-C6알킬이고;
L2는 -(CH2)m-이고;
L4는 -(CH2)m-이고;
R12는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고;
R6은 -C4-C6알킬이고; L2는 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고;
R12는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고;
R6은 -C5알킬이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고,
R12는 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고;
R6은 -C5알킬이고;
L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L4는 -CH2-이고;
R12는 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐이다,
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H이고, R4는 -L4R12이거나;
또는 R3은 -L4R12이고, R4는 H이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R9는 L1OH이고;
R12는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H이고, R4는 -L4R12이거나;
또는 R3은 -L4R12이고, R4는 H이고;
L1은 -(CH2)-이고; L4는 -(CH2)-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R9는 L1OH이고;
R12는 비치환된 피페라지닐이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-(디메틸아미노)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트;
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트;
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트;
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 (2E)-3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트;
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(디프로필카르바모일)메틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-히드록시에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(디메틸아미노)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올;
5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 및
5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트; 및
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올;
5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 및
5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민.
본원에 제공된 또 다른 측면은 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 사용하는 방법, 및 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 안과적 투여 또는 귀 투여를 위해 제제화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 또는 점이제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TLR7 수용체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 의약이고, 이러한 의약은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 용도이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 TLR7 수용체의 활성화를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하여 TLR7 수용체를 활성화시키는 것을 포함하는, TLR7 수용체를 활성화시키는 방법이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포계 또는 조직계에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하여, 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포계 또는 조직계에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환은 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포-증식성 질환의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 세포-증식성 질환은 방광암, 림프종, 골육종, 흑색종 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양인, 세포-증식성 질환을 치료하는 방법이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 세포 증식성 질환은 결장직장암 또는 간세포성 암종이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 세포 증식성 질환은 결장직장암이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 세포 증식성 질환은 간세포성 암종이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 의학적 치료의 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 의학적 치료의 방법은 TLR7 수용체 활성과 연관된 질환을 치료하기 위한 것이고, 여기서 질환은 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암으로부터 선택되고, 여기서 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화합물이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환은 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 적어도 1개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우에, 알킬 기는 일반적으로 C1-C6 알킬이다. 본원에 사용된 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 포화 3-6원 모노시클릭 탄화수소 고리 구조, 포화 5-6원 모노시클릭 탄화수소 고리 구조, 포화 6-9원 융합된 비시클릭 탄화수소 고리 구조, 또는 포화 10-14원 융합된 트리시클릭 탄화수소 고리 구조를 지칭하며, 여기서 탄화수소 고리 구조의 고리 탄소 중 1 내지 4개는 -O-, -NR- 또는 -S-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 대체되고, 여기서 R은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노 보호기이다.
본원에 사용된 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 아지리디닐, 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아지리딘-3-일, 옥시라닐, 옥시란-2-일, 옥시란-3-일, 티이라닐, 티이란-2-일, 티이란-3-일, 아제타디닐, 아제타딘-1-일, 아제타딘-2-일, 아제타딘-3-일, 옥세타닐, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-4-일, 티에타닐, 티에탄-2-일, 티에탄-3-일, 티에탄-4-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-4-일, 피롤리딘-5-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-4-일, 테트라히드로푸란-5-일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티엔-4-일, 테트라히드로티엔-5-일, 피페리디닐, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일, 피페리딘-6-일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로피란-5-일, 테트라히드로피란-6-일, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피란-2-일, 테트라히드로티오피란-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-5-일, 테트라히드로티오피란-6-일, 피페라지닐, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페라진-4-일, 피페라진-5-일, 피페라진-6-일, 모르폴리닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-5-일, 모르폴린-6-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-5-일, 티오모르폴린-6-일, 옥사티아닐, 옥사티안-2-일, 옥사티안-3-일, 옥사티안-5-일, 옥사티안-6-일, 디티아닐, 디티안-2-일, 디티안-3-일, 디티안-5-일, 디티안-6-일, 아제파닐, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 아제판-5-일, 아제판-6-일, 아제판-7-일, 옥세파닐, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 옥세판-5-일, 옥세판-6-일, 옥세판-7-일, 티에파닐, 티에판-2-일, 티에판-3-일, 티에판-4-일, 티에판-5-일, 티에판-6-일, 티에판-7-일, 디옥솔라닐, 디옥솔란-2-일, 디옥솔란-4-일, 디옥솔란-5-일, 티옥사닐, 티옥산-2-일, 티옥산-3-일, 티옥산-4-일, 티옥산-5-일, 디티올라닐, 디티올란-2-일, 디티올란-4-일, 디티올란-5-일, 피롤리닐, 피롤린-1-일, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 피롤린-4-일, 피롤린-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-3-일, 이미다졸린-4-일, 이미다졸린-5-일, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리닐, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피라졸린-5-일, 피라졸리디닐, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 디히드로푸라닐디히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 피롤리디닐-2-온, 피페리디닐-3-온 피페리디닐-2-온, 피페리디닐-4-온, 및 2H-피롤릴.
본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
용어 대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있고, 일부 경우에는 전이 (확산)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 고형 종양 (예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종)의 종양) 또는 혈액 종양 (예컨대 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제의 단일 환자에게의 투여를 포괄하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 접촉성 피부염 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손 증후군, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달 전에 희석하는데 사용된 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 상태의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시킬 것인 본원에 기재된 투여될 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 목적 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 계에 대한 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진-유효량"은 목적 계에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 적당한 양을 지칭한다.
용어 "부형제"는 완성된 투여 형태로 존재할 수 있는 임의의 본질적 보조 물질을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "부형제"는 비히클, 결합제, 붕해제, 충전제 (희석제), 윤활제, 현탁화제/분산제 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르고, 세포 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "의인성"은 의학적 또는 외과적 치료요법에 의해 생성되거나 악화되는 상태, 장애, 또는 질환을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "면역학적 유효량"은 면역 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유효한, 단일 용량으로서 또는 일련의 일부로서 개체에게의 충분한 투여량을 의미한다. 이러한 양은 치료될 개체의 건강 및 신체적 상태, 연령, 치료될 개체의 분류학상 군 (예를 들어 비-인간 영장류, 영장류 등), 개체의 면역계의 항체 합성 능력, 목적 보호 정도, 치료 의사의 의학적 상황의 평가, 및 다른 관련 요인에 따라 달라진다. 이 양은 상용 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위 내에 있을 것으로 예상된다.
본원에 사용된 항원 또는 조성물에 대한 "면역학적 반응" 또는 "면역 반응"은, 항원 또는 조성물에 대한 대상체에서의 체액성 및/또는 세포성 면역 반응의 발생을 지칭한다.
면역 반응은 선천성 및 적응성 면역 반응을 포함한다. 선천성 면역 반응은 면역계에 대한 1차 방어를 제공하는 신속-작용 반응이다. 대조적으로, 적응 면역은 주어진 병원체 또는 장애 (예를 들어, 종양)로부터 항원을 인식하는 체세포 재배열된 수용체 유전자 (예를 들어, T- 및 B-세포 수용체)를 갖는 면역 세포의 선택 및 클론 확장을 사용하며, 그로 인해 특이성 및 면역 기억을 제공한다. 선천성 면역 반응은, 그의 많은 효과 중에, 염증성 시토카인의 신속한 파열 및 항원-제시 세포 (APC) 예컨대 대식세포 및 수지상 세포의 활성화로 이어진다. 자기-성분으로부터 병원체를 구별하기 위해, 선천성 면역계는 병원체-연관 분자 패턴, 또는 PAMP로 공지된 병원체로부터의 서명을 검출하는 다양한 상대적 불변 수용체를 사용한다. 면역 반응의 이러한 강화작용에 숨겨진 메카니즘은, 호중구, 대식세포, 수지상 세포, 자연 킬러 세포, B 세포를 포함한 다양한 면역 세포 및 일부 비면역 세포 예컨대 상피 및 내피 세포에 대해 상이하게 발현되는 패턴-인식 수용체 (PRR)를 수반하는 것으로 보고된 바 있다. PRR의 개입은 이들 세포 중 일부의 활성화 및 그의 시토카인 및 케모카인의 분비, 뿐만 아니라 다른 세포의 성숙 및 이동으로 이어진다. 동시에, 이는 염증성 환경을 생성하며, 이는 적응 면역 반응의 확립으로 이어진다. PRR은 비식세포성 수용체, 예컨대 톨-유사 수용체 (TLR) 및 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인 (NOD) 단백질, 및 식세포작용을 유도하는 수용체, 예컨대 스캐빈저 수용체, 만노스 수용체 및 β-글루칸 수용체를 포함한다. 수지상 세포는 나이브 CD4+ 헬퍼 T (TH) 세포의 프라이밍을 개시하기 위한 및 킬러 세포로의 CD8+ T 세포 분화를 유도하기 위한 가장 주요한 세포 유형 중 일부로 인식된다. TLR 신호전달은, 예를 들어, 관찰된 특정한 유형의 TH 반응을 결정하는 TLR 신호의 성질에 의해, 이들 헬퍼 T 세포 반응의 품질을 결정하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다 (예를 들어, TH1 대 TH2 반응). 항체 (체액성) 및 세포성 면역의 조합은 TH1-유형 반응의 일부로 생산되고, 반면에 TH2-유형 반응은 우세하게 항체 반응이다.
"체액성 면역 반응"은 항체 분자에 의해 매개되는 면역 반응을 지칭하고, 반면에 "세포성 면역 반응"은 T-림프구 및/또는 다른 백혈구에 의해 매개되는 면역 반응을 지칭한다. 세포성 면역 중 하나의 중요한 측면은 세포용해 T-세포 ("CTL")에 의한 항원-특이적 반응을 수반한다. CTL은 주요 조직적합성 복합체 (MHC)에 의해 코딩되고 세포의 표면 상에 발현된 단백질과 회합하여 제시되는 펩티드 항원에 대한 특이성을 갖는다. CTL은 세포내 미생물의 세포내 파괴, 또는 이러한 미생물로 감염된 세포의 용해를 유도하고 촉진하는 것을 돕는다. 세포성 면역의 또 다른 측면은 헬퍼 T-세포에 의한 항원-특이적 반응을 수반한다. 헬퍼 T-세포는 상기 기능을 자극하는 것을 돕는 작용을 하고, 그의 표면 상의 MHC 분자와 회합하여 펩티드 항원을 디스플레이하는 세포에 대해 비특이적인 이펙터 세포의 활성에 초점을 맞춘다. "세포성 면역 반응"은 또한 시토카인, 케모카인 및 CD4+ 및 CD8+ T-세포로부터 유래된 것들을 포함한 활성화 T-세포 및/또는 다른 백혈구 세포에 의해 생산된 다른 이러한 분자의 생산을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "염증성 장애"는 통증 (동통, 유해한 물질의 생성 및 신경 자극으로 인한 것), 발열 (열, 혈관확장으로 인한 것), 발적 (조홍, 혈관확장 및 증가된 혈류로 인한 것), 종창 (종양, 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 것) 및 기능 상실 (기능 손실, 부분적이거나 완전한 것일 수 있고, 일시적이거나 영구적일 수 있음)의 징후 중 1종 이상을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 지칭한다. 염증은 많은 형태를 취하고, 하기 중 1종 이상인 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 초점성, 육아종성, 과형성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 형성, 생산성, 증식성, 가막성, 화농성, 경화성, 장액형성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성, 독성, 외상성, 및/또는 궤양성. 염증성 장애는 비제한적으로 혈관 (다발동맥염, 측두 동맥염); 관절 (관절염: 결정질, 골-, 건성성, 반응성, 류마티스, 라이터); 위장관 (질환); 피부 (피부염); 또는 다발성 기관 및 조직 (전신 홍반성 루푸스)에 영향을 미치는 것을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "안구 질환" 또는 "안과 질환"은, 한쪽 눈 또는 양쪽 눈 및 잠재적으로는 주위 조직에도 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 안구 또는 안과 질환은 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 안검염, 춘계 결막염, 유두상 결막염 및 사이토메갈로바이러스 (CMV) 망막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 또는 이것이 함유되어 있는 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 이것이 투여되는 유기체에게 유의한 자극을 유발하지 않고, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예로서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제가 둘 다 단일 개체 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예로서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제가 둘 다 환자에게 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 상기 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 치료요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 또한 적용된다.
본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 적어도 1종 및 임의로 1종 초과의 다른 제약상 허용되는 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 코, 인후, 후두, 기관, 기관지 및 폐와 같은 호흡에 관여하는 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-감수성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침-변형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증, 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 빈번하게 대상체는 인간이고, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 인간일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "TLR7 효능제"는 TLR7 수용체를 활성화시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "TLR7 질환" 또는 "TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애"는 톨-유사 수용체와 연관된 임의의 질환 상태를 지칭한다. 이러한 질환 또는 장애는 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 및 암, 예컨대, 단지 예로서, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 뉴런 암, 폐, 자궁암 위장암, HIV, 간염, B형 간염, C형 간염, 간세포성 암종 또는 루푸스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 그러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체와 비교 시, 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 화합물의 임의의 양을 지칭한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 유효한 양을 그의 범주 내에 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상을 완화, 약화 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 기저 대사 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 질환 또는 상태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 상태를 경감시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 정지시키는 방법을 지칭한다.
화합물 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 10.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft)®) 또는 제이켐(JChem) 버전 5.2.2 (켐액손(ChemAxon))를 사용하여 수득되었다.
바람직한 실시양태의 설명
톨-유사 수용체-7 (TLR7)의 효능제인 화합물 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 화합물, 제약 조성물 및 방법이 있다.
본 발명의 TLR7 효능제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이다.
<화학식 I>
여기서:
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L2는 -(CH2)m-이고; L3은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; L5는 -(CH2)m-이고; L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고; L9는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R7은 -C1-C3알킬이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
여기서 R1, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 제공된 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 이러한 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형, 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가, 동일한 원자번호를 가지나 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형, 예를 들어, 방사능 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정한 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도를 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체의 동위원소 변형은 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 통상적인 절차에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법
화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 아래 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는, 이들이 최종 생성물에서 바람직한 경우에, 반응 중 이들의 원치않는 참여를 회피하기 위해 보호될 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991] 참조)
특정 실시양태에서, 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물은, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 유리 염기 형태와 제약상 허용되는 유기산 또는 무기산을 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 유리 산 형태와 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기를 반응시킴으로써 제조된다. 대안적으로, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 염의 형태이다. 특정 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성된다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 이러한 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정의 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용된 유기 산 또는 무기 산은 브로민화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 이러한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어 산 부가염 형태의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환된다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 보호된 유도체로서 제조된다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley 및 Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분해는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행된다. 부분입체이성질체는 독특한 물리적 성질 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지고, 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체의 그의 라세미 혼합물로부터의 분해에 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용된 합성 반응식의 비제한적 예는 하기 반응식 I에 예시된다.
<반응식 I>
반응식 I은 상업적으로 입수가능한 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민으로 출발하는 2-단계 반응식을 사용하는 화학식 I의 피롤로피리미딘의 합성을 예시한다. 벤질브로마이드 (또는 벤질클로라이드) 유사체에 의한 N-5 위치에서의 알킬화는 상응하는 5-벤질 유도체를 제공하며, 여기서 R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 알킬 아민 유도체에 의한 클로로 기의 후속 SNAr 치환은 상응하는 4,5-이치환된 피롤로피리미딘을 제공하며, 여기서 R은 R6 또는 -CHR6R9이고, R6 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
약리학 및 유용성
외래 항원이 면역계에 도전할 때, 면역계는 선천성 및 후천성 면역계 둘 다의 조정된 상호작용을 특징으로 하는 보호 반응을 시작함으로써 반응한다. 이들 둘의 상호의존성 계는 2가지 상호 배타적 요건을 충족시킨다: 속도 (선천성 면역계에 의해 제공됨) 및 특이성 (적응 면역계에 의해 제공됨).
선천성 면역계는 침입 병원체에 대한 1차 방어로서 기능하여, 병원체를 저지하며, 그 동안 적응 반응이 성숙된다. 이는 항원-비의존성 방식으로 병원체의 광범위하게 보존된 패턴에 반응하여 감염 수 분 내에 촉발된다 (이것이 비-특이적이 아니어도, 자신과 병원체를 구별할 수는 있음). 결정적으로, 이는 또한 적응 면역계를 강화하고 감염원에 대항하기에 가장 적절한 세포성 또는 체액성 반응으로 향하는 (또는 이를 양극화하는) 염증성 및 공동-자극 환경 (때때로 위험 신호로 지칭됨)을 생성한다. 선천성 면역의 치료적 표적화를 위한 TLR 조절제의 개발이 검토된 바 있다 (문헌 [Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352 및 Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268] 참조).
적응 반응은 수일 또는 수주에 걸쳐 유효하게 되지만, 이는 궁극적으로는 병원체의 완전한 제거 및 면역 기억의 생성에 요구되는 우수한 항원 특이성을 제공한다. 이는 주로 T 세포 및 B 세포에 의해 매개되며, 이는 배선 유전자 재배열을 겪고 특이성 및 장기-지속 기억을 특징으로 한다. 그러나, 이는 또한 박테리아 및 심지어 비교적 큰 원충성 기생충을 포식하는 전문 식세포 (대식세포, 호중구 등) 및 과립구 (호염기구, 호산구 등)를 포함한 선천성 면역계의 요소들의 동원을 수반한다. 적응 면역 반응이 성숙되면, 병원체에 대한 후속 노출은, 생성된 고도로 특이적인 기억 세포로 인해 신속한 제거를 일으키며, 상기 기억 세포는 그의 동족 항원에 대한 후속 노출 시 신속하게 활성화된다.
자가면역 질환은 (i) 자기 항원에 대한 체액성 또는 자가항체 반응 (단지 예로서, TSH 수용체에 대한 항체에 의한 그레이브스 원발성 갑상선기능항진증), 또는 (ii) 면역 세포가 자기-항원이 유래된 비면역 세포를 파괴하는 세포성 반응 (단지 예로서, 갑상선 세포 (하시모토 갑상선염) 또는 췌장-도세포 (1형 당뇨병))에 의해 정의된다. 많은 자가면역 질환은 상기 현상 둘 다의 조합, 예를 들어, 하시모토 및 제1형 당뇨병의 조합이고, 또한 자가-항체, 항-갑상선 퍼옥시다제 (TPO) 또는 항-글루탐산 데카르복실라제 (GAD)/도세포를 갖는다. 자가면역 질환은 종종 부착 분자 (단지 예로서, 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1))의 증가 및 혈관계에 대한 변경된 백혈구 부착 예컨대, 단지 예로서, 결장염, 전신 루푸스, 전신 경화증, 및 당뇨병의 혈관 합병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 요인을 갖는다.
톨-유사 수용체 (TLR)는 세포외 N-말단 류신-풍부 반복 (LRR) 도메인, 이어서 시스테인-풍부 영역, TM 도메인, 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인이라 명명되는 보존된 영역을 함유하는 세포내 (세포질) 테일을 특징으로 하는 제I형 막횡단 단백질이다. TLR은 수지상 세포, T 림프구, 대식세포, 단핵구 및 자연 킬러 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는 면역 세포에서 주로 발현되는 패턴 인식 수용체 (PRR)이다. LLR 도메인은 리간드 결합 및 연관된 신호전달에 중요하며, PRR의 공통 특색이다. TIR 도메인은 단백질-단백질 상호작용에 중요하고, 선천성 면역과 연관되어 있다. TIR 도메인은 또한 3개의 하위군으로 구성된 보다 큰 IL-1 R/TLR 슈퍼패밀리를 통합한다. 제1 군의 구성원은 그의 세포외 영역에 이뮤노글로불린 도메인을 보유하고, IL-1 및 IL-18 수용체 및 보조 단백질 뿐만 아니라 ST2를 포함한다. 제2 군은 TLR을 포괄한다. 제3 군은 신호전달에 중요한 세포내 어댑터 단백질을 포함한다.
TLR은 박테리아, 진균, 원충 및 바이러스로부터의 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP)에 결합하고, 침입 병원체에 대한 1차 방어로서 작용하는 패턴 인식 수용체의 군이다. TLR은 염증성 반응에 관여하는 유전자의 발현 유도에 필수적이고, TLR 및 선천성 면역계는 항원-특이적 후천성 면역의 발달에 중요한 단계이다.
적응 (체액성 또는 세포-매개) 면역은 선천성 면역의 TLR 신호 메카니즘과 연관된다. 선천성 면역은 박테리아제 또는 바이러스제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 환경적 손상에 신속하게 대항하는 기능을 하는 보호성 면역 세포 반응이다. 적응 면역은 나이브 T 림프구의 T 헬퍼 1 (Th1) 또는 T 헬퍼 2 (Th2) 세포 유형으로의 분화 및 활성화를 수반하는 보다 느린 반응이다. Th1 세포는 주로 세포성 면역을 촉진하고, 반면에 Th2 세포는 주로 체액성 면역을 촉진한다. 그러나, 주로 숙주 보호 시스템인 TLR 경로로부터 나오는 선천성 면역 신호의 병리적 발현은 자가면역-염증성 질환 개시에 연루되어 있다.
모든 TLR은 박테리아 세포-표면 리포폴리사카라이드, 지단백질, 박테리아 플라젤린, 및 박테리아 및 바이러스 둘 다로부터의 DNA 및 바이러스 RNA를 포함한, 병원성 유기체에 존재하는 특이적인 또는 세트의 특이적인 분자 결정기의 인식에 있어서 동종이량체 또는 이종이량체로 기능하는 것으로 여겨진다. TLR 활성화에 대한 세포성 반응은 1종 이상의 전사 인자의 활성화를 수반하며, 시토카인 및 공동-자극 분자 예컨대 인터페론, TNF-, 인터류킨, MIP-1 및 MCP-1의 생산 및 분비를 유도하여 병원성 침습의 사멸 및 클리어런스에 기여한다.
TLR 공간적 발현은 숙주의 환경적 계면과 일치한다. 단지 몇몇의 다른 톨-유사 단백질만이 드로소필라(Drosophila)에서 클로닝된 바 있지만, 인간 TLR 패밀리는 TLR1 내지 TLR11의 적어도 11종의 구성원으로 구성되며, 이는 세포 발현 및 이들이 개시하는 신호전달 경로에서의 차이로 인해 중복되지만 별개의 생물학적 반응을 도출한다. TLR 각각은 상이한 하위세트의 백혈구 상에서 발현되고, TLR 각각은 그의 발현 패턴 및 PAMP 감수성에 있어서 특이적이고, 상이한 하위세트의 병원체를 검출하여 면역계에 의한 철저한 감시를 가능하게 한다.
톨-유사 수용체 7 (TLR7)
TLR7은 인간 염색체 Xp22에 맵핑되고, TLR7 서열은 27개의 N-말단 LRR을 함유하며 분자량 계산치 121 kDa인 1049개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR7은 TLR8 및 TLR9와 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 43% 및 36%이다.
생체내에서, TLR7 mRNA는 폐, 태반, 비장, 림프절, 및 편도에서 발현된다. TLR7 mRNA 발현은 단핵구, B 세포, 및 형질세포양 수지상 세포에서 가장 높다. 시험관내에서, TLR7 mRNA 발현은 THP-1 세포에서 PMA-유도된 분화 시에 상향 조절된다. TLR7은 IL-6에 대한 노출에 의해 고도로 상향조절되고, 자가분비 IFN-γ, IL-1β에 의해 약간 보다 적은 정도로 상향조절된다. THP-1 세포에서의 TLR7 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 둘 다에 대한 노출 후에 상승된다. 생체외에서, TLR7의 발현은 단핵구에서 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 둘 다에 대한 노출 후에 상승되고, 과립구에서는 보다 큰 정도로 상승된다. TLR7은 엔도솜에서 발현된다. TLR7의 역할은 바이러스 침습에 반응하는 수단으로서 세포 내에 "외래" 단일-가닥 RNA의 존재를 검출하는 것이다. TLR7은 바이러스 예컨대 인간 면역결핍 바이러스, 수포성 구내염 바이러스 및 인플루엔자 바이러스의 구아노신- 또는 우리딘-풍부 단일-가닥 RNA (ssRNA)를 인식하는 구조적으로 고도로 보존된 단백질이다. 따라서, 수지상 세포 및 다른 항원-제시 세포의 활성화를 통해, TLR7 개입 및 생성된 시토카인 생산은 병원체, 감염된 세포 또는 종양 세포의 파괴에 이르는 다양한 선천성 및 후천성 면역 반응 메카니즘을 활성화시킬 것으로 예상된다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은 톨-유사 수용체 7 활성의 효능제이고, 이러한 TLR7 수용체와 연관된 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린 및 NSAID-유발 천식 포함) 및 먼지-유발 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함한 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐장염; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 합병 항-신생물성 요법 및 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 포함한 만성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐고혈압; 기도의 염증성 및 분비 상태와 연관된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료를 포함한 진해 활성; 약물성 비염을 포함한 급성 및 만성 비염, 및 혈관운동성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 포함한 통년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비강 폴립증; 감기를 포함한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민 반응; 식물- 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 기저 세포 암종, 광선 각화증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성-패턴 탈모증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형성 홍반; 연조직염, 감염성 및 비-감염성 둘 다; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변; 고정 약물 발진을 포함한 약물-유발 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 피부과 장애의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 안검염; 통년성 및 춘계 알레르기성 결막염을 포함한 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 변성 또는 염증성 장애; 교감신경성 안염을 포함한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균, 및 박테리아를 포함한 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 안구 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 류마티스 관절염, 과민성 장 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 염증성 장 질환 (IBD), 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 자가면역 및 알레르기성 장애의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 및 제약 조성물은, 방광, 전립선, 유방, 결장직장, 간, 간세포성 암종, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 및 골수 및 림프증식계에 영향을 미치는 악성종양 (백혈병 포함), 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료를 포함한 암의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 및 제약 조성물은 톨-유사 수용체 활성의 조정제로서 유용하고, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 흑색종, 암종, 육종, 백혈병, 신세포 암종, 카포시 육종, 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 바이러스 감염성 질환 예컨대 생식기 혹, 보통 사마귀, 족저 사마귀, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), B형 간염, C형 간염, 뎅기 바이러스, 단순 포진 바이러스 (단지 예로서, HSV-I, HSV-II, CMV, 또는 VZV), 전염성 연속종, 백시니아, 두창, 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 엔테로바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 인플루엔자, 파라-인플루엔자, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스 (단지 예로서, LCM, 주닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스 및 라사 열) 및 필로바이러스 (단지 예로서, 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염성 질환의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 결핵 및 미코박테리움 아비움, 나병; 뉴모시스티스 카르니이, 크립토스포리디움증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염, 리슈마니아증, 에스케리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 및 클라미디아(Chlamydia) 속 박테리아에 의해 유발된 감염, 및 진균 감염 예컨대 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스 수막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 박테리아, 진균, 및 원충 감염의 치료에 사용된다.
투여 및 제약 조성물
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체의 치료 용도를 위해, 이러한 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서, 이러한 제약 조성물은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 게다가, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여된다. 이러한 화합물 및 조성물의 투여의 방법은 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 흡입, 비강내 투여, 국소 투여, 안과적 투여 또는 귀 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 유효량은 특히 나타난 질환, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효력, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 1일 투여량에 대하여, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.03 내지 2.5mg/kg의 1일 투여량에서 전신으로 수득되는 것으로 나타난다. 특정 실시양태에서, 흡입에 의해 투여되는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 1일 투여량은 체중 킬로그램당 0.05 마이크로그램 (μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 마이크로그램 (μg/kg) 범위이다. 특정 실시양태에서, 흡입에 의해 투여된 용량당 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 양은 10 ng 내지 500 ng 범위이다. 다른 실시양태에서, 경구로 투여되는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 1일 투여량은 체중 킬로그램당 0.01 마이크로그램 (μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 mg (mg/kg) 범위이다. 보다 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 제시된 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.5mg 내지 약 100mg 범위이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회까지의 분할 용량으로 또는 제어 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 약 1 내지 50 mg을 포함한다.
본원에 제공된 다른 측면은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 임의로 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 멸균된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 개별 투여 형태로서 경구로 투여되며, 여기서 이러한 투여 형태는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말, 과립, 시럽, 향미 시럽, 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액, 식용 폼 또는 휩, 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여에 사용된 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말 또는 과립은 통상적인 제약 배합 기술을 사용하여 적어도 1종의 부형제와 함께, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 혼합함으로써 제조된다. 본원에 기재된 경구 투여 형태로 사용된 부형제의 비제한적 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 결합제의 비제한적 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 또는 다른 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스), 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 충전제의 비제한적 예는 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량 퍼센트로 존재한다.
이러한 붕해제의 비제한적 예는 한천-한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물에 사용된 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제이고, 다른 실시양태에서 양은 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제이다.
이러한 윤활제의 비제한적 예는 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (단지 예로서, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 메릴랜드주 발티모어의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (텍사스주 플레이노의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 판매), CAB-O-SIL (매사추세츠주 보스턴의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물에 사용된 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량 퍼센트 미만의 양이다.
이러한 희석제의 비제한적 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제시물로 형상화함으로써 제조된다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제어 방출 투여 형태로서 경구로 투여된다. 이러한 투여 형태는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 화합물의 느린 또는 제어-방출을 제공하는데 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 그의 조합을 사용하여 수득된다. 특정 실시양태에서, 제어-방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성을 연장시키고, 투여 빈도를 감소시키고, 환자 순응도를 증가시키기 위해 사용된다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체로서의 화학식 I의 화합물의 투여는 주어진 양의 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 미리 결정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 화합물을 적합하게 향미된 수용액 중에 용해시킴으로써 제조되고, 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용에 의해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화된다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용된 부형제의 비제한적 예는 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제, 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가용화제 및 유화제의 비제한적 예는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보존제의 비제한적 예는 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 향미제의 비제한적 예는 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 비경구로 투여된다.
이러한 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균성 주사액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클 중에 즉시 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능한 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태로 사용된 비히클은 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경피 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 경피로 투여된다. 이러한 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이는 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I의 화합물의 침투를 허용하는 특정 기간 동안 착용된다. 단지 예로서, 이러한 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 장기간에 걸쳐 제어된 미리 결정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스 경피 제제가 사용된다.
화학식 I의 화합물의 경피 전달을 위한 제제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의의 희석제를 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매, 예컨대 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 경피 전달 시스템은 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 조직으로 전달하는 것을 돕기 위해 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤; 다양한 알콜 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르 예컨대 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 이러한 경피 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여, 화학식 I의 1종 이상의 화합물의 전달을 개선시킨다. 다른 실시양태에서, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 장성을 조정하여 전달을 개선시킨다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 화학식 I의 1종 이상의 화합물의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경하여 전달을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 이러한 스테아레이트는 상기 제제를 위한 액체 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 기능한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물은 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하는데 사용된다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물의 국소 적용에 의해, 로션, 겔, 연고 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 크림 형태로 투여된다. 피부에 대한 국소 적용에 적합한 제제는 수용액, 연고, 크림 또는 겔이고, 한편 안과적 투여를 위한 제제는 수용액이다. 이러한 제제는 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
이러한 국소 제제는 적어도 1종의 담체, 및 임의로 적어도 1종의 희석제를 포함한다. 이러한 담체 및 희석제는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 국소 제제는 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤; 다양한 알콜, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬 60 (소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화된다. 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 게다가, 이러한 제약 조성물은 분말 기재 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분 및 임의로 성능 개질제 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 임의로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비등 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 함유하는 캐니스터를 이용하는 계량 용량 흡입기 ("MDI"), 또는 기체의 폭발을 사용하여 용기 내부에서 건조 분말의 구름을 생성한 다음, 이것이 환자에 의해 흡입되는 건조 분말 흡입기 (DPI) 디바이스를 사용하여 흡입에 의해 폐로 직접 투여된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물 및 분말 기재 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제제화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 분무 디바이스를 사용하여 폐로 전달되며, 여기서 이러한 디바이스는 극소형의 노즐 구멍을 사용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화하며, 이어서 이는 직접 폐로 흡입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네뷸라이저 디바이스를 사용하여 폐로 전달되며, 여기서 네뷸라이저는 초음파 에너지를 사용함으로써 액체 약물 제제의 에어로졸을 생성하여, 용이하게 흡입할 수 있는 미세 입자를 형성한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기유체역학적 ("EHD") 에어로졸 디바이스를 사용하여 폐로 전달되며, 여기서 이러한 EHD 에어로졸 디바이스는 전기 에너지를 사용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 또한 1종 이상의 흡수 증진제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증진제는 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비강으로 투여된다. 비강 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 점적제, 겔 또는 건조 분말로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 연고, 크림 직장 발포체 또는 직장 겔 형태로 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 점안제로서 안과적으로 투여된다. 이러한 제제는 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유하는 수용액이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 점이제로서 귀로 투여된다. 이러한 제제는 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유하는 수용액이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 데포 제제로서 제제화된다. 이러한 제제는 이식에 의해 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 포함한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 활성과 연관된 바이러스 감염성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 바이러스 감염성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 근육내 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 감염성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 박테리아성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 진균성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 암의 치료를 위한 경구 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 암의 치료를 위한 정맥내 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 안과 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 점안제로서의 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 피부과 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 국소 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 광선 각화증의 치료를 위한 국소 투여에 적합화된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 광선 각화증의 치료를 위한 크림으로서의 국소 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 기저 세포 암종의 치료를 위한 국소 투여에 적합화된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 기저 세포 암종의 치료를 위한 크림으로서의 국소 투여에 적합화된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 TLR7과 연관된 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 흡입에 의한 투여에 적합화된다. 특정 실시양태에서, 호흡기 질환은 알레르기성 천식이다.
TLR7 활성을 활성화시키는데 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물, 및/또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되고, 그로 인해 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 예방 또는 치료에 사용된다. 화학식 I의 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약 조성물은 TLR7의 효능제이다.
또한, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 일부로서 투여하는 것을 포함하는, TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 방법이 있다.
TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
조합 치료
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해 단독으로 (추가의 치료제 없이) 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합으로 제제화되어 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 조합 치료는 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전에, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
다른 실시양태에서, 조합 치료는 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제의 투여에 이어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합 치료는 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합 치료는 본원에 기재된 TLR7 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 1종 이상의 치료를 위해, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
본원에 기재된 조합 치료요법의 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제(들)는 상가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 치료요법의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제(들)는 상승작용적으로 작용한다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은, 또 다른 치료제에 의한 치료를 이전에 받지 않았거나 현재 받고 있지 않는 환자에게 투여된다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용된 추가의 치료제는 항생제 또는 항박테리아제, 항구토제, 항진균제, 항염증제, 항바이러스제, 바이러스 효소 억제제 또는 항암제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 면역원성 조성물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역 강화제이고, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하지 않는 제제와 비교할 때 투여 시 면역자극 효과를 부여한다.
본원에 언급된 면역자극 효과는 종종 면역원성 조성물의 효과의 증강이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 10%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 20%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 30%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 40%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 50%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 60%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 70%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 80%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 90%만큼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증강은 면역 강화제의 부재 하의 면역원성 조성물의 효과에 비하여 적어도 100%만큼이다.
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 면역 반응을 상승 또는 증진시키는 방법에 사용될 수 있다. 면역 반응은 바람직하게는 보호성이고, 바람직하게는 항체 및/또는 세포-매개 면역을 수반한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은, 예를 들어, 포유동물에서의 면역 반응을 상승 또는 증진시키는데 사용하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 포유동물에서의 면역 반응을 상승시키기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 포유동물은 바람직하게는 인간이지만, 예를 들어 소, 돼지, 닭, 고양이 또는 개일 수 있다.
치유적 치료의 효능을 조사하는 하나의 방식은 본원에 개시된 면역원성 조성물의 투여 후에 병원체 감염을 모니터링하는 것을 수반한다. 예방적 치료의 효능을 조사하는 하나의 방식은 본원에 개시된 면역원성 조성물 (및 개별적으로 투여되는 경우에 항원)의 투여 후에 면역원성 조성물 내에 포함되거나 그와 함께 투여되는 항원에 대한 면역 반응을 전신적으로 (예컨대 IgG1 및 IgG2a 생산 수준 모니터링) 및/또는 점막으로 (예컨대 IgA 생산 수준 모니터링) 모니터링하는 것을 수반한다. 전형적으로, 항원-특이적 혈청 항체 반응은 면역화후 그러나 챌린지전 결정되고, 반면에 항원-특이적 점막 항체 반응은 면역화후 및 챌린지후 결정된다.
항원이 단백질인 본원에 개시된 면역원성 조성물의 면역원성을 평가하는 또 다른 방식은 이뮤노블롯 및/또는 마이크로어레이에 의해 환자 혈청 또는 점막 분비물을 스크리닝하기 위해 단백질을 재조합적으로 발현시키는 것이다. 단백질과 환자 샘플 사이의 양성 반응은 그 환자가 해당 단백질에 대한 면역 반응을 개시하였다는 것을 나타낸다. 이 방법은 또한 면역우성 항원 및/또는 단백질 항원 내의 에피토프를 확인하는데 사용될 수도 있다.
면역원성 조성물의 효능은 또한 관심 감염 병원체의 적절한 동물 모델을 챌린지하여 생체내 결정될 수도 있다.
본원에 개시된 면역원성 조성물은 일반적으로 대상체에게 직접 투여될 것이다. 직접 전달은 비경구 주사에 의해 (예를 들어, 피하로, 복강내로, 정맥내로, 근육내로, 또는 조직의 간질 공간으로의), 또는 점막으로, 예컨대 직장, 경구 (예를 들어, 정제, 스프레이), 질, 국소, 경피 또는 경피부, 비강내, 안구, 귀, 폐 또는 다른 점막 투여에 의해 달성될 수 있다.
면역원성 조성물은 전신 및/또는 점막 면역을 도출하는데, 바람직하게는 증진된 전신 및/또는 점막 면역을 도출하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 증진된 전신 및/또는 점막 면역은 증진된 TH1 및/또는 TH2 면역 반응에 반영된다. 바람직하게는, 증진된 면역 반응은 IgG1 및/또는 IgG2a 및/또는 IgA의 생산에서의 증가를 포함한다.
본 발명의 특정 측면 및 예는 열거된 실시양태의 하기 목록에 제공된다. 각각의 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
1. 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 화학식 I에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 I>
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L2는 -(CH2)m-이고; L3은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; L5는 -(CH2)m-이고; L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고; L9는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R7은 -C1-C3알킬이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
2. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L2는 -(CH2)m-이고; L3은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; L5는 -(CH2)m-이고; L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고; L9는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R7은 -C1-C3알킬이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
3. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
4. 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L3은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고, L5는 -CH2CH2-이고, L6은 -(CH2)2O(CH2)2-이고; L9는 -CH2CH2CH2CH2-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
5. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L3은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고, L5는 -CH2CH2-이고, L6은 -(CH2)2O(CH2)2-이고; L9는 -CH2CH2CH2CH2-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
6. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L3은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고, L5는 -CH2CH2-이고, L6은 -(CH2)2O(CH2)2-이고; L9는 -CH2CH2CH2CH2-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R9는 L1OH이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
7. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고;
R6은 -C4-C6알킬이고;
L2는 -(CH2)m-이고;
L4는 -(CH2)m-이고;
R12는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
8. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고;
R6은 -C4-C6알킬이고; L2는 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고;
R12는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
9. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고;
R6은 -C5알킬이고;
L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L4는 -CH2-이고,
R12는 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐이다,
10. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6이고;
R3은 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고, R4는 H이거나;
또는 R3은 H이고, R4는 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고;
R6은 -C5알킬이고; L2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; L4는 -CH2-이고,
R12는 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐이다.
11. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H이고, R4는 -L4R12이거나;
또는 R3은 -L4R12이고, R4는 H이고;
L1은 -(CH2)m-이고; L4는 -(CH2)m-이고; R6은 -C4-C6알킬이고; R9는 L1OH이고;
R12는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
12. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서,
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H이고, R4는 -L4R12이거나;
또는 R3은 -L4R12이고, R4는 H이고;
L1은 -(CH2)-이고; L4는 -(CH2)-이고; R6은 -C4알킬 또는 -C5알킬이고; R9는 L1OH이고,
R12는 비치환된 피페라지닐이다.
13. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-(디메틸아미노)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트; 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트; 메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트; 에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트; 메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트; 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트; 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트; 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트; (S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트; (S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트; (S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트; (S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트; 2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 (2E)-3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트; 2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로파노에이트; 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(디프로필카르바모일)메틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-히드록시에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트; 2-(디메틸아미노)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트; 2-(피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트; 2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트; (S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민; 5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민; (S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 및 5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민.
14. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트; 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트; 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트; 및 2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트.
15. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민; 5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민; (S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 및 5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민.
16. 또 다른 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 사용하는 방법, 및 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
17. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 안과적 투여 또는 귀 투여를 위해 제제화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 또는 점이제 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
18. 또 다른 실시양태는 TLR7 수용체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 의약이고, 이러한 의약은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
19. 또 다른 실시양태는 TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 용도이다.
20. 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암이다.
21. 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스이다.
22. 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
23. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 TLR7 수용체의 활성화를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하여 TLR7 수용체를 활성화시키는 것을 포함하는, TLR7 수용체를 활성화시키는 방법이다.
24. TLR7 수용체를 활성화시키는 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포계 또는 조직계에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
25. 또 다른 실시양태는 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하여, 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
26. TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포계 또는 조직계에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
27. TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암이다.
28. TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스이다.
29. TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
30. 또 다른 실시양태는 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포-증식성 질환의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 세포-증식성 질환은 방광암, 림프종, 골육종, 흑색종 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양인 방법이다.
31. 세포-증식성 질환을 치료하는 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 세포-증식성 질환은 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
32. 또 다른 실시양태는 의학적 치료의 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 의학적 치료의 방법은 TLR7 수용체 활성과 연관된 질환을 치료하기 위한 것이고, 여기서 질환은 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암으로부터 선택되고, 여기서 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이다.
33. 의학적 치료의 방법에서의 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스이다.
34. 의학적 치료의 방법에서의 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환은 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종이다.
실시예
하기 실시예는 화학식 I의 특정의 예시적인 화합물의 제조를 예시한다. 표 1은 이들 예시적인 화합물을 사용하여 수득된 인간 TLR7 EC50 (nM) 값을 제공한다.
예시적인 화합물의 합성
실시예 1
메틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트의 합성
단계 1: 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트 (상업적으로 입수가능, 1.0 당량)를 클로로포름 (0.1 M) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (1.1 당량) 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 촉매량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 이스코(ISCO) (실리카 겔 칼럼, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트의 제조
4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (상업적으로 입수가능, 1 당량)을 NMP (0.1 M) 중에 용해시키고, 실온에서 N2 하에 교반하였다. 탄산칼륨 (1 당량)을 첨가하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (이전 단계로부터, 1 당량)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, LCMS는 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트로의 완전한 전환을 나타내었다. N-펜틸 아민 (2 당량)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이스코 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.53 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.73 (t, 3H). LRMS [M+H] = 398.2.
실시예 2
2-(디메틸아미노)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
단계 1: 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조산의 제조
메틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1 당량, 실시예 1)를 THF-메탄올 (5:1, 1 M) 중에 현탁시키고, 2N NaOH (10 당량)로 처리하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 384.2.
단계 2: 2-(디메틸아미노)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트의 제조
4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조산 (이전 단계로부터, 1 당량)을 DMF (0.2 M) 중에 용해시키고, 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (EDC, 2 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 2 당량)로 처리하였다. 5분 후, 2-(디메틸아미노)에틸 알콜 (5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 내용물을 동일 부피의 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름 중 30% 이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.84 (t, 3H). LRMS [M+H] = 455.3.
실시예 3
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트의 제조
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트를 실시예 2, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조산 (실시예 2, 단계 1) 및 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에탄올로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 499.3.
실시예 4
메틸 3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
단계 1: 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (실시예 1, 단계 1)와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트 대신에 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 메틸 3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 실시예 1, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (이전 단계로부터)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.77 (t, 3H). LRMS [M+H] = 398.2.
실시예 5
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
단계 1: 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴의 제조
2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (상업적으로 입수가능, 1.0 당량)을 사염화탄소 (0.1 M) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (1.1 당량) 및 벤조일 퍼옥시드 (촉매량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 200 W 플러드라이트의 조사 하에 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 이스코 (실리카 겔 칼럼, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴의 제조
2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴을 실시예 1, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다. LRMS [M+H] = 379.2.
단계 3: 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산의 제조
2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (이전 단계로부터)을 EtOH:4N NaOH (v/v=1:2, 0.1 M) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl로 중화 후, 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산을 여과에 의해 백색 고체로서 수집하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (d-DMSO): δ 7.38 (d, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 398.2.
단계 4: 메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트의 제조
톨루엔 및 메탄올 (9:1 v/v, 1 M) 중 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산 (1 당량, 이전 단계로부터)의 현탁액에 트리메틸실릴디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2N 용액, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 물질을 이스코 (실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). LRMS [M+H] = 412.2.
실시예 6
에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트
단계 1: 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠의 제조
4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠을 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (실시예 1, 단계 1)와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트의 대신에 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민을 실시예 1, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
단계 3: (E)-에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트의 제조
5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (이전 단계로부터, 1 당량), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.5 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (Sphos, 0.2 당량) 및 K3PO4 (2 당량)를 4:1 n-부탄올:물 (0.1 M) 중에 용해시켰다. N2로 탈기한 후, 용기를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 동일 부피의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
(E)-에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (이전 단계로부터, 1 당량) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.1 당량)을 에탄올 (0.1 M) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 이스코 (DCM-EtOAc, 실리카 겔)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.28-1.18(m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.86 (t, 3H). LRMS [M+H] = 440.3
실시예 7
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세테이트의 제조
DMF (0.3M) 중 4-아이오도-1-메톡시-2-메틸벤젠 (상업적으로 입수가능, 1 당량) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (2 당량)의 용액에 Cu 분말 (3 당량)을 첨가하였다. 반응 슬러리를 80℃로 1.5일 동안 가열하고, 포화 NaH2PO4 (수성)로 추출하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 제조
에틸 2,2-디플루오로-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세테이트 (이전 단계로부터)를 CCl4 (0.3 M) 중에 용해시켰다. NBS (1.0 당량) 및 AIBN (0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다. DMF 중 상업적으로 입수가능한 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (1.0 당량) 및 Cs2CO3 (1.3 당량)의 용액에 상기로부터의 오일 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭하고, 10% MeOH/DCM (v/v)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세트산의 제조
물/MeOH (1:1 v/v, 0.3 M) 중 에틸 2-(3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (이전 단계로부터)의 용액에 LiOH (1.4 당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이를 1N HCl (1.0 당량)로 켄칭하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 후속 반응에 그대로 사용하였다. NMP 중 상기 잔류물의 용액 (0.1 M)에 펜틸 아민 (3.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 역상 HPLC 정제를 위해 실온으로 냉각시켜 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세트산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 제조
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트를 실시예 2, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세트산 (이전 단계로부터) 및 메탄올로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD-CDCl3): δ 7.53 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.77 (t, 3H). LRMS [M+H] = 448.2.
실시예 8
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트
단계 1: 4-메톡시-3-메틸페놀의 제조
4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드 (상업적으로 입수가능, 1 당량)를 DCM (0.4 M) 중에 용해시키고, m-CPBA (2.4 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 과량의 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 동등 부피의 1:1 2N NaOH 및 메탄올의 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1N HCl 및 수성 NaHCO3으로 pH 7-8로 중화시킨 다음, DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (에틸 아세테이트/헥산, 실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-메톡시-3-메틸페녹시)아세토니트릴의 제조
4-메톡시-3-메틸페놀 (이전 단계로부터, 1 당량)을 DMF (0.5 M) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (2.5 당량)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모아세토니트릴 (4 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 (에틸 아세테이트 /헥산, 실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페녹시)아세토니트릴의 제조
2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페녹시)아세토니트릴을 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (실시예 1, 단계 1)와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트 대신에 2-(4-메톡시-3-메틸페녹시)아세토니트릴 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
단계 4: 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세토니트릴의 제조
2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세토니트릴을 실시예 1, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페녹시)아세토니트릴 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
단계 5: 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산의 제조
2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산을 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산 (실시예 5, 단계 3)과 동일한 프로토콜에 따라, 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 대신에 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세토니트릴 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
단계 6: 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트의 제조
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트를 실시예 2, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라 2-(디메틸아미노)에틸 알콜 대신에 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (이전 단계로부터) 및 2-히드록시-1-모르폴리노에타논으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.35 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 541.3.
실시예 9
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트를 2-(디메틸아미노)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (실시예 2, 단계 2)와 동일한 프로토콜에 따라 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산 (실시예 5, 단계 3) 및 2-히드록시-1-모르폴리노에타논으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.28 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.30-1.22(m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 525.3.
실시예 10
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
단계 1: 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠의 제조
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠을 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (실시예 1, 단계 1)와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트 대신에 4-브로모-2-메톡시-1-메틸벤젠 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 5-(4-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
5-(4-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민을 실시예 1, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴의 제조
5-(4-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (이전 단계로부터, 1 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (1.2 당량), PdCl2(dppf) (0.1 당량), KF (1N 용액, 3 당량)를 DMSO (0.2M)에 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산의 제조
2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산을 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산 (실시예 5, 단계 3)과 동일한 프로토콜에 따라, 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 대신에 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
단계 5: 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 실시예 2, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (이전 단계로부터) 및 2-히드록시-1-모르폴리노에타논으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.25 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.30-1.23(m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 525.3
실시예 11
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트
단계 1: (E)-에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아크릴레이트의 제조
(E)-에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아크릴레이트를 (E)-에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (실시예 6, 단계 3)와 동일한 프로토콜에 따라, 5-(4-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 10, 단계 2)으로부터 제조하였다.
단계 2: 에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트를 (E)-에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (실시예 6, 단계 4)와 동일한 프로토콜에 따라, (E)-에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로판산의 제조
3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로판산을 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)과 동일한 프로토콜에 따라, 에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 4: 2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로판산 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (t, 4H), 3.56-3.41 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.34-1.25(m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). LRMS [M+H] = 539.3
실시예 12
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트
단계 1: (S)-2-((2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올의 제조
(S)-2-((2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올을 메틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (실시예 1)와 동일한 프로토콜에 따라, N-펜틸 아민 대신에 (S)-2-아미노헥산-1-올 (상업적으로 입수가능), 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (실시예 10, 단계 1)을 사용하여 제조하였다.
단계 2: (S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트를 (E)-에틸 3-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (실시예 11, 단계 1-4)와 동일한 프로토콜에 따라, 5-(4-브로모-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 대신에 (S)-2-((2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올 (이전 단계로부터)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.54-3.29 (m, 6H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.40-0.85 (m, 6H), 0.75 (m, 3H). LRMS [M+H] = 569.3
실시예 13
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트 (실시예 10)와 동일한 프로토콜에 따라, N-펜틸 아민 대신에 (S)-2-아미노헥산-1-올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.50 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14(m, 2H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 555.3
실시예 14
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트 (실시예 9)와 동일한 프로토콜에 따라, N-펜틸 아민의 대신에 (S)-2-아미노헥산-1-올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.89 (d, 1H), 4.56 (q, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 2H), 1.35-0.95 (m, 6H), 0.76 (t, 3H). LRMS [M+H] = 555.3
실시예 15
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (실시예 17)와 동일한 프로토콜에 따라, N-펜틸 아민 대신에 (S)-2-아미노헥산-1-올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.34 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (t, 4H), 3.55 (t, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.25-1.09(m, 2H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 569.3.
실시예 16
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 (2E)-3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트
단계 1: (E)-3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴산의 제조
(E)-3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴산을 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)과 동일한 프로토콜에 따라, (E)-에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (실시예 6, 단계 3)로부터 제조하였다.
단계 2: (E)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트의 제조
(E)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, (E)-3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴산 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.84(t, 3H). LRMS [M+H] = 537.3.
실시예 17
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로파노에이트
단계 1: 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로판산의 제조
3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로판산을 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)과 동일한 프로토콜에 따라, 에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (실시예 6)로부터 제조하였다.
단계 2: 2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로판산 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.38 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). LRMS [M+H] = 539.3.
실시예 18
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
벤질 2-(2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세톡시)아세테이트의 제조
벤질 2-(2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세톡시)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 벤질 2-히드록시아세테이트 (상업적으로 입수가능)를 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.73 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.31-1.24(m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 546.3.
실시예 19
2-(디프로필카르바모일)메틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
2-(디프로필아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-(디프로필아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-히드록시-N,N-디프로필아세트아미드 (상업적으로 입수가능)를 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.38 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.27(t, 2H), 3.22 (t, 2H), 1.69-1.46 (m, 6H), 1.35-1.25(m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H] = 539.3
실시예 20
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-히드록시-N,N-디메틸아세트아미드 (상업적으로 입수가능)를 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.28 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.32-1.23(m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 483.3.
실시예 21
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.31 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.55-2.33 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.31-1.24(m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 524.3.
실시예 22
2-히드록시에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
2-히드록시에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-히드록시에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 에탄-1,2-디올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.25 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.30-1.23(m, 2H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.86 (t, 3H). LRMS [M+H] = 442.2.
실시예 23
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 4-(디메틸아미노)부탄-1-올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.26 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 497.3
실시예 24
2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
2-모르폴리노에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-모르폴리노에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-모르폴리노에탄올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.34 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (t, 4H), 3.49 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.33-1.25(m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). LRMS [M+H] = 511.3
실시예 25
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트
단계 1: tert-부틸 4-(2-(2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Tert-부틸 4-(2-(2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능)를 사용하여 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 (실시예 10, 단계 4)으로부터 제조하였다.
단계 2: 2-(피페라진-1-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트의 제조
Tert-부틸 4-(2-(2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1 당량, 이전 단계로부터)를 DCM (0.033M) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (40 당량)로 6시간 동안 처리하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.36 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.27 (t, 4H), 2.97 (t, 4H), 2.93 (t, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 510.3
실시예 26
2-(디메틸아미노)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트
2-(디메틸아미노)에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트의 제조
2-(디메틸아미노)에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-(디메틸아미노)에탄올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.36(d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 485.3
실시예 27
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트의 제조
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트를 2-(피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트 (실시예 25)와 동일한 프로토콜에 따라, 단계 1에서의 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산 대신에 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.40(d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.25 (t, 4H), 2.88 (t, 4H), 2.85 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.4 - 1.25 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 526.3.
실시예 28
2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트
2-모르폴리노에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트의 제조
2-모르폴리노에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-모르폴리노에탄올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.40(d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 527.3
실시예 29
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트의 제조
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트를 2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트 (실시예 8, 단계 6)와 동일한 프로토콜에 따라, 2-히드록시-1-모르폴리노에타논 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세트산 (실시예 8, 단계 5)으로부터 제조하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 540.3
실시예 30
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올
단계 1: 에틸 3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (3)의 제조
둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (1, 상업적으로 입수가능, 1 당량), 에틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (2, 상업적으로 입수가능, 1 당량), 탄산세슘 (1 당량) 및 DMF (1 M)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이 때, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 혼합물에 DCM을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 이스코 크로마토그래피 (0 - 10% MeOH:DCM, 구배)에 의해 정제하여 에틸 3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (3)를 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (4)
THF (0.3 M) 중 LAH (1 당량, 분말)의 슬러리를 둥근 바닥 플라스크에서 제조하고, 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 격렬히 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (3, 이전 단계로부터의 1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 이 때, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다 (이 시간까지 반응이 완결되지 않은 경우에는 추가의 LAH를 첨가하고 반응이 완결될 때까지 교반을 계속하였다). 이어서, 반응 혼합물을 Et2O와 함께 옮기면서 삼각 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 황산나트륨 용액 ~5 mL의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 백색 침전물을 관찰하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 함유하는 프릿을 통해 여과하고, THF 및 Et2O로 세척하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (5)
티오닐 클로라이드 (10 당량)를 0℃에서 DCM (0.1 M) 중 (3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (4, 이전 단계로부터의 1 당량)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, NaOH (1 M, 40 당량) 및 포화 NaHCO3 (수성)의 첨가에 의해 천천히 켄칭하였다. 물질을 분리 깔때기로 옮기고, DCM 3x로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 생성된 조 생성물을 둥근 바닥 플라스크 중 DMF (0.1 M) 중에 용해시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. 이 물질에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1 당량) 및 휘니그 염기 (1.2 당량)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이 때, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 포화 NaCl (수성) 2x 및 물 2x로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 이스코 크로마토그래피 (0 - 10% MeOH:DCM, 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (5)를 고체로서 수득하였다.
단계 4: (S)-tert-부틸 4-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (6)
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(3-((2-아미노-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (5, 이전 단계로부터의 1 당량), 상업적으로 입수가능한 (S)-2-아미노헥산-1-올 (3 당량), 휘니그 염기 (5 당량) 및 DMSO (0.5 M)를 채웠다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 동결시키고, 대부분의 휘발성 물질을 동결건조에 의해 제거하였다. 조 반응 혼합물을 이스코 크로마토그래피 (0 - 10% MeOH (MeOH는 0.7 N NH3을 함유하였음):DCM, 구배)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (6)을 고체로서 수득하였다.
단계 5: 실시예 1- (S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올 (30)
디옥산 중 HCl (4 M, 20 당량)을 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 중 DCM (0.1 M) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (6, 이전 단계로부터의 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 때, MeOH 중 NH3 (0.7 N)을 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. MeOH 중 NH3 (0.7 N)의 첨가 및 진공 하에서의 휘발성 물질의 제거를 2회 더 반복하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 이스코 크로마토그래피 (0 - 20% MeOH (MeOH는 0.7 N NH3을 함유하였음):DCM, 구배)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올 (30)을 고체로서 수득하였다:
1H NMR (CD3OD): δ 7.50 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.1-2.3 (m, 8H), 1.52-1.16 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.83 (s, 3H). LRMS [M+H] = 468.3.
실시예 31
5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민을 실시예 30에 대해 제시된 반응식에 따라 제조하였다. 상업적으로 입수가능한 N-펜틸아민을 단계 4에서의 (S)-2-아미노헥산-1-올 대신에 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.42 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). LRMS [M+H] = 438.3.
실시예 32
5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민을 실시예 30에 대해 제시된 반응식에 따라 제조하였다. 상업적으로 입수가능한 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 단계 1에서의 에틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 대신에 사용하고, 상업적으로 입수가능한 N-펜틸아민을 단계 4에서의 (S)-2-아미노헥산-1-올 대신에 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 6.75 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.93 (s, 3H) 3.61 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.69-2.68 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.89 (s, 3H). LRMS [M+H] = 438.3.
실시예 33
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올을 실시예 30에 대해 제시된 반응식에 따라 제조하였다. 상업적으로 입수가능한 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 단계 1에서의 에틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 대신에 사용하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.49 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.25-2.80 (m, 8H), 1.56-1.18 (m, 4H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). LRMS [M+H] = 468.4.
실시예 34
5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
단계 1: 5-(2-메톡시-5-니트로벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
5-(2-메톡시-5-니트로벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민을 실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트 대신에 2-(브로모메틸)-1-메톡시-4-니트로벤젠 (상업적으로 입수가능)을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
단계 1로부터의 5-(2-메톡시-5-니트로벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (1 당량)을 에탄올 (0.1 M) 중에 용해시켰다. 탄소 상 Pd (10 중량%, 습윤) (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 휘발성 물질을 회전증발기에 의해 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): d 7.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). LRMS[M+1] = 355.2.
검정
화학식 I의 화합물을 톨-유사 수용체 7 효능제로서 그의 능력을 측정하기 위해 검정하였다.
인간 말초 혈액 단핵 세포 검정
화학식 I의 화합물의 생물활성을 임상시험 심사 위원회에 의해 승인된 가이드라인에 따라 독립적 정상 인간 공여자의 패널을 사용하여 인간 말초 혈액 검정 (인간 PBMC)에서 시험하였다. 인간 PBMC는 피콜(Ficoll) 밀도 구배 (지이 헬스케어(GE healthcare) 17-1440-03)를 사용하여 새롭게 말초 혈액으로부터 단리시켰다. 말초 인간 혈액 30-35mL를 50 ml 원추형 튜브에서 피콜 15mL 상에 층상화시키고, 이어서 가속 및 제동 없이 실온에서 30분 동안 1800 rpm (튜브 버킷 상에 바이오해저드 캡을 갖는 에펜도르프(Eppendorf) 원심분리기 5810R)에서 원심분리하였다. 이어서, 연층을 수집하고, 새로운 50 ml 원추형 튜브에 옮기고, 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) 10099-141), 1% Pen-Strep (깁코#15140-122), 1 mM 비 필수 아미노산 (깁코#11140-050), 1 mM 피루브산나트륨 (깁코#11360-070), 2 mM L-글루타민 (깁코#25030-081) 및 1 mM HEPES (깁코#15630-080)로 보충된 RPMI 1640 (캘리포니아주 칼스배드의 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)으로부터의 11875085)으로 이루어진 완전 배지에서 2회 세척하였다. 이어서, 생존 세포를 트리판 블루 스테이닝을 사용하여 계수하고, 96 웰 편평 바닥 플레이트 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) #353070)에서 200 μl 총 부피의 완전 배지 중 웰당 2x105개 세포로 플레이팅하였다. 이어서, 화합물을 100 μM, 3배 희석에서 출발하여 10 포인트 용량 반응 포맷으로 첨가하였다. 음성 대조군 웰은 동등 농도의 DMSO를 수용하였다. 배양물 상청액을 37℃, 5% CO2에서 18-24시간 인큐베이션 후에 수집하고, 추가 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
배양물 상청액 내의 IL-6 수준을 루미넥스 키트(Luminex kit) (바이오라드(Biorad))를 사용하여 측정하였다. 데이터 분석은 그래프패드(GraphPad) (캘리포니아주 샌디에고)로부터의 프리즘(Prism) 소프트웨어를 사용하여 실행하였다. 용량 반응 곡선을 각각의 화합물에 대해 생성하고, EC50 값은 최대 신호의 50%를 제공하는 농도로서 결정하였다.
리포터 유전자 검정
인간 배아 신장 293 (HEK 293) 세포를 인간 TLR7 및 NF-kB-유도 루시페라제 리포터 벡터 (pNifty-루시페라제)로 안정하게 형질감염시켰다. 대조군 검정으로서, pNifty-Luc로 형질감염된 정상 Hek293을 사용하였다. 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 심장 불활성화 FBS, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 2 μg/ml 퓨로마이신 (인비보젠(InvivoGen) #ant-pr-5) 및 5μg/ml 블라스티시딘 (인비트로젠 #46-1120)으로 보충된 DMEM 내에 배양하였다. 브라이트-글로(Bright-Glo)™ 루시페라제 검정 완충제 및 기질은 프로메가(Promega) #E263B 및 #E264B (각각 검정 기질 및 완충제)에 의해 공급되었다. 384 웰 투명-바닥 플레이트는 그라이너 바이오-원(Greiner bio-one) (#789163-G)에 의해 공급되었고, 맞춤 바-코드 플레이트였다.
세포를 384-웰 플레이트에서 50 μl의 최종 부피의 매질 중에서 25,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 (18시간) 배양 후에 플레이트에 부착되도록 하였다. 이어서, 연속 희석된 실험적 및 양성 대조군 화합물을 각각의 웰에 분주하고, 37℃ 및 5% CO2에서 7시간 동안 인큐베이션하였다. DMSO 단독으로 자극된 세포는 또한 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. 인큐베이션 후에, 30 μl의 프리-믹스 검정 완충제 및 기질 완충제를 제조업체의 지침에 따라 각각의 웰에 첨가하였다. 발광 신호는 플레이트당 20초의 통합 시간으로 CLIPR 기계 상에서 판독하였다.
용량 반응 곡선을 각각의 화합물에 대해 생성하고, EC50 값은 최대 신호의 50%를 제공하는 농도로서 결정하였다.
특정 검정 결과
예를 들어, 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타내어진 바와 같이, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 다양한 화합물은 약리학적 특성을 나타낸다. 그러한 실험에서의 EC50 값은 기준선과 최대 반응 사이 중간의 반응을 유발하는 해당 시험 화합물의 농도로 주어진다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 2 μM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 1 μM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 500 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 250 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 100 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 50 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 25 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 10 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. 이러한 EC50 값은 100%로 설정된 레시퀴모드의 활성과 비교하여 수득하였다.
단지 예로서, 화학식 I의 특정 화합물에 의한 TLR-7 자극에 대한 EC50은 표 1에 열거된다.
<표 1>
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이고, 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
Claims (27)
- 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
여기서:
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고;
L2는 -(CH2)m-이고;
L3은 -(CH2)m-이고;
L4는 -(CH2)m-이고;
L5는 -(CH2)m-이고;
L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고;
L9는 -(CH2)m-이고;
R6은 -C4-C6알킬이고;
R7은 -C1-C3알킬이고;
R9는 L1OH이고;
각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
f) -N(R11)2;
g) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
h) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
i) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
j) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
여기서:
R1은 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3은 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4는 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3은 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4는 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1은 -(CH2)m-이고;
L2는 -(CH2)m-이고;
L3은 -(CH2)m-이고;
L4는 -(CH2)m-이고;
L5는 -(CH2)m-이고;
L6은 -(CH2)mO(CH2)m-이고;
L9는 -(CH2)m-이고;
R6은 -C4-C6알킬이고;
R7은 -C1-C3알킬이고;
R9는 L1OH이고;
각각의 R11은 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12는
k) -N(R11)2;
l) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬;
m) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
n) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
또는
o) 비치환된 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화합물.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3이 H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4가 H, -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
여기서 R4가 H인 경우에, R3이 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이거나;
또는 R3이 H인 경우에, R4가 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1이 -CH2-이고;
L2가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L3이 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고;
L4가 -CH2-이고,
L5가 -CH2CH2-이고,
L6이 -(CH2)2O(CH2)2-이고;
L9가 -CH2CH2CH2CH2-이고;
R6이 -C4알킬 또는 -C5알킬이고;
R7이 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R9가 L1OH이고;
각각의 R11이 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12가
a) -N(R11)2;
b) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
c) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
d) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
e) 비치환된 페닐이고;
각각의 m이 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
화합물. - 제3항에 있어서,
R1이 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3이 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4가 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1이 -CH2-이고;
L2가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L3이 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고;
L4가 -CH2-이고,
L5가 -CH2CH2-이고,
L6이 -(CH2)2O(CH2)2-이고;
L9가 -CH2CH2CH2CH2-이고;
R6이 -C4알킬 또는 -C5알킬이고;
R7이 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R9가 L1OH이고;
각각의 R11이 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12가
f) -N(R11)2;
g) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
h) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
i) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
j) 비치환된 페닐이고;
각각의 m이 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
화합물. - 제3항에 있어서,
R1이 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3이 -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
R4가 -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 또는 -L2C(=O)OL3R12이고;
L1이 -CH2-이고;
L2가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L3이 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고;
L4가 -CH2-이고,
L5가 -CH2CH2-이고,
L6이 -(CH2)2O(CH2)2-이고;
L9가 -CH2CH2CH2CH2-이고;
R6이 -C4알킬 또는 -C5알킬이고;
R7이 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R9가 L1OH이고;
각각의 R11이 독립적으로 -C1-C3알킬로부터 선택되고;
R12가
k) -N(R11)2;
l) 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐;
m) =O로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬;
n) C1-C3알킬 또는 -C(=O)OR7로 치환된 피페라지닐;
또는
o) 비치환된 페닐이고;
각각의 m이 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6이고;
R3이 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고, R4가 H이거나;
또는 R3이 H이고, R4가 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고;
R6이 -C4-C6알킬이고;
L2가 -(CH2)m-이고;
L4가 -(CH2)m-이고;
R12가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m이 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6이고;
R3이 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고, R4가 H이거나;
또는 R3이 H이고, R4가 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고;
R6이 -C4-C6알킬이고;
L2가 -(CH2)m-이고;
L4가 -(CH2)m-이고;
R12가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m이 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6이고;
R3이 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고, R4가 H이거나;
또는 R3이 H이고, R4가 -L2C(=O)OL4C(=O)R12이고;
R6이 -C5알킬이고;
L2가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L4가 -CH2-이고,
R12가 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6이고;
R3이 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고, R4가 H이거나;
또는 R3이 H이고, R4가 -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12이고;
R6이 -C5알킬이고;
L2가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L4가 -CH2-이고,
R12가 비치환된 피페라지닐 또는 비치환된 모르폴리닐인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3이 H이고, R4가 -L4R12이거나;
또는 R3이 -L4R12이고, R4가 H이고;
L1이 -(CH2)m-이고;
L4가 -(CH2)m-이고;
R6이 -C4-C6알킬이고;
R9가 L1OH이고;
R12가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 m이 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -NHR6 또는 -NHCHR6R9이고;
R3이 H이고, R4가 -L4R12이거나;
또는 R3이 -L4R12이고, R4가 H이고;
L1이 -(CH2)-이고;
L4가 -(CH2)-이고;
R6이 -C4알킬 또는 -C5알킬이고;
R9가 L1OH이고,
R12가 비치환된 피페라지닐인
화합물. - 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
2-(디메틸아미노)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트;
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트;
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
에틸 3-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
(S)-2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-2-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트;
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 (2E)-3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트;
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(디프로필카르바모일)메틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-히드록시에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)아세테이트;
2-(디메틸아미노)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-(피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-(모르폴린-4-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(3-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-메톡시페녹시)아세테이트;
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올;
5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 및
5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민. - 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페녹시)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(3-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트;
2-모르폴리노-2-옥소에틸 2-(4-((2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트; 및
2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸 3-(4-{[2-아미노-4-(펜틸아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]메틸}-3-메톡시페닐)프로파노에이트. - 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올;
5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-2-((2-아미노-5-(2-메톡시-5-(피페라진-1-일메틸)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올; 및
5-(5-아미노-2-메톡시벤질)-N4-펜틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민. - 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제17항에 있어서, 질환이 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암인 용도.
- 제17항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스인 용도.
- 제17항에 있어서, 질환 또는 상태가 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종인 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, TLR7 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 질환이 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암인 방법.
- 제21항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스인 방법.
- 제21항에 있어서, 질환 또는 상태가 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 의학적 치료 방법은 TLR7 수용체 활성과 연관된 질환을 치료하기 위한 것이고, 여기서 질환은 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 세포-증식성 질환 또는 암인 화합물.
- 제25항에 있어서, 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 방광암, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV, 간염, C형 간염 또는 루푸스인 화합물.
- 제25항에 있어서, 질환 또는 상태가 B형 간염, C형 간염, 결장직장암 또는 간세포성 암종인 화합물.
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