JP2021503005A - Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 - Google Patents
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- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
- A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
- A61K47/6939—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being a polysaccharide, e.g. starch, chitosan, chitin, cellulose or pectin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Description
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年11月14日に出願の米国仮特許出願第62/586,110号への優先権および利益を主張する。
本開示は、切断可能なリンカー部分を介して、薬剤、例えば、腫瘍特異的標的剤またはポリマーナノ粒子剤に共有結合によりコンジュゲートされているToll様受容体7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にする、ならびに望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、Toll様受容体7/8アゴニスト化合物に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。
Toll様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターンと呼ばれる、病原体に由来する構造的に保存された分子を認識する、膜貫通タンパク質のファミリーである。したがって、TLRは、哺乳動物免疫系において、病原体関連分子パターンの最前線センサーとして機能し、侵入する病原体の存在を検出する(Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820)。ヒトゲノムは、10の公知のTLRを含有する。これらのうち、TLR7およびTLR8は、一本鎖RNAリガンドおよびその(オリゴ)ヌクレオチド分解生成物を感知する。TLR7およびTLR8の分布は、エンドリソソームコンパートメントに制限されており、これらの受容体は、免疫系の活性化をモジュレートする重要な細胞タイプである抗原提示細胞(APC)において優先的に発現する。
したがって、1)TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して強力な生物活性を有しており、かつもっぱらTLR7またはTLR8アゴニスト単独よりも大きなAPCのサブセットを活性化する強力な免疫刺激活性を有する、TLR7/8アゴニスト活性を有する、2)腫瘍微小環境に対して、TLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を優先的に標的とする、またはSCもしくは静脈内投与後、腫瘍微小環境におけるTLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を局所的に維持し、続いて、腫瘍微小環境内に活性形態を放出する、および3)腫瘍微小環境からのTLR7/8アゴニストの放出された活性形態(すなわち、非コンジュゲートされているもの)のその後の分布を制限する物理化学的性質を有する免疫療法剤が依然として必要とされている。
本発明は、切断可能なリンカー、および投与後に組織特異的標的化のためまたは局所保持するための薬剤を含有する、TLR7/8アゴニスト化合物のコンジュゲート、その調製方法、局所免疫応答を刺激するためおよび望ましくない全身性免疫活性化を低減するためのその使用、ならびにがんを処置するためのその使用を提供する。
本開示は、自己脱離性リンカー、切断可能なリンカーおよびコンジュゲーションリンカーの組合せにより、投与後の腫瘍特異的標的化のためまたは局所保持のための薬剤に共有結合によりコンジュゲートされている強力なTLR7/8アゴニストである、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体を提供する。これらの切断可能なコンジュゲートは、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。
R1Aは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
nは、4〜21の整数であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
nは、4〜21の整数であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは−CH2−X−であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、またはハロゲン、および独立して、1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
を有する、式(I)の化合物が提供される。
を有する、式(I)の化合物が提供される。一部の実施形態では、L2は、腫瘍微小環境において、細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲II型膜貫通セリンプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである。
本開示は、TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して、強力な生物活性を示すTLR7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、切断可能なリンカーにより、投与後に腫瘍特異的標的化または局所保持を可能にするコンジュゲーション部分に共有結合によりコンジュゲートされている、TLR7/8アゴニスト化合物に関する。TLR7/8アゴニスト化合物は、アルキル基もしくはヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基またはそれらの組合せにより修飾されている、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体を含む。コンジュゲーション部分は、腫瘍特異的標的剤、または投与後に局所保持を容易にする薬剤である。コンジュゲーション部分は、抗体、リガンド、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマーまたはポリペプチドとすることができる。切断可能なリンカー部分により、腫瘍微小環境内へのTLR7/8アゴニスト化合物の放出が可能となる。本開示はまた、免疫応答(例えば、抗原特異的CD4+/CD8+T細胞応答)を刺激するための切断可能なコンジュゲートの使用、がんを処置するためのその使用、および切断可能なコンジュゲートを調製するための方法に関する。
I.一般方法および定義
II.TLR7/8アゴニスト化合物の腫瘍標的化切断可能コンジュゲート
F−[W−L3−L2−L1−D]X (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
F−[W−L3−L2−L1−D]X (I−a)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
A.TLR7/8アゴニスト
R1Aは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、pは0である(すなわち、R5は存在しない)。一部の実施形態では、pは、1または2であり、R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルである。
式(D−1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqのありとあらゆる変形体は、ありとあらゆる組合せが個別に記載されるかのように、式(D−1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqの別のありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、一部の実施形態では、Dは、R1Aが、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、R2が、NH2またはNHR2aであり、R2aが、C1〜C8アルキルであり、R35がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、R4aおよびR4bが、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、R5がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、pおよびqが、独立して、0、1、2、3または4である、式(D−1)を有する。
一部の実施形態では、式(D−1)のTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−1a)のp−アミノメチルベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン部分、または式(D−1b)のm−アミノメチルベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン部分である:
一部の実施形態では、Dは、式(D−1a)または(D−1b)を有し、R1Aは、ブチルであり、R2は、NH2であり、qは0である。一変形形態では、R4aおよびR4bは、それぞれHである。
を有する。
nは、4〜21の整数であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
nは、4〜21の整数であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
スキームD−2
スキームD−2−a
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
スキームD−3
スキームD−3−a
スキームD−3−b
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは−CH2−X−であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
スキームD−4
B.自己脱離性リンカー
を有する。
C.切断可能なリンカー
を有する。式(L−2)の硫黄原子は、式(I)のL1部分の硫黄原子とジスルフィド結合を形成し、(L−2)のY2は、コンジュゲーションリンカーL3に結合する。
を有する。
を有する。一部の実施形態では、AA1は、リシン、アセチルまたはホルミルにより保護されているリシン、アルギニン、トシル基またはニトロ基により保護されているアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルにより保護されているオルニチン、およびシトルリン(例えば、リシンまたはシトルリン)からなる群から選択されるアミノ酸の残基を含み、AA2は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリン(例えば、フェニルアラニン、ロイシンまたはバリン)からなる群から選択されるアミノ酸の残基を含む。一部の実施形態では、AA1は、シトルリン残基(Cit)であり、AA2は、バリン残基(Val)である。
を有する。
D.コンジュゲーション部分およびコンジュゲーションリンカー
粒子をベースとするコンジュゲーション部分
マクロ分子、超分子、ナノ粒子、マイクロ粒子
デンドリマー
{N(CH2CH2N)3}[−L3−L2−L1−D]6 (II)
(式中、L3、L2、L1およびDは、式(I)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に詳述されているその任意の変形体である)
の化合物が提供される。
のポリ(エチレングリコール)をベースとするビス−MPAデンドリマーである。一部の実施形態では、ポリ(エチレングリコール)をベースとするビス−MPAデンドリマーは、約5,000〜約50,000ダルトンの分子量を有する(例えば、Sigma−Aldrich(登録商標)から入手可能なPEG−コアデンドリマー)。
ポリペプチド
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、3〜300の整数であり、
Fは、約50,000〜約700,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM400)であり、
Dは、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。
抗体をベースとするコンジュゲーション部分
III.TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートの調製方法
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、粒子をベースとするコンジュゲーション部分である)
のTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートを調製する方法であって、
式(A)の化合物:
F−[W−L3a−Y3a]y (A)
を式(B)の化合物:
Y3b−L3b−L2−L1−D (B)
(式中、yは、1〜500の整数であり、F、W、L2、L1およびDは、式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、L3aおよびL3bは、独立して必要に応じたスペーサー断片であり、Y3aおよびY3bは、互いに反応して、スペーサー断片Y3を形成する前駆体部分であり、L3a、Y3およびL3bは、一緒になって、リンカーL3を形成する)と反応させて、
式(I)の化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
のPEG−アシルスペーサー断片である。一部の実施形態では、L3bは、式:
のPEG−アシルスペーサー断片である。
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜50の整数であり、
Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分である)
のTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートを調製する方法であって、
式(C)の化合物:
F−[W’]x (C)
を式(D)の化合物:
L3−L2−L1−D (D)
(式中、xは、1〜50の整数であり、F、L3、L2、L1およびDは、式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、W’は、N、O、S、N3またはアルキンである)と反応させて、
式(I)の化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
IV.TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートの使用
A.医薬組成物
B.投与量および投与様式
C.免疫応答の刺激
D.がんの処置
略称のリスト:
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DTT:ジチオトレイトール;
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
EDTA:エチレンジアミン四酢酸;
EMCS:N−ε−マレイミドカプロイル−オキシスクシンイミドエステル(N-ε-malemidocaproyl-oxysuccinimide ester);
Eq:当量
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル;
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;
HCl:塩酸
K2CO3:炭酸カリウム
LC−MS(LC/MS):液体クロマトグラフィー−質量分析法;
MALS:多角度レーザー−光散乱法;
MeOH:メタノール;
Na2SO4:硫酸ナトリウム;
NMP:N−メチルピロリドン;
NMR:核磁気共鳴(分光法);
PABC:p−アミノベンジルカルバメート;
PBS:10mMのリン酸塩、150mMのNaCl、pH7.4;
RP−HPLC:逆相−高速液体クロマトグラフィー;
SEC:サイズ排除クロマトグラフィー;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン。
A.合成実施例
(実施例S1)
化合物番号64−51および64−51aの調製。
スキームS1−1
化合物番号2の調製の一般手順。
化合物番号3の調製の一般手順。
化合物番号4の調製の一般手順。
化合物番号64−51の調製の一般手順。
化合物番号64−51aの調製の一般手順。
(実施例S1a)
化合物番号64−70の調製。
スキームS1a−1
化合物22の調製手順。
化合物23の調製手順。
化合物24の調製手順。
化合物番号64−70の調製の一般手順。
(実施例S2)
化合物番号64−52、64−52a、64−52b、64−52c、64−52d、64−52e、64−52fおよび64−52gの調製。
化合物番号64−52。
スキームS2−1
化合物番号8の調製の一般手順。
化合物番号64−52の調製の一般手順。
化合物番号64−52a。
スキームS2a−1
化合物8の調製手順。
化合物番号64−52aの調製手順。
化合物番号64−52b。
スキームS2b−1
化合物番号64−52c。
スキームS2c−1
化合物29の調製手順。
化合物番号64−52cの調製手順。
化合物番号64−52d。
スキームS2d−1
化合物番号64−52e。
スキームS2e−1
化合物31の調製手順。
化合物番号64−52eの調製手順。
化合物番号64−52f。
スキームS2f−1
化合物35の調製の一般手順。
化合物番号64−52fの調製の一般手順。
化合物番号64−52g。
スキームS2g−1
化合物38の調製の一般手順。
化合物番号64−52gの調製の一般手順。
化合物番号64−52h。
スキームS2h−1
化合物53の調製手順。
化合物54の調製手順。
化合物55の調製手順。
化合物番号64−52hの調製手順。
化合物番号64−52i。
スキームS2i−1
化合物番号53の調製の一般手順。
化合物番号64−52iの調製の一般手順。
(実施例S3)
プロパルギルアミン−カルボキシメチル化Ficollの調製。
スキームS3−1
化合物番号64−53、64−53a、64−54、54−54a、64−54bおよび64−54cの調製。
スキームS4−1
スキームS4−1a
スキームS4−2
スキームS4−2a
化合物番号64−54bの調製。
スキームS4−2b
スキームS4−2c
N−(4−((4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)メチル)ベンジル)テトラデカンアミド(化合物番号64−10b)の調製。
(実施例S4−b)
2−ブチル−1−(4−(((2−シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(化合物番号64−33b)の調製。
(実施例S4−c)
2−ブチル−1−(4−((((1−メチルシクロブチル)メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(化合物番号64−60b)の調製。
(実施例S4−d)
2−ブチル−1−(4−(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(化合物番号64−66b)の調製。
(実施例S5)
化合物番号64−53、64−53a、64−54、64−54a、64−54bおよび64−54cにおけるパーセント遊離IMDQの決定。
%遊離IMDQ=(非コンジュゲートIMDQの濃度)×100/(全IMDQ濃度)
(式中、全IMDQ濃度は、化合物番号64−53および54−53aの場合、実施例S6に記載される通り、または化合物番号64−54、64−54a、64−54bおよび64−54cの場合、実施例S8に記載される通りに決定する)を使用して計算した。
(実施例S6)
化合物番号64−53および64−53a中の全IMDQ濃度の決定。
(実施例S7)
化合物番号64−53、64−53a、64−54aおよび64−54におけるFicoll濃度の決定。
(実施例S8)
化合物番号64−54、64−54a、64−54bおよび64−54cにおける全IMDQ濃度の決定。
(実施例S9)
化合物番号64−53、64−53a、64−54、64−54a、64−54bまたは64−54cの粒子サイズの決定。
(実施例S10)
化合物番号64−53、64−53a、64−54および64−54aの合成に関する化学反応条件および特徴付けデータ
化合物番号64−55および64−56の調製。
スキームS11−1
化合物番号11の調製の一般手順。
化合物番号12の調製の一般手順。
化合物番号13の調製の一般手順。
化合物番号5(IMDQ)の調製の一般手順。
化合物番号15の調製の一般手順。
化合物番号16の調製の一般手順。
化合物番号64−55の調製の一般手順。
スキームS11−2
化合物番号18の調製の一般手順。
化合物番号64−56の調製の一般手順。
(実施例S11a)
化合物番号64−71、64−72、64−73および64−74の調製。
スキームS11a−1
化合物番号64−33bの調製手順
化合物40の調製手順。
化合物番号64−71の調製手順。
スキームS11a−2
化合物番号64−72の調製手順。
スキームS11a−3
化合物番号64−60bの調製の一般手順。
化合物43の調製の一般手順。
化合物番号64−73の調製の一般手順。
スキームS11a−4
化合物番号64−66bの調製の一般手順。
化合物45の調製の一般手順。
化合物番号64−74の調製の一般手順。
(実施例S12)
化合物番号64−57、64−75、64−76および64−77の調製。
抗HER2抗体の限定的な還元、および化合物番号19の調製の一般手順。
化合物番号20の調製の一般手順。
化合物番号64−57の調製の一般手順。
化合物番号46の調製の一般手順
化合物番号47の調製の一般手順。
化合物番号64−75の調製の一般手順。
化合物番号48の調製の一般手順。
化合物番号49の調製の一般手順。
化合物番号64−76の調製の一般手順。
化合物番号51の調製手順。
化合物番号64−77の調製手順。
化合物番号64−57、64−75、64−76および64−77の特徴付けの一般手順。
B.生物学的実施例
(実施例B1)
カテプシンBおよびグルタチオンによる化合物番号64−53、64−52a、64−54および64−54aのin vitroでの切断。
方法
結果
(実施例B1a)
カテプシンBによる化合物番号64−54a、64−54bおよび64−54cのin vitro切断。
方法
結果
(実施例B2)
野生型マウスへの単回皮下注射後の局所免疫活性化対全身性免疫活性化。
方法
in vivo遺伝子発現結果
in vivo血清サイトカインの結果
in vivo抗原提示細胞熟成マーカー発現レベル
(実施例B2a)
同系CT26腫瘍を有する野生型マウスにおける、単回腫瘍内注射後の腫瘍における局所免疫活性化。
方法
in vivoでの遺伝子発現結果
(実施例B3)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへの化合物番号64−53a、64−54aおよび64−10aの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
方法
結果
(実施例B4)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへのIMDQならびに化合物番号64−53a、64−54aおよび64−70の反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
方法
結果
(実施例B5)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへの様々な用量の化合物番号64−54aおよび64−54bの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
方法
結果
(実施例B6)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスにおける、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、IMDQおよび化合物番号64−54aの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
方法
結果
Claims (116)
- 式(I):
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I)
[式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である]
の化合物。 - Dが、式(D−1):
R1Aは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載化合物。 - Dが式(D−2):
nは、4〜21の整数であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載化合物。 - Dが式(D−2a)または(D−2b):
nは、4〜21の整数であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Xが−NH−である、請求項3に記載の化合物。
- nが4〜15の整数である、請求項3から5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、4、5、6または7である、請求項3から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−NH(C=O)−である、請求項3に記載の化合物。
- nが、11、12、13または14である、請求項4または8に記載の化合物。
- R1が、C3〜C6アルキルである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がn−ブチルである、請求項10に記載の化合物。
- R1が−(CH2)pOR1aである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)pNHR1bである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)pR1cである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
- qが0である、請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1であり、R3がC1〜C8アルキルである、請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bがそれぞれ、Hである、請求項3から16のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが式(D−3):
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載化合物。 - Dが、式(D−3a)または(D−3b):
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Xが、−NH(C=O)−である、請求項18に記載の化合物。
- Xが、−NH−である、請求項18に記載の化合物。
- R0が、1〜2個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C14ヒドロカルビルである、請求項18から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R0が、分岐状C4〜C14アルキル、−(CH2)z(C(CH3)2)RAまたは−(CH2)mRAであり、mが、0、1、2または3であり、zが、1または2であり、RAが、独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキレンおよびハロゲンからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである、請求項18から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R0が、分岐状C4〜C14アルキルである、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R0が、−(CH2)mRAである、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
- mが2である、請求項25に記載の化合物。
- mが1である、請求項25に記載の化合物。
- R0が、−(CH2)z(C(CH3)2)RAである、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
- zが1である、請求項28に記載の化合物。
- RAが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
- RAが、独立して、メチル、メチレンおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
- RAが、C3〜C8シクロアルキルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
- RAが、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルである、請求項32に記載の化合物。
- mが0であり、RAが、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、請求項25に記載の化合物。
- R0が、
- Dが式(D−4):
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは−CH2−X−であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載化合物。 - Dが、式(D−4a)または(D−4b):
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C10アリーレンである、請求項36または37に記載の化合物。
- Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである、請求項36から39のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、独立して、F、Cl、CF3およびメチルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである、請求項36から40のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、2,6−ジメチル−1,4−フェニレン;2,3−ジメチル−1,4−フェニレン;2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,3−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,3,5,6−テトラメチル−1,4−フェニレン;または2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンである、請求項41に記載の化合物。
- Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,3−フェニレンである、請求項36から39のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜10員のヘテロアリーレンである、請求項36または37に記載の化合物。
- Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、1,4−ナフチレン、1,3−ナフチレン、2,6−ナフチレンまたは2,7−ナフチレンである、請求項45に記載の化合物。
- Aが、1,4−ナフチレンである、請求項46に記載の化合物。
- Aが、4,7−ベンゾ[b]チオフェンである、請求項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、2,5−1H−ベンゾ[d]イミダゾールである、請求項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、−CH2−X−である、請求項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。
- LがXである、請求項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−NH−である、請求項50または51に記載の化合物。
- Xが−NH(C=O)−である、請求項50または51に記載の化合物。
- R0が、(シクロプロピル)メチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、2−(シクロペンチル)エチルまたは2−(シクロヘキシル)エチルである、請求項36から53のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、表1〜3に列挙された化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- L1が、式(L−1):
を有する、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物。 - Ar1が、必要に応じて置換されている1,4−フェニレンまたは必要に応じて置換されている1,2−フェニレンである、請求項56に記載の化合物。
- R11およびR12がそれぞれ、Hである、請求項56または57に記載の化合物。
- Y1がNHである、請求項56から58のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、
- Y1がSである、請求項56〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、
- L1が、結合である、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物。
- L1−Dが、
- L1−Dが、
- L1−Dが、
- L2が、式(L−2):
を有する、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。 - L2が、
- L2が、ペプチドリンカーである、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項69に記載の化合物。
- L2が、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項70に記載の化合物。
- 前記エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼが、カテプシンB、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ−2およびレグマインからなる群から選択される、請求項71に記載の化合物。
- カテプシンBによって切断可能な前記ペプチドリンカーが、アミノ酸配列AA1−AA2−AA3−AA4を含み、ここで
AA1が、存在しないか、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリンまたはグリシンであり、
AA2が、存在しないか、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、
AA3が、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、
AA4が、アルギニン、セリン、アラニン、β−アラニン ロイシン、オルニチンまたはシトルリンである、請求項72に記載の化合物。 - L2が、
- L2が、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ−2および/またはレグマインによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項72に記載の化合物。
- L2が、
- L3が、−L3a−Y3−L3b−であり、Y3、L3aおよびL3bが、独立して、必要に応じたスペーサー断片である、請求項1から76のいずれか一項に記載の化合物。
- Y3が、
- Y3が、
- Y3が、
- Y3が、
- L3aが存在しない、請求項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
- L3aが、
- L3aが、
- L3aが、
- L3bが、式:
のPEG−アシルスペーサー断片である、請求項77から85のいずれか一項に記載の化合物。 - L3bが、式:
のPEG−アシルスペーサー断片である、請求項86に記載の化合物。 - L3が、
- L3が、
- L3が、
- L3が、
- −L3−L2−L1−D部分が、
- −L3−L2−L1−D部分が、
- −L3−L2−L1−D部分が、
- −L3−L2−L1−D部分が、
- Fが、腫瘍標的剤である、請求項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記腫瘍標的剤が、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質の特有の構造要素または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する、抗体または結合性リガンドである、請求項96に記載の化合物。
- Fが、腫瘍微小環境への優先的な分布および/または腫瘍微小環境での保持をもたらすよう設計されている物理特性または表面の化学修飾を有する、請求項96または97のいずれかに記載の化合物。
- Fが、IgG1、2もしくは4のクラスの抗体、またはそれらの誘導体もしくは断片である、請求項96から98のいずれか一項に記載の化合物。
- Fが、二価一特異的抗体、二価二特異的抗体、または単鎖可変断片(ScFv)、タンデム二価scFv、ダイアボディ、タンデム三価scFv、トリアボディおよび二特異的タンデム二価scFvからなる群から選択されるFc領域を含まない誘導体であり、式(I)中のxが、1〜10の間の整数である、請求項99に記載の化合物。
- Fが、前記式(I)の化合物の局所保持を容易にする薬剤である、請求項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
- Fが、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマー、またはポリペプチドである、請求項101に記載の化合物。
- Fが、約100,000〜約700,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである、請求項101または102に記載の化合物。
- 前記分子量が、約300,000〜約500,000ダルトンである、請求項103に記載の化合物。
- 式(I)中、WがOであり、xが3〜500の整数である、請求項103または104に記載の化合物。
- xが、約30〜150の整数である、請求項105に記載の化合物。
- (i)請求項1から106のいずれか一項に記載の化合物、および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記化合物が、哺乳動物の白血球によるサイトカイン産生を刺激することができる、医薬組成物であって、以下:
ヒト末梢血単核細胞によるIFNαの産生を刺激すること
ヒト単球によるIL−6およびTNFαの産生を刺激すること、および
マウス脾臓細胞によるIL−12p40およびIL−6の一方または両方の産生を刺激すること
からなる群のうちの1つまたは複数を含む、請求項107に記載の医薬組成物。 - 免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量の請求項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発することを必要とする哺乳動物対象における、抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発するのに十分な量の請求項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- がんを処置することを必要とする哺乳動物対象における、がんを処置する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象においてがんを処置するのに十分な量で、請求項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 式(A)の化合物:
F−[W−L3a−Y3a]y (A)
を、式(B)の化合物:
Y3b−L3b−L2−L1−D (B)
[式中、yは、1〜500の整数であり、W、L2、L1およびDは、請求項1に定義されている通りであり、Fは、粒子をベースとするコンジュゲーション部分であり、L3aおよびL3bは、必要に応じたスペーサー断片であり、Y3aおよびY3bは、互いに反応して、スペーサー断片Y3を形成する前駆体部分であり、L3a、Y3およびL3bは、一緒になって、L3を形成する]と反応させて、
前記式(I)の化合物を形成するステップ
を含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。 - Y3aが、アルキン基であり、Y3bが、アジド基であり、Y3が、1,4−[1,2,3]トリアゾリレン部分である、請求項112に記載の方法。
- L3aが、アミドスペーサー断片であり、L3bが、アシルスペーサー断片またはPEG−アシルスペーサー断片である、請求項112に記載の方法。
- 式(C)の化合物:
F−[W’]x (C)
を、式(D)の化合物:
L3−L2−L1−D (D)
[式中、xは、1〜50の整数であり、L3、L2、L1およびDは、前記式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分であり、W’は、N、O、S、N3またはアルキンである]と反応させて、
前記式(I)の化合物を形成するステップ
を含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。 - 式(I−a):
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I−a)
[式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
前記TLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である]
の化合物。
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