JP2023099069A - Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 - Google Patents
Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023099069A JP2023099069A JP2023071478A JP2023071478A JP2023099069A JP 2023099069 A JP2023099069 A JP 2023099069A JP 2023071478 A JP2023071478 A JP 2023071478A JP 2023071478 A JP2023071478 A JP 2023071478A JP 2023099069 A JP2023099069 A JP 2023099069A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- tlr7
- moiety
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 155
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 title abstract description 70
- -1 tlr7/8 agonist compound Chemical class 0.000 title description 130
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 148
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 119
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 45
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 24
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 13
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 461
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 179
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 96
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 91
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 53
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 53
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 50
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 46
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 33
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 28
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 21
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 21
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 20
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 19
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 17
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 17
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 15
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 15
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 14
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 14
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 13
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 11
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 11
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 11
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 11
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 10
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 9
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 9
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 9
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 8
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 7
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005404 thioheteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 7
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 6
- SDSKFWHQCNBICO-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=C(CN)C=C1 SDSKFWHQCNBICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000008350 antigen-specific antibody response Effects 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000007126 proinflammatory cytokine response Effects 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 5
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 5
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 5
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 4
- PVBORIXVWRTHOZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OCN1C(=O)C=CC1=O PVBORIXVWRTHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- BQQGAGGSEMLWRS-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(N)C=C1 BQQGAGGSEMLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 4
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003138 C4-C10 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 4
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 4
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 4
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 4
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 4
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 4
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- 125000004959 2,6-naphthylene group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([*:1])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1[*:2] 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRBZKMRMMIDNY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[[4-[(2-cyclopropylethylamino)methyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C(CCC)C=1N(C2=C(C(=NC=3C=CC=CC2=3)N)N=1)CC1=CC=C(C=C1)CNCCC1CC1 LGRBZKMRMMIDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 3
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 3
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBHZFZXDGAGROQ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]-2-cyclopropylacetamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC1=CC=C(CNC(CC2CC2)=O)C=C1)CCCC PBHZFZXDGAGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100032452 Transmembrane protease serine 6 Human genes 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- CEEHFWSNEHHQPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-7-oxo-2-phenyl-8-prop-2-enylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N1=C2N(CC=C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CN=C1C1=CC=CC=C1 CEEHFWSNEHHQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 3
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- YIQBBWUUQWRXMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-[(2-butyl-4-chloroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CCCCc1nc2c(Cl)nc3ccccc3c2n1Cc1ccc(CNC(=O)OC(C)(C)C)cc1 YIQBBWUUQWRXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMJAAKCOWGEIDQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[[(2-chloro-3-nitroquinolin-4-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC1=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=NC2=CC=CC=C12 QMJAAKCOWGEIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- ORIAZOKFGXRULV-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 1-methylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)OC(=O)C1(CCC1)C ORIAZOKFGXRULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCWRWTDILQWZAS-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) cyclobutanecarboxylate Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)OC(=O)C1CCC1 RCWRWTDILQWZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- MBPAUMHSIFBANF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropane-2-thiol Chemical compound CC(C)(S)CN MBPAUMHSIFBANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCZGQVRHZLOCDD-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCC1 GCZGQVRHZLOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSFJVCHKGRUCIC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)N=C21 RSFJVCHKGRUCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005732 2,6-difluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C(F)C([*:1])=C(F)C([H])=C1[*:2] 0.000 description 2
- PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=[N+]=[N-] PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJQFNDGQOJCCMA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[[4-[(cyclobutylmethylamino)methyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C(CCC)C=1N(C2=C(C(=NC=3C=CC=CC2=3)N)N=1)CC1=CC=C(C=C1)CNCC1CCC1 IJQFNDGQOJCCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQDLIGPNECHDTC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[[4-[[(1-methylcyclobutyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C(CCC)C=1N(C2=C(C(=NC=3C=CC=CC2=3)N)N=1)CC1=CC=C(C=C1)CNCC1(CCC1)C KQDLIGPNECHDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZDHFZCICVMMQD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class C1=CC=CC2=C(NC(CCCC)=N3)C3=C(N)N=C21 DZDHFZCICVMMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZUGBYEPDMAPC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)NC2=C1 SHZUGBYEPDMAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108091058556 CTAG1B Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUUSSPDWQCDCNN-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]-1-methylcyclobutane-1-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC1=CC=C(CNC(=O)C2(CCC2)C)C=C1)CCCC FUUSSPDWQCDCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVUJRJXPRODAJN-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC1=CC=C(CNC(=O)C2CCC2)C=C1)CCCC ZVUJRJXPRODAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEAFXMVEYXRAH-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]tetradecanamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC1=CC=C(CNC(CCCCCCCCCCCCC)=O)C=C1)CCCC SVEAFXMVEYXRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010054395 P-selectin ligand protein Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 101710151387 Serine protease 1 Proteins 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 102100023144 Zinc transporter ZIP6 Human genes 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010047374 matriptase 2 Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 108010067588 nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- LMXOHSDXUQEUSF-YECHIGJVSA-N sinefungin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[C@H](CC[C@H](N)C(O)=O)N)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LMXOHSDXUQEUSF-YECHIGJVSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXLYCGKKXZWVNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-[(4-azido-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC1=CC=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)CCCC RXLYCGKKXZWVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUANLVJLUYWSER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(CN)C=C1 NUANLVJLUYWSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WYNRNIMDJHCRPV-UHFFFAOYSA-N (cyclopropyldisulfanyl)cyclopropane Chemical compound C1CC1SSC1CC1 WYNRNIMDJHCRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHYACQPDDXBCB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachloro-1,1,2,3,4,4-hexafluorobutane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)C(F)(Cl)C(F)(F)Cl IRHYACQPDDXBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWUXNRBTPICTRO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-1-phenylethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NCC(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=2C(=NC=3C=CC=CC=3C=21)N XWUXNRBTPICTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLBWCHTGHQPMA-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC(CN)=C1 AKLBWCHTGHQPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBDMXYZNLJUFT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical group CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 CQBDMXYZNLJUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical compound SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HCZBCEYVAPRCDV-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylpropylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(S)CN HCZBCEYVAPRCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCP QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)NC2=C1 HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040079 A-kinase anchor protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710109924 A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 101100208111 Arabidopsis thaliana TRX5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035565 B melanoma antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035527 B melanoma antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035567 B melanoma antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035566 B melanoma antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035167 Coiled-coil domain-containing protein 54 Human genes 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000521299 Deinocerites cancer Species 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 101710183768 Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001148599 Gorgonidium Species 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874318 Homo sapiens B melanoma antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000874317 Homo sapiens B melanoma antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000874320 Homo sapiens B melanoma antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000874319 Homo sapiens B melanoma antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000714525 Homo sapiens Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000737052 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 54 Proteins 0.000 description 1
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 description 1
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063370 Homo sapiens Legumain Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001038507 Homo sapiens Ly6/PLAUR domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000691463 Homo sapiens Placenta-specific protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101100420560 Homo sapiens SLC39A6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000835984 Homo sapiens SLIT and NTRK-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 description 1
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000894428 Homo sapiens Transcriptional repressor CTCFL Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000798696 Homo sapiens Transmembrane protease serine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000685848 Homo sapiens Zinc transporter ZIP6 Proteins 0.000 description 1
- 101001057748 Human cytomegalovirus (strain AD169) Uncharacterized protein IRL7 Proteins 0.000 description 1
- 101000805396 Human papillomavirus type 1 Protein E6 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 108010040765 Integrin alphaV Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030985 Legumain Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100040281 Ly6/PLAUR domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 description 1
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 102000055056 N-Myc Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035486 Nectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710043865 Nectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026181 Placenta-specific protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091007561 SLC44A4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025504 SLIT and NTRK-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N Tetradecane Natural products CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102100021393 Transcriptional repressor CTCFL Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 101710170091 Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- OKHSCTGVAUWJDR-UHFFFAOYSA-N [3-(imidazo[4,5-c]quinolin-1-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical group NCC=1C=C(CN2C=NC=3C=NC=4C=CC=CC=4C=32)C=CC=1 OKHSCTGVAUWJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMGABBEDSWBOF-UHFFFAOYSA-N [4-(imidazo[4,5-c]quinolin-1-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical group NCC1=CC=C(CN2C=NC=3C=NC=4C=CC=CC=4C=32)C=C1 XHMGABBEDSWBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical group 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- RRCXYKNJTKJNTD-UHFFFAOYSA-N dbco-peg4-nhs ester Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C#CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O RRCXYKNJTKJNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000053907 human CTSB Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000011488 interferon-alpha production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920012128 methyl methacrylate acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVYMPOQNJTFSG-QMMMGPOBSA-N monoiodotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](NI)CC1=CC=C(O)C=C1 ZLVYMPOQNJTFSG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N nanatinostat Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1C[C@@H]([C@@H]2NCC=3N=C4C=CC(F)=CC4=CC=3)[C@@H]2C1 QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 201000003774 sarcomatosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950008974 sinefungin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 201000011138 superficial basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCQWEAKAPLUIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[[(3-amino-2-chloroquinolin-4-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC1=C(N)C(Cl)=NC2=CC=CC=C12 KKCQWEAKAPLUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZGWBJFLJBOTR-UHFFFAOYSA-N tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(N)=O.CCCCCCCCCCCCCC(N)=O ARZGWBJFLJBOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229940126836 transmembrane protease serine 6 synthesis reducer Drugs 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000005559 triazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
- A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
- A61K47/6939—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being a polysaccharide, e.g. starch, chitosan, chitin, cellulose or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 本開示は、コンジュゲーションリンカー、切断可能なリンカーおよび自己脱離性リンカーを含有する、TLR7/8アゴニスト(例えば、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体)の切断可能なコンジュゲート(例えば、粒子をベースとするまたは抗体をベースとするコンジュゲート)に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。【選択図】 図4
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年11月14日に出願の米国仮特許出願第62/586,110号への優先権および利益を主張する。
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年11月14日に出願の米国仮特許出願第62/586,110号への優先権および利益を主張する。
発明の分野
本開示は、切断可能なリンカー部分を介して、薬剤、例えば、腫瘍特異的標的剤またはポリマーナノ粒子剤に共有結合によりコンジュゲートされているToll様受容体7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にする、ならびに望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、Toll様受容体7/8アゴニスト化合物に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。
本開示は、切断可能なリンカー部分を介して、薬剤、例えば、腫瘍特異的標的剤またはポリマーナノ粒子剤に共有結合によりコンジュゲートされているToll様受容体7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にする、ならびに望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、Toll様受容体7/8アゴニスト化合物に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。
発明の背景
Toll様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターンと呼ばれる、病原体に由来する構造的に保存された分子を認識する、膜貫通タンパク質のファミリーである。したがって、TLRは、哺乳動物免疫系において、病原体関連分子パターンの最前線センサーとして機能し、侵入する病原体の存在を検出する(Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820)。ヒトゲノムは、10の公知のTLRを含有する。これらのうち、TLR7およびTLR8は、一本鎖RNAリガンドおよびその(オリゴ)ヌクレオチド分解生成物を感知する。TLR7およびTLR8の分布は、エンドリソソームコンパートメントに制限されており、これらの受容体は、免疫系の活性化をモジュレートする重要な細胞タイプである抗原提示細胞(APC)において優先的に発現する。
Toll様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターンと呼ばれる、病原体に由来する構造的に保存された分子を認識する、膜貫通タンパク質のファミリーである。したがって、TLRは、哺乳動物免疫系において、病原体関連分子パターンの最前線センサーとして機能し、侵入する病原体の存在を検出する(Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820)。ヒトゲノムは、10の公知のTLRを含有する。これらのうち、TLR7およびTLR8は、一本鎖RNAリガンドおよびその(オリゴ)ヌクレオチド分解生成物を感知する。TLR7およびTLR8の分布は、エンドリソソームコンパートメントに制限されており、これらの受容体は、免疫系の活性化をモジュレートする重要な細胞タイプである抗原提示細胞(APC)において優先的に発現する。
前哨免疫細胞におけるTLRの関わりにより、自然および適応免疫応答を活性化する重要な分子機構である、選択されたサイトカイン(例えば、インターフェロンI型)の生合成、共刺激性分子の誘発、およびAPCによる抗原提示能の増大が引き起こされる。形質細胞様樹状細胞におけるTLR7の関わりにより、適応免疫の制御における必須機能を果たす、IFN-α/βの誘発に至る。TLR8は、骨髄樹状細胞、単球および単球誘発性樹状細胞において発現し、TLR8のアゴニストの関わりにより、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-12(IL-12)およびIL-18の産生の増大を特徴とする、顕著な炎症誘発性サイトカインプロファイルを誘発する。したがって、単球性細胞および樹状細胞の主要なタイプの事実上すべてが、TLR7またはTLR8のどちらか一方のアゴニストによって活性化されて、非常に有効な抗原提示細胞になることができる。大部分の抗原提示細胞タイプは、これら2つの受容体の1つしか発現しないので、両方の受容体を刺激することができるアゴニストは、これらのTLRの一方にのみ特異的なアゴニストよりも潜在的に有効性が高いアジュバントとなる(Wille-Reece, et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. 2005, 102:15190-15194)。さらに、TLR7およびTLR7/8アゴニストはまた、動物モデルにおける検討に基づくと、がんにおいて抗腫瘍免疫応答を刺激するのに有効となり得る(Singh, et al. J Immunol 2014, 193:4722-4731)。したがって、TLRアゴニストは、がん治療剤およびワクチンアジュバントとして
の使用目的を含めた、自然および適応免疫応答の刺激体として広範に検討されてきた(Sabado et al. 2015, Ca Immunol Res 3:278-287; Vasilakos and Tomai 2013,
Exp Rev Vaccines 12:809-819)。
の使用目的を含めた、自然および適応免疫応答の刺激体として広範に検討されてきた(Sabado et al. 2015, Ca Immunol Res 3:278-287; Vasilakos and Tomai 2013,
Exp Rev Vaccines 12:809-819)。
いくつかの低分子構造クラスが、グアノシン/ウリジンリガンド結合部位において相互作用し、様々なレベルのTLR7および/またはTLR8アゴニスト生物活性を有することが知られているが、このようなアゴニストの多くは、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンに恵まれた化学鋳型の誘導体である。早期の一例は、光線性角化症、表在性基底細胞癌および性器疣贅のための局所製剤として、1997年に承認された、中度の有効性のあるTLR7アゴニストである、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(イミキモド)である。その後の医薬品化学の努力により、デュアルTLR7/8アゴニスト活性の顕著な改善を伴ういくつかの誘導体が生み出され、最も着目すべきものは、1-(4-アミノ-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(R848、レシキモド(Resiquimod))、ならびに1-(4-アミノメチルベンジル)-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(IMDQ、図1)および1-(3-(アミノメチル)ベンジル)-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(メタ-IMDQ、図1;例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Beesu, M. et al. 2015, J Med Chem 50:7833-7849;米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい)である。しかし、これらの低分子化合物の、薬理学的に関連する用量を局所投与した後(例えば、皮下[SC]、腫瘍内[IT]または筋肉内[IM])の迅速な全身拡散により、ヒトにおいて、炎症誘発性サイトカイン応答の全身性誘発、有害事象(例えば、発熱、不快感、リンパ球減少など)のリスクの上昇がもたらされる。例えば、Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819; Smirnov, D. et al. 2011, Vaccine 29:5434-5442を参照されたい。
したがって、1)TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して強力な生物活性を有しており、かつもっぱらTLR7またはTLR8アゴニスト単独よりも大きなAPCのサブセットを活性化する強力な免疫刺激活性を有する、TLR7/8アゴニスト活性を有する、2)腫瘍微小環境に対して、TLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を優先的に標的とする、またはSCもしくは静脈内投与後、腫瘍微小環境におけるTLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を局所的に維持し、続いて、腫瘍微小環境内に活性形態を放出する、および3)腫瘍微小環境からのTLR7/8アゴニストの放出された活性形態(すなわち、非コンジュゲートされているもの)のその後の分布を制限する物理化学的性質を有する免疫療法剤が依然として必要とされている。
本発明は、切断可能なリンカー、および投与後に組織特異的標的化のためまたは局所保持するための薬剤を含有する、TLR7/8アゴニスト化合物のコンジュゲート、その調製方法、局所免疫応答を刺激するためおよび望ましくない全身性免疫活性化を低減するためのその使用、ならびにがんを処置するためのその使用を提供する。
したがって、1)TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して強力な生物活性を有しており、かつもっぱらTLR7またはTLR8アゴニスト単独よりも大きなAPCのサブセットを活性化する強力な免疫刺激活性を有する、TLR7/8アゴニスト活性を有する、2)腫瘍微小環境に対して、TLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を優先的に標的とする、またはSCもしくは静脈内投与後、腫瘍微小環境におけるTLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を局所的に維持し、続いて、腫瘍微小環境内に活性形態を放出する、および3)腫瘍微小環境からのTLR7/8アゴニストの放出された活性形態(すなわち、非コンジュゲートされているもの)のその後の分布を制限する物理化学的性質を有する免疫療法剤が依然として必要とされている。
本発明は、切断可能なリンカー、および投与後に組織特異的標的化のためまたは局所保持するための薬剤を含有する、TLR7/8アゴニスト化合物のコンジュゲート、その調製方法、局所免疫応答を刺激するためおよび望ましくない全身性免疫活性化を低減するためのその使用、ならびにがんを処置するためのその使用を提供する。
Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820
Wille-Reece, et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. 2005, 102:15190-15194
Singh, et al. J Immunol 2014, 193:4722-4731
Sabado et al. 2015, Ca Immunol Res 3:278-287
Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819
Beesu, M. et al. 2015, J Med Chem 50:7833-7849
Smirnov, D. et al. 2011, Vaccine 29:5434-5442
発明の要旨
本開示は、自己脱離性リンカー、切断可能なリンカーおよびコンジュゲーションリンカーの組合せにより、投与後の腫瘍特異的標的化のためまたは局所保持のための薬剤に共有結合によりコンジュゲートされている強力なTLR7/8アゴニストである、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体を提供する。これらの切断可能なコンジュゲートは、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。
本開示は、自己脱離性リンカー、切断可能なリンカーおよびコンジュゲーションリンカーの組合せにより、投与後の腫瘍特異的標的化のためまたは局所保持のための薬剤に共有結合によりコンジュゲートされている強力なTLR7/8アゴニストである、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体を提供する。これらの切断可能なコンジュゲートは、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。
一態様では、式(I):
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。
一態様では、Dが式(D-1):
(式中、
R1Aは、C1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1~C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R1Aは、C1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1~C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
一態様では、Dが式(D-2):
(式中、
nは、4~21の整数であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
nは、4~21の整数であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
別の態様では、Dが、式(D-2a)または(D-2b):
(式中、
nは、4~21の整数であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
nは、4~21の整数であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
別の態様では、Dが、式(D-3):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
さらなる態様では、Dが、式(D-3a)または(D-3b):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
さらに別の態様では、Dが、式(D-4):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは-CH2-X-であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは-CH2-X-であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
別の態様では、Dが、式(D-4a)または(D-4b):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、またはハロゲン、および独立して、1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bま
たは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、またはハロゲン、および独立して、1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bま
たは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
一態様では、L1が、式(L-1):
(式中、Y1は、S、OまたはNHであり、Ar1は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである)
を有する、式(I)の化合物が提供される。
を有する、式(I)の化合物が提供される。
別の態様では、L2が、式(L-2):
(式中、Y2は、NR30、OまたはSであり、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、H、C1~C8アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである)を有する、式(I)の化合物が提供される。一部の実施形態では、L2は、腫瘍微小環境において、細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲II型膜貫通セリンプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである。
別の態様では、L3が、-L3a-Y3-L3b-であり、Y3、L3aおよびL3bが、独立して必要に応じたスペーサー断片である、式(I)の化合物が提供される。一部の実施形態では、Y3は、
である。一部の実施形態では、L3aは、
である。一部の実施形態では、L3bは、式:
のアシルスペーサー断片、または式:
のPEG-アシルスペーサー断片であり、nは、0~200である。一部の実施形態では、L3bは、式:
のアシルスペーサー断片、または式:
のPEG-アシルスペーサー断片であり、nは、0~200である。一部の実施形態では、L3は、以下:
である。
一態様では、Fが、腫瘍標的剤である、式(I)の化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、腫瘍標的剤は、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質の特有の構造要素または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する、抗体または結合性リガンドである。一部の実施形態では、Fは、腫瘍微小環境への優先的な分布をもたらすよう設計されている物理特性または表面の化学修飾を有する。
別の態様では、Fが、式(I)の化合物の局所保持を容易にする薬剤である、式(I)の化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Fは、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマーまたはポリペプチドである。
式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。本医薬組成物の一部の実施形態では、賦形剤は、溶媒、充填剤、乳化剤/界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤および/または保存剤である。本医薬組成物の一部の実施形態では
、形態は、溶液または凍結乾燥固体である。
、形態は、溶液または凍結乾燥固体である。
別の態様では、免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、哺乳動物対象に、哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発することを必要とする哺乳動物対象における、抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発する方法であって、哺乳動物対象に、哺乳動物対象において抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発するのに十分な量および投薬スケジュールで、式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法も提供される。
がんを処置することを必要とする哺乳動物対象において、がんを処置する複数の方法であって、単剤として、またはがんを処置するための他の薬剤(例えば、化学療法、標的治療および/または免疫療法)と組み合わせてのどちらか一方で、非経口投与経路によって有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、方法も提供される。本発明の医薬組成物およびがんの処置における使用説明書を含むキットも本発明において提供される。
発明の詳細な説明
本開示は、TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して、強力な生物活性を示すTLR7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、切断可能なリンカーにより、投与後に腫瘍特異的標的化または局所保持を可能にするコンジュゲーション部分に共有結合によりコンジュゲートされている、TLR7/8アゴニスト化合物に関する。TLR7/8アゴニスト化合物は、アルキル基もしくはヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基またはそれらの組合せにより修飾されている、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体を含む。コンジュゲーション部分は、腫瘍特異的標的剤、または投与後に局所保持を容易にする薬剤である。コンジュゲーション部分は、抗体、リガンド、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマーまたはポリペプチドとすることができる。切断可能なリンカー部分により、腫瘍微小環境内へのTLR7/8アゴニスト化合物の放出が可能となる。本開示はまた、免疫応答(例えば、抗原特異的CD4+/CD8+T細胞応答)を刺激するための切断可能なコンジュゲートの使用、がんを処置するためのその使用、および切断可能なコンジュゲートを調製するための方法に関する。
I.一般方法および定義
本開示は、TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して、強力な生物活性を示すTLR7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、切断可能なリンカーにより、投与後に腫瘍特異的標的化または局所保持を可能にするコンジュゲーション部分に共有結合によりコンジュゲートされている、TLR7/8アゴニスト化合物に関する。TLR7/8アゴニスト化合物は、アルキル基もしくはヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基またはそれらの組合せにより修飾されている、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体を含む。コンジュゲーション部分は、腫瘍特異的標的剤、または投与後に局所保持を容易にする薬剤である。コンジュゲーション部分は、抗体、リガンド、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマーまたはポリペプチドとすることができる。切断可能なリンカー部分により、腫瘍微小環境内へのTLR7/8アゴニスト化合物の放出が可能となる。本開示はまた、免疫応答(例えば、抗原特異的CD4+/CD8+T細胞応答)を刺激するための切断可能なコンジュゲートの使用、がんを処置するためのその使用、および切断可能なコンジュゲートを調製するための方法に関する。
I.一般方法および定義
本開示の実施は、特に示さない限り、有機化学、分析化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来技法を使用し、これらは、当分野の技量の範囲内にある。このような技法は、文献中に十分に記載されており、例えば、以下を参照されたい:Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, 25th edition (Ho, ed., Wiley, 2016); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 2nd edition (Katritsky and Taylor, eds., Elsevier, 2004); Comprehensive Organic
Synthesis, version 1- 8 (Trost and Flemming, eds., Permagon Press, 1991); Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4 (Auflage, ed., Springer-Verlag, 1934); Animal Cell Culture, sixth edition (Freshney, Wiley-Blackwell, 2010); Current Protocols in Cell Biology (Bonifacino et al.,
ed., John Wiley and Sons, Inc., 1996, including supplements through 2014); Current Protocols in Immunology (Coligan et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., 1991 including supplements through 2014); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, Inc., 1987, including supplements through 2014); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russell, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001);およびMolecular Cloning: A Laboratory Manual, fourth edition (Green and Sambrook, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012)。
Synthesis, version 1- 8 (Trost and Flemming, eds., Permagon Press, 1991); Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4 (Auflage, ed., Springer-Verlag, 1934); Animal Cell Culture, sixth edition (Freshney, Wiley-Blackwell, 2010); Current Protocols in Cell Biology (Bonifacino et al.,
ed., John Wiley and Sons, Inc., 1996, including supplements through 2014); Current Protocols in Immunology (Coligan et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., 1991 including supplements through 2014); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, Inc., 1987, including supplements through 2014); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russell, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001);およびMolecular Cloning: A Laboratory Manual, fourth edition (Green and Sambrook, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012)。
用語「個体」および「対象」とは、哺乳動物を指す。「哺乳動物」には、以下に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、サル)、家畜、競技用動物(例えば、ウマ)、げっ歯類(例えば、マウスおよびラット)、およびペット(例えば、イヌおよびネコ)が含まれる。
用語「抗原」とは、抗体またはT細胞抗原受容体によって特異的に認識されて結合する物質を指す。抗原は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、グリコタンパク質、多糖、
複雑な炭水化物、糖、ガングリオシド、脂質およびリン脂質、それらの部分、ならびにそれらの組合せを含むことができる。
複雑な炭水化物、糖、ガングリオシド、脂質およびリン脂質、それらの部分、ならびにそれらの組合せを含むことができる。
抗原は、本開示の組成物中に存在する場合、合成することができるか、または天然から単離することができる。本開示の方法において投与するのに好適な抗原は、抗原特異的B細胞またはT細胞応答を惹起することが可能な任意の分子を含む。ハプテンは、「抗原」の範囲内に含まれる。「ハプテン」は、それ自体、免疫原性がないが、一般により大きな免疫原性分子とコンジュゲートされると、免疫原性にされる、低分子量化合物である。
「ポリペプチド抗原」は、精製された天然ペプチド、合成ペプチド、操作されたペプチド、組換えペプチド、粗製ペプチド抽出物、または部分精製された活性状態もしくは未精製の活性状態にあるペプチド(弱化または不活性化ウイルス、微生物または細胞の部分であるペプチドなど)、またはこのようなペプチドの断片を含むことができる。ポリペプチド抗原は、好ましくは長さが少なくとも6アミノ酸残基、好ましくは長さが8~1800アミノ酸、より好ましくは長さが9~1000アミノ酸、または長さが10~100アミノ酸である。同様に、一部の実施形態では、ポリペプチドは、長さが、約9~約2000、約9~約1000、約9~約100または約9~約60アミノ酸である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、長さが、少なくとも(下限値)9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80または90アミノ酸である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、長さが最大でも(上限値)1000、900、800、700、600、500、400、300、250、200、150、100、50または25アミノ酸である。一部の実施形態では、ポリペプチド抗原は、長さが9~35アミノ酸である。
本明細書で使用される場合、用語「免疫原性」とは、好適な条件下で哺乳動物対象に投与されると、適応免疫応答を惹起する薬剤(例えば、内因性または外部から投与されたポリペプチド抗原)を指す。免疫応答は、B細胞(体液性)および/またはT細胞(細胞性)媒介性応答とすることができる。
「アジュバント」とは、抗原などの免疫原性剤と混合した場合、この混合物への曝露時に、レシピエントにおいて、免疫原性剤への免疫応答を非特異的に増強または賦活化する物質を指す。
用語「アゴニスト」とは、最も広い意味で使用され、受容体を介してシグナル伝達を活性化する任意の分子を含む。例えば、TLR7アゴニストは、toll様受容体7タンパク質に結合して、TLR7シグナル伝達経路を活性化する;TLR8アゴニストは、toll様受容体8タンパク質に結合して、TLR8シグナル伝達経路を活性化する;デュアルTLR7/8アゴニストは、toll様受容体7およびtoll様受容体8タンパク質の両方に結合し、TLR7とTLR8シグナル伝達経路の両方を活性化する。
応答またはパラメーターの「刺激」は、薬剤もしくは分子を除いて他は同じ条件と比べた場合、または代替として、別の条件と比べた場合、そのような応答またはパラメーターを惹起することおよび/または増強することを含む(例えば、TLRアゴニストの非存在と比べて、TLRアゴニストの存在下で、TLRシグナル伝達を増大する)。例えば、免疫応答の「刺激」は、その応答の増大を意味する。
本明細書において開示されている薬剤の「有効量」とは、具体的に明記されている目的を行うための十分な量のことである。「有効量」は、明記した目的と関連させて、経験的および慣用的な様式で決定することができる。薬剤の「有効量」または「十分な量」は、有益な臨床的結果を含む、有益な結果などの所望の生物学的作用を生じるのに適切な量で
ある。用語「治療有効量」とは、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)における、疾患または障害を「処置する」のに有効な薬剤(例えば、TLRモジュレーター)の量を指す。
ある。用語「治療有効量」とは、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)における、疾患または障害を「処置する」のに有効な薬剤(例えば、TLRモジュレーター)の量を指す。
疾患を「処置する」またはその「処置」という用語は、個体(ヒトまたはその他)に、疾患の兆候または症状を軽減するため、1つまたは複数の薬物を投与することを含むことができる、プロトコールを実行することを指す。したがって、「処置すること」または「処置」は、兆候または症状の完全な緩和を必要とはせず、治癒を必要とはせず、具体的には、個体に対する緩和効果しか有していないプロトコールを含む。本明細書で使用される場合、および当分野において十分に理解されている通り、「処置」は、臨床的な結果を含む、有益な結果または所望の結果を得るための手法である。有益な結果または所望の臨床結果には、以下に限定されないが、検出可能かまたは検出不能かに関わらず、1つまたは複数の症状の軽減または改善、疾患程度の縮小、疾患の安定化(すなわち悪化がない)状態、疾患の拡大の予防、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解(部分的であるかまたは総合的かどうか)が含まれる。「処置」はまた、処置を受けていない個体の予期される生存と比べて、生存の延長を意味することができる。疾患または障害を「緩和すること」は、疾患または障害の程度および/もしくは望ましくない臨床症状が減少する、ならびに/または疾患もしくは障害の進行の経過が、予期される未処置転帰の場合と比べて、減速していることを意味する。とりわけ、がんの文脈では、緩和は、全生存率の増大をもたらす、安定疾患または疾患の寛解が引き起こされた際に起こり得る。さらに、緩和は、1回の用量の投与によって起こる必要はなく、多くの場合、一連の用量の投与時に起こる。したがって、応答または障害を緩和するのに十分な量は、1つまたは複数の用量で投与され得る。
「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、一価の直鎖状(すなわち非分岐状)もしくは分岐状飽和炭化水素鎖、またはそれらの組合せを指す。具体的なアルキル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、1~20個の炭素原子を有する(「C1~C20アルキル」)、1~10個の炭素原子を有する(「C1~C10」アルキル)、1~8個の炭素原子を有する(「C1~C8アルキル」)、1~6個の炭素原子を有する(「C1~C6アルキル」)、2~6個の炭素原子を有する(「C2~C6アルキル」)、または1~4個の炭素原子を有する(「C1~C4アルキル」)、アルキル基である。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどのホモログおよび異性体などの基が含まれる。
「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、オレフィン性不飽和部位を少なくとも1つ有する(すなわち、式C=Cの部分を少なくとも1つ有する)、一価の直鎖状(すなわち非分岐状)もしくは分岐状不飽和炭化水素鎖またはそれらの組合せを指す。具体的なアルケニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、2~20個の炭素原子を有する(「C2~C20アルケニル」)、2~10個の炭素原子を有する(「C2~C10」アルケニル)、2~8個の炭素原子を有する(「C2~C8」アルケニル)、2~6個の炭素原子を有する(「C2~C6アルケニル」)、または2~4個の炭素原子を有する(「C2~C4アルケニル」)、アルケニル基である。アルケニル基は、「cis」もしくは「trans」立体配置、または代替的に、「E」もしくは「Z」立体配置にあり得る。アルケニル基の例には、以下に限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル(またはアリル)、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエニル、それらのホモログおよび異性体などの基が含まれる。
「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、アセチレン性不飽和部位を少なくとも1つ有する(すなわち、式C≡Cの部分を少なくとも1つ有する)、一価の直鎖状(す
なわち非分岐状)もしくは分岐状不飽和炭化水素鎖またはそれらの組合せを指す。具体的なアルキニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、2~20個の炭素原子を有する(「C2~C20アルキニル」)、2~10個の炭素原子を有する(「C2~C10アルキニル」)、2~8個の炭素原子を有する(「C2~C8アルキニル」)、2~6個の炭素原子を有する(「C2~C6アルキニル」)、または2~4個の炭素原子を有する(「C2~C4アルキニル」)、アルキニル基である。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(またはプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、それらのホモログおよび異性体などの基が含まれる。
なわち非分岐状)もしくは分岐状不飽和炭化水素鎖またはそれらの組合せを指す。具体的なアルキニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、2~20個の炭素原子を有する(「C2~C20アルキニル」)、2~10個の炭素原子を有する(「C2~C10アルキニル」)、2~8個の炭素原子を有する(「C2~C8アルキニル」)、2~6個の炭素原子を有する(「C2~C6アルキニル」)、または2~4個の炭素原子を有する(「C2~C4アルキニル」)、アルキニル基である。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(またはプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、それらのホモログおよび異性体などの基が含まれる。
「アルキレン」とは、明細書で使用される場合、アルキルと同じ残基であるが、二原子価を有する残基を指す。具体的なアルキレン基は、1~6個の炭素原子(「C1~C6アルキレン」)、1~5個の炭素原子(「C1~C5アルキレン」)、1~4個の炭素原子(「C1~C4アルキレン」)または1~3個の炭素原子(「C1~C3アルキレン」)を有するものである。アルキレン基の例には、以下に限定されないが、メチレン(-CH2-または=CH2)、エチレン(-CH2CH2-または=CHCH3)、プロピレン(-CH2CH2CH2-または=CHCH2CH3)、ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-または=CHCH2CH2CH3)などの基が含まれる。
「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、一価の非芳香族の、飽和または不飽和環式炭化水素構造を指す。具体的なシクロアルキル基は、指定数の環(annular)(すなわち、環(ring))炭素原子を有するものであり、例えば、3~12個の環炭素原子を有するシクロアルキル基(「C3~C12シクロアルキル」)である。好ましいシクロアルキルは、3~8個の環炭素原子(「C3~C8シクロアルキル」)を有する、または3~6個の環炭素原子(「C3~C6シクロアルキル」)を有する環式炭化水素である。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど1つの環、またはアダマンチルなど多環からなることができるが、アリール基を除外する。1つより多くの環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋され得、またはそれらの組合せとすることができる。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。
「シクロアルキレン」とは、本明細書で使用される場合、シクロアルキルと同じであるが二価原子を有する残基を指す。具体的なシクロアルキレン基は、3~12個の環炭素原子を有する(「C3~C12シクロアルキレン」)、3~8個の環炭素原子を有する(「C3~C8シクロアルキレン」)または3~6個の環炭素原子を有するもの(「C3~C6シクロアルキレン」)である。シクロアルキレン基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、1,2-シクロヘキセニレン、1,3-シクロヘキセニレン、1,4-シクロヘキセニレン、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。
「ヒドロカルビル」とは、本明細書で使用される場合、指定した炭素原子数を有する(すなわち、C1~C20は、1~20個の炭素原子を意味する)、完全に飽和、一不飽和もしくは多不飽和であり得る、非芳香族炭化水素から水素原子を除去することにより形成される一価の基を指し、これを含む。ヒドロカルビル基は、1つまたは複数の直鎖状、分岐状もしくは環式部分、またはそれらの組合せを含有することができる。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロカルビル基の特定のサブセットである。ヒドロカルビル基は、1つまたは複数のシクロアルキル基によりさらに置換されている、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、ならびに/またはさらなるアルキル基、アルケニル基および/もしくはアルキニル基のうちの1つによりさらに置換され
ているシクロアルキル基を含有することができる。ヒドロカルビル基の例は、以下に限定されないが、以下:
などの基を含む。ヒドロカルビル基は、ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素などの1つまたは複数の置換基によって、1つまたは複数の位置で置換され得る。置換ヒドロカルビル基の例には、以下に限定されないが、以下:
などの基が含まれる。
ているシクロアルキル基を含有することができる。ヒドロカルビル基の例は、以下に限定されないが、以下:
「アリール」とは、本明細書で使用される場合、単環(例えば、フェニル)または多重縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有し、縮合環のうちの1つまたは複数は、芳香族ではあり得ない、不飽和芳香族炭素環式基を指す。具体的なアリール基は6~14個の環(annular)(すなわち、環(ring))炭素原子を有するもの(「C6~C14アリール」)である。少なくとも1つの環が非芳香族である1つより多くの環を有するアリール基は、芳香環位または非芳香環位のどちらかにおいて、親構造に結合することができる。一変形形態では、少なくとも1つの環が非芳香族である、1つより多くの環を有するアリール基は、芳香環位において親構造に結合している。アリールの例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、1-ナフチル、2-ナフチルなどの基が含まれる。
「アリーレン」とは、本明細書で使用される場合、アリールと同じであるが二原子価を
有する残基を指す。具合的なアリーレン基は、6~14個の環炭素原子を有するもの(「C6~C14アリーレン」)である。アリーレンの例には、以下に限定されないが、フェニレン、o-フェニレン(すなわち、1,2-フェニレン)、m-フェニレン(すなわち、1,3-フェニレン)、p-フェニレン(すなわち、1,4-フェニレン)、ナフチレン、1,2-ナフチレン、1,3-ナフチレン、1,4-ナフチレン、2,7-ナフチレン、2,6-ナフチレンなどの基が含まれる。
有する残基を指す。具合的なアリーレン基は、6~14個の環炭素原子を有するもの(「C6~C14アリーレン」)である。アリーレンの例には、以下に限定されないが、フェニレン、o-フェニレン(すなわち、1,2-フェニレン)、m-フェニレン(すなわち、1,3-フェニレン)、p-フェニレン(すなわち、1,4-フェニレン)、ナフチレン、1,2-ナフチレン、1,3-ナフチレン、1,4-ナフチレン、2,7-ナフチレン、2,6-ナフチレンなどの基が含まれる。
「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、1~14個の環炭素原子、ならびに以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む、少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する不飽和芳香環式基を指す。ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルまたはイミダゾリル)または多重縮合環(例えば、インドリジニルまたはピラゾロ-ピリダジニル)を有することができ、縮合環の少なくとも1つは、芳香族である。具体的なヘテロアリール基は、1~12個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~6個の環ヘテロ原子を有する5~14員の環(「5~14員のヘテロアリール」)、1~8個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の環(「5~10員のヘテロアリール」)、または1~5個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する5員、6員もしくは7員の環(「5~17員のヘテロアリール」)である。一変形形態では、ヘテロアリールは、1~6個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する5員、6員または7員の単環式芳香環を含む。別の変形形態では、ヘテロアリールは、1~12個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~6個の環ヘテロ原子を有する多環式芳香環を含む。少なくとも1つの環が非芳香族である環を1つより多く有するヘテロアリール基は、芳香環位または非芳香環位のどちらかにおいて、親構造に結合することができる。一変形形態では、少なくとも1つの環が非芳香族である環を1つより多く有するヘテロアリール基は、芳香環位において、親構造に結合している。ヘテロアリールの例には、以下に限定されないが、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリルなどの基が含まれる。
「ヘテロアリーレン」とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールと同じであるが二原子価を有する残基を指す。具体的なヘテロアリーレン基は、1~12個の環炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~6個の環ヘテロ原子を有する5~14員の環(「5~14員のヘテロアリーレン」)、1~8個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の環(「5~10員のヘテロアリーレン」)、または1~5個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する5員、6員もしくは7員の環(「5~7員のヘテロアリーレン」)である。ヘテロアリーレンの例には、以下に限定されないが、ピリジレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾ[b]チエニレン、キノリニレン、インドリレン、ベンゾチアゾリレンなどの基が含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号9~85を有する17族のシリーズの元素を指す。好ましいハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。残基が、2個以上のハロゲンにより置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用して言及され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキルおよびトリハロアリールなどは、2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基により置換されているアリールおよびアルキルを指し、必ずしもそうである必要はないが、これらは同じハロとすることができる。したがって、4-クロロ-3-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。水素がそれぞれハロ基と置き換えられているアルキル基は、「ペ
ルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル(-CF3)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Hを置き換えている、アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ(-OCF3)である。
ルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル(-CF3)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Hを置き換えている、アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ(-OCF3)である。
「アミノ」とは、-NH2基を指す。
「置換アミノ」とは、-NR’R”基を指し、R’およびR”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、R’およびR”のうちの少なくとも1つは、水素ではないことを条件とする。
「必要に応じて置換されている」とは、別段の指定がない限り、ある基が、無置換とすることができるか、またはその基に関して列挙されている置換基のうちの1つもしくは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つ)によって置換され得、この置換基は同一とすることができるか、または異なることができることを意味する。一実施形態では、必要に応じて置換されている基は、1つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、2つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、3つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、4つの置換基を有する。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、1~2つ、1~3つ、1~4つまたは1~5つの置換基を有する。
「置換アルキル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するアルキル基を指す。
「置換アルケニル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するアルケニル基を指す。
「置換アルキニル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオ
キシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するアルキニル基を指す。
キシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するアルキニル基を指す。
「置換シクロアルキル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するシクロアルキル基を指す。
「置換アリール」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するアリール基を指す。
「置換ヘテロアリール」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するヘテロアリール基を指す。
「置換ヘテロシクリル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するヘテロシクリル基を指す。
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1~5つの置換基または1~3つの置換基)を有するヘテロシクリル基を指す。
本明細書において個々の用語に関して開示されている基に加えて、指定した基またはラジカルにおける飽和炭素原子上の1個または複数の水素(単一炭素上の任意の2個の水素は、=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sにより置き換えられ得る)を置換するための置換基は、別段の指定がない限り、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-NR80R80、トリハロメチル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)R70、-SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2
-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、R60は、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、R70はそれぞれ、独立して水素またはR60であり、R80はそれぞれ、独立して、R70であるか、または代替的に、2つのR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSからなる群から選択される、同じまたは異なる追加のヘテロ原子を1~4個、必要に応じて含むことができ、これらのうちのNは、-H、C1~C4アルキル、-C(O)C1~4アルキル、-CO2C1~4アルキルまたは-SO2C1~4アルキル置換を有することができ、M+はそれぞれ、正味1の正電荷を有する対イオンである。M+はそれぞれ、独立して、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R60)4などのアンモニウムイオン;または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5または[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンとすることができる(「下付き文字0.5」は、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの1つが、実施形態の化合物のイオン化形態であり得、他方が、塩化物などの典型的な対イオンであり得ること、または本明細書に開示されている2つのイオン化化合物は、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができること、またはこの実施形態の二重イオン化化合物が、このような二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができることを意味する)。
本明細書における開示に加えて、「置換されている」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、
-N3、-S(O)R70、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、これまでに定義されている通りであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は、-O-M+、-OR70、-SR70または-S-M+ではないことを条件とする。
-N3、-S(O)R70、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、これまでに定義されている通りであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は、-O-M+、-OR70、-SR70または-S-M+ではないことを条件とする。
本明細書における個々の用語に関して開示されている置換基に加え、「置換されている」ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基中の窒素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、これまでに定義されている通りである。
上に定義されている置換されている基のすべてにおいて、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達されるポリマー(例えば、置換アリール基などによってさらに置換されている置換アリール基によってそれ自体置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリール)は、本明細書において含まれることは意図されていないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は3である。例えば、本明細書において具体的に企図されている置換アリール基の連続置換は、置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定される。
特に示さない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その官能基の末端部分、次いで、隣接官能基に結合点の方向へ名前を付けることにより達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-基を指す。
1つまたは複数の置換基を含有する、本明細書において開示されている基のいずれかに関すると、このような基は、立体的に実現が困難な、および/または合成的に現実不可能ないずれの置換も置換パターンも含有しないことが理解される。さらに、対象化合物は、これらの化合物の置換から生じる立体化学異性体のすべてを含む。
「ポリアルキレングリコール」とは、ポリエチレングリコール(「PEG」またはポリエチレンオキシド)、ポリプロピレングリコール(「PPG」またはポリプロピレンオキシド)およびポリブチレングリコールなどの直線状または分岐状ポリアルキレングリコールポリマーを指す。ポリアルキレングリコールサブユニットは、単一ポリアルキレングリ
コール単位である。例えばポリエチレングリコールサブユニットの例は、エチレングリコール、-[CH2-CH2-O]-;またはプロピレングリコール、-[CH2-CH(CH3)-O]-であり、末端鎖の点において水素でキャップされている。ポリ(アルキレングリコール)の他の例には、以下に限定されないが、PEG;メトキシポリ(エチレングリコール)(mPEG)などのPEG誘導体;ポリ(エチレンオキシド);PPG;ポリ(テトラメチレンチレングリコール)(ポリ(テトラヒドロフラン)またはポリTHFとしても知られている);ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド);またはこれらのコポリマーおよび組合せが含まれる。
コール単位である。例えばポリエチレングリコールサブユニットの例は、エチレングリコール、-[CH2-CH2-O]-;またはプロピレングリコール、-[CH2-CH(CH3)-O]-であり、末端鎖の点において水素でキャップされている。ポリ(アルキレングリコール)の他の例には、以下に限定されないが、PEG;メトキシポリ(エチレングリコール)(mPEG)などのPEG誘導体;ポリ(エチレンオキシド);PPG;ポリ(テトラメチレンチレングリコール)(ポリ(テトラヒドロフラン)またはポリTHFとしても知られている);ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド);またはこれらのコポリマーおよび組合せが含まれる。
「有機改質剤」は、別段の指定がない限り、有機化学化合物を溶解させるために、通常、使用される溶媒の群の1つを意味する。この群は、以下に限定されないが、酢酸、アセトン、アニソール、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン(methylenthylketone)、メチルイソブチルケトン、2-メチル-1-プロパノール、ペンタン、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール(イソプロパノール)、酢酸プロピルおよびそれらの組合せを含むことができる。
本明細書における開示に加えて、用語「置換されている」は、指定した基またはラジカルを修飾するために使用される場合、指定した基またはラジカルの1個または複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立して、本明細書において定義されている同一または異なる置換基により置き換えられていることをやはり意味することができる。一部の実施形態では、置換されている基は、1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基、1つ、2つもしくは3つの置換基、1つもしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
本明細書における開示に加えて、ある特定の実施形態では、置換されている基は、1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基、1つ、2つもしくは3つの置換基、1つもしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
元素の特定の同位体が式中に表示されていない限り、本発明は、例えば、本化合物の重水素化誘導体(Hは、2H、すなわちDとすることができる)などの、本明細書において開示されている化合物の同位体置換体(isotopologue)のすべてを含む。同位体置換体は、構造中のいずれかの位置またはすべての位置において同位体の置き換えを有することができるか、あるいは構造中のいずれかの位置またはすべての位置において天然の存在量で存在する原子を有することができる。
「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せにより形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物とすることができる。溶媒のいくつかの例には、以下に限定されないが、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
「立体異性体(単数)および「立体異性体(複数)」は、同じ原子接続性を有するが、原子の空間配列が異なる化合物を指す。立体異性体は、cis-trans異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを含む。
用語「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」は、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての順列を含むことが意図されていることが理解されよう。
明確にするため、個々の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために、単一実施形態の文脈において記載される、本発明の様々な特徴はまた、個別に、または任意の好適な部分組合せで提供され得る。可変基により表されている化学基に関する実施形態のすべての組合せが、本発明によって具体的に包含されており、ありとあらゆる組合せが、まさにあたかも、安定な化合物(すなわち、単離、特徴付けおよび生物活性の試験を行うことができる化合物)となる化合物をこのような組合せが包含する程度に、個々におよび明示的に開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。さらに、このような可変基を記載する実施形態に列挙されている化学基のすべての部分組合せはまた、本発明によって具体的にやはり包含されており、化学基のありとあらゆるこのような部分組合せが、まさにあたかも、個々に明示的に、本明細書において開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。
「含む(comprising)」として本明細書に記載される態様および実施形態は、「からなる(consisting of)」実施形態および「から実質的になる(consisting essentially of)」実施形態を含むことが理解される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、特に示さない限り、または文脈から明瞭ではない限り、複数の指示物を含む。
用語「約」は、特に明確に示されていない限り、値が、この値を決定するために用いられる装置または方法に対する誤差の標準偏差を含むことを示すために使用されている。本明細書における「約」値またはパラメーターを言う場合、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」と言及している記載は、「X」の記載を含む。
II.TLR7/8アゴニスト化合物の腫瘍標的化切断可能コンジュゲート
II.TLR7/8アゴニスト化合物の腫瘍標的化切断可能コンジュゲート
本開示は、自己脱離性リンカー、切断可能なリンカーおよびコンジュゲーションリンカーの組合せにより、投与後の腫瘍特異的標的化または局所保持のための薬剤に共有結合によりコンジュゲートされて、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出を容易にする、強力なTLR7/8アゴニストである、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体を提供する。腫瘍微小環境内では、本開示の共有結合によりコンジュゲートされているTLR7/8アゴニスト化合物は、化学的に切断され、これにより、最大に生体活性な形態(すなわち、非コンジュゲート形態)のTLR7/8アゴニストの放出を容易にする。したがって、これらの局所的に放出されるTLR7/8アゴニストは、有効な免疫応答を誘発することができる。さらに、本開示の共有結合によりコンジュゲートされているTLR7/8アゴニスト化合物の全身分布は、その化学的性質のために制限され得、これにより、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減することができる。本開示はまた、TLR7/8アゴニストの共有結合性コンジュゲートを含む治療剤またはワクチンのアジュバントを調製する方法、全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減させて免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんを処置するための治療剤としてのその使用に関する。
一態様では、式(I):
F-[W-L3-L2-L1-D]X (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
F-[W-L3-L2-L1-D]X (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
別の態様では、式(I-a):
F-[W-L3-L2-L1-D]X (I-a)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
A.TLR7/8アゴニスト
F-[W-L3-L2-L1-D]X (I-a)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
A.TLR7/8アゴニスト
一部の実施形態では、式(I)中のDのTLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン誘導体である。
一部の実施形態では、式(I)中のDのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-1):
(式中、
R1Aは、C1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1~C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R1Aは、C1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1~C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、R1Aは、必要に応じて置換されているC1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたは必要に応じて置換されているC3~C8シクロアルキルである。一変形形態では、R1Aは、ヒドロキシによって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。特定の変形形態では、R1Aは、C1~C8アルキル(例えば、n-ブチルまたはイソブチル)である。別の特定の変形形態では、R1Aは、C1~C8ヒドロキシアルキルである。一変形形態において、R1Aは、C3~C8シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R2は、NH2またはNHR2aであり、R2aは、必要に応じて置換されているアルキルである。一変形形態では、R2は、NH2である。別の変形形態では、R2は、NHR2aであり、R2aは、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。特定の変形形態では、R2は、NHR2aであり、R2aは、C1~C8アルキルである。
一部の実施形態では、qは0である(すなわち、R35は存在しない)。一部の実施形態では、qは1であり、R35は、イミダゾ[4,5-c]キノリンコアの6位、7位、8位または9位に結合している。一部の実施形態では、qは1であり、R35は、イミダゾ[4,5-c]キノリンコアの7位または8位に結合しているアミノまたは置換アミノである。一部の実施形態では、qは2であり、2つのR35基は、イミダゾ[4,5-c]キノリンコアの7位および8位に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、qは、1または2であり、R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルである。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、それぞれHである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているC3~C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)を形成する。
一部の実施形態では、pは0である(すなわち、R5は存在しない)。一部の実施形態では、pは、1または2であり、R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルである。
式(D-1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqのありとあらゆる変形体は、ありとあらゆる組合せが個別に記載されるかのように、式(D-1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqの別のありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、一部の実施形態では、Dは、R1Aが、C1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、R2が、NH2またはNHR2aであり、R2aが、C1~C8アルキルであり、R35がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、R4aおよびR4bが、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、R5がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、pおよびqが、独立して、0、1、2、3または4である、式(D-1)を有する。
一部の実施形態では、式(D-1)のTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-1a)のp-アミノメチルベンジル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン部分、または式(D-1b)のm-アミノメチルベンジル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン部分である:
(式中、波線は、式(I)中のDの結合点を表す)。
一部の実施形態では、Dは、式(D-1a)または(D-1b)を有し、R1Aは、ブチルであり、R2は、NH2であり、qは0である。一変形形態では、R4aおよびR4bは、それぞれHである。
一部の実施形態では、pは0である(すなわち、R5は存在しない)。一部の実施形態では、pは、1または2であり、R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルである。
式(D-1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqのありとあらゆる変形体は、ありとあらゆる組合せが個別に記載されるかのように、式(D-1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqの別のありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、一部の実施形態では、Dは、R1Aが、C1~C8アルキル、C1~C8ヒドロキシアルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、R2が、NH2またはNHR2aであり、R2aが、C1~C8アルキルであり、R35がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、R4aおよびR4bが、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、R5がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1~C8アルキルであり、pおよびqが、独立して、0、1、2、3または4である、式(D-1)を有する。
一部の実施形態では、式(D-1)のTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-1a)のp-アミノメチルベンジル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン部分、または式(D-1b)のm-アミノメチルベンジル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン部分である:
一部の実施形態では、Dは、式(D-1a)または(D-1b)を有し、R1Aは、ブチルであり、R2は、NH2であり、qは0である。一変形形態では、R4aおよびR4bは、それぞれHである。
当分野で公知の他のTLR7/8アゴニストもまた、本開示によって包含される。一部の実施形態では、TLR7/8アゴニストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれているBeesu et al. 2015, J Med Chem 58:7833-7849に記載される、アミノキ
ノリンTLR8アゴニスト化合物である。例えば、Beesu et al. J. Med. Chem. 2015, 58:7833-7849における表1に列挙された、反応性アミノ基を含有する化合物を、本明細書に記載される、式(D-1)のコンジュゲートまたはその任意の変形体に変換することができる。
ノリンTLR8アゴニスト化合物である。例えば、Beesu et al. J. Med. Chem. 2015, 58:7833-7849における表1に列挙された、反応性アミノ基を含有する化合物を、本明細書に記載される、式(D-1)のコンジュゲートまたはその任意の変形体に変換することができる。
一部の実施形態では、TLR7/8アゴニストは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Shukla et al. J. Med. Chem. 2010, 53:4450-4465;およ
びWO2015/023958に記載される、イミダゾキノリン化合物またはそのアミノメチル誘導体である。例えば、Shukla et al. J. Med. Chem. 2010, 53:4450-446
5中の表1に列挙された化合物、またはそれらの誘導体は、ベンジル基から誘導されたア
ミノ基または分子の他の適用可能な任意の部分を介して、コンジュゲーション部分(すなわち、式(I)中の部分F)に共有結合により連結(またはコンジュゲート)され得る。同様に、WO2015/023958に記載される式11もしくは式11Aの化合物、またはそれらの誘導体は、ベンジル基から誘導されたアミノ基を介して、コンジュゲーション部分(すなわち、式(I)中の部分F)に共有結合により連結(またはコンジュゲート)され得る。
式11および式11A(式中、R9、R10およびR11はWO2015/023958に記載される通りである)。
びWO2015/023958に記載される、イミダゾキノリン化合物またはそのアミノメチル誘導体である。例えば、Shukla et al. J. Med. Chem. 2010, 53:4450-446
5中の表1に列挙された化合物、またはそれらの誘導体は、ベンジル基から誘導されたア
ミノ基または分子の他の適用可能な任意の部分を介して、コンジュゲーション部分(すなわち、式(I)中の部分F)に共有結合により連結(またはコンジュゲート)され得る。同様に、WO2015/023958に記載される式11もしくは式11Aの化合物、またはそれらの誘導体は、ベンジル基から誘導されたアミノ基を介して、コンジュゲーション部分(すなわち、式(I)中の部分F)に共有結合により連結(またはコンジュゲート)され得る。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2):
(式中、
nは、4~21の整数であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
nは、4~21の整数であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、Xは、-NH-である。一部の実施形態では、Xは、-NH(C=O)-である。
一部の実施形態では、Xは、-NH-である。一部の実施形態では、nは、4~15の整数である。一部の実施形態では、nは、4、5、6または7である。一部の実施形態では、nは、8、9、10、11、12、13、14または15である。一部の実施形態では、nは、16、17、18、19、20または21である。
一部の実施形態では、Xは、-NH(C=O)-である。一部の実施形態では、nは、11、12、13または14である。一部の実施形態では、nは、4、5、6、7、8、9または10である。一部の実施形態では、nは、15、16、17、18、19、20または21である。
一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n-ペンチルである。
一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pOR1aであり、pは、1または2であり、R1aは、C1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、-CH2OCH2CH3である。
一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pNHR1bであり、R1bは、C1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、-CH2NHCH2CH3である。
一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pR1cであり、pは、1または2であり、R1cは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、R1は、-CH2-シクロプロピルまたは-CH2CH2-シクロプロピルである。
一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。
式(D-2)に関して記載されるXおよびnのありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-2)に関して記載されるR1、q、p、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、qは、0であり、Xは、-NH-であり、nは、4、5、6または7である。一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、qは、0であり、Xは、-NH(C=O)-であり、nは、11、12、13または14である。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2a)または(D-2b):
(式中、
nは、4~21の整数であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
nは、4~21の整数であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2a)を有する。他の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2b)を有する。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2a)を有し、nは、4~15の整数である。一部の変形形態では、nは、4、5、6または7である。一部の変形形態では、nは、8、9、10、11、12、13、14または15である。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2a)を有し、nは、16、17、18、19、20または21である。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2b)を有し、nは、11、12、13または14である。一部の変形形態では、nは、4、5、6、7、8、9または10である。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-2b)を有し、nは、15、16、17、18、19、20または21である。
一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n-ペンチルである。
一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pOR1aであり、pは、1または2であり、R1aは、C1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、-CH2OCH2CH3である。
一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pNHR1bであり、R1bは、C1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、-CH2NHCH2CH3である。
一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pR1cであり、pは、1または2であり、R1cは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、R1は、-CH2-シクロプロピルまたは-CH2CH2-シクロプロピルである。
一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
一部の実施形態では、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2
またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。
またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。
式(D-2a)に関して記載されるnのありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-2a)に関して記載されるR1、R20、q、p、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。同様に、式(D-2b)に関して記載されるnのありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-2b)に関して記載されるR1、R20、q、p、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、式(D-2a)の一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、R20は、NH2であり、qは、0であり、nは、4、5、6または7である。式(D-2b)の一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、R20は、NH2であり、qは、0であり、nは、11、12、13または14である。
式(D-2)、(D-2a)および(D-2b)の代表的な化合物は、表1に列挙されており、波線は、式(I)中のDの結合点を表す。
1列挙された化学名は、波線によって表示されている位置に水素原子を有する対応する非
コンジュゲート化合物(すなわち、第一級または第二級アミン)の化学名である。
コンジュゲート化合物(すなわち、第一級または第二級アミン)の化学名である。
式(D-2)、(D-2a)および(D-2b)のTLR7/8アゴニスト部分は、対応する非コンジュゲート化合物から生成され、この非コンジュゲート化合物は、スキームD-2に準拠して、および/または当分野において公知の方法を使用して合成することができる。
スキームD-2
(式中、R1、qおよびR3は、式(D-2)、(D-2a)および(D-2b)に関して定義されている通りであり、R20は、NH2であるか、または式(D-2a)および(D-2b)に関して定義されている通りであり、RおよびR”は、直鎖状アルキル基である)。
スキームD-2
一部の実施形態では、R1が、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、0が、NH2であり、qが0である場合、この化合物は、スキームD-2-aに準拠して合成される。スキームD-2-a中の出発化合物(IMDQ)を調製するために有用な個々
の反応工程の一層詳細な説明に関しては、例えば、米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい。
スキームD-2-a
(式中、RおよびR”は、直鎖状アルキル基である)。
の反応工程の一層詳細な説明に関しては、例えば、米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい。
スキームD-2-a
当業者は、様々な溶媒、触媒、還元剤、温度、反応時間および大気条件を含めた、他の合成経路を用いて、本明細書に記載される式(D-2)、(D-2a)または(D-2b)のTLR7/8アゴニスト部分を合成することができることを認識しているであろう。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、R0は、C4~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C21ヒドロカルビルである。
一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
一部の実施形態では、Xは、-NH(C=O)-である。他の実施形態では、Xは、-NH-である。
一部の実施形態では、R0は、分岐状C4~C14アルキルまたは-(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルキレンからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC3~C8シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R0は、分岐状C4~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15~C21アルキルである。
一部の実施形態では、R0は、-(CH2)mRAである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、RAは、C3~C8シクロアルキルである。
一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。別の変形形態では、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。
一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。
一部の実施形態では、RAは、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1~3個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1~2個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1~2個のフッ素原子によって必要に応じて置換されているシクロブチルである。一変形形態では、mは1である。
一部の実施形態では、R0は、-(CH2)z(C(CH3)2)RAである。一変形形態では、zは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシク
ロペンチルである。一変形形態では、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
ロペンチルである。一変形形態では、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、Xは、-NH-であり、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、Xは、-NH-であり、R0は、-(CH2)z(C(CH3)2)RAであり、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、Xは、-NH-であり、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、Xは、-NH(C=O)-であり、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n-ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、
無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。
式(D-3)に関して記載されるXおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-3)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、p、q、m、RA、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3a)または(D-3b):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3a)を有する。他の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3b)を有する。
一部の実施形態では、R0は、C4~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C1
4ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
4ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
一部の実施形態では、R0は、分岐状C4~C14アルキルまたは-(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルキレンからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC3~C8シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R0は、分岐状C4~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15~C21アルキルである。
一部の実施形態では、R0は、-(CH2)mRAである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。別の変形形態では、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、RAは、C3~C8シクロアルキルである。
一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。
一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。
一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。
一部の実施形態では、RAは、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1~3個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1~2個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1~2個のフッ素原子によって必要に応じて置換されているシクロブチルである。一変形形態では、mは1である。
一部の実施形態では、R0は、-(CH2)z(C(CH3)2)RAである。一変形形態では、zは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一変形形態では、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3a)を有し、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3a)を有し、R0は、-(CH2)z(C(CH3)2)RAであり、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3a)を有し、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-3b)を有し、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n-ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
一部の実施形態では、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。
式(D-3a)に関して記載されるR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-3a)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、q、m、z、RA、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。同様に、式(D-3b)に関して記載されるR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-3b)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、q、m、z、RA、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。
式(D-3)、(D-3a)および(D-3b)の代表的な化合物が、表2に列挙されており、波線は、式(I)中のDの結合点を表す。
1列挙された化学名は、波線によって表示されている位置に水素原子を有する対応する非
コンジュゲート化合物(すなわち、第一級および第二級アミン)の化学名である。
コンジュゲート化合物(すなわち、第一級および第二級アミン)の化学名である。
式(D-3)、(D-3a)および(D-3b)のTLR7/8アゴニスト部分は、対応する非コンジュゲート化合物から生成され、この非コンジュゲート化合物は、スキームD-3に準拠して、および/または当分野において公知の方法を使用して合成することができる。
スキームD-3
(式中、R1、qおよびR3は、式(D-3)、(D-3a)および(D-3b)に関して定義されている通りであり、R20は、NH2であるか、または式(D-3a)および(D-3b)について定義されている通りであり、RおよびR0は、必要に応じて置換されているヒドロカルビル基である)。
スキームD-3
R1がC3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、R20がNH2であり、qが0である、一部の実施形態では、本化合物は、スキームD-3-aに準拠して合成される。スキームD-3-aにおける出発化合物(IMDQ)を調製するのに有用な個々の反応工程の一層詳細な説明に関しては、例えば、米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい。
スキームD-3-a
(式中、RおよびR0は、必要に応じて置換されているヒドロカルビル基である)。
スキームD-3-a
Xが-NH-である、式(D-3)の一部の実施形態、またはR1がC3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)であり、R0が-(CH2)mRAであり、mが0であり、RAがシクロアルキルである、式(D-3a)の一部の実施形態では、本化合物は、スキームD-3-bに準拠して合成される。
スキームD-3-b
(式中、R1、qおよびR3は、式(D-3)および(D-3a)に関して定義されている通りであり、Rは、シクロアルキル基である)。
スキームD-3-b
当業者は、様々な溶媒、触媒、還元剤、温度、反応時間および大気条件を含めた、他の合成経路を用いて、本明細書に記載される式(D-3)、(D-3a)および(D-3b)のTLR7/8アゴニスト部分を合成することができることを認識している。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-4):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは-CH2-X-であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは-CH2-X-であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によ
って必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C10アリーレンである。
って必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C10アリーレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、F、Cl、CF3およびメチルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである。
一部の実施形態では、Aは、2,6-ジメチル-1,4-フェニレン;2,3-ジメチル-1,4-フェニレン;2,6-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,3-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,3,5,6-テトラメチル-1,4-フェニレン;または2,3,5,6-テトラフルオロ-1,4-フェニレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,3-フェニレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリーレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、1,4-ナフチレン、1,3-ナフチレンまたは2,7-ナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、2,6-ナフチレンである。
一部の実施形態では、Aは、4,7-ベンゾ[b]チオフェンである。一部の実施形態では、Aは、2,5-1H-ベンゾ[d]イミダゾールである。
一部の実施形態では、Lは、Xである。他の実施形態では、Lは、-CH2-X-である。
一部の実施形態では、Xは、-NH-である。一部の実施形態では、Xは、-NH(C=O)-である。
一部の実施形態では、R0は、C4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC10~C14ヒドロカル
ビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
ビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
一部の実施形態では、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルキレンからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC3~C8シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。一部の実施形態では、独立して、RAは、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。
一部の実施形態では、R0は、(シクロプロピル)メチル、2-(シクロプロピル)エ
チル、2-(シクロブチル)エチル、2-(シクロペンチル)エチルまたは2-(シクロヘキシル)エチルである。
チル、2-(シクロブチル)エチル、2-(シクロペンチル)エチルまたは2-(シクロヘキシル)エチルである。
一部の実施形態では、R0は、分岐状C4~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15~C21アルキルである。
一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n-ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。
一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
式(D-4)に関して記載されるA、LおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-4)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、p、X、RA、m、q、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルであり、qは、0であり、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hであり、Aは、1,4-ナフチレンであり、Lは、-CH2-X-であり、Xは、-NH-であり、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-4a)または(D-4b):
(式中、
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から独立して選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
R0は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4~C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から独立して選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3~C6アルキル、-(CH2)pOR1a、-(CH2)pNHR1bまたは-(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1~C3アルキルであり、R1cは、C3~C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2または-CH2-フェニレン-CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-4a)を有する。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-4b)を有する。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC6~C10アリーレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、F、Cl、CF3およびメチルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである。
一部の実施形態では、Aは、2,6-ジメチル-1,4-フェニレン;2,3-ジメチル-1,4-フェニレン;2,6-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,3-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,3,5,6-テトラメチル-1,4-フェニレン;または2,3,5,6-テトラフルオロ-1,4-フェニレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,3-フェニレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリーレンである。
一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1~C8アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである。一部の実施形態では、Aは
、1,4-ナフチレン、1,3-ナフチレンまたは2,7-ナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、2,6-ナフチレンである。
、1,4-ナフチレン、1,3-ナフチレンまたは2,7-ナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、2,6-ナフチレンである。
一部の実施形態では、Aは、4,7-ベンゾ[b]チオフェンである。一部の実施形態では、Aは、2,5-1H-ベンゾ[d]イミダゾールである。
一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-4a)を有する。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D-4b)を有する。
一部の実施形態では、R0は、C4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC4~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC10~C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~2個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4~C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1~4個のハロゲン原子により置換されているC15~C21ヒドロカルビルである。
一部の実施形態では、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルキレンからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC3~C8シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているC3~C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。
一部の実施形態では、R0は、(シクロプロピル)メチル、2-(シクロプロピル)エチル、2-(シクロブチル)エチル、2-(シクロペンチル)エチルまたは2-(シクロヘキシル)エチルである。
一部の実施形態では、R0は、分岐状C4~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10~C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5~C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15~C21アルキルである。
一部の実施形態では、R1は、C3~C6アルキル(例えば、n-ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n-ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n-ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、-(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。
一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1~C8アルキル、-(C1~C7アルキレン)-NH2および-CH2-フェニレン-CH2NH2からなる群から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1~C8アルキルである。
式(D-4a)に関して記載されるAおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-4a)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、RA、m、q、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。同様に、式(D-4b)に関して記載されるAおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D-4b)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、RA、m、q、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、式(D-4a)の一部の実施形態では、R1は、n-ブチルであり、R20は、NH2であり、qは、0であり、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hであり、Aは、1,4-ナフチレンであり、R0は、-(CH2)mRAであり、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式(D-4)、(D-4a)および(D-4b)の代表的な化合物は、表3に列挙されており、波線は、式(I)中のDの結合点を表す。
1列挙された化学名は、波線によって表示されている位置に水素原子を有する対応する非
コンジュゲート化合物(すなわち、第一級および第二級アミン)の化学名である。
コンジュゲート化合物(すなわち、第一級および第二級アミン)の化学名である。
式(D-4)、(D-4a)および(D-4b)のTLR7/8アゴニスト部分は、対応する非コンジュゲート化合物から生成され、この非コンジュゲート化合物は、スキームD-4に準拠して、および/または当分野において公知の方法を使用して合成することができる。
スキームD-4
(式中、R1、q、R3およびAは、式(D-4)、(D-4a)および(D-4b)に関して定義されている通りであり、R20は、NH2であるか、または式(D-4a)および(D-4b)に関して定義されている通りであり、RおよびR0は、必要に応じて置換されているヒドロカルビル基である)。
スキームD-4
当業者は、様々な溶媒、触媒、還元剤、温度、反応時間および大気条件を含め、他の合成経路を用いて、本明細書に記載される式(D-4)、(D-4a)および(D-4b)のTLR7/8アゴニスト部分を合成することができることを認識している。
B.自己脱離性リンカー
B.自己脱離性リンカー
当業者は、ADCに関すると、本明細書に記載される式(I)のものなどのTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートは、安定的にコンジュゲートされている場合、より低い生物活性を有すること、およびTLR7/8アゴニストの元の(すなわち、非コンジュゲート)化学形態を放出するように、腫瘍微小環境中で切断が起こると、より大きなTLR7/8アゴニストの生物活性を有することを認識している(Beck et al. 2017, Nature Reviews 16:315-337; Dubowchik et al. 2002, Bioconj Chem
13:855-869)。本開示では、自己脱離性リンカー部分(式(I)の中L1)は、TLR7/8アゴニスト化合物(式(I)中のD)と切断可能なリンカー部分(式(I)中のL2)とを共有結合により連結するために使用される。式(I)中の自己脱離性リンカーL1の存在により、TLR7/8アゴニスト部分Dが、比較的不活性な状態で維持される。腫瘍微小環境中で切断可能なリンカーL2の加水分解後、この自己脱離性リンカーL1は、上記の部分をTLR7/8アゴニストコンジュゲートから脱離させて、TLR7/8アゴニストの非コンジュゲート化学形態を放出する自発的な化学転位を受ける。
13:855-869)。本開示では、自己脱離性リンカー部分(式(I)の中L1)は、TLR7/8アゴニスト化合物(式(I)中のD)と切断可能なリンカー部分(式(I)中のL2)とを共有結合により連結するために使用される。式(I)中の自己脱離性リンカーL1の存在により、TLR7/8アゴニスト部分Dが、比較的不活性な状態で維持される。腫瘍微小環境中で切断可能なリンカーL2の加水分解後、この自己脱離性リンカーL1は、上記の部分をTLR7/8アゴニストコンジュゲートから脱離させて、TLR7/8アゴニストの非コンジュゲート化学形態を放出する自発的な化学転位を受ける。
式(I)中のTLR7/8アゴニスト部分(D)中のアミノ基は、化学コンジュゲートを自己脱離性リンカーにすることが可能な反応性化学基として働くことができる。一部の実施形態では、1-(アミノメチルベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(例えば、式(D-1a-1)または(D-1b-1)の化合物を参照されたい)のN1-ベンジル基上の第一級アミンを、L1を式(I)中のDにコンジュゲートするために使用することができる。一部の実施形態では、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン誘導体(例えば、表1~3の化合物番号64-01~64-50および64-58~64-69を参照されたい)のキノリン環上の第一級アミンは、L1を式(I)中のDにコンジュゲートするために使用することができる。一部の実施形態では、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン誘導体(例えば、表1~3の化合物番号64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aを参照されたい)の第二級アミン(すなわち、式(D-2)、(D-3)および(D-4)中の置換基X)は、L1を式(I)中のDにコンジュゲートするために使用することができる。
しかし、これらのアミノ基の誘導体化は、TLR7および/またはTLR8アゴニスト活性の低下をもたらす恐れがある。したがって、コンジュゲートが一旦、切断されると、その元の形態(すなわち、非コンジュゲート形態;すなわち、遊離第一級アミン基を有する化合物として)のTLR7/8アゴニスト部分を放出するリンカーを有することが望ましい。本開示の自己脱離性リンカーは、特定の結合の切断が、リンカーの自己破壊および元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分の再生成をもたらす、一連の1,6-および/または1,4-脱離反応の引き金となる系を実現する。
しかし、これらのアミノ基の誘導体化は、TLR7および/またはTLR8アゴニスト活性の低下をもたらす恐れがある。したがって、コンジュゲートが一旦、切断されると、その元の形態(すなわち、非コンジュゲート形態;すなわち、遊離第一級アミン基を有する化合物として)のTLR7/8アゴニスト部分を放出するリンカーを有することが望ましい。本開示の自己脱離性リンカーは、特定の結合の切断が、リンカーの自己破壊および元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分の再生成をもたらす、一連の1,6-および/または1,4-脱離反応の引き金となる系を実現する。
一部の実施形態では、式(I)中の自己脱離性リンカーL1は、1つまたは複数の1,6-および/または1,4-脱離反応によって特定の結合が切断されると、式(I)の化合物から脱離することができる部分である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物中の自己脱離性リンカーL1は、式(L-1):
(Y1は、S、OまたはNHであり、Ar1は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているアルキルである)
を有する。
を有する。
一部の実施形態では、Y1は、SまたはNHである。一部の実施形態では、Y1は、Sである。一部の実施形態では、Y1は、NHである。
一部の実施形態では、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、R11およびR12は、それぞれHである。
一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されている1,2-フェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されているナフチレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されている1,4-ナフチレン、必要に応じて置換されている1,2-ナフチレンまたは必要に応じて置換されている2,6-ナフチレンである。一部の実施形態では、Ar1は、1,4-フェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、1,2-フェニレンである。
薬物コンジュゲートに有用な他の自己脱離性リンカー、例えば、それらの開示が参照により本明細書に組み込まれている、Blencowe et al. 2011, Polymer Chem 2:773-790;および米国特許第6,180,095号に記載される自己脱離性リンカーは、当分野で公知である。当業者は、他の自己脱離性リンカーが機能的に等価となり得ることを認識しているので、本明細書において提供されている自己脱離性リンカーの説明は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明の自己脱離性リンカー部分は、TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートに2つの重要な性質を付与する。第1に、自己脱離性リンカー部分が、TLR7/8アゴニストに接続されると、それらのリンカー部分は、TLR7/8アゴニストを比較的不活性な状態に維持する。第2に、脱離性リンカー部分は、式(I)中の切断可能なリンカーL2の加水分解時に、自己脱離して、その元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分を生じる。したがって、一部の実施形態では、式(I)におけるL1-Dは、式(L1-D-1)、(L1-D-2)、(L1-D-3)または(L1-D-4):
を有する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物におけるL1は、結合であり、式(I)の化合物は、F-[W-L3-L2-D]xである。一部の実施形態では、式(I)におけるL
1-Dは、以下:
(L1は、結合である)である。
C.切断可能なリンカー
1-Dは、以下:
C.切断可能なリンカー
式(I)における切断可能なリンカー部分L2は、腫瘍微小環境への式(I)の化合物の局在化または保持の際に、TLR7/8アゴニスト部分Dの元(すなわち、非コンジュゲート)の形態のその後の放出を可能にする。一部の実施形態では、L1は、自己脱離性リンカーであり、コンジュゲーション部分Fおよびコンジュゲーションリンカー部分W-L3(すなわち、式(I)中のF-W-L3)は、切断可能なリンカー部分L2を介して、TLR7/8アゴニスト部分Dおよび自己脱離性リンカーL1(すなわち、式(I)中の-L1-D)に共有結合によりコンジュゲートされている。一部の実施形態では、L1は、結合であり、コンジュゲーション部分Fおよびコンジュゲーションリンカー部分W-L3(すなわち、式(I)中のF-W-L3)は、切断可能なリンカー部分L2を介して、TLR7/8アゴニスト部分Dに共有結合によりコンジュゲートされており、式(I)の化合物は、F-[W-L3-L2-D]xである。
当業者は、ADCの開発において、切断可能なリンカー系を非常に強力な化学治療薬の抗体標的化に利用して(例えば、Beck et al. 2017, Nature Reviews 16:315-337
を参照されたい)、がん治療剤として次第に強力な細胞傷害剤を使用した場合に観察される狭い治療域に対処することを認識しているであろう。ADCの構築に使用される切断可能なリンカーは、一般に、以下の3つのクラス:1)酵素に不安定なペプチドをベースとするリンカー、2)グルチオン還元により切断可能なジスルフィドリンカー、および3)酸性条件下で加水分解を受け易いリンカーに収まる(Nolting, B. 2013, Methods Mol Biol 1045:71-100)。
を参照されたい)、がん治療剤として次第に強力な細胞傷害剤を使用した場合に観察される狭い治療域に対処することを認識しているであろう。ADCの構築に使用される切断可能なリンカーは、一般に、以下の3つのクラス:1)酵素に不安定なペプチドをベースとするリンカー、2)グルチオン還元により切断可能なジスルフィドリンカー、および3)酸性条件下で加水分解を受け易いリンカーに収まる(Nolting, B. 2013, Methods Mol Biol 1045:71-100)。
一部の実施形態では、式(I)における切断可能なリンカー部分L2は、ペプチドをベースとする切断可能なリンカーである。一部の実施形態では、本開示の切断可能なリンカーL2はカテプシンBなどのタンパク質分解性酵素によって切断され得るアミノ酸モチー
フを含んで、元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分Dを生じるような方法で自己脱離する不安定な中間体を生じる(例えば、図2を参照されたい)。このような実施形態では、L2は、タンパク質分解性酵素(例えば、カテプシンB)により切断可能なペプチドなどのペプチドである。一部の実施形態では、L2は、2~10個、2~8個、2~6個または2~4個のアミノ酸残基のペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ジペプチドである。一部の実施形態では、L2は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個のアミノ酸残基のペプチドである。
フを含んで、元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分Dを生じるような方法で自己脱離する不安定な中間体を生じる(例えば、図2を参照されたい)。このような実施形態では、L2は、タンパク質分解性酵素(例えば、カテプシンB)により切断可能なペプチドなどのペプチドである。一部の実施形態では、L2は、2~10個、2~8個、2~6個または2~4個のアミノ酸残基のペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ジペプチドである。一部の実施形態では、L2は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個のアミノ酸残基のペプチドである。
本開示のアミノ酸残基には、Ala、Asp、Cys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpおよびTyrなどのタンパク質構成アミノ酸;およびホモセリン、ホモアルギニン、シトルリン(「Cit」)、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、セレノ-システイン、ノルロイシン(「Nle」)、ノルバリン(「Nva」)、ベータ-アラニン、L-またはD-ナフトアラニン、オルニチン(「Orn」)などの、タンパク質中に見出されないものが含まれる。
ペプチドをベースとする切断可能なリンカーは、腫瘍微小環境におけるある種の重要な酵素の差次的発現、および/または腫瘍細胞のエンドリソソームコンパートメントへの標的化治療剤の特異的取込みに依存する(例えば、Mason, S.D. and Joyce, J.A. 2011, Trends Cell Biol 21:228-237; Weidle, U.H. et al. 2014, Cancer Genomics Proteomics 11:67-79; Doronina, S.O. et al. 2003, Nature Biotechol
21:778-784を参照されたい)。一部の実施形態では、L2は、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである(例えば、Tanabe, L.M. and List, K. 2017, FEBS J 284:1421-1436; Ulisse, S. et al. 2009, Curr Cancer Drug Targets 9:32-71; Uhland, K. 2006, Cell Mol Life Sci 63:2968-2978; LeBeau, A.M. et al. 2013, Proc Nat Acad Sci USA 110:93-98; Liu, C. et al. 2003, Cancer Res 63:2957-2964を参照されたい)。
21:778-784を参照されたい)。一部の実施形態では、L2は、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである(例えば、Tanabe, L.M. and List, K. 2017, FEBS J 284:1421-1436; Ulisse, S. et al. 2009, Curr Cancer Drug Targets 9:32-71; Uhland, K. 2006, Cell Mol Life Sci 63:2968-2978; LeBeau, A.M. et al. 2013, Proc Nat Acad Sci USA 110:93-98; Liu, C. et al. 2003, Cancer Res 63:2957-2964を参照されたい)。
一部の実施形態では、L2は、カテプシンB、C、D、H、L、Zおよび/またはSを含む、エンドソームカテプシンにより切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ-2および/またはレグマインを含む、細胞周囲プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーである。
一部の実施形態では、L2は、カテプシンBによって切断されるペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、アミノ酸配列AA1-AA2-AA3-AA4により記載されるカテプシンBにより切断されるペプチドリンカーであり、AA1は存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリンまたはグリシンであり、AA2は存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA3は、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA4は、アルギニン、セリン、アラニン、β-アラニン ロイシン、オルニチンまたはシトルリンである。
一部の実施形態では、L2は、1)マトリプターゼ、2)ヘプシン/膜貫通プロテアーゼ/セリン、3)ヒト気道トリプシン様/扁平上皮癌において示差的に発現するもの、および4)コリンを含む、酵素のII型膜貫通セリンプロテアーゼファミリーのメンバーにより特異的に切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、マトリプターゼ(膜型セリンプロテアーゼ1/ST14およびマトリプターゼ-2/TMPRSS6および/またはレグマイン/LGMNを含む)によって特異的に切断可能なペプチドリンカーである。
一部の実施形態では、式(I)における切断可能なリンカー部分L2は、式(I)における自己脱離性リンカーL1とジスルフィドリンカー(-S-S-)を形成し、これは、腫瘍微小環境内で高レベルの還元剤による還元的チオリシスを受けて、元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分Dを生じるような方法で自己脱離する、不安定な中間体を生じ得る(例えば、図3を参照されたい)。腫瘍中の優先的なジスルフ
ィドリンカー切断は、血漿中のより低いレベルの遊離システインに比べて、腫瘍微小環境および腫瘍細胞のサイトゾルにおいて見出される、比較的高いレベルの還元型グルタチオンに依存する(例えば、Brulisauer, L. et al. 2014, J Controlled Release 195:147-154; Flygare et al. 2013, Chem Biol Drug Des 81:113-121; Yang et al. 2006, PNAS 103:13872-13877を参照されたい)。ジスルフィド結合の血漿中
安定性と腫瘍切断との間でのバランス(相対的に還元性のチオリシス)は、隣接アルキル基の非存在、または存在によって調節され得ることが当業者によって理解される(例えば、Hamann, P.R. et al. 2002, Bioconjugate Chem 13:40-46; Lambert, J.M. 2013, Br J Clin Pharmacol 76:248-262を参照されたい)。
ィドリンカー切断は、血漿中のより低いレベルの遊離システインに比べて、腫瘍微小環境および腫瘍細胞のサイトゾルにおいて見出される、比較的高いレベルの還元型グルタチオンに依存する(例えば、Brulisauer, L. et al. 2014, J Controlled Release 195:147-154; Flygare et al. 2013, Chem Biol Drug Des 81:113-121; Yang et al. 2006, PNAS 103:13872-13877を参照されたい)。ジスルフィド結合の血漿中
安定性と腫瘍切断との間でのバランス(相対的に還元性のチオリシス)は、隣接アルキル基の非存在、または存在によって調節され得ることが当業者によって理解される(例えば、Hamann, P.R. et al. 2002, Bioconjugate Chem 13:40-46; Lambert, J.M. 2013, Br J Clin Pharmacol 76:248-262を参照されたい)。
一部の実施形態では、式(I)中の切断可能なリンカーL2は、式(L-2):
(式中、Y2は、NR30、OまたはSであり、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、H、必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているシクロアルキルであるか、またはR30、R31、R32、R33およびR34のうちの2つがそれらが結合している原子(単数または複数)と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する)
を有する。式(L-2)の硫黄原子は、式(I)のL1部分の硫黄原子とジスルフィド結合を形成し、(L-2)のY2は、コンジュゲーションリンカーL3に結合する。
を有する。式(L-2)の硫黄原子は、式(I)のL1部分の硫黄原子とジスルフィド結合を形成し、(L-2)のY2は、コンジュゲーションリンカーL3に結合する。
一部の実施形態では、Y2は、NR30、OまたはSであり、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、H、C1~C8アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Y2は、NHであり、R31、R32、R33およびR34は、独立して、HまたはC1~C8アルキルである。一部の実施形態では、Y2は、NHであり、R33およびR34は、それぞれ、Hであり、R31およびR32は、独立して、HまたはC1~C8アルキル(例えば、メチル)である。一部の実施形態では、Y2は、NR30であり、R30は、C1~C8アルキル(例えば、メチル)である。一部の実施形態では、R31およびR32は、それぞれ、Hである。一部の実施形態では、R31は、Hであり、R32は、C1~C8アルキル(例えば、メチル)である。一部の実施形態では、R31およびR32は、独立して、C1~C8アルキル(例えば、メチル)である。一部の実施形態では、Y2は、NHであり、R33およびR34は、それぞれ、Hであり、R31およびR32は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~C8シクロアルキルまたは3~8員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、R31およびR32は、一緒になって、C2~C6アルキレンまたはC2~C6アルキレンを形成し、その炭素原子のうちの1個または複数は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子により置き換えられている(例えば、-CH2CH2OCH2CH2-)。
薬物コンジュゲートに有用な他のジスルフィドリンカー、例えば、それらの開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第7,276,248号および同第7,592,307号に記載されるジスルフィドリンカーは、当分野で公知である。
切断可能なリンカーL2は、式(I)における自己脱離性リンカーL1に共有結合によりコンジュゲートされている(すなわち、式(I)中の-L2-L1-)。一部の実施形態では、L2は、自己脱離性リンカーL1に共有結合によりコンジュゲートされており、L1は、式(L-1):
(式中、Y1は、S、OまたはNHであり、Ar1は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである)
を有する。
を有する。
一部の実施形態では、L2は、ペプチドリンカーであり、Y1は、NHであり、-L2-L1-部分は、式(L-2-L-1):
(式中、Ar1、R11およびR12は、式(L-1)について定義されている通りであるか、または本明細書に記載される任意の変形体であり、AA1およびAA2は、独立して、アミノ酸残基である)
を有する。一部の実施形態では、AA1は、リシン、アセチルまたはホルミルにより保護されているリシン、アルギニン、トシル基またはニトロ基により保護されているアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルにより保護されているオルニチン、およびシトルリン(例えば、リシンまたはシトルリン)からなる群から選択されるアミノ酸の残基を含み、AA2は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリン(例えば、フェニルアラニン、ロイシンまたはバリン)からなる群から選択されるアミノ酸の残基を含む。一部の実施形態では、AA1は、シトルリン残基(Cit)であり、AA2は、バリン残基(Val)である。
を有する。一部の実施形態では、AA1は、リシン、アセチルまたはホルミルにより保護されているリシン、アルギニン、トシル基またはニトロ基により保護されているアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルにより保護されているオルニチン、およびシトルリン(例えば、リシンまたはシトルリン)からなる群から選択されるアミノ酸の残基を含み、AA2は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリン(例えば、フェニルアラニン、ロイシンまたはバリン)からなる群から選択されるアミノ酸の残基を含む。一部の実施形態では、AA1は、シトルリン残基(Cit)であり、AA2は、バリン残基(Val)である。
一部の実施形態では、L2は、式(I)の自己脱離性リンカーL1とジスルフィド結合を形成する。一部の実施形態では、Y1は、Sであり、-L2-L1-は、式(L-2a-L-1a):
(式中、Ar1、R11およびR12は、式(L-1)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に記載される任意の変形体であり、Y2、R31、R32、R33およびR34は、式(L-2)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に記載される任意の変形体である)
を有する。
を有する。
当業者が、他の切断可能なリンカーが機能的に等価となり得ることを認識しているので、本明細書において提供される切断可能なリンカーの説明は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
一部の実施形態では、L1は、結合であり、切断可能なリンカーL2は、TLR7/8アゴニスト部分Dに直接、結合している。
D.コンジュゲーション部分およびコンジュゲーションリンカー
D.コンジュゲーション部分およびコンジュゲーションリンカー
当業者は、腫瘍微小環境内における式(I)の化合物の優先的な蓄積を容易にするため、または局所投与の部位における式(I)の化合物の保持を容易にするためのどちらかに用いられ得る、いくつかのコンジュゲーション部分/リンカー(すなわち、式(I)中のF-W-L3-)が存在することを認識している。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、治療剤である。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、ワクチンアジュバントである。一部の実施形態では、式(I)の化合物のコンジュゲーション部分/リンカーは、腫瘍内注射によって腫瘍に直接投与されるか、または局所腫瘍周辺保持のための皮下もしくは筋肉内注射による腫瘍病変に隣接する組織に投与される、ナノ/マイクロ粒子をベースとするコンジュゲーション部分で構成される。一部の実施形態では、式(I)の化合物のコンジュゲーション部分/リンカーは、腫瘍標的抗体コンジュゲーション部分で構成される(これは、腫瘍微小環境内における式(I)の化合物の優先的な蓄積のために、静脈内、腹腔内または皮下注射によって投与される)。ナノ/マイクロ粒子をベースとするまたは抗体をベースとするコンジュゲーション部分(式(I)中のF-W-L3-)は、腫瘍微小環境内、または局所投与の部位において、式(I)の化合物の優先的な蓄積および/または保持を容易にすることができ、これにより、式(I)中の切断可能なリンカー部分L2の切断時および自己脱離性リンカーL1の自己脱離時に、標的組織中で式(I)中のTLR7/8アゴニスト部分Dの元の(すなわち、非コンジュゲート)形態を放出することが可能となる。
粒子をベースとするコンジュゲーション部分
粒子をベースとするコンジュゲーション部分
一部の実施形態では、式(I)中のコンジュゲーション部分Fは、1)腫瘍微小環境への式(I)の化合物の優先的な蓄積、または2)局所投与の部位における式(I)の化合物の保持を容易にすることができる、マイクロ/ナノ粒子をベースとするコンジュゲーション部分である。一部の実施形態では、式(I)のコンジュゲーション部分Fは、1)腫瘍微小環境への式(I)の化合物の優先的な蓄積、または2)局所投与の部位における式(I)の化合物の保持を容易にすることができる、物理特性(例えば、電荷、サイズ、形状、疎水性など)または表面の化学修飾(例えば、腫瘍細胞特異的結合性リガンド)を有する。続いて、コンジュゲーション部分Fにより容易にされる、標的組織における式(I)の化合物の優先的な蓄積または保持により、切断可能なリンカーL2のその後の切断時、および自己脱離性リンカーL1の自己脱離時に、TLR7/8アゴニスト部分Dの標的
組織での放出が起こることが可能となる。
組織での放出が起こることが可能となる。
一部の実施形態では、粒子をベースとするコンジュゲーション部分は、ナノ粒子ポリマー(例えば、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー、より具体的には、Ficoll(登録商標))である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分は、高分子量多糖(例えば、デキストラン)である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分は、合成ポリマー[例えば、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)]である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分は、デンドリマー(例えば、トリス(2-アミノエチル)アミン由来デンドリマー)である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分は、ポリペプチド(例えば、がん抗原)である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分はタンパク質である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分は、ウイルス様粒子である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分は一価であり、すなわち、コンジュゲーション部分はそれぞれ、1つのTLR7/8アゴニスト部分に結合している(例えば、xが1である、式(I)の化合物)。一部の実施形態では、コンジュゲート部分は多価である、すなわち、コンジュゲーション部分はそれぞれ、複数のTLR7/8アゴニスト部分式(I)の化合物に結合することができ、例えば、xが1より大きい(例えば、最大500)。
マクロ分子、超分子、ナノ粒子、マイクロ粒子
マクロ分子、超分子、ナノ粒子、マイクロ粒子
TLR7/8アゴニスト化合物を腫瘍微小環境に優先的に標的とさせる、または所望の解剖学的部位における局所保持を増強するマクロ分子および超分子、特に、約5,000ダルトン~約2,000,000ダルトンの分子量を有するマクロ分子および超分子、例えば、ナノ粒子ポリマー(例えば、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー、より具体的には、Ficoll(登録商標))、高分子量多糖(例えば、デキストラン)および合成ポリマー(例えば、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド))が、本開示の切断可能なコンジュゲートのためのコンジュゲーション部分として有用である。
一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分は、直径が≧10nmのナノ粒子ポリマーである。一部の実施形態では、ナノ粒子ポリマーは、直径が10~150nmである。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子は、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー、またはエピクロロヒドリン-架橋化スクロース、例えば、GE HealthcareによるFICOLL(登録商標)として商標販売されているスクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分は、高分子量多糖である。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分は、合成ポリマー(例えば、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド))である。
TLR7/8アゴニスト部分に連結することが可能となるように誘導体化された多糖は、本開示の切断可能なコンジュゲートのためのコンジュゲーション部分として使用することができる。好適な多糖は、天然に存在する多糖または合成多糖とすることができる。例示的な多糖には、例えば、デキストラン、マンニン(mannin)、キトサン、アガロースおよびデンプンが含まれる。一部の実施形態では、多糖は架橋されている。
一部の実施形態では、本開示は、コンジュゲーション部分Fがマクロ分子または超分子である、式(I)の切断可能なコンジュゲートを提供する。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子は、約50,000~約1,000,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーであり、これは、エーテル連結を介して、L3に結合している。エーテル連結は、コポリマー中のスクロースのヒドロキシル基から誘導される。一部の実施形態では、Fのマクロ分子または超分子コンジュゲ
ーション部分は、(下限値)約50,000、60,000、70,000、80,000、100,000、200,000、300,000、400,000または500,000ダルトンより大きな分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分Fは、(上限値)約1,000,000、900,000、800,000、700,000、600,000、500,000、400,000、300,000または200,000ダルトン未満の分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである。すなわち、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分Fの分子量は、約50,000~約1,000,000ダルトンのサイズの範囲のいずれかとすることができ、この場合、下限値は上限値より小さい。一部の実施形態では、Fのマクロ分子または超分子コンジュゲーション部分は、約300,000~1,000,000ダルトンの分子量を有する(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM400)。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分Fは、約20,000~100,000ダルトンの分子量を有する(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM70)。
ーション部分は、(下限値)約50,000、60,000、70,000、80,000、100,000、200,000、300,000、400,000または500,000ダルトンより大きな分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分Fは、(上限値)約1,000,000、900,000、800,000、700,000、600,000、500,000、400,000、300,000または200,000ダルトン未満の分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである。すなわち、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分Fの分子量は、約50,000~約1,000,000ダルトンのサイズの範囲のいずれかとすることができ、この場合、下限値は上限値より小さい。一部の実施形態では、Fのマクロ分子または超分子コンジュゲーション部分は、約300,000~1,000,000ダルトンの分子量を有する(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM400)。一部の実施形態では、マクロ分子または超分子コンジュゲーション部分Fは、約20,000~100,000ダルトンの分子量を有する(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM70)。
一部の実施形態では、コンジュゲーション部分Fは、多糖中のヒドロキシル基に由来するエーテル連結を介して、L3に結合している、約5,000~約2,000,000ダルトンの分子量を有する多糖(例えば、デキストラン)である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分Fは、(下限値)約5,000、10,000、25,000、50,000、100,000、200,000、500,000または1,000,000ダルトンより大きな分子量を有する多糖(例えば、デキストラン)である。一部の実施形態では、コンジュゲーション部分Fは、(上限値)約2,000,000、1,000,000、500,000、200,000、100,000、50,000、20,000または10,000ダルトン未満の分子量を有する多糖である。すなわち、多糖の分子量は、約5,000~約2,000,000ダルトンのサイズの範囲のいずれかとすることができ、この場合、下限値は上限値より小さい。
コンジュゲーション部分Fが多糖(例えば、デキストラン)またはスクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー(例えば、Ficoll(登録商標))であるコンジュゲートの場合、式(I)の化合物中のTLR7/8アゴニストDの数は、3~約500の範囲とすることができる。すなわち、xは、3~500の整数である。一部の実施形態では、xは、(下限値)3、6、9、12、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、180、200、250または300より大きな整数である。一部の実施形態では、xは、(上限値)500、400、300、275、250、225、200、190、180、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40または30未満の整数である。すなわち、xは、約3~500の範囲の整数とすることができ、この場合、下限値は上限値より小さい。例えば、一部の実施形態では、xは、20~500、20~200、30~180、30~150、50~100、60~180、90~150、100~140または110~130である。一部の実施形態では、xは、約120±30または約70±20である。
式(I)の化合物中のTLR7/8アゴニスト部分Dのローディングレベルはまた、式(I)の化合物の分子量に対する、TLR7/8アゴニスト部分Dの数、例えば、式(I)の化合物100,000ダルトン(すなわち100kDa)あたりのTLR7/8アゴニスト部分Dの数(「相対ローディング比」)として表すことができる。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、コンジュゲーション部分Fの分子量100kDaあたり約1~約200の間のTLR7/8アゴニスト部分Dを含有し、すなわち、100kDaのFあたり約1~約200のDの間となる相対ローディング比となる。一部の実施形態では、
相対ローディング比は、100kDaのFあたり、約5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190または200のDである。一部の実施形態では、相対ローディング比は、100kDaのFあたり、(下限値)3、6、9、12、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160または180より大きなDである。一部の実施形態では、相対ローディング比は、100kDaのFあたり、(上限値)200、190、180、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40または30未満のDである。相対ローディング比は、100kDaのFあたり、約1~200のDの範囲にあることができ、この場合、下限値は上限値より小さい。例えば、一部の実施形態では、相対ローディング比は、100kDaのFあたり約5~約200の間のD、100kDaのFあたり約10~約180の間のD、100kDaのFあたり約10~約50の間のD、100kDaのFあたり約10~約20の間のD、100kDaのFあたり約20~約200の間のD、100kDaのFあたり約20~約100の間のD、100kDaのFあたり約20~約50の間のD、100kDaのFあたり約30~約150の間のD、100kDaのFあたり約40~約100の間のD、100kDaのFあたり約50~約150の間のD、100kDaのFあたり約50~約100の間のD、100kDaのFあたり約80~約200の間のD、100kDaのFあたり約80~約160の間のD、100kDaのFあたり約80~約120の間のD、100kDaのFあたり約100~約200の間のD、100kDaのFあたり約100~約150の間のD、100kDaのFあたり約120~約200の間のD、100kDaのFあたり約120~約150の間のD、または100kDaのFあたり約150~約200の間のDである。
デンドリマー
相対ローディング比は、100kDaのFあたり、約5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190または200のDである。一部の実施形態では、相対ローディング比は、100kDaのFあたり、(下限値)3、6、9、12、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160または180より大きなDである。一部の実施形態では、相対ローディング比は、100kDaのFあたり、(上限値)200、190、180、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40または30未満のDである。相対ローディング比は、100kDaのFあたり、約1~200のDの範囲にあることができ、この場合、下限値は上限値より小さい。例えば、一部の実施形態では、相対ローディング比は、100kDaのFあたり約5~約200の間のD、100kDaのFあたり約10~約180の間のD、100kDaのFあたり約10~約50の間のD、100kDaのFあたり約10~約20の間のD、100kDaのFあたり約20~約200の間のD、100kDaのFあたり約20~約100の間のD、100kDaのFあたり約20~約50の間のD、100kDaのFあたり約30~約150の間のD、100kDaのFあたり約40~約100の間のD、100kDaのFあたり約50~約150の間のD、100kDaのFあたり約50~約100の間のD、100kDaのFあたり約80~約200の間のD、100kDaのFあたり約80~約160の間のD、100kDaのFあたり約80~約120の間のD、100kDaのFあたり約100~約200の間のD、100kDaのFあたり約100~約150の間のD、100kDaのFあたり約120~約200の間のD、100kDaのFあたり約120~約150の間のD、または100kDaのFあたり約150~約200の間のDである。
デンドリマー
デンドリマーもまた、TLR7/8アゴニスト化合物を腫瘍微小環境に優先的に標的化させるため、または所望の解剖学的部位で局所保持を増強するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示は、コンジュゲーション部分Fがデンドリマーであり、TLR7/8アゴニスト部分Dが、切断可能なリンカーを介して、デンドリマーの末端官能基に共有結合により連結されている、式(I)の化合物を提供する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、トリス(2-アミノエチル)アミン由来のデンドリマーであり、このデンドリマーは、末端アミノ基を介して、コンジュゲーションリンカーL3に結合している。一部の実施形態では、式(II):
{N(CH2CH2N)3}[-L3-L2-L1-D]6 (II)
(式中、L3、L2、L1およびDは、式(I)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に詳述されているその任意の変形体である)
の化合物が提供される。
{N(CH2CH2N)3}[-L3-L2-L1-D]6 (II)
(式中、L3、L2、L1およびDは、式(I)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に詳述されているその任意の変形体である)
の化合物が提供される。
他のデンドリマー、例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、Carlmark et al. 2013 Chem. Soc. Rev., 42:5858-5879に記載される2,2-ビスメ
チロールプロピオン酸(ビス-MPA)をベースとするデンドリマーもまた、本開示の切断可能なコンジュゲートのためのコンジュゲーション部分Fとして使用することができる。
チロールプロピオン酸(ビス-MPA)をベースとするデンドリマーもまた、本開示の切断可能なコンジュゲートのためのコンジュゲーション部分Fとして使用することができる。
一部の実施形態では、式(I)のコンジュゲーション部分Fは、ヒドロキシル基に由来するエーテル連結を介して、TLR7/8アゴニストDに結合している、式(F-1)のビス-MPAデンドリマー:
(式中、L3、L2、L1およびDは、式(I)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に詳述されているその任意の変形体であり、xは、16~64である)である。
一部の実施形態では、式(I)のコンジュゲーション部分Fは、ヒドロキシル基に由来するエーテル連結を介して、TLR7/8アゴニストDに結合している、式(F-2):
(式中、nは、100~1000であり、L3、L2、L1およびDは、式(I)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に詳述されているその任意の変形体であり、xは、4~32である)
のポリ(エチレングリコール)をベースとするビス-MPAデンドリマーである。一部の実施形態では、ポリ(エチレングリコール)をベースとするビス-MPAデンドリマーは、約5,000~約50,000ダルトンの分子量を有する(例えば、Sigma-Aldrich(登録商標)から入手可能なPEG-コアデンドリマー)。
のポリ(エチレングリコール)をベースとするビス-MPAデンドリマーである。一部の実施形態では、ポリ(エチレングリコール)をベースとするビス-MPAデンドリマーは、約5,000~約50,000ダルトンの分子量を有する(例えば、Sigma-Aldrich(登録商標)から入手可能なPEG-コアデンドリマー)。
一部の実施形態では、コンジュゲーション部分Fは、ポリアミドアミン(PAMAM)をベースとするデンドリマー、例えば、スキームF-3:
(式中、L3、L2、L1およびDは、式(I)に関して定義されている通りであるか、または本明細書に詳述されているその任意の変形体であり、xは、16である(または、コア構造がさらに拡張されている場合、より大きく、最大で4000まで))に示されているコア構造であり、このデンドリマーは、例えば、PAMAM分子中の表面ヒドロキシル基に由来するエーテル連結を介して、TLR7/8アゴニスト部分Dに結合し得る。コンジュゲーション部分Fがデンドリマーである、式(I)の化合物は、当分野において公知の方法および本明細書に記載される方法を使用して作製することができる。例えば、本明細書に記載されるデンドリマー上の表面ヒドロキシル基は、Ficoll(登録商標)の表面のヒドロキシル基にIMDQを連結させるための本明細書に記載される方法に類似のクリック化学を使用して、アジド連結IMDQ化合物との反応のためのプロパルギルアミン-カルボキシメチル(PACM)基に変換することができる(例えば、Kolb, H.C.
et al. 2001, Angew Chem Int Ed Engl 40:2004-2021; Kolb, H.C. and Sharpless, K.B. 2003, Drug Discov Today 8:1128-1137を参照されたい)。
ポリペプチド
et al. 2001, Angew Chem Int Ed Engl 40:2004-2021; Kolb, H.C. and Sharpless, K.B. 2003, Drug Discov Today 8:1128-1137を参照されたい)。
ポリペプチド
一部の実施形態では、本開示は、コンジュゲーション部分Fが、例えば、少なくとも9個のアミノ酸残基を含むポリペプチドである、式(I)の化合物を提供する。一部の実施形態では、Fのポリペプチドコンジュゲーション部分は、ポリペプチド抗原である。一部の実施形態では、Fのポリペプチドは、がん抗原である。一部の実施形態では、Fのポリペプチドは、ウイルス抗原、細菌抗原またはアレルゲン抗原である。一部の実施形態では、Fのポリペプチドは、ポリアラニンを含む。一部の実施形態では、Fのポリペプチドは、ポリグルタミン酸を含む。一部の実施形態では、Fのポリペプチドは、抗原ではない。
抗原にコンジュゲートされているTLR7/8アゴニストDは、抗原(例えば、がん抗原)の免疫学的応答を増強する働きをすることができる。抗原コンジュゲートの場合、通常、1~30までのTLR7/8アゴニスト部分Dが、ポリペプチド分子Fのそれぞれに連結し得る(本明細書において詳述されている適用可能な-W-L3-L2-L1-リンカーのいずれかを介して)(すなわち、xは、1~30の整数である)。一部の実施形態では、xは、1~20、1~10、1~5、2~30、2~20、2~10、2~5、3~30、3~20、3~15、3~10、5~30、5~20、5~15または5~10である。腫瘍抗原は、少なくとも1つの完全長タンパク質のアミノ酸配列またはその断片を含む。好適な腫瘍抗原は、当分野において記述されている(例えば、Cheever et al.
, 2009, Clinical Cancer Research, 15:5323-5337;およびCaballero and Chen,
2009, Cancer Science, 100:2014-2021を参照されたい)。例えば、好適な腫瘍抗原には、以下に限定されないが、WT1、MUC1、LMP2、HPV E6、HPV E7、EGFRvIII、Her-2/neu、イディオタイプ、MAGE A3、p53、NY-ESO-1(CTAG1B)、PSMA、GD2、CEA、MelanA/Mart1、Ras、gp100、プロテイナーゼ3、bcr-able、チロシナーゼ、サバイビン、PSA、hTERT、肉腫転座ブレークポイント(sarcoma translocation breakpoint)、EphA2、PAP、MP-IAP、AFP、EpCAM、ERG、NA17-A、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、MYCN、PhoC、TRP-2、メソテリン、PSCA、MAGE A1、CYP1B1、PLAC1、BORIS、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY-TES1、精子タンパク質17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE1、B7-H3、レグマイン、Tie2、Page4、VEGFR2、MAD-CT-1、FAP、PAP、PDGFR-ベータ、MAD-CT-2、CEA、TRP-1(gp75)、BAGE1、BAGE2、BAGE3、BAGE4、BAGE5、CAMEL、MAGE-A2、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12およびFos関連抗原1が含まれる。代表的な腫瘍抗原のアミノ酸配列は、表4に列挙された受託番号でUniProtKBデータベースに掲載されており、参照により本明細書に組み込まれている。
, 2009, Clinical Cancer Research, 15:5323-5337;およびCaballero and Chen,
2009, Cancer Science, 100:2014-2021を参照されたい)。例えば、好適な腫瘍抗原には、以下に限定されないが、WT1、MUC1、LMP2、HPV E6、HPV E7、EGFRvIII、Her-2/neu、イディオタイプ、MAGE A3、p53、NY-ESO-1(CTAG1B)、PSMA、GD2、CEA、MelanA/Mart1、Ras、gp100、プロテイナーゼ3、bcr-able、チロシナーゼ、サバイビン、PSA、hTERT、肉腫転座ブレークポイント(sarcoma translocation breakpoint)、EphA2、PAP、MP-IAP、AFP、EpCAM、ERG、NA17-A、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、MYCN、PhoC、TRP-2、メソテリン、PSCA、MAGE A1、CYP1B1、PLAC1、BORIS、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY-TES1、精子タンパク質17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE1、B7-H3、レグマイン、Tie2、Page4、VEGFR2、MAD-CT-1、FAP、PAP、PDGFR-ベータ、MAD-CT-2、CEA、TRP-1(gp75)、BAGE1、BAGE2、BAGE3、BAGE4、BAGE5、CAMEL、MAGE-A2、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12およびFos関連抗原1が含まれる。代表的な腫瘍抗原のアミノ酸配列は、表4に列挙された受託番号でUniProtKBデータベースに掲載されており、参照により本明細書に組み込まれている。
一部の実施形態では、腫瘍抗原は、gp100、hTERT、MAGE A1、MAGE A3、MAGE A10、MelanA/Mart1、NY-ESO-1(CTAG1B)、PSA、Ras、サバイビン、TRP1(gp75)、TRP2およびチロシナーゼからなる群のうちの1つまたは複数に由来する、アミノ酸配列またはその断片を含む。一部の実施形態では、腫瘍抗原は、腫瘍により発現される、哺乳動物抗原(例えば、トリプルペプチド)またはウイルス抗原(例えば、HPV1 E6および/またはHPV E7)を含む。一部の実施形態では、哺乳動物抗原は、ネオ抗原であるか、または哺乳動物対象に由来する正常細胞に存在する遺伝子に対する突然変異を含む遺伝子によりコードされる。ネオ抗原は、T細胞ががん細胞と非がん細胞とを区別するのを可能にするのに特に有用と考えられている(例えば、Schumacher and Schreiber, 2015, Science 348:69-74; Desrichard et al., 2016, Clinical Cancer Res, 22:8-7-812; Wang
and Wang, 2017, Cell Research 27:11-37を参照されたい)。
and Wang, 2017, Cell Research 27:11-37を参照されたい)。
Fのポリペプチドは、システイン、N末端アミン、リシン、チロシン、メチオニン、アルギニン、グルタミン酸またはアスパラギン酸残基を介して、式(I)の化合物のTLR7/8アゴニスト含有部分に結合され得る(-L3-L2-L1-D)。一部の実施形態では、Wは、Sであり、Fは、ポリペプチド部分(システインチオールを介してL3に結合している)である。一部の実施形態では、Wは、NHであり、Fは、ポリペプチド部分(例えば、N末端アミンまたはリシン残基のアミノ酸を介して、L3に結合している)である。
一部の実施形態では、式(I)のコンジュゲーション部分Fは、ウイルス様粒子(VLP)である。
コンジュゲーション部分FがポリペプチドまたはVLPである式(I)の化合物は、当分野において公知の方法および本明細書に記載される方法を使用して合成することができる。ポリペプチドまたはVLPは、ポリペプチドまたはVLPのアミノ酸残基に存在するヒドロキシル基、チオール基、アミノ基またはカルボキシ基を使用することにより、式(I)の化合物のTLR7/8アゴニスト含有部分に結合され得る(-L3-L2-L1-D)。例えば、ヒドロキシル基は、ヒドロキシル基を介してFicoll(登録商標)をコンジュゲートすることについて本明細書に記載される方法を使用して、エーテル連結に変換することができる。チオール基は、マレイミド化合物との反応によって、チオエーテル連結またはスクシンイミド(succimide)スペーサーに変換することができる。
式(I)の化合物に関して本明細書に詳述されているFのありとあらゆる変形体は、ありとあらゆる組合せが個別に記載されるかのように、式(I)の化合物に関して本明細書において詳述されているDのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、一部の実施形態では、式(I):
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、3~300の整数であり、
Fは、約50,000~約700,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM400)であり、
Dは、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、3~300の整数であり、
Fは、約50,000~約700,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー(例えば、GE HealthcareのFICOLL(登録商標)PM400)であり、
Dは、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。
一部の実施形態では、Wは、Oである(すなわち、Fは、エーテル連結を介して、L3に接続している)。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、切断可能なリンカーL2、自己脱離性リンカーL1、コンジュゲーションリンカーL3、および連結部Wを介して(-W-L3-L2-L1-として)、コンジュゲーション部分Fに連結されているTLR7/8アゴニスト部分Dを含むポリマープロドラッグであり、L1は、自己脱離性リンカーであり、L2は、切断可能なリンカーであり、L3は、コンジュゲーションリンカーであり、Wは、O、SまたはNR10であり、R10は、HまたはC1~C8アルキルである。L1が結合である一部の実施形態では、式(I)の化合物は、切断可能なリンカーL2、コンジュゲーションリンカーL3、および連結部Wを介して(-W-L3-L2-として)、コンジュゲーション部分Fに連結されているTLR7/8アゴニスト部分Dを含むポリマープロドラッグであり、L2は、切断可能なリンカーであり、L3は、コンジュゲーションリンカーであり、Wは、O、SまたはNR10であり、R10は、HまたはC1~C8アルキルである。
抗体をベースとするコンジュゲーション部分
抗体をベースとするコンジュゲーション部分
一部の実施形態では、式(I)中のコンジュゲーション部分Fは、抗体が、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質の特有の構造要素、または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する能力によって、腫瘍微小環境への式(I)の化合物の優先的な蓄積を引き起こす、腫瘍標的抗体コンジュゲーション部分である。これによって、切断可能なリンカーL2のその後の加水分解時に、およびL1が、自己脱離性リンカーである場合、自己脱離性リンカーL1の自己脱離時に、TLR7/8アゴニスト部分の局所放出が可能となる。一部の実施形態では、L1は、結合であり、TLR7/8アゴニスト部分の局所放出は、切断可能なリンカーL2のその後の加水分解時に起こる。
抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、3つの主な構造単位:腫瘍微小環境におけるタンパク質標的に特異的に結合する組換え抗体、非常に強力な細胞傷害剤、および共有結合性コンジュゲートにより、組換え抗体を細胞傷害剤に接続させる安定な合成リンカーからなる(例えば、Beck, A. et al. 2017, Nature Rev Drug Discovery 16:315-337; Sau, S. et al. 2017, Drug Discov Today 22:1547-1556を参照されたい)
。腫瘍標的化抗体へのコンジュゲートにより、腫瘍微小環境(microenviroment)におい
てADCを優先的に蓄積することにより、これらの非常に強力な細胞傷害剤の治療域が改善され、次に、この腫瘍微小環境において、元の(すなわち、非コンジュゲート)細胞傷害剤(cytoxic agent)が、切断可能なリンカーの優先的切断により放出される。現在、60を超えるADC治療薬が、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されているか、または現在、臨床試験中のどちらかにある。ADCの抗腫瘍効力に寄与する重要な性質は
、腫瘍標的抗体であり、当分野の調査により、幅広い抗体標的が現在、検討中にあることが示されている(例えば、Beck, A. et al. 2017, Nature Rev Drug Discovery
16:315-337; Sau, S. et al. 2017, Drug Discov Today 22:1547-1556;およ
びWagh, A. et al. 2018, MABS 10:222-243を参照されたい)。
。腫瘍標的化抗体へのコンジュゲートにより、腫瘍微小環境(microenviroment)におい
てADCを優先的に蓄積することにより、これらの非常に強力な細胞傷害剤の治療域が改善され、次に、この腫瘍微小環境において、元の(すなわち、非コンジュゲート)細胞傷害剤(cytoxic agent)が、切断可能なリンカーの優先的切断により放出される。現在、60を超えるADC治療薬が、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されているか、または現在、臨床試験中のどちらかにある。ADCの抗腫瘍効力に寄与する重要な性質は
、腫瘍標的抗体であり、当分野の調査により、幅広い抗体標的が現在、検討中にあることが示されている(例えば、Beck, A. et al. 2017, Nature Rev Drug Discovery
16:315-337; Sau, S. et al. 2017, Drug Discov Today 22:1547-1556;およ
びWagh, A. et al. 2018, MABS 10:222-243を参照されたい)。
ADCの別の重要な性質は、抗体:薬物比と一般に称される、抗体への切断可能なリンカー/細胞傷害剤のローディング量の範囲および均質性である。制御された均質な化学量論を有するADC(一般に、抗体:薬物比は、非常に疎水性の細胞傷害剤の場合、2と6~8との間となる)は、in vivo効力の増強と解釈される優れた血漿中半減期を示すことが検討により示されている(Sun, X. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:1371-1381; Lyon, R.P. et al. 2015, Nat Biotechnol 33:733-735)。抗体への切断可能なリンカー/細胞傷害剤のローディング量の程度および均質性の制御は、合成リンカーおよび抗体に対する反応性部分の選択を含めた、用いられる具体的なコンジュゲート化学によりもたらされる。最初のADC構築物は、抗体の一次配列内の天然リシンおよびシステインアミノ酸への切断可能なリンカー-細胞傷害剤のコンジュゲートを含んだ(例えば、Lu, J. et al. 2016, Int J Mol Sci 14:561; Jain N. et al. 2015, Pharma Res 32:3526-3540を参照されたい)。しかし、切断可能なリンカー-細胞
傷害剤コンジュゲート化学のより最近の開発により、血漿中のより安定なリンカーの化学的性質と共に、抗体に一層高度に規定された数の反応部位を作製することにより、抗体:薬物比を一層正確に制御することが可能となる(例えば、Agarwal, P. et al. 2013,
Bioconjug Chem 24:846-851; Kato, A. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:2099-2108; Sadowsky, J. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:2086-2098; Grunewald, J. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:1906-1915; Tang, F. et al. 2017, Nature Protocols 12:1702-1721を参照されたい)。
傷害剤コンジュゲート化学のより最近の開発により、血漿中のより安定なリンカーの化学的性質と共に、抗体に一層高度に規定された数の反応部位を作製することにより、抗体:薬物比を一層正確に制御することが可能となる(例えば、Agarwal, P. et al. 2013,
Bioconjug Chem 24:846-851; Kato, A. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:2099-2108; Sadowsky, J. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:2086-2098; Grunewald, J. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:1906-1915; Tang, F. et al. 2017, Nature Protocols 12:1702-1721を参照されたい)。
一部の実施形態では、式(I)中のコンジュゲーション部分Fは、抗体または抗体誘導体である。一部の実施形態では、Fは、ネズミ配列、「ヒト化」ネズミ配列または完全ヒト配列を有する抗体である。一部の実施形態では、Fは、以下に限定されないが、二価一特異的抗体、二価二特異的抗体などを含む、IgG1、2もしくは4のクラスの抗体、またはそれらの誘導体もしくは断片、あるいは単鎖可変断片(scFv)を含むFc領域を有さない誘導体、およびタンデム二価scFv、ダイアボディ、タンデム三価scFv、トリアボディ、二特異的タンデム二価scFvなどの誘導体である(例えば、Weidle, U.H. et al. 2014, Seminars in Oncology 41:653-660などを参照されたい)。一
部の実施形態では、IgG足場は、分子のエフェクター機能をモジュレートするよう操作されている(例えば、Warncke, M. et al. 2012, J Immunol 188:4405-4411; Jacobsen, F.W. et al. 2017, J Biol Chem 292:1865-1875などを参照されたい)
。
部の実施形態では、IgG足場は、分子のエフェクター機能をモジュレートするよう操作されている(例えば、Warncke, M. et al. 2012, J Immunol 188:4405-4411; Jacobsen, F.W. et al. 2017, J Biol Chem 292:1865-1875などを参照されたい)
。
本明細書において提供されているADCの記載は、他のADCが機能的に等価となり得ることを当業者が認識しているので、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
一部の実施形態では、抗体、またはその誘導体もしくは断片は、腫瘍微小環境特異的抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその誘導体もしくは断片は、腫瘍細胞表面マーカーに結合する。一部の実施形態では、抗体またはその誘導体もしくは断片は、HER2、膜貫通糖タンパク質NMB(gpNMB)、EGFR、EGFRvIII、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII(GCPII/PSMA)、CD11b、CD16A、CD19、CD22、CD25、CD27L、CD30、CD33、CD37、CD44v6、CD56、CD70、CD71(トランスフェリン)、CD74、CD79b、CD103、CD117(KIT)、CD123、CD138、CD142、
CD174(Lewis Y ag)、CD227(MUC1)、CD303、CD352、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3(ENPP3)、TIM3、LY6E、LIV1、ネクチン4、SLITRK6、HGFR(cMet)、SLAM7、BCMA、AXL、NaPi2B、GCC、STEAP1、メソテリン、ETBR、EphA2、5T4、FOLR1、CEACAM5(CD66e)、LAMP1、カドヘリン、FGFR2、FGFR3、EpCAM、CA6、MUC16、インテグリンαV、cripto1(TDGF1)、DLL3、TROP2、メソテリン、PTK7、NOTCH3、C4.4A、FLT3、LIV-1、SLC44A4、CA-IX、CanAg、グアニリルシクラーゼC、B7H3、ROR-1などに結合する。一部の実施形態では、抗体は、二特異的抗体、またはその誘導体もしくはその断片であり、EpCAMxCD3、HER2xCD3、HER2xCD63、CD19xCD3、CEAxCD3、PSMAxCD3、CD123xCD3、CD30xCD16A、CD20xCD3、CD22xCD19、CEACAM5xCD303、CEACAM5xCD103、CEACAM5xCD11b、HER2xCD303、HER2xCD103、HER2xCD11bなどに結合する。
CD174(Lewis Y ag)、CD227(MUC1)、CD303、CD352、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3(ENPP3)、TIM3、LY6E、LIV1、ネクチン4、SLITRK6、HGFR(cMet)、SLAM7、BCMA、AXL、NaPi2B、GCC、STEAP1、メソテリン、ETBR、EphA2、5T4、FOLR1、CEACAM5(CD66e)、LAMP1、カドヘリン、FGFR2、FGFR3、EpCAM、CA6、MUC16、インテグリンαV、cripto1(TDGF1)、DLL3、TROP2、メソテリン、PTK7、NOTCH3、C4.4A、FLT3、LIV-1、SLC44A4、CA-IX、CanAg、グアニリルシクラーゼC、B7H3、ROR-1などに結合する。一部の実施形態では、抗体は、二特異的抗体、またはその誘導体もしくはその断片であり、EpCAMxCD3、HER2xCD3、HER2xCD63、CD19xCD3、CEAxCD3、PSMAxCD3、CD123xCD3、CD30xCD16A、CD20xCD3、CD22xCD19、CEACAM5xCD303、CEACAM5xCD103、CEACAM5xCD11b、HER2xCD303、HER2xCD103、HER2xCD11bなどに結合する。
一部の実施形態では、式(I)中の腫瘍標的化抗体Fは、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ(pyridyldthio))ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)-2-ブタノエート(スルホ-SPDB)、マレイミドメチルシクロヘキサン-I-カルボキシレート(MCC)、4-(4-アセチルフェノキシ)ブタン酸(AcBut)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、それらの誘導体などを含む、当業者に周知のコンジュゲーションリンカーL3を使用して、天然リシン残基を介して、切断可能なリンカー/自己脱離性リンカー/TLR7/8アゴニスト部分(-L2-L1-D)とコンジュゲートされている。一部の実施形態では、L1は結合であり、式(I)中の腫瘍標的化抗体Fは、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)-2-ブタノエート(スルホ-SPDB)、マレイミドメチルシクロヘキサン-I-カルボキシレート(MCC)、4-(4-アセチルフェノキシ)ブタン酸(AcBut)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、それらの誘導体などを含む、当業者に周知のコンジュゲーションリンカーL3を使用して、天然リシン残基を介して、切断可能なリンカー/TLR7/8アゴニスト部分(-L2-D)とコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、式(I)中の腫瘍標的化抗体Fは、マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドメチルシクロヘキサン-I-カルボキシレート(MCC)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、その誘導体などを含む、当業者に周知のコンジュゲーションリンカーL3を使用して、天然または操作されたシステイン残基を介して、切断可能なリンカー/自己脱離性リンカー/TLR7/8アゴニスト部分(-L2-L1-D-)とコンジュゲートされている。一部の実施形態では、L1は結合であり、式(I)中の腫瘍標的化抗体Fは、マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドメチルシクロヘキサン-I-カルボキシレート(MCC)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、その誘導体などを含む、当業者に周知のコンジュゲーションリンカーL3を使用して、天然または操作されたシステイン残基を介して、切断可能なリンカー/TLR7/8アゴニスト部分(-L2-D-)とコンジュゲートされている。ジチオトレイトール(D
TT)またはトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)により抗体を軽度に還元する方法は、当業者に周知である。抗体のジスルフィド結合の部分的還元により、タンパク質の二次構造および三次構造を撹乱することなく、ならびに凝集を引き起こすことなく、ある特定のシステイン残基にコンジュゲートすることが可能となる(例えば、Sun, M.C. et al. 2005, Bioconjug Chem 16:1282-1290; Doronina, S.O. et al. 2003, Nature Biotechnology 21:778-784などを参照されたい)。
TT)またはトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)により抗体を軽度に還元する方法は、当業者に周知である。抗体のジスルフィド結合の部分的還元により、タンパク質の二次構造および三次構造を撹乱することなく、ならびに凝集を引き起こすことなく、ある特定のシステイン残基にコンジュゲートすることが可能となる(例えば、Sun, M.C. et al. 2005, Bioconjug Chem 16:1282-1290; Doronina, S.O. et al. 2003, Nature Biotechnology 21:778-784などを参照されたい)。
一部の実施形態では、式(I)中の腫瘍標的化抗体Fは、コンジュゲートに利用可能な抗体上の位置の数を制御することが可能なタンパク質工学技術を用いることにより、切断可能なリンカー/自己脱離性リンカー/TLR7/8アゴニスト部分(-L2-L1-D)にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、L1は結合であり、式(I)中の腫瘍標的化抗体Fは、コンジュゲートに利用可能な抗体上の位置の数を制御することが可能なタンパク質工学技術を用いることにより、切断可能なリンカー/TLR7/8アゴニスト部分(-L2-D)にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、式(I)中の抗体Fは、コンジュゲーションリンカーL3としてのマレイミドをベースとする試薬とコンジュゲートするために利用可能なシステイン残基数を制御するよう操作されている(例えば、Junutula, J.R. et al. 2008, Nat Biotechnol 26:925-932; Kung-Sutherland,
M.S. et al. 2013, Blood 122:1455-1463; Puthenveetil, S. et al. 2017,
PlosOne 12:e0178452など)。一部の実施形態では、式(I)中の抗体Fは、直交コンジュゲーションリンカー(式(I)中のL3)を使用した化学コンジュゲートを可能にするよう一次配列に操作された1つまたは複数の非天然アミノ酸を有する。例えば、Tian.
F. et al. 2014, Proc Nat Acad Sci USA 111:1766-1771; Kato, A. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:2099-2108などを参照されたい。一部の実施形態では
、式(I)中の抗体Fは、コンジュゲーションリンカー(式(I)中のL3)の酵素支援ライゲーションを可能にするよう一次配列に操作された非天然アミノ酸配列を有する。例えば、Agarwal, P. et al. 2013, Bioconjug Chem 24:846-851; Dorywalska, M. et al. 2015, Bioconjug Chem 26:650-659; Grunewald, J. et al. 2017,
Bioconjug Chem 28:1906-1915などを参照されたい。一部の実施形態では、式(I)
中の抗体Fは、コンジュゲーションリンカー(式(I)中のL3)の修飾グリカン残基へのライゲーションを可能にするよう、N-グリカン残基の代謝工学、化学的酸化または糖工学を施されている。例えば、Okeley, N.M. et al. 2013, Bioconjug Chem 24:1650-1655; Zhou, Q. et al. 2013, Bioconjug Chem 25:510-520; Tang, F. et al. 2017, Nature Protocols 12:1702-1721などを参照されたい。
M.S. et al. 2013, Blood 122:1455-1463; Puthenveetil, S. et al. 2017,
PlosOne 12:e0178452など)。一部の実施形態では、式(I)中の抗体Fは、直交コンジュゲーションリンカー(式(I)中のL3)を使用した化学コンジュゲートを可能にするよう一次配列に操作された1つまたは複数の非天然アミノ酸を有する。例えば、Tian.
F. et al. 2014, Proc Nat Acad Sci USA 111:1766-1771; Kato, A. et al. 2017, Bioconjug Chem 28:2099-2108などを参照されたい。一部の実施形態では
、式(I)中の抗体Fは、コンジュゲーションリンカー(式(I)中のL3)の酵素支援ライゲーションを可能にするよう一次配列に操作された非天然アミノ酸配列を有する。例えば、Agarwal, P. et al. 2013, Bioconjug Chem 24:846-851; Dorywalska, M. et al. 2015, Bioconjug Chem 26:650-659; Grunewald, J. et al. 2017,
Bioconjug Chem 28:1906-1915などを参照されたい。一部の実施形態では、式(I)
中の抗体Fは、コンジュゲーションリンカー(式(I)中のL3)の修飾グリカン残基へのライゲーションを可能にするよう、N-グリカン残基の代謝工学、化学的酸化または糖工学を施されている。例えば、Okeley, N.M. et al. 2013, Bioconjug Chem 24:1650-1655; Zhou, Q. et al. 2013, Bioconjug Chem 25:510-520; Tang, F. et al. 2017, Nature Protocols 12:1702-1721などを参照されたい。
一部の実施形態では、式(I)中の抗体Fの、式(I)中のTLR7/8アゴニスト部分Dに対する比(式(I)中のx)は整数であり、FにコンジュゲートされているDの集団分布平均の幾何平均は、1~10の間であることを示す。一部の実施形態では、xは整数であり、FにコンジュゲートされているDの集団分布平均の幾何平均は、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4または2~3の間であることを示す。一部の実施形態では、xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
III.TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートの調製方法
III.TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートの調製方法
本開示は、本明細書において詳述されているTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート(すなわち、本明細書に詳述されている式(I)の化合物またはその任意の変形体)の調製方法、ならびに組成物、およびそれに有用な中間体をさらに提供する。本開示の化合物は、本明細書において詳述されている方法、および当業者に周知の方法を使用して調製することができ、例えば、Dubowchik, G.M. et al. 2002, Bioconjug. Chem. 13,855-869; Lyon, R.P. et al. 2014, Nat Biotechnol 32:1059-1062を参照されたい。
一態様では、本開示は、粒子をベースとする(すなわち、ナノ粒子またはマイクロ粒子)コンジュゲーション部分Fを含む式(I):
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、粒子をベースとするコンジュゲーション部分である)
のTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートを調製する方法であって、式(A)の化合物:
F-[W-L3a-Y3a]y (A)
を式(B)の化合物:
Y3b-L3b-L2-L1-D (B)
(式中、yは、1~500の整数であり、F、W、L2、L1およびDは、式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、L3aおよびL3bは、独立して必要に応じたスペーサー断片であり、Y3aおよびY3bは、互いに反応して、スペーサー断片Y3を形成する前駆体部分であり、L3a、Y3およびL3bは、一緒になって、リンカーL3を形成する)と反応させて、
式(I)の化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、粒子をベースとするコンジュゲーション部分である)
のTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートを調製する方法であって、式(A)の化合物:
F-[W-L3a-Y3a]y (A)
を式(B)の化合物:
Y3b-L3b-L2-L1-D (B)
(式中、yは、1~500の整数であり、F、W、L2、L1およびDは、式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、L3aおよびL3bは、独立して必要に応じたスペーサー断片であり、Y3aおよびY3bは、互いに反応して、スペーサー断片Y3を形成する前駆体部分であり、L3a、Y3およびL3bは、一緒になって、リンカーL3を形成する)と反応させて、
式(I)の化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、TLR7/8アゴニスト部分Dは、IMDQもしくはメタ-IMDQ、または化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれか1つから選択される化合物である。一部の実施形態では、粒子をベースとするコンジュゲーション部分は、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマー(例えば、Ficoll(登録商標)PM400またはFicoll(登録商標)PM70)であり、xは、3~500、3~400、3~300または3~200の整数である。一部の好ましい実施形態では、xは、3~150、3~100または3~75の整数である。
一部の実施形態では、コンジュゲーションリンカーは、アルキンとアジドとの反応により、[1,2,3]トリアゾール部分を形成する、「クリック」化学を使用して作製される。一部の実施形態では、Y3aは、アルキン基(-C≡CH)であり、Y3bは、アジド基(-N3)であり、Y3は、1,4-[1,2,3]トリアゾリレン部分である。
一部の実施形態では、L3aは、アミドスペーサー断片(例えば、-CH2C(O)NHCH2-)であり、L3bは、アシルスペーサー断片(例えば、-CH2C(O)-)またはPEG-アシルスペーサー断片(例えば、-CH2CH2(OCH2CH2)12C(O)-)である。
一部の実施形態では、L3bは、式:
のアシルスペーサー断片または式:
(式中、nは、0~200である)
のPEG-アシルスペーサー断片である。一部の実施形態では、L3bは、式:
のアシルスペーサー断片、または式:
(式中、nは、0~200である)
のPEG-アシルスペーサー断片である。
のPEG-アシルスペーサー断片である。一部の実施形態では、L3bは、式:
のPEG-アシルスペーサー断片である。
一部の実施形態では、Wは、Oであり、Fは、約50,000~約700,000ダルトン、約50,000~約80,000ダルトン、約200,000~約600,000ダルトンまたは約300,000~約500,000ダルトンの平均分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである。
一部の実施形態では、TLR7/8アゴニストは、1-ベンジル-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(例えば、IMDQまたはメタ-IMDQ)の誘導体である。一部の実施形態では、TLR7/8アゴニストは、化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aからなる群から選択される化合物である。
一部の実施形態では、L1は結合である。
別の態様では、本開示は、抗体をベースとするコンジュゲーション部分Fを含む式(I):
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~50の整数であり、
Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分である)
のTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートを調製する方法であって、式(C)の化合物:
F-[W’]x (C)
を式(D)の化合物:
L3-L2-L1-D (D)
(式中、xは、1~50の整数であり、F、L3、L2、L1およびDは、式(I)の化
合物に関して定義されている通りであり、W’は、N、O、S、N3またはアルキンである)と反応させて、
式(I)の化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
F-[W-L3-L2-L1-D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1~C8アルキルであり、
xは、1~50の整数であり、
Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分である)
のTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートを調製する方法であって、式(C)の化合物:
F-[W’]x (C)
を式(D)の化合物:
L3-L2-L1-D (D)
(式中、xは、1~50の整数であり、F、L3、L2、L1およびDは、式(I)の化
合物に関して定義されている通りであり、W’は、N、O、S、N3またはアルキンである)と反応させて、
式(I)の化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、式(C)の化合物は、抗体をベースとするコンジュゲーション部分(F-[W’]x)中の天然システイン残基の限定的な還元により作製され、W’はSであり、Fは、腫瘍微小環境に化合物を標的化させる組換え抗体であって、システイン残基を付加および/または欠失するよう必要に応じて操作された、組換え抗体である。一部の実施形態では、式(C)の化合物は、抗体をベースとするコンジュゲーション部分(F-[W’]x)であり、W’は、N、O、S、N3またはアルキンであり、Fは、式(I)の化合物を腫瘍微小環境に標的化させる組換え抗体であって、非天然アミノ酸または翻訳後化学酵素修飾が施されている新規アミノ酸配列により操作された組換え抗体である。一部の実施形態では、式(C)の化合物は、操作された抗体をベースとするコンジュゲーション部分(F-[W’]x)であり、W’は、天然リシン残基上のNであり、Fは、式(I)の化合物を腫瘍微小環境に標的化させる組換え抗体である。一部の実施形態では、xは、1~50、1~25、1~20、1~15、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3または1~2の整数である。
一部の実施形態では、式(D)の化合物は、(i)L1にL2を共有結合により結合させること、(ii)Dに-L2-L1を共有結合により結合させること、および(iii)L3に-L2-L1-Dを共有結合により結合させて、式(D)の化合物の例であるL3-L2-L1-Dを合成することによって作製される。一部の実施形態では、L1は、結合であり、式(D)の化合物は、(i)DにL2を共有結合により結合させること、および(ii)L3に-L2-Dを共有結合により結合させて、式(D)の化合物の例であるL3-L2-Dを合成することによって作製される。一部の実施形態では、リンカーL3は、マレイミドカプロイルコンジュゲーションリンカー、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートリンカー、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエートリンカー、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエートリンカー、ヒドラゾンリンカーなどである。一部の実施形態では、切断可能なペプチドリンカーL2は、アミノ酸配列AA1-AA2-AA3-AA4であり、AA1は、存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリンまたはグリシンであり、AA2は、存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA3は、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA4は、アルギニン、セリン、アラニン、β-アラニン ロイシン、オルニチンまたはシトルリンなどである。一部の実施形態では、リンカーL1は、p-アミノベンジルカルバメート自己脱離性リンカーなどである。一部の実施形態では、TLR7/8アゴニスト部分Dは、IMDQ、メタ-IMDQ、または化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれか1つである。
IV.TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートの使用
A.医薬組成物
IV.TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートの使用
A.医薬組成物
本開示のTLR7/8アゴニスト化合物の、腫瘍標的化された切断可能なコンジュゲート、または局部的に保持される切断可能なコンジュゲートを含む医薬組成物も提供される。本医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を慣用通り含有する。本開示の医薬組成物は、溶液または凍結乾燥した固体の形態とすることができる。本開示の医薬組成物は、好ましくは滅菌であり、好ましくは実質的に内毒素不含である。
本開示の薬学的に許容される賦形剤には、例えば、溶媒、充填剤、乳化剤/界面活性剤
、緩衝化剤、等張化剤および保存剤が含まれる(例えば、Pramanick et al. Pharma Times, 45:65-77, 2013を参照されたい)。一部の実施形態では、本医薬組成物は、溶
媒、充填剤、緩衝化剤および等張化剤のうちの1つまたは複数として機能する賦形剤を含む(例えば、生理食塩水中の塩化ナトリウムは、水性ビヒクルと等張化剤との両方として働くことができる)。本開示の医薬組成物は、非経口投与に好適である。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、腸内投与が意図されていない。
、緩衝化剤、等張化剤および保存剤が含まれる(例えば、Pramanick et al. Pharma Times, 45:65-77, 2013を参照されたい)。一部の実施形態では、本医薬組成物は、溶
媒、充填剤、緩衝化剤および等張化剤のうちの1つまたは複数として機能する賦形剤を含む(例えば、生理食塩水中の塩化ナトリウムは、水性ビヒクルと等張化剤との両方として働くことができる)。本開示の医薬組成物は、非経口投与に好適である。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、腸内投与が意図されていない。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、溶媒として水性ビヒクルを含む。好適なビヒクルには、例えば、滅菌水、生理食塩水溶液、リン酸緩衝生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。一部の実施形態では、本組成物は等張性または高等張性である。一部の実施形態では、本組成物は滅菌である。
本医薬組成物は、充填剤を含むことができる。充填剤は、本医薬組成物が投与前に凍結乾燥される場合、特に有用である。一部の実施形態では、充填剤は、凍結乾燥の間および/または保管の間、活性剤の安定化、およびその分解の予防の一助となる凍結保護剤(lyoprotectant)である。好適な充填剤は、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール(sorbital)、グルコースおよびラフィノースなどの糖(単糖、二糖および多糖)である。
本医薬組成物は、緩衝化剤を含むことができる。緩衝化剤は、pHを制御して、処理、保管および必要に応じて再構成の間に、活性剤の分解を阻害する。好適な緩衝液には、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩または硫酸塩を含む塩が含まれる。他の好適な緩衝液には、例えば、アルギニン、グリシン、ヒスチジンおよびリシンなどのアミノ酸が含まれる。緩衝化剤は、塩酸または水酸化ナトリウムをさらに含むことができる。一部の実施形態では、緩衝化剤は、組成物のpHを4~9の範囲内に維持する。一部の実施形態では、pHは、(下限値)4、5、6、7または8より高い。一部の実施形態では、pHは、(上限値)9、8、7、6または5未満である。すなわち、pHは、約4~9の範囲にあり、この場合、下限値は上限値より小さい。
本医薬組成物は、等張化剤を含むことができる。好適な等張化剤には、例えば、デキストロース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリンおよびマンニトールが含まれる。
本医薬組成物は、界面活性剤または乳化剤を含むことができる。好適な界面活性剤には、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および双性イオン性界面活性剤が含まれる。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(例えば、Tween80(登録商標)またはMontanox80(登録商標))またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(例えば、Tween20(登録商標)またはMontanox20(登録商標))である。
本医薬組成物は、保存剤を含むことができる。好適な保存剤には、例えば、抗酸化剤および抗微生物剤が含まれる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、滅菌条件下で調製され、単回使用用容器中にあり、したがって、保存剤を含めることを必要としない。
本開示の医薬組成物は、免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象において、免疫応答を刺激することを含む、複数の使用に好適である。哺乳動物対象には、以下に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、ペットおよび家畜が含まれる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、特定の転帰を実現するのに有効な量で対象に投与される。B.投与量および投与様式
すべての医薬組成物と同様に、有効量および投与様式は、当業者に明白ないくつかの要因に基づいて変更が可能である。考慮すべき要因には、修飾1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンTLR7/8アゴニスト化合物(すなわち、式(I)の化合物)の効能、本化合物および医薬組成物が投与部位においてアゴニスト化合物を保持するのを容易にする能力、投与経路、および本医薬組成物が、抗原またはがんの処置のための他の治療剤と組み合わせて投与されるかどうかが含まれる。考慮すべき他の要因には、実現すべき疾患改変の転帰、および治療レジメン中に投与される用量の数/頻度が含まれる。
好適な投与量範囲は、所望の臨床的な効果を実現するものである。投与量は、最小限の有害事象で所望の治療的応答を生じるために、対象に投与することが必要な医薬組成物中のTLR7/8アゴニスト化合物(すなわち、式(I)の化合物)の量によって決定され得る。対象の体重ごとに送達される量で投与されるTLR7/8アゴニスト化合物の例示的な投与量範囲は、約0.0001~75mg/kg、約0.0001~50mg/kg、約0.0001~25mg/kg、約0.0001~10mg/kg、約0.0001~8mg/kg、約0.0001~6mg/kg、約0.0001~5mg/kg、約0.0001~4mg/kg、約0.0010~3mg/kg、約0.0001~2mg/kg、約0.0001~1mg/kg、約0.0001~0.5mg/kg、約0.001~100mg/kg、約0.01~100mg/kg、約0.1~100mg/kg、約0.5~100mg/kg、約1~100mg/kg、約2~100mg/kg、約3~100mg/kg、約4~100mg/kg、約5~100mg/kg、約6~100mg/kg、約8~100mg/kg、約10~100mg/kg、約25~100mg/kg、約50~100mg/kg、約75~100mg/kg、約0.01~10mg/kg、約0.05~9mg/kg、約0.1~8mg/kg、約0.2~7mg/kg、約0.3~6mg/kg、約0.4~5mg/kg、約0.5~4mg/kg、約0.6~3mg/kg、約0.7~2.5mg/kg、約0.8~2.2mg/kg、約0.9~2.1mg/kgまたは約1~2mg/kgなどの約0.0001~100mg/kgとなる。一部の実施形態では、投与量は、(下限値)約0.0001、0.001、0.01、0.1、0.5、1、1.5、2、5、10、25、50、75または90mg/kgより多い。一部の実施形態では、投与量は、(上限値)約100、75、50、25、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.1、0.01または0.001mg/kgより少ない。すなわち、投与量は、約0.0001~100mg/kgの範囲のいずれかであり、この場合、下限値は上限値よりも少ない。対象に送達される量で投与されるTLR7/8アゴニストの例示的な投与量範囲は、約0.0001~100mg/kgである。
一部の実施形態では、本医薬組成物が、抗原と組み合わせてさらに投与される場合、対象に送達される量で投与される抗原投与量範囲は、約1μg~500μgである。一部の実施形態では、抗原投与量は、約1μg~50μgである。一部の実施形態では、抗原投与量は、(下限値)約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、200または400μgより多い。一部の実施形態では、抗原投与量は、(上限値)約500、400、300、200、100、50、45、40、35、30、25、20、15または10μgより少ない。すなわち、抗原投与量は、約1~500μgの範囲のいずれかであり、この場合、下限値は上限値よりも少ない。最適抗原投与量は、個々の抗原それぞれに関する実験手段によって決定することができる。
同様に、好適な投与経路は、所望の効果をもたらすものである。一般に、本開示の医薬組成物は、非経口投与(例えば、経口投与でも直腸投与でもない)向けに意図されている。好適な投与経路には、注射、局所および吸入が含まれる。特に、本開示の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮下、経皮および吸入などの経路によって投与され得る。吸入により投与するのに好適なデバイスには、例えば、噴霧器、気化器、ネブライザーおよび乾燥粉
末吸入送達用デバイスが含まれる。一部の実施形態では、本医薬組成物が、固形腫瘍を処置することが意図されている場合、本組成物は、腫瘍内および/または腫瘍周辺に(例えば、腫瘍病変内およびその周り)に投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は静脈内に投与される。
末吸入送達用デバイスが含まれる。一部の実施形態では、本医薬組成物が、固形腫瘍を処置することが意図されている場合、本組成物は、腫瘍内および/または腫瘍周辺に(例えば、腫瘍病変内およびその周り)に投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は静脈内に投与される。
本医薬組成物中で製剤化されるTLR7/8アゴニスト化合物の好適な投与レジメンは、最小限の有害事象で、予防的状況または治療的状況で所望の効果をもたらすものである。選択された経路によって投与される用量数は、1または1より多くすることができる。投与頻度は、毎週、2週間ごと、毎月、2か月ごと、または投薬間を3~12か月の範囲とすることができる。TLR7/8アゴニスト化合物の例示的な用量頻度は、1週間あたりほぼ1回~8週間ごとに1回である。一部の実施形態では、用量頻度は、(上限値)8週間、6週間、5週間、4週間、3週間、2週間または1週間ごとにほぼ1回より少ない。一部の実施形態では、用量頻度は、(下限値)7日間、10日間または14日間ごとにほぼ1回より多い。一部の実施形態では、用量頻度は、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間または8週間ごとに1回である。一部の実施形態では、用量頻度は、1週間、2週間、3週間または4週間ごとに1回である。一部の実施形態では、用量頻度は、2週間、3週間または4週間ごとに1回である。対象に送達されるTLR7/8アゴニスト化合物の例示的な用量頻度範囲は、1週間ごとにほぼ1回~4週間ごとに1回である。一部の実施形態では、2用量が投与され、2回目の用量は、最初の投薬の後1~2か月後に投与される。一部の実施形態では、3用量が投与され、2回目の用量は、最初の投薬の1~2か月後に投与され、3回目の用量は、2回目の投薬の1~5か月後に投与される。他の実施形態では、一連の用量が、3~12か月間の処置スケジュールにわたり投与され得、この場合、用量頻度は、1週間ごとに1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、または毎月1回である。他の実施形態では、より短い期間またはより長い期間が、投薬間に経過することができる。ある特定の実施形態では、連続投与量間の間隔は、週数または月数に関して様々となり得る。一実施形態では、一連の2、3、4、5または6週ごとの用量が投与され得、次いで、後の時間点において、第2の一連の週ごとの用量がそれに続くことができる。当業者は、抗原特異的抗体応答、抗原特異的CD8+T細胞応答または腫瘍退縮などの生物学的転帰を測定することにより、投薬量レジメンを調節することができよう。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、注入ごとに、約5~120分間かけて、対象に静脈内投与される。一部の実施形態では、注入時間は、約5~120分間、約5~90分間、約5~60分間、約5~45分間、約5~30分間、約5~15分間、約5~10分間、約10~120分間、約15~120分間、約30~120分間、約45~120分間、約60~120分間、約90~120分間、約10~45分間または約15~30分間である。
C.免疫応答の刺激
C.免疫応答の刺激
一態様では、本開示は、免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、哺乳動物対象に、哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量および頻度で医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。免疫応答を「刺激する」とは、免疫応答を増大することを意味し、この増大は、de novoで免疫応答を惹起することまたは既存の免疫応答を増強することから生じ得る。一部の実施形態では、免疫応答を刺激することは、IFNα産生を刺激すること、インターフェロン1型および/または2型の産生を刺激すること、IL-6産生を刺激すること、TNFα産生を刺激すること、Bリンパ球増殖を刺激すること、インターフェロン経路関連遺伝子発現を刺激すること、化学誘引物質関連性遺伝子発現を刺激すること、形質細胞様樹状細胞(pDC)または骨髄樹状細胞(mDC)成熟および/もしくは抗原提示を刺激すること、ならびに/または腫瘍抗原特異的CD4+および/またはCD8+T細胞
の産生を誘発することからなる群のうちの1つを含む。抗原特異的T細胞応答を「誘発すること」は、ヘルパーTリンパ球および/または細胞傷害性Tリンパ球を刺激して、T細胞に抗体応答の手助けを実現すること、または抗腫瘍活性を有する細胞傷害性T細胞を生成することなどの、上記リンパ球の数および機能特性を増強することを意味する。医薬組成物が抗原と組み合わされてさらに投与される実施形態では、免疫応答を刺激することは、抗原特異的抗体応答を誘発させることを含む。抗原特異的抗体応答を「誘発すること」は、抗原特異的抗体の力価を、投与前のベースライン力価または血清防御的レベルなどの閾値レベルを超えて増大させることを意味する。
の産生を誘発することからなる群のうちの1つを含む。抗原特異的T細胞応答を「誘発すること」は、ヘルパーTリンパ球および/または細胞傷害性Tリンパ球を刺激して、T細胞に抗体応答の手助けを実現すること、または抗腫瘍活性を有する細胞傷害性T細胞を生成することなどの、上記リンパ球の数および機能特性を増強することを意味する。医薬組成物が抗原と組み合わされてさらに投与される実施形態では、免疫応答を刺激することは、抗原特異的抗体応答を誘発させることを含む。抗原特異的抗体応答を「誘発すること」は、抗原特異的抗体の力価を、投与前のベースライン力価または血清防御的レベルなどの閾値レベルを超えて増大させることを意味する。
免疫応答の分析(定性的および定量的の両方)は、以下に限定されないが、抗原特異的抗体産生の測定(特異的抗体サブクラスの測定を含む)、B細胞およびヘルパーT細胞などのリンパ球の特定の集団の活性化、特定の免疫細胞タイプに特異的な遺伝子のセットの発現の測定、IFNα、IL-6、IL-12、IL-18、TNFαなどのサイトカインの産生、および/またはヒスタミンの放出を含む、当分野において公知の任意の方法によることができる。抗原特異的抗体応答を測定するための方法は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を含む。サイトカインの産生もまた、ELISAによって測定することができる。遺伝子発現解析は、TaqMan(登録商標)またはnCounter(登録商標)遺伝子発現アッセイによって行うことができる。リンパ球の特定の集団の活性化は、増殖アッセイによって、および蛍光活性化セルソーティング(FACS)を用いて測定することができる。免疫応答の刺激を測定するための方法は、本開示の生物学的実施例に記載される。
D.がんの処置
D.がんの処置
本開示は、がんを処置することを必要とする哺乳動物対象におけるがんを処置する複数の方法であって、哺乳動物対象においてがんを処置するのに十分な量で、哺乳動物対象に医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、がんを処置することを必要とする哺乳動物対象における、がんを処置する方法であって、腫瘍内および/または腫瘍周辺送達によって有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍内送達は、少なくとも1つの腫瘍病変内に本医薬組成物を注射することを含む。一部の実施形態では、がんを処置することを必要とする哺乳動物対象において、がんを処置することは、例えば、腫瘍外部位に本医薬組成物が投与されるよりも大きな数で、注入腫瘍における腫瘍抗原特異的T細胞の蓄積を誘発することを含む。一部の実施形態では、がんを処置することを必要とする哺乳動物対象において、がんを処置することは、例えば、腫瘍外部位に免疫原性組成物が投与されるよりも、大きな大きさの全身性腫瘍抗原特異的T細胞応答を含む、全身性腫瘍抗原特異的T細胞応答を惹起することを含む。一部の実施形態では、がんを処置することを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置することは、全身性腫瘍抗原特異的T細胞応答を惹起することを含む。一部の実施形態では、がんを処置することを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置することは、注入腫瘍における、CD4+FoxP3+調節性T細胞の数を低減させること含む。一部の実施形態では、対象は、注入腫瘍に加えて、1つまたは複数の非注入腫瘍(一次病変または転移性病変)を有しており、対象におけるがんの処置は、以下:(a)非注入腫瘍の数の低減、(b)非注入腫瘍の容積の低減、および(c)非注入腫瘍の成長のうちの1つまたは複数を含む。一部の実施形態では、がんの処置を必要とする哺乳動物対象におけるがんの処置は、以下:(d)対象の生存時間の増大、(e)注入腫瘍の容積の低減、および(f)注入腫瘍の成長の遅延のうちの1つまたは複数を含む。一部の実施形態では、がんが固形腫瘍である場合、がんを「処置すること」は、固形腫瘍のサイズおよび任意の転移性病変を縮小すること、またはそうではない場合、生存可能ながん細胞数を低減することを含む。他の実施形態では、がんが固形腫瘍の場合、がんを「処置すること」は、固形腫瘍および任意の転移性病変の成長の遅延を含む。一部の態様では、がんを処置することは、無増悪生存期間の増大、または進行までの時間の増大を
含む。他の実施形態では、本方法は、対象への有効量の第2のまたは追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。がんを「処置すること」は、寛解を引き起こす、または他には処置のない場合に予期される生存と比べて生存が延長するなどの有益な臨床的結果を引き起こすことを意味する。一部の好ましい実施形態では、「がんを処置すること」は、記載される固形腫瘍における応答評価診断基準(RECISTバージョン1.1)に準拠して、免疫原性組成物に対する患者の応答をアセスメントすることを含む(例えば、Eisenhauer et al. 2009, Eur J Cancer 45:228-247を参照されたい)。RECISTによる客観的な抗腫瘍応答を決定する応答診断基準には、完全奏効、部分奏効、進行性疾患および安定疾患が含まれる。
含む。他の実施形態では、本方法は、対象への有効量の第2のまたは追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。がんを「処置すること」は、寛解を引き起こす、または他には処置のない場合に予期される生存と比べて生存が延長するなどの有益な臨床的結果を引き起こすことを意味する。一部の好ましい実施形態では、「がんを処置すること」は、記載される固形腫瘍における応答評価診断基準(RECISTバージョン1.1)に準拠して、免疫原性組成物に対する患者の応答をアセスメントすることを含む(例えば、Eisenhauer et al. 2009, Eur J Cancer 45:228-247を参照されたい)。RECISTによる客観的な抗腫瘍応答を決定する応答診断基準には、完全奏効、部分奏効、進行性疾患および安定疾患が含まれる。
一部の実施形態では、腫瘍は、肉腫、癌腫または光線性角化症である。一部の実施形態では、腫瘍はリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮がん、膀胱がん、黒色腫、頭頚部がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がんおよび甲状腺がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは乳がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、口腔、消化系、呼吸器系、皮膚、乳房、生殖系、尿路系、眼系、神経系、内分泌系からなる群から選択される部位の原発性がん、およびリンパ腫である。
一部の実施形態では、本方法は、対象に、有効量の第2の治療剤を投与するステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、アクチノマイシン、アファチニブ、アレクチニブ、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ビカルタミド、ビニメチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カルボプラチン、カペシタビン、カルムスチン、セルチニブ、シスプラチン、クロラムブシル、コビメチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エンコラフェニブ、エルロチニブ、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルダラビン、フルタミン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、トラメチニブ、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびそれらの組合せからなる群から選択される化学療法剤を含む。一部の実施形態では、第2の治療剤は、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤の一方または両方を含む。一部の実施形態では、第2の治療剤は、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット(voronistat)[SAHA]、ロミデプシン、エンチノスタット、アベキシノスタット、エリノスタット[CHR-3996]、パノビノスタット、クイジノスタット[JNJ-26481585]、4SC-202、レスミノスタット[SB939]、プラシノスタット[CI-9940]およびバルプロエートを参照されたい)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、アザシチジン、デシタビン、ゼブラリン、SGI-1027、RG-108およびシネフンギン(sinfungin)を参照されたい)、
およびそれらの組合せからなる群から選択されるエピジェネティックなモジュレーターを含む。
およびそれらの組合せからなる群から選択されるエピジェネティックなモジュレーターを含む。
これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、阻害性免疫チェックポイント分子、例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4(CD152)、LAG-3、TIM-3、TIGIT、IL-10、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、P-セレクチングリコタンパク質リガンド-1(PSGL-1)およびTGF-ベータからなる群から選択される阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストであ
る。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、免疫刺激性分子のアゴニストである。これらの実施形態の一部では、免疫刺激性分子は、CD27、CD40、OX40(CD134)、GITR、4-1BB CD137、CD28およびICOS(CD278)からなる群から選択される。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、抗体、それらの断片または誘導体を含む。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストであり、第2の治療剤は、抗体、それらの断片または誘導体を含む。
る。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、免疫刺激性分子のアゴニストである。これらの実施形態の一部では、免疫刺激性分子は、CD27、CD40、OX40(CD134)、GITR、4-1BB CD137、CD28およびICOS(CD278)からなる群から選択される。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、抗体、それらの断片または誘導体を含む。これらの実施形態の一部では、第2の治療剤は、阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストであり、第2の治療剤は、抗体、それらの断片または誘導体を含む。
一部の実施形態では、本方法は、対象に、放射線療法を行うステップ、および/または有効量の第2の治療剤を投与するステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、有効量の免疫原性組成物および有効量の第2の治療剤は共に、腫瘍に対する相加効果またはより良好な効果をもたらす。これらの実施形態の一部では、有効量の免疫原性組成物および有効量の第2の治療剤は共に、腫瘍に対する相乗効果をもたらす。
本方法の一部の実施形態では、がんの処置は、免疫原性組成物の反復投与が禁忌となるほどの重症度のインフルエンザ様症状の発症をもたらすことはなく、インフルエンザ様症状は、発熱、頭痛、寒気、筋肉痛および倦怠感からなる群のうちの1つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、本開示は、医薬組成物(例えば、式(I)の化合物、賦形剤(単数または複数)、および必要に応じて抗原)、および本明細書に記載される方法のための組成物の使用に関連する一組の指示書を含むキットを提供する。キットの医薬組成物は、適切に包装されている。医薬組成物が液体である場合、凍結乾燥形態、またはナノ粒子の懸濁液、ゴム栓(例えば、Exxproハロブチルエラストマー)およびアルミニウム製クリンプトップを備える二酸化ケイ素製バイアル(例えば、SCHOTT Type I
plus(登録商標))が容器密閉系として、通常、使用される。一部の実施形態では、本キットは、医薬組成物を投与のためのデバイス(例えば、シリンジおよびニードル)をさらに含む。他の実施形態では、本キットは、事前充填シリンジ/ニードルシステム、オートインジェクターまたは無針デバイスをさらに含む。本医薬組成物の使用に関連する指示書は、所期の使用方法のための、投与量、スケジュールおよび投与経路に関する情報を一般に含む。
plus(登録商標))が容器密閉系として、通常、使用される。一部の実施形態では、本キットは、医薬組成物を投与のためのデバイス(例えば、シリンジおよびニードル)をさらに含む。他の実施形態では、本キットは、事前充填シリンジ/ニードルシステム、オートインジェクターまたは無針デバイスをさらに含む。本医薬組成物の使用に関連する指示書は、所期の使用方法のための、投与量、スケジュールおよび投与経路に関する情報を一般に含む。
V.実施例
略称のリスト:
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
DTT:ジチオトレイトール;
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
EDTA:エチレンジアミン四酢酸;
EMCS:N-ε-マレイミドカプロイル-オキシスクシンイミドエステル(N-ε-malemidocaproyl-oxysuccinimide ester);
Eq:当量
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル;
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート;
HCl:塩酸
K2CO3:炭酸カリウム
LC-MS(LC/MS):液体クロマトグラフィー-質量分析法;
MALS:多角度レーザー-光散乱法;
MeOH:メタノール;
Na2SO4:硫酸ナトリウム;
NMP:N-メチルピロリドン;
NMR:核磁気共鳴(分光法);
PABC:p-アミノベンジルカルバメート;
PBS:10mMのリン酸塩、150mMのNaCl、pH7.4;
RP-HPLC:逆相-高速液体クロマトグラフィー;
SEC:サイズ排除クロマトグラフィー;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン。
A.合成実施例
(実施例S1)
化合物番号64-51および64-51aの調製。
略称のリスト:
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
DTT:ジチオトレイトール;
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
EDTA:エチレンジアミン四酢酸;
EMCS:N-ε-マレイミドカプロイル-オキシスクシンイミドエステル(N-ε-malemidocaproyl-oxysuccinimide ester);
Eq:当量
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル;
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート;
HCl:塩酸
K2CO3:炭酸カリウム
LC-MS(LC/MS):液体クロマトグラフィー-質量分析法;
MALS:多角度レーザー-光散乱法;
MeOH:メタノール;
Na2SO4:硫酸ナトリウム;
NMP:N-メチルピロリドン;
NMR:核磁気共鳴(分光法);
PABC:p-アミノベンジルカルバメート;
PBS:10mMのリン酸塩、150mMのNaCl、pH7.4;
RP-HPLC:逆相-高速液体クロマトグラフィー;
SEC:サイズ排除クロマトグラフィー;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン。
A.合成実施例
(実施例S1)
化合物番号64-51および64-51aの調製。
実施例S1およびスキームS1-1に示されている手順およびスキームを使用して、ジメチルシステアミン塩酸塩を他のアミノ-アルキルチオール含有化合物により置き換えることによって、様々なアルキルジスルフィド基(以下に限定されないが、メチルのないジスルフィド(式(L-2a))、モノメチルジスルフィド(式(L-2b))、ジメチルジスルフィド(式(L-2c))およびシクロプロピルジスルフィド(式(L-2d))を含む)を有するアジド-ジスルフィド-PABC-IMDQ化合物(式(I)中の-L3-L2-L1-D)を調製することができる。この実施例は、一般的なアジド-ジスルフィド-PABC-IMDQ構造の一例である、化合物番号64-51を調製するための、ジメチルシステアミン塩酸塩の使用を示している。この実施例はまた、モノメチルジスルフィド誘導体化合物番号64-51aの調製も記載している。さらに、TLR7/8アゴニスト部分(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。IMDQおよびメタ-IMDQは、米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号に記載される通り調製することができる。
スキームS1-1
化合物番号1の調製の一般手順。
スキームS1-1
H2O/THF(2mL/20mL)中の4-メルカプトベンジルアルコール(700mg、5.0mmol)の溶液に、2,2’-ジチオジピリジン(1.65g、7.5mmol)を加えた。得られた黄色の澄明な溶液を40℃まで加熱し、4時間、撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル(100mL)により希釈し、1N HCl(100mL)、次いで水(150mL)により洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥させて、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/2~1/1)によって精製して、化合物番号1(990mg、80%収率)を無色油状物として得た。LC-MS:250[M+1]+。
化合物番号2の調製の一般手順。
化合物番号2の調製の一般手順。
アセトニトリル/水(6mL/6mL)中の化合物番号1(506mg、2.03mmol)およびジメチルシステアミン塩酸塩(375mg、2.65mmol)の溶液を室温で18時間、撹拌した。LC/MSにより化合物番号1の消失が示された。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)により洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥させて、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH/トリエチルアミン、v/v、1/0/0~100/10/3)により精製して、化合物番号2(460mg、93%収率)を薄黄色固体として得た。LC-MS:244[M+1]+。
化合物番号3の調製の一般手順。
化合物番号3の調製の一般手順。
DMF(10mL)中の2-アジド酢酸(285mg、2.82mmol)の溶液に、0℃でHATU(1.14g、3.01mmol)を加えた。10分後、DMF(3mL)中の化合物番号2(457mg、1.88mmol)およびDIPEA(0.66mL、3.76mmol)の溶液を上記の溶液に加えた。得られた溶液を室温まで温め、2時
間、撹拌した。LC/MSにより、化合物番号2の消失が示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/1~1/0)によって精製して、505mgの副生化合物3Bと一緒に、化合物3(200mg)を無色油状物として得、この副生化合物をTHF/H2O/MeOH中の水酸化リチウムにより処理して、化合物番号3を得た。LC-MS:325[M-1]-。
化合物番号4の調製の一般手順。
間、撹拌した。LC/MSにより、化合物番号2の消失が示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/1~1/0)によって精製して、505mgの副生化合物3Bと一緒に、化合物3(200mg)を無色油状物として得、この副生化合物をTHF/H2O/MeOH中の水酸化リチウムにより処理して、化合物番号3を得た。LC-MS:325[M-1]-。
化合物番号4の調製の一般手順。
THF(5mL)中の化合物番号3(310mg、0.95mmol)の溶液に、50℃でTHF(5mL)中のCDI(232mg、1.43mmol)を5分間かけて滴下添加した。2時間後、この反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/1~1/0)によって精製して、化合物番号4(290mg、72%収率)を白色ワックス様固体として得た。LC-MS:325[M-1]-。
化合物番号64-51の調製の一般手順。
化合物番号64-51の調製の一般手順。
DMF/THF(5mL/2mL)中の化合物番号4(183mg、0.435mmol)および化合物番号5(IMDQ;148mg、0.412mmol)の溶液を50℃で18時間、撹拌した。LC/MSにより、大部分の化合物番号5が消費されたことが示された。この反応混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、v/v、15/1~8/1)によって精製して、化合物番号64-51(210mg、68%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 712
[M+1]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.43 (td, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (td, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.24 (t, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.63 (bs, 2H), 5.14 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.34, (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.86 (dd, 2H), 1.79 (p, 2H), 1.43 (h, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.92 (t, 3H).
化合物番号64-51aの調製の一般手順。
[M+1]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.43 (td, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (td, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.24 (t, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.63 (bs, 2H), 5.14 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.34, (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.86 (dd, 2H), 1.79 (p, 2H), 1.43 (h, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.92 (t, 3H).
化合物番号64-51aの調製の一般手順。
化合物番号64-51aは、ジメチルシステアミン塩酸塩(すなわち、2-プロパンチオール,1-アミノ-2-メチル-,塩酸塩)の代わりにHS(CH(CH3))CH2NH2塩酸塩(すなわち、2-プロパンチオール,1-アミノ,塩酸塩)を使用し、化合物番号64-51に関してスキームS1-1に示されている通り調製した。化合物番号64-51aの化学構造は、スキームS4-1aに示されている。
(実施例S1a)
化合物番号64-70の調製。
(実施例S1a)
化合物番号64-70の調製。
実施例S1aおよびスキームS1a-1に示されている手順およびスキームを使用して、切断可能ではないコンジュゲート対照としてアジド-チオール-PABC-IMDQ化合物を調製することができる。この実施例は、一般的なアジド-チオール-PABC-IMDQ構造の例である化合物番号64-70を調製するために、4-メルカプトベンジルアルコールを使用することを示している。TLR7/8アゴニスト部分(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。
スキームS1a-1
化合物21の調製手順。
スキームS1a-1
DMF(20mL)中の臭化2-(Boc-アミノ)エチル(2.0g、8.9mmol)の溶液に、4-メルカプトベンジルアルコール(1.04g、7.4mmol)および炭酸カリウム(2.24g、16.2mmol)を加えた。得られた曇りのある溶液を40℃で18時間、撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル(100mL)により希釈し、0.1N HCl(100mL)、次いで水(100mL)により洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を1/2~1/1(v/v)酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.72gの化合物21を無色油状物として得た。純度は、254nmにおけるRP-HPLCによれば82%であり、目的合成物の質量である549ダルトンをLC-MSにより確認した。
化合物22の調製手順。
化合物22の調製手順。
DCM(100mL)中の化合物21(1.72g、6.0mmol)の溶液に、TFA(8mL)を加えた。得られた薄黄色溶液を室温で2時間、撹拌した。減圧下で濃縮後、この混合物をDCM(100mL)と共に3回、共蒸発させた。得られた残留物を1/0/0~100/10/2(v/v)DCM/MeOH/トリメチルアミンにより溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.94gの化合物22を薄黄色油状物として得た。純度は、254nmにおけるRP-HPLCによれば85%であり、目的合成物の質量である183ダルトンをLC-MSにより確認した。
化合物23の調製手順。
化合物23の調製手順。
DMF(5mL)中の2-アジド酢酸(625mg、6.18mmol)の溶液に、室温でO-(N-スクシンイミジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(680mg、6.67mmol)を加えた。15分後、DMF(5mL)中の化合物22(945mg、5.16mmol)の溶液を加え、次いでトリエチルアミン(1.6mL、11.4mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間、撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈し、水(100mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を1/1~1/0(v/v)酢酸エチル/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.5gの化合物23を無色油状物として得た。純度は、254nmにおけるRP-HPLCによれば36%であり、目的合成物の質量である249ダルトン
をLC-MSにより確認した。
化合物24の調製手順。
をLC-MSにより確認した。
化合物24の調製手順。
THF(10mL)中のCDI(456mg、2.81mmol)の溶液に、50℃でTHF(3mL)中の化合物23(500mg、1.87mmol)を滴下添加した。3時間後、この反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。この残留物を1/1~1/0(v/v)酢酸エチル/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、325mgの化合物24を無色油状物として得た。純度は、254nmにおけるRP-HPLCによれば48%であり、目的合成物の質量である360ダルトンをLC-MSにより確認した。
化合物番号64-70の調製の一般手順。
化合物番号64-70の調製の一般手順。
DMF(6mL)中の化合物24(195mg、0.54mmol)およびIMDQ(化合物5、97mg、0.27mmol)の溶液に、TEA(6滴)を加えた。得られた溶液を室温で一晩、撹拌し、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を10/1(v/v)ジクロロメタン/MeOHにより溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、52mgの化合物番号64-70を白色固体として得た。純度は、254nmにおけるRP-HPLCによれば99%であり、目的合成物の質量である651.8ダルトンをLC-MSにより確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CD3OD+CDCl3) δ 7.67 (td, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.08 (td, 1H), 6.97-6.94 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.84 (t, 2H),
1.74 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)によって確認した。
(実施例S2)
化合物番号64-52、64-52a、64-52b、64-52c、64-52d、64-52e、64-52fおよび64-52gの調製。
1.74 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)によって確認した。
(実施例S2)
化合物番号64-52、64-52a、64-52b、64-52c、64-52d、64-52e、64-52fおよび64-52gの調製。
実施例S2およびスキームS2-1~S2g-1に示されている手順およびスキームを使用して、式(I)中の様々なコンジュゲーションリンカーL3、式(I)中の切断可能なペプチド配列L2、式(I)中の自己脱離性リンカーL1を有する、様々な本発明の化合物である式(I)中の-L3-L2-L1-Dを調製することができ、式(I)中のTLR7/8アゴニスト化合物Dは、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。
化合物番号64-52。
化合物番号64-52。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52を、スキームS2-1に示されている通り調製した。
スキームS2-1
化合物番号7の調製の一般手順。
スキームS2-1
DMF(15mL)中の化合物番号6(465mg、0.61mmol)および化合物番号5(IMDQ;190mg、0.53mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol)を加えた。得られた黄色の澄明な溶液を室温で15時間、撹拌した。LC/MSにより、ほとんどが所望の生成物である化合物番号7であること、および化合物番号5のすべてが消費されたことが示された。この反応混合物を次の工程に直接使用した。LC-MS:987[M+1]+。
化合物番号8の調製の一般手順。
化合物番号8の調製の一般手順。
DMF(15mL)中の化合物番号7(約0.528mmol)の粗製溶液に、ピペリジン(460mg、5.41mmol)を加え、この溶液を室温で6時間、撹拌した。LC/MSにより、出発材料である化合物番号7の消失が示された。この反応混合物をジクロロメタン中の10%MeOH(200mL)により希釈し、水(200mL×2)により洗浄した。水層を酢酸エチル(150mL)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、v/v、100/10~100/15)により精製して、化合物番号8(304mg、2工程通算で65%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:76
5[M+1]+。
化合物番号64-52の調製の一般手順。
5[M+1]+。
化合物番号64-52の調製の一般手順。
DMF(5mL)中の化合物番号8(173mg、0.224mmol)および化合物番号9(181mg、0.244mmol)の溶液に、DIPEA(0.08mL、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間、撹拌した。LC/MSにより、所望の生成物にほとんど変換されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、v/v、100/10~100/15)によって精製して、化合物番号64-52(170mg、55%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 1390 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.68 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.46 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.61-3.45 (m, 44H), 3.35-3.26 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.12-2.20 (1, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 9H).
化合物番号64-52a。
δ 7.68 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.46 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.61-3.45 (m, 44H), 3.35-3.26 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.12-2.20 (1, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 9H).
化合物番号64-52a。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52aをスキームS2a-1に示されている通り調製した。
スキームS2a-1
化合物7の調製手順。
スキームS2a-1
DMF(1.5mL)中のIMDQ(化合物5;36mg、1当量)の氷冷溶液に、DIPEA(0.1mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下、10分間、撹拌した。化合物6(77mg、1当量)を2回に分けて加え、得られた澄明な黄色溶液を0℃で2時間、撹拌し、この溶液を室温までゆっくりと温めて、次に、さらに12時間、撹拌を継続した。1%(v/v)TEAを含有するDCM中の10%(v/v)MeOHで展開する薄層クロマトグラフィー分析により、IMQD出発材料はすべて消費されたことが示された。DMFを減圧下で除去し、この固体黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加えて、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返した。オフホワイト色の固体生成物を、減圧下で乾燥させ、84mgの化合物7を得た。
化合物8の調製手順。
化合物8の調製手順。
DMF(1.5mL)中の化合物7(71mg、1当量)の氷冷溶液にDIPEA(0.1mL)を加え、この混合物を一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めて、さらに12時間、撹拌した。反応の逆相HPLC分析により、反応が進行して完了したことが示された。DMFを減圧下で除去し、酢酸エチル(3mL)を黄色残留物に加え、この混合物を粉砕して、淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、オフホワイト色の固体を減圧下で乾燥させ
て、50mgの化合物8を得た。
化合物番号64-52aの調製手順。
て、50mgの化合物8を得た。
化合物番号64-52aの調製手順。
化合物8(50mg、1.0当量)および化合物25(20.3mg、1.2当量)をDMF(1mL)に溶解し、DIPEA(100uL)を加え、この溶液を室温で1.5時間、撹拌した。この反応のRP-HPLC分析により、化合物12は完全に消費されたことが示された。DMFを減圧下で除去し、固体黄色残留物に0.5%(v/v)アンモニアを含有するDCM中の1~8%(v/v)MeOHにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、34mgの化合物番号64-52aを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより95%と判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である1,035.5ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CD3OD): δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5,15.0
Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5,15.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H),
4.20-4.26 (m, 3H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 14 H), 3.28, 3.38 (m, 4H), 3.0-3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5, 15.3 Hz, 2H), 2.55
(t, J = 6, 12 Hz, 2H), 1.72-2.18 (m, 5H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.88-1.01 (m, 9H)により確認した。
化合物番号64-52b。
= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5,15.0
Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5,15.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H),
4.20-4.26 (m, 3H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 14 H), 3.28, 3.38 (m, 4H), 3.0-3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5, 15.3 Hz, 2H), 2.55
(t, J = 6, 12 Hz, 2H), 1.72-2.18 (m, 5H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.88-1.01 (m, 9H)により確認した。
化合物番号64-52b。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52bを、スキームS2b-1に示されている通り調製した。
スキームS2b-1
化合物番号64-52bの調製手順。
スキームS2b-1
化合物8は、スキームS2a-1に記載される通り調製した。DMF(1.0mL)中の化合物8(135mg、0.176mmol、1.0当量)の溶液に、化合物26(1.7mL、0.265mmol、1.5当量)を含有するDMF溶液を加えた。得られた溶液を室温で2時間、撹拌し、この時までに、LC-MS分析によって化合物8が消費されたことが示された。次に、この反応物をMeOH(3mL)、さらに水(3mL)によ
り希釈し、1N NaOH(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で24時間、撹拌し、次に、分取RP-HPLCにより直接、精製して、62mgの化合物番号64-52bを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより96%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である847.4ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (アセトン-d6): δ 8.49 (s,
1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 5.1 and 9.0 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.8 Hz, 2H)により確認した。
化合物番号64-52c。
り希釈し、1N NaOH(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で24時間、撹拌し、次に、分取RP-HPLCにより直接、精製して、62mgの化合物番号64-52bを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより96%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である847.4ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (アセトン-d6): δ 8.49 (s,
1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 5.1 and 9.0 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.8 Hz, 2H)により確認した。
化合物番号64-52c。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中のL1が結合であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG12部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52cをスキームS2c-1に示されている通り調製した。
スキームS2c-1
化合物28の調製手順。
スキームS2c-1
DMF(3mL)中の化合物27(100mg、0.401mmol、1.0当量)およびIMDQ(化合物5;96mg、0.40mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(154mg、0.602mmol、1.5当量)を加え、次に、DIPEA(89μL、0.80mmol、2.0当量)を加えた。この反応物を室温で15分間、撹拌し、次に、分取RP-HPLC(95:5%(v/v)H2O/アセトニトリル+0.1%(v/v)酢酸、30分間以内で95/5~0/100のグラジエント)により精製した。予期した322nmに吸光度を有する主要ピークを含有するフラクションを採集し、減圧下で乾燥させて、141mgの化合物28を白色固体として得た。
化合物29の調製手順。
化合物29の調製手順。
DCM(4mL)中の化合物28(141mg、0.197mmol、1.0当量)の溶液を室温で1時間、TFA(1mL)により処理した。この反応物を減圧下で濃縮乾固し、化合物29を含有する残留物をさらに精製することなく使用した。
化合物番号64-52cの調製手順。
化合物番号64-52cの調製手順。
DMF(2mL)中の化合物29(73mg、0.10mmol、1.0当量)および化合物13(74mg、0.10mmol、1.0当量)の溶液にDIPEA(0.1mL)を加え、この反応物を室温で3時間、撹拌した。この混合物を分取RP-HPLC(95:5%(v/v)H2O/アセトニトリル+0.1%(v/v)酢酸、30分以内に95/5~0/100のグラジエント)により精製した。322nmの予期した吸光度を有する主要ピークを含有するフラクションを採集(colleact)し、減圧下で乾燥させて、79mgの化合物64-52cを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより97%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である1,241.5ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (d, 1H),
7.65 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.94 (s,
2H), 4.40-4.25 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.67-3.54 (m, 52H), 3.10-3.00
(m, 6H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 4H), 0.98-0.86 (m, 9H)により確認した。
化合物番号64-52d。
7.65 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.94 (s,
2H), 4.40-4.25 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.67-3.54 (m, 52H), 3.10-3.00
(m, 6H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 4H), 0.98-0.86 (m, 9H)により確認した。
化合物番号64-52d。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中のL1が結合であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52dをスキームS2d-1に示されている通り調製した。
スキームS2d-1
化合物番号64-52dの調製手順。
スキームS2d-1
化合物29(1.0g、1.0当量)をDMF(10mL)中の化合物25(1.1当量)の溶液に加え、この反応物を室温で撹拌した。反応の進行をLC-MSによりモニタリングし、1時間後、化合物29が、完全に消費されたので、この溶媒を減圧下で除去し
た。粗生成物をDCM中のMeOH(0~25%)で溶出するBiotage Selektでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、600mgの化合物64-52dを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより95%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である889.1ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.91 (bs, 3H), 5.36 (bs, 1H), 4.24-4.11(m, 4H), 3.71-3.40 (m, 16H), 2.96-2.78 (m, 6H), 2.40-2.28 (m, 4H), 1.86-1.81
(m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H)により確認した。
化合物番号64-52e。
た。粗生成物をDCM中のMeOH(0~25%)で溶出するBiotage Selektでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、600mgの化合物64-52dを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより95%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である889.1ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.91 (bs, 3H), 5.36 (bs, 1H), 4.24-4.11(m, 4H), 3.71-3.40 (m, 16H), 2.96-2.78 (m, 6H), 2.40-2.28 (m, 4H), 1.86-1.81
(m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H)により確認した。
化合物番号64-52e。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がフェニルアラニン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG12部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52eをスキームS2e-1に示されている通り調製した。
スキームS2e-1
化合物30の調製手順。
スキームS2e-1
DMF(10.0mL)中の化合物30(0.27g、0.33mmol、1.2当量)の溶液に、IMDQ(化合物5;0.10g、0.28mmol、1.0当量)およびTEA(58mg、0.57mmol、2.0当量)を加えた。窒素下、室温でこの混合物を16時間、撹拌し、この時点で、LC-MS分析により、IMDQがすべて消費されたことが示された。この反応混合物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
化合物31の調製手順。
化合物31の調製手順。
上で調製した反応混合物(DMF中の約0.28mmol)にピペリジン(0.24g、2.8mmol、10.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で6時間、撹拌し、ジエチルエーテル(75mL)に注ぎ入れて、撹拌した。黄色沈殿物をろ取し、エーテルで洗浄した。2%(v/v)TEAを含むDCM中の20%MeOHにより溶出する、Biotage Selektでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、140mgの化合物31を黄色固体として得た。
化合物番号64-52eの調製手順。
化合物番号64-52eの調製手順。
DMF(3.0mL)中の化合物31(73.4mg、0.09mmol、1.2当量
)の溶液に、DMF(0.3mL)中の化合物13(73.6mg、0.10mmol、1.1当量)およびDIPEA(23.3mg、0.18mmol、2.0当量)を加えた。窒素下、室温でこの混合物を18時間、撹拌し、この時点で、LC-MS分析により、化合物32のすべてが消費されたことが示された。この反応混合物を分取RP-HPLCによって精製して、54mgの化合物番号64-52eを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより98%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である1,438.7ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30-7.04 (m, 14H), 6.98-6.95 (m, 3H), 5.98 (t, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.43
(s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.57 (bs, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.60-3.30 (m, 46 H), 3.08-2.8 (m, 8H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.28 (t,
2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)により確認した。
化合物番号64-52f。
)の溶液に、DMF(0.3mL)中の化合物13(73.6mg、0.10mmol、1.1当量)およびDIPEA(23.3mg、0.18mmol、2.0当量)を加えた。窒素下、室温でこの混合物を18時間、撹拌し、この時点で、LC-MS分析により、化合物32のすべてが消費されたことが示された。この反応混合物を分取RP-HPLCによって精製して、54mgの化合物番号64-52eを白色固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより98%であることが判定され、LC-MSにより目的合成物の質量である1,438.7ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30-7.04 (m, 14H), 6.98-6.95 (m, 3H), 5.98 (t, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.43
(s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.57 (bs, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.60-3.30 (m, 46 H), 3.08-2.8 (m, 8H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.28 (t,
2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)により確認した。
化合物番号64-52f。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がグリシン-イソロイシン-バリン-アルギニンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52fをスキームS2f-1に示されている通り調製した。
スキームS2f-1
化合物33の調製の一般手順。
スキームS2f-1
DMF中のIMDQ(化合物5;1当量)の氷冷溶液に、DIPEA(0.1mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で10分間、撹拌する。化合物33(1当量)を2回に分けて加え、得られた澄明な黄色溶液を0℃で2時間、撹拌する。この溶液を室温までゆっくりと温めて、次に、さらに12時間、または1%(v/v)TEAを含有するDCM中の10%(v/v)MeOHで展開する薄層クロマトグラフィー分析によりIMDQ出発材料のすべてが消費されたことが示されるまで撹拌を継続する。DMFを減圧下で除去し、この固体黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返す。オフホワイト色の固体生成物を減圧下で乾燥させ、化合物34を得る。
化合物35の調製の一般手順。
化合物35の調製の一般手順。
DCM中の化合物34(1.0当量)の溶液を、室温で1時間、TFA(1.0mL)により処理する。この反応物を減圧下で濃縮乾固し、化合物35を含有する残留物をさらに精製することなく使用した。
化合物番号64-52fの調製の一般手順。
化合物番号64-52fの調製の一般手順。
化合物35(1.0当量)および化合物25(1.2当量)をDMFに溶解し、DIPEA(0.1mL)を加え、この溶液を室温で1.5時間、撹拌する。この反応のRP-HPLC分析により、化合物35が完全に消費されたことが示されると、DMFを減圧下で除去し、黄色固体残留物に0.5%(v/v)アンモニアを含有するDCM中の1~8%(v/v)MeOHにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、化合物番号64-52fを白色固体として得る。生成物純度を254nmでのRP-HPLCにより判定し、目的合成物の質量をLC-MSにより確認し、目的合成物の構造を、1H NMRにより確認する。
化合物番号64-52g。
化合物番号64-52g。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、式(I)中の切断可能なリンカーL2がロイシン-セリン-グリシン-アルギニン-セリン-アスパラギン酸であり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52gをスキームS2g-1に示されている通り調製した。
スキームS2g-1
化合物37の調製の一般手順。
スキームS2g-1
DMF中のIMDQ(化合物5;1当量)の氷冷溶液に、DIPEA(0.1mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で10分間、撹拌する。化合物36(1当量)を2回に分けて加え、得られた澄明な黄色溶液を0℃で2時間、撹拌する。この溶液を室温までゆっくりと温めて、次に、さらに12時間、または1%(v/v)TEAを含有するDCM中の10%(v/v)MeOHで展開する薄層クロマトグラフィー分析によりIMDQ出発材料のすべてが消費されることが示されるまで撹拌を継続する。DMFを減圧下で除去し、この固体黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返す。オフホワイト色の固体生成物を減圧下で乾燥させ、化合物37を得る。
化合物38の調製の一般手順。
化合物38の調製の一般手順。
DCM中の化合物37(1.0当量)の溶液を、室温で1時間、TFA(1,0mL)により処理する。この反応物を減圧下で濃縮乾固し、化合物38を含有する残留物をさら
に精製することなく使用した。
化合物番号64-52gの調製の一般手順。
に精製することなく使用した。
化合物番号64-52gの調製の一般手順。
化合物38(1.0当量)および化合物25(1.2当量)をDMFに溶解し、DIPEA(0.1mL)を加え、この溶液を室温で1.5時間、撹拌する。この反応のRP-HPLC分析により、化合物38が完全に消費されたことが示されると、DMFを減圧下で除去し、黄色固体残留物に0.5%(v/v)アンモニアを含有するDCM中の1~8%(v/v)MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、化合物番号64-52gを白色固体として得る。生成物純度を254nmでのRP-HPLCにより判定し、目的合成物の質量をLC-MSにより確認し、目的合成物の構造を1H NMRにより確認する。
化合物番号64-52h。
化合物番号64-52h。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、64-33であり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1が、TLR7/8アゴニストのイミダゾキノリン環の4位の第一級アミンにコンジュゲートされているパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり(図1を参照されたい)、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52hをスキームS2h-1に示されている通り調製した。
スキームS2h-1
化合物52の調製手順。
スキームS2h-1
DMF(5.0mL)中の化合物64-33b(96mg、0.224mmol、1.0当量)の氷冷溶液に、TEA(91mg、0.9mmol)、次にジ-tert-ブチルジカーボネート(54mg、0.250mmol、1.1当量)を加えた。この溶液をゆっくりと室温まで温めて、一晩、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、1%アンモニア水を含有する3~5%(v/v)MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、94mgの化合物52を得た。
化合物53の調製手順。
化合物53の調製手順。
DMF(1.5mL)中の化合物52(94mg、0.178mmol、1当量)の氷
冷溶液にDIPEA(0.2mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で10分間、撹拌した。ここに化合物6(135mg、0.178mmol、1当量)を一度に加えた。得られた澄明な黄色溶液を0℃で1時間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めて、12時間、撹拌を継続した。1%TEAを含有するDCM中の10%(v/v)MeOHでの薄層クロマトグラフィー分析により、非常にわずかな反応しか起こっていないことが示された。次に、この混合物を70℃まで温め、撹拌を継続し、反応の進行をRP-HPLCによりモニタリングした。3日後、DMFを減圧下で除去し、酢酸エチル(3mL)を黄色残留物に加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、オフホワイトの固体を減圧下で乾燥させて、84mgの化合物53を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
化合物54の調製手順。
冷溶液にDIPEA(0.2mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で10分間、撹拌した。ここに化合物6(135mg、0.178mmol、1当量)を一度に加えた。得られた澄明な黄色溶液を0℃で1時間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めて、12時間、撹拌を継続した。1%TEAを含有するDCM中の10%(v/v)MeOHでの薄層クロマトグラフィー分析により、非常にわずかな反応しか起こっていないことが示された。次に、この混合物を70℃まで温め、撹拌を継続し、反応の進行をRP-HPLCによりモニタリングした。3日後、DMFを減圧下で除去し、酢酸エチル(3mL)を黄色残留物に加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、オフホワイトの固体を減圧下で乾燥させて、84mgの化合物53を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
化合物54の調製手順。
DMF(1.5mL)中の化合物53(84mg、0.072mmol)の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、ジイソプロピルアミン(0.1mL)を加えた。次に、得られた溶液を室温までゆっくりと温め、12時間、撹拌を継続した。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、オフホワイト色の固体を減圧下で乾燥させて、54mgの粗製化合物54を得た。
化合物55の調製手順。
化合物55の調製手順。
化合物54(54mg、0.057mmol)および化合物25(22mg、0.063mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、DIPEA(0.1mL)を加えて、この溶液を2.5時間、撹拌した。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に0.5%アンモニアを含有するDCM中の1~8%(v/v)MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、14mgの化合物55をオフホワイト色の固体として得た。
化合物番号64-52hの調製手順。
化合物番号64-52hの調製手順。
アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、DMF(1.5mL)中の化合物55(12mg、1.0当量)の氷冷溶液にジイソプロピルアミン(0.1mL)を加えた。次に、得られた溶液を室温までゆっくりと温め、12時間、撹拌を継続した。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、オフホワイト色の固体を減圧下で乾燥させて、10mgの粗製化合物番号64-52aをオフホワイト色の固体として得た。生成物純度は、254nmにおけるRP-HPLCにより30~40%であることが判定され、LC-MSにより1,120.4ダルトンの目的合成物の質量が提示された。
化合物番号64-52i。
化合物番号64-52i。
式(I)中のTLR7/8アゴニストDが、64-10bであり、式(I)中の自己脱離性リンカーL1が、TLR7/8アゴニストのベンジルメチルアミンにおける第二級アミンにコンジュゲートされているパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり(図1を参照されたい)、式(I)中の切断可能なリンカーL2がバリン-シトルリンであり、式(I)中のコンジュゲーションリンカーL3がアジド-PEG4部分である、本発明の実施形態を例示するため、化合物番号64-52iをスキームS2i-1に示されている通り調製した。さらに、TLR7/8アゴニスト(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることがで
きる。
スキームS2i-1
化合物番号52の調製の一般手順。
きる。
スキームS2i-1
DMF中の化合物番号6(1.1当量)および化合物番号64-10b(1.0当量)の溶液にTEA(2.0当量)を加え、得られた溶液を室温で撹拌する。一旦、LC/MSにより、大部分が所望の生成物である化合物番号52であること、および化合物番号64-10bのすべてが消費されることが示されると、この反応混合物を直接、次の工程に使用する。
化合物番号53の調製の一般手順。
化合物番号53の調製の一般手順。
DMF中の化合物番号52(1.0当量)の粗製溶液に、ピペリジン(約10当量)を加え、この溶液を室温で撹拌する。一旦、LC/MSにより、出発材料である化合物番号52の消失が示されると、この反応混合物をDCM中の10%MeOHにより希釈し、水
で2回、洗浄する。この水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(100/10~100/15(v/v)DCM/MeOH)によって精製して、化合物番号53を黄色固体として得る。
化合物番号64-52iの調製の一般手順。
で2回、洗浄する。この水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(100/10~100/15(v/v)DCM/MeOH)によって精製して、化合物番号53を黄色固体として得る。
化合物番号64-52iの調製の一般手順。
DMF中の化合物番号53(1.0当量)および化合物番号25(1.1当量)の溶液に、DIPEA(0.2mL)を加え、得られた溶液を室温で撹拌する。一旦、LC/MSにより、所望の生成物への大部分の変換が示されると、この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(100/10~100/15(v/v)DCM/MeOH)により精製して、化合物番号64-52iを白色固体として得る。
(実施例S3)
プロパルギルアミン-カルボキシメチル化Ficollの調製。
(実施例S3)
プロパルギルアミン-カルボキシメチル化Ficollの調製。
カルボキシメチル化Ficoll(CM-Ficoll)は、0.2M塩化ナトリウム中、37.9mg/mLで、他の場所に記載される通り調製した(例えば、Inman, J.K.
1975, J Immunol 114:704-709を参照されたい)。プロパルギルアミン-カルボキシメチル化Ficoll(PACM-Ficoll)は、スキームS3-1中に示されている通り調製した。手短に言えば、1.2gのプロパルギルアミン塩酸塩を10mLのCM-Ficollに溶解し、次に、この混合物に、150mgのEDCを25mgの増分で混合しながら10分間かけて加えた。得られた溶液のpHを1N HClにより4.7に調整し、この反応物を混合しながら、周囲温度(22~24℃)で3.5時間、進行させた。溶液のpHは、その時間中、定期的に確認し、必要な場合、1N HClにより4.7に調整した。得られた生成物を、PBS(pH7.5)中、100kDaの分子量カットオフ膜を使用するタンジェンシャルフローろ過によって精製した。最終PACM-Ficollは、22.2mg/mLのFicollを含有しており、-80℃で保管した。PACM-Ficoll中のプロパルギル基の含有量は、標準曲線と比べた、その後の蛍光の定量により、フルオロフォア(Alexa Fluor(商標)594アジド、Thermo Scientific、Rockford IL、カタログ番号A10270)のコンジュゲートにより決定した。PACM-Ficollの回分は、およそ250モルのプロパルギル基/モルFicollを有することが示された。
スキームS3-1
(実施例S4)
化合物番号64-53、64-53a、64-54、54-54a、64-54bおよび64-54cの調製。
1975, J Immunol 114:704-709を参照されたい)。プロパルギルアミン-カルボキシメチル化Ficoll(PACM-Ficoll)は、スキームS3-1中に示されている通り調製した。手短に言えば、1.2gのプロパルギルアミン塩酸塩を10mLのCM-Ficollに溶解し、次に、この混合物に、150mgのEDCを25mgの増分で混合しながら10分間かけて加えた。得られた溶液のpHを1N HClにより4.7に調整し、この反応物を混合しながら、周囲温度(22~24℃)で3.5時間、進行させた。溶液のpHは、その時間中、定期的に確認し、必要な場合、1N HClにより4.7に調整した。得られた生成物を、PBS(pH7.5)中、100kDaの分子量カットオフ膜を使用するタンジェンシャルフローろ過によって精製した。最終PACM-Ficollは、22.2mg/mLのFicollを含有しており、-80℃で保管した。PACM-Ficoll中のプロパルギル基の含有量は、標準曲線と比べた、その後の蛍光の定量により、フルオロフォア(Alexa Fluor(商標)594アジド、Thermo Scientific、Rockford IL、カタログ番号A10270)のコンジュゲートにより決定した。PACM-Ficollの回分は、およそ250モルのプロパルギル基/モルFicollを有することが示された。
スキームS3-1
化合物番号64-53、64-53a、64-54、54-54a、64-54bおよび64-54cの調製。
式(I)中の-L3-L2-L1-Dに対応する、アジド-ジスルフィド-PABC-IMDQ(化合物番号64-51および64-51a)およびアジド-ジペプチド-PABC-IMDQ(化合物番号64-52、54-54a、64-54bおよび64-52c)は、スキームS4-1、スキームS4-1a、スキームS4-2、スキームS4-2a、スキームS4-2bおよびスキームS4-2cに準拠して、PACM-Ficoll
に共有結合によりコンジュゲートされて、Ficoll-アジド-ジスルフィド-PABC-IMDQ化合物(化合物番号64-53および64-53a)またはFicoll-アジド-ジペプチド-PABC-IMDQ化合物(化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54c)が得られた。化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cは、式(I)の化合物の代表例、すなわち、F-[W-L3-L2-L1-D]xである。
スキームS4-1
化合物番号64-53の調製。
に共有結合によりコンジュゲートされて、Ficoll-アジド-ジスルフィド-PABC-IMDQ化合物(化合物番号64-53および64-53a)またはFicoll-アジド-ジペプチド-PABC-IMDQ化合物(化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54c)が得られた。化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cは、式(I)の化合物の代表例、すなわち、F-[W-L3-L2-L1-D]xである。
スキームS4-1
化合物番号64-51を5mg/mLでDMFに溶解した。PBS(pH7.5)緩衝液中、22.2mg/mLのPACM-Ficollを調製した。硫酸銅(II)五水和物(CuSO4)およびL-アスコルビン酸をそれぞれ、純水中、5mg/mLで調製した。PACM-Ficoll(0.79mL、0.044μモル)を0.97mLのアスコルビン酸溶液、0.27mLのCuSO4溶液、1.65mLの400mM酢酸ナトリウム(pH5.5)緩衝液および0.95mLのDMFと混合した。次に、化合物番号64-51(0.62mL、4.4マイクロモル)を混合しながら、0.2mLの増分で加えた。撹拌しながら、この反応を周囲温度(22~24℃)で18時間、進行させた。翌日、この反応混合物をPBS(pH7.5)8リットル中で10,000ダルトンの分子量カットオフ透析カセットにより透析した。精製した化合物番号64-53の一定分量をとり、-80℃で保管した。
スキームS4-1a
化合物番号64-53aの調製。
スキームS4-1a
化合物番号64-53aは、化合物番号64-51の代わりに化合物番号64-51aを使用し、化合物番号64-53に関して上に記載された方法と類似の方法で調製した。化合物番号64-53aの合成は、スキームS4-1aで概説している。
スキームS4-2
化合物番号64-54の調製。
スキームS4-2
化合物番号64-52を5mg/mLでDMFに溶解した。PACM-FicollをPBS(pH7.5)中、22.2mg/mLで調製した。硫酸銅(II)五水和物(CuSO4)およびL-アスコルビン酸をそれぞれ、純水中、5mg/mLで調製した。PACM-Ficoll(0.79mL、0.044マイクロモル)を、0.97mLのアスコルビン酸溶液、0.27mLのCuSO4溶液、2.6mLの400mM酢酸ナトリウム(pH5.5)緩衝液および0.22mLのDMFと混合した。次に、混合しながら、化合物番号64-52(0.61mL、4.4マイクロモル)を0.2mLの増分で加えた。混合しながら、この反応を周囲温度(22~24℃)で18時間、進行させた。翌
日、この反応混合物(約4.9mL)をPBS(pH7.5)8リットル中で10,000ダルトンの分子量カットオフ透析カセットにより透析した。精製した化合物番号64-54の一定分量をとり、-80℃で保管した。
スキームS4-2a
化合物番号64-54aの調製。
日、この反応混合物(約4.9mL)をPBS(pH7.5)8リットル中で10,000ダルトンの分子量カットオフ透析カセットにより透析した。精製した化合物番号64-54の一定分量をとり、-80℃で保管した。
スキームS4-2a
化合物番号64-54aは、化合物番号64-52の代わりに化合物番号64-52aを使用し、化合物番号64-54に関して上に記載された方法と類似の方法で調製した。化合物番号64-54aの合成は、スキームS4-2aで概説している。
化合物番号64-54bの調製。
化合物番号64-54bの調製。
化合物番号64-54bは、化合物番号64-52の代わりに化合物番号64-52cを使用し、化合物番号64-54に関して上に記載された方法と類似の方法で調製した。化合物番号64-54bの合成は、スキームS4-2bで概説している。
スキームS4-2b
化合物番号64-54cの調製。
スキームS4-2b
化合物番号64-54cは、化合物番号64-52の代わりに化合物番号64-52bを使用し、化合物番号64-54に関して上に記載された方法と類似の方法で調製した。化合物番号64-54cの合成は、スキームS4-2cで概説している。
スキームS4-2c
(実施例S4-a)
N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)テトラデカンアミド(化合物番号64-10b)の調製。
スキームS4-2c
N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)テトラデカンアミド(化合物番号64-10b)の調製。
パートA。硝酸(125mL)を酢酸(500mL)中のキノリン-2,4-ジオール(50g、0.3モル)のスラリーに加え、この反応混合物を3時間、65℃まで加熱した。次に、この混合物を5~10℃まで冷却し、この固体物質をろ過により採集し、冷水
で洗浄し、風乾させた。次に、得られた固体をメタノールから再結晶し、真空下で乾燥させて、58gの3-ニトロ-2,4-キノリンジオールを黄色固体として得た。
で洗浄し、風乾させた。次に、得られた固体をメタノールから再結晶し、真空下で乾燥させて、58gの3-ニトロ-2,4-キノリンジオールを黄色固体として得た。
パートB。アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン(150mL)を3-ニトロ-2,4-キノリンジオール(58g)に加え、4時間、95℃に加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、絶えず撹拌しながら、砕いた氷に注ぎ入れた。沈殿した生成物をろ過により採集して水により洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製固体を、ヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35gの2,4-ジクロロ-3-ニトロキノリンを得た。
パートC。無水ジクロロメタン(400mL)およびトリメチルアミン(16.0g、0.16モル、1.1当量)中の2,4-ジクロロ-3-ニトロキノリン(35g、0.15モル、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(4-(アミノメチル)ベンジル)カルバメート(37.3g、0.16モル、1.1当量)を加え、室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、52gのtert-ブチル(4-(((2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメートを得た。
パートD。Parr水素化装置を使用し、5%炭素担持白金(2.0g)および硫酸ナトリウム(52g)の存在下、60psiで12時間、酢酸エチル(250mL)中のtert-ブチル(4-(((2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメート(52g、0.12モル)の溶液を水素化した。白金触媒および硫酸ナトリウムをCelite(登録商標)のパッドによりろ過することにより除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、32gのtert-ブチル(4-(((3-アミノ-2-クロロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメートを得た。
パートE。無水テトラヒドロフラン(350mL)およびピリジン(30mL)中のtert-ブチル(4-(((3-アミノ-2-クロロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメート(32g、77.6mmol、1.0当量)の溶液に、0~5℃で、塩化ペンタノイル(9.7mL、81.5mmol、1.05当量)をゆっくりと加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、12時間、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、次に固体を酢酸エチル(400mL)に再溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)で逐次、洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。生成物をヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、22gのtert-ブチル(4-(((3-ブチルアミド-2-クロロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメートを得た。
パートF。エタノール(320mL)中のtert-ブチル(4-(((3-ブチルアミド-2-クロロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメート(22g、44.2mmol、1.0当量)の溶液に水(80mL)を加え、次いで、炭酸カリウム(12.2g、88.4mmol、2.0当量)を加え、この混合物を激しく撹拌しながら16時間、55℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(500mL)と水(250mL)との間で分配した。次に、酢酸エチル層を水(100mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、15.4gのtert-ブチル(4-((2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメートを得た。
パートG。tert-ブチル(4-((2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメート(15.4g、32.2mmol、1当量)を無水ジメチルホルムアミド(125mL)に溶解し、次に、この溶液にアジ化ナトリウム(8.4g、128.6mmol、4当量)を加えた。得られた懸濁液を脱気し、アルゴン雰囲気下、110~115℃で撹拌し、反応の進行を逆相HPLC分析によりモニタリングした。18時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、冷水(500mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。合わせた抽出物を水(2×75mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させて、Celiteによりろ過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この固体を1:1エチル/ヘキサンを用いる再結晶により後処理して、12.5gのtert-ブチル(4-((4-アジド-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメートを得た。
パートH。濃塩酸(65mL)にtert-ブチル(4-((4-アジド-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメート(12.5g、25.7mmol)を加え、この懸濁液に10%炭素担持白金(3.0g)を加えた。この反応混合物に65psiで水素化を施し、反応の進行を逆相HPLC分析によりモニタリングした。6日後に、触媒をろ別して、ろ過ケーキを水(2×25mL)により洗浄した。このケーキを氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、pHが8.5に到達するまで氷冷1N水酸化ナトリウムを滴下添加し、5%メタノールを含有するジクロロメタン(4×75mL)によりこの物質を抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。1%アンモニア水を含有する8%メタノール/ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムで残留物を精製して、5.3gの1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
パートI。無水ジメチルホルムアミド(2mL)中の1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(34mg、0.1mmol、1.0当量)の溶液に、ミリスチン酸(27.4mg、0.12mmol、1.2当量)およびトリメチルアミン(0.2mL)を加え、このスラリーを5分間、混合し、次いで、HBTU(47.4mg、0.125mmol、1.25当量)を加えた。この反応混合物をさらに2時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解して水(2×10mL)により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、35mgのN-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)テトラデカンアミド(化合物番号64-10a)を得た。生成物純度は、逆相HPLCにより約98%と判定され、LC/MSにより、目的合成物の質量である569.8を確認し、目的合成物の構造を、300 MHzプロトンNMR (CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.9 (m, 2H), 1.42-1.70 (m,4H), 1.26-1.48 (m, 20 H), 0.85-1.05 (m, 6H)により確認した。
(実施例S4-b)
2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-33b)の調製。
Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.9 (m, 2H), 1.42-1.70 (m,4H), 1.26-1.48 (m, 20 H), 0.85-1.05 (m, 6H)により確認した。
(実施例S4-b)
2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-33b)の調製。
パートA~Hは、実施例S4-aと同じであった。
パートI。無水ジメチルホルムアミド(2mL)中の1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(100mg、0.28mmol、1.0当量)の溶液に、シクロプロピル酢酸(33mg、0.33mmol、1.2当量)およびトリメチルアミン(140mg、1.39mmol、5.0当量)を加え、このスラリーを5分間、混合し、次いで、HBTU(131mg、0.34mmol、1.25当量)を加えた。この反応混合物をさらに2時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)により希釈して水(3×30mL)により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残留物を酢酸エチルおよびメタノールに溶解し、カラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、140mgのN-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-シクロプロピルアセトアミドを得た。
パートJ。無水テトラヒドロフラン(5mL)中のN-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-シクロプロピルアセトアミド(123mg、0.28mmol、1.0当量)の溶液に、室温でボラン-ジメチルスルフィド錯体の溶液(2.0M、1.5mL、過剰)を加え、この反応混合物を12時間、加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、3N HCl(1mL)でクエンチして、4時間、撹拌した。この反応混合物のpHを、2N水酸化ナトリウムを加えることによりアルカリ性にし、この生成物をジクロロメタン(20mL×10)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離液として6%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、28mgの2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-33b)を得た。生成物純度は、逆相HPLCにより97%と判定され、LC/MSにより、目的合成物の質量である427.6を確認し、目的合成物の構造を、400 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3,
1.1 Hz, 1H), 7.42 (m, J = 8.4. 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (as, 1H),
7.25 (as, 1H), 7.10 (m, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.92 (bs, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.86 (dd,
J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H)により確認した。
(実施例S4-c)
2-ブチル-1-(4-((((1-メチルシクロブチル)メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-60b)の調製。
1.1 Hz, 1H), 7.42 (m, J = 8.4. 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (as, 1H),
7.25 (as, 1H), 7.10 (m, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.92 (bs, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.86 (dd,
J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H)により確認した。
(実施例S4-c)
2-ブチル-1-(4-((((1-メチルシクロブチル)メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-60b)の調製。
パートA。ジクロロメタン(3mL)中の1-メチルシクロブタンカルボン酸(57mg、0.5mmol)およびペンタフルオロフェノール(94mg、0.52mmol)の溶液に、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(6mg)の存在下、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(76mg、0.6mmol)を加え、室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物をエーテル(20mL)により希釈し、沈殿した尿素をろ過により除去して、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を1%酢酸エチル/ヘキサンに懸濁させて、いかなる残留沈殿尿素も再度、ろ過により除去した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、126mgの所望の(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-1-メチルシクロブタンカルボキシレート生成物を得た。
パートB。ジクロロメタン(3mL)中の(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-1-メチルシクロブタンカルボキシレート(72mg、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(48mg、0.47mmol)の存在下、IMDQ(84mg、0.23mmol)を加え、室温で2時間、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を5%酢酸エチル/ヘキサンにより洗浄した。この残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、1M HCl、次いで水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮して、88mgのN-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)-1-メチルシクロブタン-1-カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
パートC。N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)-1-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド(88mg)を、55℃で12時間、ボランジメチルスルフィド錯体(3.5当量)により還元した。次に、この反応物を室温まで冷却し、2M HCl(過剰)で注意深くクエンチして、55℃でさらに3時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈し、次に、ジクロロメタン(10mL)により抽出して不純物を除去した。氷冷1M NaOH溶液を加えることにより、この反応混合物のpHを8.0に調整し、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出してMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。9:1酢酸エチル/ヘキサンを用いて再結晶すると、この反応により、32mgの2-ブチル-1-(4-((((1-メチルシクロブチル)メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-60b)を得た。生成物純度は、254nmにおける逆相HPLCにより96%純粋であることが判定され、LC/MSにより目的合成物の質量である441.3ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CDCl3): δ
7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J
= 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.52 (s,
2H), 3.78 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5, 15.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H),
1.6-1.88 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.5, 14.7 Hz, 3H)により確認した。
(実施例S4-d)
2-ブチル-1-(4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-66b)の調製。
7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J
= 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.52 (s,
2H), 3.78 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5, 15.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H),
1.6-1.88 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.5, 14.7 Hz, 3H)により確認した。
(実施例S4-d)
2-ブチル-1-(4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-66b)の調製。
パートA。ジクロロメタン(3mL)中のシクロブタンカルボン酸(106mg、0.93mmol)およびペンタフルオロフェノール(175mg、0.97mmol)の溶液に、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(12mg)の存在下、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(127mg、1.0mmol)を加え、室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物をエーテル(20mL)により希釈し、沈殿した尿素をろ過により除去して、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を1%酢酸エチル/ヘキサンに懸濁させて、いかなる残留沈殿尿素も再度、ろ過により除去した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、126mgの所望の(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)シクロブタンカルボキシレート生成物を得た。
パートB。ジクロロメタン(3mL)中の(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)シクロブタンカルボキシレート(50mg、0.18mmol)の溶液に、トリエチルアミン(35mg、0.34mmol)の存在下、IMDQ(62mg、0.17mmol)を加え、室温で2時間、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を5%酢酸エチル/ヘキサンにより洗浄した。この残留物をジクロロメタン(15m
L)に溶解し、1M HCl、次いで水(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮して、85mgのN-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)シクロブタンカルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
L)に溶解し、1M HCl、次いで水(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮して、85mgのN-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)シクロブタンカルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
パートC。N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)シクロブタンカルボキサミド(85mg)を55℃で12時間、ボランジメチルスルフィド錯体(3.5当量)により還元した。次に、この反応物を室温まで冷却し、2M HCl(過剰)により注意深くクエンチし、55℃でさらに3時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈し、次に、ジクロロメタン(10mL)により抽出して不純物を除去した。氷冷1M NaOH溶液を加えることにより、この反応混合物のpHを8.0に調整し、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出してMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。9:1酢酸エチル/ヘキサンを用いて再結晶すると、この反応により、21mgの2-ブチル-1-(4-(((シクロブチルメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(化合物番号64-66b)を得た。生成物純度は、254nmにおける逆相HPLCにより95%純粋であることが判定され、LC/MSにより目的合成物の質量である427.3ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.29
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5, 15.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.58 (m,
1H), 1.75-2.15 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5, 14.7 Hz, 3H)により確認した。
(実施例S5)
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cにおけるパーセント遊離IMDQの決定。
7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.29
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5, 15.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.58 (m,
1H), 1.75-2.15 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5, 14.7 Hz, 3H)により確認した。
(実施例S5)
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cにおけるパーセント遊離IMDQの決定。
遊離(すなわち、非コンジュゲート)IMDQを検出するため、化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cをRP-HPLCにより分析した。化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bまたは64-54cの一定分量を、Zobrax Eclipse C18カラム(カラムサイズ:1.4mL;温度:23℃;検出波長:322nm)にロードし、水/アセトニトリルのグラジエント(5~95%アセトニトリル)により溶出する。定量のため、遊離IMDQピーク(4.5分の保持時間)を積分し、応答面積をIMDQ標準曲線と比較した。パーセント遊離IMDQは、以下の式:
%遊離IMDQ=(非コンジュゲートIMDQの濃度)×100/(全IMDQ濃度)(式中、全IMDQ濃度は、化合物番号64-53および54-53aの場合、実施例S6に記載される通り、または化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cの場合、実施例S8に記載される通りに決定する)を使用して計算した。
(実施例S6)
化合物番号64-53および64-53a中の全IMDQ濃度の決定。
%遊離IMDQ=(非コンジュゲートIMDQの濃度)×100/(全IMDQ濃度)(式中、全IMDQ濃度は、化合物番号64-53および54-53aの場合、実施例S6に記載される通り、または化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cの場合、実施例S8に記載される通りに決定する)を使用して計算した。
(実施例S6)
化合物番号64-53および64-53a中の全IMDQ濃度の決定。
化合物番号64-53および64-53aにおける全IMDQ濃度は、完全なチオリシス後に放出されたIMDQの定量により決定した。手短に言えば、化合物番号64-53または64-53aを、PBS(pH7.5)/EDTA緩衝液中、室温で18時間、10mMのジチオトレイトール(DTT)と共にインキュベートした。実施例S5に記載される通り、得られた試料をRP-HPLCにより分析し、放出されたIMDQピークの面積をIMDQ標準曲線に対して定量した。
(実施例S7)
化合物番号64-53、64-53a、64-54aおよび64-54におけるFicoll濃度の決定。
(実施例S7)
化合物番号64-53、64-53a、64-54aおよび64-54におけるFicoll濃度の決定。
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bまたは64-54cにおけるFicoll濃度は、Ficoll PM400(GE Healthcare、Pittsburgh PA、カタログ番号17-0300-50)を使用して標準曲線を作成したこと以外は、製造業者により説明されている、過ヨウ素酸ナトリウム法(グリコタンパク質炭水化物推定キット、Thermo Scientific、Rockford IL、カタログ番号23260)を使用して決定した。
(実施例S8)
化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cにおける全IMDQ濃度の決定。
(実施例S8)
化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cにおける全IMDQ濃度の決定。
化合物番号64-54、64-54a、64-54bおよび64-54cにおける全IMDQ濃度は、完全なタンパク質分解後に放出されたIMDQの定量により決定した。手短に言えば、化合物番号64-54、64-54a、64-54bまたは64-54cを、酢酸/EDTA(pH5.5)緩衝液中、3.9mM DTTの存在下、37℃で18時間、3.7μMのカテプシンBと共にインキュベートした。実施例S5に記載される通り、得られた試料をRP-HPLCにより分析し、放出されたIMDQピークの面積をIMDQ標準曲線に対して定量した。
(実施例S9)
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bまたは64-54cの粒子サイズの決定。
(実施例S9)
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bまたは64-54cの粒子サイズの決定。
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-54bまたは64-54cの平均粒子サイズ(Z平均)は、Malvern Zetasizer(Malvern Instruments,Malvern英国)を使用する、動的光散乱法により測定した。PBS(pH7.5)緩衝液中、0.5mg/mLのFicoll濃度に試料を希釈し、規定した機器設定下で測定した。50nmのポリスチレンナノスフィア(Thermo Scientific、Rockford IL、カタログ番号3050A)は、参照標準対照としてこの分析に含まれ、49±6nmの画定された粒子サイズを有した。
(実施例S10)
化合物番号64-53、64-53a、64-54および64-54aの合成に関する化学反応条件および特徴付けデータ
(実施例S10)
化合物番号64-53、64-53a、64-54および64-54aの合成に関する化学反応条件および特徴付けデータ
化合物番号64-53、64-53a、64-54および64-54aの合成に使用した反応条件のまとめが、表S10-1に提示されている。非コンジュゲートIMDQ、全IMDQおよびFicoll濃度を決定するためのアッセイは、実施例S5~S9に記載される通りである。全IMDQ量は、全IMDQ濃度を溶液の体積と乗算することにより算出した。
(実施例S11)
化合物番号64-55および64-56の調製。
化合物番号64-55および64-56の調製。
実施例S11ならびにスキームS11-1およびS11-2に示されている手順および合成スキームを使用して、様々なTLR7/8アゴニスト部分を有するマレイミドカプロイル-ジペプチド-PABC-TLR7/8アゴニスト化合物(式(I)中の-L3-L2-L1-D)を調製することができる。これらの実施例は、一般的なマレイミドカプロイル-ジペプチド-PABC-TLR7/8アゴニスト構造の例として、化合物番号64-55(スキームS11-1)および64-56(スキームS11-2)を調製するため、TLR7/8アゴニスト化合物番号64-10aおよび64-33aを使用することを示している。さらに、TLR7/8アゴニスト(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。
スキームS11-1
化合物番号10の調製の一般手順。
スキームS11-1
無水ジクロロメタン(400mL)およびトリメチルアミン(1.1当量)中の2,4-ジクロロ-3-ニトロキノリン(1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(4-(アミノメチル)ベンジル)カルバメート(1.1当量)を加え、次いで、室温で一晩、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物番号10(tert-ブチル(4-(((2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメート)を得る。
化合物番号11の調製の一般手順。
化合物番号11の調製の一般手順。
Parr水素化装置を使用し、5%炭素担持白金(2.0g)および硫酸ナトリウム(52g)の存在下、60psiで12時間、酢酸エチル(250mL)中の化合物番号10(0.12モル)の溶液を水素化する。白金触媒および硫酸ナトリウムをCelite(登録商標)のパッドを通してろ過することにより除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。生成物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、化合物番号11(tert-ブチル(4-(((3-アミノ-2-クロロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメート)を得る。
化合物番号12の調製の一般手順。
化合物番号12の調製の一般手順。
無水テトラヒドロフラン(350mL)およびピリジン(30mL)中の化合物番号11(1.0当量)の溶液に、0~5℃で、塩化ペンタノイル(1.05当量)をゆっくりと加える。次に、この反応混合物を、室温まで温め、12時間、撹拌する。この溶媒を減圧下で除去し、次に、固体を酢酸エチル(400mL)に再溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)により逐次、洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウムにより乾燥させる。生成物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、中間体tert-ブチル(4-(((3-ブチルアミド-2-クロロキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメートを得る
。4×体積のエタノール中の中間体(1.0当量)の溶液に水を加え、次いで、炭酸カリウム(2.0当量)を加え、この混合物を激しく撹拌しながら、16時間、55℃に加熱する。次に、この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。次に、酢酸エチル層を水により洗浄して、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させて、減圧下で濃縮する。生成物をヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物番号12(tert-ブチル(4-((2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメート)を得る。
化合物番号13の調製の一般手順。
。4×体積のエタノール中の中間体(1.0当量)の溶液に水を加え、次いで、炭酸カリウム(2.0当量)を加え、この混合物を激しく撹拌しながら、16時間、55℃に加熱する。次に、この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。次に、酢酸エチル層を水により洗浄して、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させて、減圧下で濃縮する。生成物をヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物番号12(tert-ブチル(4-((2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメート)を得る。
化合物番号13の調製の一般手順。
化合物番号12(1.0当量)を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、次に、この溶液にアジ化ナトリウム(4.0当量)を加える。得られた懸濁液を脱気して、アルゴン雰囲気下、110~115℃で撹拌し、反応の進行を逆相HPLC分析によりモニタリングする。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、冷水に注ぎ入れて、酢酸エチルにより抽出する。合わせた抽出物を水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させてCeliteを通してろ過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得る。この固体を1:1エチル/ヘキサンにより再結晶することによりさらに後処理して、化合物番号13(tert-ブチル(4-((4-アジド-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)カルバメート)を得る。
化合物番号5(IMDQ)の調製の一般手順。
化合物番号5(IMDQ)の調製の一般手順。
化合物番号13(25.7mmol)を濃塩酸に加える。10%炭素担持白金(3.0g)をこの懸濁液に加えた。この反応混合物に、65psiで水素化を施し、反応の進行を逆相HPLC分析によりモニタリングする。6日後、触媒をろ別し、ろ過ケーキを水により洗浄する。このケーキを氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、pHが8.5に到達するまで氷冷1N水酸化ナトリウムを滴下添加し、5%メタノールを含有するジクロロメタンにより、この物質を抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮する。1%アンモニア水を含有する8%メタノール/ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムで残留物を精製して、化合物番号5(1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)を得る。
化合物番号15の調製の一般手順。
化合物番号15の調製の一般手順。
無水ジメチルホルムアミド中の化合物番号5(1.0当量)の溶液に、ミリスチン酸(1.2当量)およびトリメチルアミンを加え、このスラリーを5分間、混合し、次いで、HBTU(1.25当量)を添加する。アルゴン雰囲気下、この反応混合物を2時間、さらに撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号15(N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)テトラデカンアミド)を得る。
化合物番号16の調製の一般手順。
化合物番号16の調製の一般手順。
無水DMF中の化合物番号15(1.0当量)の溶液に、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-バリル-シトルリル-(4-アミノベンジル)-(4-ニトロフェニル)カーボネート(1.2当量)およびトリメチルアミンを加え、このスラリーを5分間、混合し、次いでHBTU(1.25当量)を添加する。この反応混合物を室温で15時間、さらに撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番
号16((9H-フルオレン-9-イル)メチル((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-ブチル-1-(4-(テトラデカンアミドメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイドペンタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート)を得る。
化合物番号64-55の調製の一般手順。
号16((9H-フルオレン-9-イル)メチル((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-ブチル-1-(4-(テトラデカンアミドメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイドペンタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート)を得る。
化合物番号64-55の調製の一般手順。
化合物番号16(1.2当量)をNMPに溶解し、次にジエチルアミンにより室温で2時間、処理する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。中間体4-((S)-2-((S)-2-(l2-アザニル)-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(2-ブチル-1-(4-(テトラデカンアミドメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバメート(1.0当量)およびN-(e-マレイミドカプロイルオキシ)スクシニド(succinide)エステル(1
.1当量)をNMPに溶解し、次に、室温で0.5時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号64-55(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(2-ブチル-1-(4-(テトラデカンアミドメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバメート)を得る。
スキームS11-2
化合物番号17の調製の一般手順。
.1当量)をNMPに溶解し、次に、室温で0.5時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号64-55(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(2-ブチル-1-(4-(テトラデカンアミドメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバメート)を得る。
スキームS11-2
無水DMF中の化合物番号5(IMDQ;1.0当量)の溶液に、シクロプロピル酢酸(1.2当量)およびトリメチルアミンを加え、このスラリーを5分間、混合して、その後にHBTU(1.25当量)を添加する。アルゴン雰囲気下、この反応混合物を2時間
、さらに撹拌する。この反応物を酢酸エチルにより希釈して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製残留物を酢酸エチルおよびMeOHに溶解し、カラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、中間体N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-シクロプロピルアセトアミドを得る。無水テトラヒドロフラン中の中間体(1.0当量)の溶液に、室温で過剰のボラン-ジメチルスルフィド錯体の溶液を加え、この反応混合物を12時間、加熱還流する。この混合物を周囲温度まで冷却し、3N HClでクエンチして、さらに4時間、撹拌する。2N水酸化ナトリウムを加えることにより、この反応混合物のpHをアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離液として6%メタノール/ジクロロメタンを用いる残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物番号17(2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)を得る。
化合物番号18の調製の一般手順。
、さらに撹拌する。この反応物を酢酸エチルにより希釈して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製残留物を酢酸エチルおよびMeOHに溶解し、カラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、中間体N-(4-((4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-シクロプロピルアセトアミドを得る。無水テトラヒドロフラン中の中間体(1.0当量)の溶液に、室温で過剰のボラン-ジメチルスルフィド錯体の溶液を加え、この反応混合物を12時間、加熱還流する。この混合物を周囲温度まで冷却し、3N HClでクエンチして、さらに4時間、撹拌する。2N水酸化ナトリウムを加えることにより、この反応混合物のpHをアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離液として6%メタノール/ジクロロメタンを用いる残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物番号17(2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)を得る。
化合物番号18の調製の一般手順。
無水DMF中の化合物番号17(1.0当量)の溶液に、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-バリル-シトルリル-(4-アミノベンジル)-(4-ニトロフェニル)カーボネート(1.2当量)およびトリメチルアミンを加え、このスラリーを5分間、混合し、次いでHBTU(1.25当量)を添加する。この反応混合物を室温で15時間、さらに撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(6%MeOH/ジクロロメタン)を使用してこの生成物を精製して、化合物番号18((9H-フルオレン-9-イル)メチル((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイドペンタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート)を得る。
化合物番号64-56の調製の一般手順。
化合物番号64-56の調製の一般手順。
化合物番号18(1.2当量)をNMPに溶解し、次にジエチルアミンにより室温で2時間、処理する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。中間体4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバメート(1.0当量)およびN-(e-マレイミドカプロイルオキシ)スクシニドエステル(1.1当量)をDMFに溶解し、次に、室温で0.5時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号64-56(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(2-ブチル-1-(4-(((2-シクロプロピルエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)カルバメート)を得る。
(実施例S11a)
化合物番号64-71、64-72、64-73および64-74の調製。
(実施例S11a)
化合物番号64-71、64-72、64-73および64-74の調製。
実施例S11aならびにスキームS11a-1、S11a-2、S11a-3およびS11a-4に示されている手順および合成スキームを使用して、様々なTLR7/8アゴ
ニスト部分を有するアジドPEG4-ジペプチド-PABC-TLR7/8アゴニスト化合物(式(I)中の-L3-L2-L1-D)を調製することができる。これらの実施例は、一般的なアジドPEG4-ジペプチド-PABC-TLR7/8アゴニスト構造の例として、化合物番号64-71(スキームS11a-1)、64-72(スキームS11b-2)、64-73(スキームS11c-3)および64-74(スキームS11d-4)を調製するために、TLR7/8アゴニスト化合物番号64-33b、メタ-IMDQ、64-60bおよび64-66bを使用することを示している。さらに、TLR7/8アゴニスト(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。
スキームS11a-1
化合物21の調製手順。
ニスト部分を有するアジドPEG4-ジペプチド-PABC-TLR7/8アゴニスト化合物(式(I)中の-L3-L2-L1-D)を調製することができる。これらの実施例は、一般的なアジドPEG4-ジペプチド-PABC-TLR7/8アゴニスト構造の例として、化合物番号64-71(スキームS11a-1)、64-72(スキームS11b-2)、64-73(スキームS11c-3)および64-74(スキームS11d-4)を調製するために、TLR7/8アゴニスト化合物番号64-33b、メタ-IMDQ、64-60bおよび64-66bを使用することを示している。さらに、TLR7/8アゴニスト(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。
スキームS11a-1
ジクロロメタン(14mL)中のシクロプロパンカルボン酸のペンタフルオロフェノールエステル(280mg;1.2当量)の溶液に、トリエチルアミン(105mg;0.3mmol)の存在下で、IMDQ(化合物5;350mg;1.0当量)を加え、室温で一晩、撹拌した。この溶液の18時間の逆相HPLC分析後、この反応は完了した。この溶液を減圧下で濃縮し、1%アンモニア水を含有する5~10%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、350mgの化合物39を得た。
化合物番号64-33bの調製手順
化合物番号64-33bの調製手順
THF(5.0mL)中の化合物39(300mg、1当量)を55℃で12時間、ボランジメチルスルフィド錯体(3.5当量)により還元した。この反応物を室温まで冷却し、2M塩酸(過剰)により注意深くクエンチして、55℃でさらに6時間、撹拌した。
次に、この反応物を室温まで冷却し、水(15mL)により希釈してジクロロメタン(15mL)により抽出し、不純物を除去した。冷1M NaOH溶液を添加することによりpHを8.0に調整し、ジクロロメタン(3×10mL)で再抽出して、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。酢酸エチルにより再結晶すると、この固体は、114mgの化合物番号64-33bが白色固体として生じた。
化合物40の調製手順。
次に、この反応物を室温まで冷却し、水(15mL)により希釈してジクロロメタン(15mL)により抽出し、不純物を除去した。冷1M NaOH溶液を添加することによりpHを8.0に調整し、ジクロロメタン(3×10mL)で再抽出して、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。酢酸エチルにより再結晶すると、この固体は、114mgの化合物番号64-33bが白色固体として生じた。
化合物40の調製手順。
DMF(1.5mL)中の化合物番号64-33b(33mg、1.0当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で10分間、撹拌した。この溶液に化合物10(59mg、1当量)を2回に分けて添加し、得られた澄明な黄色溶液を35℃で2時間、撹拌した。1%トリメチルアミンを含有するジクロロメタン中の10%メタノールを用いる薄層クロマトグラフィー分析により、化合物番号64-33bのすべてが消費されたことが示された。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、73mgのオフホワイト色の固体を得た。オフホワイト色の固体(70mg、0.066mmol)を氷冷DMF(1.5mL)に溶解し、ジイソプロピルアミン(0.1mL)を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌して、室温までゆっくりと温めて、12時間、撹拌を継続した。反応混合物の逆相HPLC分析により、Fmoc部分の除去が完了したことが示された。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させ、47mgの化合物40を得た。
化合物番号64-71の調製手順。
化合物番号64-71の調製手順。
化合物40(47mg、1.0当量)および化合物25(24mg、1.2当量)をDMF(1mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を加え、この溶液を室温で2.5時間、撹拌した。逆相HPLC分析により、この反応が完了したことが示された。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に0.5%アンモニアを含有するジクロロメタン中の4~10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、22.2mgの化合物番号64-71を白色固体として得た。純度は、254nmにおける逆相HPLCにより72%純粋であることが判定され、HRMSにより目的合成物の質量である1,105.6ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CD3OD): δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 6.95-7.50 (m, 7H), 5.89 (s, 2H), 5.05 (brs, 2H), 4.42-4.60 (m, 3H), 4.20 (d, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.55-3.68 (m,
14 H), 3.28, 3.38 (m, 4H), 3.0-3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5, 15.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6, 12 Hz, 2H), 1.72-2.18 (m, 7H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.88-1.01 (m, 9H), 0.30-0.50 (m, 3H),
0.10-0.08 (m, 2H)により確認した。
スキームS11a-2
化合物41の調製手順。
14 H), 3.28, 3.38 (m, 4H), 3.0-3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5, 15.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6, 12 Hz, 2H), 1.72-2.18 (m, 7H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.88-1.01 (m, 9H), 0.30-0.50 (m, 3H),
0.10-0.08 (m, 2H)により確認した。
スキームS11a-2
DMF(1.5mL)中のメタ-IMDQ(46mg、1.0当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で10分間、撹拌した。この溶液に、化合物10(98mg、1.0当量)を2回に分けて添加した。得られた澄明な黄色溶液を0℃で2時間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めて、12時間、撹拌を継続した。1%トリメチルアミンを含有するジクロロメタン中の10%メタノールを用いる薄層クロマトグラフィー分析により、メタ-IMDQのすべてが消費されたことが示された。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、102mgのオフホワイト色の固体を得た。オフホワイト色の固体(99mg、0.1mmol)を氷冷DMF(1.5mL)に溶解し、ジイソプロピルアミン(0.1mL)を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌して、室温までゆっくりと温めて、12時間、撹拌を継続した。反応混合物の逆相HPLC分析により、Fmoc部分の除去が完了したことが示された。DMFを減圧下で留去し、黄色残留物に酢酸エチル(3mL)を加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションした。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、68mgの化合物41を得た。
化合物番号64-72の調製手順。
化合物番号64-72の調製手順。
化合物41(68mg、1.0当量)および化合物25(38mg、1.2当量)をDMF(1mL)に溶解した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を加え、これを室温で1.5時間、撹拌した。逆相HPLC分析により、この反応が完了したことが示された。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に0.5%アンモニアを含有する
ジクロロメタン中の1~8%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、47mgの化合物番号64-72を白色固体として得た。純度は、254nmにおける逆相HPLCにより96%純粋であることが判定され、HRMSにより目的合成物の質量である1,037.8ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 3H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 14 H), 3.28, 3.38 (m, 4H),
3.0-3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5, 15.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6, 12 Hz, 2H), 1.72-2.18 (m, 5H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.88-1.01 (m, 9H)により確認した。
スキームS11a-3
化合物42の調製の一般手順。
ジクロロメタン中の1~8%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、47mgの化合物番号64-72を白色固体として得た。純度は、254nmにおける逆相HPLCにより96%純粋であることが判定され、HRMSにより目的合成物の質量である1,037.8ダルトンを確認し、目的合成物の構造を、300 MHz 1H NMR (CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 3H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 14 H), 3.28, 3.38 (m, 4H),
3.0-3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5, 15.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6, 12 Hz, 2H), 1.72-2.18 (m, 5H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.88-1.01 (m, 9H)により確認した。
スキームS11a-3
DCM中の1-メチルシクロブタンカルボン酸のペンタフルオロフェノールエステル(1.2当量)の溶液に、TEAの存在下でIMDQ(化合物5;1.0当量)を加え、室温で一晩、撹拌する。18時間後、この溶液の逆相HPLC分析により、この反応が完了したことが実証される。この溶液を減圧下で濃縮し、DCM中の、1%(v/v)アンモニア水を含有する5~10%メタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物42を得る。
化合物番号64-60bの調製の一般手順。
化合物番号64-60bの調製の一般手順。
THF中の化合物42(1当量)を55℃で12時間、ボラン-ジメチルスルフィド錯体(3.5当量)により還元する。この反応物を室温まで冷却し、2M塩酸(過剰)により注意深くクエンチし、55℃でさらに6時間、撹拌する。次に、この反応物を室温まで冷却して水により希釈し、DCMで抽出して不純物を除去する。冷1M NaOH溶液を添加することによりpHを8.0に調整し、DCMで再抽出し、この溶液をMgSO4で乾燥させて減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得る。酢酸エチルにより再結晶すると、この反応により、化合物番号64-60bを白色固体として得る。
化合物43の調製の一般手順。
化合物43の調製の一般手順。
DMF中の化合物番号64-60b(1.0当量)の溶液にDIPEAを加え、この溶液をアルゴン雰囲気下、10分間、撹拌する。この溶液に化合物10(1.0当量)を2回に分けて添加し、得られた澄明な黄色溶液を35℃で2時間、撹拌する。1%(v/v)TEAを含有するDCM中の10%(v/v)メタノールで展開する薄層クロマトグラフィー分析により、化合物番号64-60bはすべて消費されたことが示される。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体を得る。オフホワイト色の固体を氷冷DMFに溶解し、ジイソプロピルアミンを加える。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、撹拌を12時間、継続しながら、室温までゆっくりと温める。反応混合物の逆相HPLC分析により、Fmoc部分の除去が完了したことが示される。次に、DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、化合物43を得る。
化合物番号64-73の調製の一般手順。
化合物番号64-73の調製の一般手順。
化合物43(1.0当量)および化合物25(1.2当量)をDMFに溶解する。DIPEAを加え、この溶液を室温で2.5時間、撹拌する。逆相HPLC分析により、この反応が完了したことが示される。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に0.5%(v/v)アンモニアを含有するジクロロメタン中の4~10%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、化合物番号64-73を白色固体として得る。生成物純度を254nmでのRP-HPLCにより判定し、目的合成物の質量をLC-MSにより確認し、目的合成物の構造を1H NMRにより確認する。
スキームS11a-4
化合物44の調製の一般手順。
スキームS11a-4
DCM中のシクロブタンカルボン酸のペンタフルオロフェノールエステル(1.2当量)の溶液に、TEAの存在下でIMDQ(化合物5;1.0当量)を加え、室温で一晩、撹拌する。18時間後、この溶液の逆相HPLC分析により、この反応が完了したことが実証される。この溶液を減圧下で濃縮し、DCM中の1%(v/v)アンモニア水を含有する5~10%メタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物44を得る。
化合物番号64-66bの調製の一般手順。
化合物番号64-66bの調製の一般手順。
THF中の化合物44(1当量)を55℃で12時間、ボラン-ジメチルスルフィド錯体(3.5当量)により還元する。この反応物を室温まで冷却し、2M塩酸(過剰)により注意深くクエンチし、55℃でさらに6時間、撹拌する。次に、この反応物を室温まで冷却して水により希釈し、DCMで抽出して不純物を除去する。冷1M NaOH溶液を添加することによりpHを8.0に調整し、DCMで再抽出し、この溶液をMgSO4で乾燥させて減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得る。酢酸エチルにより再結晶すると、この反応により、化合物番号64-66bを白色固体として得る。
化合物45の調製の一般手順。
化合物45の調製の一般手順。
DMF中の化合物番号64-66b(1.0当量)の溶液に、DIPEAを加え、この溶液をアルゴン雰囲気下、10分間、撹拌する。この溶液に化合物10(1.0当量)を2回に分けて添加し、得られた澄明な黄色溶液を35℃で2時間、撹拌する。1%(v/v)TEAを含有するDCM中の10%(v/v)メタノールで展開する薄層クロマトグラフィー分析により、化合物番号64-66bはすべて消費されたことが示される。DM
Fを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体を得る。オフホワイト色の固体を氷冷DMFに溶解させ、ジイソプロピルアミンを加える。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、撹拌を12時間、継続しながら、室温までゆっくりと温める。反応混合物の逆相HPLC分析により、Fmoc部分の除去が完了したことが示される。次に、DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、化合物45を得る。
化合物番号64-74の調製の一般手順。
Fを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体を得る。オフホワイト色の固体を氷冷DMFに溶解させ、ジイソプロピルアミンを加える。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、撹拌を12時間、継続しながら、室温までゆっくりと温める。反応混合物の逆相HPLC分析により、Fmoc部分の除去が完了したことが示される。次に、DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に酢酸エチルを加え、この混合物を粉砕して、形成した淡黄色固体を沈殿させて、上澄み液をデカンテーションする。この過程をさらに2回、繰り返し、生成物を減圧下で乾燥させて、化合物45を得る。
化合物番号64-74の調製の一般手順。
化合物45(1.0当量)および化合物25(1.2当量)をDMFに溶解する。DIPEAを加え、この溶液を室温で2.5時間、撹拌する。逆相HPLC分析により、この反応が完了したことが示される。DMFを減圧下で除去し、黄色残留物に0.5%(v/v)アンモニアを含有するジクロロメタン中の4~10%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施して、化合物番号64-74を白色固体として得る。生成物純度を254nmでのRP-HPLCにより判定し、目的合成物の質量をLC-MSにより確認し、目的合成物の構造を1H NMRにより確認する。
(実施例S12)
化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77の調製。
(実施例S12)
化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77の調製。
実施例S12、S12a、S12bおよびS12cならびにスキームS12-1、S12a-1、S12b-1およびS12c-1に記載される一般手順およびスキームを使用して、式(I)の化合物を調製することができる。これらの実施例は、マレイミドカプロイルまたはNHS-PEG4-トリアゾール(trizole)-PEG4コンジュゲーション
リンカー、バリン-シトルリン切断可能なリンカー、PABC自己脱離性リンカー、ならびにTLR7/8アゴニスト部分として化合物番号64-10aおよび64-66aまたはIMDQと一緒に、抗HER2抗体であるトラスツズマブを使用し(アゴニスト:抗体比は、平均が4である(すなわち、抗体あたり、4つのTLR7/8アゴニスト化合物))、コンジュゲーション部分Fが抗体である式(I)の化合物の例として、化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77を調製する。さらに、TLR7/8アゴニスト部分(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。当業者は、トラスツズマブを使用する、本明細書に記載される一般手順が、他の組換え抗体、およびその誘導体にも適用されることを理解するであろう。
抗HER2抗体の限定的な還元、および化合物番号19の調製の一般手順。
リンカー、バリン-シトルリン切断可能なリンカー、PABC自己脱離性リンカー、ならびにTLR7/8アゴニスト部分として化合物番号64-10aおよび64-66aまたはIMDQと一緒に、抗HER2抗体であるトラスツズマブを使用し(アゴニスト:抗体比は、平均が4である(すなわち、抗体あたり、4つのTLR7/8アゴニスト化合物))、コンジュゲーション部分Fが抗体である式(I)の化合物の例として、化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77を調製する。さらに、TLR7/8アゴニスト部分(式(I)中のD)は、IMDQまたはメタ-IMDQ(IMDQおよびメタ-IMDQの化学構造の表示に関しては、図1を参照されたい)、ならびに化合物番号64-01~64-50、64-58~64-69、64-01a~64-50aおよび64-58a~64-69aのいずれかとすることができる。当業者は、トラスツズマブを使用する、本明細書に記載される一般手順が、他の組換え抗体、およびその誘導体にも適用されることを理解するであろう。
抗HER2抗体の限定的な還元、および化合物番号19の調製の一般手順。
トラスツズマブは、上皮細胞の細胞膜上に見出され、ある種の乳がん細胞において重度に過剰発現されるHER2受容体(HER2/neuとしても知られている、ヒト上皮成長因子受容体2)を標的とするヒト化IgG1モノクローナル抗体である。ヒンジ領域に操作されたS228P突然変異を有する、抗HER2抗体トラスツズマブのヒト化IgG4バリアントは、市販源(InvivoGen、SanDiego CA、カタログ番号her2tra-mab14またはMedChem Express、Monmouth
Junction NJ、カタログ番号HY-P9907)から得る。この抗体は、組換えDNA技術によって生成し、当業者に周知の方法を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製する(例えば、Kuner, R. and Reinhart, D. 2016, Appl
Microbiol Biotechnol 100:3451-3461を参照されたい)。トラスツズマブ抗体に、PBS(pH7.5)、1mMジエチレントリアミン五酢酸中、2.5モル当量のトリス-
2-カルボキシエチルホスフィンを用いて、37℃で2時間、限定的な還元を施し、化合物番号19を生成する。
化合物番号20の調製の一般手順。
Junction NJ、カタログ番号HY-P9907)から得る。この抗体は、組換えDNA技術によって生成し、当業者に周知の方法を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製する(例えば、Kuner, R. and Reinhart, D. 2016, Appl
Microbiol Biotechnol 100:3451-3461を参照されたい)。トラスツズマブ抗体に、PBS(pH7.5)、1mMジエチレントリアミン五酢酸中、2.5モル当量のトリス-
2-カルボキシエチルホスフィンを用いて、37℃で2時間、限定的な還元を施し、化合物番号19を生成する。
化合物番号20の調製の一般手順。
PBS(pH7.5)、1mMのジエチレントリアミン五酢酸中の化合物番号19(1.0当量)を、10%(v/v)ジメチルアセトアミドを含有するPBS(pH7.5)中、0℃で化合物番号64-56(8~10当量)と0.5時間、反応させて、この反応を1mMシステインによりクエンチする。次に、化合物番号20を、PBS(pH7.5)中で平衡にしたG-25サイズ排除クロマトグラフィー(GE Healthcare、Pisquataway NJ)を使用して、精製する/PBS(pH7.5)に緩衝液交換する。
化合物番号64-57の調製の一般手順。
化合物番号64-57の調製の一般手順。
スクシンイミド-チオエーテルの環加水分解は、一層大きな血漿中安定性を有する結合を生じ、したがって、タンジェンシャルフローろ過を使用して、化合物番号20を50mMホウ酸塩(pH9.2)に緩衝液交換し、48時間、45℃に加熱し、次に、室温まで冷却して、PBS(pH7.5)に緩衝液交換する。化合物番号64-57に、PBS(pH7.5)中で平衡にしたサイズ排除クロマトグラフィーを施し、いかなる残留不純物、凝集物質を除去し、完全な緩衝液交換を確実にする。化合物番号64-57を調製するための合成スキームが、図12に示されている。
化合物番号46の調製の一般手順
化合物番号46の調製の一般手順
化合物番号45(1.0当量)およびN-(ε-マレイミドカプロイルオキシ)スクシニドエステル(1.1当量)をDMFに溶解し、DIPEAを加え、この反応物を室温で2.5時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、MgSO4を使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%のメタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号46を得る。
化合物番号47の調製の一般手順。
化合物番号47の調製の一般手順。
PBS(pH7.5)、1mMのジエチレントリアミン五酢酸中の化合物番号19(1.0当量)を、10%(v/v)ジメチルアセトアミドを含有するPBS(pH7.5)中、0℃で0.5時間、化合物番号46(8~10当量)と反応させて、この反応を1mMシステインによりクエンチする。次に、化合物番号47をPBS(pH7.5)中で平衡にしたG-25サイズ排除クロマトグラフィー(GE Healthcare、Pisquataway NJ)を使用して、精製する/PBS(pH7.5)に緩衝液交換する。
化合物番号64-75の調製の一般手順。
化合物番号64-75の調製の一般手順。
スクシンイミド-チオエーテルの環加水分解は、より大きな血漿中安定性を有する結合を生じ、したがって、タンジェンシャルフローろ過を使用して、化合物番号47を50mMホウ酸塩(pH9.2)に緩衝液交換し、48時間、45℃に加熱し、次に、室温まで冷却して、PBS(pH7.5)に緩衝液交換する。化合物番号64-75に、PBS(pH7.5)中で平衡にしたサイズ排除クロマトグラフィーを施し、いかなる残留不純物、凝集物質も除去し、完全な緩衝液交換を確実にする。化合物番号64-75を調製するための合成スキームが、図13に示されている。
化合物番号48の調製の一般手順。
化合物番号48の調製の一般手順。
化合物番号12(1.0当量)およびN-(ε-マレイミドカプロイルオキシ)スクシニドエステル(1.1当量)をDMFに溶解し、DIPEAを加え、この反応物を室温で
2.5時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%のメタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号48を得る。
化合物番号49の調製の一般手順。
2.5時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空下で濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー(6%のメタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、化合物番号48を得る。
化合物番号49の調製の一般手順。
PBS(pH7.5)、1mMのジエチレントリアミン五酢酸中の化合物番号19(1.0当量)を、10%(v/v)ジメチルアセトアミドを含有するPBS(pH7.5)中、0℃で化合物番号48(8~10当量)と0.5時間、反応させて、この反応を1mMシステインによりクエンチする。次に、化合物番号49をPBS(pH7.5)中で平衡にしたG-25サイズ排除クロマトグラフィー(GE Healthcare、Pisquataway NJ)を使用して、精製する/PBS(pH7.5)に緩衝液交換する。
化合物番号64-76の調製の一般手順。
化合物番号64-76の調製の一般手順。
スクシンイミド-チオエーテルの環加水分解は、より大きな血漿中安定性を有する結合を生じ、したがって、タンジェンシャルフローろ過を使用して、化合物番号49を50mMホウ酸塩(pH9.2)に緩衝液交換し、48時間、45℃に加熱し、次に、室温まで冷却して、PBS(pH7.5)に緩衝液交換する。化合物番号64-76に、PBS(pH7.5)中で平衡にしたサイズ排除クロマトグラフィーを施し、いかなる残留不純物、凝集物質も除去し、完全な緩衝液交換を確実にする。化合物番号64-76を調製するための合成スキームが、図14に示されている。
化合物番号51の調製手順。
化合物番号51の調製手順。
PBS(pH7.4)(1mL)中のトラスツズマブ抗体(化合物50;10mg、1当量)の溶液に、PBS(pH7.4)、1.5%(v/v)DMSO(1mL)中のジベンゾシクロオクチン-PEG4-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(4.0mg、10当量)を加え、この反応を室温で2時間、進行させた。得られた誘導体化抗体をPBS(pH7.2)、0.05%(v/v)Tween(登録商標)80で平衡にしたSephadex G-25カラムを使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。精製済み化合物51のタンパク質濃度を、較正標準品として化合物50を使用して、280nmにおける分光測光法によって決定した。
化合物番号64-77の調製手順。
化合物番号64-77の調製手順。
PBS(pH7.4)(1.0mL)中の化合物51(0.5mg、1当量)を、PBS(pH7.5)、5%(v/v)DMSO(0.5mL)中の化合物64-52a(0.013mg、4当量)と反応させて、この反応を室温で2時間、次に4℃でさらに3時間、進行させた。化合物64-77をPBS(pH7.2)により平衡にしたSephadex G-25 Fineカラムを使用するサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。化合物番号64-77の純度は、分析用SEC分析によって96%と求まり、薬物対抗体比は、UV/Vis吸光分光計を使用して3.7と算出された。化合物番号64-77を調製するための合成スキームが、図15に示されている。
化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77の特徴付けの一般手順。
化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77の特徴付けの一般手順。
化合物番号64-57、64-75、64-76および64-77の濃度を、280nmにおけるUV吸光度および/またはアミノ酸分析によって決定する。ポリペプチド主鎖の完全性は、SDS-PAGEおよびN末端配列決定により決定する。純度は、抗体およびTLR7/8アゴニストの両方の極大吸収における波長の個別のモニタリングによる分析的SECにより決定する。凝集状態は、分析用SEC-UPLC-MALSによって決
定する。TLR7/8アゴニスト対抗体比は、UV/Vis吸光分光計(例えば、実施例S5およびS8を参照されたい)および/またはTOF-LC-MS分析(タンパク質分解を含むまたは含まない)を使用して決定する。抗体薬物コンジュゲートの特徴付けに関するこれらの分析方法は、当業者に周知である(例えば、Doronina, S.O. et al. 2003, Nature Biotechnol 21:778-784; Kim, M.T., et al. 2014, Bioconjugate
Chem 25:123-1232を参照されたい)。
B.生物学的実施例
定する。TLR7/8アゴニスト対抗体比は、UV/Vis吸光分光計(例えば、実施例S5およびS8を参照されたい)および/またはTOF-LC-MS分析(タンパク質分解を含むまたは含まない)を使用して決定する。抗体薬物コンジュゲートの特徴付けに関するこれらの分析方法は、当業者に周知である(例えば、Doronina, S.O. et al. 2003, Nature Biotechnol 21:778-784; Kim, M.T., et al. 2014, Bioconjugate
Chem 25:123-1232を参照されたい)。
B.生物学的実施例
化合物番号64-53、64-53a、64-54、64-54a、64-53bおよび64-54c中の切断可能なリンカーの官能基は、適宜、グルタチオンまたは精製済みヒトカテプシンBと共にin vitroでインキュベートすることにより確認し、次いで、経時的な上記の化合物からの元の(すなわち、非コンジュゲート)TRL7/8アゴニスト部分IMDQの放出をアセスメントした。流入リンパ節組織におけるTLR7により誘発された遺伝子発現および抗原提示細胞(APC)上の成熟マーカー発現の誘発として測定される局所免疫応答の評価、ならびに脾臓組織におけるTLR7誘発性遺伝子発現として測定される全身性応答の評価と共に、野生型マウスにおいて、化合物番号64-53および64-54の単回皮下(足蹠)注射後のin vivoでの生物活性(薬力学応答)をアセスメントした。TLR7誘発性遺伝子発現として測定される局所免疫応答の評価と共に、化合物番号64-54aおよび64-54bの単回腫瘍内注射後の、腫瘍におけるin vivo生物活性(薬力学応答)もアセスメントした。同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスにおける、反復用量の腫瘍内投与後の、経時的な腫瘍成長阻害を測定することにより、化合物番号64-53a、64-54aおよび64-54bの抗腫瘍効力をアセスメントした。
(実施例B1)
カテプシンBおよびグルタチオンによる化合物番号64-53、64-52a、64-54および64-54aのin vitroでの切断。
方法
(実施例B1)
カテプシンBおよびグルタチオンによる化合物番号64-53、64-52a、64-54および64-54aのin vitroでの切断。
方法
化合物64-53および64-53a(80μM)、ならびにジスルフィドの代わりに、単一S原子しか含有しない切断可能ではない対照化合物(化合物番号64-70)を、PBS(pH7.5)中、37℃で5mMグルタチオンと共にインキュベートした。表示した時間に、反応から一定分量を採取し、放出されたIMDQの量を、実施例S6に記載される通りアセスメントした。
10mM酢酸(pH5)緩衝液中の精製カテプシンB(5μM;R&D Systems、Minneapolis MN、カタログ番号953-CY)を37℃で15分間、インキュベートすることにより、4mM DTT/EDTAで活性化した。次に、化合物番号64-54および64-54aにより、80μMの溶液を作製し、この反応を37℃で進行させた。表示した時間に、反応物から一定分量を採取し、放出されたIMDQの量を、実施例S8に記載される通りアセスメントした。
結果
結果
切断可能ではない対照化合物は、26時間のインキュベート期間にわたり、IMDQ放出量は低いレベルとなることを実証した一方、ジメチルジスルフィド切断可能なリンカーを含有する化合物番号64-53は、過剰のグルタチオンの存在下で、同じ時間枠にわたり、最大で約60%のIMDQ放出量となることを実証した(図4)。モノメチルジスルフィドバリアントを含有する化合物番号64-53aは、類似処理条件下で、最大で約80%のIMDQ放出量となることを実証した。化合物番号64-54および64-54aは、6時間のインキュベート時間点までに、過剰のカテプシンBの存在下で、最大で約80%のIMDQ放出量となることを実証した。これらのデータは、これらの構築物におけ
るジペプチドおよびジスルフィドをベースとする切断可能なリンカー部分は、予測される様式で役割を果たす(例えば、非修飾IMDQの放出)ことを実証している。
(実施例B1a)
カテプシンBによる化合物番号64-54a、64-54bおよび64-54cのin vitro切断。
方法
るジペプチドおよびジスルフィドをベースとする切断可能なリンカー部分は、予測される様式で役割を果たす(例えば、非修飾IMDQの放出)ことを実証している。
(実施例B1a)
カテプシンBによる化合物番号64-54a、64-54bおよび64-54cのin vitro切断。
方法
10mM酢酸(pH5)緩衝液中の精製カテプシンB(30nM;R&D Systems、Minneapolis MN、カタログ番号953-CY)を37℃で15分間、インキュベートすることにより、4mM DTT/1mM EDTAで活性化した。次に、化合物番号64-54a、64-54bおよび64-54cで6μMの溶液を作製し、この反応を37℃で進行させた。表示した時間に、一定分量を採取し、放出されたIMDQの量を、実施例S5に記載される通りアセスメントした。
結果
結果
式(I)中、TLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、切断可能なリンカーL2が、バリン-シトルリンジペプチドであり、コンジュゲーションリンカーL3が、トリアゾール-PEG4部分であり、Fが、アミン修飾Ficollナノ粒子である、本発明の一実施形態である化合物番号64-54aは、カテプシンB酵素と共に23時間、インキュベートすると、IMDQの非修飾化学形態が最高の放出レベル(63%)となることを実証した(図4A)。式(I)中、TLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、L1が結合であり、切断可能なリンカーL2が、バリン-シトルリンジペプチドであり、コンジュゲーションリンカーL3が、トリアゾール-PEG12部分であり、Fが、アミン修飾Ficollナノ粒子である、本発明の一実施形態である化合物番号64-54bは、カテプシンB酵素と共に23時間、インキュベートすると、IMDQの非修飾化学形態が最低の放出レベル(14%)となることを実証した。式(I)中、TLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、自己脱離性リンカーL1がパラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、切断可能なリンカーL2が、バリン-シトルリンジペプチドであり、コンジュゲーションリンカーL3が、トリアゾール部分であり、Fが、アミン修飾Ficollナノ粒子である、本発明の一実施形態である化合物番号64-54cは、カテプシンB酵素と共に23時間、インキュベートすると、IMDQの非修飾化学形態が中間の放出レベル(48%)となることを実証した。これらのデータは、式(I)のFicollコンジュゲート化合物中のL1またはL3の化学構造を変えると、IMDQの非修飾化学形態(TLR7/8アゴニストD)のin vitro放出の速度の変動をもたらすことができることを実証している。
(実施例B2)
野生型マウスへの単回皮下注射後の局所免疫活性化対全身性免疫活性化。
方法
(実施例B2)
野生型マウスへの単回皮下注射後の局所免疫活性化対全身性免疫活性化。
方法
血清サイトカインおよび遺伝子発現アッセイについて、BALB/cマウス(n=3/群)を、IMDQモル当量が0.04、0.2、1または5μgとなるIMDQ、化合物番号64-53、化合物番号64-54、またはビヒクル対照としてのPBS(pH7.5)を右後肢の足蹠に皮下注射した。2時間後に血液を抜き取り、血清試料を調製し、IL-6、IL-12p40およびTNFαタンパク質レベルをELISAによって測定した。これらのアッセイの各々に関する定量の下限値(LLOQ)は、31.3pg/mLであり、グラフ上の点線は、血清希釈ファクターを乗算したLLOQを表している。膝窩リンパ節(注射部位の流入節)を6時間後に取り除き、組織ホモジナイズ、およびStepOnePlusリアルタイムPCRシステムを使用するTaqMan(登録商標)(Applied Biosystems、Foster City CA)による遺伝子発
現解析のためのRNAの単離前に、RNAlater(Qiagen、Hilden DE)に保管した。遺伝子発現データは、PBS対照(平均±標準誤差)に対する遺伝子誘発の増加倍率として表す。
現解析のためのRNAの単離前に、RNAlater(Qiagen、Hilden DE)に保管した。遺伝子発現データは、PBS対照(平均±標準誤差)に対する遺伝子誘発の増加倍率として表す。
フローサイトメトリーアッセイに関すると、BALB/cマウス(n=3/群)に、IMDQモル当量が1.8μgとなるIMDQ、化合物番号64-53、化合物番号64-54またはPBS対照(対照の場合、n=6/群)のいずれかを両後肢の足蹠に注射した。膝窩リンパ節および脾臓を24時間後に採取し、単一細胞懸濁液を調製し、後に染色して細胞表面マーカーに対する抗体を使用するフローサイトメトリーによって分析して、異なるAPCおよびリンパ球細胞集団を特定した。IMDQ、化合物番号64-53および化合物番号64-54の生物学的効果を、APC成熟マーカーCD86に及ぼす効果を測定することにより評価した。
in vivo遺伝子発現結果
in vivo遺伝子発現結果
野生型マウスは、当然ながら、機能性TLR8を欠き、したがってTLR7媒介性遺伝子誘発しかこの読み出しによって測定されない。これらのin vivoデータは、化合物番号64-53と化合物番号64-54とのどちらも、膝窩リンパ節において、インターフェロン関連遺伝子を誘発するために、IMDQと比較的類似した効力を有するが(図5)、化合物番号64-53に対する応答は、最低用量(0.04μg)では存在しない一方、IMDQと化合物番号64-54とのどちらも、その用量では遺伝子発現を誘発することを実証した。
in vivo血清サイトカインの結果
in vivo血清サイトカインの結果
IMDQなどの低分子TLR7/8アゴニストは、注射部位からの全身性コンパートメントに迅速に分布することが知られており、この場合、このアゴニストは、脾臓および肝細胞におけるTLR7依存性炎症誘発性サイトカイン応答を迅速に誘発し、ある種のサイトカインレベルが増加するにつれて、血清中で検出される。BALB/cマウスにおいて、異なる用量の化合物番号64-53、化合物番号64-54またはIMDQを足蹠に注射して2時間後に、血漿を採取し、血清を調製して、循環サイトカインレベルに関して試料をアッセイした。予想通りに、5μgのIMDQを注射すると、血清中のIL-12p40、IL-6およびTNFαのレベルの向上を急速に誘発した(図6)。この応答は、用量依存的であり、IL-12p40のみが、1μgのIMDQの注射後にバックグラウンドより高いレベルとなることを実証した。5ugの用量の化合物番号64-54もまた、IMDQと比べて、より低いレベルであるが、IL-12p40を誘発した。しかし、IMDQとは対照的に、化合物番号64-54は、いずれの用量でも、バックグラウンドレベルより高く、IL-6もTNFαも誘発しなかった。化合物番号64-53は、いずれの用量でも、バックグラウンドを超える血清サイトカインの有意なレベルを誘発しなかった。これらのデータは、ナノ粒子コンジュゲーション部分であるFicollへのTLR7/8アゴニスト部分IMDQのコンジュゲートにより、等モル量のIMDQと比べて、IMDQの迅速な全身性分布およびそれに関連する全身性サイトカインレベルの増加を阻止したことを示唆している。
in vivo抗原提示細胞熟成マーカー発現レベル
in vivo抗原提示細胞熟成マーカー発現レベル
化合物番号64-53、化合物番号64-54およびIMDQはすべて、皮下の足蹠への注射後の24時間に、APC成熟マーカーであるCD86の発現レベルの増大によって測定される、膝窩リンパ節における細胞の活性化/成熟化を誘発し、このことは、注射部位に近位のリンパ節において、同等なTLR7媒介性生物学的作用があることを示している(図7)。しかし、脾臓(すなわち、注射部位から遠位)では、CD86の発現レベルは、IMDQまたは化合物番号64-54を注射されたマウスでは同等であったが、化合物番号64-53を注射されたマウスのAPCに対してかなり低いものであった。これら
の知見は、注射後2時間で、2つの化合物間の血清サイトカイン応答の差異と一致しており、化合物番号64-54は、少なくとも一部が細胞外で切断し得、こうして、IMDQ分子のいくらかの全身性分布を可能にすることを示唆する。同様の傾向が、CD80発現の場合に観察された(データは示さず)。
(実施例B2a)
同系CT26腫瘍を有する野生型マウスにおける、単回腫瘍内注射後の腫瘍における局所免疫活性化。
方法
の知見は、注射後2時間で、2つの化合物間の血清サイトカイン応答の差異と一致しており、化合物番号64-54は、少なくとも一部が細胞外で切断し得、こうして、IMDQ分子のいくらかの全身性分布を可能にすることを示唆する。同様の傾向が、CD80発現の場合に観察された(データは示さず)。
(実施例B2a)
同系CT26腫瘍を有する野生型マウスにおける、単回腫瘍内注射後の腫瘍における局所免疫活性化。
方法
同系CT26結腸癌を有する野生型BALB/cマウスへの、IMDQまたは化合物番号64-54aおよび64-54bの単回腫瘍内投与後の、皮下腫瘍におけるTLR7媒介性インターフェロン関連遺伝子発現および炎症誘発性遺伝子発現の変化を、RT-PCRによってアセスメントした。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20gm)は、Envigo(Hayward、CA)から入手し、使用する前の2~3日間、順応させた。
医薬組成物を、PBS 1mL中に表示されている化合物200μgを溶解することにより作製した。この医薬組成物を0.2μmでろ過して滅菌し、リムルス変形細胞溶解物アッセイ(EndoSafe MCS;Charles River、Wilmington MA)によって内毒素不含であることが実証された。0日目に、マウスを1%イソフルランで麻酔し、200uLのRMPI-1640培養培地および2.5%ウシ胎児血清中の80,000個のCT26腫瘍細胞を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が100~200mm3になるまで成長させて、この時点で、動物を群に割り当てて、処置を開始した(群あたりN=5)。次に、マウスに、5,000μgのIMDQ、IMDQ等価質量が5,000μgとなる化合物番号64-54aおよび64-54b、ならびにPBSビヒクル対照を含有する各医薬組成物25uLの単回腫瘍内注射を投与した。表示時間において、腫瘍を取り出し、RNAlater(Qiagen、HildenDE)に保管し、次に、StepOnePlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems、Foster City CA)を使用するTaqMan(登録商標)qPCRアッセイによる遺伝子発現解析のために、それらをホモジナイズして、RNAを単離した。遺伝子発現データは、PBSビヒクル対照に対する遺伝子誘発の増加倍率として表す(平均±標準誤差、N=5)。
in vivoでの遺伝子発現結果
in vivoでの遺伝子発現結果
野生型マウスは、当然ながら、機能性TLR8を欠いており、したがって、このアッセイでは、TLR7媒介性遺伝子誘発しか測定しない。化合物番号64-54aと64-54bとのどちらも、CT26腫瘍における、インターフェロン関連遺伝子(図5A)および炎症誘発性遺伝子(図5B)のin vivoでの誘発に関するIMDQと類似の効力および活性化の動力学となることを実証した。これらのデータは、IMDQの非修飾化学形態は、腫瘍微小環境内で、カテプシンB感受性の、Ficoll-コンジュゲートされている切断可能なリンカーを含有する化合物番号64-54aおよび64-54bから放出され、続いて、腫瘍内在免疫細胞におけるTLR7媒介性遺伝子応答を活性化するという解釈と一致する。
(実施例B3)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへの化合物番号64-53a、64-54aおよび64-10aの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
(実施例B3)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへの化合物番号64-53a、64-54aおよび64-10aの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
腫瘍成長阻害に及ぼす、化合物番号64-53a、化合物番号64-54a、化合物番
号64-10aまたはPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の効果を、同系CT26結腸癌を有するBalb/cマウスでアセスメントした。化合物番号64-53aは、ジスルフィドバリアントではなく、ジスルフィド切断可能なリンカーに隣接するモノメチル基を含有する点で、化合物番号64-53とは異なる。化合物番号64-54aは、(PEG)12バリアントではなく、切断可能なペプチドリンカーのN末端に(PEG)4を含有する点で化合物番号64-54とは異なる。化合物番号64-10aは、同等のTLR7 in vitro効力を有するIMDQのアルキル鎖バリアントである(2nM対1nMのEC50)。化合物番号64-10aは、化合物番号64-10の遊離アミン(すなわち、非コンジュゲート)形態であり、この構造は表1に示されている。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20g)は、Envigo(Hayward、CA)から入手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
号64-10aまたはPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の効果を、同系CT26結腸癌を有するBalb/cマウスでアセスメントした。化合物番号64-53aは、ジスルフィドバリアントではなく、ジスルフィド切断可能なリンカーに隣接するモノメチル基を含有する点で、化合物番号64-53とは異なる。化合物番号64-54aは、(PEG)12バリアントではなく、切断可能なペプチドリンカーのN末端に(PEG)4を含有する点で化合物番号64-54とは異なる。化合物番号64-10aは、同等のTLR7 in vitro効力を有するIMDQのアルキル鎖バリアントである(2nM対1nMのEC50)。化合物番号64-10aは、化合物番号64-10の遊離アミン(すなわち、非コンジュゲート)形態であり、この構造は表1に示されている。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20g)は、Envigo(Hayward、CA)から入手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
0日目に、マウスを1%イソフルランで麻酔し、200μLのRMPI-1640培養培地および2.5%FBS中の80,000個のCT26腫瘍細胞を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が約50mm3になるまで成長させて、この時点で、動物を群あたり8匹となる群に割り当てて、処置を開始した。8、16および23日目に、マウスに、PBS中の化合物番号64-53aおよび64-54aの場合、IMDQ1μgモル当量、または95%ゴマ油/5%エタノール(v/v)中に配合した、化合物番号64-10aの場合、0.63ugのIMDQモル当量を含む医薬組成物25μL、またはPBSビヒクル対照を腫瘍内に注射した。腫瘍サイズを7日目から27日目まで毎週2回、キャリパーで測定し、腫瘍容積を以下の式を使用して算出した:長さと幅を乗算し、幅を乗算し、2で除算する。
結果
結果
野生型マウスは、当然ながら、機能性TLR8を欠いており、したがって、このアッセイでは、TLR7媒介性抗腫瘍効力しか測定しない。化合物番号64-53a、64-54aおよび64-10aは、ビヒクル対照と比べて、有意なCT26腫瘍成長制御となることを実証した(図8、パネルA)。さらに、27日目に、最後の用量の3日後に、3つの化合物は、腫瘍成長阻害のレベルが同等となることを実証した(図8、パネルB)。化合物番号64-10aの用量は、他の2つの化合物よりも、わずかに少ないことに留意されたい。これらの腫瘍の有効性データは、式(I)の2つの例となる化合物の腫瘍内投与後に、腫瘍微小環境内での切断可能なリンカーの切断により、元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分であるIMDQの放出をもたらすという解釈と一致する。化合物番号64-53aおよび64-54aによって実証された腫瘍成長制御のレベルは、IMDQと等価なin vitroおよびin vivoでのTLR7アゴニスト効力を有する、IMDQのアルキル鎖修飾バリアントである化合物番号64-10aに関して観察されたものと同等であった(データは示さず)。
(実施例B4)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへのIMDQならびに化合物番号64-53a、64-54aおよび64-70の反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
(実施例B4)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへのIMDQならびに化合物番号64-53a、64-54aおよび64-70の反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
腫瘍成長阻害に及ぼす、IMDQ、化合物番号64-53a、化合物番号64-54aもしくは化合物番号64-70、またはPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の効果を、片腹に腫瘍を有する同系CT26結腸癌を有するBalb/cマウスでアセスメントした。化合物番号64-53aは、式1中のジスルフィド切断可能なリンカーL2に隣接するモノメチル基を含有し、化合物番号64-54aは、式1中にL2として、バリン-シ
トルリン切断可能なリンカーを含有し、どちらの例でも、これらの化合物は、式(I)中のDとしてIMDQ、式(I)中のL1としてパラ-アミノベンジルカルバメート部分を含有し、式(I)中の異なるコンジュゲーションリンカーL3を介して、Ficollにコンジュゲートされている。化合物番号64-70は切断可能ではないバリアントである。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20g)は、Envigo(Hayward、CA)から入手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
トルリン切断可能なリンカーを含有し、どちらの例でも、これらの化合物は、式(I)中のDとしてIMDQ、式(I)中のL1としてパラ-アミノベンジルカルバメート部分を含有し、式(I)中の異なるコンジュゲーションリンカーL3を介して、Ficollにコンジュゲートされている。化合物番号64-70は切断可能ではないバリアントである。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20g)は、Envigo(Hayward、CA)から入手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
実験の0日目に、マウスを1%イソフルランで麻酔し、200μLのRMPI-1640培養培地および2.5%FBS中の80,000個のCT26腫瘍細胞を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が約50mm3になるまで成長させて、この時点で、動物を群あたり8匹となる群に割り当てて、処置を開始した。9、16、23および28日目に、マウスに、PBS中の500ngのIMDQ、PBS中のIMDQ等価質量が500ngとなる化合物番号64-54a、64-53aもしくは64-70を含む医薬組成物25μL、またはPBSビヒクル対照を腫瘍内に注射した。腫瘍サイズを7日目から30日目まで毎週2回、キャリパーで測定し、腫瘍容積を以下の式を使用して算出した:長さと幅を乗算し、幅を乗算し、2で除算する。
結果
結果
野生型マウスは、当然ながら、機能性TLR8を欠いており、したがって、このアッセイでは、TLR7媒介性抗腫瘍効力しか測定しない。化合物番号64-70は、ビヒクル対照と比べて、CT26腫瘍成長阻害がないことを実証した(図9)。このことは、この化合物からのIMDQの非修飾化学形態のインサイチュでの予期する放出がないことと一致する。化合物番号64-54aおよび64-53aは、等モル濃度量のIMDQの非修飾化学形態と同等の腫瘍成長阻害があることを実証した。これらのデータは、腫瘍微小環境内での切断可能なリンカー(ジスルフィドまたはバリン-シトルリン)の切断により、IMDQの非修飾化学形態の放出がもたらされ、これにより、腫瘍内在免疫細胞におけるTLR7媒介性遺伝子応答が活性化され、抗腫瘍効力に至るという解釈と一致する(例えば、Singh et al. 2014, J. Immunol.193:4722-4731を参照されたい)。
(実施例B5)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへの様々な用量の化合物番号64-54aおよび64-54bの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
(実施例B5)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスへの様々な用量の化合物番号64-54aおよび64-54bの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
腫瘍成長阻害に及ぼす、様々な用量レベルの化合物番号64-54aもしくは64-54b、またはPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の効果を、片方の腹部に腫瘍を有する同系CT26結腸癌を有するBalb/cマウスでアセスメントした。化合物番号64-54aは、式(I)において、TLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、自己脱離性リンカーL1が、パラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、切断可能なリンカーL2が、バリン-シトルリンジペプチドであり、コンジュゲーションリンカーL3が、トリアゾール-PEG4部分であり、Fが、Ficollナノ粒子である本発明の実施形態である。化合物番号64-54bは、PEG12部分が存在すること、およびL1が結合であることを除いて同一である。実施例B1aにおいて示されている通り、これらの化学修飾は、カテプシンB酵素とのインキュベート後のIMDQのin vitroでの放出速度に差異をもたらす。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20g)は、Envigo(Hayward、CA)から入
手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
実験0日目に、マウスを1%イソフルランで麻酔し、200μLのRMPI-1640培養培地および2.5%FBS中の80,000個のCT26腫瘍細胞を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が約35mm3になるまで成長させて、この時点で、動物を群あたり8匹となる群に割り当てて、処置を開始した。9、16、23および28日目に、マウスに、PBS10μL中のIMDQ等価質量が30、125または500ngとなる化合物番号64-54aもしくは64-54bを含む医薬組成物、またはPBSビヒクル対照10μLを腫瘍内に注射した。腫瘍サイズを7日目から30日目まで毎週2回、キャリパーで測定し、腫瘍容積を以下の式を使用して算出した:長さと幅を乗算し、幅を乗算し、2で除算する。
結果
結果
野生型マウスは、当然ながら、機能性TLR8を欠いており、したがって、このアッセイでは、TLR7媒介性抗腫瘍効力しか測定しない。化合物番号64-54aおよび64-54bは、用量依存的な、同等の腫瘍成長阻害となることを実証した(図10)。これらのデータは、化合物番号64-54aおよび64-54bの抗腫瘍効力は、腫瘍微小環境内での、バリン-シトルリン切断可能なリンカーのin vitroでの切断速度、およびその後のIMDQの非修飾化学形態の放出に無関係であるという解釈と一致する。
(実施例B6)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスにおける、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、IMDQおよび化合物番号64-54aの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
(実施例B6)
同系CT26腫瘍を有するBalb/cマウスにおける、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、IMDQおよび化合物番号64-54aの反復用量の腫瘍内投与後の腫瘍成長阻害。
注射した腫瘍および遠位腫瘍の成長阻害に及ぼす、腹腔内に送達された抗マウスPD-1(CD279)抗体(免疫チェックポイント阻害剤;Bio X Cell、Lebanon NH)と組み合わせた、毎週のIMDQまたは化合物番号64-54aの腫瘍内投与の効果を、両対側腹部に2つの腫瘍を有する同系CT26結腸癌を有するBalb/cマウスでアセスメントした。化合物番号64-54aは、式(I)において、TLR7/8アゴニストDが、IMDQであり、自己脱離性リンカーL1が、パラ-アミノベンジルカルバメート部分であり、切断可能なリンカーL2が、バリン-シトルリンジペプチドであり、コンジュゲーションリンカーL3が、トリアゾール-PEG4部分であり、Fが、Ficollナノ粒子である本発明の実施形態である。in vivo手順はすべて、承認を受けた施設内動物管理委員会(IACUC)のプロトコールに従って行った。動物は、国際実験動物管理公認協会(AALAC、Frederick、MD)よって認定された設備に収容した。野生型雌Balb/cマウス(15~20g)は、Envigo(Hayward、CA)から入手し、使用前の2~3日間、順応させた。
方法
方法
実験0日目に、マウスを1%イソフルランで麻酔し、200uLのRMPI-1640培養培地および2.5%ウシ胎児血清中の80,000個のCT26腫瘍細胞を右脇腹および左脇腹の両方に皮下注射した。両腫瘍(左および右)を、右脇腹および左脇腹の腫瘍サイズが、約35mm3に到達する9日目まで成長させて、この時点で、マウスにPBS中で配合した抗PD-1抗体250μg、またはPBSビヒクル対照を腹腔内に注射した。抗PD-1処置を、実験日12目、16日目、20日目、23日目および28日目に繰り返した。実験15日目に、右(注射したもの)および左(遠位)脇腹の腫瘍がおよそ100mm3に到達すると、マウスを群あたり10匹のマウスを含む処置群に無作為化した。15、18、22および27日目に、抗PD-1およびPBS処置群に、PBS中の500ngのIMDQまたはIMDQ等価質量の化合物番号64-54aを含む医薬組成物
10uLを右脇腹の腫瘍のみにさらに腫瘍内注射した。腫瘍サイズを15日目から30日目まで毎週2回、キャリパーで測定し、腫瘍容積を以下の式を使用して算出した:長さと幅を乗算し、幅を乗算し、2で除算する。
結果
10uLを右脇腹の腫瘍のみにさらに腫瘍内注射した。腫瘍サイズを15日目から30日目まで毎週2回、キャリパーで測定し、腫瘍容積を以下の式を使用して算出した:長さと幅を乗算し、幅を乗算し、2で除算する。
結果
野生型マウスは、当然ながら、機能性TLR8を欠いており、したがって、このアッセイでは、TLR7媒介性抗腫瘍効力しか測定しない。注射腫瘍では、抗PD-1処置と組み合わせて投与されたIMDQおよび化合物番号64-54aは、個々に投与された薬剤のどちらか一方よりも腫瘍成長の制御に同等の改善があることを実証した(図11の左手のパネル)。同様に、非注射腫瘍では、抗PD-1処置と組み合わせて投与されたIMDQおよび化合物番号64-54aは、個々に投与された薬剤のどちらか一方よりも腫瘍成長の制御に同等の改善があることを実証した(図11の右手のパネル)。これらのデータは、化合物番号64-54aは、注射された腫瘍微小環境内でIMDQの非修飾化学形態を放出したこと、および免疫チェックポイント阻害の存在下で、活性なTLR7アゴニストは、腫瘍微小環境において、自然および適応免疫応答をモジュレートし、有効な全身性抗腫瘍効力をもたらしたという解釈と一致する(例えば、Wang et al. 2016, Proc.
Nat. Acad. Sci. USA 113:E7240-E7249を参照されたい)。
Nat. Acad. Sci. USA 113:E7240-E7249を参照されたい)。
本明細書において明記されている、特許、特許出願および科学論文を含めた刊行物はすべて、あたかも特許、特許出願または科学論文を含めた個々の刊行物のそれぞれが、具体的かつ個別に、参照により組み込まれて示されているかのごとく同じ程度に、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
前述の発明は、理解を明確にすることを目的とするため、例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、上記の教示に照らし合わせて、ある種の変更および修正がなされることが当業者に明白であろう。したがって、以下の合成実施例および生物学的実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって正確に記述される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I):
F-[W-L 3 -L 2 -L 1 -D] x (I)
[式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L 1 は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L 2 は、切断可能なリンカーであり、
L 3 は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR 10 であり、
R 10 は、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である]
の化合物。
(項2)
Dが、式(D-1):
[式中、
R 1A は、C 1 ~C 8 アルキル、C 1 ~C 8 ヒドロキシアルキルまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルであり、
R 2 は、NHR 2a であり、R 2a は、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
R 35 はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
R 5 はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項3)
Dが式(D-2):
[式中、
nは、4~21の整数であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項4)
Dが式(D-2a)または(D-2b):
[式中、
nは、4~21の整数であり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 20 は、NHR 20a であり、R 20a は、H、OH、NH 2 またはメチルであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載の化合物。
(項5)
Xが-NH-である、上記項3に記載の化合物。
(項6)
nが4~15の整数である、上記項3から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
nが、4、5、6または7である、上記項3から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項8)
Xが、-NH(C=O)-である、上記項3に記載の化合物。
(項9)
nが、11、12、13または14である、上記項4または8に記載の化合物。
(項10)
R 1 が、C 3 ~C 6 アルキルである、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
R 1 がn-ブチルである、上記項10に記載の化合物。
(項12)
R 1 が-(CH 2 ) p OR 1a である、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
R 1 が、-(CH 2 ) p NHR 1b である、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
R 1 が、-(CH 2 ) p R 1c である、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項15)
qが0である、上記項3から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項16)
qが1であり、R 3 がC 1 ~C 8 アルキルである、上記項3から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
R 4a およびR 4b がそれぞれ、Hである、上記項3から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項18)
Dが式(D-3):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項19)
Dが、式(D-3a)または(D-3b):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 20 は、NHR 20a であり、R 20a は、H、OH、NH 2 またはメチルであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載の化合物。
(項20)
Xが、-NH(C=O)-である、上記項18に記載の化合物。
(項21)
Xが、-NH-である、上記項18に記載の化合物。
(項22)
R 0 が、1~2個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 14 ヒドロカルビルである、上記項18から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項23)
R 0 が、分岐状C 4 ~C 14 アルキル、-(CH 2 ) z (C(CH 3 ) 2 )R A または-(CH 2 ) m R A であり、mが、0、1、2または3であり、zが、1または2であり、R A が、独立して、C 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 アルキレンおよびハロゲンからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項18から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項24)
R 0 が、分岐状C 4 ~C 14 アルキルである、上記項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項25)
R 0 が、-(CH 2 ) m R A である、上記項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項26)
mが2である、上記項25に記載の化合物。
(項27)
mが1である、上記項25に記載の化合物。
(項28)
R 0 が、-(CH 2 ) z (C(CH 3 ) 2 )R A である、上記項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項29)
zが1である、上記項28に記載の化合物。
(項30)
R A が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、上記項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項31)
R A が、独立して、メチル、メチレンおよびハロゲンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているC 3 ~C 6 シクロアルキルである、上記項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項32)
R A が、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項33)
R A が、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルである、上記項32に記載の化合物。
(項34)
mが0であり、R A が、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、上記項25に記載の化合物。
(項35)
R 0 が、
からなる群から選択される、上記項18または19に記載の化合物。
(項36)
Dが式(D-4):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは-CH 2 -X-であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 6 ~C 14 アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項37)
Dが、式(D-4a)または(D-4b):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 6 ~C 14 アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 20 は、NHR 20a であり、R 20a は、H、OH、NH 2 またはメチルであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載の化合物。
(項38)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 6 ~C 10 アリーレンである、上記項36または37に記載の化合物。
(項39)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである、上記項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項40)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである、上記項36から39のいずれか一項に記載の化合物。
(項41)
Aが、独立して、F、Cl、CF 3 およびメチルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである、上記項36から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項42)
Aが、2,6-ジメチル-1,4-フェニレン;2,3-ジメチル-1,4-フェニレン;2,6-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,3-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,3,5,6-テトラメチル-1,4-フェニレン;または2,3,5,6-テトラフルオロ-1,4-フェニレンである、上記項41に記載の化合物。
(項43)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,3-フェニレンである、上記項36から39のいずれか一項に記載の化合物。
(項44)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリーレンである、上記項36または37に記載の化合物。
(項45)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである、上記項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項46)
Aが、1,4-ナフチレン、1,3-ナフチレン、2,6-ナフチレンまたは2,7-ナフチレンである、上記項45に記載の化合物。
(項47)
Aが、1,4-ナフチレンである、上記項46に記載の化合物。
(項48)
Aが、4,7-ベンゾ[b]チオフェンである、上記項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項49)
Aが、2,5-1H-ベンゾ[d]イミダゾールである、上記項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項50)
Lが、-CH 2 -X-である、上記項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項51)
LがXである、上記項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項52)
Xが-NH-である、上記項50または51に記載の化合物。
(項53)
Xが-NH(C=O)-である、上記項50または51に記載の化合物。
(項54)
R 0 が、(シクロプロピル)メチル、2-(シクロプロピル)エチル、2-(シクロブチル)エチル、2-(シクロペンチル)エチルまたは2-(シクロヘキシル)エチルである、上記項36から53のいずれか一項に記載の化合物。
(項55)
Dが、表1~3に列挙された化合物から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項56)
L 1 が、式(L-1):
[式中、Y 1 は、S、OまたはNHであり、Ar 1 は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R 11 およびR 12 は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルである]
を有する、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項57)
Ar 1 が、必要に応じて置換されている1,4-フェニレンまたは必要に応じて置換されている1,2-フェニレンである、上記項56に記載の化合物。
(項58)
R 11 およびR 12 がそれぞれ、Hである、上記項56または57に記載の化合物。
(項59)
Y 1 がNHである、上記項56から58のいずれか一項に記載の化合物。
(項60)
L 1 が、
である、上記項59に記載の化合物。
(項61)
Y 1 がSである、上記項56~58のいずれか一項に記載の化合物。
(項62)
L 1 が、
である、上記項61に記載の化合物。
(項63)
L 1 が、結合である、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項64)
L 1 -Dが、
である、上記項1に記載の化合物。
(項65)
L 1 -Dが、
である、上記項1に記載の化合物。
(項66)
L 1 -Dが、
である、上記項1、64または65のいずれか一項に記載の化合物。
(項67)
L 2 が、式(L-2):
[式中、Y 2 は、NR 30 、OまたはSであり、R 30 、R 31 、R 32 、R 33 およびR 34 は、独立して、H、C 1 ~C 8 アルキルまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルである]を有する、上記項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
(項68)
L 2 が、
である、上記項67に記載の化合物。
(項69)
L 2 が、ペプチドリンカーである、上記項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
(項70)
L 2 が、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、上記項69に記載の化合物。
(項71)
L 2 が、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、上記項70に記載の化合物。
(項72)
前記エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼが、カテプシンB、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ-2およびレグマインからなる群から選択される、上記項71に記載の化合物。
(項73)
カテプシンBによって切断可能な前記ペプチドリンカーが、アミノ酸配列AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 を含み、ここで
AA 1 が、存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリンまたはグリシンであり、
AA 2 が、存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、
AA 3 が、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、
AA 4 が、アルギニン、セリン、アラニン、β-アラニン ロイシン、オルニチンまたはシトルリンである、上記項72に記載の化合物。
(項74)
L 2 が、
である、上記項73に記載の化合物。
(項75)
L 2 が、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ-2および/またはレグマインによって切断可能なペプチドリンカーである、上記項72に記載の化合物。
(項76)
L 2 が、
である、上記項75に記載の化合物。
(項77)
L 3 が、-L 3a -Y 3 -L 3b -であり、Y 3 、L 3a およびL 3b が、独立して、必要に応じたスペーサー断片である、上記項1から76のいずれか一項に記載の化合物。
(項78)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項79)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項80)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項81)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項82)
L 3a が存在しない、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項83)
L 3a が、
である、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項84)
L 3a が、
である、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項85)
L 3a が、
である、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項86)
L 3b が、式:
のアシルスペーサー断片、または式:
[式中、nは、0~200である]
のPEG-アシルスペーサー断片である、上記項77から85のいずれか一項に記載の化合物。
(項87)
L 3b が、式:
のアシルスペーサー断片または式:
[式中、nは、0~200である]
のPEG-アシルスペーサー断片である、上記項86に記載の化合物。
(項88)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項89)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項90)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項91)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項92)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項93)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項94)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項95)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項96)
Fが、腫瘍標的剤である、上記項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
(項97)
前記腫瘍標的剤が、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質の特有の構造要素または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する、抗体または結合性リガンドである、上記項96に記載の化合物。
(項98)
Fが、腫瘍微小環境への優先的な分布および/または腫瘍微小環境での保持をもたらすよう設計されている物理特性または表面の化学修飾を有する、上記項96または97のいずれかに記載の化合物。
(項99)
Fが、IgG1、2もしくは4のクラスの抗体、またはそれらの誘導体もしくは断片である、上記項96から98のいずれか一項に記載の化合物。
(項100)
Fが、二価一特異的抗体、二価二特異的抗体、または単鎖可変断片(ScFv)、タンデム二価scFv、ダイアボディ、タンデム三価scFv、トリアボディおよび二特異的タンデム二価scFvからなる群から選択されるFc領域を含まない誘導体であり、式(
I)中のxが、1~10の間の整数である、上記項99に記載の化合物。
(項101)
Fが、前記式(I)の化合物の局所保持を容易にする薬剤である、上記項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
(項102)
Fが、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマー、またはポリペプチドである、上記項101に記載の化合物。
(項103)
Fが、約100,000~約700,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである、上記項101または102に記載の化合物。
(項104)
前記分子量が、約300,000~約500,000ダルトンである、上記項103に記載の化合物。
(項105)
式(I)中、WがOであり、xが3~500の整数である、上記項103または104に記載の化合物。
(項106)
xが、約30~150の整数である、上記項105に記載の化合物。
(項107)
(i)上記項1から106のいずれか一項に記載の化合物、および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項108)
前記化合物が、哺乳動物の白血球によるサイトカイン産生を刺激することができる、医薬組成物であって、以下:
ヒト末梢血単核細胞によるIFNαの産生を刺激すること
ヒト単球によるIL-6およびTNFαの産生を刺激すること、および
マウス脾臓細胞によるIL-12p40およびIL-6の一方または両方の産生を刺激すること
からなる群のうちの1つまたは複数を含む、上記項107に記載の医薬組成物。
(項109)
免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量の上記項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項110)
抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発することを必要とする哺乳動物対象における、抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発するのに十分な量の上記項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項111)
がんを処置することを必要とする哺乳動物対象における、がんを処置する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象においてがんを処置するのに十分な量で、上記項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項112)
式(A)の化合物:
F-[W-L 3a -Y 3a ] y (A)
を、式(B)の化合物:
Y 3b -L 3b -L 2 -L 1 -D (B)
[式中、yは、1~500の整数であり、W、L 2 、L 1 およびDは、上記項1に定義さ
れている通りであり、Fは、粒子をベースとするコンジュゲーション部分であり、L 3a およびL 3b は、必要に応じたスペーサー断片であり、Y 3a およびY 3b は、互いに反応して、スペーサー断片Y 3 を形成する前駆体部分であり、L 3a 、Y 3 およびL 3b は、一緒になって、L 3 を形成する]と反応させて、
前記式(I)の化合物を形成するステップ
を含む、上記項1に記載の化合物を調製する方法。
(項113)
Y 3a が、アルキン基であり、Y 3b が、アジド基であり、Y 3 が、1,4-[1,2,3]トリアゾリレン部分である、上記項112に記載の方法。
(項114)
L 3a が、アミドスペーサー断片であり、L 3b が、アシルスペーサー断片またはPEG-アシルスペーサー断片である、上記項112に記載の方法。
(項115)
式(C)の化合物:
F-[W’] x (C)
を、式(D)の化合物:
L 3 -L 2 -L 1 -D (D)
[式中、xは、1~50の整数であり、L 3 、L 2 、L 1 およびDは、前記式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分であり、W’は、N、O、S、N 3 またはアルキンである]と反応させて、
前記式(I)の化合物を形成するステップ
を含む、上記項1に記載の化合物を調製する方法。
(項116)
式(I-a):
F-[W-L 3 -L 2 -L 1 -D] x (I-a)
[式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L 1 は、自己脱離性リンカーであり、
L 2 は、切断可能なリンカーであり、
L 3 は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR 10 であり、
R 10 は、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
前記TLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である]
の化合物。
(項1)
式(I):
F-[W-L 3 -L 2 -L 1 -D] x (I)
[式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L 1 は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L 2 は、切断可能なリンカーであり、
L 3 は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR 10 であり、
R 10 は、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である]
の化合物。
(項2)
Dが、式(D-1):
[式中、
R 1A は、C 1 ~C 8 アルキル、C 1 ~C 8 ヒドロキシアルキルまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルであり、
R 2 は、NHR 2a であり、R 2a は、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
R 35 はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
R 5 はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項3)
Dが式(D-2):
[式中、
nは、4~21の整数であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項4)
Dが式(D-2a)または(D-2b):
[式中、
nは、4~21の整数であり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 20 は、NHR 20a であり、R 20a は、H、OH、NH 2 またはメチルであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載の化合物。
(項5)
Xが-NH-である、上記項3に記載の化合物。
(項6)
nが4~15の整数である、上記項3から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
nが、4、5、6または7である、上記項3から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項8)
Xが、-NH(C=O)-である、上記項3に記載の化合物。
(項9)
nが、11、12、13または14である、上記項4または8に記載の化合物。
(項10)
R 1 が、C 3 ~C 6 アルキルである、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
R 1 がn-ブチルである、上記項10に記載の化合物。
(項12)
R 1 が-(CH 2 ) p OR 1a である、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
R 1 が、-(CH 2 ) p NHR 1b である、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
R 1 が、-(CH 2 ) p R 1c である、上記項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項15)
qが0である、上記項3から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項16)
qが1であり、R 3 がC 1 ~C 8 アルキルである、上記項3から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
R 4a およびR 4b がそれぞれ、Hである、上記項3から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項18)
Dが式(D-3):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項19)
Dが、式(D-3a)または(D-3b):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 20 は、NHR 20a であり、R 20a は、H、OH、NH 2 またはメチルであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載の化合物。
(項20)
Xが、-NH(C=O)-である、上記項18に記載の化合物。
(項21)
Xが、-NH-である、上記項18に記載の化合物。
(項22)
R 0 が、1~2個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 14 ヒドロカルビルである、上記項18から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項23)
R 0 が、分岐状C 4 ~C 14 アルキル、-(CH 2 ) z (C(CH 3 ) 2 )R A または-(CH 2 ) m R A であり、mが、0、1、2または3であり、zが、1または2であり、R A が、独立して、C 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 アルキレンおよびハロゲンからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項18から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項24)
R 0 が、分岐状C 4 ~C 14 アルキルである、上記項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項25)
R 0 が、-(CH 2 ) m R A である、上記項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項26)
mが2である、上記項25に記載の化合物。
(項27)
mが1である、上記項25に記載の化合物。
(項28)
R 0 が、-(CH 2 ) z (C(CH 3 ) 2 )R A である、上記項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項29)
zが1である、上記項28に記載の化合物。
(項30)
R A が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、上記項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項31)
R A が、独立して、メチル、メチレンおよびハロゲンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているC 3 ~C 6 シクロアルキルである、上記項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項32)
R A が、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項33)
R A が、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルである、上記項32に記載の化合物。
(項34)
mが0であり、R A が、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、上記項25に記載の化合物。
(項35)
R 0 が、
からなる群から選択される、上記項18または19に記載の化合物。
(項36)
Dが式(D-4):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは-CH 2 -X-であり、
Xは、-NH-または-NH(C=O)-であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 6 ~C 14 アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載化合物。
(項37)
Dが、式(D-4a)または(D-4b):
[式中、
R 0 は、1~4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 4 ~C 21 ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 6 ~C 14 アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~14員のヘテロアリーレンであり、
R 1 は、C 3 ~C 6 アルキル、-(CH 2 ) p OR 1a 、-(CH 2 ) p NHR 1b または-(CH 2 ) p R 1c であり、R 1a およびR 1b は、独立して、C 1 ~C 3 アルキルであり、R 1c は、C 3 ~C 4 シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R 20 は、NHR 20a であり、R 20a は、H、OH、NH 2 またはメチルであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C 1 ~C 8 アルキル、-(C 1 ~C 7 アルキレン)-NH 2 または-CH 2 -フェニレン-CH 2 NH 2 であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R 4a およびR 4b は、独立して、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す]
を有する、上記項1に記載の化合物。
(項38)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているC 6 ~C 10 アリーレンである、上記項36または37に記載の化合物。
(項39)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである、上記項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項40)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである、上記項36から39のいずれか一項に記載の化合物。
(項41)
Aが、独立して、F、Cl、CF 3 およびメチルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,4-フェニレンである、上記項36から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項42)
Aが、2,6-ジメチル-1,4-フェニレン;2,3-ジメチル-1,4-フェニレン;2,6-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,3-ジフルオロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,6-ジクロロ-1,4-フェニレン;2,3,5,6-テトラメチル-1,4-フェニレン;または2,3,5,6-テトラフルオロ-1,4-フェニレンである、上記項41に記載の化合物。
(項43)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている1,3-フェニレンである、上記項36から39のいずれか一項に記載の化合物。
(項44)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリーレンである、上記項36または37に記載の化合物。
(項45)
Aが、独立して、ハロゲン、および1~8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルからなる群から選択される1~4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである、上記項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項46)
Aが、1,4-ナフチレン、1,3-ナフチレン、2,6-ナフチレンまたは2,7-ナフチレンである、上記項45に記載の化合物。
(項47)
Aが、1,4-ナフチレンである、上記項46に記載の化合物。
(項48)
Aが、4,7-ベンゾ[b]チオフェンである、上記項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項49)
Aが、2,5-1H-ベンゾ[d]イミダゾールである、上記項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項50)
Lが、-CH 2 -X-である、上記項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項51)
LがXである、上記項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項52)
Xが-NH-である、上記項50または51に記載の化合物。
(項53)
Xが-NH(C=O)-である、上記項50または51に記載の化合物。
(項54)
R 0 が、(シクロプロピル)メチル、2-(シクロプロピル)エチル、2-(シクロブチル)エチル、2-(シクロペンチル)エチルまたは2-(シクロヘキシル)エチルである、上記項36から53のいずれか一項に記載の化合物。
(項55)
Dが、表1~3に列挙された化合物から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項56)
L 1 が、式(L-1):
[式中、Y 1 は、S、OまたはNHであり、Ar 1 は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R 11 およびR 12 は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC 1 ~C 8 アルキルである]
を有する、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項57)
Ar 1 が、必要に応じて置換されている1,4-フェニレンまたは必要に応じて置換されている1,2-フェニレンである、上記項56に記載の化合物。
(項58)
R 11 およびR 12 がそれぞれ、Hである、上記項56または57に記載の化合物。
(項59)
Y 1 がNHである、上記項56から58のいずれか一項に記載の化合物。
(項60)
L 1 が、
である、上記項59に記載の化合物。
(項61)
Y 1 がSである、上記項56~58のいずれか一項に記載の化合物。
(項62)
L 1 が、
である、上記項61に記載の化合物。
(項63)
L 1 が、結合である、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項64)
L 1 -Dが、
である、上記項1に記載の化合物。
(項65)
L 1 -Dが、
である、上記項1に記載の化合物。
(項66)
L 1 -Dが、
である、上記項1、64または65のいずれか一項に記載の化合物。
(項67)
L 2 が、式(L-2):
[式中、Y 2 は、NR 30 、OまたはSであり、R 30 、R 31 、R 32 、R 33 およびR 34 は、独立して、H、C 1 ~C 8 アルキルまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルである]を有する、上記項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
(項68)
L 2 が、
である、上記項67に記載の化合物。
(項69)
L 2 が、ペプチドリンカーである、上記項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
(項70)
L 2 が、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、上記項69に記載の化合物。
(項71)
L 2 が、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、上記項70に記載の化合物。
(項72)
前記エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼが、カテプシンB、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ-2およびレグマインからなる群から選択される、上記項71に記載の化合物。
(項73)
カテプシンBによって切断可能な前記ペプチドリンカーが、アミノ酸配列AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 を含み、ここで
AA 1 が、存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリンまたはグリシンであり、
AA 2 が、存在しないか、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、
AA 3 が、アラニン、β-アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、
AA 4 が、アルギニン、セリン、アラニン、β-アラニン ロイシン、オルニチンまたはシトルリンである、上記項72に記載の化合物。
(項74)
L 2 が、
である、上記項73に記載の化合物。
(項75)
L 2 が、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ-2および/またはレグマインによって切断可能なペプチドリンカーである、上記項72に記載の化合物。
(項76)
L 2 が、
である、上記項75に記載の化合物。
(項77)
L 3 が、-L 3a -Y 3 -L 3b -であり、Y 3 、L 3a およびL 3b が、独立して、必要に応じたスペーサー断片である、上記項1から76のいずれか一項に記載の化合物。
(項78)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項79)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項80)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項81)
Y 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項82)
L 3a が存在しない、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項83)
L 3a が、
である、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項84)
L 3a が、
である、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項85)
L 3a が、
である、上記項77から81のいずれか一項に記載の化合物。
(項86)
L 3b が、式:
のアシルスペーサー断片、または式:
[式中、nは、0~200である]
のPEG-アシルスペーサー断片である、上記項77から85のいずれか一項に記載の化合物。
(項87)
L 3b が、式:
のアシルスペーサー断片または式:
[式中、nは、0~200である]
のPEG-アシルスペーサー断片である、上記項86に記載の化合物。
(項88)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項89)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項90)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項91)
L 3 が、
である、上記項77に記載の化合物。
(項92)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項93)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項94)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項95)
-L 3 -L 2 -L 1 -D部分が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項96)
Fが、腫瘍標的剤である、上記項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
(項97)
前記腫瘍標的剤が、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質の特有の構造要素または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する、抗体または結合性リガンドである、上記項96に記載の化合物。
(項98)
Fが、腫瘍微小環境への優先的な分布および/または腫瘍微小環境での保持をもたらすよう設計されている物理特性または表面の化学修飾を有する、上記項96または97のいずれかに記載の化合物。
(項99)
Fが、IgG1、2もしくは4のクラスの抗体、またはそれらの誘導体もしくは断片である、上記項96から98のいずれか一項に記載の化合物。
(項100)
Fが、二価一特異的抗体、二価二特異的抗体、または単鎖可変断片(ScFv)、タンデム二価scFv、ダイアボディ、タンデム三価scFv、トリアボディおよび二特異的タンデム二価scFvからなる群から選択されるFc領域を含まない誘導体であり、式(
I)中のxが、1~10の間の整数である、上記項99に記載の化合物。
(項101)
Fが、前記式(I)の化合物の局所保持を容易にする薬剤である、上記項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
(項102)
Fが、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマー、またはポリペプチドである、上記項101に記載の化合物。
(項103)
Fが、約100,000~約700,000ダルトンの分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである、上記項101または102に記載の化合物。
(項104)
前記分子量が、約300,000~約500,000ダルトンである、上記項103に記載の化合物。
(項105)
式(I)中、WがOであり、xが3~500の整数である、上記項103または104に記載の化合物。
(項106)
xが、約30~150の整数である、上記項105に記載の化合物。
(項107)
(i)上記項1から106のいずれか一項に記載の化合物、および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項108)
前記化合物が、哺乳動物の白血球によるサイトカイン産生を刺激することができる、医薬組成物であって、以下:
ヒト末梢血単核細胞によるIFNαの産生を刺激すること
ヒト単球によるIL-6およびTNFαの産生を刺激すること、および
マウス脾臓細胞によるIL-12p40およびIL-6の一方または両方の産生を刺激すること
からなる群のうちの1つまたは複数を含む、上記項107に記載の医薬組成物。
(項109)
免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量の上記項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項110)
抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発することを必要とする哺乳動物対象における、抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発するのに十分な量の上記項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項111)
がんを処置することを必要とする哺乳動物対象における、がんを処置する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象においてがんを処置するのに十分な量で、上記項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項112)
式(A)の化合物:
F-[W-L 3a -Y 3a ] y (A)
を、式(B)の化合物:
Y 3b -L 3b -L 2 -L 1 -D (B)
[式中、yは、1~500の整数であり、W、L 2 、L 1 およびDは、上記項1に定義さ
れている通りであり、Fは、粒子をベースとするコンジュゲーション部分であり、L 3a およびL 3b は、必要に応じたスペーサー断片であり、Y 3a およびY 3b は、互いに反応して、スペーサー断片Y 3 を形成する前駆体部分であり、L 3a 、Y 3 およびL 3b は、一緒になって、L 3 を形成する]と反応させて、
前記式(I)の化合物を形成するステップ
を含む、上記項1に記載の化合物を調製する方法。
(項113)
Y 3a が、アルキン基であり、Y 3b が、アジド基であり、Y 3 が、1,4-[1,2,3]トリアゾリレン部分である、上記項112に記載の方法。
(項114)
L 3a が、アミドスペーサー断片であり、L 3b が、アシルスペーサー断片またはPEG-アシルスペーサー断片である、上記項112に記載の方法。
(項115)
式(C)の化合物:
F-[W’] x (C)
を、式(D)の化合物:
L 3 -L 2 -L 1 -D (D)
[式中、xは、1~50の整数であり、L 3 、L 2 、L 1 およびDは、前記式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分であり、W’は、N、O、S、N 3 またはアルキンである]と反応させて、
前記式(I)の化合物を形成するステップ
を含む、上記項1に記載の化合物を調製する方法。
(項116)
式(I-a):
F-[W-L 3 -L 2 -L 1 -D] x (I-a)
[式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L 1 は、自己脱離性リンカーであり、
L 2 は、切断可能なリンカーであり、
L 3 は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR 10 であり、
R 10 は、HまたはC 1 ~C 8 アルキルであり、
xは、1~500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
前記TLR7/8アゴニスト部分は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体である]
の化合物。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762586110P | 2017-11-14 | 2017-11-14 | |
US62/586,110 | 2017-11-14 | ||
JP2020544380A JP2021503005A (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020544380A Division JP2021503005A (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023099069A true JP2023099069A (ja) | 2023-07-11 |
Family
ID=64607318
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020544380A Pending JP2021503005A (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 |
JP2023071478A Pending JP2023099069A (ja) | 2017-11-14 | 2023-04-25 | Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020544380A Pending JP2021503005A (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10722591B2 (ja) |
EP (1) | EP3710059A1 (ja) |
JP (2) | JP2021503005A (ja) |
WO (1) | WO2019099412A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115317603A (zh) | 2016-07-07 | 2022-11-11 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 抗体佐剂缀合物 |
ES2951817T3 (es) | 2017-08-22 | 2023-10-25 | Dynavax Tech Corp | Derivados de imidazoquinolina de cadena alquílica modificada como agonistas de TLR7/8 y usos de los mismos |
KR20220004634A (ko) | 2019-03-15 | 2022-01-11 | 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | Her2를 표적으로 하는 면역접합체 |
EP3980080A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Sutro Biopharma, Inc. | Immunomodulator antibody drug conjugates and uses thereof |
WO2020257235A1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Sutro Biopharma, Inc. | 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis |
WO2021067644A1 (en) * | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
JP2023514727A (ja) | 2020-02-21 | 2023-04-07 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | ネクチン-4抗体コンジュゲートおよびその使用 |
EP4146204A1 (en) * | 2020-05-05 | 2023-03-15 | Virovax LLC | Vaccine adjuvants |
CA3183993A1 (en) | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Peter R. Baum | Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof |
EP4194006A1 (en) * | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
WO2022031011A1 (ko) * | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
CN112336852A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-02-09 | 深圳大学 | 全细胞疫苗及其制备方法与应用 |
CA3206244A1 (en) * | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Kung-Pern WANG | Immunostimulatory compounds and conjugates |
EP4301417A1 (en) * | 2021-03-02 | 2024-01-10 | The Research Foundation for The State University of New York | Tlr7 and tlr8 agonists for the treatment of cancer and/or infectious diseases |
CN113967256B (zh) * | 2021-10-26 | 2022-09-30 | 山东大学 | 一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 |
WO2023086890A1 (en) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | The University Of Chicago | Small molecule immunopotentiator conjugates of nfkb activators as adjuvants with enhanced efficacy and reduced toxicity |
CN117417429A (zh) * | 2022-07-18 | 2024-01-19 | 亚飞(上海)生物医药科技有限公司 | 肿瘤微环境激活的细胞因子及其应用 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
JPH09500128A (ja) | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4−アミン |
JPH1180156A (ja) | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体 |
UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
EP1880736A1 (en) | 1999-04-23 | 2008-01-23 | Alza Corporation | Releasable linkage and composition containing same |
US7238368B2 (en) | 1999-04-23 | 2007-07-03 | Alza Corporation | Releasable linkage and compositions containing same |
US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
CN1671412B (zh) | 2002-08-15 | 2010-05-26 | 3M创新有限公司 | 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法 |
WO2004028539A2 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
NZ540826A (en) | 2002-12-20 | 2008-07-31 | 3M Innovative Properties Co | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
EP1592302A4 (en) | 2003-02-13 | 2007-04-25 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8 |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
AU2004244962A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
US7799800B2 (en) | 2003-08-14 | 2010-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
PL1687305T3 (pl) | 2003-11-21 | 2008-12-31 | Novartis Ag | Pochodne 1H-imidazochinolin jako inhibitory kinaz białkowych |
CA2571360C (en) | 2004-06-18 | 2014-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals |
WO2007079086A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods |
WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
WO2013166110A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Yale University | Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms) |
EP2674170B1 (en) | 2012-06-15 | 2014-11-19 | Invivogen | Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids |
EP2732825B1 (en) * | 2012-11-19 | 2015-07-01 | Invivogen | Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist |
WO2014113634A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | University Of Kansas | Toll-like receptor 2-agonistic lipopeptides, and method of making the same |
EP2769738B1 (en) | 2013-02-22 | 2016-07-20 | Invivogen | Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists |
US10471139B2 (en) | 2013-08-15 | 2019-11-12 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
GB201321242D0 (en) | 2013-12-02 | 2014-01-15 | Immune Targeting Systems Its Ltd | Immunogenic compound |
WO2015103989A1 (en) * | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
EA032487B1 (ru) | 2014-05-01 | 2019-06-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции в качестве агонистов toll-подобного рецептора 7 |
GB201418004D0 (en) | 2014-10-10 | 2014-11-26 | Isis Innovation | Polymer adjuvant |
EP3347047A1 (en) * | 2015-09-09 | 2018-07-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
CA3046790A1 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Antibody adjuvant conjugates |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
US20180311334A1 (en) * | 2017-04-29 | 2018-11-01 | Yale University | Compositions and Methods for Inducing an Immune Response |
ES2951817T3 (es) | 2017-08-22 | 2023-10-25 | Dynavax Tech Corp | Derivados de imidazoquinolina de cadena alquílica modificada como agonistas de TLR7/8 y usos de los mismos |
-
2018
- 2018-11-13 EP EP18815083.3A patent/EP3710059A1/en active Pending
- 2018-11-13 WO PCT/US2018/060849 patent/WO2019099412A1/en unknown
- 2018-11-13 JP JP2020544380A patent/JP2021503005A/ja active Pending
- 2018-11-13 US US16/190,010 patent/US10722591B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-25 JP JP2023071478A patent/JP2023099069A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10722591B2 (en) | 2020-07-28 |
WO2019099412A1 (en) | 2019-05-23 |
EP3710059A1 (en) | 2020-09-23 |
JP2021503005A (ja) | 2021-02-04 |
US20190151462A1 (en) | 2019-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023099069A (ja) | Tlr7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用 | |
US20220118102A1 (en) | Combination of an immune checkpoint modulator and a complex comprising a cell penetrating peptide, a cargo and a tlr peptide agonist for use in medicine | |
JP2022529183A (ja) | リガンド提示および/または薬物送達のためのスターポリマーを製造する組成物および方法 | |
JP2020515629A (ja) | 免疫応答を誘導するためのペプチドベースのワクチン、それらの製造方法および使用 | |
KR20210136014A (ko) | 항체-tlr 작용제 콘쥬게이트를 함유하는 조성물, 방법 및 이의 용도 | |
JP2010526091A5 (ja) | ||
JP2010526091A (ja) | 癌の処置のための生物学的な標的基の改変 | |
AU2018342909B2 (en) | Castration resistant prostate cancer | |
WO2023079142A2 (en) | Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same | |
JP2023506703A (ja) | 治療用ナノ粒子を合成するための方法及び組成物 | |
TW202241522A (zh) | 免疫刺激化合物及結合物 | |
KR20230073200A (ko) | 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도 | |
KR20230141754A (ko) | Fap-활성화 혈청 반감기 연장된 치료 접합체 | |
KR20230133331A (ko) | 면역조절 항체-약물 컨쥬게이트 | |
CN116457023A (zh) | 抗体-tlr激动剂缀合物、方法及其用途 | |
JP2020504761A (ja) | 抗vegfr−2ウレアーゼコンジュゲート | |
CN112512590A (zh) | Tlr7肽缀合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230425 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20231004 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20231018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240507 |