JP2017514839A - Toll様受容体7アゴニストとしての化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる2014年5月01日出願の米国特許仮出願第61,987,314号の利益を主張する。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−(CH2)m−であり、L2は−(CH2)m−であり、L3は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、L5は−(CH2)m−であり、L6は−(CH2)mO(CH2)m−であり、L9は−(CH2)m−であり、R6は−C4〜C6アルキルであり、R7は−C1〜C3アルキルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
式中、
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−(CH2)m−であり、L2は−(CH2)m−であり、L3は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、L5は−(CH2)m−であり、L6は−(CH2)mO(CH2)m−であり、L9は−(CH2)m−であり、R6は−C4〜C6アルキルであり、R7は−C1〜C3アルキルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−CH2−であり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L3は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、L5は−CH2CH2−であり、L6は−(CH2)2O(CH2)2−であり、L9は−CH2CH2CH2CH2−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R7はメチル、エチルまたはプロピルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−CH2−であり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L3は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、L5は−CH2CH2−であり、L6は−(CH2)2O(CH2)2−であり、L9は−CH2CH2CH2CH2−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R7はメチル、エチルまたはプロピルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−CH2−であり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L3は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、L5は−CH2CH2−であり、L6は−(CH2)2O(CH2)2−であり、L9は−CH2CH2CH2CH2−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R7はメチル、エチルまたはプロピルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、
R6は−C4〜C6アルキルであり、
L2は−(CH2)m−であり、
L4は−(CH2)m−であり、
R12は独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、
R6は−C4〜C6アルキルであり、L2は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、
R12は独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、
R6は−C5アルキルであり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、
R12は非置換ピペラジニルまたは非置換モルホリニルである。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、
R6は−C5アルキルであり、
L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、
L4は−CH2−であり、
R12は非置換ピペラジニルまたは非置換モルホリニルである。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はHであり、かつR4は−L4R12であり、
またはR3は−L4R12であり、かつR4はHであり、
L1は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、R6は−C4〜C6アルキルであり、R9はL1OHであり、
R12は独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はHであり、かつR4は−L4R12であり、
またはR3は−L4R12であり、かつR4はHであり、
L1は−(CH2)−であり、L4は−(CH2)−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R9はL1OHであり、
R12は非置換ピペラジニルである。
2−(ジメチルアミノ)エチル4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート;
2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート;
メチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
エチル3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート;
メチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)プロパノエート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル3−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル3−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエート;
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル(2E)−3−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェニル)プロパ−2−エノエート;
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェニル)プロパノエート;
2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ジプロピルカルバモイル)メチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−ヒドロキシエチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
4−(ジメチルアミノ)ブチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(モルホリン−4−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ピペラジン−1−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ジメチルアミノ)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−(ピペラジン−1−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−(モルホリン−4−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール;
5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール、および
5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン。
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、および
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)プロパノエート。
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール;
5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール、および
5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン。
本明細書では「アルキル」という用語は、飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。ある特定の実施形態において、そのようなアルキル基は場合によって置換されている。本明細書では、「C1〜C3アルキル」、「C1〜C4アルキル」、「C1〜C5アルキル」、「C1〜C6アルキル」、「C1〜C7アルキル」、および「C1〜C8アルキル」という用語は、それぞれ炭素原子を少なくとも1個含み、多くても3、4、5、6、7または8個しか含まないアルキル基を指す。別段の指定がない場合、アルキル基はC1〜C6アルキルが一般的である。本明細書ではアルキル基は限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
Toll様受容体7(TLR7)のアゴニストである化合物およびそれらの医薬組成物が本明細書で提供される。また、TLR7活性に関連した疾患および/または障害を治療するための化合物、医薬組成物および方法でもある。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−(CH2)m−であり、L2は−(CH2)m−であり、L3は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、L5は−(CH2)m−であり、L6は−(CH2)mO(CH2)m−であり、L9は−(CH2)m−であり、R6は−C4〜C6アルキルであり、R7は−C1〜C3アルキルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
式(I)およびその部分式の化合物を調製するための一般手順については、以下に実施例で記載されている。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基が最終生成物において望まれている場合、これらの基が反応に不必要に関与することを避けるために、これらの基を保護することができる。標準実施方法(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991を参照のこと)に従って、通常の保護基を使用することができる。
免疫系が外来抗原に曝露されると、先天性免疫系と後天性免疫系の両方の協調した相互作用を特徴とする防御応答を始動させることによって応答する。これらの相互依存的な2つの系は、速度(先天性系が寄与)と特異性(適応系が寄与)という相互排他的な2つの要件を満たす。
TLR7はヒト染色体Xp22に位置し、TLR7配列は27N末端LRRを含む1049(aa)タンパク質(分子量計算値121kDa)をコードする。TLR7はTLR8およびTLR9と最も密接に関連し、それぞれ全体の(aa)配列同一性が43%および36%である。
式(I)、式(Ia)および式(Ib)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および異性体の治療的使用では、そのような化合物の治療有効量を単独でまたは医薬組成物の一部分として投与する。したがって、そのような医薬組成物は、式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは添加剤を含む。さらに、そのような化合物および組成物を単独でまたは1種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与する。そのような化合物および組成物の投与方法としては、経口投与、直腸投与、非経口投与、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入投与、鼻腔内投与、局所投与、点眼または点耳が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、別個の剤形として経口投与され、そのような剤形としては、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けしたシロップ剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤、食用フォーム剤またはホイップ剤、および水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含めて、様々な経路で非経口投与されるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は経皮投与される。そのような経皮剤形は「リザーバー型」または「マトリックス型」貼付剤を含み、皮膚に適用し、所望量の式(I)の化合物を浸透させるために特定の時間着けておく。単に例示として、そのような経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物と場合によって担体とが入っているリザーバー、場合によって化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形をとる。他の実施形態において、マトリックス型経皮製剤が使用される。
ある特定の実施形態において、式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤またはクリーム剤の形をした、式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用に適した製剤は、水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤であり、点眼用の製剤は水溶液剤である。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝剤および保存剤を場合によって含む。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、本明細書に記載されるTLR7活性に関連した疾患および/または障害の1つまたは複数を治療するために(追加の治療剤を用いることなく)単独で投与される。
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−(CH2)m−であり、L2は−(CH2)m−であり、L3は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、L5は−(CH2)m−であり、L6は−(CH2)mO(CH2)m−であり、L9は−(CH2)m−であり、R6は−C4〜C6アルキルであり、R7は−C1〜C3アルキルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1が−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3がH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4がH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1が−(CH2)m−であり、L2が−(CH2)m−であり、L3が−(CH2)m−であり、L4が−(CH2)m−であり、L5が−(CH2)m−であり、L6が−(CH2)mO(CH2)m−であり、L9が−(CH2)m−であり、R6が−C4〜C6アルキルであり、R7が−C1〜C3アルキルであり、R9がL1OHであり、R11がそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12が
a)−N(R11)2、
b)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
e)非置換フェニル
であり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される
式(I)の化合物。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−CH2−であり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L3は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、L5は−CH2CH2−であり、L6は−(CH2)2O(CH2)2−であり、L9は−CH2CH2CH2CH2−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R7はメチル、エチルまたはプロピルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−CH2−であり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L3は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、L5は−CH2CH2−であり、L6は−(CH2)2O(CH2)2−であり、L9は−CH2CH2CH2CH2−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R7はメチル、エチルまたはプロピルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−CH2−であり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L3は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、L5は−CH2CH2−であり、L6は−(CH2)2O(CH2)2−であり、L9は−CH2CH2CH2CH2−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R7はメチル、エチルまたはプロピルであり、R9はL1OHであり、R11はそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、
R6は−C4〜C6アルキルであり、
L2は−(CH2)m−であり、
L4は−(CH2)m−であり、
R12は独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、
R6は−C4〜C6アルキルであり、L2は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、
R12は独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、
R6は−C5アルキルであり、
L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、
L4は−CH2−であり、
R12は非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニルである。
R1は−NHR6であり、
R3は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、かつR4はHであり、
またはR3はHであり、かつR4は−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、
R6は−C5アルキルであり、L2は−CH2−または−CH2CH2−であり、L4は−CH2−であり、
R12は非置換ピペラジニルまたは非置換モルホリニルである。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はHであり、かつR4は−L4R12であり、
またはR3は−L4R12であり、かつR4はHであり、
L1は−(CH2)m−であり、L4は−(CH2)m−であり、R6は−C4〜C6アルキルであり、R9はL1OHであり、
R12は独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される。
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はHであり、かつR4は−L4R12であり、
またはR3は−L4R12であり、かつR4はHであり、
L1は−(CH2)−であり、L4は−(CH2)−であり、R6は−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、R9はL1OHであり、
R12は非置換ピペラジニルである。
2−(ジメチルアミノ)エチル4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート;2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート;メチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;エチル3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート;メチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセテート;2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート;2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)プロパノエート;(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル3−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート;(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル3−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエート;2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル(2E)−3−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェニル)プロパ−2−エノエート;2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェニル)プロパノエート;2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(ジプロピルカルバモイル)メチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;2−ヒドロキシエチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;4−(ジメチルアミノ)ブチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(モルホリン−4−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(ピペラジン−1−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;2−(ジメチルアミノ)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;2−(ピペラジン−1−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;2−(モルホリン−4−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール;5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン、(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール、および5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン。
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート;2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、および2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)プロパノエート。
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール;5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン、(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール、および5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン。
以下の実施例は、ある特定の例示的な式(I)の化合物の調製を示す。表1に、これらの例示的な化合物を使用して得られたヒトTLR7 EC50(nM)値を示す。
メチル 3−メトキシ−4−メトキシベンゾエート(市販、1.0当量)をクロロホルム(0.1M)に溶解し、N−ブロモコハク酸イミド(1.1当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN、触媒量)で処理した。反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をISCO(シリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固体のメチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートを得た。
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(市販、1当量)をNMP(0.1M)に溶解し、N2下に室温で撹拌した。炭酸カリウム(1当量)を添加し、続いてメチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(前ステップ、1当量)を添加すると、懸濁液が得られた。反応物を室温で18時間撹拌し、LCMSによって、メチル 4−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエートへの変換が完了したことがわかる。N−ペンチルアミン(2当量)を添加し、続いて炭酸カリウム(1当量)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、ISCOクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固体の表題生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.53 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.73 (t, 3H).LRMS [M+H]=398.2。
メチル 4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート(1当量、実施例1)をTHF−メタノール(5:1、1M)に懸濁し、2N NaOH(10当量)で処理した。反応物を65℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).LRMS [M+H]=384.2。
4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシ安息香酸(前ステップ、1当量)をDMF(0.2M)に溶解し、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン(EDC、2当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、2当量)で処理した。5分後、2−(ジメチルアミノ)エチルアルコール(5当量)を添加し、反応混合物を50℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、内容物を等容積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、クロロホルム中の30%イソプロパノールで抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLCで精製して、白色固体の表題化合物を得た。1H NMR (CD3OD): δ7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).LRMS [M+H]=455.3。
実施例2、ステップ2と同じプロトコルに従って、4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシ安息香酸(実施例2、ステップ1)および2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エタノールから2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル 4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).LRMS [M+H]=499.3。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(実施例1、ステップ1)と同じプロトコルに従って、メチル 3−メトキシ−4−メチルベンゾエートの代わりにメチル 4−メトキシ−3−メチルベンゾエートを使用して、メチル 3−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゾエートを調製した。
実施例1、ステップ2と同じプロトコルに従って、メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートの代わりにメチル 3−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゾエート(前ステップ)を使用して、メチル 3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンゾエートを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.90 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).LRMS [M+H]=398.2。
2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)アセトニトリル(市販、1.0当量)を四塩化炭素(0.1M)に溶解し、N−ブロモコハク酸イミド(1.1当量)および過酸化ベンゾイル(触媒量)で処理した。反応混合物を、200Wのフラッドライト照射下において還流状態で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をISCO(シリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固体の2−(3−(ブロモメチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た。
実施例1、ステップ2と同じプロトコルに従って、メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートの代わりに2−(3−(ブロモメチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(前ステップ)を使用して、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリルを調製した。LRMS [M+H]=379.2。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(前ステップから)をEtOH:4N NaOH(v/v=1:2、0.1M)に懸濁した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。1N HClを用いて中和した後、濾過により、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)酢酸を白色固体として回収した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(d-DMSO): δ 7.38(d, 1H), 7.25(br s, 2H), 7.19(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.17(d, 1H), 5.50(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.52-3.42(m, 2H), 3.38(s, 2H), 1.50-1.43(m, 2H), 1.29-1.20(m, 2H), 1.16-1.07(m, 2H), 0.82(t, 3H).LRMS [M+H]=398.2。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)酢酸(1当量、前ステップ)のトルエンおよびメタノール(9:1v/v、1M)懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2N、ジエチルエーテル溶液、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製物をISCO(シリカゲルカラム)で精製して、白色固体の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3): δ7.23 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).LRMS [M+H]=412.2。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(実施例1、ステップ1)と同じプロトコルに従って、メチル 3−メトキシ−4−メトキシベンゾエートの代わりに4−ブロモ−1−メトキシ−2−メチルベンゼン(市販)を使用して、4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−メトキシベンゼンを調製した。
実施例1、ステップ2と同じプロトコルに従って、メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートの代わりに4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−メトキシベンゼン(前ステップ)を使用して、5−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンを調製した。
5−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(前ステップ、1当量)、(E)−エチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アクリレート(1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.1当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Sphos、0.2当量)およびK3PO4(2当量)を4:1 n−ブタノール:水(0.1M)に溶解した。N2で脱気した後、容器を封止し、100℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を等容積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLCで精製して、白色固体の表題化合物を得た。
(E)−エチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリレート(前ステップ、1当量)および10%炭素担持パラジウム(0.1当量)をエタノール(0.1M)に懸濁した。混合物をH2雰囲気下で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をISCO(DCM−EtOAc、シリカゲル)で精製して、白色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3 ): δ7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.28-1.18(m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).LRMS [M+H]=440.3
4−ヨード−1−メトキシ−2−メチルベンゼン(市販、1当量)およびエチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(2当量)のDMF(0.3M)溶液に、Cu粉末(3当量)を添加した。反応スラリーを80℃に1.5日間加熱し、飽和NaH2PO4(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。
エチル 2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)アセテート(前ステップから)をCCl4(0.3M)に溶解した。NBS(1.0当量)およびAIBN(0.05当量)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。それを室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油を得た。市販の4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(1.0当量)およびCs2CO3(1.3当量)のDMF溶液に、上記の油(1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。それを水でクエンチし、10%MeOH/DCM(v/v)で抽出した。有機抽出液を合わせて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物を得た。
エチル 2−(3−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセテート(前ステップから)の水/MeOH(1:1 v/v、0.3M)溶液に、LiOH(1.4当量)を添加し、室温でを10分間撹拌した。それを1N HCl(1.0当量)でクエンチした。溶液を濃縮し、残渣を粗製のまま次の反応に使用した。上記の残渣のNMP(0.1M)溶液に、ペンチルアミン(3.0当量)を添加した。溶液を100℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、逆相HPLC精製にかけて、白色固体の2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸を得た。
実施例2、ステップ2と同じプロトコルに従って、メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセテート(前ステップ)およびメタノールからメチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセテートを調製した。1H NMR (CD3OD-CDCl3): δ7.53 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).LRMS [M+H]=448.2。
4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(市販、1当量)をDCM(0.4M)に溶解し、m−CPBA(2.4当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、LCMS分析によって監視した。過剰量のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。等容積の1:1 2N NaOHおよびメタノールを添加した後、混合物を30分間撹拌し、1N HClおよびNaHCO3水溶液を用いてpH7〜8に中和し、次いでDCMで抽出し、濃縮した。粗製物をISCO(酢酸エチル/ヘキサン、シリカゲル)で精製して、表題生成物を得た。
4−メトキシ−3−メチルフェノール(前ステップ、1当量)をDMF(0.5M)に溶解し、炭酸セシウム(2.5当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、LCMS分析によって監視した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をISCO(酢酸エチル/ヘキサン、シリカゲル)で精製して、表題化合物を得た。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(実施例1、ステップ1)と同じプロトコルに従って、メチル 3−メトキシ−4−メトキシベンゾエートの代わりに2−(4−メトキシ−3−メチルフェノキシ)アセトニトリル(前ステップ)を使用して、2−(3−(ブロモメチル)−4−メトキシフェノキシ)アセトニトリルを調製した。
実施例1、ステップ2と同じプロトコルに従って、メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートの代わりに2−(3−(ブロモメチル)−4−メトキシフェノキシ)アセトニトリルを使用して、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセトニトリルを調製した。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)酢酸(実施例5、ステップ3)と同じプロトコルに従って、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリルの代わりに2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセトニトリル(前ステップ)を使用して、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸を調製した。
実施例2、ステップ2と同じプロトコルに従って、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(前ステップ)と2−(ジメチルアミノ)エチルアルコールの代わりに2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンとから2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.35 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=541.3。
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート(実施例2、ステップ2)と同じプロトコルに従って、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)酢酸(実施例5、ステップ3)および2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンから2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.28 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.30-1.22(m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=525.3。
4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(実施例1、ステップ1)と同じプロトコルに従って、メチル 3−メトキシ−4−メトキシベンゾエートの代わりに4−ブロモ−2−メトキシ−1−メチルベンゼン(市販)を使用して、4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼンを調製した。
実施例1、ステップ2と同じプロトコルに従って、メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートの代わりに4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼン(前ステップ)を使用して、5−(4−ブロモ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンを調製した。
5−(4−ブロモ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(前ステップ、1当量)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(1.2当量)、PdCl2(dppf)(0.1当量)、KF(1N溶液、3当量)をDMSO(0.2M)に添加した。容器を封止し、130℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、次いで逆相分取HPLCで精製して、褐色固体の表題化合物を得た。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)酢酸(実施例5、ステップ3)と同じプロトコルに従って、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリルの代わりに2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(前ステップ)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸を調製した。
実施例2、ステップ2と同じプロトコルに従って、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(前ステップ)および2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンから2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.25 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.30-1.23(m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=525.3
(E)−エチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリレート(実施例6、ステップ3)と同じプロトコルに従って、5−(4−ブロモ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例10、ステップ2)から(E)−エチル 3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アクリレートを調製した。
(E)−エチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリレート(実施例6、ステップ4)と同じプロトコルに従って、(E)−エチル 3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アクリレート(前ステップ)からエチル 3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエートを調製した。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)と同じプロトコルに従って、エチル 3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエート(前ステップ)から3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパン酸を調製した。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパン酸(前ステップ)から2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.36 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (t, 4H), 3.56-3.41 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.34-1.25(m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).LRMS [M+H]=539.3
メチル 4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート(実施例1)と同じプロトコルに従って、N−ペンチルアミンの代わりに(S)−2−アミノヘキサン−1−オール(市販)を使用し、メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエートの代わりに4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼン(実施例10、ステップ1)を使用して、(S)−2−((2−アミノ−5−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オールを調製した。
(E)−エチル 3−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アクリレート(実施例11、ステップ1〜4)と同じプロトコルに従って、5−(4−ブロモ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンの代わりに(S)−2−((2−アミノ−5−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール(前ステップ)を使用して、(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエートを調製した。1H NMR (CDCl3): δ7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.54-3.29 (m, 6H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.40-0.85 (m, 6H), 0.75 (m, 3H).LRMS [M+H]=569.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート(実施例10)と同じプロトコルに従って、N−ペンチルアミンの代わりに(S)−2−アミノヘキサン−1−オール(市販)を使用して、(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD) δ7.50 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14(m, 2H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).LRMS [M+H]=555.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート(実施例9)と同じプロトコルに従って、N−ペンチルアミンの代わりに(S)−2−アミノヘキサン−1−オール(市販)を使用して、(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CDCl3): δ7.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.89 (d, 1H), 4.56 (q, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 2H), 1.35-0.95 (m, 6H), 0.76 (t, 3H).LRMS [M+H]=555.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート(実施例17)と同じプロトコルに従って、N−ペンチルアミンの代わりに(S)−2−アミノヘキサン−1−オール(市販)を使用して、(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.34 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (t, 4H), 3.55 (t, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.25-1.09(m, 2H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).LRMS [M+H]=569.3。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)と同じプロトコルに従って、(E)−エチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリレート(実施例6、ステップ3)から(E)−3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリル酸を調製した。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、(E)−3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリル酸(前ステップ)から(E)−2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリレートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.84(t, 3H).LRMS [M+H]=537.3。
2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)と同じプロトコルに従って、エチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート(実施例6)から3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパン酸を調製した。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパン酸(前ステップ)から2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエートを調製した。1H NMR (CDCl3 ): δ7.38 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).LRMS [M+H]=539.3。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりにベンジル 2−ヒドロキシアセテート(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)からベンジル 2−(2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセトキシ)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.73 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.31-1.24(m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=546.3。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−ヒドロキシ−N,N−ジプロピルアセトアミド(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)から2−(ジプロピルアミノ)−2−オキソエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.38 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.27(t, 2H), 3.22 (t, 2H), 1.69-1.46 (m, 6H), 1.35-1.25(m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) ), 0.88 (t, 6H).LRMS [M+H]=539.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミド(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)から2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.28 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.32-1.23(m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=483.3。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)から2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.31 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.55-2.33 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.31-1.24(m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=524.3。
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりにエタン−1,2−ジオール(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)から2−ヒドロキシエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD) δ7.25 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.30-1.23(m, 2H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).LRMS [M+H]=442.2。
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに4−(ジメチルアミノ)ブタン−1−オール(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)から4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.26 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=497.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−モルホリノエタノール(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)から2−モルホリノエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.34 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (t, 4H), 3.49 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.33-1.25(m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).LRMS [M+H]=511.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりにtert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(市販)を使用して、2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(実施例10、ステップ4)からtert−ブチル 4−(2−(2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセトキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを調製した。
tert−ブチル 4−(2−(2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセトキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1当量、前ステップ)をDCM(0.033M)に溶解し、室温で6時間、TFA(40当量)で処理した。DCMを真空下で除去し、残渣を逆相分取HPLC(ACN/水)で精製して、白色粉末の生成物を得た。1H NMR (CD3OD) δ7.36 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.27 (t, 4H), 2.97 (t, 4H), 2.93 (t, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=510.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−(ジメチルアミノ)エタノール(市販)を使用して、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)から2−(ジメチルアミノ)エチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.36(d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=485.3
2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート(実施例25)と同じプロトコルに従って、ステップ1における2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸の代わりに2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)を使用して、2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.40(d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.25 (t, 4H), 2.88 (t, 4H), 2.85 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.4 - 1.25 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=526.3。
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−モルホリノエタノール(市販)を使用して、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)から2−モルホリノエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD): δ7.40(d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=527.3
2−モルホリノ−2−オキソエチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート(実施例8、ステップ6)と同じプロトコルに従って、2−ヒドロキシ−1−モルホリノエタノンの代わりに2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール(市販)を使用して、2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)酢酸(実施例8、ステップ5)から2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテートを調製した。1H NMR (CD3OD) δ7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS [M+H]=540.3
丸底フラスコに、4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(1、市販、1当量)、エチル 3−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゾエート(2、市販、1当量)、炭酸セシウム(1当量)およびDMF(1M)を投入した。反応混合物を室温で18時間撹拌したままにした。この段階で、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物に、EtOAcを添加し、溶媒を真空下で除去した。この混合物に、DCMを添加し、溶媒を真空下で除去した。次いで、粗反応混合物をISCOクロマトグラフィー(0−10% MeOH:DCM、グラジエント)で精製して、固体のエチル 3−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンゾエート(3)を得た。
LAH(1当量、粉末)のTHF(0.3M)スラリーを丸底フラスコ中で調製し、0℃に冷却し、15分間激しく撹拌した。この混合物に、エチル 3−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンゾエート(3、1当量、前ステップ)を少量ずつ添加した。この段階で、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で4時間撹拌したままにした(反応がこの時点までに完了していない場合、LAHを追加し、反応が完了するまで撹拌を継続した)。次いで、反応混合物を、Et2Oを用いて移しながら三角フラスコに移した。混合物を0℃に冷却し、激しく撹拌した。次いで、約5mLの飽和硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによって、反応をクエンチした。次いで、白色沈殿物が認められ、混合物をセライトを含むフリットで濾過し、THFおよびEt2Oで洗浄した。次いで、揮発性物質を真空下で除去し、この材料を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
DCM(0.1M)中の(3−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)メタノール(4、1当量、前ステップ)が入っている丸底フラスコに0℃で、塩化チオニル(10当量)を添加した。次いで、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で4時間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を冷却して0℃に戻し、NaOH(1M、40当量)および飽和NaHCO3(水溶液)を添加することによってゆっくりとクエンチした。この材料を分液漏斗に移し、DCMで3回洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。次いで、得られた粗生成物を、丸底フラスコ中のDMF(0.1M)に溶解し、さらに精製することなく使用した。この材料に、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(1当量)およびヒューニッヒ塩基(1.2当量)を添加し、室温で18時間撹拌したままにした。この段階で、反応混合物をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、飽和NaCl(水溶液)で2回、および水で2回洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。粗反応混合物をISCOクロマトグラフィー(0−10% MeOH:DCM、グラジエント)で精製して、固体のtert−ブチル 4−(3−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5)を得た。
丸底フラスコに、tert−ブチル 4−(3−((2−アミノ−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5、1当量、前ステップ)、市販の(S)−2−アミノヘキサン−1−オール(3当量)、ヒューニッヒ塩基(5当量)およびDMSO(0.5M)を投入した。反応混合物を120℃に加熱し、18時間撹拌したままにした。この段階で、反応混合物を室温まで放冷し、水を添加した。次いで、この混合物を冷凍し、揮発性物質の大部分を凍結乾燥により除去した。粗反応混合物をISCOクロマトグラフィー(0−10% MeOH(MeOHは0.7N NH3を含む):DCM、グラジエント)で精製して、固体の(S)−tert−ブチル 4−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(6)を得た。
ジオキサン中HCl(4M、20当量)を、丸底フラスコ中の(S)−tert−ブチル 4−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(6、1当量、前ステップ)のDCM(0.1M)溶液に0℃で添加した。次いで、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この段階で、MeOH中のNH3(0.7N)を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空下で除去した。MeOH中のNH3(0.7N)の添加および揮発性物質の真空下での除去をもう2回繰り返した。次いで、粗反応混合物をISCOクロマトグラフィー(0−20% MeOH(MeOHは0.7N NH3を含む):DCM、グラジエント)で精製して、固体の(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール(30)を得た。1H NMR (CD3OD): δ7.50 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.1-2.3 (m, 8H), 1.52-1.16 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.83 (s, 3H).LRMS [M+H]=468.3。
ステップ1の5−(2−メトキシ−5−ニトロベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(1当量)をエタノール(0.1M)に溶解した。炭素担持Pd(10重量%、湿潤品)(0.1当量)を添加した。反応物をH2雰囲気下で2時間撹拌した。固形物を濾別し、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0−10% メタノール/DCM)で精製して、無色油の5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。1H NMR (CDCl3): d 7.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).LRMS[M+1]=355.2。
式(I)の化合物のToll様受容体7アゴニストとしての能力を測定するアッセイを行った。
式(I)の化合物の生物活性を、施設審査委員会によって承認されたガイドラインに従って、独立した正常なヒトドナーのパネルを使用してヒト末梢血アッセイ(ヒトPBMC)で試験した。Ficoll密度勾配(GE healthcare、17−1440−03)を使用して、新鮮な末梢血からヒトPBMCを単離した。50mlのコニカルチューブ中、30〜35mLのヒト末梢血を15mLのFicollに重層し、続いて室温で30分間、加速もブレーキもかけず、1800rpm(バイオハザードキャップをチューブバケット上に備えたEppendorf Centrifuge 5810R)で遠心した。次いで、バフィー層を回収し、新たな50mlコニカルチューブに移し、10%熱不活化ウシ胎仔血清(Gibco 10099−141)、1%Pen−Strep(Gibco♯15140−122)、1mM非必須アミノ酸(Gibco♯11140−050)、1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco♯11360−070)、2mM L−グルタミン(Gibco♯25030−081)、および1mM HEPES(Gibco♯15630−080)を補充したRPMI 1640(11875085、Invitrogen Corporation(Carlsbad、California))からなる完全培地で2回洗浄した。次いで、トリパンブルー染色を利用して、生細胞を計数し、96ウェル平底プレート(Becton Dickinson ♯353070)中、全容積200lの完全培地に1ウェル当たり2×105細胞で播種した。次いで、3倍希釈系列で100μMから開始する10点用量応答形式にて、化合物を添加した。ネガティブコントロールウェルには、等濃度のDMSOを添加した。37℃で5% CO2下に18〜24時間インキュベーションした後、培養上清を回収し、次に使用するまで−20℃で保存した。
ヒト胎児由来腎臓293(HEK 293)細胞に、ヒトTLR7およびNF−kB駆動ルシフェラーゼレポーターベクター(pNifty−ルシフェラーゼ)を安定的に形質移入した。コントロールアッセイとして、pNifty−Lucを形質移入された正常なHek293を使用した。2mM L−グルタミン、10%熱不活化FBS、1%ペニシリンおよびストレプトマイシン、2μg/mlピューロマイシン(InvivoGen ♯ant−pr−5)、および5μg/mlのブラストサイジン(Invitrogen ♯46−1120)を補充したDMEM中で、細胞を培養した。Bright−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイバッファーおよび基質は、Promega ♯E263Bおよび♯E264B(それぞれ、アッセイ基質およびバッファー)によって供給された。384ウェルの透明底プレートは、Greiner bio−one(♯789163−G)によって供給されたものであり、カスタムバーコード付きプレートであった。
様々な式(I)の化合物は遊離形または薬学的に許容される塩の形で、例えば、本出願に記載されたインビトロ試験によって示される薬理学的特性を示す。これらの実験におけるEC50値は、ベースライン応答と最大応答との間の中間の応答を誘発する該当する被験化合物の濃度として示されている。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜2μMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜1μMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜500nMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜250nMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜100nMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜50nMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜25nMの範囲のEC50値を有する。他の例では、式(I)の化合物は1nM〜10nMの範囲のEC50値を有する。そのようなEC50値は、100%に設定したレシキモドの活性と比較して得られる。
Claims (27)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−(CH2)m−であり、
L2は−(CH2)m−であり、
L3は−(CH2)m−であり、
L4は−(CH2)m−であり、
L5は−(CH2)m−であり、
L6は−(CH2)mO(CH2)m−であり、
L9は−(CH2)m−であり、
R6は−C4〜C6アルキルであり、
R7は−C1〜C3アルキルであり、
R9はL1OHであり、
R11はそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
f)−N(R11)2、
g)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
h)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
i)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
j)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される]。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
R1は−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4はH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)R7、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1は−(CH2)m−であり、
L2は−(CH2)m−であり、
L3は−(CH2)m−であり、
L4は−(CH2)m−であり、
L5は−(CH2)m−であり、
L6は−(CH2)mO(CH2)m−であり、
L9は−(CH2)m−であり、
R6は−C4〜C6アルキルであり、
R7は−C1〜C3アルキルであり、
R9はL1OHであり、
R11はそれぞれ独立してHまたは−C1〜C3アルキルから選択され、
R12は
k)−N(R11)2、
l)独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、
m)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
n)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、または
o)非置換フェニル
であり、
mはそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される]。 - R1が−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3がH、−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4がH、−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
ただし、R4がHであるとき、R3は−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
あるいはR3がHであるとき、R4は−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1が−CH2−であり、
L2が−CH2−または−CH2CH2−であり、
L3が−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、
L4が−CH2−であり、
L5が−CH2CH2−であり、
L6が−(CH2)2O(CH2)2−であり、
L9が−CH2CH2CH2CH2−であり、
R6が−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、
R7がメチル、エチルまたはプロピルであり、
R9がL1OHであり、
R11がそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12が
a)−N(R11)2、
b)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
c)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
d)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
e)非置換フェニル
であり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3が−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4が−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12、−CF2C(=O)OR7、−C(=O)OR7、−N(R11)2または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1が−CH2−であり、
L2が−CH2−または−CH2CH2−であり、
L3が−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、
L4が−CH2−であり、
L5が−CH2CH2−であり、
L6が−(CH2)2O(CH2)2−であり、
L9が−CH2CH2CH2CH2−であり、
R6が−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、
R7がメチル、エチルまたはプロピルであり、
R9がL1OHであり、
R11がそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12が
f)−N(R11)2、
g)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
h)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
i)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
j)非置換フェニル
であり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される、
請求項3に記載の化合物。 - R1が−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3が−L2C(=O)OR7、−C(=O)OL6R12、−C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL2R12、−L4C(=O)OL5OH、−L4R12、−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12、−L2C(=O)OL6R12、−L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−L4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
R4が−CF2C(=O)R7、−L4R12、−CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12、−OL2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2R12、−L2C(=O)OR7、−L2C(=O)OL4C(=O)R12、−OL4C(=O)OL2C(=O)R12または−L2C(=O)OL3R12であり、
L1が−CH2−であり、
L2が−CH2−または−CH2CH2−であり、
L3が−CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり、
L4が−CH2−であり、
L5が−CH2CH2−であり、
L6が−(CH2)2O(CH2)2−であり、
L9が−CH2CH2CH2CH2−であり、
R6が−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、
R7がメチル、エチルまたはプロピルであり、
R9がL1OHであり、
R11がそれぞれ独立して−C1〜C3アルキルから選択され、
R12が
k)−N(R11)2、
l)非置換ピペラジニルもしくは非置換モルホリニル、
m)=Oで置換されている、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、
n)C1〜C3アルキルもしくは−C(=O)OR7で置換されているピペラジニル、または
o)非置換フェニル
であり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される、
請求項3に記載の化合物。 - R1が−NHR6であり、
R3が−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、かつR4がHであり、
またはR3がHであり、かつR4が−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、
R6が−C4〜C6アルキルであり、
L2が−(CH2)m−であり、
L4が−(CH2)m−であり、
R12が独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−NHR6であり、
R3が−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、かつR4がHであり、
またはR3がHであり、R4が−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、
R6が−C4〜C6アルキルであり、
L2が−(CH2)m−であり、
L4が−(CH2)m−であり、
R12が独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−NHR6であり、
R3が−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、かつR4がHであり、
またはR3がHであり、かつR4が−L2C(=O)OL4C(=O)R12であり、
R6が−C5アルキルであり、
L2が−CH2−または−CH2CH2−であり、
L4が−CH2−であり、
R12が非置換ピペラジニルまたは非置換モルホリニルである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−NHR6であり、
R3が−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、かつR4がHであり、
またはR3がHであり、R4が−L2C(=O)OL4C(=O)L2R12であり、
R6が−C5アルキルであり、
L2が−CH2−または−CH2CH2−であり、
L4が−CH2−であり、
R12が非置換ピペラジニルまたは非置換モルホリニルである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3がHであり、かつR4が−L4R12であり、
またはR3が−L4R12であり、かつR4がHであり、
L1が−(CH2)m−であり、
L4が−(CH2)m−であり、
R6が−C4〜C6アルキルであり、
R9がL1OHであり、
R12が独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子1〜2個を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
mがそれぞれ独立して1、2、3、および4から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−NHR6または−NHCHR6R9であり、
R3がHであり、かつR4が−L4R12であり、
またはR3が−L4R12であり、かつR4がHであり、
L1が−(CH2)−であり、
L4が−(CH2)−であり、
R6が−C4アルキルまたは−C5アルキルであり、
R9がL1OHであり、
R12が非置換ピペラジニルである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - 2−(ジメチルアミノ)エチル4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート;
2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシベンゾエート;
メチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
エチル3−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート;
メチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)プロパノエート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル3−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)プロパノエート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
(S)−2−モルホリノ−2−オキソエチル3−(4−((2−アミノ−4−((1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)プロパノエート;
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル(2E)−3−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェニル)プロパ−2−エノエート;
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェニル)プロパノエート;
2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ジプロピルカルバモイル)メチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−ヒドロキシエチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
4−(ジメチルアミノ)ブチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(モルホリン−4−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ピペラジン−1−イル)エチル2−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)アセテート;
2−(ジメチルアミノ)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−(ピペラジン−1−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−(モルホリン−4−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル2−(3−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール;
5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール、および
5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェノキシ)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(3−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート;
2−モルホリノ−2−オキソエチル2−(4−((2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、および
2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエチル3−(4−{[2−アミノ−4−(ペンチルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]メチル}−3−メトキシフェニル)プロパノエート
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール;
5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(S)−2−((2−アミノ−5−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ヘキサン−1−オール、および
5−(5−アミノ−2−メトキシベンジル)−N4−ペンチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の、TLR7活性に関連した疾患または障害を治療するための医薬品の製造における使用。
- 前記疾患が感染症、ウイルス感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚科疾患、自己免疫疾患、細胞増殖疾患または癌である、請求項17に記載の使用。
- 前記疾患または状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、膀胱癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、HIV、肝炎、C型肝炎または狼瘡である、請求項17に記載の使用。
- 前記疾患または状態がB型肝炎、C型肝炎、結腸直腸癌または肝細胞癌である、請求項17に記載の方法。
- TLR7活性に関連した疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする系または対象に有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患が感染症、ウイルス感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚科疾患、自己免疫疾患、細胞増殖疾患または癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、膀胱癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、HIV、肝炎、C型肝炎または狼瘡である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患または状態がB型肝炎、C型肝炎、結腸直腸癌または肝細胞癌である、請求項21に記載の方法。
- 医学的処置方法で用いるための化合物であって、前記医学的処置方法がTLR7受容体活性に関連した疾患を治療する方法であり、前記疾患が感染症、ウイルス感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚科疾患、自己免疫疾患、細胞増殖疾患または癌であり、前記化合物が請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物である、化合物。
- 前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、膀胱癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、HIV、肝炎、C型肝炎または狼瘡である、請求項25に記載の化合物。
- 前記疾患または状態がB型肝炎、C型肝炎、結腸直腸癌または肝細胞癌である、請求項25に記載の化合物。
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