JP2010526091A5 - - Google Patents

Description

癌の処置のための生物学的な標的基の改変

関連出願への相互参照
この出願は、２００７年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／９１５，０７０号（この出願の全体は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、ポリマー化学の分野に、さらに詳細には、カプセル化造影剤およびそれらの使用に関する。

新規な治療剤の開発によって、種々の障害に罹患している患者のクオリティー・オブ・ライフおよび生存率の劇的な改善が得られる。しかし、これらの処置の成功率を改善するためには薬物送達の革新が必要である。詳細には、早期の排出および/または治療剤の代
謝を効率的に最小化して、これらの剤を特異的に疾患細胞に送達し、これによって健康な細胞に対するそれらの毒性を軽減する送達システムがやはり必要である。

合理的に設計された、ナノスケールの薬物担体、または「ナノベクター」によって、多くの生物学的障壁をそれらが克服する固有の能力に起因して、これらの目標を達成する有望なアプローチが得られる。さらに、それらの多機能性によって、単一の送達系において、細胞標的基、診断剤および多数の薬物の取り込みが可能になる。機能的な両親媒性ブロックコポリマー（共重合体）の分子アセンブリによって形成されるポリマーミセルは、１つの重要なタイプの多機能的なナノベクターである。

ポリマーミセルは、それらが種々の薬物（例えば、低分子、タンパク質、およびＤＮＡ／ＲＮＡ治療剤）の大きい最大積載量を送達する能力、他のコロイド状担体（例えば、リポソーム）に比較したインビボの安定性の改善、ならびに強化された浸透および保持（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）（ＥＰＲ）効果による、固形腫瘍のような疾患組織での受動的な蓄積を可能にするそれらのナノスケールの大きさに起因して特に魅力的である。適切な表面官能性を用いて、ポリマーミセルはさらに、疾患の細胞を能動的に標的し、かつ細胞進入を補助し得、それによって細胞特異的送達の改善をもたらす、細胞標的基および透過促進剤で装飾される。

ナノ粒子を標的する能力は、不健康な細胞、例えば、腫瘍の特異的な画像化を可能にするのに重要なものである。これを達成するためには、過剰発現されたレセプターが標的基として用いられ得るということがいくつかのグループで示されている。これらの標的基の例としては、葉酸、Ｈｅｒ−２ペプチドなどが挙げられる。代表的には、結合体化反応は、タンパク質上で一級アミン官能基（例えば、リジンまたはタンパク質の末端基）を用いて行う。ほとんどのタンパク質が複数のリジンおよびアルギニンを含むので、このような結合体化は、タンパク質上の複数の部位で制御不能に生じる。これは、リジンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子の活性部位の周囲に配置されているときに、特に問題である。さらに、リガンド結合を通じたナノ粒子表面に対する直接の標的単位の結合は、この結合が永遠ではないという事実を包含する。このリガンドは、特にナノ粒子が希釈されるとき、ナノ粒子表面から剥離する傾向を有する。従って、ナノ粒子、または他の生物学的に関連する物質に対して、標的送達に十分に適切な方式で、容易に結合体化する標的基を得ることが有利であろう。

本発明の特定の実施形態の詳細な説明
１．一般的な説明：
一実施形態によれば、本発明は「クリック官能化（ｃｌｉｃｋ-ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｉｚｅｄ）」標的基を提供する。本明細書において用いる場合、「クリック官能化」という用語は、標的基がクリック化学に適切な官能基を含むことを意味する。クリック化学は、生物学的媒体においてさえ、その高い反応性および選択性に起因するポピュラーな方法のバイオ結合体化（生体結合）である。Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２００４〜２０２１；およびＷａｎｇ，Ｑ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｉｌｇｒａｆ，Ｒ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３１９２〜３１９３を参照のこと。さらに、現在利用可能な組み換え技術によって、アジドおよびアルキン保有非標準アミノ酸を、タンパク質、細胞、ウイルス、細菌およびタンパク質から構成されるかまたはタンパク質を提示する他の生物学的物体に導入することが可能になる。Ｌｉｎｋ，Ａ．Ｊ．；Ｖｉｎｋ，Ｍ．Ｋ．Ｓ．；Ｔｉｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１０５９８〜１０６０２；Ｄｅｉｔｅｒｓ，Ａ．；Ｃｒｏｐｐ，Ｔ．Ａ．；Ｍｕｋｈｅｒｊｉ，Ｍ．；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｗ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１７８２〜１１７８３を参照のこと。

一実施形態では、「クリック官能化」部分とは、相補的アジド−保有分子および生体分子との［３＋２］環付加反応を受けることができるアセチレンまたはアセチレン誘導体である。別の実施形態では、「クリック官能化」官能基とは、相補的アルキン−保有分子および生体分子との［３＋２］環付加反応を受けることができるアジドまたはアジド誘導体である（すなわち、クリック化学）。

別の実施形態では、アジドまたはアセチレン保有ナノベクターおよび相補的アジドまたはアセチレン−保有生体分子の［３＋２］環付加反応は、遷移金属触媒される。「クリック」反応を触媒する銅含有分子としては限定はしないが、銅線、臭化銅（ＣｕＢｒ）、塩化銅（ＣｕＣｌ）、硫酸銅（ＣｕＳＯ_４）、硫酸銅五水和物（ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ）、酢酸銅（Ｃｕ_２（ＡｃＯ_４）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、［Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４］（ＯＴｆ）、［Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４］（ＰＦ_６）、コロイド状銅原料および固定化銅原料が挙げられる。還元剤、ならびに有機および無機の金属結合リガンドを、金属触媒と組み合わせて用いてもよく、これには限定はしないが、アスコルビン酸ナトリウム、トリス（トリアゾリル）アミンリガンド、トリス（カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、バソフェナントロリンスルホン酸リガンド、およびベンズイミダゾール系リガンドが挙げられる。

２．定義：
本発明の化合物としては、上記に一般的に記載したものが挙げられ、本明細書に開示する実施形態、下位の実施形態および種類によってさらに例示される。本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、元素周期表，ＣＡＳ版，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（その全内容は、参考として本明細書に援用される）に記載される。

本明細書において用いる場合、「造影剤」（「造影媒体」および「放射性造影剤」としても公知）という用語は、ＭＲＩ、ＰＥＴ、超音波、Ｘ線または蛍光画像化の間の内部身体構造の視認性を向上するために用いられる化合物をいう。このような剤としては半導体材料、例えば、ＣｄＳｅ、ＣｄＳ、ＣｄＴｅ、ＰｄＳｅ、ＣｄＳｅ／ＣｄＳ、ＣｄＳｅ／ＺｎＳ、ＣｄＳ／ＺｎＳ、およびＣｄＴｅ／ＺｎＳが挙げられる。造影剤としてはまた、磁性の物質、例えば：Ｆｅ、Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ＣｏＦｅ_２Ｏ_４、ＮｉＦｅ_２Ｏ_４、Ｃｏ、Ｎｉ、ＦｅＰｔ、ＣｏＰｔ、ＣｏＯ、Ｆｅ_３Ｐｔ、Ｆｅ_２Ｐｔ、Ｃｏ_３Ｐｔ、Ｃｏ_２Ｐｔ、およびＦｅＯＯＨが挙げられる。

本明細書において用いる場合、「標的基」という用語は、特定の細胞タイプで発現されるかまたは過剰発現されるレセプターに選択的に結合する任意の分子、高分子または生体高分子を指す。このような分子は、ＰＥＧ末端基（ｇｏｕｐ）の反対側に結合されるかまたは薬物担体内にカプセル化されているタンパク質、ウイルス、ＤＮＡプラスミド、オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ、アンチセンス治療剤、アプタマーなど）、薬物、色素、および一次または二次標識の細胞特異的送達のために、ＰＥＧの官能化末端基または薬物担体に結合されてもよい。このような標的基としては限定はしないが、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ抗体）、糖類（例えば、マンノース、マンノース−６−リン酸、ガラクトース）、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環状および非環状のＲＧＤ含有オリゴペプチド）、オリゴヌクレオチド（例えばアプタマー）およびビタミン（例えば葉酸）が挙げられる。

「オリゴペプチド」という用語は本明細書において用いる場合、２〜６５アミノ酸残基長という任意のペプチドをいう。ある実施形態では、オリゴペプチドは、天然のアミノ酸側鎖基を有するアミノ酸を含む。ある実施形態では、オリゴペプチドは天然でないアミノ酸側鎖基を有するアミノ酸を含む。特定の実施形態では、オリゴペプチドは２〜５０アミノ酸残基長である。特定の実施形態では、オリゴペプチドは２〜４０アミノ酸残基長である。ある実施形態では、オリゴペプチドは直線配列の環化されたバリエーションである。

「透過性向上剤」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞膜および／または細胞内区画（例えば、エンドソーム、リソソームなど）の膜の透過性を助けるか、または促進する任意の分子、高分子または生体分子を指す。このような分子は、ＰＥＧの官能基化末端基または薬物担体に結合し、ＰＥＧ末端基の反対側に結合するかまたは薬物担体内にカプセル化されているタンパク質、ウイルス、ＤＮＡプラスミド、オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンス治療剤、アプタマーなど）、薬物、色素および一次標識または二次標識の細胞内および／または細胞質への送達を助けることができる。このような透過性向上剤としては、限定はしないが、タンパク質導入ドメインを含有するオリゴペプチド、例えば、ＨＩＶ−１Ｔａｔペプチド配列（ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ）、オリゴアルギニン（ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ）または他のアルギニンリッチなオリゴペプチドまたは高分子が挙げられる。ｐＨが変動する環境下で構造的な変化を受けるオリゴペプチド（例えばオリゴヒスチジン（ＨＨＨＨＨ））も、細胞への進入およびエンドソームからの流出を促進する。

本明細書で用いる場合、「連続重合、逐次重合」という用語およびそのバリエーションは、第１のモノマー（例えば、ＮＣＡ、ラクタムまたはイミド）がポリマー内に組み込まれ、これによってアミノ酸「ブロック」が形成された後、第２のモノマー（例えば、ＮＣＡ、ラクタムまたはイミド）を反応物に添加して第２のアミノ酸ブロックを形成する方法をいい、このプロセスを同様にして継続し、得られたマルチブロックコポリマーにさらなるアミノ酸ブロックを導入してもよい。

本明細書において用いる場合、「マルチブロックコポリマー」という用語は、１つの合成ポリマー部分および２つ以上のポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーをいう。このようなマルチブロックコポリマーとしては、式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”を有するものが挙げられ、ここでＷは合成のポリマー部分であり、かつＸおよびＸ’はポリ（アミノ酸）鎖または「アミノ酸ブロック」である。特定の実施形態では、本発明のマルチブロックコポリマーは、トリブロックコポリマーである。本明細書において用いる場合、１つ以上のアミノ酸ブロックは、「混合されたブロック」であってもよく、これは、これらのブロックがアミノ酸モノマーの混合物を含んでもよく、それによって本発明のマルチブロックコポリマーが作製されることを意味する。ある実施形態では、本発明のマルチブロックコポリマーは、混合アミノ酸ブロックを含み、かつテトラブロックコポリマーである。

本明細書において用いる場合、「トリブロックコポリマー」という用語は、合成ポリマー部分および２つのポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーを指す。

本明細書において用いる場合、「テトラブロックコポリマー」という用語は、１つの合成ポリマー部分および２つのポリ（アミノ酸）部分のいずれかを含むポリマーを指し、ここで１つのポリ（アミノ酸）部分とは、１つの合成ポリマー部分および３つのポリ（アミノ酸）部分を含む混合ブロックまたはポリマーである。

本明細書において用いる場合、「内部コア」という用語は、本発明のミセルに適用する場合、第二（すなわち、末端）ポリ（アミノ酸）ブロックによって形成されるミセルの中心を指す。本発明によれば、この内部コアは、架橋されていない。実例として、上記のような式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”のトリブロックポリマーでは、内部コアは、Ｘ”ブロックに相当する。Ｘ”ブロックは混合されたブロックであってもよいと考えられる。

本明細書において用いる場合、「外側コア」という用語は、本発明のミセルに適用される場合、第一のポリ（アミノ酸）ブロックによって形成される層をいう。その外部コアは、内部コアと親水性シェルとの間にある。本発明によれば、その外部コアは、架橋可能であるか、または架橋されている。実例として、上記のような式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”のトリブロックポリマーでは、この外部コアは、Ｘ’ブロックに相当する。Ｘ’ブロックは混合されたブロックであってもよいと考えられる。

本明細書において用いる場合、「薬物ロードされた、薬物充填された」および「カプセル化された」という用語、ならびにその派生語は交換可能に用いられる。本発明によれば、「薬物ロードされた」ミセルとは、そのミセルのコア内に配置された、薬物、または治療剤を有するミセルをいう。これはまた、ミセル内に「カプセル化」されている薬物、または治療剤とも呼ばれる。

本明細書において用いる場合、「ポリマー親水性ブロック」という用語は、ポリ（アミノ酸）ではなく、かつ天然には親水性であるポリマーを指す。このような親水性ポリマーは当該分野で周知であって、これにはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ、ポリエチレングリコール、またはＰＥＧとも呼ばれる）およびその誘導体、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）およびその誘導体、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、およびその誘導体、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、およびその誘導体、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、およびその誘導体、およびＮ−（２−ヒドロキシプロポイル）メタクリルアミド（ＨＭＰＡ）のポリマーおよびその誘導体が挙げられる。

本明細書で用いる場合、「ポリ（アミノ酸）」または「アミノ酸ブロック」という用語は、各モノマーがアミノ酸単位である共有結合されたアミノ酸鎖をいう。このようなアミノ酸単位としては、天然および非天然のアミノ酸が挙げられる。特定の実施形態において、各アミノ酸単位は、Ｌ−配置である。このようなポリ（アミノ酸）としては、適当に保護された官能基を有するものが挙げられる。例えば、アミノ酸モノマーは、必要な場合、適切なヒドロキシル保護基または適切なアミン保護基により必要に応じて保護されているヒドロキシルまたはアミノ部分を有するものであってもよい。このような適切なヒドロキシル保護基および適切なアミン保護基は、本明細書において以下により詳細に記載する。本明細書で用いる場合、アミノ酸ブロックは、１つ以上のモノマーまたは１組の２種類以上のモノマーを含むものである。特定の実施形態において、アミノ酸ブロックは、ブロック全体が親水性となるような１つ以上のモノマーを含む。他の実施形態において、アミノ酸ブロックは、ブロック全体が疎水性となるような１つ以上のモノマーを含む。さらに他の実施形態において、本発明のアミノ酸ブロックは、ランダムアミノ酸ブロック（すなわちアミノ酸残基の混合物を含むブロック）を含む。

本明細書で用いる場合、「天然アミノ酸側鎖基」という用語は、タンパク質において天然に存在する任意の２０種類のアミノ酸の側鎖基をいう。このような天然アミノ酸としては、無極性または疎水性のアミノ酸であるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリンが挙げられる。システインは、ある場合では無極性または疎水性に、また別の場合では極性に分類される。また、天然アミノ酸としては、極性または親水性アミノ酸、例えば、チロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸（電荷を有する場合はアスパラギン酸塩としても知られる）、グルタミン酸（電荷を有する場合はグルタミン酸塩としても知られる）、アスパラギンおよびグルタミンも挙げられる。ある種の極性または親水性のアミノ酸は、環境のｐＨ次第で荷電された側鎖を有する。このような荷電されたアミノ酸としては、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。当業者には、極性または親水性アミノ酸側鎖の保護により、アミノ酸が無極性となり得ることが認識されよう。例えば、適当に保護されたチロシンのヒドロキシル基により、ヒドロキシル基の保護のおかげでこのチロシン（ｔｙｒｏｉｎｅ）は無極性および疎水性となり得る。

本明細書で用いる場合、「非天然アミノ酸側鎖基」という句は、上記のようなタンパク質において天然に存在する２０種類のアミノ酸の一覧には含まれないアミノ酸をいう。このようなアミノ酸としては、この２０種類の天然に存在するアミノ酸のいずれかのＤ−異性体が挙げられる。また、非天然アミノ酸としては、ホモセリン、オルニチンおよびチロキシンも挙げられる。他の非天然アミノ酸側鎖は、当業者に周知であり、これには非天然脂肪族側鎖が挙げられる。他の非天然アミノ酸としては、修飾されたアミノ酸、例えば、Ｎ−アルキル化、環化、リン酸化、アセチル化、アミド化、アジジル化（ａｚｉｄｙｌａｔｅｄ）、標識されたものなどが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「リビング（ｌｉｖｉｎｇ）ポリマー鎖末端」という語句は、重合反応により生じる末端であって、さらなるモノマーまたは重合停止剤（ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）とさらに反応する能力を維持しているものをいう。

本明細書で用いる場合、「停止、終結」という用語は、末端基をポリマー鎖末端に、リビングポリマーと適切な化合物との反応によって結合させることをいう。あるいは、「停止」という用語は、末端基をポリマー鎖のアミンもしくはヒドロキシル末端またはその誘導体に結合させることをいう場合もある。

本明細書で用いる場合、「重合停止因子（ｐｏｌｙｍｅｒｒｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）」という用語は、「重合停止剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」という用語と互換的に用いられ、リビングポリマー鎖末端と反応し、末端基を有するポリマーをもたらす化合物をいう。あるいは、「重合停止因子」という用語は、ポリマー鎖のアミンもしくはヒドロキシル末端またはその誘導体と反応し、末端基を有するポリマーをもたらす化合物を指す場合もある。

本明細書で用いる場合、「重合開始因子」という用語は、ある化合物であって、それ自体またはそのアニオンもしくは遊離塩基型が所望のモノマーと、そのモノマーの重合をもたらす様式で反応する化合物を指す。ある特定の実施形態において、重合開始因子は、アルキレンオキシドと反応し、ポリアルキレンオキシドブロックをもたらす化合物である。他の実施形態において、重合開始因子は、本明細書に記載のアミン塩である。

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で用いる場合、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖または環状（縮合型、架橋型およびスピロ縮合多環式が挙げられる）であり得、かつ完全に飽和されたものであり得るか、または１つ以上の不飽和単位を含有するものであり得る炭化水素部分であって、芳香族ではないものを表す。特に記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。ある実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含む。好適な脂肪族基としては、限定されないが、線状または分枝鎖のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１つ以上を意味する。これには、窒素、イオウ、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基窒素の第４級化型；または複素環の置換可能な窒素、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合の＝Ｎ−、ピロリジニルの場合の−ＮＨ−、またはＮ−置換ピロリジニルの場合の＝Ｎ（Ｒ^†）−が挙げられる。

「不飽和」という用語は、本明細書で用いる場合、ある１部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

用語「アリール」は、単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようなより大きい部分の一部分として用いられ、合計５〜１４個の環内原子を有する単環式、二環式環式および三環式の環系であって、この系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系内の各環が３〜７個の環員を含むものをいう。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。

本明細書に記載のように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含む場合がある。一般に、「置換された」という用語は、「必要に応じて」という用語が前にあろうとなかろうと、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。特に記載のない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基の置換可能な各位置に適切な置換基を有するものであってもよく、任意の所与の構造において２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、この置換基は、位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で用いる場合、その生成、検出、特定の実施形態では、その回収、精製および本明細書に開示した目的の１つ以上についての使用を可能にする条件に供した場合、実質的に改変されない化合物をいう。

「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な１価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^Ｏ；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４ＣＨ（ＯＲ^Ｏ）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｐｈ（これはＲ^Ｏで置換されていてもよい）；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ（これはＲ^Ｏで置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ^Ｏで置換されていてもよい）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｏ _２；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｏ _２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｏ；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｏ _２；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^Ｏ _３；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｏ _２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｏ _２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ｏ；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｏ _２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（ＮＯＲ^Ｏ）Ｒ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＳＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^Ｏ；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｏ _２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｏ _２；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ；−Ｎ（ＯＲ^Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^Ｏ _２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ｏ _２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^Ｏ _２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｏ）_２；ＳｉＲ^Ｏ _３；−（Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；または−（Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２であり、式中、各Ｒ^Ｏは、以下に規定するように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、または上記の規定にかかわらず、Ｒ^Ｏの２つの独立した存在が、一緒になってそれらの介在原子（単数または複数）とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環式の環（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）を形成する。

Ｒ^Ｏ（またはＲ^Ｏの２つの独立した存在がそれらの介在原子とともに一緒になることによって形成された環）上の好適な１価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）Ｏ_０〜２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＲ^● _２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^● _３、−ＯＳｉＲ^● _３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●または−ＳＳＲ^●であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、かつ独立して、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。Ｒ^Ｏの飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２〜３Ｏ−またはＳ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２〜３Ｓ−が挙げられ、ここで、Ｒ^＊の各々の独立した存在は、水素、Ｃ_１〜６脂肪族（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の近傍の置換可能な炭素に結合される好適な２価の置換基としては、以下が挙げられる：−Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２〜３Ｏ−（式中、Ｒ^＊の各独立した存在は、水素、Ｃ_１〜６脂肪族（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい））、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環。「必要に応じて置換されている」基の近傍の置換可能なメチレン炭素に結合される適切な４価の置換基は、これを保有するメチレンで示す場合

で表されるヘキサカルボニル・二コバルト・クラスターである。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^● _２または−ＮＯ_２が挙げられ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。

「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ^†、−ＮＲ^† _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２もしくは−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ；式中、各Ｒ^†は、独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）、非置換の−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、または上記の規定にかかわらず、Ｒ^†の２つの独立した存在が一緒になってそれらの介在原子（単数または複数）とともに独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環式の環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^● _２またはＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ_１〜４−脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。

保護されたヒドロキシル基は当該分野で周知であり、これには、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は、参考として本明細書に援用される）に詳細に記載されたものが挙げられる。適当に保護されたヒドロキシル基の例としてはさらに、限定はされないが、エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル・アリルエーテル、エーテル、シリル・エーテル、アルキル・エーテル、アリールアルキル・エーテルおよびアルコキシアルキル・エーテルが挙げられる。好適なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルおよび安息香酸エステルが挙げられる。好適なエステルの具体例としては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル（ｂｅｎｙ）安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。好適な炭酸エステルの例としては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルの炭酸エステルが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。好適なアルキルエーテルの例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどが挙げられる。好適なアリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。

保護されたアミンは当該分野で周知であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適なモノ保護アミンとしてはさらに、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。好適なモノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。好適なジ保護アミンとしては、独立して、モノ保護アミンに関して上記のものから選択される２つの置換基で置換されたアミンが挙げられ、さらに、環状イミド、例えばフタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどが挙げられる。好適なジ保護アミンとしては、ピロールなど、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジンなどおよびアジドも挙げられる。

保護されたアルデヒドは当該分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適な保護されたアルデヒドとしては、さらに、限定されないが、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾン、イミンなどが挙げられる。このような基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、セミカルバゾンおよびその誘導体が挙げられる。

保護されたカルボン酸は当該分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適な保護されたカルボン酸としては、さらに、限定されないが、必要に応じて置換されているＣ_１〜６脂肪族エステル、必要に応じて置換されているアリールエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。このようなエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステル（ここで、各基は必要に応じて置換されている）が挙げられる。さらなる好適な保護されたカルボン酸としては、オキサゾリンおよびオルトエステルが挙げられる。

保護されたチオールは当該分野で周知であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適な保護されたチオールとしてはさらに、限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネートおよびチオカルバメートなどが挙げられる。このような基の例としては、限定されないが、２〜３例を挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジルおよび置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、ならびにトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられる。

「クラウンエーテル部分」とは、クラウンエーテルの遊離基（ラジカル）である。クラウンエーテルは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−の反復単位で構成される単環式ポリエーテルである。クラウンエーテルの例としては、１２−クラウン−４，１５−クラウン−５および１８−クラウン−６が挙げられる。

特に記載のない限り、本明細書で示す構造はまた、この構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに幾何異性体（または配座異性体））型；例えば、各不斉中心に対してＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことを意図する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。特に記載のない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載のない限り、本明細書で示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意図する。例えば、重水素もしくは三重水素（トリチウム）による水素の置換え、または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換え以外は、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、中性子散乱実験において、生物学的アッセイにおける解析用ツールまたはプローブとして有用である。

本明細書で用いる場合、「検出可能な部分」という用語は、「標識」という用語と互換的に用いられ、検出するのが可能な任意の部分（例えば、一次標識および二次標識）に関する。「検出可能な部分」または「標識」とは、検出可能な化合物の遊離基（ラジカル）である。

「一次」標識としては、放射性同位体含有部分（例えば、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓまたは^１４Ｃを含有する部分）、質量タグおよび蛍光標識が挙げられ、これは、さらなる修飾なしで検出され得るシグナル生成レポーター基である。

他の一次標識としては、放射性同位体（例えば、^１８Ｆ）を含有する分子または結合している放射性金属（例えば、^６２Ｃｕ）伴うリガンドを含むポジトロン放出断層撮影法に有用なものが挙げられる。他の実施形態において、一次標識は、磁気共鳴画像法のための造影剤、例えば、ガドリニウム、ガドリニウムキレートまたは酸化鉄（例えば、Ｆｅ_３Ｏ_４およびＦｅ_２Ｏ_３）粒子などである。同様に、半導体ナノ粒子（例えば、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、テルル化カドミウム）は、蛍光標識として有用である。他の金属ナノ粒子（例えば、コロイド状の金）もまた、一次標識としての機能を果たす。

「二次」標識としては、ビオチンまたはタンパク質抗原などの、検出可能なシグナルを生じるのに第２の化合物の存在を必要とする部分が挙げられる。例えば、ビオチン標識の場合、第２の化合物としては、ストレプトアビジン−酵素結合体を挙げることができる。抗原標識の場合、第２の化合物としては、抗体−酵素結合体を挙げることができる。さらに、ある種の蛍光基は、非放射性蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）の過程においてエネルギーを別の化合物または基に転移し、次いで、第２の化合物または基に、検出対象のシグナルを生成させることにより、二次標識としての機能を果たし得る。

特に記載のない限り、放射性同位体含有部分は、少なくとも１つの放射性同位体を含有する必要に応じて置換されている炭化水素基である。特に記載のない限り、放射性同位体含有部分は、１〜４０個の炭素原子および１個の放射性同位体を含有する。ある特定の実施形態において、放射性同位体含有部分は、１〜２０個の炭素原子および１つの放射性同位体を含有する。

「蛍光標識」、「蛍光基」、「蛍光化合物」、「蛍光色素」および「フルオロフォア」という用語は、本明細書で用いる場合、ある確定された励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する化合物または部分をいう。蛍光化合物の例としては、限定されないが、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ 色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ ７００、ＩＲＤ ８００）、ＪＯＥ、リサミン・ローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴン・グリーン４８８、オレゴン・グリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドール（Ｒｈｏｄｏｌ）グリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられる。

「質量タグ」という用語は、本明細書で用いる場合、その質量のおかげで、質量分析（ＭＳ）検出手法を用いて独自に検出できる任意の部分をいう。質量タグの例としては、エレクトロフォア（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグ、例えば、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノン、およびこれらの誘導体が挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例としては、限定されないが、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、ならびに種々の長さおよびモノマー組成の他の合成ポリマーが挙げられる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび電荷を有するもの（生体分子または合成化合物）の両方の多種多様な有機分子もまた、質量タグとして使用され得る。

「基質、基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）」という用語は、本明細書で用いる場合、ブロックコポリマーの官能化末端基が結合し得る任意の物質または高分子複合体をいう。一般に使用される基材の例としては、限定されないが、ガラス表面、シリカ表面、プラスチック表面、金属表面、金属系または化学系コーティングを含む表面、膜（例えば、ナイロン、ポリスルホン、シリカ）、マイクロビーズ（例えば、ラテックス、ポリスチレン、もしくは他のポリマー）、多孔性ポリマーマトリックス（例えば、ポリアクリルアミドゲル、多糖、ポリメタクリレート）、高分子複合体（例えば、タンパク質、多糖）が挙げられる。

３．例示的な実施形態の説明：
Ａ．クリック官能化標的基
上記のとおり、本発明は、クリック化学に適切な方式で官能化されている標的基を提供する。特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化Ｈｅｒ−２結合ペプチドを提供する。Ｈｅｒ−２は臨床的に確証されたレセプター標的であり、かつ脳腫瘍の２０〜３０％で過剰発現される（Ｓｔｅｒｎ Ｄ．Ｆ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，２（３），１７６，Ｆａｎｔｉｎ Ｖ．Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５（１５），６８９１）。Ｈｅｒ−２過剰発現は、細胞シグナル伝達経路の構成的な活性化をもたらし、これが細胞増殖および生存の増大を生じる。トラスツズマブのような全長抗体の力価のほとんどを保持するＨｅｒ−２−結合ペプチドが開発されている（すなわち、ハーセプチン）（Ｆａｎｔｉｎ Ｖ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５（１５），６８９１，Ｐａｒｋ Ｂ．Ｗ．ら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０００，１８（２），１９４，Ｋａｒａｓｓｅｖａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ．２００２，２１（４），２８７）。

特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：

のいずれか、またはその塩の化合物を提供し、
式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲは独立してアルキンまたはアジドである。

例示的なクリック官能化Ｈｅｒ−２結合ペプチドは下に説明される。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化Ｈｅｒ−２結合ペプチドは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化Ｈｅｒ−２結合ペプチドは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化Ｈｅｒ−２結合ペプチドは、その中にカプセル化された化学療法剤を有しているミセルに対して結合体化される。

特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化ｕＰＡＲアンタゴニストを提供する。ウロキナーゼ型のプラスミノーゲン・アクチベータ・レセプター（ｕＰＡＲ）は細胞運動性および侵襲において重要な役割を果たす膜貫通レセプターである（Ｍａｚａｒ Ａ．Ｐ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２００１，１２（５），３８７）。ｕＰＡＲはガンの治療における魅力的な標的である。なぜなら、ｕＰＡＲは多くのタイプのガンで過剰発現され、発現は通常、患者の予後が劣ることの指標であるからである（Ｆｏｅｋｅｎｓ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０（３），６３６）。実際、ｕＰＡＲに対する多くのアンタゴニスト、またはｕＰＡＲ自体が開発されており、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍増殖および転位を抑制することが示されている（Ｒｅｕｎｉｎｇ，Ｕ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９（１９），１５２９，Ｒｏｍｅｒ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０（１９），２３５９）。

特定の実施形態では、本発明は、下の式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、およびＩＩ−ｏの化合物：

またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである。

当業者は、ｕＰＡＲアンタゴニストがアミン末端で、またはカルボキシレート末端でクリック官能化され得ることを認識するであろう。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化ｕＰＡＲアンタゴニストは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ｕＰＡＲアンタゴニストは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ｕＰＡＲアンタゴニストは、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化ＣＸＣＲ４アンタゴニストを提供する。ＣＸＣＲ４はＨＩＶ進入のための共同レセプターとして特定されたケモカインレセプターである（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００３，２（７），５８１）。ＣＸＣＲ４はまた、Ｍｕｌｌｅｒおよび共同研究者らによって記載されたとおりほとんどの乳癌で過剰発現されることが見出されている（Ｍｕｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００１，４１０（６８２４），５０）。多数の低分子アンタゴニストがまた、ＣＸＣＲ４に対して開発されている（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００３，２（７），５８１，Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｌ．Ｏ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（１７），１４１５３，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，１（２１），３６５６，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，６（９），９８９，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，４（１２），２３５４）。ＣＸＣＲ４の他のインヒビター、例えば、短い干渉性ＲＮＡはまた、インビボで顕著な抗ガン活性を示しており、これによってＣＸＣＲ４はガン治療のための前臨床の標的として立証されている（Ｌａｐｔｅｖａ，Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２００５，１２（１），８４，Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４（１２），４３０２，Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５（３），９６７，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４（２３），８６０４）。

特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化葉酸塩標的基を提供する。この葉酸塩レセプターは、卵巣、結腸直腸および乳癌などの多くの上皮性のガンで過剰発現される（Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｃａｎｃｅｒ １９９４，７３（９），２４３２，Ｊｈａｖｅｒｉ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００４，３（１２），１５０５）。ガン細胞で高度に過剰発現されることに加えて、正常な細胞では発現はほとんどまたはまったく見られない（Ｅｌｎａｋａｔ，Ｈ．ら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４，５６（８），１０６７，Ｗｅｉｔｍａｎ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９２，５２（１２），３３９６）。葉酸塩に毒性がなく、かつ免疫原性でもないという特性のおかげで、これはガン細胞標的に優れたリガンドとなる。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：

のクリック官能化化合物、またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であって、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、式中Ｌは、ＲがＮ_３のとき、−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）−以外である。

特定の実施形態では、本発明のクリック官能化葉酸は、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化葉酸は、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化葉酸は、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニストを提供する。ＧＲＰ７８（グルコース調節タンパク質）は、タンパク質折り畳みおよび小胞輸送を調節するように機能する熱ショックタンパク質である（Ｋｉｍ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，４５（３１），９４３４）。正常細胞中の小胞体で発現されるが、これは、多くのガン細胞の表面で過剰発現される（Ｋｉｍ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，４５（３１），９４３４，Ａｒａｐ，Ｍ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４，６（３），２７５，Ｌｉｕ，Ｙ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００７）。２つの群は、インビトロおよびインビボでＧＲＰ７８を標的する独立して設計されたペプチドを有する（Ａｒａｐ，Ｍ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４，６（３），２７５，Ｌｉｕ，Ｙ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００７）。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａ〜ＩＶ−ｆ：

のクリック官能化ＧＲＰ７８標的基またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲは独立してアルキンまたはアジドである。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニストは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニストは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニストは、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

例示的なクリック官能化ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニストを下に示す。

ある実施形態では、本発明は、クリック官能化インテグリン結合ペプチドを提供する。他の実施形態では、本発明は、クリック官能化ＲＧＤペプチドを提供する。インテグリンは、細胞外基質に対する結合において機能する膜貫通レセプターである。インテグリンを介した基層への細胞の接着によって、細胞生存に必須である細胞シグナル伝達経路が誘導され；従って、インテグリン媒介性の結合の破壊は、ガンの治療のための理論的な診療行為である（Ｈｅｈｌｇａｎｓ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００７，１７７５（１），１６３）。ペプチドモチーフＲＧＤに基づく小型の直鎖または環状のペプチドは、優れたインテグリン結合を示している（Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８７，２３８（４８２６），４９１）。一実施形態では、直鎖および環状のＲＧＤペプチドは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。

特定の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、およびＶ−ｆ：

の化合物またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲは独立してアルキンまたはアジドである。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＲＧＤペプチドは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＲＧＤペプチドは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＲＧＤペプチドは、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、およびＶ−ｆの例示的な化合物は以下に示す。

ある実施形態では、本発明は、クリック−官能化黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチドを提供する。この黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター（ＬＨＲＨＲ）は、乳癌、卵巣癌および前立腺癌の細胞を含む多数のガンのタイプで過剰発現されることが見出された（Ｄｈａｒａｐ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５，１０２（３６），１２９６２）。ＬＨＲＨアンタゴニストペプチドは、合成されており、ガン細胞標的化に有効である（Ｄｈａｒａｐ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５，１０２（３６），１２９６２）。一実施形態では、ＬＨＲＨＲに対するペプチドアンタゴニストは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。

特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄおよびＶＩ−ｅ：

の化合物、またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であって、ここでＬの０〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲは独立してアルキンまたはアジドである。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＬＨＲＨアンタゴニストペプチドは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＬＨＲＨアンタゴニストペプチドは、ガンの腫瘍特異的標的のためのポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ＬＨＲＨアンタゴニストペプチドは、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、およびＶＩ−ｅの例示的な化合物は以下に示す。

ある実施形態では、本発明は、クリック官能化アミノペプチダーゼ標的ペプチドを提供する。アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）は、固形腫瘍の周囲の血管で優先的に発現される腫瘍特異的レセプターである。３つのアミノ酸ペプチド（ＮＧＲ）は、レセプターアミノペプチダーゼＮに結合した細胞結合モチーフであることが特定された（Ａｒａｐ，Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，２７９（５３４９），３７７，Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０（３），７２２）。ＮＧＲペプチドは、密接に関連するアミノペプチダーゼＡを標的する他のペプチドとともに（Ｍａｒｃｈｉｏ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４，５（２），１５１）ガン細胞の標的基である。

特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、およびＶＩＩ−ｄ：

の化合物、またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲは独立してアルキンまたはアジドである。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化アミノペプチダーゼ標的ペプチドは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化アミノペプチダーゼ標的ペプチドは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化ペプチド標的アミノペプチダーゼＮおよびＡは、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、およびＶＩＩ−ｄの例示的な化合物は以下に示す。

ある実施形態では、本発明は、クリック官能化細胞浸透性ペプチドを提供する。形質導入ドメインに基づく細胞浸透性ペプチド、例えば、ＨＩＶ−１Ｔａｔタンパク質由来のものは、治療性高分子の細胞内送達および薬物送達系を改善するための有望な候補である。ＨＩＶ−１Ｔａｔおよび他のタンパク質形質導入ドメインは、エネルギー依存性の方式で細胞の原形質膜を効率的に横切り、有効なエンドソーム回避を示し、細胞核に局在する（Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｍ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０００，２１，９９，Ｊｅａｎｇ，Ｋ．Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，２８８３７，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ １９８８，５５，１１７９）。ＨＩＶ−１ Ｔａｔの細胞内取り込みを担うドメインは、極めて塩基性の領域、アミノ酸残基４９〜５７（ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ）から構成される（Ｐｅｐｉｎｓｋｙ，Ｒ．Ｂ．ら、ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９４，１３，１０１１，Ｖｉｖｅ’ｓ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，１６０１０，Ｆａｗｅｌｌ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９４，９１，６６４）。ＨＩＶ−１ Ｔａｔの細胞内取り込みのための詳細な機構は推測のままであるが、ＨＩＶ ＴＡＴ ＰＴＤおよび他の陽イオン性ＰＴＤ類（例えば、オリゴアルギニンおよびペネトラチン）の結合は、インビトロで細胞に対する薬物送達系の透過性を劇的に増大することが示されている（Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，Ｖ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，８７８６，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｅ．Ｌ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００４，２１，３８９，Ｌｅｔｏｈａ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．２００３，１６（５），２７２）。一実施形態では、細胞浸透性ペプチドは、ガン細胞への取り込みを改善するためにポリマーミセルに結合体化される。

特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、およびＶＩＩＩ−ｆ：

の化合物、またはその塩を提供し、式中、各々のＬは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲは独立してアルキンまたはアジドである。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化細胞浸透性ペプチドは、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化細胞浸透性ペプチドは、ガンの腫瘍特異的標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化細胞浸透性ペプチドは、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅおよびＶＩＩＩ−ｆの例示的な化合物は以下に示される。

本明細書において用いる場合、本発明は、クリック化学のための官能化された標的基を提供する。ある実施形態では、このような官能化は、アジドまたはアルキン部分を含む。上記のとおり、標的基は、特定の細胞型で過剰発現されるレセプターに選択的に結合する能力を有している合成ペプチドを含む。本発明によるクリック官能化標的基として誘導体化に適切な例示的な標的基としては下の表１〜３１に示されるものが挙げられる。表１〜３１に示されるペプチド配列は、Ｎ末端からＣ末端に左から右に示されていることが理解されるであろう。ある配列が列になって複数のラインとなっている場合、各々のラインは、その上のラインの配列の続きであって、左から右である。ある実施形態では、表１〜３１に列挙されるペプチド配列は、直線配列の環化されたバリエーションである。

本発明によるクリック官能化標的基として誘導体化に適切なさらなる例示的な標的基としては、下の表３２〜３８に示されるものが挙げられる。一般にインビボで腫瘍を標的するために有用であることが示されている例示的なペプチドを表３２に列挙する。ある場合には、表３２〜３８に列挙されるペプチド配列は、直鎖配列の環化バリエーションである。

本発明によるクリック官能化標的基として誘導体化に適切なさらなる例示的な標的基としては、下の表３３〜３８に示されるものが挙げられる。腫瘍細胞上の特定のレセプターまたは特定の腫瘍型を標的するために潜在的に有用であることが示されている例示的なペプチドは表３３〜３８に列挙される。ある例では、表３３〜３８に列挙されるペプチド配列は、直鎖の配列の環化バリエーションである。

Ｌｕｐｏｌｄ ＳおよびＲｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｒ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００４；３（５）：５９７〜６０３
Ａｇｇａｒｗａｌ Ｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６，６６（１８）９１７１

Ｋａｒａｓｓｅｖａ Ｎ Ｊ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ ２００２；２１（４）：２８７〜９６

Ｋｉｍ Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔ ２００８ ２５，２０１。

当業者は、表１〜３８のペプチド配列が、アミノ末端で、またはカルボキシ末端でクリック官能化され得ることを認識する。

本明細書において用いる場合、表１〜３８は、合成ホーミングペプチド、すなわち、特定の組織、正常およびガンの両方にホーミングするペプチドの列挙を示す。このようなペプチドは、例えば、米国特許第６，５７６，２３９号、同第６，３０６，３６５号、同第６，３０３，５７３号、同第６，２９６，８３２号、同第６，２３２，２８７号、同第６，１８０，０８４号、同第６，１７４，６８７号、同第６，０６８，８２９号、同第５，６２２，６９９号、米国特許出願公開第２００１／００４６４９８号、同第２００２／００４１８９８号、同第２００３／０００８８１９号、同第２００３／００７７８２６、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０４０１７（国際公開第０３／０２０７５１号）において、およびＡｉｎａ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ ２００７，４（５），６３１によって記載されている。

当業者は、組織−ホーミングペプチドを特定および特徴付けるための方法を承知するであろう。例えば、Ａｒａｐ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，２７９（５３４９），３７７、Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ Ｒ．およびＲｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９６，３８０（６５７２），３６４、Ｒａｊｏｔｔｅ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９８，１０２（２），４３０、Ｌａａｋｋｏｎｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００２，８（７），７５１、Ｅｓｓｌｅｒ，Ｍ．およびＲｕｏｓｌａｈｔｉ Ｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２，９９（４），２２５２，Ｊｏｙｃｅ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００３，４（５），３９３，Ｍｏｎｔｅｔ Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ ２００６，１７（４），９０５，およびＨｏｆｆｍａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００３，４（５），３８３を参照のこと。

特定の実施形態では、本発明によるクリック官能化標的基は、ポリマーに結合体化される。特定の実施形態では、このポリマーはＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。他の実施形態では、本発明によるクリック官能化標的基は、標的基がホーミングする組織の標的のためにポリマーミセルに結合体化される。さらに他の実施形態では、本発明によるクリック官能化標的基は、その中に化学療法剤をカプセル化しているミセルに結合体化される。

上記されるとおり、本発明は、クリック化学のために適切な方式で官能化されている標的基を提供する。特定の実施形態では、この標的基は、オリゴペプチドである。ある実施形態では、クリック官能化部分は、あるクリック官能化カルボン酸とあるオリゴペプチドのＮ末端との反応によってオリゴペプチドに導入される。このようなクリック官能化カルボン酸としては限定はしないが、以下が挙げられる：

当業者は、このようなカルボン酸が、固相樹脂上でまたはペプチドが樹脂から切断された後、オリゴペプチドに導入されてもよいことを承知するであろう。このようなカップリング方法としては、限定はしないが以下が挙げられる：アミニウム／ホスホニウム系のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰまたはＨＡＴＵ／ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ／ＨＯＢｔの組み合わせ）、カルボジイミド系の試薬（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの組み合わせ）、クリック官能化カルボン酸の対称性無水物（カルボジイミド試薬との反応を通じて調製した）との反応、クリック官能化カルボン酸の活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、ペンタフルオロフェニル（ＯＰｆｐ））との反応、クリック官能化カルボン酸の酸塩化物または酸フッ化物誘導体の反応など。

別の実施形態では、クリック官能化部分は、オリゴペプチド側鎖上に存在する一級または二級アミンとのクリック官能化カルボン酸の反応によってオリゴペプチドに導入される。共通のアミン官能化アミノ酸としては、天然のアミノ酸、例えば、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。

一実施形態では、クリック官能化部分を、オリゴペプチドのＣ末端とのクリック官能化アミンの反応によってオリゴペプチドに導入する。このようなクリック官能化アミンとしては限定はしないが以下が挙げられる：

当業者は、ペプチドが樹脂から切断された後に、オリゴペプチドのＣ末端にこのようなアミンが導入され得ることを承知するであろう。このようなカップリング方法としては限定はしないが以下が挙げられる：アミニウム／ホスホニウム系のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰまたはＨＡＴＵ／ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ／ＨＯＢｔの組み合わせ）、カルボジイミド系の試薬（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの組み合わせ）、オリゴペプチドの活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、ペンタフルオロフェニル（ＯＰｆｐ））との反応、オリゴペプチドの酸塩化物または酸フッ化物の誘導体の反応など。

別の実施形態では、クリック官能化部分は、オリゴペプチド側鎖上に存在するカルボン酸とのクリック官能化アミンの反応によってオリゴペプチドに導入される。共通のカルボン酸官能化アミノ酸としては、天然のアミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。

さらに別の実施形態では、クリック準備部分を、オリゴペプチド骨格へのクリック官能化アミノ酸の組み込みを通じて導入する。このようなクリック官能化アミノ酸としては限定はしないが以下が挙げられる：

式中、Ｒ’は天然または天然でないアミノ酸側鎖基である。Ｌアミノ酸が上記されているが、Ｄアミノ酸またはラセミ混合物も用いられてもよいことが理解されるであろう。

ある実施形態では、固相化学のために適切に保護されるアミノ酸が導入される。このような保護されたアミノ酸としては限定はしないが以下が挙げられる：

式中、Ｒ’は天然または天然でないアミノ酸側鎖基であり、ＰＧは適切な保護基である。Ｌアミノ酸が上記されているが、Ｄアミノ酸またはラセミ混合物も用いられてもよいことが理解されるであろう。適切な保護基は、当該分野で公知であり、上記およびＧｒｅｅｎｅ（前出）によって記載されるものが挙げられる。ある実施形態では、ＰＧは酸（例えば、Ｂｏｃ）または塩基（例えば、Ｆｍｏｃ）不安定性の保護基である。当業者は、このようなアミノ酸が固相樹脂上の鎖伸長の間オリゴペプチドのＮ末端に導入され得ることを認識するであろう。このようなカップリング方法としては、限定はしないが以下が挙げられる：アミニウム／ホスホニウム系のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰまたはＨＡＴＵ／ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ／ＨＯＢｔの組み合わせ）、カルボジイミド系の試薬（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの組み合わせ）、クリック官能化アミノ酸の対称性無水物の調製（カルボジイミド試薬との反応を通じて調製された）、クリック官能化アミノ酸の活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、ペンタフルオロフェニル（ＯＰｆｐ））との反応、クリック官能化アミノ酸の酸塩化物または酸フッ化物の誘導体の反応など。

Ｂ．二機能性ＰＥＧ類
本明細書に記載されるとおり、提供された標的基は、適切に官能化されたＰＥＧに対して結合体化され得る。このような官能化されたＰＥＧ類は、米国特許出願公開第２００６／０２４００９２号、同第２００６／０１７２９１４号、同第２００６／０１４２５０６号、および同第２００８／００３５２４３号、国際公開ＷＯ０７／１２７４７３、ＷＯ０７／１２７４４０、およびＷＯ０６／８６３２５（各々の全体が参照によって本明細書に援用される）に詳細に記載される。

特定の実施形態では、本発明は、提供されたクリック官能化標的基と式Ａの化合物：

またはその塩との結合体化のための方法を提供し、式中：
ｎは１０〜２５００であり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｘ）_２、９〜３０員のクラウン・エーテル、または必要に応じて置換されている基であって、脂肪族、３〜８員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリールの環（窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している）、８〜１０員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環（窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している）、または検出可能な部分から選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、クリック化学に適切な部分であり；
各々のＸは独立してハロゲンであり；
各々のＲは独立してハロゲンであるか、あるいは脂肪族、または３〜８員の飽和、部分的不飽和、またはアリールの環（窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している）から選択されて必要に応じて置換され；かつ
Ｌ^１およびＬ^２は各々独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬ^１およびＬ^２の０〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
各々の−Ｃｙ−が独立して、必要に応じて置換されている３〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており、
、この方法は、以下の工程：
（ａ）式Ａの化合物を提供する工程と、
（ｂ）クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
（ｃ）この標的化合物に対して式Ａの化合物を、クリック化学を介して結合体化する工程と、を包含する。

ある実施形態では、前述の工程（ａ）〜（ｃ）によって、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３またはＡ−４：

の化合物が得られ、式中、この標的化合物は、本明細書に記載のものから選択され、各々のｎは１０〜２５００である。特定の実施形態では、各々のｎは独立して約２２５である。他の実施形態では、ｎは約２７０である。他の実施形態では、ｎは約３５０である。他の実施形態では、ｎは約１０〜約４０である。他の実施形態では、ｎは約４０〜約６０である。他の実施形態では、ｎは約６０〜約９０である。さらに他の実施形態では、ｎは約９０〜約１５０である。他の実施形態では、ｎは約１５０〜約２００である。さらに他の実施形態では、ｎは約２００〜約２５０である。他の実施形態では、ｎは約３００〜約３７５である。他の実施形態では、ｎは約４００〜約５００である。さらに他の実施形態では、ｎは約６５０〜約７５０である。特定の実施形態では、ｎは５０±１０から選択される。他の実施形態では、ｎは、８０±１０、１１５±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０または３４０±１０から選択される。

特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化標的基を提供し、このクリック官能化標的基は：

以外であって、式中各々のＲ^ａは独立して水素またはアセチルである。

表３９は、式：

を有する本発明の例示的な化合物を説明しており、
式中ｎ＝１０〜２５００である。

Ｃ．マルチブロックコポリマー
本明細書に記載されるとおり、提供される標的基はポリマーミセルに結合体化されてもよい。このようなポリマーミセルは、その全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０２４００９２号に詳細に記載される。

特定の実施形態では、本発明は、本発明のクリック官能化標的基を式Ｂ：

の化合物と結合体化するための方法を提供し、式中：
ｎは１０〜２５００であり；
ｍは０〜１０００であり；
ｍ’は１〜１０００であり；
Ｒ^ｘは架橋し得る、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり；
Ｒ^ｙは疎水性またはイオン性、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり；
Ｒ^１は−Ｚ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｙ）_ｐ（ＣＨ_２）_ｔＲ^３であり、式中：
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−であり；
各々のＹは独立して−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０〜１０であり；
ｔは０〜１０であり；かつ
Ｒ^３は−Ｎ_３またはアルキンであり；
Ｑは、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−は必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ^２ａは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、または−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４であって、ただし、Ｒ^１およびＲ^２ａのうちの１つがクリック化学に適切な部分であり；かつ各々のＲ^４が独立して、水素、脂肪族、５〜８員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの環から選択される必要に応じて置換されている基であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環、８〜１０員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している環、あるいは検出可能部分であるか、あるいは：
同じ窒素原子上の２つのＲ^４がこの窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有している環を形成し、
この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式Ｂの化合物を提供する工程と、
（ｂ）クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
（ｃ）この標的化合物に対して式Ｂの化合物をクリック化学を介して結合体化する工程と。

特定の実施形態では、式Ｂの化合物はトリブロックコポリマーであって、これは、ポリマーの親水性ブロック、ポリ（アミノ酸）ブロック、および混合されたランダムコポリマーブロックを含む。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物はさらに、架橋されたブロックまたは架橋可能なブロックを含み、ここでＲ^ｘは架橋し得る天然または非天然のアミノ酸側鎖基である（例えば、アスパラギン酸、ヒスチジン）。ある実施形態では、式Ｂの化合物は、トリブロックコポリマーを含み、これは、ポリマーの親水性ブロック、架橋されたブロックまたは架橋可能なポリ（アミノ酸）ブロック、および混合されたランダムコポリマーブロックを含む。いくつかの実施形態では、ｍは０であり、かつ式Ｂの化合物は、ジブロックコポリマーを含み、これは、親水性ブロック、および混合されたランダムコポリマーブロックを含む。このようなコポリマーおよびそのミセルを作製および用いる方法は、米国特許出願公開第２００６／０１４２５０６号、同第２００６／０１７２９１４号、および同第２００６／０２４００９２号に記載される。

特定の実施形態では、前述の工程（ａ）〜（ｃ）は、式Ｂ−１またはＢ−２：

の化合物を提供し、式中、この標的化合物は、本明細書に記載されるものから選択される。

表４０は、以下の式：

を有する本発明の例示的な化合物を示しており、式中、ｗ＝１５０〜４００、ｘ＝３〜３０、ｙ＝１〜５０、ｚ＝１〜５０であって、かつｐ＝ｙおよびｚの合計である。

表４１は、以下の式：

を有する本発明の例示的な化合物を示しており、式中、ｗ＝１５０〜４００、ｘ＝３〜３０、ｙ＝１〜５０、ｚ＝１〜５０であって、かつｐ＝ｙおよびｚの合計である。

表４２は、以下の式：

を有する本発明の例示的な化合物を示しており、式中、ｗ＝１５０〜４００、ｘ＝３〜３０、ｙ＝１〜５０、ｚ＝１〜５０であって、かつｐ＝ｙおよびｚの合計である。

表４３は、以下の式：

を有する本発明の例示的な化合物を示しており、式中、ｗ＝１５０〜４００、ｘ＝３〜３０、ｙ＝１〜５０、ｚ＝１〜５０であって、かつｐ＝ｙおよびｚの合計である。

表４４は、以下の式：

を有する本発明の例示的な化合物を示しており、式中、ｗ＝１５０〜４００、ｙ＝１〜５０、ｚ＝１〜５０であって、かつｐ＝ｙおよびｚの合計である。

表４５は、以下の式：

を有する本発明の例示的な化合物を示しており、式中、ｗ＝１５０〜４００、ｙ＝１〜５０、ｚ＝１〜５０であって、かつｐ＝ｙおよびｚの合計である。

本発明の化合物を提供するための一般的方法
二機能性のＰＥＧ類は、米国特許出願公開第２００６／０２４００９２号、同第２００６／０１７２９１４号、同第２００６／０１４２５０６号、および同第２００８／００３５２４３号、ならびに国際公開第ＷＯ０７／１２７４７３号、同第ＷＯ０７／１２７４４０号、および同第ＷＯ０６／８６３２５号（その各々の全体が参照によって本明細書に援用される）に従って調製される。本発明のマルチブロックコポリマーは、当業者に公知の方法、およびその全体が参照によって本明細書に援用される、２００６年１月４日出願の米国特許出願番号１１／３２５，０２０号に詳細に記載される方法によって調製される。一般には、このようなマルチブロックコポリマーは、末端アミン塩を有する親水性ポリマー上に１つ以上の環状アミノ酸モノマーを連続的に重合化することによって調製され、ここでこの重合化は、このアミン塩によって開始される。特定の実施形態では、この重合化は、環状アミノ酸モノマーの環開口重合化によって生じる。他の実施形態では、この環状アミノ酸モノマーは、アミノ酸ＮＣＡ、ラクタムまたはイミドである。

５．使用、方法および組成物
組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の標的基またはその薬学的に受容可能な誘導体に対して結合体化されたポリマーまたはポリマーミセル、および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、このような組成物は、このような組成物の必要な患者に対する投与のために処方される。他の実施形態では、本発明の組成物は、患者に対する経口投与のために処方される。ある実施形態では、本発明の組成物は、非経口投与のために処方される。

特定の実施形態では、提供される標的基に対して結合体化されたミセルは薬物をロードされる。本発明のこのような薬物ロードされたミセルは、任意の疾患を処置するために有用であり、ここではこの疾患の組織または細胞に対するこのミセルの標的化は、この薬物の送達のために有益である。特定の実施形態では、本発明の薬物ロードされたミセルは、ガンを処置するために有用である。従って、本発明の別の局面では、患者におけるガンを処置するための方法が提供され、この方法は患者に対して、ポリマーの親水性ブロックを含むマルチブロックコポリマー、必要に応じて架橋可能なまたは架橋されているポリ（アミノ酸ブロック）、および疎水性Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸ブロック）を投与する工程を包含し、これは、このミセルが薬物ロードされた内部コア、必要に応じて架橋可能なまたは架橋されている外部コア、および親水性シェルを有し、このミセルが化学療法剤をカプセル化するという点で特徴付けられる。

別の実施形態によれば、本発明は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ（角化棘細胞腫）、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌、頬腔および咽頭（口腔）の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、および白血病から選択される癌を処置する方法に関しており、この方法は、本発明によるミセルを投与する工程であって、このミセルがこのガンを処置するために適切な化学療法剤をカプセル化している工程を包含する。

Ｐ−糖タンパク質（多薬剤耐性タンパク質とも呼ばれるＰｇｐ）は、高等真核生物の原形質膜に見出され、この膜では、そのタンパク質は、疎水性分子のＡＴＰ加水分解−駆動輸出を担っている。動物においては、Ｐｇｐは環境トキシンの分泌、およびこのトキシンからの保護において重要な役割を果たしており；癌細胞の原形質膜で発現された場合、疎水性化学療法薬物が細胞内のそれらの標的に到達するのを妨げることによって、Ｐｇｐは化学療法の失敗をもたらしかねない。事実、Ｐｇｐは、疎水性化学療法薬物を腫瘍細胞から輸出することが公知である。一局面によれば、本発明は、疎水性化学療法薬物を癌細胞に送達するための方法であって、その化学療法薬物のＰｇｐ分泌を妨げるか、または減らしながら送達するための、その疎水性化学療法薬物をロードした本発明のマルチブロックポリマーを含む薬物ロードされたミセルを投与することを包含する方法を提供する。そのような疎水性化学療法薬物は当該分野で周知であり、これには本明細書中に記載されたものを含む。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるようなミセルであって、アバレリックス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）、アルデスロイキン、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン（Ａａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、生ＢＣＧ、ベバクジマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、フルオロウラシル、ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルステロン（Ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デニロイキン（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デクスラゾキサン（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン
フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキシサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ Ｓｏｄｉｕｍ）、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシル・マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のいずれか１つから選択される抗増殖性または化学療法剤をロードされたミセルを提供する。

応答性ナノベクターを用いてガン細胞に対して特異的に強力な細胞毒性剤の送達を標的することは、ガンの処置のための伝統的な低分子治療剤に依拠する何千人もの人々の幸福に対して明らかな影響を有するであろう。特定の実施形態では、本発明は、一般的な化学療法薬物、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、カンプトテシン（ＣＰＴ）、トポイソメラーゼＩインヒビター、またはパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）（微小管重合のインヒビター）のミセル−カプセル化型を提供する。

一局面によれば、本発明は、エキセメスタンス（アロマシン）、カンプトサル（イリノテカン）、エレンス（エピルビシン）、フェマラ（レトロゾール）、グリベック（メシル酸イマチニブ）、レンタロン（フォルメスタン）、シタドレン／オリメテン（アミノグルテチミド）、テモダール、プロスカー（Ｐｒｏｓｃａｒ）（フィナステリド）、ビアドール（ロイプロリド）、ネキサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（ソラフェニブ）、カイトリル（グラニセトロン）、タキソテール（ドセタキセル）、タキソール（パクリタキセル）、カイトリル（グラニセトロン）、ベサノイド（トレチノイン）、（レチンＡ）、ＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）、アリミデックス（アナストロゾール）、カソデックス／コスデックス（ビカルタミド）、ファスロデックス（フルベストラント）、イレッサ（ゲフィニチブ）、ノルバデックス、イスツバール、バロデックス（クエン酸タモキシフェン）、トムデックス（ラルチトレキセド）、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ロイスタチン（クラドリビン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、マイロターグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、アリムタ（ペメトレキセド）、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、リツキサン（リツキシマブ）、レブリミド（レナリドミド）、サロミド（サリドマイド）、アルケラン（メルファラン）、およびそれらの誘導体のうちのいずれか１つ以上から選択される疎水性薬物をロードされた、本明細書に記載のようなミセルを提供する。

本明細書において用いる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それと共に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルをいう。本発明の組成物中で用いてもよい薬学的に受容可能な担体、アジュバントまはたビヒクルとしては、限定はしないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェートのような緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和された植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪が挙げられる。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得るのにおける中間体として、有用な塩の調製に使用され得る。

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示された化合物のいずれかの塩基性窒素−含有基の四級化を想定する。水または−油−溶解性または−分散性の産物もそのような四級化によって得ることができる。

本発明の組成物は経口、非経口、吸入スプレーによって、局所に、直腸に、鼻に、口腔に、膣に、または移植されたリザーバーを介して投与してもよい。本明細書において用いる場合、「非経口」という用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。好ましくは、この組成物は経口、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性であってもまたは油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従って処方してもよい。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リングル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、慣習的に、溶媒または沈殿防止媒体として使用される。

この目的では、合成モノ−グリセリドまたはジ−グリセリドを含めたいずれの無刺激性の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油も使用できる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にそのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に受容可能な油がそうであるように、注射剤の調製で有用である。これらの油溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形の処方物中で通常使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様な分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎのような他の通常使用されるサーファクタント、および薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造で通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティの向上剤も処方の目的で用いてもよい。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、限定はしないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含めた、いずれかの経口的に許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合には、通常用いられる担体としてはラクトースおよびトウモロコシ澱粉が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も代表的には加えられる。カプセル型での経口投与では、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥したトウモロコシ澱粉が挙げられる。水性懸濁液が経口使用で必要とされる場合、有効成分は乳化および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、ある種の甘味剤、香味料または着色剤も添加してもよい。特定の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は腸溶コーティングされる。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座剤の形態で投与してもよい。これらは、この剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸では融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質としてはカカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、治療の標的が目、皮膚または下部腸管の病気を含めた、局所適用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合には、局所投与することもできる。適切な局所処方は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸座薬処方（前記参照）にて、または適切な浣腸処方にて行うことができる。局所−経皮パッチも用いてもよい。

局所適用では、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解させた活性な成分を含有する適切な軟膏中に処方してもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。別法として、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に処方してもよい。適切な担体としては、限定はしないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

眼科的使用では、薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調整の滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤の有無のいずれかにおける、等張のｐＨ調整の滅菌生理食塩水中の溶液として処方してもよい。別法として、眼科的使用では、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方してもよい。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は医薬処方の分野で周知の技術に従って調製して、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。

特定の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は経口投与のために処方される。

担体物質と組み合わせて、単一剤形の組成物を産生することができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の形態に依存して変化するであろう。好ましくは、この組成物は、これらの組成物を与えられている患者に対して、薬物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量を投与することができるように処方すべきである。

カプセル化された薬物で代表的に使用される投薬量が本発明によって考慮されることは認識されるであろう。特定の実施形態において、患者には本発明の薬物ロードされたミセルが投与され、ここでは、この薬物の用量は、代表的にはその薬物のために投与されるものと同等である。他の実施形態において、患者には本発明の薬物ロードされたミセルが投与され、ここでは、薬物の用量は、代表的にはその薬物のために投与されるよりも低い。

いずれかの特定の患者のための特別な投薬量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食餌、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断、および処置されている特定の病気の重症度を含めた種々の因子に依存するであろうことが理解される。組成物中の本発明の化合物の量は、この組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。

本明細書中に記載された発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明目的のためだけであって、決して本発明を制限するものとして解釈されるべきではないことは理解されるであろう。

クリック官能化糖類の一般的合成

葉酸塩の選択的官能化のためのスキーム

（実施例１）

アセチレン末端化ＧＲＧＤＳペプチドの合成−オリゴペプチド配列ＧＲＧＤＳは、バッチ式プロセスおよびペプチドカップリング剤ＨＢＴＵを用いて標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成に従って合成した。Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）を充填したワング樹脂（３．２ｇであって、０．６ｍｍｏｌ／ｇというローディング密度を有する）を炉乾のガラス・フリット反応管中に秤量して、３０ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて５〜１０分間膨潤させた。Ｆｍｏｃ基をＮ末端で、２５／７５溶液のピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）の添加によって、続いて３分間の窒素を用いた攪拌によって切断した。この樹脂をろ過して、新鮮なピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。２０分間の攪拌後、その樹脂をろ過して、ＤＭＦを用いて６回洗浄した。

２０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ（３．８５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．４８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．２６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。溶液が均一になったのち、ＤＩＰＥＡ（３．２８ｍＬ、１８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をただちに樹脂に加えた。次いで、この樹脂を１時間攪拌し、ろ過して、ＤＭＦを用いて（３回）洗浄した。ピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）の２５／７５溶液を添加し、その樹脂を３分間攪拌した。ろ過後、ピペリジン／ＤＭＦを再度、この樹脂に添加し、続いて２０分間攪拌した。次いで、その樹脂を、ＤＭＦを用いて（６回）洗浄した。上記のアミノ酸追加手順をＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、および第二単位のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨについて繰り返した。

第二のＧｌｙ単位の添加後、１５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で、４−ペンチン酸（０．９０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液が均一になった後、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を直ちに樹脂に添加した。次いで、その樹脂を１時間攪拌し、ろ過して、ＤＭＦを用いて（６回）洗浄した。ろ過後、その樹脂をＤＭＦ（６回）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（４回）を用いて洗浄して、残滓のＤＭＦを除いた。次いで、この樹脂を９５／２．５／２．５のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ／ＴＩＰＳ（３０ｍｌ）と３時間攪拌することによって、オリゴペプチドを切断した。濾液を清浄なフラスコに収集して、その樹脂を新鮮な切断溶液およびＤＣＭを用いて数回洗浄した。その溶液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、最小のＭｅＯＨに溶解した。オリゴペプチドをジエチルエーテルから沈殿させて、ろ過によって単離した。

（実施例２）

アセチレン末端化ＲＲＲＲＲＲＲＲペプチドの合成−オリゴペプチド配列ＲＲＲＲＲＲＲＲを、バッチ方式のプロセスおよびペプチドカップリング剤ＨＢＴＵを用いて標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成に従って合成した。Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）ロードされたワング樹脂（３．０ｇであって、０．６ｍｍｏｌ／ｇというローディング密度を有する）を炉乾のガラス・フリット反応管中に秤量して、３０ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて５〜１０分間膨潤させた。Ｆｍｏｃ基をＮ末端で、２５／７５溶液のピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）の添加によって、続いて３分間の窒素を用いた攪拌によって切断した。この樹脂をろ過して、新鮮なピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。２０分間の攪拌後、その樹脂をろ過して、ＤＭＦを用いて６回洗浄した。

２０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（５．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。溶液が均一になったのち、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をただちに樹脂に加えた。次いで、この樹脂を３０分間攪拌し、ろ過して、ＤＭＦを用いて（３回）洗浄した。ピペリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）の２５／７５溶液を添加し、その樹脂を３分間攪拌した。ろ過後、ピペリジン／ＤＭＦを再度、この樹脂に添加し、続いて２０分間攪拌した。次いで、その樹脂を、ＤＭＦを用いて（６回）洗浄した。上記のアミノ酸追加手順をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨの残りの６回のカップリングについて繰り返した。

８回目のＡｒｇ単位の添加後、１５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で、４−ペンチン酸（０．９０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液が均一になった後、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を直ちに樹脂に添加した。次いで、その樹脂を３０分間攪拌し、ろ過して、ＤＭＦを用いて（６回）洗浄した。ろ過後、その樹脂をＤＭＦ（６回）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（４回）を用いて洗浄して、残滓のＤＭＦを除いた。次いで、この樹脂を９５／２．５／２．５のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ／ＴＩＰＳ（３０ｍｌ）と３時間攪拌することによって、オリゴペプチドを切断した。濾液を清浄なフラスコに収集して、その樹脂を新鮮な切断溶液およびＤＣＭを用いて数回洗浄した。その溶液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、最小のＭｅＯＨに溶解した。オリゴペプチドをジエチルエーテルから沈殿させて、ろ過によって単離して、１．６ｇのオフホワイトの粉末を得た。

（実施例３）

「クリック」化学を介したＮ_３−ＰＥＧ８Ｋ−ｂ−ポリ（Ａｓｐ_１０）−ｂ−ポリ（Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）_２０）へのＧＲＧＤＳの結合体化。Ｎ_３−ＰＥＧ８Ｋ−ｂ−ポリ（Ａｓｐ_１０）−ｂ−ポリ（Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）_２０）（９６．０ｍｇ）、アルキン−ＧＲＧＤＳ（２．４ｍｇ）、ＣｕＳＯ_４（脱気された脱イオン水中の７０μＬの１０ｍＭのストック溶液）、アスコルビン酸ナトリウム（脱気された脱イオン水中の９３μＬの１５０ｍＭのストック溶液）、およびバソフェナントロリンジスルホン酸（脱気された脱イオン水中の７０μＬの３０ｍＭストック溶液）および０．５ｍＬの脱気した、脱イオン水を合わせて（その順序で）、室温でアルゴン下で２４時間攪拌した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物（ＥＤＴＡ，５０ｍｇ）を、この反応物に添加して、１時間攪拌させた。この反応産物を、脱イオン水に対して２回透析し（１０Ｋ ＭＷＣＯ膜）、凍結乾燥した。ＧＲＧＤＳ−官能化ＰＥＧ８Ｋ−ｂ−ポリ（Ａｓｐ_１０）−ｂ−ポリ（Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）_２０）を、毛羽立った白色粉末として回収した。

（実施例４）

「クリック」化学を介したＮ_３−ＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ポリ（ＤＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５−ｃｏ−ＬＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５）へのオリゴアルギニンの結合体化。Ｎ_３−ＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ポリ（ＤＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５−ｃｏ−ＬＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５）（３３．０ｍｇ，１．８μｍｏｌ）、アルキン−オリゴアルギニン（脱イオン水中８．３ｍｇ／ｍＬのストック溶液の０．５ｍＬ、１．８μｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（脱イオン水中９４．６ｍｇ／Ｌのストック溶液の０．５ｍＬ、０．１９μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６．２ｍｇ、８２μｍｏｌ）、およびイオン性ベンズイミダゾールリガンド（ＢｉｍＣ４Ａ）_３（脱イオン水中１ｍｇ／ｍＬのストック水溶液の０．２５ｍＬ、０．３５μｍｏｌ）および０．５ｍＬの脱イオン水を合わせて（その順序で）、室温で２４時間攪拌した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ、６．８ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）を、この反応物に添加して、１時間攪拌させた。この反応産物を、脱イオン水に対して２回透析し（１０Ｋ ＭＷＣＯ膜）、凍結乾燥した。オリゴヌクレオチド官能化ＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ポリ（ＤＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５−ｃｏ−ＬＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５）を、毛羽立った白色粉末として回収した（２３ｍｇ、収率＝６２％）。（ＢｉｍＣ４Ａ）_３のさらなる詳細については、Ｒｏｄｉｏｎｏｖら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１２６９６を参照のこと。

（実施例５）

「クリック」化学を介したＮ_３−ＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ポリ（ＤＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５−ｃｏ−ＬＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５）への４−メチルクマリンの結合体化。Ｎ_３−ＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ポリ（ＤＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５−ｃｏ−ＬＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５）（３３．０ｍｇ，１．８μｍｏｌ）、アセチレン−官能化、４−メチルクマリン（^ｔＢｕＯＨ中の０．７ｍｇ／ｍＬのストック溶液の０．５ｍＬ、１．９μｍｏｌ）ＣｕＳＯ_４（脱イオン水中９４．６ｍｇ／Ｌのストック溶液の０．５ｍＬ、０．１９μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６．２ｍｇ、８２μｍｏｌ）、（ＢｉｍＣ４Ａ）_３（脱イオン水中１ｍｇ／ｍＬのストック水溶液の０．２５ｍＬ、０．３５μｍｏｌ）および０．５ｍＬの脱イオン水を合わせて（その順序で）、室温で２４時間攪拌した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ、６．８ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）を、この反応物に添加して、１時間攪拌させた。この反応産物を、脱イオン水に対して２回透析し（１０Ｋ ＭＷＣＯ膜）、凍結乾燥した。クマリン官能化ＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ポリ（ＤＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５−ｃｏ−ＬＧｌｕ（Ｂｚｌ）_１５）を、毛羽立った白色粉末として回収した（２３ｍｇ、収率＝６２％）。

本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実験は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更してもよい。従って、本発明の範囲は、例として示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
クリック官能化標的基であって、ただし該クリック官能化標的基は：

でなく、
式中、各々のＲ ^ａ が独立して水素またはアセチルである、クリック官能化標的基。
（項目２）
前記標的基が、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ｕＰＡＲアンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＧＲＰ７８アンタゴニストペプチド、ＲＧＤペプチド、ＬＨＲＨアンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）標的ペプチド、および細胞浸透性ペプチドからなる群より選択される、項目１に記載のクリック官能化標的基。
（項目３）
前記標的基が、脳ホーミングペプチド、腎臓ホーミングペプチド、心臓ホーミングペプチド、腸ホーミングペプチド、インテグリンホーミングペプチド、ＲＧＤ−結合性決定基、血管原性腫瘍内皮ホーミングペプチド、卵巣ホーミングペプチド、子宮ホーミングペプチド、精子ホーミングペプチド、ミクログリアホーミングペプチド、滑膜ホーミングペプチド、尿路上皮ホーミングペプチド、前立腺ホーミングペプチド、肺ホーミングペプチド、皮膚ホーミングペプチド、網膜ホーミングペプチド、膵臓ホーミングペプチド、肝臓ホーミングペプチド、リンパ節ホーミングペプチド、副腎ホーミングペプチド、甲状腺ホーミングペプチド、膀胱ホーミングペプチド、胸部ホーミングペプチド、神経芽細胞腫ホーミングペプチド、リンパ腫ホーミングペプチド、筋肉ホーミングペプチド、創傷脈管構造ホーミングペプチド、脂肪組織ホーミングペプチド、抗ウイルスペプチド、融合性ペプチド、腫瘍ホーミングペプチド、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）ホーミングペプチド、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド、ＨＥＲ−２ホーミングペプチド、大腸癌ホーミングペプチド、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド、およびＣＸＣＲ４ホーミングペプチドからなる群より選択される、項目１に記載のクリック官能化標的基。
（項目４）
前記標的基が配列番号１〜８２５からなる群より選択される、項目３に記載のクリック官能化標的基。
（項目５）
前記クリック官能化標的基が、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：
のいずれか、またはその塩であり、
式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ
−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、
項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目６）
前記クリック官能化標的基が以下：
から選択される、項目５に記載のクリック官能化標的基。
（項目７）
前記クリック官能化標的基が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、またはＩＩ−ｏ：

のいずれかまたはその塩であり、
式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ
−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、
項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目８）
前記クリック官能化標的基が、式ＩＩＩ：

またはその塩であり、
式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ
−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドであり、ただしＲがＮ _３ であるとき、Ｌは−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ）−ではない、項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目９）
前記クリック官能化標的基が、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、またはＩＶ−ｆ：

のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目１０）
前記クリック官能化標的基が：

から選択される、項目９に記載のクリック官能化標的基。
（項目１１）
前記クリック官能化標的基が、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、またはＶ−ｆ：

のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目１２）
前記クリック官能化標的基が：

から選択される、項目１１に記載のクリック官能化標的基。
（項目１３）
前記クリック官能化標的基が、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄまたはＶＩ−ｅ：

のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目１４）
前記クリック官能化標的基が：

から選択される、項目１３に記載のクリック官能化標的基。
（項目１５）
前記クリック官能化標的基が、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、またはＶＩＩ−ｄ：
のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目１６）
前記クリック官能化標的基が：

から選択される、項目１５に記載のクリック官能化標的基。
（項目１７）
前記クリック官能化標的基が、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩ
Ｉ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、またはＶＩＩＩ−ｆ：

のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、項目２に記載のクリック官能化標的基。
（項目１８）
前記クリック官能化標的基が：
から選択される、項目１７に記載のクリック官能化標的基。
（項目１９）
前記クリック官能化標的基が、ポリマーに結合体化されている、項目１に記載のクリック官能化標的基。
（項目２０）
前記ポリマーがＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである、項目１９に記載のクリック官能化標的基。
（項目２１）
前記クリック官能化標的基がポリマーミセルに結合体化される、項目１に記載のクリック官能化標的基。
（項目２２）
前記ミセルがその中にカプセル化されている治療剤を有しており、該治療剤がタンパク質、ウイルス、ＤＮＡプラスミド、オリゴヌクレオチド、薬物、色素または一次もしくは二次標識から選択される、項目２１に記載のクリック官能化標的基。
（項目２３）
前記薬物が、アバレリックス、アルデスロイキン、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、アバスチン、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキシサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシル・マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される化学療法剤である、項目２２に記載のクリック官能化標的基。
（項目２４）
前記薬物が、エキセメスタンス（アロマシン）、カンプトサル（イリノテカン）、エレンス（エピルビシン）、フェマラ（レトロゾール）、グリベック（メシル酸イマチニブ）、レンタロン（フォルメスタン）、シタドレン／オリメテン（アミノグルテチミド）、テモダール、プロスカー（フィナステリド）、ビアドール（ロイプロリド）、ネキサバール（ソラフェニブ）、カイトリル（グラニセトロン）、タキソテール（ドセタキセル）、タキソール（パクリタキセル）、カイトリル（グラニセトロン）、ベサノイド（トレチノイン）（レチンＡ）、ＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）、アリミデックス（アナストロゾール）、カソデックス／コスデックス（ビカルタミド）、ファスロデックス（フルベストラント）、イレッサ（ゲフィニチブ）、ノルバデックス、イスツバール、バロデックス（クエン酸タモキシフェン）、トムデックス（ラルチトレキセド）、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ロイスタチン（クラドリビン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、マイロターグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、アリムタ（ペメトレキセド）、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、リツキサン（リツキシマブ）、レブリミド（レナリドミド）、サロミド（サリドマイド）、アルケラン（メルファラン）、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疎水性の化学療法剤である、項目２２に記載のクリック官能化標的基。
（項目２５）
クリック官能化標的基と式Ａの化合物：

またはその塩とを結合体化するための方法であって、式中：
ｎは１０〜２５００であり；
Ｒ ^１ およびＲ ^２ は各々独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ _２ 、ＣＮ、Ｎ _３ 、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ） _２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ） _２ 、−Ｐ（Ｏ）（Ｘ） _２ 、９〜３０員のクラウン・エーテル、または必要に応じて置換されている基であって、脂肪族、３〜８員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環、８〜１０員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している環、または検出可能な部分から選択され、ただし、Ｒ ^１ およびＲ ^２ のうちの１つは、クリック化学に適切な部分であり；
各々のＸは独立してハロゲンであり；
各々のＲは独立してハロゲンであるか、あるいは必要に応じて置換されている、脂肪族、もしくは３〜８員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環から選択され；かつ
Ｌ ^１ およびＬ ^２ は各々独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬ ^１ およびＬ ^２ の０〜６個のメチレン単位
が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＲＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
各々の−Ｃｙ−が独立して必要に応じて置換されている３〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており、
以下の工程：
（ａ）式Ａの化合物を提供する工程と、
（ｂ）クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
（ｃ）該標的化合物に対して式Ａの該化合物をクリック化学を介して結合体化して、その結合体を形成する工程と、
を包含する、方法。
（項目２６）
前記結合体が、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３またはＡ−４：


の結合体である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
クリック官能化標的基と式Ｂの化合物：

とを結合体化するための方法であって、式中：
ｎは１０〜２５００であり；
ｍは０〜１０００であり；
ｍ’は１〜１０００であり；
Ｒ ^ｘ は架橋し得る、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり；
Ｒ ^ｙ は疎水性またはイオン性、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり；
Ｒ ^１ は−Ｚ（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｙ） _ｐ （ＣＨ _２ ） _ｔ Ｒ ^３ であり、式中：
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ _２ −であり；
各々のＹは独立して−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０〜１０であり；
ｔは０〜１０であり；かつ
Ｒ ^３ は−Ｎ _３ またはアルキンであり；
Ｑは、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素
鎖であり、ここでＱの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
−Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ ^２ａ は、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−Ｎ（Ｒ ^４ ） _２ 、−ＮＲ ^４ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４ 、−ＮＲ ^４ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ） _２ 、−ＮＲ ^４ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４ 、またはＮＲ ^４ ＳＯ _２ Ｒ ^４ であって、ただし、Ｒ ^１ およびＲ ^２ａ のうちの１つがクリック化学に適切な部分であり；かつ
各々のＲ ^４ が独立して、必要に応じて置換されている基であって、水素、脂肪族、５〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環、８〜１０員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している環、または検出可能部分から選択されるか、あるいは：
同じ窒素原子上の２つのＲ ^４ が該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有している環を形成し
以下の工程：
（ａ）式Ｂの化合物を提供する工程と、
（ｂ）クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
（ｃ）該標的化合物に対して式Ｂの化合物をクリック化学を介して結合体化して、その結合体を形成する工程と、
を包含する、方法。
（項目２８）
前記結合体が、式Ｂ−１またはＢ−２：


である、項目２７に記載の方法。

Claims (28)

1. クリック官能化標的基であって、ただし該クリック官能化標的基は：
   でなく、
   式中、各々のＲ^ａが独立して水素またはアセチルである、クリック官能化標的基。
2. クリック官能化官能基を含む、請求項１に記載のクリック官能化標的基。
3. 前記クリック官能基化官能基が、相補的アジド−保有分子および生体分子との［３＋２］環付加反応を受けることができるアセチレンまたはアセチレン誘導体、あるいは相補的アルキン−保有分子および生体分子との［３＋２］環付加反応を受けることができるアジドまたはアジド誘導体である、請求項２に記載のクリック官能化標的基。
4. 前記標的基が、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ｕＰＡＲアンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＧＲＰ７８アンタゴニストペプチド、ＲＧＤペプチド、ＬＨＲＨアンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）標的ペプチド、および細胞浸透性ペプチドからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のクリック官能化標的基。
5. 前記標的基が、脳ホーミングペプチド、腎臓ホーミングペプチド、心臓ホーミングペプチド、腸ホーミングペプチド、インテグリンホーミングペプチド、ＲＧＤ−結合性決定基、血管原性腫瘍内皮ホーミングペプチド、卵巣ホーミングペプチド、子宮ホーミングペプチド、精子ホーミングペプチド、ミクログリアホーミングペプチド、滑膜ホーミングペプチド、尿路上皮ホーミングペプチド、前立腺ホーミングペプチド、肺ホーミングペプチド、皮膚ホーミングペプチド、網膜ホーミングペプチド、膵臓ホーミングペプチド、肝臓ホーミングペプチド、リンパ節ホーミングペプチド、副腎ホーミングペプチド、甲状腺ホーミングペプチド、膀胱ホーミングペプチド、胸部ホーミングペプチド、神経芽細胞腫ホーミングペプチド、リンパ腫ホーミングペプチド、筋肉ホーミングペプチド、創傷脈管構造ホーミングペプチド、脂肪組織ホーミングペプチド、抗ウイルスペプチド、融合性ペプチド、腫瘍ホーミングペプチド、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）ホーミングペプチド、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド、ＨＥＲ−２ホーミングペプチド、大腸癌ホーミングペプチド、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド、およびＣＸＣＲ４ホーミングペプチドからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のクリック官能化標的基。
6. 前記標的基が配列番号１〜８２５からなる群より選択される、請求項５に記載のクリック官能化標的基。
7. 前記クリック官能化標的基が、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：
   のいずれか、またはその塩であり、
   式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ
   −、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
   −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
   各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、
   請求項４に記載のクリック官能化標的基。
8. 前記クリック官能化標的基が以下：
   から選択される、請求項７に記載のクリック官能化標的基。
9. 前記クリック官能化標的基が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、またはＩＩ−ｏ：
   のいずれかまたはその塩であり、
   式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ
   −、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
   −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
   各々のＲが独立してアルキンまたはアジドであるか、あるいは
   前記クリック官能化標的基が、式ＩＩＩ：
   またはその塩であり、
   式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ _１-１２ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ
   −、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
   −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
   各々のＲが独立してアルキンまたはアジドであり、ただしＲがＮ _３ であるとき、Ｌは−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ）−ではない、
   請求項４に記載のクリック官能化標的基。
10. 前記クリック官能化標的基が、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、またはＩＶ−ｆ：
    のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
    メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
    各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、請求項４に記載のクリック官能化標的基。
11. 前記クリック官能化標的基が：
    から選択される、請求項１０に記載のクリック官能化標的基。
12. 前記クリック官能化標的基が、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、またはＶ−ｆ：
    のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
    メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
    各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、請求項４に記載のクリック官能化標的基。
13. 前記クリック官能化標的基が：
    から選択される、請求項１２に記載のクリック官能化標的基。
14. 前記クリック官能化標的基が、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄまたはＶＩ−ｅ：
    のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
    各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、請求項４に記載のクリック官能化標的基。
15. 前記クリック官能化標的基が：
    から選択される、請求項１４に記載のクリック官能化標的基。
16. 前記クリック官能化標的基が、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、またはＶＩＩ−ｄ：
    のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
    メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
    各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、請求項４に記載のクリック官能化標的基。
17. 前記クリック官能化標的基が：
    から選択される、請求項１６に記載のクリック官能化標的基。
18. 前記クリック官能化標的基が、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、またはＶＩＩＩ−ｆ：
    のいずれかまたはその塩であり、式中、各々のＬが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬの０〜６個の
    メチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；かつ
    各々のＲが独立してアルキンまたはアジドである、請求項４に記載のクリック官能化標的基。
19. 前記クリック官能化標的基が：
    から選択される、請求項１８に記載のクリック官能化標的基。
20. 前記クリック官能化標的基が、ポリマーに結合体化されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のクリック官能化標的基。
21. 前記ポリマーがＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである、請求項２０に記載のクリック官能化標的基。
22. 前記クリック官能化標的基がポリマーミセルに結合体化される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のクリック官能化標的基。
23. 前記ミセルがその中にカプセル化されている治療剤を有しており、該治療剤がタンパク質、ウイルス、ＤＮＡプラスミド、オリゴヌクレオチド、薬物、色素または一次もしくは二次標識から選択される、請求項２２に記載のクリック官能化標的基。
24. 前記薬物が、アバレリックス、アルデスロイキン、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、アバスチン、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキシサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシル・マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される化学療法剤であるか、あるいは、
    前記薬物が、エキセメスタンス（アロマシン）、カンプトサル（イリノテカン）、エレンス（エピルビシン）、フェマラ（レトロゾール）、グリベック（メシル酸イマチニブ）、レンタロン（フォルメスタン）、シタドレン／オリメテン（アミノグルテチミド）、テモダール、プロスカー（フィナステリド）、ビアドール（ロイプロリド）、ネキサバール（ソラフェニブ）、カイトリル（グラニセトロン）、タキソテール（ドセタキセル）、タキソール（パクリタキセル）、カイトリル（グラニセトロン）、ベサノイド（トレチノイン）（レチンＡ）、ＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）、アリミデックス（アナストロゾール）、カソデックス／コスデックス（ビカルタミド）、ファスロデックス（フルベストラント）、イレッサ（ゲフィニチブ）、ノルバデックス、イスツバール、バロデックス（クエン酸タモキシフェン）、トムデックス（ラルチトレキセド）、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ロイスタチン（クラドリビン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、マイロターグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、アリムタ（ペメトレキセド）、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、リツキサン（リツキシマブ）、レブリミド（レナリドミド）、サロミド（サリドマイド）、アルケラン（メルファラン）、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疎水性の化学療法剤である、
    請求項２３に記載のクリック官能化標的基。
25. クリック官能化標的基と式Ａの化合物：
    またはその塩とを結合体化するための方法であって、式中：
    ｎは１０〜２５００であり；
    Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｘ）_２、９〜３０員のクラウン・エーテル、または必要に応じて置換されている基であって、脂肪族、３〜８員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環、８〜１０員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している環、または検出可能な部分から選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２のうちの１つは、クリック化学に適切な部分であり；
    各々のＸは独立してハロゲンであり；
    各々のＲは独立してハロゲンであるか、あるいは必要に応じて置換されている、脂肪族、もしくは３〜８員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環から選択され；かつ
    Ｌ^１およびＬ^２は各々独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素鎖であり、ここでＬ^１およびＬ^２の０〜６個のメチレン単位
    が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    各々の−Ｃｙ−が独立して必要に応じて置換されている３〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており、
    以下の工程：
    （ａ）式Ａの化合物を提供する工程と、
    （ｂ）クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
    （ｃ）該標的化合物に対して式Ａの該化合物をクリック化学を介して結合体化して、その結合体を形成する工程と、
    を包含する、方法。
26. 前記結合体が、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３またはＡ−４：
    の結合体である、請求項２５に記載の方法。
27. クリック官能化標的基と式Ｂの化合物：
    とを結合体化するための方法であって、式中：
    ｎは１０〜２５００であり；
    ｍは０〜１０００であり；
    ｍ’は１〜１０００であり；
    Ｒ^ｘは架橋し得る、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり；
    Ｒ^ｙは疎水性またはイオン性、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり；
    Ｒ^１は−Ｚ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｙ）_ｐ（ＣＨ_２）_ｔＲ^３であり、式中：
    Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−であり；
    各々のＹは独立して−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    ｐは０〜１０であり；
    ｔは０〜１０であり；かつ
    Ｒ^３は−Ｎ_３またはアルキンであり；
    Ｑは、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のＣ_１-１２炭化水素
    鎖であり、ここでＱの０〜６個のメチレン単位が独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：
    −Ｃｙ−が必要に応じて置換されている５〜８員の二価、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；
    Ｒ^２ａは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、またはＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４であって、ただし、Ｒ^１およびＲ^２ａのうちの１つがクリック化学に適切な部分であり；かつ
    各々のＲ^４が独立して、必要に応じて置換されている基であって、水素、脂肪族、５〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している環、８〜１０員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している環、または検出可能部分から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素原子上の２つのＲ^４が該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有している環を形成し
    以下の工程：
    （ａ）式Ｂの化合物を提供する工程と、
    （ｂ）クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
    （ｃ）該標的化合物に対して式Ｂの化合物をクリック化学を介して結合体化して、その結合体を形成する工程と、
    を包含する、方法。
28. 前記結合体が、式Ｂ−１またはＢ−２：
    である、請求項２７に記載の方法。