KR101288729B1 - 약물 전달용 중합체성 마이셀 - Google Patents

약물 전달용 중합체성 마이셀 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중합체 화학 분야에 관한 것으로 보다 구체적으로 다중블록 공중합체 및 이를 포함하는 마이셀에 관한 것이다.
Figure R1020077024561
약물 전달, 중합체, 마이셀, 내핵, 외핵, 껍질, 교차연결

Description

약물 전달용 중합체성 마이셀{Polymeric micelles for drug delivery}
본 출원은 2005년 4월 1일 출원된 미국 임시 출원 제 60/667,260호와 2005년 12월 1일에 출원된 60/741,780호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체내용은 본원에 참고로 통합된다.
본 출원은 중합체 화학 분야에 관한 것으로 보다 구체적으로 마이셀과 이의 용도에 관한 것이다.
신규 치료제의 개발은 다양한 질환으로 고생하는 환자의 생존율과 생명의 질을 급격하게 개선시켰다. 그러나, 이들 치료제의 성공율을 향상시키기 위해서는 약물 전달 혁신이 필요하다. 구체적으로, 치료제의 대사작용과 성급한 배설을 효과적으로 최소화하며 이들 치료제를 병든 세포로 특이적으로 전달함으로써 건강한 세포에의 독성을 감소시키는 전달 시스템이 여전히 필요하다.
합리적으로 디자인된 나노크기의 약물 담체, 또는 "나노벡터(nanovectors)"는 많은 생물학적 장벽을 극복하는 이의 본질적 능력에 기인하여 상기 목표를 달성하는데 전도유망한 접근을 제공한다. 더욱이, 이의 다관능기는 단일 전달 시스템에서 세포-표적군, 진단제, 및 다중 약물의 혼입을 허용한다. 관능적 양극성 블록 공중합체의 분자 합체에 의해 형성된 중합체 마이셀은 하나의 두드러진 형태의 다관 능기 나노벡터를 나타낸다.
중합체 마이셀은 다양한 약물(예, 작은 분자, 단백질 및 DNA/RNA 치료제)의 넓은 탑재, 다른 콜로이드성 담체(예, 리포좀)와 비교시의 이들의 개선된 생체내 안정성, 및 병든 조직 예컨대 고형 종양에서 향상된 투과 및 보유(EPR) 효과에 의해 수동적 축적을 허용하는 이들의 나노 크기에 기인하여 특별히 매력적이다. 적절한 표면 관능기를 사용함으로써, 중합체 마이셀은 병든 세포를 활성적으로 표적화하고 세포 통과에 도움을 줄 수 있는 투과 증진제와 세포 표적군으로 더 장식됨으로써 향상된 세포 특이적 전달을 결과시킨다.
자가 합체가 나노벡터의 상향식 설계를 위한 편리한 방법을 나타내는 반면, 중합체 마이셀의 합체를 구동하고 유지하는 힘은 농도 의존적이며 본래 가역적이다. 임상 적용에서, 중합체 마이셀이 투여 후 급속하게 희석되는 경우, 이 가역성은, 고농도의 마이셀-불안정화 혈액 성분(예, 단백질, 지질 및 인지질)과 함께 능동 또는 수동 표적화가 효과적으로 달성되기 전에 약물-탑재된 마이셀의 성급한 분해를 종종 이끈다. 세포-표적 전위에 완전히 도달하여 계획된 다관능기를 이용하기 위한 중합체 마이셀에서, 생체내 순환 시간은 향상되어야 한다. 투여후 희석에 아주 안정하며 생물학적 장애물(예, 세망내피계(RES) 흡착)을 피할 수 있고, 그리고 고형 종양과 같은 병든 조직에서 마주치는 생리적 환경에 응답하여 약물을 전달하는 약물 전달 비히클이 필요하다.
1. 일반적 설명:
나노생명기술은 생물, 화학, 물리 및 및 공학 과학을 망라하는 광범위한 복합 학문 분야이며, 나노 크기 단위로 생체물질을 설계하고 조작하는 것에 바쳐져 있다. 이러한 "나노장치"는 암과 같은 질병을 탐지, 진단 및 맞춤 치료할 수 있는 고도로 진보된 다관능 도구가 되도록 잠재력을 제공한다. 약물 전달의 경우, 나노크기의 치료 담체, 또는 "나노벡터"는 암 및 다른 병든 조직으로 화학치료제를 선택적으로 전달하는 잠재적으로 유망한 방법이다. 나노크기의 캡슐화 장치의 이점은 다양하다. 예컨대, 단일 분자 약물 또는 진단제와 비교시, "나노벡터"는 훨씬 많은 함량의 이러한 치료제를 수송할 수 있다. 나노크기 약물 전달 시스템은 생물학적 장애물을 보다 더 잘 피해 캡슐화된 치료제의 불활성화 또는 배출의 감소를 야기한다. 다관능성은 나노벡터의 흔한 특징으로, 이에 의해 다중 약물, 진단제, 및 표적군이 단일 시스템으로 패키징될 수 있다. 나노크기 약물 전달 시스템의 상향식 설계는 단일 분자 또는 중합체 단위의 정교한 자가 합체를 종종 수반하여 복잡한 다관능 장치를 창출한다.
중합체 마이셀은 친수성 및 소수성 부분 모두를 함유하는 중합체 사슬인 블록 공중합체의 수성 합체에 의해 형성된 일 유형의 나노벡터이다. 이들 구조는 중핵-껍질 형태 및 마이크론 이하 직경을 갖는 구형 입자로서 종종 존재한다. 이들의 크기 및 구조적 균일성은 바이러스 입자로의 인상적인 유사점을 수여하는데, 이는 완전한 전달 시스템의 천연판으로 세포 및 조직으로 고도로 효율적으로 전달할 수 있다. 바이러스의 나노 크기(대략 20 내지 400 나노미터 직경)는 몸체의 천연 방어 기작을 피하는 이들의 능력에 기여하는 한편, 바이러스 표면상의 단백질은 특이 세포의 감염과 고도로 선택적인 표적화를 가능케 한다. 바이러스 입자의 선택성과 회피함을 효과적으로 모방하는 블록 공중합체 마이셀과 같은 나노벡터의 설계는 약물 전달 연구의 주된 목표로 남아 있다. 중합체 마이셀은 블록 공중합체의 본래적 모듈 방식에 기인하여 실행가능한 대안예를 제시하며, 이는 마이셀 크기 및 표면 관능기의 상당한 조정을 제공한다. 특정 양태에서, 이하 상세히 기술하는 바의 본 발명의 마이셀은 약 20 내지 약 200 나노미터의 직경을 갖는다. 다른 양태에서, 이하 상세히 기술하는 바의 본 발명의 마이셀은 약 20 내지 약 250 나노미터의 직경을 갖는다.
중합체 마이셀 모듈 방식의 한 가지 이점은 중핵과 껍질 성분을 조정하는 능력이다. 이는 합체의 중핵이 다양한 치료제의 저장고로 작용할 수 있는 한편 친수성 껍질이 수성 합체에 용해도와 안정도를 부여하기 때문에 약물 전달에 특히 유용하다. 약물동력학적 견해에서, 약물 탑재된 마이셀의 분배는 약물 자체가 아니라 마이셀의 크기 및 표면 화학에 의해 크게 결정된다. 즉, 소수성 중핵을 보유하는 중합체 마이셀은 좋지 않은 수 용해도에 기인하여 이전에 보류되었던 잠재적인 작은 분자의 캡슐화를 위해 이용된다. 마이셀 중핵에서 소수성 화학치료제의 단리가 또한 암 세포에서 다중 약물 내성(MDR) 기전을 극복하기 위한 새로운 전략으로 제공되었다. 양이온으로 하전된 중핵 형성 블록을 지닌 중합체 마이셀은 플라즈미드 DNA 및 siRNA와 같은 생체분자를 캡슐화하기 위해 사용된다. 이런 유형의 치료제는 급속한 생체내 변성에 보통 민감하며, 중합체 마이셀에서 이들의 캡슐화는 이들의 생체분배 특성을 향상시켜 장래 임상적 성공을 이끈다.
임의 약물 전달 시스템 및 세포 반응 나노 벡터가 다뤄야 하는 다른 논의거리에 대한 한 가지 생물학적 장애물은 세망내피계에 의한 비특이적 흡착이다. RES는 세포 찌꺼기를 제거하기 위해 설계된 세포 숙주와 혈류로부터 외래 입자로 구성되어 있다. 바이러스와 마찬가지로, 합성 나노벡터는 이들의 크기 특성에 의해 RES 탐지를 피하기 더욱 쉽다. 또한, 폴리(에틸렌 글리콜)의 공유 결합은 작은 입자, 단백질, 및 나노입자 약물 담체의 옵소닌 작용(opsonization)과 비특이적 RES 흡착을 감소시키기 위해 통상적으로 사용된 방법이다. Harris, J. M.; Martin, N. E.; Modi, M. Clin . Pharmacokin. 2001, 40, 539-551; Bhadra, D.; Bhadra, S.; Jain, P.; Jain, N. K. Pharmazie 2002, 57, 5-29; Shenoy, D. B.; Amiji, M. A. Int . J. Pharm. 2005, 293, 261-270; 및 Torchilin, V. Adv . Drug . Del . Rev. 2002, 54, 235-252 참고.
PEG는 블록 공중합체 마이셀의 친수성 코로나 형성 분절에 대한 표준 선택이 되어왔으며, 수많은 연구가 마이셀 전달 시스템의 RES 흡착을 감소시키기 위한 이의 능력에 대해 뒷받침해주고 있다. Kwon, G.; Suwa, S.; Yokoyama, M.; Okano, T.; Sakurai, Y.; Kataoka, K. J. Cont . Rel 1994, 29, 17-23; Caliceti, P.; Veronese, F. M. Adv . Drug Del Rev. 2003, 55, 1261-1277; Ichikawa, K.; Hikita, T.; Maeda, N.; Takeuchi, Y.; Namba, Y.; Oku, N. Bio . Pharm . Bull. 2004, 27, 및 443-444 참고. PEG 사슬 길이를 맞추는 능력은 연구들이 순환 시간대와 RES 흡착이 PEG 블록의 길이에 의해 영향받음을 보여주었기 때문에 약물 담체 설계에서 수많은 이점을 제공한다. 일반적으로, 더 긴 PEG 사슬은 더 긴 순환 시간대와 향상된 비밀 성질을 야기한다. 5,000-20,000 Da에 이르는 PEG 분자량을 지닌 PEG-b-폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA) 마이셀의 체계적 연구에서, Langer와 이의 공동연구자들은 20,000 Da PEG 사슬로 코팅된 마이셀이 간 흡착에 가장 덜 민감함을 발견하였다. 5 시간의 순환 후, 30% 미만의 마이셀이 간에 축적하였다. Gref, R.; Minamitake, Y.; Peracchia, M. T.; Trubetskoy, V.; Torchilin, V.; Langer, R. Science 1994, 263, 1600-1603 참고.
나노벡터의 PEG화는 RES 흡착을 감소시키고 생체내 순환 수명을 연장하는 효과적인 방법인 반면, 콜로이드성 약물 담체의 궁극적 효과를 제한하는 다른 어려움이 존재한다. 한 가지 이러한 장애물은 이들의 자가 합체와 후속 생체내 안정도와 관련된다. 자가 합체는 나노벡터 설계의 편리한 상향식 접근을 나타낸다. 콜로이드성 약물 담체, 예컨대, 중합체 마이셀과 리포좀의 수성 합체를 구동하는 소수성 힘은 상대적으로 약하며, 이들 합체된 구조는 임계 마이셀 농도("CMC")로 알려진 한정된 농도 이하에서는 분해한다. 이들 시스템의 CMC 값은 약물 탑재된 콜로이드성 담체가 투여 후 혈류에서 희석되어 CMC(μM 이하) 아래의 농도에 급속히 도달하여 마이셀 분해를 초래하기 때문에 임상 적용에서 아주 중요하다. 또한, 혈액내 계면활성제 유사 성분들(예, 단백질, 지질 등)과의 비특이적 상호작용은 또한 약물 탑재된 마이셀을 탈안정화시키도록 작용한다. Savic, R.; Azzam, T.; Eisenberg, A.; Maysinger, D. Langmuir 2006, ASAP 논문 참고. 이들 현상들은 표적화된 영역 바깥에서 성급한 약물 방출을 종종 이끌어 약물 담체 및 세포-표적 전략을 비효과적이게 한다.
마이셀 약물 담체에 대한 상당한 양의 작업에도 불구하고, 희석에 대해 이들의 생체내 안정도를 향상시키기 위한 노력은 거의 없었다. 대부분의 경우, 양극성 블록 공중합체는 후-합체 교차연결 전략을 위한 관능기를 결여한다. Wooley와 이의 공동연구자들은 중합체 마이셀의 폴로(아크릴산) 코로나를 교차연결함으로써 껍질 교차연결된 나노입자를 형성함으로써 이 문제를 다루었다. Thurmond, K. B.; Huang, H. Y.; Clark, C. G.; Kowalewski, T.; Wooley, K. L. Coll . Surf . B. 1999, 16, 45- 54 참고. 공유 교차연결은 나노입자에 향상된 안정도를 제공하며 중핵 형성 블록이 교차연결 후 화학적으로 제거되기 때문에 증진된 치료제 탑재라는 부가적 이점을 제공한다. Zhang, Q.; Remsen, E. E.; Wooley, K. L. J Am . Chem . Soc. 2000, 722, 3642-3651 참고.
별개의 접근에서, Kataoka와 이의 공동연구자들은 디블록 중합체 마이셀의 중핵을 가역적으로 교차연결하는 방법을 개발하여 안정도를 향상시켰다. 예컨대, 화학치료 약물 시스플라틴(cisplatin)은 PEG-b-폴리(아스파르트산) 공중합체를 사용하여 캡슐화되어 마이셀 중핵에서 가역적인 화학 결합을 형성한다. Nishiyama, N,; Yokoyama, M.; Aoyagi, T.; Okano, T.; Sakurai, Y.; Kataoka, K. Langmuir 1999, 15, 377- 383. 마이셀은 역동적인 광 산란 연구에 의해 결정되는 바와 같이 희석에 안정적이며, 중핵-교차연결은 염소 이온의 존재에서 가역적이어서 중합체 마이셀의 분해와 시스플라틴의 방출을 결과시킨다. 그러나, 종양을 품는 생쥐를 사용한 생체내 연구는 시스플라틴 탑재된 마이셀의 현저히 빠른 붕괴를 보여주는데, 이는 간 및 비장에서 약물의 축적에 기인하였다. Nishiyama, N.; Kato, Y.; Sugiyama, Y.; Kataoka, K. Pharm . Res. 2001, 18, 1035-1041 참고. Kataoka 그룹은 또한 이황화물 화학을 이용하는 대안적인 중핵 교차연결 전략을 보고하였다. 이 경우, 시스테인 단위가 PEG-b-폴리(L-라이신) 공중합체의 라이신 부분으로 무작위 혼입되었고 안티센스 RNA를 캡슐화하기 위해 사용되었다. Kakizawa, Y.; Harada, A.; Kataoka, K. J. Am . Chem . Soc. 1999, 121, 11247-11248; 및 Kakizawa, Y.; Harada, A.; Kataoka, K. Biomacromolecules 2001, 2, 491-497 참고. 시스테인 측 쇄는 이황화물 교차연결된 RNA 탑재 마이셀을 형성하기 위해 중핵에서 후속적으로 산화되었다. 이들 마이셀은 글루타티온(GSH)의 존재에서 세포질에서 상당한 양으로 발견되는 환원제를 선택적으로 분해하여 치료제의 세포내 전달을 위한 효과적인 방법을 제공하는 것으로 보여졌다. 중합체 말단기, 예컨대, 메탈크릴레이트 및 자유 라디칼에 의해 교차연결된 올레핀 관능기를 사용하는 다른 중핵 교차연결 기술도 고안되었다. Iijima, M.; Nagasaki, Y.; Okada, T.; Kato, M.; Kataoka, K. Macromolecules 1999, 32, 1140-1146; 및 Tian, L.; Yam, L.; Wang, J. Z.; Tat, H.; Uhrich, K. E. J. Mat . Chem. 2004, 14, 2317-2324. 중핵 교차연결 접근의 한가지 눈에 띄는 단점은 마이셀 중핵내 자유 체적의 본래적 감소로, 이는 마이셀에 탑재하는 약물을 궁극적으로 제한한다.
Armes와 이의 공동연구자들은 폴리(에틸렌산화물)-블록-2-(디메틸아미노)에틸 메탈크릴레이트-블록-2-(디에틸아미노)메탈크릴레이트] 공중합체로부터 만들어진 마이셀의 외핵을 교차연결하기 위해 공유결합 화학을 사용하였다. 이관능기 교차연결제, 1,2-비스(2-요오드에톡시)에탄의 첨가는 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 블록을 효과적으로 교차연결하여 비가역적인 4차 암모늄 교차연결을 형성하는 것으로 보여졌다. Liu, S.; Weaver, J. V. M.; Tang, Y.; Billingham, N. C; Armes, S. P. Macromolecules, 2002, 35, 6121-6131 참고. McCormick과 이의 공동연구자들은 폴리(에틸렌산화물)-블록-[N,N-디메틸아크릴아미드)-stat-(N-아크릴옥시숙신이미드)]-블록-(JV-이소프로필아크릴아미드) 공중합체를 합성하였으며, 여기에서, N-아크릴옥시숙신이미드 단위는 시스타민과 반응하여 가역적인 이황화물 결합을 통해 마이셀의 외핵을 교차연결한다. Li, Y.; Lokitz, B. S.; Armes, S. P.; McCormick, C. L. Macromolecules 2006, ASAP 논문 참고.
이러한 당면한 문제를 다루고 질병과 싸우는 향상된 시스템을 개발하기 위해서, 본 출원은 순환시 희석에 안정하며, 병든 세포에서 더 효과적으로 축적할 수 있으며 병든 조직 및 세포에서 흔히 발견되는 환경 변화 범위에 응답하여 분해하는 "현명한" 약물 탑재된 중합체 마이셀의 설계와 합성을 기술한다.
특정 양태에서, 본 발명은 pH 7.4 (혈액)에서 소수성 또는 이온 치료제를 효과적으로 캡슐화하나 표적화된 5.0(엔도좀(endosomal) pH) 내지 6.8(세포외 종양 pH)에 이르는 산성 pH 값에서 약물을 분해 및 방출하는 교차연결된 마이셀을 제공한다. 또 다른 양태에서, pH 값은 4.0과 7.4 사이에 맞춰진다. 이들 pH 표적화된 나노벡터는 화학치료제의 암-특이적 전달을 급격히 향상시키고 잠재적 화학치료 약물에서 흔히 마주치는 해로운 부작용을 감소시킬 것이다. 또한, 일정 pH 값 범위를 교차하여 분해하도록 맞춰질 수 있는 화학의 이용은 이들 약물-탑재된 마이셀을 약물 내성이 된 고형 종양 및 악성 종양을 치료하는데 적용할 수 있도록 만든다.
본원에 기술된 pH-응답 블록 공중합체 및 중합체 마이셀은 모듈 방식과 다 관능기를 강조하며 설계되었다. 비록 독소루비신과 캠토테신의 캡슐화와 전달이 예시되었지만, 본 발명은 또한 기술 플랫폼을 제공하는 것으로 고려되며, 이리하여 다수의 나노벡터들이 폴리(아미노산) 유형 및 길이, 교차연결 화학 및 표면 표적화 관능기에서의 단순한 변경에 의해 설계되고 맞춰진다. 예컨대, siRNA 및 단백질 캡슐화를 위한 맞춤형 이온 블록을 지닌 중합체 마이셀, MRI 조영제(예, 철 및 가돌리늄 유도체)를 혼입하는 가역적인 금속 교차연결 전략, 및 약물, 투과 증진제 및 표적화군의 부착을 위한 반응성 표면 관능기를 지닌 마이셀의 적용을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 제공하며, 여기에서 마이셀은 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 한다. 중합체성 친수성 블록은 친수성 껍질에 대응하며, 교차연결된 폴리(아미노산 블록)은 교차연결된 외핵에 대응하며, 그리고 폴리(아미노산)블록은 내핵에 대응하는 것으로 이해될 것이다. 또 다른 일면에 따라, 본 발명은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 약물 탑재된 마이셀을 제공하며, 여기에서 마이셀은 약물 탑재된 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 한다.
2. 정의:
본 발명의 화합물들은 상기에서 일반적으로 기술된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 실시예, 하위 실시예 및 족들에 의해 더 예증된다. 본원에서 사용될 때, 달리 지적되지 않은 한 다음과 같은 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표 CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75번째 판에 따라 동정된다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고 통합된다.
본원에서 사용되는 "순차적 중합화"란 용어와 및 이의 변형은 첫 번째 단량체(예, NCA, 락탐, 또는 이미드)를 중합체로 혼입하여 아미노산 "블록"을 형성한 후, 두 번째 단량체(예, NCA, 락탐, 또는 이미드)를 반응에 가하여 두 번째 아미노산 블록을 형성하는 방법을 의미하는 것으로 이 과정은 유사한 방식으로 결과 만들어진 다중 블록 공중합체로 추가 아미노산 블록을 계속하여 도입할 수 있다.
본원에서 사용되는 "다중블록 공중합체"란 용어는 하나의 합성 중합체 부분과 두 개 이상의 폴리(아미노산) 부분을 포함하는 중합체를 일컫는다. 이러한 다중블록 공중합체들은 W-X'-X" 형식을 가진 것들을 포함하며, 여기에서 W는 합성 중합체 부분이고 X와 X'는 폴리(아미노산) 사슬 또는 "아미노산 블록"이다. 특정 양태에서, 본 발명의 다중블록 공중합체는 트리블록 공중합체이다. 본원에서 기술되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 블록은 "혼합된 블록"일 수 있으며 이는 이들 블록이 아미노산 단량체들의 혼합물을 함유할 수 있어서 본 발명의 다중블록 공중합체를 창출함을 의미한다. 일부 양태에서, 본 발명의 다중블록 공중합체는 혼합된 아미노산 블록을 포함하며 테트라블록 공중합체이다.
본원에서 사용되는 "트리블록 공중합체"란 용어는 하나의 합성 중합체 부분과 두 개의 폴리(아미노산) 부분을 포함하는 중합체를 일컫는다.
본원에서 사용되는 "테트라블록 공중합체"란 용어는 하나의 합성 중합체 부분과 두 개의 폴리(아미노산) 부분을 포함하는 중합체로서 여기에서 하나의 폴리(아미노산) 부분은 혼합 블록이거나 또는 하나의 합성 중합체 부분과 세 개의 폴리(아미노산) 부분을 포함하는 중합체를 일컫는다.
본원에서 사용되는 "내핵"이란 용어는 이 용어가 본 발명의 마이셀에 적용시 두 번째(즉, 터미널) 폴리(아미노산) 블록에 의해 형성된 마이셀의 중앙을 일컫는다. 본 발명에 따라, 내핵은 교차연결되지 않는다. 예시로써, 상기에서 기술된 바의 W-X'-X" 형태의 트리블록 중합체에서 내핵은 X" 블록에 대응한다. X" 블록은 혼합 블록일 수 있는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 "외핵"이란 용어는 이 용어가 본 발명의 마이셀에 적용시 첫 번째 폴리(아미노산) 블록에 의해 형성된 층을 일컫는다. 외핵은 내핵과 친수성 껍질 사이에 놓인다. 본 발명에 따라, 외핵은 교차연결가능하거나 교차연결된다. 예시로써, 상기에서 기술된 바의 W-X'-X" 형태의 트리블록 중합체에서 외핵은 X' 블록에 대응한다. X' 블록은 혼합 블록일 수 있는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 "약물 탑재(된)" 및 "캡슐화(된)" 용어와 이의 파생어는 교환가능하게 사용된다. 본 발명에 따라, "약물 탑재된" 마이셀은 마이셀의 중핵 내에 놓인 약물, 또는 치료제를 갖고 있는 마이셀을 일컫는다. 이는 약물 또는 치료제가 마이셀 내에 "캡슐화된" 것으로도 지칭한다.
본원에서 사용되는 "중합체성 친수성 블록"이란 용어는 폴리(아미노산)이 아닌 본래적으로 친수성인 중합체를 일컫는다. 그러한 친수성 중합체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 폴리에틸렌옥사이드(또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로도 지칭됨)와 이의 유도체, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)과 이의 유도체, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)와 이의 유도체, 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트)와 이의 유도체, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트)와 이의 유도체 및 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드(HMPA)의 중합체와 이의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "폴리(아미노산" 또는 "아미노산 블록"이란 용어는 공유결합으로 연결된 아미노산 사슬로서, 여기에서 각각의 단량체는 아미노산 단위를 일컫는다. 이러한 아미노산 단위는 천연 및 비천연 아미노산을 포함한다. 특정 양태에서, 각각의 아미노산 단위는 L-배위로 있다. 이러한 폴리(아미노산)은 적당히 보호된 관능기를 갖는 것들을 포함한다. 예컨대, 아미노산 단량체들은 적당한 하이드록실 보호군 또는 적당한 아민 보호군에 의해 적절하게 임의로 보호된 하이드록실 또는 아미노 성분을 가질 수 있다. 그러한 적당한 하이드록실 보호기와 적당한 아민 보호기는 본원에서 이하 더욱 상세히 기술된다. 본원에서 사용되는 아미노산 블록은 하나 이상의 단량체 또는 둘 이상의 단량체의 세트를 포함한다. 특정 양태에서, 아미노산 블록은 전체 블록이 친수성이도록 하는 하나 이상의 단량체를 포함한다. 다른 양태에서, 아미노산 블록은 전체 블록이 소수성이도록 하는 하나 이상의 단량체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 아미노산 블록은 무작위 아미노산 블록, 즉, 아미노산 잔기들의 혼합물을 포함하는 블록을 포함한다.
본원에서 사용되는 "천연 아미노산 측쇄기"란 표현은 단백질에 천연적으로 존재하는 20개의 아미노산 중 임의의 측쇄기를 일컫는다. 이러한 천연 아미노산은 비극성, 또는 소수성 아미노산, 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 및 프롤린을 포함한다. 시스테인은 때때로 비극성 또는 소수성으로 그리고 다른 경우에는 극성으로 분류되기도 한다. 천연 아미노산은 또한 극성 또는 친수성 아미노산, 예컨대, 타이로신, 세린, 트레오닌, 아스파르트산(하전시 아스파르테이트로도 알려짐), 아스파라긴, 및 글루타민을 포함한다. 일부 극성 또는 친수성 아미노산은 하전된 측쇄를 갖는다. 이러한 하전된 아미노산은 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성이게 함을 인식할 것이다. 예컨대, 적당하게 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록시기를 보호함에 의하여 그 타이로신을 비극성이며 소수성이게 할 수 있다.
본원에서 사용되는 "비천연 아미노산 측쇄기"란 표현은 상기에서 기술된 단백질에 천연적으로 존재하는 20개의 아미노산 리스트에 포함되지 않은 아미노산을 일컫는다. 그러한 아미노산은 20개의 천연적으로 존재하는 아미노산 중 임의의 D-이성질체를 포함한다. 비천연 아미노산은 또한 호모세린, 오르니틴, 및 타이록신을 포함한다. 다른 비천연 아미노산 측쇄도 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 이는 비천연 지방족 측쇄를 포함한다. 다른 비천연 아미노산은 N-알킬화, 고리화, 인산화, 아세틸화, 아미드화, 아지딜화, 표지화된 것들을 포함하는 변형된 아미노산을 포함한다.
본원에서 사용되는 "살아있는 중합체 사슬 말단"이란 표현은 추가 단량체 또는 중합 종결인자와 더 반응할 수 있는 능력을 유지하는 중합 반응으로부터 결과된 터미널을 일컫는다.
본원에서 사용되는 "종결"이란 용어는 살아있는 중합체와 적절한 화합물과의 반응에 의해 중합체 사슬 말단에 터미널기를 부착하는 것을 일컫는다. 대안적으로, "종결"이란 용어는 중합체 사슬의 아민 또는 하이드록실 말단 또는 이의 유도체에 터미널기를 부착하는 것을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "중합 종결인자"란 용어는 "중합 종결제"란 용어와 교환가능하게 사용되며, 살아있는 중합체 사슬 말단과 반응하여 중합체에 터미널기를 수여하는 화합물을 일컫는다. 대안적으로, "중합 종결인자"란 용어는 중합체 사슬의 아민 또는 하이드록실 말단 또는 이의 유도체와 반응하여 중합체에 터미널기를 수여하는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "중합 개시제"란 용어는 바람직한 단량체와 반응하여 그 단량체의 중합을 야기하는 화합물 또는 이의 음이온 또는 자유 염기 형태를 지칭한다. 특정 양태에서, 중합 개시제는 알킬렌 산화물과 반응하여 폴리알킬렌 산화물 블록을 제공하는 화합물이다. 다른 양태에서, 중합 개시제는 본원에서 기술되는 아민 염이다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족기"란 용어는 직쇄(즉, 비분지됨), 분지 또는 사이클릭(융합, 브리징(bridging) 및 스피로-융합(spiro-fused) 폴리사이클릭을 포함)일 수 있는 탄화수소 성분을 가리키며, 완전히 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있으나, 방향족은 아니다. 달리 지적되지 않는 한, 지방족기는 1-20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족기는 1-10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족기는 1-8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하며, 다른 양태에서 지방족기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 적당한 지방족기는 선형 또는 분지된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기 그리고 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 하이브리드를 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
"이종원자"란 용어는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘을 의미한다. 이는 임의 산화된 형태의 질소, 황, 인, 또는 실리콘; 4차(quaternized) 형태의 임의 염기성 질소;, 또는 3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서의 =N-, 피롤리디닐에서의 -NH-, 또는 N-치환 피롤리디닐에서의 =N(R†)-를 포함하는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소를 포함한다.
본원에서 사용되는 "불포화"란 용어는 어떤 성분이 하나 이상의 불포화 유닛을 가짐을 의미한다.
단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 성분의 부분으로 사용되는 "아릴"이란 용어는 총 5개 내지 14개의 고리 원소 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이며 시스템 내 각 고리는 세 개 내지 일곱 개의 고리 원소를 함유한다. "아릴"이란 용어는 "아릴 고리"란 용어와 교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 "임의로 치환된" 성분들을 함유할 수 있다. 일반적으로, "치환(된)"이란 용어는, "임의로"란 용어가 선행되건 아니건 간에, 지정된 성분의 하나 이상의 수소가 적당한 치환체에 의해 대체되어 있음을 의미한다. 달리 지적되지 않는 한, "임의로 치환(된)" 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적당한 치환체를 가질 수 있으며, 임의 주어진 구조에서 하나보다 많은 위치가 하나보다 많은, 규정된 기들로부터 선택되는 치환체로 선택될 수 있을 때, 치환체는 매 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 계획된 치환체의 조합은 바람직하게, 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물들의 형성을 결과시키는 것들이다. 본원에서 사용되는 "안정(한)"이란 용어는 이의 생산, 탐지, 및 특정 양태에서, 이의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 허용하는 조건에 처했을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 일컫는다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자상의 적당한 일가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -0-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(0)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-40C(0)R°; -OC(O)(CH2)O-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; - C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(N0R°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(0)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1 -4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1 -4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2로서, 여기에서 각각의 R°은 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며 독립적으로, 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 또는 상기 정의에도 불구하고, 두 개의 독립적인 R°은 게재 원자(들)와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 3-12 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하며, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°상의 적당한 일가 치환체(또는 게재 원자들과 함께 두 개의 독립 R°을 취함으로써 형성되는 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(haloR●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; - O(haloR●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR●2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, - C(O)SR●, -(C1 -4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 으로, 여기에서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "halo"가 선행되는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적당한 이가 치환체는 =0 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환(된)" 기의 포화 탄소 원자 상의 적당한 이가 치환체는 다음을 포함한다: =0, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, -NOR*, -O(C(R*2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-로서, 여기에서 각각의 독립적인 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 미치환된 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환(된)" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 이가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기에서 각각의 독립적인 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 미치환된 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환(된)" 기의 인접 치환가능한 메틸렌에 결합되는 적당한 4차 치환체는 이를 품는 메틸렌과 함께 도시될 때
Figure 112007076446615-pct00001
에 의해 표시되는 디코발트 헥사카보닐 클러스터이다.
R*의 지방족기 상의 적당한 치환체는 할로겐, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기에서 R●은 치환되지 않거나 또는 "halo"가 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환(된)" 기의 치환가능한 질소 상의 적당한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†으로; 여기에서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 미치환된 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 두 개의 독립적인 R†은 게재 원자(들)와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 미치환된 3-12 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족기 상의 적당한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기에서 R●은 치환되지 않거나 또는 "halo"가 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
보호된 하이드록실기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고 통합된다. 적당하게 보호된 하이드록실기의 예들로는 에스테르, 카보네이트, 설포네이트 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아르알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 더 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 적당한 에스테르의 예로는 포름산염, 아세테이트, 프로프리오네이트, 펜타노에이트, 크로토네이트, 및 벤조에이트를 포함한다. 적당한 에스테르의 구체적 예로는 포름산염, 포름산 벤조일, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세테이트), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 포함한다. 적당한 카보네이트의 예로는 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질 카보네이트를 포함한다. 적당한 실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 에테르, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 적당한 알킬 에테르의 예로는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 및 알릴 에테르 또는 이의 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피란-2-일 에테르와 같은 아세탈을 포함한다. 적당한 아릴 알킬 에테르의 예로는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4-피콜릴 에테르를 포함한다.
보호된 아민은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 Greene(1999)에 상세히 기술된 것들을 포함한다. 적당한 모노-보호된 아민은 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 더 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 적당한 모노-보호된 아미노 성분의 예들로는 t-부틸옥시카보닐아미노 (-NHBOC), 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노 (-NHAlloc), 벤질옥소카보닐아미노 (-NHCBZ), 알릴아미노, 벤질아미노 (-NHBn), 플루오레닐메틸카보닐 (-NHFmoc), 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, t-부틸디페닐실릴 등을 포함한다. 적당한 이가-보호된 아민은 일가-보호된 아민으로 상기 기술된 것들로부터 독립적으로 선택되는 두 개의 치환체로 치환되는 아민을 포함하며, 더 나아가 프탈리미드, 말레이미드, 숙신이미드 등과 같은 사이클릭 이미드를 더 포함한다. 적당한 이가-보호된 아민은 또한 피롤 등, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리딘 등 및 아지드를 포함한다.
보호된 알데하이드는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 Greene(1999)에 상세히 기술된 것들을 포함한다. 적당한 보호된 알데하이드는 비고리형 아세탈, 고리형 아세탈, 하이드라존, 이민 등을 더 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 기의 예들로는 디메틸 아세탈, 디에틸 아세탈, 디이소프로필 아세탈, 디벤질 아세탈, 비스(2-니트로벤질) 아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 세미카바존, 및 이의 유도체를 포함한다.
보호된 카복실산은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 Greene(1999)에 상세히 기술된 것들을 포함한다. 적당한 보호된 카복실산은 임의로 치환된 C1 -6 지방족 에스테르, 임의로 치환된 아릴 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아미드, 하이드라자이드 등을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 그러한 에스테르기의 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질, 및 페닐 에스테르를 포함하며 여기에서 각각의 기는 임의로 치환된다. 추가 적당한 보호된 카복실산은 옥사졸린 및 오르토 에스테르를 포함한다.
보호된 티올은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 Greene (1999)에 상세히 기술된 것들을 포함한다. 적당한 보호된 티올은 이황화물, 티오에테르, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카보네이트, 및 티오카바메이트 등을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 기의 예들로는 몇 가지 예를 들자면, 알킬 티오에테르, 벤질 및 치환된 벤질 티오에테르, 트리페닐메틸 티오에테르, 및 트리클로로에톡시카보닐 티오에스테르를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
"크라운 에테르 성분"은 크라운 에테르의 라디칼이다. 크라운 에테르는 -CH2CH2O- 반복 단위로 이루어진 모노사이클릭 폴리에테르이다. 크라운 에테르의 예들로는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 및 18-크라운-6을 포함한다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조들은 구조의 모든 이성질(예, 거울상, 부분입체, 및 기하(또는 배좌) 형태; 예컨대, 각 비대칭 중심에서 R 및 S 배열, Z 및 E 이중결합 이성질체, 및 Z 및 E 배좌 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 화합물의 거울상, 부분입체 및 기하(또는 배좌) 혼합물과 단일 입체화학 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 표시되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조들은 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재라는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로도 의도된다. 예컨대, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나 또는 탄소가 13C- 또는 14C- 풍부 탄소에 의해 대체된 것을 제외하곤 본 구조물을 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물들은 예컨대, 중수소 분산 실험에서와 같이, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 검침으로 유용하다.
본원에서 사용되는 "탐지가능한 모이어티"은 "표지"란 용어와 교환가능하게 사용되며, 탐지될 수 있는 임의 성분과도 관련된다(예, 일차 표지 및 이차 표지). "탐지가능한 모이어티" 또는 "표지"는 탐지가능한 화합물의 라디칼이다.
"일차" 표지는 방사성 동위원소 함유 성분(예, 32P, 33P, 35S, 또는 14C 함유하는 성분), 매스-태그 및 형광 표지를 포함하며, 추가 변경없이 탐지될 수 있는 신호 발생 리포터기이다.
다른 일차 표지는 방사성 동위원소(예, 18F)를 함유하는 분자 또는 결합된 방사성 금속(예, Cu)을 갖는 리간드를 포함하는 양전자방출단층촬영을 위해 유용한 것들을 포함한다. 다른 양태에서, 일차 표지는 가돌리늄, 가돌리늄 킬레이트 또는 산화철(예, Fe3O4 및 Fe203) 입자와 같은 자기 공명 영상을 위한 조영제이다. 유사하게, 반도체 나노입자(예, 카드듐 셀레나이드, 카드뮴 설파이드, 카드뮴 텔루라이드)는 형광 표지로 유용하다. 다른 금속 나노입자(예, 콜로이드성 금)도 또한 일차 표지로 유용하다.
"이차" 표지는 바이오틴과 같은 성분, 또는 단백질 항원을 포함하며, 이들은 탐지가능한 신호를 생산하는 이차 화합물의 존재를 필요로 한다. 예컨대, 바이오틴 표지의 경우, 이차 화합물은 스트렙트아비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 이차 화합물은 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 또한, 어떤 형광군은 비전자기파적 형광 공명 에너지 전이(FRET) 과정에서 다른 화합물 또는 그룹에 에너지를 전달함에 의해 이차 표지로서 행동하여 이차 화합물 또는 그룹이 탐지가능한 신호를 발생하도록 야기한다.
달리 지적되지 않는 한, 방사성동위원소-함유 성분은 적어도 하나의 방사성 동위원소를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소군이다. 달리 지적되지 않는 한, 방사성 동위원소-함유 성분은 1-40개의 탄소 원자와 하나의 방사성 동위원소를 함유한다. 특정 양태에서, 방사성 동위원소 함유 성분은 1-20개의 탄소 원자와 하나의 방사성 동위원소를 함유한다.
본원에서 사용되는 "형광 표지", "형광군", "형광 화합물", "형광 염료", 및 "형광물질"은 한정된 여기 파장에서 빛 에너지를 흡수하고 다른 파장에서 빛 에너지를 발산하는 화합물 또는 성분을 일컫는다. 형광 화합물의 예들로는 Alexa Fluor 염료(Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 and Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA- S, BODIPY 염료 (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로디민 6G, 카복시-X-로디민 (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, 쿠마린 343, 시아닌 염료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansyl, Dapoxyl, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리시민 로디민 B, Marina Blue, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 Green, 로다민 Red, 로돌 Green, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X를 포함하나 이들에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "매스-태그(mass-tag)"란 용어는 질량 분광계(MS) 탐지 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유적으로 탐지될 수 있는 임의 성분을 일컫는다. 매스-태그의 예들로는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시l페닐]-S-메틸글리세로닐]이소니페코틱산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논, 및 이들의 유도체와 같은 일렉트로포어 방출 태그를 포함한다. 이들 매스-태크의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 4,709,016호, 5,360,8191호, 5,516,931호, 5,602,273호, 5,604,104호, 5,610,020호, 및 5,650,270호에 기술되어 있다. 매스-태그의 다른 예들로는 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 다양한 길이와 염기 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고당 및 다양한 길이와 단량체 조성의 다른 합성 중합체를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 적절한 중량 범위(100-2000 달톤)의 중성 및 하전(생체분자 또는 합성 화합물)된 넓은 범위의 유기 분자들도 매스-태그로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "기질"이란 용어는 블록 공중합체의 관능화된 말단기 부착될 수 있는 임의 물질 또는 거대분자 복합체를 일컫는다. 통상적으로 사용되는 기질의 예들로는 유리 표면, 실리카 표면, 플라스틱 표면, 금속 표면, 금속 또는 화학 코팅을 함유하는 표면, 막(예, 나일론, 폴리설폰, 실리카), 미세 비드(예, 라텍스, 폴리스티렌, 또는 다른 중합체), 다공성 중합체 매트릭스(예, 폴리아크릴아미드 젤, 다당류, 폴리메타크릴레이트), 거대분자 복합체(예, 단백질, 다당류)를 포함하나 이들에 국한되는 것은 아니다.
3. 예시적 양태에 대한 설명:
A. 다중블록 공중합체
상기에서 일반적으로 기술한 바와 같이, 본 발명의 한 양태는 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산) 블록, 및 폴리(아미노산) 블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 제공하며, 이 마이셀은 내핵, 교차연결된 외핵, 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에서 기술되는 바의 양극성 다중블록 공중합체는 수용액에서 자가 합체하여 나노- 및 마이크론- 크기 구조를 형성할 수 있다. 물에서, 이들 양극성 다중블록 공중합체는 임계 마이셀 농도(CMC)를 초과하여 용액 내 존재할 때 다중-분자 마이셀화에 의해 합체한다. 어떤 특정 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 소수성 폴리(아미노산) 부분 또는 공중합체의 "블록"이 무너져서 마이셀 중핵을 형성하는 한편 친수성 PEG 블록이 주변 코로나를 형성하고 수용해도를 부여하는 것으로 여겨진다. 특정 양태에서, 본 발명에 따른 다중블록 공중합체는 마이셀을 형성하는 뚜렷한 소수성 및 친수성 분절을 보유한다. 또한, 이들 다중블록 중합체는 교차연결에 적당한 관능기를 함유하는 폴리(아미노산)블록을 포함한다. 이 관능기는 대응하는 아미노산 측쇄에서 발견되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 다중블록 공중합체는 폴리(아미노산)블록과 수용성 중합체 블록을 함유한다. 폴리(아미노산)(PAA) 분절은 광범위한 관능기를 보유하며 본래적인 생체적합성을 지닌 천연 빌딩 블록이다. 또한, PAA 공중합체는 가수분해적으로 안정하며 대부분의 화학 변형 조건을 견딜 수 있으나 효소적으로 분해가능하다.
특정 양태에서, PEG 블록은 대략 10,000 Da(225 반복 단위)의 분자량을 보유하고 폴리(아미노산) 다중-블록 공중합체의 합성을 개시하기 위해 사용되는 적어도 하나의 터미널 아민 염산염을 함유한다. 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 이런 특정 PEG 사슬 길이는 마이셀에 충분한 수용해도를 부여하고 상대적으로 긴 생체내 순환 시간대를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 제공한다:
Figure 112011007506037-pct00002
상기식에서,
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
Rx는 교차연결할 수 있는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.0 내지 약 1.2의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.03 내지 약 1.15의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 또 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.10 내지 약 1.20의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 약 1.10 미만의 PDI를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기에서 n은 약 225이다. 다른 양태에서, n은 약 200 내지 약 300이다. 또 다른 양태에서, n은 약 200 내지 약 250이다. 또 다른 양태에서, n은 약 100 내지 약 150이다. 또 다른 양태에서, n은 약 400 내지 약 500이다. 다른 양태에서, n은 약 10 내지 약 40이다. 다른 양태에서, n은 약 40 내지 약 60이다. 또 다른 양태에서, n은 약 90 내지 약 150이다. 또 다른 양태에서, n은 약 200 내지 약 250이다. 다른 양태에서, n은 약 300 내지 약 375이다. 또 다른 양태에서, n은 약 650 내지 약 750이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 m'기는 약 5 내지 약 500이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 m'기는 약 10 내지 약 250이다. 다른 양태에서, m'기는 약 10 내지 약 50이다. 또 다른 양태에 따라, m'은 약 15 내지 약 40이다. 다른 양태에서, m'은 약 20 내지 약 40이다. 또 다른 양태에 따라, m'은 약 50 내지 약 75이다. 다른 양태에 따라, m 및 m'은 독립적으로 약 10 내지 약 100이다. 특정 양태에서, m은 5-50이다. 다른 양태에서, m은 5-25이다. 특정 양태에서, m'은 5-50이다. 다른 양태에서, m'은 5-10이다. 다른 양태에서, m'은 10-20이다. 특정 양태에서, m 및 m'은 합하여 약 30 내지 약 60이 된다. 또 다른 양태에서, m은 1-20 반복 단위이고 m'은 10-50 반복 단위이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 -N3이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 -CN이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 일가-보호된 아민 또는 이가-보호된 아민이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 임의로 치환된 지방족기이다. 예들로는, t-부틸, 5-노르보르넨-2-일, 옥탄-5-일, 아세틸레닐, 트리메틸실릴아세틸레닐, 트리이소프로필실릴아세틸레닐, 및 t-부틸디메틸실릴아세틸레닐을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 R3 성분은 임의로 치환된 알킬기이다. 다른 양태에서, 상기 R3 성분은 임의로 치환된 알키닐 또는 알케닐기이다. 상기 R3 성분이 치환된 지방족기일 때, R3 상의 적당한 치환체는 CN, N3, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, N- 메틸 프로피올아미도, N-메틸-4-아세틸레닐아닐리노, N-메틸-4-아세틸레닐벤조아미도, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, N-메틸-프로파르길아미노, N-메틸-헥스-5-이닐-아미노, N-메틸-펜트-4-이닐-아미노, N-메틸-부트-3-이닐-아미노, 2-헥스-5-이닐디설파닐, 2-펜트-4-이닐디설파닐, 2-부트-3-이닐디설파닐, 및 2-프로파르길디설파닐을 포함한다. 특정 양태에서, R'기는 2-(N-메틸-N-(에티닐카보닐)아미노)에톡시, 4-에티닐벤질옥시, 또는 2-(4-에티닐페녹시)에톡시이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 임의로 치환된 아릴기이다. 예들로는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 피리딜을 포함한다. 상기 R3 성분이 치환된 아릴기일 때, R3 상의 적당한 치환체는 CN, N3, NO2, -CH3, -CH2N3, -CH=CH2, -C≡CH, Br, I, F, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, 2-헥스-5-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-펜트-4-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-부트-3-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-프로파르길옥시-에틸디설파닐, 비스-벤질옥시-메틸, [l,3]디옥솔란-2-일, 및 [l,3]디옥산-2-일을 포함한다.
다른 양태에서, R3 성분은 적당히 보호된 아미노기로 치환된 아릴기이다. 다른 일면에 따라, R3 성분은 적당히 보호된 아미노기로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 보호된 하이드록실기이다. 특정 양태에서, R3 성분의 보호된 하이드록실은 에스테르, 카보네이트, 설포네이트, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 또는 알콕시알킬 에테르이다. 특정 양태에서, 상기 에스테르는 포름산염, 아세테이트, 프로프리오네이트, 펜타노에이트, 크로토네이트, 또는 벤조에이트이다. 예시적인 에스테로로는 포름산염, 포름산 벤조일, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3- 페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세테이트), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 포함한다. 예시적인 카보네이트로는 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질 카보네이트를 포함한다. 적당한 실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 에테르, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르의 예로는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 및 알릴 에테르, 또는 이들의 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르의 예로는 메톡시메틸과 같은 아세탈, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피란-2-일 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예로는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4- 피콜릴 에테르를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 일가-보호 또는 이가-보호된 아미노기이다. 특정 양태에서, R3 성분은 일가-보호된 아민이다. 특정 양태에서, R3는 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민 또는 아마이드로부터 선택되는 일가-보호된 아민이다. 일가-보호된 아미노 성분의 예로는 t-부틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시-카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 벤질옥소카보닐아미노, 알릴아미노, 벤질아미노, 플루오레닐메틸카보닐, 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, 및 t-부틸디페닐실릴아미노를 포함한다. 다른 양태에서, R3는 이가-보호된 아민이다. 이가-보호된 아민의 예로는 디-벤질아민, 디-알릴아민, 프탈리미드, 말레이미드, 숙신이미드, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리딘 및 아지드를 포함한다. 다른 양태에서, R3 성분은 프탈리미도이다. 다른 양태에서, R3 성분은 모노- 또는 디-벤질아미노이거나 또는 모노- 또는 디-알릴아미노이다. 다른 양태에서, R1기는 2-디벤질아미노에톡시이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 보호된 알데하이드기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 알데하이도 성분은 비고리형 아세탈, 고리형 아세탈, 하이드라존 또는 이민이다. R3의 예들로는 디메틸 아세탈, 디에틸 아세탈, 디이소프로필 아세탈, 디벤질 아세탈, 비스(2-니트로벤질) 아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 세미카바존을 포함한다. 특정 양태에서, R3은 비고리형 아세탈이거나 고리형 아세탈이다. 다른 양태에서, R3는 디벤질 아세탈이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 보호된 카복실산기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 카복실산 성분은 C1 -6 지방족 또는 아릴, 또는 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아미드, 또는 하이드라자이드로부터 선택되는 임의 치환된 에스테르이다. 이러한 에스테르기의 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질 및 페닐 에스테르를 포함한다. 다른 양태에서, R3의 보호된 카복실산 성분은 옥사졸린 또는 오르토 에스테르이다. 이러한 보호된 카복실산 성분의 예들로는 옥사졸린-2-일 및 2-메톡시-[1,3]디옥신-2-일을 포함한다. 다른 양태에서, R1기는 옥사졸린-2-일메톡시 또는 2-옥사졸린-2-일-1-프로폭시이다.
다른 양태에 따라, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 보호된 티올기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 티올은 이황화물, 티오에테르, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카보네이트, 또는 티오카바메이트이다. 이러한 보호된 티올의 예들로는 트리이소프로필실릴 티오에테르, t-부틸디메틸실릴 티오에테르, t-부틸 티오에테르, 벤질 티오에테르, p-메틸벤질 티오에테르, 트리페닐메틸 티오에테르, 및 p- 메톡시페닐디페닐메틸 티오에테르를 포함한다. 다른 양태에서, R3는 알킬, 벤질, 또는 트리페닐메틸, 또는 트리클로로에톡시카보닐 티오에스테르로부터 선택되는 임의 치환된 티오에테르이다. 특정 양태에서, R3는 -S-S-피리딘-2-일, -S-SBn, -S-SCH3, 또는 -S-S(p-에티닐벤질)이다. 다른 양태에서, R3는 -S-S-피리딘-2-일이다. 또 다른 양태에서, R1기는 2-트리페닐메틸설파닐-에톡시이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 크라운 에테르이다. 이러한 크라운 에테르의 예들로는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 및 18-크라운-6을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 탐지가능한 모이어티이다. 본 발명의 한 일면에 따라, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 형광 성분이다. 이러한 형광 성분은 당업계에 잘 알려져 있으며 몇 가지 실례를 들자면 쿠마린, 퀴놀론, 벤조이소퀴놀론, 호스타졸 및 로다민 염료를 포함한다. R1의 R3기의 형광 성분의 예들로는 안트라센-9-일, 피렌-4-일, 9-H-카바졸-9-일, 로다민 B의 카복실레이트, 및 쿠마린 343의 카복실레이트를 포함한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 다음으로부터 선택되는 탐지가능한 모이어티이다:
Figure 112007076446615-pct00003
특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 클릭 화학에 적합한 기이다. 클릭 반응은 고-에너지("스프링-탑재") 시제를 잘 규명된 반응 코디네이트와 관련시켜 광범위의 선택적인 결합-형성 사건을 일으키는 경향이 있다. 예들로는 긴장된 고리 친전자의 친핵 트래핑(에폭사이드, 아지리딘, 아지리디늄 이온, 에피설포늄 이온), 일정 형태의 카보닐 반응성(예컨대, 알데하이드 및 하이드라진 또는 하이드록실아민) 및 몇 가지 유형의 고리첨가 반응을 포함한다. 아지드-알킨 1,3-쌍극자 고리첨가반응은 하나의 그러한 반응이다. 클릭 화학은 당업계에 알려져 있으며, 당업자들은 본 발명의 특정 R3 성분이 클릭 화학용으로 적합함을 인식할 수 있을 것이다.
클릭 화학을 위해 적합한 R3 성분을 갖는 화학식 I의 화합물은 몇 가지 실례를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 거대 분자 또는 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합하는데 유용하다. 클릭 반응은 생리학적 조건 하에서 재빨리 그리고 선택적으로 진행하는 것으로 알려져 있다. 반대로 대부분은 접합 반응은 단백질 상의 일차 아민 관능기를 사용하여(예, 라이신 또는 단백질 말단기) 수행된다. 대부분의 단백질이 다수의 라이신 및 아르기닌을 함유하기 때문에, 이러한 접합은 단백질 상의 복수 부위에서 통제되지 않은 채 일어난다. 이는 라이신 또는 아르기닌이 효소 또는 다른 생체분자의 활성 부위 근처에 위치하고 있을 때 특히 문제가 된다. 이리하여, 본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 R1기를 클릭 화학을 통해 거대 분자에 접합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 R1기를 통해 화학식 I의 화합물에 접합된 거대 분자를 제공한다.
한 양태에 따라, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 아지드-함유기이다. 다른 양태에 따라, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 알킨-함유기이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 터미널 알킨 성분을 갖는다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 전자 끄는 기를 갖는 알킨 성분이다. 따라서, 이러한 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 E가 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00004
이다. 이러한 전자 끄는 기는 당업자들에게 알려져 있다. 특정 양태에서, E는 에스테르이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 E가 -C(O)0-기와 같은 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00005
이다.
상기에서 일반적으로 정의되었듯이, Q는 원자가 결합 또는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다. 특정 양태에서, Q는 원자가 결합이다. 다른 양태에서, Q는 이가의 포화 C1 -12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다.
특정 양태에서, Q는 -Cy-(즉, 메틸렌 단위가 -Cy-에 의해 치환된 C1 알킬렌 쇄)로서, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다. 본 발명의 한 일면에 따라, -Cy-는 임의로 치환된 이가의 아릴기이다. 본 발명의 다른 일면에 따라, -Cy-는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화 카보사이클릭 고리이다. 또 다른 양태에서, -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화 헤테로사이클릭 고리이다. -Cy-의 예들로는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 이가의 고리를 포함한다.
특정 양태에서, Rx는 교차연결가능한 아미노산 측쇄기이고 Ry는 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 교차연결가능한 아미노산 측쇄기로는, 타이로신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파르트산(하전시 아스파르테이트로도 알려짐), 글루탐산(하전시 글루타메이트로도 알려짐), 아스파라긴, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 및 글루타민을 포함한다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 양태에서, Ry는 이온성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 이온성 아미노산 측쇄기로는 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 적당히 보호된 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄, 또는 적당히 보호된 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄를 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Rx 및 Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신, 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
상기에서 정의한 바와 같이, Rx는 교차 연결을 형성할 수 있는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이다. 다양한 아미노산 측쇄 관능기가 이러한 교차 연결을 할 수 있으며, 이들은 카복실레이트, 하이드록실, 티올 및 아미노기를 포함하나 이에 국한되는 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다. 교차 연결을 형성할 수 있는 관능기를 갖는 Rx 성분의 예들로는 글루탐산 측쇄, -CH2C(O)CH, 아스파르트산 측쇄, -CH2CH2C(O)OH, 시스테인 측쇄, -CH2SH, 세린 측쇄, -CH2OH, 알데하이드 함유 측쇄, -CH2C(O)H, 라이신 측쇄, -(CH2)4NH2, 아르기닌 측쇄, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 히스티딘 측쇄, -CH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
상기에서 일반적으로 정의하였듯이, 화학식 I의 R2a기는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -NHR4, -N(R4)2, -NHC(O)R4, -NR4C(O)R4, -NHC(O)NHR4, -NR4C(O)N(R4)2, -NHC(O)OR4, -NR4C(O)OR4, -NHSO2R4, 또는 -NR4SO2R4이고, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환기이거나, 또는 동일 질소상의 두 개의 R4는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4 또는 -N(R4)2로, 여기에서 각각의 R4는 임의 치환된 지방족기이다. 하나의 예시적인 R4기는 5-노르보르넨-2-일-메틸이다. 본 발명의 또 다른 일면에 따라, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 N3로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 예들로는 -CH2N3를 포함한다. 다른 양태에서, R4는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이다. 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸, 피리딘-2-일디설파닐메틸, 메틸디설파닐메틸, (4-아세틸레닐페닐)메틸, 3-(메톡시카보닐)-프로프-2-이닐, 메톡시카보닐메틸, 2-(N-메틸-N-(4-아세틸레닐페닐)카보닐아미노)-에틸, 2-프탈리미도에틸, 4-브로모벤질, A- 클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-요오도벤질, 4-프로파르길옥시벤질, 2-니트로벤질, 4-(비스-4-아세틸레닐벤질)아미노메틸-벤질, 4-프로파르길옥시-벤질, 4-디프로파르길아미노-벤질, 4-(2-프로파르길옥시-에틸디설파닐)벤질, 2-프로파르길옥시-에틸, 2-프로파르길디설파닐-에틸, 4-프로파르길옥시-부틸, 2-(N-메틸-N-프로파르길아미노)에틸, 및 2-(2- 디프로파르길아미노에톡시)-에틸을 포함한다. 다른 양태에서, R4는 임의로 치환된 C2 -6 알케닐기이다. 예들로는 비닐, 알릴, 크로틸, 2-프로페닐, 및 부트-3-에닐을 포함한다. R4기가 치환된 지방족기일 때, R4상의 적당한 치환체는 N3, CN, 및 할로겐을 포함한다. 특정 양태에서, R4는 -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH(OCH3)2, 4-(비스벤질옥시메틸)페닐메틸 등이다.
본 발명의 다른 일면에 따라, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의로 치환된 C2 -6 알키닐기이다. 예들로는 -CC≡CH, -CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, 및 -CH2CH2C≡CH를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의로 치환된 5-8각의 아릴 고리이다. 특정 양태에서, R4는 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다. 예들로는 페닐, 4-t-부톡시카보닐아미노페닐, 4-아지도메틸페닐, 4-프로파르길옥시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜을 포함한다. 특정 양태에서, R2a는 4-t-부톡시카보닐아미노페닐아미노, 4-아지도메틸페나미노, 또는 4-프로파르길옥시페닐아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의 치환된 페닐 고리이다. R4 페닐 고리상의 적당한 치환체로는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -0-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(0)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-40C(0)R°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(N0R°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(0)R°2; -OP(O)R°2; SiR°로서, 여기에서, 각각의 독립적인 R°는 본원에서 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 하나 이상의 임의 치환된 C1 -6 지방족기를 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, R4는 비닐, 알릴, 아세틸레닐, -CH2N3, -CH2CH2N3, -CH2C≡CCH3, 또는 -CH2C≡CH로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서 R4는 N3, N(R°)2, CO2R°, 또는 C(O)R°로 치환된 페닐로서 여기에서 각각의 R°는 독립적으로 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -N(R4)2 로, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 바이사이클릭 아릴 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환된 기이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 -N(R4)2 로, 여기에서 두 개의 R4기는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다. 다른 양태에 따라, 두 개의 R4기는 함께 취해져서 하나의 질소를 갖는 5-6각의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며 여기에서 이 고리는 하나 또는 두 개의 옥소기로 치환되어 있다. 이러한 R2a기는 프탈리미드, 말레이미드 및 숙신이미드를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 일가-보호되거나 또는 이가-보호된 아미노기이다. 특정 양태에서, R2a는 일가-보호된 아민이다. 특정 양태에서, R2a는 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 또는 아미드로부터 선택되는 일가-보호된 아민이다. 예시적인 일가-보호된 아미노 성분은 t-부틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시-카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 벤질옥소카보닐아미노, 알릴아미노, 벤질아미노, 플루오레닐메틸카보닐, 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, 및 t-부틸디페닐실릴아미노를 포함한다. 다른 양태에서, R2a는 이가-보호된 아민이다. 예시적인 이가-보호된 아미노 성분은 디-벤질아미노, 디-알릴아미노, 프탈리미드, 말레이미도, 숙신이미도, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리디노, 및 아지도를 포함한다. 특정 양태에서, R2a 성분은 모노- 또는 디-벤질아미노 또는 모노- 또는 디-알릴아미노 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도 및 t-부틸디페닐실릴아미노이다. 다른 양태에서, R2a는 이가-보호된 아민이다. 예시적인 이가-보호된 아미노 성분은 디-벤질아미노, 디-알릴아미노, 프탈리미드, 말레이미도, 숙신이미도, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리디노, 및 아지도이다. 특정 양태에서, R2a 성분은 프탈리미도이다. 다른 양태에서, R2a 성분은 모노- 또는 디-벤질 아미노 또는 모노- 또는 디-알릴아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 클릭 화학에 적합한 기를 포함한다. 당업자들은 본 발명의 특정 R2a기가 클릭 화학에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
클릭 화학에 적합한 기를 포함하는 R2a기를 갖는 화학식 I의 화합물은 몇 가지 실례를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합하는데 유용하다. 생체 분자, 약물, 세포, 기질 등에 접합한 후, 화학식 I의 R1 성분에 상응하는 다른 말단기 관능기는 형광 염료, 표면에의 공유 부착, 및 하이드로겔로의 혼입을 포함하나 이에 국한되지 않는 세포 특이적 전달을 위해 표적기에 부착하는데 사용될 수 있다. 이리하여, 본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 R2a기를 클릭 화학을 통해 형광 염료, 작은 분자 약물, 또는 거대 분자에 접합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 R2a기를 통해 화학식 I의 화합물에 접합된 거대 분자를 제공한다.
한 양태에 따라, 화학식 I의 R2a기는 아지드-함유기이다. 다른 양태에 따라, 화학식 I의 R2a기는 알킨-함유기이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 터미널 알킨 성분을 갖는다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 전자 끄는 기를 갖는 알킨-함유 성분이다. 따라서, 이러한 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 E가 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00006
이다. 이러한 전자 끄는 기는 당업자들에게 알려져 있다. 특정 양태에서, E는 에스테르이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 E가 -C(O)O-기와 같은 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00007
이다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 II의 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 제공한다:
Figure 112011007506037-pct00008
상기식에서,
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
Rx는 교차연결된 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.0 내지 약 1.2의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.03 내지 약 1.15의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 또 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.10 내지 약 1.20의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 약 1.10 미만의 PDI를 갖는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
상기에서 일반적으로 정의되었듯이, 화학식 II의 n기는 10-2500이다. 특정 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기에서 n은 약 225이다. 다른 양태에서, n은 약 10 내지 약 40이다. 다른 양태에서, n은 약 40 내지 약 60이다. 또 다른 양태에서, n은 약 90 내지 약 150이다. 또 다른 양태에서, n은 약 200 내지 약 250이다. 다른 양태에서, n은 약 300 내지 약 375이다. 다른 양태에서, n은 약 400 내지 약 500이다. 또 다른 양태에서, n은 약 650 내지 약 750이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 m'기는 약 5 내지 약 500이다. 특정 양태에서, 화학식 II의 m'기는 약 10 내지 약 250이다. 다른 양태에서, m'기는 약 10 내지 약 50이다. 다른 양태에서, m'기는 약 20 내지 약 40이다. 또 다른 양태에 따라, m'은 약 50 내지 약 75이다. 다른 양태에 따라, m 및 m'은 독립적으로 약 10 내지 약 100이다. 특정 양태에서, m'은 5-50이다. 다른 양태에서, m'은 5-10이다. 다른 양태에서, m'은 10-20이다. 특정 양태에서, m 및 m'은 합하여 약 30 내지 약 60이 된다. 또 다른 양태에서, m은 1-20 반복 단위이고 m'은 10-50 반복 단위이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 -N3이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 -CN이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 일가-보호된 아민 또는 이가-보호된 아민이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 임의로 치환된 지방족기이다. 예들로는, t-부틸, 5-노르보르넨-2-일, 옥탄-5-일, 아세틸레닐, 트리메틸실릴아세틸레닐, 트리이소프로필실릴아세틸레닐, 및 t-부틸디메틸실릴아세틸레닐을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 R3 성분은 임의로 치환된 알킬기이다. 다른 양태에서, 상기 R3 성분은 임의로 치환된 알키닐 또는 알케닐기이다. 상기 R3 성분이 치환된 지방족기일 때, R3 상의 적당한 치환체는 CN, N3, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, N- 메틸 프로피올아미도, N-메틸-4-아세틸레닐아닐리노, N-메틸-4-아세틸레닐벤조아미도, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, N-메틸-프로파르길아미노, N-메틸-헥스-5-이닐-아미노, N-메틸-펜트-4-이닐-아미노, N-메틸-부트-3-이닐-아미노, 2-헥스-5-이닐디설파닐, 2-펜트-4-이닐디설파닐, 2-부트-3-이닐디설파닐, 및 2-프로파르길디설파닐을 포함한다. 특정 양태에서, R'기는 2-(N-메틸-N-(에티닐카보닐)아미노)에톡시, 4-에티닐벤질옥시, 또는 2-(4-에티닐페녹시)에톡시이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 임의로 치환된 아릴기이다. 예들로는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 피리딜을 포함한다. 상기 R3 성분이 치환된 아릴기일 때, R3 상의 적당한 치환체는 CN, N3, NO2, -CH3, -CH2N3, -CH=CH2, -C≡CH, Br, I, F, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, 2-헥스-5-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-펜트-4-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-부트-3-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-프로파르길옥시-에틸디설파닐, 비스-벤질옥시-메틸, [l,3]디옥솔란-2-일, 및 [l,3]디옥산-2-일을 포함한다.
다른 양태에서, R3 성분은 적당히 보호된 아미노기로 치환된 아릴기이다. 다른 일면에 따라, R3 성분은 적당히 보호된 아미노기로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 보호된 하이드록실기이다. 특정 양태에서, R3 성분의 보호된 하이드록실은 에스테르, 카보네이트, 설포네이트, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 또는 알콕시알킬 에테르이다. 특정 양태에서, 상기 에스테르는 포름산염, 아세테이트, 프로프리오네이트, 펜타노에이트, 크로토네이트, 또는 벤조에이트이다. 예시적인 에스테로로는 포름산염, 포름산 벤조일, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3- 페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세테이트), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 포함한다. 예시적인 카보네이트로는 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질 카보네이트를 포함한다. 적당한 실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 에테르, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르의 예로는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 및 알릴 에테르, 또는 이들의 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르의 예로는 메톡시메틸과 같은 아세탈, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피란-2-일 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예로는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4- 피콜릴 에테르를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 일가-보호 또는 이가-보호된 아미노기이다. 특정 양태에서, R3 성분은 일가-보호된 아민이다. 특정 양태에서, R3는 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민 또는 아마이드로부터 선택되는 일가-보호된 아민이다. 일가-보호된 아미노 성분의 예로는 t-부틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시-카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 벤질옥소카보닐아미노, 알릴아미노, 벤질아미노, 플루오레닐메틸카보닐, 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, 및 t-부틸디페닐실릴아미노를 포함한다. 다른 양태에서, R3는 이가-보호된 아민이다. 이가-보호된 아민의 예로는 디-벤질아민, 디-알릴아민, 프탈리미드, 말레이미드, 숙신이미드, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리딘 및 아지드를 포함한다. 다른 양태에서, R3 성분은 프탈리미도이다. 다른 양태에서, R3 성분은 모노- 또는 디-벤질아미노이거나 또는 모노- 또는 디-알릴아미노이다. 다른 양태에서, R1기는 2-디벤질아미노에톡시이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 보호된 알데하이드기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 알데하이도 성분은 비고리형 아세탈, 고리형 아세탈, 하이드라존 또는 이민이다. R3의 예들로는 디메틸 아세탈, 디에틸 아세탈, 디이소프로필 아세탈, 디벤질 아세탈, 비스(2-니트로벤질) 아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 세미카바존을 포함한다. 특정 양태에서, R3은 비고리형 아세탈이거나 고리형 아세탈이다. 다른 양태에서, R3는 디벤질 아세탈이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 보호된 카복실산기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 카복실산 성분은 C1 -6 지방족 또는 아릴, 또는 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아미드, 또는 하이드라자이드로부터 선택되는 임의 치환된 에스테르이다. 이러한 에스테르기의 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질 및 페닐 에스테르를 포함한다. 다른 양태에서, R3의 보호된 카복실산 성분은 옥사졸린 또는 오르토 에스테르이다. 이러한 보호된 카복실산 성분의 예들로는 옥사졸린-2-일 및 2-메톡시-[1,3]디옥신-2-일을 포함한다. 다른 양태에서, R1기는 옥사졸린-2-일메톡시 또는 2-옥사졸린-2-일-1-프로폭시이다.
다른 양태에 따라, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 보호된 티올기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 티올은 이황화물, 티오에테르, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카보네이트, 또는 티오카바메이트이다. 이러한 보호된 티올의 예들로는 트리이소프로필실릴 티오에테르, t-부틸디메틸실릴 티오에테르, t-부틸 티오에테르, 벤질 티오에테르, p-메틸벤질 티오에테르, 트리페닐메틸 티오에테르, 및 p- 메톡시페닐디페닐메틸 티오에테르를 포함한다. 다른 양태에서, R3는 알킬, 벤질, 또는 트리페닐메틸, 또는 트리클로로에톡시카보닐 티오에스테르로부터 선택되는 임의 치환된 티오에테르이다. 특정 양태에서, R3는 -S-S-피리딘-2-일, -S-SBn, -S-SCH3, 또는 -S-S(p-에티닐벤질)이다. 다른 양태에서, R3는 -S-S-피리딘-2-일이다. 또 다른 양태에서, R1기는 2-트리페닐메틸설파닐-에톡시이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 크라운 에테르이다. 이러한 크라운 에테르의 예들로는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 및 18-크라운-6을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 탐지가능한 모이어티이다. 본 발명의 한 일면에 따라, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 형광 성분이다. 이러한 형광 성분은 당업계에 잘 알려져 있으며 몇 가지 실례를 들자면 쿠마린, 퀴놀론, 벤조이소퀴놀론, 호스타졸 및 로다민 염료를 포함한다. R1의 R3기의 형광 성분의 예들로는 안트라센-9-일, 피렌-4-일, 9-H-카바졸-9-일, 로다민 B의 카복실레이트, 및 쿠마린 343의 카복실레이트를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 클릭 화학에 적합한 기이다. 클릭 반응은 고-에너지("스프링-탑재") 시제를 잘 규명된 반응 코디네이트와 관련시켜 광범위의 선택적인 결합-형성 사건을 일으키는 경향이 있다. 예들로는 긴장된 고리 친전자의 친핵 트래핑(에폭사이드, 아지리딘, 아지리디늄 이온, 에피설포늄 이온), 일정 형태의 카보닐 반응성(예컨대, 알데하이드 및 하이드라진 또는 하이드록실아민) 및 몇 가지 유형의 고리첨가 반응을 포함한다. 아지드-알킨 1,3-쌍극자 고리첨가반응은 하나의 그러한 반응이다. 클릭 화학은 당업계에 알려져 있으며, 당업자들은 본 발명의 특정 R3 성분이 클릭 화학용으로 적합함을 인식할 수 있을 것이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 클릭 화학에 적합한 기이다. 클릭 반응은 고-에너지("스프링-탑재") 시제를 잘 규명된 반응 코디네이트와 관련시켜 광범위의 선택적인 결합-형성 사건을 일으키는 경향이 있다. 예들로는 긴장된 고리 친전자의 친핵 트래핑(에폭사이드, 아지리딘, 아지리디늄 이온, 에피설포늄 이온), 일정 형태의 카보닐 반응성(예컨대, 알데하이드 및 하이드라진 또는 하이드록실아민) 및 몇 가지 유형의 고리첨가 반응을 포함한다. 아지드-알킨 1,3-쌍극자 고리첨가반응은 하나의 그러한 반응이다. 클릭 화학은 당업계에 알려져 있으며, 당업자들은 본 발명의 특정 R3 성분이 클릭 화학용으로 적합함을 인식할 수 있을 것이다.
클릭 화학을 위해 적합한 R3 성분을 갖는 화학식 II의 화합물은 몇 가지 실례를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 거대 분자 또는 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합하는데 유용하다. 클릭 반응은 생리학적 조건 하에서 재빨리 그리고 선택적으로 진행하는 것으로 알려져 있다. 반대로 대부분은 접합 반응은 단백질 상의 일차 아민 관능기를 사용하여(예, 라이신 또는 단백질 말단기) 수행된다. 대부분의 단백질이 다수의 라이신 및 아르기닌을 함유하기 때문에, 이러한 접합은 단백질 상의 복수 부위에서 통제되지 않은 채 일어난다. 이는 라이신 또는 아르기닌이 효소 또는 다른 생체분자의 활성 부위 근처에 위치하고 있을 때 특히 문제가 된다. 이리하여, 본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물의 R1기를 클릭 화학을 통해 거대 분자에 접합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 R1기를 통해 화학식 II의 화합물에 접합된 거대 분자를 제공한다.
한 양태에 따라, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 아지드-함유기이다. 다른 양태에 따라, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 알킨-함유기이다. 특정 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 터미널 알킨 성분을 갖는다. 다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 전자 끄는 기를 갖는 알킨 성분이다. 따라서, 이러한 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 E가 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00009
이다. 이러한 전자 끄는 기는 당업자들에게 알려져 있다. 특정 양태에서, E는 에스테르이다. 다른 양태에서, 화학식 II의 R1기의 R3 성분은 E가 -C(O)0-기와 같은 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00010
이다.
상기에서 일반적으로 정의되었듯이, 화학식 II의 Q는 원자가 결합 또는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다. 특정 양태에서, Q는 원자가 결합이다. 다른 양태에서, Q는 이가의 포화 C1 -12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다.
특정 양태에서, Q는 -Cy-(즉, 메틸렌 단위가 -Cy-에 의해 치환된 C1 알킬렌 쇄)로서, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다. 본 발명의 한 일면에 따라, -Cy-는 임의로 치환된 이가의 아릴기이다. 본 발명의 다른 일면에 따라, -Cy-는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화 카보사이클릭 고리이다. 또 다른 양태에서, -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화 헤테로사이클릭 고리이다. -Cy-의 예들로는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 이가의 고리를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 II의 Rx는 교차연결가능한 아미노산 측쇄기이고 Ry는 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 친수성 또는 교차연결가능한 아미노산 측쇄기로는, 타이로신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파르트산(하전시 아스파르테이트로도 알려짐), 글루탐산(하전시 글루타메이트로도 알려짐), 아스파라긴, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 및 글루타민을 포함한다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 양태에서, Ry는 이온성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 이온성 아미노산 측쇄기로는 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 적당히 보호된 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄, 또는 적당히 보호된 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄, 히스티딘 또는 적당히 보호된 히스티딘 측쇄를 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Rx 및 Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 II의 Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신, 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
상기에서 정의한 바와 같이, Rx는 교차 연결을 형성할 수 있는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이다. 다양한 아미노산 측쇄 관능기가 이러한 교차 연결을 할 수 있으며, 이들은 카복실레이트, 하이드록실, 티올 및 아미노기를 포함하나 이에 국한되는 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다. 교차 연결을 형성할 수 있는 관능기를 갖는 Rx 성분의 예들로는 글루탐산 측쇄, -CH2C(O)CH, 아스파르트산 측쇄, -CH2CH2C(O)OH, 시스테인 측쇄, -CH2SH, 세린 측쇄, -CH2OH, 알데하이드 함유 측쇄, -CH2C(O)H, 라이신 측쇄, -(CH2)4NH2, 아르기닌 측쇄, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 히스티딘 측쇄, -CH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
다른 양태에서, Rx는 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 이러한 아미노산 측쇄기의 혼합물은 카복실산 관능기, 하이드록실 관능기, 티올 관능기, 및/또는 아민 관능기를 갖는 것들을 포함한다. Rx가 친수성 아미노산 측쇄 관능기일 때, 다중 교차연결이 일어날 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예컨대, Rx가 카복실산 함유 측쇄(예, 아스파르트산 또는 글루탐산) 및 티올-함유 측쇄(예, 시스테인)을 포함할 때, 아미노산 블록은 아연 교차연결 및 시스테인 교차연결(디티올)을 가질 수 있다. 이런 종류의 혼합된 교차연결된 블록은 치료 약물을 병든 세포의 사이토졸로 전달하는데 이점을 갖는다. Rx가 아민-함유 측쇄(예, 라이신 또는 아르기닌) 및 티올-함유 측쇄(예, 시스테인)을 포함할 때, 아미노산 블록은 이민(예, 쉬프(Schiff) 염기) 교차연결 및 시스테인 교차연결(디티올) 둘 모두를 가질 수 있다. 아연 및 에스테르 교차연결된 카복실산 관능기 및 이민(예, 쉬프 염기) 교차연결된 아민 관능기는 산성 기관(예, 엔도좀, 라이소좀)에서 가역적인 반면에 이황화물은 글루타티온 또는 다른 환원제에 의해 사이토졸에서 환원되어 세포질에서만 약물 방출을 야기한다.
상기에서 일반적으로 정의하였듯이, 화학식 II의 R2a기는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -NHR4, -N(R4)2, -NHC(O)R4, -NR4C(O)R4, -NHC(O)NHR4, -NR4C(O)N(R4)2, -NHC(O)OR4, -NR4C(O)OR4, -NHSO2R4, 또는 -NR4SO2R4이고, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환기이거나, 또는 동일 질소상의 두 개의 R4는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4 또는 -N(R4)2로, 여기에서 각각의 R4는 임의 치환된 지방족기이다. 하나의 예시적인 R4기는 5-노르보르넨-2-일-메틸이다. 본 발명의 또 다른 일면에 따라, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 N3로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 예들로는 -CH2N3를 포함한다. 다른 양태에서, R4는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이다. 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸, 피리딘-2-일디설파닐메틸, 메틸디설파닐메틸, (4-아세틸레닐페닐)메틸, 3-(메톡시카보닐)-프로프-2-이닐, 메톡시카보닐메틸, 2-(N-메틸-N-(4-아세틸레닐페닐)카보닐아미노)-에틸, 2-프탈리미도에틸, 4-브로모벤질, A- 클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-요오도벤질, 4-프로파르길옥시벤질, 2-니트로벤질, 4-(비스-4-아세틸레닐벤질)아미노메틸-벤질, 4-프로파르길옥시-벤질, 4-디프로파르길아미노-벤질, 4-(2-프로파르길옥시-에틸디설파닐)벤질, 2-프로파르길옥시-에틸, 2-프로파르길디설파닐-에틸, 4-프로파르길옥시-부틸, 2-(N-메틸-N-프로파르길아미노)에틸, 및 2-(2- 디프로파르길아미노에톡시)-에틸을 포함한다. 다른 양태에서, R4는 임의로 치환된 C2 -6 알케닐기이다. 예들로는 비닐, 알릴, 크로틸, 2-프로페닐, 및 부트-3-에닐을 포함한다. R4기가 치환된 지방족기일 때, R4상의 적당한 치환체는 N3, CN, 및 할로겐을 포함한다. 특정 양태에서, R4는 -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH(OCH3)2, 4-(비스벤질옥시메틸)페닐메틸 등이다.
본 발명의 다른 일면에 따라, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의로 치환된 C2 -6 알키닐기이다. 예들로는 -CC≡CH, -CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, 및 -CH2CH2C≡CH를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의로 치환된 5-8각의 아릴 고리이다. 특정 양태에서, R4는 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다. 예들로는 페닐, 4-t-부톡시카보닐아미노페닐, 4-아지도메틸페닐, 4-프로파르길옥시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜을 포함한다. 특정 양태에서, R2a는 4-t-부톡시카보닐아미노페닐아미노, 4-아지도메틸페나미노, 또는 4-프로파르길옥시페닐아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의 치환된 페닐 고리이다. R4 페닐 고리상의 적당한 치환체로는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -0-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(0)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-40C(0)R°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(N0R°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(0)R°2; -OP(O)R°2; SiR°로서, 여기에서, 각각의 독립적인 R°는 본원에서 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 하나 이상의 임의 치환된 C1 -6 지방족기를 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, R4는 비닐, 알릴, 아세틸레닐, -CH2N3, -CH2CH2N3, -CH2C≡CCH3, 또는 -CH2C≡CH로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서 R4는 N3, N(R°)2, CO2R°, 또는 C(O)R°로 치환된 페닐로서 여기에서 각각의 R°는 독립적으로 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -N(R4)2 로, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 바이사이클릭 아릴 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환된 기이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 -N(R4)2 로, 여기에서 두 개의 R4기는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다. 다른 양태에 따라, 두 개의 R4기는 함께 취해져서 하나의 질소를 갖는 5-6각의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며 여기에서 이 고리는 하나 또는 두 개의 옥소기로 치환되어 있다. 이러한 R2a기는 프탈리미드, 말레이미드 및 숙신이미드를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 일가-보호되거나 또는 이가-보호된 아미노기이다. 특정 양태에서, R2a는 일가-보호된 아민이다. 특정 양태에서, R2a는 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 또는 아미드로부터 선택되는 일가-보호된 아민이다. 예시적인 일가-보호된 아미노 성분은 t-부틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시-카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 벤질옥소카보닐아미노, 알릴아미노, 벤질아미노, 플루오레닐메틸카보닐, 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, 및 t-부틸디페닐실릴아미노를 포함한다. 다른 양태에서, R2a는 이가-보호된 아민이다. 예시적인 이가-보호된 아미노 성분은 디-벤질아미노, 디-알릴아미노, 프탈리미드, 말레이미도, 숙신이미도, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리디노, 및 아지도를 포함한다. 특정 양태에서, R2a 성분은 모노- 또는 디-벤질아미노 또는 모노- 또는 디-알릴아미노 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도 및 t-부틸디페닐실릴아미노이다. 다른 양태에서, R2a는 이가-보호된 아민이다. 예시적인 이가-보호된 아미노 성분은 디-벤질아미노, 디-알릴아미노, 프탈리미드, 말레이미도, 숙신이미도, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리디노, 및 아지도이다. 특정 양태에서, R2a 성분은 프탈리미도이다. 다른 양태에서, R2a 성분은 모노- 또는 디-벤질 아미노 또는 모노- 또는 디-알릴아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 클릭 화학에 적합한 기를 포함한다. 당업자들은 본 발명의 특정 R2a기가 클릭 화학에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
클릭 화학에 적합한 기를 포함하는 R2a기를 갖는 화학식 II의 화합물은 몇 가지 실례를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합하는데 유용하다. 생체 분자, 약물, 세포, 기질 등에 접합한 후, 화학식 II의 R1 성분에 상응하는 다른 말단기 관능기는 형광 염료, 표면에의 공유 부착, 및 하이드로겔로의 혼입을 포함하나 이에 국한되지 않는 세포 특이적 전달을 위해 표적기에 부착하는데 사용될 수 있다. 이리하여, 본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물의 R2a기를 클릭 화학을 통해 거대 분자에 접합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 R2a기를 통해 화학식 II의 화합물에 접합된 거대 분자를 제공한다.
한 양태에 따라, 화학식 II의 R2a기는 아지드-함유기이다. 다른 양태에 따라, 화학식 II의 R2a기는 알킨-함유기이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 터미널 알킨 성분을 갖는다. 다른 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 전자 끄는 기를 갖는 알킨-함유 성분이다. 따라서, 이러한 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 E가 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00011
이다. 이러한 전자 끄는 기는 당업자들에게 알려져 있다. 특정 양태에서, E는 에스테르이다. 다른 양태에서, 화학식 II의 R2a기는 E가 -C(O)O-기와 같은 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00012
이다.
본 발명의 예시적인 화합물들은 하기 표 1 내지 4에 실려 있다. 표 1은 하기 화학식을 갖는 예시적인 화합물을 보여준다:
Figure 112007076446615-pct00013
상기식에서, 각각의 w는 25-1000이고, 각각의 x는 1-50이고, 각각의 y는 1-50이고, 각각의 z는 1-100이고, p는 y와 z의 합계이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다.
[표 1]
Figure 112007076446615-pct00014
Figure 112007076446615-pct00015
Figure 112007076446615-pct00016
Figure 112007076446615-pct00017
Figure 112007076446615-pct00018
Figure 112007076446615-pct00019
Figure 112007076446615-pct00020
Figure 112007076446615-pct00021
표 2는 하기 화학식을 갖는 예시적인 화합물을 보여준다:
Figure 112007076446615-pct00022
상기식에서, 각각의 x는 100-500이고, 각각의 y는 4-20이고, 각각의 z는 5-50이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다.
[표 2]
Figure 112007076446615-pct00023
Figure 112007076446615-pct00024
Figure 112007076446615-pct00025
Figure 112007076446615-pct00026
Figure 112007076446615-pct00027
Figure 112007076446615-pct00028
Figure 112007076446615-pct00029
표 3은 하기 화학식을 갖는 예시적인 화합물을 보여준다:
Figure 112007076446615-pct00030
상기식에서, 각각의 v는 100-500이고, 각각의 w는 4-20이고, 각각의 x는 4-20이고, 각각의 y는 5-50이고, 각각의 z는 5-50이고, p는 y와 z의 합계이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다.
[표 3]
Figure 112007076446615-pct00031
Figure 112007076446615-pct00032
표 4는 하기 화학식을 갖는 예시적인 화합물을 보여준다:
Figure 112007076446615-pct00033
상기식에서, 각각의 w는 25-1000이고, 각각의 x는 1-50이고, 각각의 y는 1-50이고, 각각의 z는 1-100이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다.
[표 4]
Figure 112007076446615-pct00034
Figure 112007076446615-pct00035
Figure 112007076446615-pct00036
Figure 112007076446615-pct00037
Figure 112007076446615-pct00038
Figure 112007076446615-pct00039
B. 교차연결 화학
중합체 마이셀 기술의 진보에 부가하여 환경 pH 변화에 응답할 수 있는 자극-응답성 중합체성 물질의 개발에 있어서 상당한 노력이 행해졌다. Chatterjee, J.; Haik, Y.; Chen, C. J. J. App . Polym . Sci. 2004, 91, 3337-3341; Du, J. Z.; Armes, S. P. J. Am . Chem . Soc . 2005, 127, 12800 - 12801; 및 Twaites, B. R.; de las Heras Alarcon, C; Cunliffe, D.; Lavigne, M.; Pennadam, S.; Smith, J. R.; Gorecki, D. C; Alexander, C. J. Control Release 2004, 97, 551-566 참고. 이는 산성 세포내 구획(즉, 엔도좀 및 라이소좀)으로부터 벗어나는 민감성 단백질 핵산-기재 약물에게 중요하며 세포질 방출이 치료가를 얻기 위해 요구된다. Murthy, N.; Campbell, J.; Fausto, N.; Hoffman, A. S.; Stayton, P. S. J. Control. Release 2003, 89, 365-374; El-Sayed, M. E. H.; Hoffman, A. S.; Stayton, P. S. J. Control . Release 2005, 104, All-All; and Liu, Y.; Wenning, L.; Lynch, M.; Reineke, T. J. Am . Chem . Soc . 2004, 126, 7422-7423 참고. 성공적으로 엔도좀을 벗어나고 작은 분자 화학치료 약물을 세포질내로 수송하는 도망산성에 민감한 전달 시스템은 또한 흥미로운데, 왜냐하면 이들 담체들이 다중약물 내성에 책임이 있는 많은 세포내 기전들을 우회할 수 있기 때문이다. 이들 경우 중 몇가지에 있어서, 중합체들은 혈액(pH 7.4)과 늦은 초기 엔도좀(pH ~5.0 - 6.0) 사이의 상당한 pH 구배에 응답하도록 설계되어 있다.
치료제의 암-특이적, pH-민감한 표적화를 개발함에 있어서 부가적 관심이 있다. 예컨대, 고형 종양에서 발견되는 급속히 생장하는 세포는 건강한 세포와 비교시 증가된 해당율과 상승된 젖산 생산을 갖는다. 암 조직에 존재하는 열악한 림프계 배출과 더불어 이러한 인자들은 혈액과 고형 종양 미세환경(pH 6.5 - 7.0) 사이에 적당한 pH 구배와 과량의 젖산을 야기한다. Kalllinowski, F.; Schlenger, K. H.; Runkel, S.; Kloes, M.; Stohrer, M.; Okunieff, P.; Vaupel, P. Cancer Res. 1989, 49, 3759-3764 참고. 비록 그러한 작은 pH 변화에 응답할 수 있는 물질의 설계가 명확히 도전적임에도 불구하고, EPR 효과와 연계되어 이러한 기전은 고형 종양으로 약물 방출을 제한하는 효과적인 방법을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 양극성 블록 공중합체와 세포-응답성 중합체 마이셀은 교차연결된 중합체 마이셀 개념과 pH-민감 약물 표적화를 결합하여 혈류에서의 희석에 몹시 안정적인 반면 고형 종양 및 암 세포에서 통상적으로 발견되는 pH 변화에 응답하여 치료제 탑재를 방출하도록 화학적으로 계획된 "현명한" 나노벡터를 구축하도록 설계되어 있다. 잠재적인 화학치료제와 연결하여 암-응답성 나노벡터를 활용함으로써, 후-주입 마이셀 안정도 및 암 세포로의 캡슐화된 치료제의 표적화된 전달과 같은 오랜 임상적 문제들이 다뤄졌다. 이전의 마이셀 교차연결(즉, 중핵 및 껍질 교차연결) 예들과는 달리, 본 발명의 다중블록 접근은 도 1에 도시된 바와 같이 소수성 및 친수성 중합체 블록의 경계면에 놓인 중합체 분절의 효과적인 교차연결을 허용한다. 이러한 접근은 교차연결 동안 약물 분자를 변경하거나 탑재 효율을 희생시키지 않으면서 안정한 마이셀이 제조된다는 점에서 유리하다.
껍질-교차연결된 마이셀과 대조적으로, 본 발명에 따른 다중블록 공중합체 마이셀의 교차연결은 마이셀-마이셀 커플링이 일어나지 않기 때문에 큰 희석없이 달성된다. 이러한 교차연결은 투여후 순환시간을 향상시켜 EPR 효과에 의한 더욱 효율적인 수동 약물 표적화와 암-특이적 표적화 그룹을 사용하여 증진된 능동 표적화를 이끈다. 또한, 자극-응답 교차연결은 또 다른 표적화 기전을 제공하여 종양 조직 및 암 세포 세포질에서만 전적으로 화학치료 약물의 방출을 단리시킬 것이다.
약물 전달을 위해 설계된 교차연결 반응은 생체내 적용을 위해 안전하고 유용한 것으로 보여지는 일정한 요건을 바람직하게 충족시킨다. 예컨대, 다른 양태에서, 교차연결 반응은 비-세포독성 시제를 활용하고 물에 둔감하고, 전달될 약물을 변경하지 않으며, 암 치료의 경우, 종양 조직 (pH ~6.8) 또는 암 세포의 산성 기관(pH ~5.0-6.0)에서 통상적으로 만나게 되는 pH 수준에서 가역적이다.
특정 양태에서, 본 발명의 마이셀은 하기 화학식 III의 교차연결된 다중블록 중합체를 포함한다:
Figure 112011007506037-pct00040
상기식에서,
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
L은 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄로서, 여기에서 L의 0-6개의 메틸렌 단위는 -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며,
-M-은 적당한 이가 금속이고;
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 III의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.0 내지 약 1.2의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 III의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.03 내지 약 1.15의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 또 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 약 1.10 내지 약 1.20의 다분산 지수("PDI")를 갖는다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 약 1.10 미만의 PDI를 갖는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
상기에서 일반적으로 정의되었듯이, 화학식 III의 n기는 10-2500이다. 특정 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바의 화학식 III의 화합물을 제공하며, 여기에서 n은 약 225이다. 다른 양태에서, n은 약 10 내지 약 40이다. 다른 양태에서, n은 약 40 내지 약 60이다. 또 다른 양태에서, n은 약 90 내지 약 150이다. 또 다른 양태에서, n은 약 200 내지 약 250이다. 다른 양태에서, n은 약 300 내지 약 375이다. 다른 양태에서, n은 약 400 내지 약 500이다. 또 다른 양태에서, n은 약 650 내지 약 750이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 m'기는 약 5 내지 약 500이다. 특정 양태에서, 화학식 III의 m'기는 약 10 내지 약 250이다. 다른 양태에서, m'기는 약 10 내지 약 50이다. 다른 양태에서, m'기는 약 20 내지 약 40이다. 또 다른 양태에 따라, m'은 약 50 내지 약 75이다. 다른 양태에 따라, m 및 m'은 독립적으로 약 10 내지 약 100이다. 특정 양태에서, m'은 5-50이다. 다른 양태에서, m'은 5-10이다. 다른 양태에서, m'은 10-20이다. 특정 양태에서, m 및 m'은 합하여 약 30 내지 약 60이 된다. 또 다른 양태에서, m은 1-20 반복 단위이고 m'은 10-50 반복 단위이다.
상기에서 일반적으로 정의되었듯이, 화학식 III의 L기는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄로서, 여기에서 L의 0-6개의 메틸렌 단위는 -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -M-은 적당한 이가 금속이고, 그리고 -Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다. 화학식 III의 L기는 교차연결된 아미노산 측쇄기를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 특정 양태에서, 교차연결된 아미노산 측쇄기는 본원에서 기술된 화학식 I 및 II의 화합물의 Rx 성분에 상응한다. 특정 양태에서, 화학식 III의 L기는 금속 교차연결된 아미노산 측쇄기, 하이드라존 교차연결된 아미노산 측쇄기, 에스테르 교차연결된 아미노산 측쇄기, 아미드 교차연결된 측쇄기, 이민(예, 쉬프 염기) 교차연결된 측쇄기 또는 이황화물 교차연결된 측쇄기를 나타낸다.
특정 양태에서, 화학식 III의 L기는 -M-을 포함한다. 다른 양태에서, -M-은 아연, 칼슘, 철 또는 알루미늄이다. 또 다른 양태에서, -M-은 스트론튬, 망간, 팔라듐, 은, 금, 카드뮴, 크롬, 인듐, 또는 납이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 L기는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄로서, 여기에서 L의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, - C(O)NHN-, -=NNHC(O)-, -=N-, -N=-, -M-OC(O)-, 또는 -C(O)O-M-에 의해 독립적으로 치환된다. 또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 L기는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬렌 쇄로서, 여기에서 L의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 - C(O)NH-에 의해 치환된다. 다른 양태에서, 화학식 III의 L기는 적어도 두 개의 불포화 단위를 갖는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄이다. 또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 L기는 L기의 두 개의 메틸렌 단위가 -NH-에 의해 치환된 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄이다. 또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 L기는 L기의 두 개의 메틸렌 단위가 -C(O)NHN에 의해 치환된 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 L기의 -M- 성분은 아연이다. 다른 양태에서, L은 아연-디카복실레이트 교차연결 성분을 형성한다. 특정 양태에서, 교차연결은 카복실산의 아연-매개 커플링, 물에서 수행되는 고도로 선택적이고 pH 민감 반응을 이용한다. 기침약 적용에서 널리 사용되는 이 반응은 염기성 pH에서 아연 이온의 카복실산과 결합을 수반한다. N. K. A.; Taylor, D. M.; Williams, D. R. Chem . Spec. Bioavail. 1999, 11, 95-101; and Eby, G. A. J Antimicrob . Chemo. 1997, 40, 483-493 참고. 이들 아연-카복실레이트 결합은 산 존재하에 쉽게 분해한다.
Figure 112007076446615-pct00041
위의 반응식 1은 수성 아연 이온(예, 염화아연으로부터)의 이당량의 적절한 카복실과 반응하여 디카복실산아연을 형성하는 것을 예시한다. 이 반응은 약간의 염기성 pH 환경에서 쉽게 그리고 비가역적으로 일어나나, 산성화되면, pH 4.0-6.8의 조정 범위 내에서는 가역적이어서 X가 짝염기인 ZnX2를 재형성한다. 당업자들은 다양한 천연 및 비천연 아미노산 측쇄가 아연 또는 다른 적당한 금속에 의해 교차연결될 수 있는 카복실산 성분을 갖음을 인식할 것이다.
특정 양태에서, L은 아연과 교차연결된 아스파르트산 측쇄를 나타낸다. 이론에 얽매이기를 원치 않지만, 아스파르트산아연 교차연결은 혈액 구획(pH 7.4)에서 안정하여 수동 및 능동 표적화 기전에 의해 고형 종양에서 약물 탑재 마이셀의 효과적인 축적을 허용한다. 고형 종양 또는 암세포의 산성 기관에서 흔히 만나게 되는 젖산 농도의 존재에서, 금속 교차연결의 신속한 파괴는 종양 부위에서 약물의 방출과 마이셀 분해를 이끈다. 일차적으로, 정량적 연구는 교차연결된 아스파르트산아연 분절이
Figure 112007076446615-pct00042
-하이드록시산의 존재에서 가역적임을 보여주었다.
교차연결 금속으로서 아연의 선택은 효과적인 마이셀 교차연결을 위해 유리 하다. 염화아연 및 젖산아연 부산물은 일반적으로 비-독성으로 인식되고 다른 안전 anas제가 예기되지 않는다. 약학적 등급의 염화아연은 식물에서 클로로필 안정제로서 및 구강세척제에서 흔히 사용되는 반면 젖산 아연은 치약 및 약물 조제에서 첨가제로서 사용된다. 반응은 조정 pH 범위 내에서 카복실산에 대해 선택적으로 가역적이며 캡슐화된 화학치료제를 변경하지 않는다. 아연이 마이셀 교차연결을 위한 예시적 금속으로서 선택된 반면, 많은 다른 금속들도 카복실산과의 산 민감 커플링을 거치는 것임이 숙지되어야 한다. 이들 금속은 몇 가지 예를 들자면 칼슘, 철 및 알루미늄을 포함한다. 하나 이상의 이들 금속은 아연 대신 치환될 수 있다.
금속-매개 교차연결의 궁극적 목표는 혈액에서 희석시 급속한 분해에 의한 마이셀 안정도와 암 세포에서 발견되는 것들과 같은 한정된 pH 변화에 반응하여 약물 방출을 보증하는 것이다. 이전의 보고들은 사용되는 카복실산과 형성된 결합의 수에 의존하여 아연-산 결합에 대한 널리 가변적이고 조정가능한 분해 pH(대략 2.0 내지 7.0)를 제안한다. Carman, R. K.; Kibrick, A. J. Am . Chem . Soc. 1938, 60, 2314-2320 참고. 이론에 얽매이기를 원치 않지만, 염화아연의 농도와 아스파르트산 또는 다른 카복실산 함유 아미노산의 수, 교차연결 블록의 반복 단위가 완전한 마이셀 해리가 일어나는 pH를 궁극적으로 조절할 것으로 여겨진다. 블록 공중합체 설계의 합성 다용도성은 하나 이상의 변수들이 바람직한 pH 가역성을 얻기 위해 조정되기 때문에 유리하다. 염화아연/중합체 화학양론의 단순 조정에 의해 pH-가역적 교차연결은 관심있는 pH 범위에 걸쳐서 미세하게 조정된다. 예컨대, 더 높은 아연 농도는 분해하기 위해 더 높은 산 농도(즉, 더 낮은 pH)를 요구하는 더 높은 아연 교차연결을 낳는다. 아연/중합체 화학양론에서의 조정은 바람직한 pH 가역성을 낳는 반면에, 폴리(아스파르트산) 블록 길이(즉, 15-25 반복 단위)를 증가시키는 것과 같은 다른 변수들이 필요한 경우 가역적인 교차연결 반응을 더 조정한다.
다른 양태에서, L은 교차연결된 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 이러한 아미노산 측쇄기 혼합물은 카복실산 관능기, 하이드록실 관능기, 티올 관능기, 및/또는 아민 관능기를 갖는 것들을 포함한다. L이 교차연결된 친수성 아미노산 측쇄 관능기의 혼합물을 포함할 때, 다중 교차연결이 일어날 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예컨대, L이 카복실산 함유 측쇄(예, 아스파르트산 또는 글루탐산) 및 티올-함유 측쇄(예, 시스테인)을 포함할 때, 아미노산 블록은 아연 교차연결 및 시스테인 교차연결(디티올) 모두를 가질 수 있다. 이러한 종류의 혼합된 교차연결 블록은 병든 세포의 사이토졸로 치료 약물을 전달하는데 유리한데, 그 이유는 이차 자극이 약물 전달을 허용하기 위해서 존재하여야 하기 때문이다. 예컨대, 카복실산-아연 교차연결 및 시스테인 디티올 교차연결 둘 모두를 보유하는 마이셀은 산성 환경(예, 종양)에 들어가고 고농도의 글루타티온(예, 세포 세포질에서)을 갖는 환경에 들어가는데 필요할 것이다. L이 아민-함유 측쇄(예, 라이신 또는 아르기닌) 및 티올-함유 측쇄(예, 시스테인)을 포함할 때, 아미노산 블록은 이민(예, 쉬프 염기) 교차연결과 시스테인 교차연결(디티올) 둘 모두를 가질 수 있다. 아연 및 에스테르 교차연결된 카복실산 관능기 및 이민(예, 쉬프 염기) 교차연결된 아민 관능기는 산성 기관(즉, 엔도좀, 라이소좀)에서 가역적인 반면, 이황화물은 글루타티온 또는 다른 환원제에 의해 사이토졸에서 환원되어 세포질에서만 전적으로 약물 방출을 결과시킨다.
예시적인 교차연결 반응과 결과 L기는 도 2 내지 도 10에 묘사되어 있다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 -N3이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 -CN이다.
또 다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 일가-보호된 아민 또는 이가-보호된 아민이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 임의로 치환된 지방족기이다. 예들로는, t-부틸, 5-노르보르넨-2-일, 옥탄-5-일, 아세틸레닐, 트리메틸실릴아세틸레닐, 트리이소프로필실릴아세틸레닐, 및 t-부틸디메틸실릴아세틸레닐을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 R3 성분은 임의로 치환된 알킬기이다. 다른 양태에서, 상기 R3 성분은 임의로 치환된 알키닐 또는 알케닐기이다. 상기 R3 성분이 치환된 지방족기일 때, R3 상의 적당한 치환체는 CN, N3, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, N- 메틸 프로피올아미도, N-메틸-4-아세틸레닐아닐리노, N-메틸-4-아세틸레닐벤조아미도, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, N-메틸-프로파르길아미노, N-메틸-헥스-5-이닐-아미노, N-메틸-펜트-4-이닐-아미노, N-메틸-부트- 3-이닐-아미노, 2-헥스-5-이닐디설파닐, 2-펜트-4-이닐디설파닐, 2-부트-3-이닐디설파닐, 및 2-프로파르길디설파닐을 포함한다. 특정 양태에서, R'기는 2-(N-메틸-N-(에티닐카보닐)아미노)에톡시, 4-에티닐벤질옥시, 또는 2-(4-에티닐페녹시)에톡시이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 임의로 치환된 아릴기이다. 예들로는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 피리딜을 포함한다. 상기 R3 성분이 치환된 아릴기일 때, R3 상의 적당한 치환체는 CN, N3, NO2, -CH3, -CH2N3, -CH=CH2, -C≡CH, Br, I, F, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, 2-헥스-5-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-펜트-4-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-부트-3-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-프로파르길옥시-에틸디설파닐, 비스-벤질옥시-메틸, [l,3]디옥솔란-2-일, 및 [l,3]디옥산-2-일을 포함한다.
다른 양태에서, R3 성분은 적당히 보호된 아미노기로 치환된 아릴기이다. 다른 일면에 따라, R3 성분은 적당히 보호된 아미노기로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 보호된 하이드록실기이다. 특정 양태에서, R3 성분의 보호된 하이드록실은 에스테르, 카보네이트, 설포네이트, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 또는 알콕시알킬 에테르이다. 특정 양태에서, 상기 에스테르는 포름산염, 아세테이트, 프로프리오네이트, 펜타노에이트, 크로토네이트, 또는 벤조에이트이다. 예시적인 에스테로로는 포름산염, 포름산 벤조일, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3- 페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세테이트), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 포함한다. 예시적인 카보네이트로는 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질 카보네이트를 포함한다. 적당한 실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 에테르, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르의 예로는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 및 알릴 에테르, 또는 이들의 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르의 예로는 메톡시메틸과 같은 아세탈, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피란-2-일 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예로는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4- 피콜릴 에테르를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 일가-보호 또는 이가-보호된 아미노기이다. 특정 양태에서, R3 성분은 일가-보호된 아민이다. 특정 양태에서, R3는 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민 또는 아마이드로부터 선택되는 일가-보호된 아민이다. 일가-보호된 아미노 성분의 예로는 t-부틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시-카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 벤질옥소카보닐아미노, 알릴아미노, 벤질아미노, 플루오레닐메틸카보닐, 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, 및 t-부틸디페닐실릴아미노를 포함한다. 다른 양태에서, R3는 이가-보호된 아민이다. 이가-보호된 아민의 예로는 디-벤질아민, 디-알릴아민, 프탈리미드, 말레이미드, 숙신이미드, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리딘 및 아지드를 포함한다. 다른 양태에서, R3 성분은 프탈리미도이다. 다른 양태에서, R3 성분은 모노- 또는 디-벤질아미노이거나 또는 모노- 또는 디-알릴아미노이다. 다른 양태에서, R1기는 2-디벤질아미노에톡시이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R1기의 R3 성분은 보호된 알데하이드기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 알데하이도 성분은 비고리형 아세탈, 고리형 아세탈, 하 이드라존 또는 이민이다. R3의 예들로는 디메틸 아세탈, 디에틸 아세탈, 디이소프로필 아세탈, 디벤질 아세탈, 비스(2-니트로벤질) 아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 세미카바존을 포함한다. 특정 양태에서, R3은 비고리형 아세탈이거나 고리형 아세탈이다. 다른 양태에서, R3는 디벤질 아세탈이다.
또 다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 보호된 카복실산기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 카복실산 성분은 C1 -6 지방족 또는 아릴, 또는 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아미드, 또는 하이드라자이드로부터 선택되는 임의 치환된 에스테르이다. 이러한 에스테르기의 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질 및 페닐 에스테르를 포함한다. 다른 양태에서, R3의 보호된 카복실산 성분은 옥사졸린 또는 오르토 에스테르이다. 이러한 보호된 카복실산 성분의 예들로는 옥사졸린-2-일 및 2-메톡시-[1,3]디옥신-2-일을 포함한다. 다른 양태에서, R1기는 옥사졸린-2-일메톡시 또는 2-옥사졸린-2-일-1-프로폭시이다.
다른 양태에 따라, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 보호된 티올기이다. 특정 양태에서, R3의 보호된 티올은 이황화물, 티오에테르, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카보네이트, 또는 티오카바메이트이다. 이러한 보호된 티올의 예들로는 트리이소프로필실릴 티오에테르, t-부틸디메틸실릴 티오에테르, t-부틸 티오에테르, 벤질 티오에테르, p-메틸벤질 티오에테르, 트리페닐메틸 티오에테르, 및 p- 메톡시페닐디페닐메틸 티오에테르를 포함한다. 다른 양태에서, R3는 알킬, 벤질, 또는 트리페닐메틸, 또는 트리클로로에톡시카보닐 티오에스테르로부터 선택되는 임의 치환된 티오에테르이다. 특정 양태에서, R3는 -S-S-피리딘-2-일, -S-SBn, -S-SCH3, 또는 -S-S(p-에티닐벤질)이다. 다른 양태에서, R3는 -S-S-피리딘-2-일이다. 또 다른 양태에서, R1기는 2-트리페닐메틸설파닐-에톡시이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 크라운 에테르이다. 이러한 크라운 에테르의 예들로는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 및 18-크라운-6을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 탐지가능한 모이어티이다. 본 발명의 한 일면에 따라, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 형광 성분이다. 이러한 형광 성분은 당업계에 잘 알려져 있으며 몇 가지 실례를 들자면 쿠마린, 퀴놀론, 벤조이소퀴놀론, 호스타졸 및 로다민 염료를 포함한다. R1의 R3기의 형광 성분의 예들로는 안트라센-9-일, 피렌-4-일, 9-H-카바졸-9-일, 로다민 B의 카복실레이트, 및 쿠마린 343의 카복실레이트를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 클릭 화학에 적합한 기이다. 클릭 반응은 고-에너지("스프링-탑재") 시제를 잘 규명된 반응 코디네이트와 관련 시켜 광범위의 선택적인 결합-형성 사건을 일으키는 경향이 있다. 예들로는 긴장된 고리 친전자의 친핵 트래핑(에폭사이드, 아지리딘, 아지리디늄 이온, 에피설포늄 이온), 일정 형태의 카보닐 반응성(예컨대, 알데하이드 및 하이드라진 또는 하이드록실아민) 및 몇 가지 유형의 고리첨가 반응을 포함한다. 아지드-알킨 1,3-쌍극자 고리첨가반응은 하나의 그러한 반응이다. 클릭 화학은 당업계에 알려져 있으며, 당업자들은 본 발명의 특정 R3 성분이 클릭 화학용으로 적합함을 인식할 수 있을 것이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 클릭 화학에 적합한 기이다. 클릭 반응은 고-에너지("스프링-탑재") 시제를 잘 규명된 반응 코디네이트와 관련시켜 광범위의 선택적인 결합-형성 사건을 일으키는 경향이 있다. 예들로는 긴장된 고리 친전자의 친핵 트래핑(에폭사이드, 아지리딘, 아지리디늄 이온, 에피설포늄 이온), 일정 형태의 카보닐 반응성(예컨대, 알데하이드 및 하이드라진 또는 하이드록실아민) 및 몇 가지 유형의 고리첨가 반응을 포함한다. 아지드-알킨 1,3-쌍극자 고리첨가반응은 하나의 그러한 반응이다. 클릭 화학은 당업계에 알려져 있으며, 당업자들은 본 발명의 특정 R3 성분이 클릭 화학용으로 적합함을 인식할 수 있을 것이다.
클릭 화학을 위해 적합한 R3 성분을 갖는 화학식 III의 화합물은 몇 가지 실례를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 거대 분자 또는 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합하는데 유용하다. 클릭 반응은 생리학적 조건 하에서 재빨리 그리고 선택적으로 진행하는 것으로 알려져 있다. 반대로 대부분은 접합 반응은 단백질 상의 일차 아민 관능기를 사용하여(예, 라이신 또는 단백질 말단기) 수행된다. 대부분의 단백질이 다수의 라이신 및 아르기닌을 함유하기 때문에, 이러한 접합은 단백질 상의 복수 부위에서 통제되지 않은 채 일어난다. 이는 라이신 또는 아르기닌이 효소 또는 다른 생체분자의 활성 부위 근처에 위치하고 있을 때 특히 문제가 된다. 이리하여, 본 발명의 다른 양태는 화학식 III의 화합물의 R1기를 클릭 화학을 통해 거대 분자에 접합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 R1기를 통해 화학식 III의 화합물에 접합된 거대 분자를 제공한다.
한 양태에 따라, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 아지드-함유기이다. 다른 양태에 따라, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 알킨-함유기이다. 특정 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 터미널 알킨 성분을 갖는다. 다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 전자 끄는 기를 갖는 알킨 성분이다. 따라서, 이러한 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 E가 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00043
이다. 이러한 전자 끄는 기는 당업자들에게 알려져 있다. 특정 양태에서, E는 에스테르이다. 다른 양태에서, 화학식 III의 R1기의 R3 성분은 E가 -C(O)0-기와 같은 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00044
이다.
상기에서 일반적으로 정의되었듯이, Q는 원자가 결합 또는 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다. 특정 양태에서, Q는 원자가 결합이다. 다른 양태에서, Q는 이가의 포화 C1 -12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이다.
특정 양태에서, Q는 -Cy-(즉, 메틸렌 단위가 -Cy-에 의해 치환된 C1 알킬렌 쇄)로서, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개 의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다. 본 발명의 한 일면에 따라, -Cy-는 임의로 치환된 이가의 아릴기이다. 본 발명의 다른 일면에 따라, -Cy-는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화 카보사이클릭 고리이다. 또 다른 양태에서, -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의 포화 헤테로사이클릭 고리이다. -Cy-의 예들로는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 이가의 고리를 포함한다.
특정 양태에서, Ry는 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 이온성 아미노산 측쇄기로는 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 적당히 보호된 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄, 또는 적당히 보호된 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄, 히스티딘 또는 적당히 보호된 히스티딘 측쇄를 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신, 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
상기에서 일반적으로 정의하였듯이, 화학식 III의 R2a기는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -NHR4, -N(R4)2, -NHC(O)R4, -NR4C(O)R4, -NHC(O)NHR4, -NR4C(O)N(R4)2, -NHC(O)OR4, -NR4C(O)OR4, -NHSO2R4, 또는 -NR4SO2R4이고, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환기이거나, 또는 동일 질소상의 두 개의 R4는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4 또는 -N(R4)2로, 여기에서 각각의 R4는 임의 치환된 지방족기이다. 하나의 예시적인 R4기는 5-노르보르넨-2-일-메틸이다. 본 발명의 또 다른 일면에 따라, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 N3로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 예들로는 -CH2N3를 포함한다. 다른 양태에서, R4는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이다. 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸, 피리딘-2-일디설파닐메틸, 메틸디설파닐메틸, (4-아세틸레닐페닐)메틸, 3-(메톡시카보닐)-프로프-2-이닐, 메톡시카보닐메틸, 2-(N-메틸-N-(4-아세틸레닐페닐)카보닐아미노)-에틸, 2-프탈리미도에틸, 4-브로모벤질, A- 클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-요오도벤질, 4-프로파르길옥시벤질, 2-니트로벤질, 4-(비스-4-아세틸레닐벤질)아미노메틸-벤질, 4-프로파르길옥시-벤질, 4-디프로파르길아미노-벤질, 4-(2-프로파르길옥시-에틸디설파닐)벤질, 2-프로파르길옥시-에틸, 2-프로파르길디설파닐-에틸, 4-프로파르길옥시-부틸, 2-(N-메틸-N-프로파르길아미노)에틸, 및 2-(2- 디프로파르길아미노에톡시)-에틸을 포함한다. 다른 양태에서, R4는 임의로 치환된 C2 -6 알케닐기이다. 예들로는 비닐, 알릴, 크로틸, 2-프로페닐, 및 부트-3-에닐을 포함한다. R4기가 치환된 지방족기일 때, R4상의 적당한 치환체는 N3, CN, 및 할로겐을 포함한다. 특정 양태에서, R4는 -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH(OCH3)2, 4-(비스벤질옥시메틸)페닐메틸 등이다.
본 발명의 다른 일면에 따라, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의로 치환된 C2 -6 알키닐기이다. 예들로는 -CC≡CH, -CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, 및 -CH2CH2C≡CH를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의로 치환된 5-8각의 아릴 고리이다. 특정 양태에서, R4는 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다. 예들로는 페닐, 4-t-부톡시카보닐아미노페닐, 4-아지도메틸페닐, 4-프로파르길옥시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜을 포함한다. 특정 양태에서, R2a는 4-t-부톡시카보닐아미노페닐아미노, 4-아지도메틸페나미노, 또는 4-프로파르길옥시페닐아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 임의 치환된 페닐 고리이다. R4 페닐 고리상의 적당한 치환체로는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -0-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R °)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(0)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-40C(0)R°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(N0R°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(0)R°2; -OP(O)R°2; SiR°로서, 여기에서, 각각의 독립적인 R°는 본원에서 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서, R4는 하나 이상의 임의 치환된 C1 -6 지방족기를 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, R4는 비닐, 알릴, 아세틸레닐, -CH2N3, -CH2CH2N3, -CH2C≡CCH3, 또는 -CH2C≡CH로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -NHR4로, 여기에서 R4는 N3, N(R°)2, CO2R°, 또는 C(O)R°로 치환된 페닐로서 여기에서 각각의 R°는 독립적으로 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -N(R4)2 로, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 5-6각의 아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 바이사이클릭 아릴 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환된 기이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 -N(R4)2 로, 여기에서 두 개의 R4기는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다. 다른 양태에 따라, 두 개의 R4기는 함께 취해져서 하나의 질소를 갖는 5-6각의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며 여기에서 이 고리는 하나 또는 두 개의 옥소기로 치환되어 있다. 이러한 R2a기는 프탈리미드, 말레이미드 및 숙신이미드를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 일가-보호되거나 또는 이가-보호된 아미노기이다. 특정 양태에서, R2a는 일가-보호된 아민이다. 특정 양태에서, R2a는 아라알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 또는 아미드로부터 선택되는 일가-보호된 아민이다. 예시적인 일가-보호된 아미노 성분은 t-부틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시-카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 벤질옥소카보닐아미노, 알릴아미노, 벤질아미노, 플루오레닐메틸카보닐, 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리 클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, 및 t-부틸디페닐실릴아미노를 포함한다. 다른 양태에서, R2a는 이가-보호된 아민이다. 예시적인 이가-보호된 아미노 성분은 디-벤질아미노, 디-알릴아미노, 프탈리미드, 말레이미도, 숙신이미도, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리디노, 및 아지도를 포함한다. 특정 양태에서, R2a 성분은 모노- 또는 디-벤질아미노 또는 모노- 또는 디-알릴아미노 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도 및 t-부틸디페닐실릴아미노이다. 다른 양태에서, R2a는 이가-보호된 아민이다. 예시적인 이가-보호된 아미노 성분은 디-벤질아미노, 디-알릴아미노, 프탈리미드, 말레이미도, 숙신이미도, 피롤, 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리디노, 및 아지도이다. 특정 양태에서, R2a 성분은 프탈리미도이다. 다른 양태에서, R2a 성분은 모노- 또는 디-벤질 아미노 또는 모노- 또는 디-알릴아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 클릭 화학에 적합한 기를 포함한다. 당업자들은 본 발명의 특정 R2a기가 클릭 화학에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
클릭 화학에 적합한 기를 포함하는 R2a기를 갖는 화학식 III의 화합물은 몇 가지 실례를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합하는데 유용하다. 생체 분자, 약물, 세포, 기질 등에 접합한 후, 화학식 III의 R1 성분에 상응하는 다른 말단기 관능기는 형광 염료, 표면에의 공유 부착, 및 하이드로겔로의 혼입을 포함하나 이에 국한되지 않는 세포 특이적 전달을 위해 표적기에 부착하는데 사용될 수 있다. 이리하여, 본 발명의 다른 양태는 화학식 III의 화합물의 R2a기를 클릭 화학을 통해 거대 분자에 접합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 R2a기를 통해 화학식 III의 화합물에 접합된 거대 분자를 제공한다.
한 양태에 따라, 화학식 III의 R2a기는 아지드-함유기이다. 다른 양태에 따라, 화학식 III의 R2a기는 알킨-함유기이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 터미널 알킨 성분을 갖는다. 다른 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 전자 끄는 기를 갖는 알킨-함유 성분이다. 따라서, 이러한 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 E가 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00045
이다. 이러한 전자 끄는 기는 당업자들에게 알려져 있다. 특정 양태에서, E는 에스테르이다. 다른 양태에서, 화학식 III의 R2a기는 E가 -C(O)O-기와 같은 전자 끄는 기이고 y가 0-6인
Figure 112007076446615-pct00046
이다.
화학식 I, II, 및 III의 예시적인 R1기를 다음 표 5에 나타낸다.
[표 5]
예시적인 R1기
Figure 112007076446615-pct00047
Figure 112007076446615-pct00048
Figure 112007076446615-pct00049
당업자들은 표 5에 묘사된 특정 R1기가 보호된 기, 예컨대, 보호된 아민, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 카복실산, 또는 보호된 알킨기임을 인식할 것이다. 이들 보호기들 각각은 쉽게 탈보호된다(예컨대, Green 참고). 따라서, 표 5에 나타낸 보호기들에 대응하는 탈보호기들도 또한 고려된다. 다른 양태에 따라, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 표 5의 탈보호기로부터 선택된다.
화학식 I, II, 및 III의 추가적인 예시적인 R1기를 다음 표 5a에 나타낸다.
[표 5a]
예시적인 R1기
Figure 112007076446615-pct00050
Figure 112007076446615-pct00051
Figure 112007076446615-pct00052
특정 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 상기 표 5에 묘사된 그러한 R1기들 중 임의로부터 선택된다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 기 k 또는 l 이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 기 n, o, cc , dd , ee, ff , hh , h, ii , jj , ll , 또는 uu . 또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 h, aa , yy , zz , 또는 aaa 이다.
본 발명의 또다른 일면에 따라, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 q, r, st , t, www , xxx , 또는 yyy 이다.
다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1기는 상기 표 1-4에 묘사된 그러한 R1기들 중 임의로부터 선택된다.
화학식 I, II, 및 III의 예시적인 R2a기를 다음 표 6에 나타낸다.
[표 6]
예시적인 R2a기
Figure 112007076446615-pct00053
Figure 112007076446615-pct00054
Figure 112007076446615-pct00055
특정 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R2a기는 상기 표 6에 묘사된 그러한 R2a기들 중 임의로부터 선택된다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R2a기는 기 v, viii , xvi , xix , xxii , xxx , xxxi , xxxii , xxxiii , xxxiv , XXXV , xxxvi , xxxvii, 또는 xlii 이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R2a기는 xv , xviii, xx , xxi , xxxviii , 또는 xxxix 이다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R2a기는 xxxiv 이다.
다른 양태에 따라, 화학식 I, II, 및 III의 R2a기는 상기 표 1-4에 묘사된 그러한 R2a기들 중 임의로부터 선택된다.
당업자들은 표 6에 묘사된 특정 R2a기들이 보호된 기들, 예컨대, 보호된 아민, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 카복실산, 또는 보호된 알킨기임을 인식할 것이다. 이들 보호기들 각각은 쉽게 탈보호된다(예컨대, Green 참고). 따라서, 표 6에 나타낸 보호기들에 대응하는 탈보호기들도 또한 고려된다. 다른 양태에 따라, 화학식 I, II, 및 III의 R2a기는 표 6의 탈보호기로부터 선택된다.
C. 약물 탑재
상기에서 일반적으로 기술된 바와 같이, 특정 양태에서 본 발명은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 약물 탑재 마이셀을 제공하며, 이 마이셀은 약물 탑재된 내핵, 교차연결된 내핵, 교차연결된 외핵, 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 본 발명의 마이셀은 임의 소수성 또는 이온성 치료제로 탑재될 수 있다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 다음 화학식 I의 다중블록 공중합체를 포함하는 약물 탑재 마이셀을 제공한다:
Figure 112011007506037-pct00056
상기식에서,
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
Rx는 교차연결할 수 있는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
화학식 I의 R1, R2a, Q, Rx, Ry, n, m, 및 m' 기들 각각에 대한 양태들은 본원에서 다양한 군 및 아군에서 독립적으로 그리고 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Rx는 교차연결가능한 아미노산 측쇄기이고 Ry는 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 친수성 또는 교차연결가능한 아미노산 측쇄기로는, 타이로신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파르트산(하전시 아스파르테이트로도 알려짐), 글루탐산(하전시 글루타메이트로도 알려짐), 아스파라긴, 및 글루타민을 포함한다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 이온성 아미노산 측쇄기로는 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 적당히 보호된 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄, 또는 적당히 보호된 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄를 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Rx 및 Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신, 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
상기에서 정의한 바와 같이, Rx는 교차 연결을 형성할 수 있는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이다. 다양한 아미노산 측쇄 관능기가 이러한 교차 연결을 할 수 있으며, 이들은 카복실레이트, 하이드록실, 티올 및 아미노기를 포함하나 이에 국한되는 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다. 교차 연결을 형성할 수 있는 관능기를 갖는 Rx 성분의 예들로는 글루탐산 측쇄, -CH2C(O)CH, 아스파르트산 측쇄, -CH2CH2C(O)OH, 시스테인 측쇄, -CH2SH, 세린 측쇄, -CH2OH, 알데하이드 함유 측쇄, -CH2C(O)H, 라이신 측쇄, -(CH2)4NH2, 아르기닌 측쇄, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 히스티딘 측쇄, -CH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
상기에서 일반적으로 정의하였듯이, 화학식 I의 R2a기는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -NHR4, -N(R4)2, -NHC(O)R4, -NR4C(O)R4, -NHC(O)NHR4, -NR4C(O)N(R4)2, -NHC(O)OR4, -NR4C(O)OR4, -NHSO2R4, 또는 -NR4SO2R4이고, 여기에서 각각의 R4는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 독립적으로 임의 치환기이거나, 또는 동일 질소상의 두 개의 R4는 상기 질소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
당업자들은 R2a 성분이 캡슐화된 약물과 상호작용할 수 있음을 인식할 것이다. 특정 양태에서, 캡슐화된 약물이 소수성일 때 R2a 성분은 소수성이다. 이러한 소수성 R2a 기는 선형 및 분지형 알칸을 포함한다. 다른 양태에서, 캡슐화된 약물이 이온성일 때 R2a 성분은 이온성이다. 이러한 이온성 R2a 기는, 캡슐화된 약물이 양이온성 치료제(즉, DNA 및 RNA 치료제, 올리고펩타이드 및 단백질 치료제)일 때, 알킬 아민을 포함한다. 다른 이온성 R2a 기는, 캡슐화된 약물이 음이온성 치료제(즉, 올리고펩타이드 및 단백질 치료제)일 때 알킬 카복실산, 설폰산 및 포스폰산을 포함한다.
본 발명의 마이셀 내에서 구조적으로 다양한 치료제의 수용은 폴리(아미노산) 블록, 즉, Ry를 포함하는 블록을 적응시킴에 의해 영향받는다. 예컨대, Ry가 소수성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄일 때, 본 발명의 마이셀은 소수성 치료제를 캡슐화하는데 유용하다.
특정 양태에서, 본 발명의 마이셀은 소수성 약물로 탑재된다. 이러한 양태에 따라, Ry는 천연 또는 비천연 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기는 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 I의 Ry기는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
본 발명의 마이셀로 탑재되기에 적당한 소수성 작은 분자 약물은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 약물 탑재 마 이셀을 제공하며, 여기에서 약물은 본원에서 하기에 기술된 바들로부터 선택되는 소수성 약물이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 Ry기가 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄일 때, 본 발명의 마이셀은 이온성 또는 하전된 치료제를 캡슐화하는데 유용한다. 예시적인 이온성 Ry 성분들은 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 및 폴리글루탐산을 포함한다.
예시적인 이온성 또는 하전된 치료제들로는 DNA 플라즈미드, 단간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 짧은 머리핀 RNA(shRNA), 안티센스 RNA, 또는 다른 RNA-기재 치료제를 포함한다. 다른 이온성 또는 하전된 치료제로는 올리고펩타이드, 펩타이드, 단일클론 항체, 사이토카인, 또는 다른 단백질 치료제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 II의 다중블록 공중합체를 포함하는 약물 탑재 마이셀을 제공한다:
Figure 112011007506037-pct00057
상기식에서,
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
Rx는 교차연결된 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환 된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
화학식 II의 R1, R2a, Q, Rx, Ry, n, m, 및 m' 기들 각각에 대한 양태들은 본원에서 다양한 군 및 아군에서 독립적으로 그리고 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Rx는 교차연결된 아미노산 측쇄기이고 Ry는 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 친수성 또는 교차연결가능한 아미노산 측쇄기로는, 타이로신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파르트산(하전시 아스파르테이트로도 알려짐), 글루탐산(하전시 글루타메이트로도 알려짐), 아스파라긴, 및 글루타민을 포함한다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 이온성 아미노산 측쇄기로는 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 적당히 보호된 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄, 또는 적당히 보호된 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄를 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Rx 및 Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
상기에서 정의한 바와 같이, Rx는 교차연결된 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이다. 이러한 교차연결할 수 있는 다양한 아미노산 측쇄 관능기는 카복실레이트, 하이드록실, 티올, 및 아미노기를 포함하나 이에 국한되는 것이 아님이 이해될 것이다. 교차연결을 형성할 수 있는 관능기를 갖는 Rx 성분의 예들로는 글루탐산 측쇄, -CH2C(O)CH, 아스파르트산 측쇄, -CH2CH2C(O)OH, 시스테인 측쇄, -CH2SH, 세린 측쇄, -CH2OH, 알데하이드 함유 측쇄, -CH2C(O)H, 라이신 측쇄, -(CH2)4NH2, 아르기닌 측쇄, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 히스티딘 측쇄, -CH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 III의 다중블록 공중합체를 포함하는 약물 탑재 마이셀을 제공한다:
Figure 112011007506037-pct00058
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
L은 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 쇄로서, 여기에서 L의 0-6개의 메틸렌 단위는 -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며,
-M-은 적당한 이가 금속이고;
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리 이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
화학식 III의 R1, R2a, L, Q, Ry, n, m, 및 m' 기들 각각에 대한 양태들은 본원에서 다양한 군 및 아군에서 독립적으로 그리고 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Ry는 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측쇄, 적당히 보호 된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 이온성 아미노산 측쇄기로는 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 적당히 보호된 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄, 또는 적당히 보호된 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄, 히스티딘 또는 적당히 보호된 히스티딘 측쇄를 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 그러한 아미노산 측쇄기의 혼합물로는 페닐알라닌/타이로신, 페닐알라닌/세린, 류신/타이로신, 등을 포함한다. 다른 양태에 따라, Ry는 페닐알라닌, 알라닌, 또는 류신 및 하나 이상의 타이로신, 세린, 또는 트레오닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄기이다.
특정 양태에서, 본 발명의 마이셀은 소수성 약물로 탑재된다. 이러한 양태에 따라, 화학식 III의 Ry는 천연 또는 비천연 소수성 아미노산 측쇄기이다. 이러한 소수성 아미노산 측쇄기로는, 적당히 보호된 타이로신 측쇄, 적당히 보호된 세린 측 쇄, 적당히 보호된 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 프롤린, 벤질 및 알킬 글루타메이트, 또는 벤질 및 알킬 아스파르테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 당업자들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 그 아미노산을 비극성으로 되게 할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 예컨대, 적당히 보호된 타이로신 하이드록실기는 하이드록실기를 보호함에 힘입어 그 타이로신을 비극성이고 소수성이게 만들 수 있다. Ry의 하이드록실, 아미노 및 티올 및 카복실 관능기를 위한 적당히 보호된 기는 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 III의 Ry는 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함한다. 다른 양태에서, Ry는 페닐알라닌 및 타이로신의 혼합물을 포함한다. 예로써, 이런 특정 공중합체는 소수성 페닐알라닌/타이로신 내핵에서 하나 이상의 DOX, CPT, 및 파클릭택셀을 캡슐화하는데 사용된다. 비록 물에 드물게만 용해되지만, 이들 약물들은 극성 관능기(예, 아민, 알콜, 및 페놀)를 보유하여, 이는 타이로신, 극성 아미노산의 혼입을 효과적인 캡슐화를 위해 유리하게 만든다. 이런 특정 중핵 조성물을 이용함으로써 상대적으로 높은 DOX, CPT, 및 파클리택셀 탑재가 성취된다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 포함하는 마이셀을 제공하며, 여기에서 DOX, CPT, 및 파클리택셀은 소수성 페닐알라닌/타이로신 내핵에 캡슐화되고 폴리(아스파르트산)외핵은 아연으로 교차연결됨을 특징으로 한다. 특정 양태에서, m과 m'은 합하여 약 30 내지 약 60이 된다. 또 다른 양태에서, m은 1-20 반복 단위이고 m'은 10-50 반복 단위이다. 특정 양태에서, m'의 페닐알라닌/타이로신 비는 4:1이다. 다른 양태에서, m'의 페닐알라닌/타이로신 비는 9:1이다. 또 다른 양태에서, m'의 페닐알라닌/타이로신 비는 3:1이다. 다른 양태에서, Ry는 4-8개의 타이로신 반복 단위와 20-32개의 페닐알라닌을 포함한다. 또 다른 양태에서, Ry는 2-40개의 타이로신과 10-100개의 페닐알라닌 반복 단위를 포함한다.
본 발명의 마이셀로 탑재하기에 적당한 소수성 작은 분자 약물은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 약물 탑재 마이셀을 제공하며, 여기에서 약물은 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항세균제, 항바이러스제, 항응고제, 우울증치료제, 당뇨병치료제, 간질치료제, 항곰팡이제, 항통풍제, 고혈압치료제, 말라리아치료제, 편두통 치료제, 항-무스카린제, 항신생물제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 갑상선 치료제, 항불안제, 진정제, 최면제, 신경이완제, β-차단제, 강심제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 파킨슨병치료제, 위장관제, 히스타민 수용체 길항제, 각질용해제, 지질 조정제, 협심증 치료제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 매크로라이드, 근육 이완제, 영양제, 마약성 진통제, 단백질분해제 억제제, 성호르몬, 자극제, 근육 이완제, 항삼투제, 비만치료제, 인지기능 항진제, 요실금치료제, 양성 전립선 비대 치료제, 필수 지방산, 비-필수 지방산, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 소수성 약물이다.
다른 양태에서, 소수성 약물은 하나 이상의 진통제, 항세균제, 항바이러스제, 항염증제, 우울증치료제, 당뇨병치료제, 간질치료제, 고혈압치료제, 편두통 치 료제, 면역억제제, 항불안제, 진정제, 최면제, 신경이완제, β-차단제, 위장관제, 지질 조정제, 협십증 치료제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 매크로라이드, 근육 이완제, 마약성 진통제, 단백질 분해제 억제제, 성호르몬, 인지기능 항진제, 요실금치료제, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
하나의 일면에 따라, 본 발명은 임의 하나 이상의 아세트레틴, 알벤다졸, 알부테롤, 아미노글루테티미드, 아미오다론, 암로디핀, 암페타민, 암포테리신 B, 아토바스타틴, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 바클로펜, 베클로메타손, 베네제프릴, 벤조나테이트, 베타메타손, 비칼루타니드, 부데소니드, 부프로피온, 부설판, 부테나핀, 칼시페디올, 칼시포트리엔, 칼시트리올, 캄토테신, 칸데사르탄, 캡사이신, 카바메제핀, 카로텐, 셀레콕시브, 세리바스타틴, 세티리진, 클로페니라민, 콜레칼시페롤, 실로스타졸, 시메티딘, 시나리진, 시프로플록사신, 시사프리드, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클로미펜, 클로미프라민, 클로피도그렐, 코데인, 코엔자임 Q10, 사이클로벤자프린, 사이클로스포린, 다나졸, 단트롤렌, 덱스클로르페니라민, 디클로페낙, 디쿠마롤, 디곡신, 데하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에르고타민, 디하이드로타키스테롤, 디리트로마이신, 도네제필, 에파비렌즈, 에프로사탄, 에르고칼시페롤, 에르고타민, 필수 지방산원, 에토독락, 에토포시드, 파모티딘, 페노피브레이트, 펜타닐, 펙소페나딘, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루비프로펜, 플루바스타틴, 포스페니토인, 프로바트립탄, 푸라졸리돈, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 그리세오풀빈, 할로판트린, 이부프로펜, 이르베사탄, 이리노테칸, 이소소르비드, 디니트레이트, 이소트레티노 인, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 케토롤락, 라모트리긴, 란소프라졸, 레플루노미드, 리시노프릴, 로페라미드, 로라타딘, 로바스타틴, L-트리록신, 루테인, 라이코펜, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤, 메플로퀸, 메게스트롤 아세테이트, 메타돈, 메톡살렌, 메트로니다졸, 미코나졸, 미다졸람, 미글리톨, 미녹시딜, 미토크산트론, 몬테르캐스트, 나부메톤, 날부핀, 나라트립탄, 넬피나비르, 니페디핀, 닐솔리디핀, 닐루타니드, 니트로푸란토인, 니자티딘, 오메프라졸, 오프레벨킨, 오에스트라디올, 옥사프로진, 파클리택셀, 파라칼시톨, 파록세틴, 펜타조신, 피오글리타존, 피조페틴, 프라바스타틴, 프레드니솔론, 프로부콜, 프로게스테론, 슈도에페드린, 피리도스티그마인, 라베프라졸, 라록시펜, 로페콕시브, 레파글리니드, 리파부틴, 리파펜틴, 리멕솔론, 리타노비르, 리자트립탄, 로시글리타존, 사퀴나비르, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 시트레이트, 심바스틴, 시로리머스, 스피로노락톤, 서마트립탄, 타크린, 타크로리머스, 타목시펜, 탐술로신, 타르그레틴, 타자로텐, 텔미사탄, 테니포시드, 터비나핀, 테라조신, 테트라하이드로칸나비놀, 티아가빈, 티클로피딘, 티로피브란, 티자니딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토레미펜, 트라마돌, 트레티노인, 트로글리타존, 트로바플록사신, 유비데카레논, 발사탄, 벤라팍신, 베르테포르핀, 비가바트린, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 자피르루카스트, 질레우톤, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조피클론, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 유도체, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 소수성 약물로 탑재된, 본원에 기술된 바와 같은 마이셀을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 소수성 증식억제 또는 화학치료 약물로 탑 재된, 본원에 기술된 바와 같은 마이셀을 제공한다. 당업자들은 많은 항암제가 소수성임을 이해할 것이다. 특정 양태에서, 소수성 증식억제 또는 화학치료 약물은 그 중에서도 하나 이상의 택산(예, 파클리택셀), 빈크리스틴, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드(예, 빈블라스틴), 안트라사이클린(예, 독소루비신), 에피포도필로톡신(예, 에토포시드), 시스플라틴, 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 액티노마이신 D, 돌라스태틴 10, 콜치신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 앰포테리신, 알킬화제(예, 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캠토테신, 시스플라틴, 및 메트로니다졸로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 임의 하나 이상의 아바렐릭스(Abarelix), 알데스류킨(aldesleukin), 알데스류킨(Aldesleukin), 알렘투주맵(Alemtuzumab), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알로푸리놀(Allopurinol), 알트레타민(Altretamine), 아미포스틴(Amifostine), 아나스트로졸(Anastrozole), 삼산화비소(Arsenic trioxide), 아스파라기나아제(Asparaginase), 아자시티딘(Azacitidine), BCG 라이브(BCG Live), 베바시주맵(Bevacuzimab), 아바스틴(Avastin), 플루오로우라실(Fluorouracil), 벡사로텐(Bexarotene), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 부설팬(Busulfan), 칼루스테론(Calusterone), 카페시타빈(Capecitabine), 캠토테신(Camptothecin), 카보플라틴(Carboplatin), 카머스틴(Carmustine), 셀레콕시브(Celecoxib), 세툭시맵(Cetuximab), 클로람부실(Chlorambucil), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 사이타라 빈(Cytarabine), 댁티노마이신(Dactinomycin), 다베포에틴 알파(Darbepoetin alfa), 다우노루비신(Daunorubicin), 데니류킨(Denileukin), 덱스라족산(Dexrazoxane), 도세택셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 중성, 독소루비신 염산, 드로모스태놀론(Dromostanolone) 프로피오네이트, 에피루비신(Epirubicin), 에포에틴 알파(Epoetin alfa), 에를로티닙(Erlotinib), 에스트라머스틴(Estramustine), 에토포시드(Etoposide) 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄(Exemestane), 필그라스팀(Filgrastim), 플록수리딘 플루다라빈(floxuridine fludarabine), 풀베스트란트(Fulvestrant), 게피티니브(Gefitinib), 겜시타빈(Gemcitabine), 겜투주맵(Gemtuzumab), 고세렐린(Goserelin) 아세테이트, 히스트렐린(Histrelin) 아세테이트, 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 이브리투모맵(Ibritumomab), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이마티닙(Imatinib) 메실레이트, 인터페론 알파-2a(Interferon Alfa-2a), 인터페론 알파-2b(Interferon Alfa-2b), 이리노테칸(Irinotecan), 레날리도미드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 류코보린(Leucovorin), 류프로리드(Leuprolide) 아세테이트, 레바미솔(Levamisole), 로머스틴(Lomustine), 메게스트롤(Megestrol) 아세테이트, 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 6-MP, 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메톡살렌(Methoxsalen), 미토마이신 C(Mitomycin C), 미토탄(Mitotane), 미토크산트론(Mitoxantrone), 난드롤론(Nandrolone), 네라라빈(Nelarabine), 노페투모맵(Nofetumomab), 오프렐베킨(Oprelvekin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리택셀(Paclitaxel), 팰리퍼민(Palifermin), 패미드로네이 트(Pamidronate), 페가데마제(Pegademase), 페가스파르가제(Pegaspargase), 펙필그래스팀(Pegfilgrastim), 페메트렉세드 디소디움(Pemetrexed Disodium), 펜토스타틴(Pentostatin), 피포브로맨(Pipobroman), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 소디움(Porfimer Sodium), 프로카바진(Procarbazine), 퀴나크린(Quinacrine), 라스부리케이스(Rasburicase), 리툭시맵(Rituximab), 사그라모스팀(Sargramostim), 소라페닙(Sorafenib), 스트렙토조신(Streptozocin), 수니티닙 말레에이트(Sunitinib Maleate), 활석(Talc), 타목시펜(Tamoxifen), 템졸로미드(Temozolomide), 테니포시드(Teniposide), VM-26, 테스토락톤(Testolactone), 티오구아닌(Thioguanine), 6-TG, 티오테파(Thiotepa), 토포테칸(Topotecan), 토레미펜(Toremifene), 토시투모맵(Tositumomab), 트라스투주맵(Trastuzumab), 트레티노인(Tretinoin), ATRA, 우라실 머스타드(Uracil Mustard), 발루비신(Valrubicin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 비노렐빈(Vinorelbine), 졸레드로네이트(Zoledronate), 또는 졸레드론산(Zoledronic acid)으로부터 선택되는 증식억제 또는 화학치료제로 탑재된, 본원에 기술된 바와 같은 마이셀을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 Aricept® 또는 Excelon®와 같은 알츠하이머 병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜, 또는 아만타딘과 같은 파킨슨병치료제; 베타 인퍼페론(예, Avonex® 및 Rebif®), 또는 Copaxone®, 미토크산트론과 같은 복합 근무력증 치료제; 스테로이드, 알부테롤 또는 Singulair®과 같은 천식치료제; 지프렉사, 리스퍼달, 세로퀄 또는 할로페리돌과 같은 정신분열병 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-I RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 또는 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크로리머스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 또는 설파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온채널 차단제, 릴루졸, 또는 파킨슨병치료제와 같은 신경영양성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 또는 스태틴과 같은 심질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 또는 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병치료제, 또는 생장 인자와 같은 혈액 이상 치료제; 그리고, 감마 글로블린과 같은 면역결핍 이상 치료제가 탑재된, 본원에 기술된 바와 같은 마이셀을 제공한다.
다른 양태에서, 화학식 III의 Ry가 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄일 때, 본 발명의 마이셀은 이온성이거나 또는 하전된 치료제를 캡슐화하기에 유용하다. 예시적인 이온성 Ry 성분은 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리 아스파르트산, 폴리히스티딘, 및 폴리글루탐산을 포함한다.
예시적인 이온성이거나 또는 하전된 치료제는 DNA 플라즈미드, 단간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 짧은 머리핀 RNA(shRNA), 안티센스 RNA, 및 다른 RNA-기재 치료제를 포함한다. 다른 이온성이거나 또는 하전된 치료제로는 올리고펩타이드, 펩타이드, 단일클론 항체, 사이토카인, 및 다른 단백질 치료제를 포함한다.
응답성 나노벡터를 사용하여 암세포로 유력한 세포독성제의 전달을 표적화하는 것은 암 치료를 위해 전통적인 작은 분자 치료제에 의존하는 수많은 사람들의 복지에 분명한 영향을 가질 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 통상적인 화학치료 약물, 독소루비신(아드리아마이신), 토포아이소머라제 II 억제제, 캠토테신(CPT), 토포아이소머라아제 I 억제제, 또는 파클리택셀(택솔), 미소관 합체 억제제의 마이셀-캡슐화된 형태를 제공한다. 이들 약물들은 모두 효과적인 화학치료제이기는 하나 암-특이적 전달에 의해 효과적으로 처리되는 임상적 문제로부터 고생한다. 예컨대, 이들 약물들의 세포독성 성질은 종양과 건강한 조직에 똑같이 영향을 주어서 피부염, 머리카락 상실, 및 메스꺼움과 같은 많은 부작용을 일으킨다. 급성 심장독성과 골수 억제와 같은 DOX 부작용은 특히 문제적이다. 중성 독소루비신, 캠포테신, 및 파클리택셀은 물에 잘 녹지 않아(즉, 소수성), 마이셀 전달을 위한 후보자가 된다. 가수분해적으로 분해가능한 락톤 고리를 갖는 캠토테신은 특히 상승된 pH의 수용액에서 짧은 반감기를 갖는다. 어떤 특정 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 소수성 마이셀 중핵에서 캡슐화는 약물의 반감기를 상당히 증가시킬 것으로 여겨진다. 많은 약물 전달 시스템이 다양한 성공 정도로 독소루비신, 캠토테신, 및 파클리택셀과 연관된 상기 문제들을 줄이기 위해 사용되어 왔다.
D. 중합체-접합
중핵-껍질 외형에 부가하여, 중합체 마이셀은 수동 및 능동 세포-표적화가 현재 및 미래 치료제의 이점을 극대화할 수 있도록 변형될 수 있다. 약물 탑재 마 이셀은 전형적은 20 nm 보다 더 큰 직경을 가지기 때문에, 이들은 최소화된 신장제거율에 기인하여 단일 약물에 비교시 급격히 증가된 순환 시간을 보인다. 나노 벡터와 중합체성 약물의 이러한 독특한 특징은 증진된 투과 및 보유 효과("EPR")에 기인하여 병든 조직, 특히 암 조직에서 선택적인 축적을 이끈다. EPR 효과는 종양 맥관구조의 탈조직화된 특징의 결과로 이는 종양 부위에서 중합체 치료제의 증가된 투과와 약물 보유를 결과시킨다. EPR 효과에 의한 수동 세포 표적화에 부가하여, 마이셀은 마이셀 주변으로 표적화 그룹의 화학 부착을 통해 종양 세포를 능동적으로 표적화하도록 설계된다. 이러한 그룹의 혼입은 화학 접합 기술을 사용하는 친수성 블록의 말단기 관능화를 통해 대개 종종 달성된다. 바이러스 입자와 마찬가지로, 표적화 그룹으로 관능화된 마이셀은 수용체-리간드 상호작용을 이용하여 투여 후 마이셀의 공간 분배를 조절하고 더 나아가 치료제의 세포-특이적 전달을 증진시킨다. 암 치료에서, 표적화 그룹은 엽산, 올리고펩타이드, 당, 및 단일클론항체와 같이 정상 조직에 비하여 암성 조직에서 과발현되는 수용체와 상호작용하도록 설계된다. Pan, D.; Turner, J. L.; Wooley, K. L. Chem . Commun. 2003, 2400-2401; Gabizon, A.; Shmeeda, H.; Horowitz, A.T.; Zalipsky, S. Adv . Drug Deliv . Rev. 2004, 56, 1177-1202; Reynolds, P. N.; Dmitriev, L; Curiel, D. T. Vector. Gene Ther. 1999, 6, 1336-1339; Derycke, A. S. L.; Kamuhabwa, A.; Gijsens, A.; Roskams, T.; De Vos, D.; Kasran, A.; Huwyler, J.; Missiaen, L.; de Witte, P. A. M. T J. Nat . Cancer Inst. 2004, 96, 1620-30; Nasongkla, N., Shuai, X., Ai, H.,; Weinberg, B. D. P., J.; Boothman, D. A.; Gao, J. Angew . Chem . Int . Ed. 2004, 43, 6323-6327; Me, E.; Nagasaki, Y.; Kataoka, K. Bioconj . Chem. 2003, 14, 177-186; Stubenrauch, K.; Gleiter, S.; Brinkmann, U.; Rudolph, R.; Lilie, H. Biochem . J. 2001, 356, 867-873; Kurschus, F. C; Kleinschmidt, M.; Fellows, E.; Dornmair, K.; Rudolph, R.; Lilie, H.; Jenne, D. E. FEBS Lett. 2004, 562, 87-92; 및 Jones, S. D.; Marasco, W. A. Adv . Drug Del . Rev. 1998, 31, 153-170 참고.
클릭 화학에 적당한 R3 성분을 갖는 화학식 I, II, 및 III 임의 화합물은 몇 가지 예를 들자면 단백질, 바이러스, 및 세포와 같은 거대분자 또는 생물학적 시스템에 상기 화합물을 접합시키는데 유용하다. 클릭 반응은 생리학적 조건 하에서 신속하게 또한 선택적으로 진행하는 것으로 알려져 있다. 대조적으로, 대부분의 접합 반응은 단백질상의 일차 아민 관능기(예, 라이신 또는 단백질 말단기)를 사용하여 수행된다. 대부분의 단백질이 많은 라이신과 아르기닌을 함유하기 때문에, 이러한 접합은 단백질상의 많은 부위에서 통제되지 않은 채 일어난다. 이는 라이신과 아르기닌이 효소 또는 다른 생체분자의 활성 부위 주변에 위치할 때 특히 문제적이다. 즉, 본 발명의 다른 양태는 화학식 I, II, 및 III의 임의 화합물의 R1기를 클릭 화학을 통해 거대분자에 접합시키는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 R1기를 통해 화학식 I, II, 및 III의 임의 화합물에 접합된 거대분자를 제공하는 것이다.
폴리(아미노산) 블록 부분을 본 발명의 다중-블록 공중합체 내로 혼입시켜 W-X-X' 형태의 다중-블록 공중합체를 결과시킨 후에, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분에 상응하는 다른 말단기 관능기는 단백질, 올리고펩타이드, 항체, 단당류, 올리고당류, 비타민, 또는 다른 작은 생체분자를 포함하나 이에 국한되지 않는 세포 특이적 전달을 위한 표적화 그룹을 부착하는데 사용될 수 있다. 이러한 표적화 그룹은 단일클론 및 폴리클론 항체(예, IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 항체), 당류(예, 만노스, 만노스-6-포스페이트, 갈락토스), 단백질(예, 트랜스페린), 올리고펩타이드(예, 고리형 및 비고리형 RGD-함유 올리고펩타이드), 및 비타민(예, 엽산염)을 포함하는 이에 국한되지는 않는다. 대안적으로, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 생체 분자, 약물, 세포, 또는 다른 적당한 기질에 결합된다.
다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 세포 출입 및/또는 엔도좀 탈출을 촉진하는 생체분자에 결합된다. 이러한 생체분자는 HIV Tat 펩타이드 서열((GRKKRRQRRR) 또는 올리고아르기닌(RRRRRRRRR)과 같은 단백질 유도 도메인을 함유하는 올리고펩타이드를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 올리고히스티딘(HHHHH)과 같이 변하는 pH 환경에서 형태적 변화를 겪는 올리고펩타이드도 또한 세포 출입과 엔도좀 탈출을 촉진한다.
다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 형광 염료과 같은 탐지가능한 모이어티 또는 결합된 방사성 금속(예, 62Cu)을 지닌 리간드 또는 방사성 동위원소(예, 18F) 함유 분자를 포함하는 양전자방출단층촬영용 표지에 결합된다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 가돌리늄, 가돌리늄 킬레이트, 또는 산화철(예, Fe3O4 및 Fe2O3) 입자와 같은 자기 공명 영상용 조영제에 결합된다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 천연 또는 합성 표면, 세포, 바이러스, 염색약, 약물, 킬레이트제에 결합되거나, 또는 하이드로젤 또는 다른 조직 스캐폴드 내로의 혼입을 위해 사용된다.
한 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 상보적인 아지드를 품는 분자 및 생체분자와 [3+2] 고리첨가반응을 겪을 수 있는 아세틸렌 또는 아세틸렌 유도체이다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 상보적인 알킨을 품는 분자 및 생체분자와 [3+2] 고리첨가반응(즉, 클릭 화학)을 겪을 수 있는 아지드 또는 아지드 유도체이다
클릭 화학은 이의 높은 반응성과 선택성에 기인하여 심지어 생물 매체에서도 대중적인 생체접합 방법이 되었다. Kolb, H.C.; Finn, M.G.; Sharpless, K.B. Angew. Chem . Int . Ed . 2001, 40, 2004-2021; and Wang, Q.; Chan, T. R.; Hilgraf, R.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B.; Finn, M. G. J. Am . Chem . Soc. 2003, 125, 3192-3193 참고. 또한, 현재 가능한 재조합 기술은 아지드 및 알킨을 품는 비-정준 아미노산을 단백질, 세포, 바이러스, 박테리아, 및 단백질로 구성되거나 이를 전시하는 다른 생물학적 실체물 내로 도입하는 것을 허용한다. Link, A. J.; Vink, M. K. S.; Tirrell, D. A. J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 10598-10602; Deiters, A.; Cropp, T. A.; Mukherji, M.; Chin, J. W.; Anderson, C; Schultz, P. G. J. Am . Chem . Soc. 2003, 125, 11782-11783 참고.
다른 양태에서, 아지드 또는 아세틸렌을 품는 나노벡터와 상보적 아지드 또는 아세틸렌을 품는 생체 분자의 [3+2] 고리첨가 반응은 전이 금속에 의해 촉매된다. "클릭" 반응을 촉매하는 구리 함유 분자는 브롬화구리(CuBr), 염화구리(CuCl), 황산구리(CuSO4), 요오드화구리(CuI), [Cu(MeCN)4](OTf), 및 [Cu(MeCN)4](PF6)를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 유기 및 비유기 금속 결합 리간드는 금속 촉매와 병용하여 사용될 수 있으며, 이는 아스코르브산 나트륨, 트리스(트리아졸릴)아민 리간드, 트리스(카복시에틸)포스핀(TCEP), 및 설폰화된 배쏘페난트롤린 리간드를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 알데하이드 또는 케톤을 함유하는 생체분자와 반응을 겪어 하이드라존 연결을 형성할 수 있는 하이드라진 또는 하이드라자이드이다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 하이드라진 또는 하이드라자이드를 함유하는 생체분자와 반응을 겪어 하이드라존 연결을 형성할 수 있는 알데하이드 또는 케톤 유도체이다.
다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 알데하이드 또는 케톤을 함유하는 생체분자와 반응을 겪을 수 있는 하이드록실아민 유도체이다. 다른 양태 에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 하이드록실 아민 또는 하이드록실 아민 유도체를 함유하는 생체분자와 반응을 겪을 수 있는 알데하이드 또는 케톤이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 일차 또는 이차 아민을 함유하는 생체분자와 반응을 겪어 이민 연결을 형성할 수 있는 알데하이드 또는 케톤 유도체이다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 알데하이드 또는 케톤을 함유하는 생체분자와 반응을 겪어 이민 연결을 형성할 수 있는 일차 또는 이차 아민이다. 이민 연결은 적당한 환원제(예, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 등)로 처리하여 안정한 아민 연결로 더 전환될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 활성화된 에스테르(예, 4-니트로페놀 에스테르, N-하이드록시숙신이미드, 펜타플루오로페닐 에스테르, 오르토-피리딜티오에스테르)를 함유하는 생체분자와 반응을 겪어 아미드 또는 에스테르 연결을 형성할 수 있는 아민(일차 또는 이차) 또는 알콜이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 아민(일차 또는 이차) 또는 알콜을 갖는 생체분자와 반응을 겪어 아미드 또는 에스테르 연결을 형성할 수 있는 활성화된 에스테르이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 적당한 커플링제를 사 용하여 카복실산 관능기를 갖는 생체분자에 결합된 아민 또는 알콜이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 적당한 커플링제를 사용하는 아민 또는 알콜 관능기를 함유하는 생체분자에 결합된 카복실산 관능기이다. 이러한 커플링제로는 카보디이미드(예, l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC) 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)), 아미늄 또는 포스포늄 유도체(예, PyBOP, PyAOP, TBTU, HATU, HBTU), 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 아미늄 또는 포스포늄 유도체의 조합을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 티올 또는 아민을 함유하는 생체분자와 반응할 수 있는, 말레이미드, 말레이미드 유도체, 또는 브로모아세트아미드 유도체와 같은 친전자체이다. 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 말레이미드, 말레이미드 유도체, 또는 브로모아세트아미드 유도체와 같은 친전자체 관능기를 함유하는 생체분자와 반응할 수 있는 아민 또는 티올과 같은 친핵체이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 티올 관능기를 함유하는 생체분자와 이황화물 교환을 겪는 오르토-피리딜 이황화물 성분이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, II, 및 III의 R1 성분은 오르토-피리딜 이황화물 관능기를 함유하는 생체분자와 이황화물 교환을 겪는 티올 또는 티올 유도체이다. 이러한 교환 반응은 적당한 환원제(예, 글루타티온, 디티오트레이톨(DTT), 등)의 존재하여 가역적인 이황화물 연결을 결과시키는 것으로 이해될 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 마이셀은 하나 이상의 화학식 I, II, 및 III의 화합물을 포함하는 혼합 마이셀이다. 본원에 기술된 바와 같은 상이한 R1기를 갖는 혼합 마이셀은 많은 다른 화합물 및/또는 거대분자에 접합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예컨대, 본 발명의 혼합 마이셀은 클릭 화학에 적당한 하나의 R1기와 다양한 커플링 반응을 통한 공유 부착에 적당한 다른 R1기를 가질 수 있다. 이러한 혼합 마이셀은 이들 상이한 R1기를 통해 상이한 화합물 및/또는 거대분자에 접합될 수 있다. 이러한 접합 반응은 당업자들에게 잘 알려져 있으며 본원에 기술된 것들을 포함한다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적 방법
본 발명의 다중블록 공중합체는 당업자들에게 알려진 방법에 의해 제조되며, 2006년 1월4일 출원된 미국특허출원 일련번호 제11/325,020에 상세히 기재된 바와 같으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 통합된다. 일반적으로, 이러한 다중블록 공중합체는 하나 이상의 고리형 아미노산 단량체를 터미널 아민염을 갖는 친수성 중합체상으로 순차적으로 중합함으로써 제조되며, 여기에서, 중합은 상기 아민염에 의해 개시된다. 특정 양태에서, 상기 중합은 고리형 아미노산 단량체의 고리-개방 중합화에 의해 일어난다. 다른 양태에서, 고리형 아미노산 단량체는 아미노산 NCA, 락탐, 또는 이미드이다.
Figure 112007076446615-pct00059
반응식 2는 본 발명의 다중블록 공중합체의 일반적 제조방법을 묘사한다. 화학식 A의 거대개시제를 첫번째 아미노산 NCA로 처리하여 첫번째 아미노산 블록을 갖는 화학식 B 화합물을 형성한다. 두번째 아미노산 NCA를 화학식 B의 살아있는 중합체에 첨가하여 두 개의 상이한 아미노산 블록을 갖는 화학식 I' 화합물을 형성한다. 반응식 2에 묘사된 R1, A, n, Q, Rx, Ry, m, 및 m' 각각은 본원에서 군 및 아군에서 개별적으로 및 조합하여 정의하고 기술된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 첫 번째 단계는 화학식 I'의 화합물의 살아있는 중합체 사슬 말단을 적당한 중합 종결인자로 종결하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 당업자들은 중합 종결인자가 화학식 I의 R2a기를 제공함을 인식할 것이다. 따라서, 상기 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 R2a기에 대한 양태들은 적당한 중합 종결인자 자체에도 관련되며, 유사하게도, 상기 및 본원에 개시된 바와 같은 적당한 중합 종결인자에 관한 양태들은 화학식 I의 R2a기에도 관련된다.
상기에서 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 적당한 종결 제제로 처리함으로써 화학식 I'의 화합물로부터 제조된다. 당업자들은 화학식 I의 화합물이 화학식 I'의 화합물로부터 직접 쉽게 제조됨도 인식할 것이다. 이런 경우 및 특정 양태에서, 화학식 I'의 화합물은 염기로 처리되어 적당한 종결 제제로 처리하기 이전에 또는 동시에 자유염기 화합물을 형성한다. 예컨대, 화학식 I'의 화합물은 동일 반응에서 염기 및 적당한 염기 제제로 처리되어 그 화합물의 자유염기를 형성하는 것으로 여겨진다. 이러한 경우, 염기는 또한 반응 매체로도 작용할 수 있는 것으로 여겨진다.
당업자들은 화학식 I의 화합물의 상기 제조 방법이 살아있는 중합체 사슬 말단을 이용하여 화학식 I의 R2기를 혼입시키는 화학식 I의 화합물의 "단일 용기" 합성으로 수행될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 다중 단계 방식으로도 제조될 수 있다. 예컨대, 화학식 I'의 화합물의 살아있는 중합체 사슬 말단을 급랭하면 아미노기를 제공하는데 이는 기존 방법에 따라 더 유도되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
당업자들은 다양한 중합 종결 제제가 본 발명을 위해 적당함을 인식할 것이다. 이러한 중합 종결 제제는 화학식 I'의 화합물의 살아있는 중합체 사슬 말단 또 는 화학식 I'의 자유염기 아미노기와 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 R2a 함유기를 포함한다. 즉, 중합 종결 제제는 무수물, 및 다른 아실화 제제, 및 친핵 치환에 놓인 적당한 이탈기 LG를 함유하는 기를 포함한다.
대안적으로, 화학식 I'의 화합물은 카복실산 함유기에 커플링되어 이의 아미드를 형성할 수 있다. 즉, 화학식 I'의 아민기 또는 이의 자유염기는 카복실산 성분에 커플링되어 R2a가 -NHC(O)R4인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 커플링 반응은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 양태에서, 커플링은 적당한 커플링제와 함께 달성된다. 이러한 시제들은 당업계에 잘 알려져 있으며 그 중에서도 예컨대 DCC 및 EDC를 포함한다. 다른 양태에서, 카복실산 성분은 커플링 반응에서 사용하기 위해 활성화된다. 이러한 활성화는 아실 할라이드의 형성, 무카이야마(Mukaiyama) 시제의 사용 등을 포함한다. 이러한 방법 및 기타 방법들은 당업자들에게 알려져 있다. 예컨대, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. 참고.
"친핵 치환에 놓이는 적당한 이탈기"는 바람직한 수입 화학 성분에 의해 쉽게 치환되는 화학기이다. 적당한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, March 참고. 이러한 이탈기로는 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬 설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시 및 디아조늄 성분을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 적당한 이탈기의 예들로는 클로로, 요오드, 브로모, 플루오로, 메탄설포닐옥시 (메실옥시), 토실옥시, 트리플 일옥시, 니트로-페닐설포닐옥시 (노실옥시), 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)를 포함한다.
대안적 양태에 따르면, 적당한 이탈기는 반응 매체에서 그 자리에서(in situ) 생성될 수 있다. 예컨대, 이탈기는 그 화합물의 전구체로부터 그 자리에서 생성될 수 있는데, 여기에서, 이 전구체는 그 자리에서 상기 이탈기로 쉽게 치환되는 기를 함유한다.
대안적으로, 화학식 I의 R2a기가 모노- 또는 디- 보호 아민일 때, 보호기(들)는 제거되고 그 관능기는 상이한 보호기로 보호되거나 유도될 수 있다. 화학식 I의 R2a기의 임의 보호기의 제거는 그 보호기를 위해 적당한 방법에 의해 수행되는 것으로 이해될 것이다. 이러한 방법은 Green에 상세히 기술되어 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R2a기는 무수물 커플링을 통해, 임의로 적절한 염기의 존재하에, 화학식 I'의 아미노기, 또는 이의 자유염기의 유도화에 의해 혼입된다. 당업자들은 아지드, 알데하이드, 하이드록실, 알킨 및 다른 기 또는 이의 보호된 형태를 함유하는 무수물 중합 종결 제제가 상기 아지드, 알데하이드, 보호된 하이드록실, 알킨 및 다른 기를 화학식 I 화합물의 R2a기 내로 혼입시키는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 이러한 무수물 중합 종결 제제는 화학식 I'의 화합물의 살아있는 중합체 사슬 말단 또는 이의 자유염기를 종결하는데 적당함이 이해될 것이다. 이러한 무수물 중합 종결 제제는 하기 표 7에 개시된 것들을 포 함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
[표 7]
대표적인 무수물 중합 종결 제제
Figure 112007076446615-pct00060
Figure 112007076446615-pct00061
다른 양태에서, 화학식 III의 R2a기의 R4 성분은 화학식 I'의 아미노기 또는 이의 자유염기의 유도에 의해, 적당한 이탈기를 갖는 중합 종결 제제를 지닌 반응을 통해 혼입된다. 이러한 중합 종결 제제는 또한 화학식 I'의 화합물의 살아있는 중합체 사슬 말단 또는 이의 자유염기를 종결시키는데 또한 적당한 것으로 이해될 것이다. 이들 중합 종결 제제의 예들로는 하기 표 8에 개시된 것들을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
[표 8]
대표적인 중합 종결 제제
Figure 112007076446615-pct00062
Figure 112007076446615-pct00063
여기에서, 각각의 L은 상기에서 정의된 바와 같이 상기 및 본원에서 기술된 바와 같은 군 및 아군에서의 적당한 이탈기이다.
특정 양태에서, 친수성 중합체 블록은 터미널 아민염("PEG 거대개시제")을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)이다. 이 PEG 거대개시제는 NCA의 중합화를 개시하 여 본 발명의 다중블록 공중합체를 제공한다. 터미널 아민염을 갖는 이러한 중합체는 터미널 아민을 갖는 합성 중합체로부터 제조될 수 있다. 터미널 아민기를 갖는 이러한 합성 중합체는 이러한 합성 중합체는 당업계에 잘 알려져 있으며 이는 PEG-아민을 포함한다. PEG-아민은 적당히 보호된 PEG-아민의 탈보호에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 적당히 보호된 PEG-아민의 제조와 이의 탈보호 방법은 2005년 10월 24일자 출원된 미국특허출원 일련번호 11/256,735에 상세히 기재되어 있으며, 이의 전체내용은 본원에 참고로 통합된다.
USSN 11/256,735에 기재된 바와 같이, 적당히 보호된 PEG-아민은 PEG의 살아있는 중합체 사슬 말단을 적당히 보호된 아민을 함유하는 종결 제제로 종결시킴으로써 형성될 수 있다. 그런 다음, 적당히 보호된 아민을 탈보호하여 자유 아민으로 탈보호된 PEG를 생성할 수 있으며, 이어서 이는 상응하는 PEG-아민 염 거대개시제로 전환될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 PEG-아민 염 거대개시제는 적당히 보호된 PEG-아민으로부터 상기 보호된 아민을 산으로 탈보호함으로써 직접 제조된다. 따라서, 다른 양태에서, 종결 제제는 적당히 보호된 아미노기를 가지며 여기에서 보호기는 산-불안정성(acid-labile)이다.
대안적으로, 터미널 아민염을 갖는 적당한 합성 중합체는 기존의 합성 루트에 의한 아민 염으로 전환될 수 있는 터미널 관능기를 함유하는 합성 중합체로부터 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 터미널 관능기의 아민염으로의 전환은 단일 합성 단계로 수행된다. 다른 양태에서, 터미널 관능기의 아민염으로의 전환은 다단계 순서에 의해 달성된다. 아민, 아민염, 또는 보호된 아민염을 제공하는 관능기 전환은 당업계에 잘 알려져 있으며, Larock, R.C., "Comprehensive Organic Transformations," John Wiley & Sons, New York, 1999에 기재된 것들을 포함한다.
Figure 112007076446615-pct00064
위 반응식 3은 본 발명의 다중블록 공중합체를 제조하는데 사용되는 이관능기 PEG를 제조하기 위한 하나의 예시적인 방법을 보여준다. 단계(a)에서, 중합 개시제는 적당한 염기로 처리되어 D를 형성한다. 다양한 염기들이 단계(a)에서의 반응을 위해 적당하다. 이러한 염기로는 포타슘 나프탈레나이드, 디페닐메틸 포타슘, 트리페닐메틸 포타슘, 및 포타슘 하이드라이드를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 단계(b)에서, 결과 음이온을 산화에틸렌으로 처리하여 중합체 E를 형성한다. 중합체 E는 단계(d)에서 E의 살아있는 중합체 사슬 말단을 적당한 중합 종결인자로 직접 종결시킴으로써 화학식 A의 화합물로 전환되어 화학식 A의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 중합체 E는 단계(c)에서 급랭하여 하이드록실 화합물 F를 형성할 수 있다. 그리고 나서, 화합물 F를 유도하여 본원에 기술된 것들을 포함하는 기존의 방법에 의해 화학식 A의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 3에 묘사된 R1, A, n, and Q 기들 각각은 본원에서 개별적으로 및 조합하여 군 및 아군에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 예시적 양태들이 상기 및 본원에서 묘사되고 기술되지만, 본 발명의 화합물은 당업자들에게 일반적으로 가능한 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다. 추가 양태들을 더욱 상세히 예시한다.
마이셀 제조방법은 당업자들에게 알려져 있다. 마이셀은 다수의 상이한 용해(dissolution) 방법에 의해 제조할 수 있다. 직접 용해 방법에서, 블록 공중합체를 가열 또는 가열없이 수성 매체에 직접 가하고 마이셀이 자발적으로 위로 용해되어 형성된다. 투석 방법은 마이셀이 물에 열악한 용해성을 갖는 공중합체로부터 형성될 때 종종 사용된다. 공중합체를 N-메틸 피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 또는 디메틸아세트아미드와 같은 수 혼화성 유기 용매에 용해한 뒤, 이 용액을 물 또는 다른 수성 매체에 대해 투석한다. 투석 도중, 마이셀 형성이 유도되며, 유기 용매는 제거된다. 대안적으로, 블록 공중합체를 N-메틸 피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 또는 디메틸아세트아미드와 같은 물 혼화성 유기 용매에 용해시키고 물 또는 다른 수성 매체에 적가한다. 그리고나서, 마이셀은 여과 또는 동결건조에 의해 단리할 수 있다.
한 양태에서, 외핵에 카복실산 관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 마이셀 용액에 염화아연을 소량의 중탄산나트륨과 함께 첨가하여 교차연결하여 임의 염산 부산물을 중화시킬 수 있다. 이러한 염기성 pH 환경에서, 염화아연의 폴리(아스파르트산) 교차연결 블록과의 반응은 신속하고 비가역적이어야 한다.
다른 양태에서, 외핵에 아민 관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 pH 가역적인 이민 교차연결을 형성하는 이관능 또는 다관능 알데하이드 함유 분자를 첨가함으로써 교차연결한다. 다른 양태에서, 외핵에 알데하이드 관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 pH 가역적 이민 교차연결을 형성하는 이관능 또는 다관능 아민 함유 분자를 첨가함으로써 교차연결한다.
다른 양태에서, 외핵에 알콜 또는 아민 관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 이관능 또는 다관능 카복실산 함유 분자와 커플링제를 첨가하여 교차연결하여 아미드 또는 에스테르 교차연결을 형성한다. 또 다른 양태에서, 외핵에 카복실산 관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 이관능, 또는 다관능 아민 또는 알콜 함유 분자와 커플링제를 첨가하여 교차연결하여 아미드 또는 에스테르 교차연결을 형성한다. 이러한 커플링제로는 카보디이미드(예, l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)), 아미늄 또는 포스포늄 유도체(예, PyBOP, PyAOP, TBTU, HATU, HBTU), 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 아미늄 또는 포스포늄 유도체의 조합을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 외핵에 알데하이드 또는 케톤을 보유하는 약물 탑재 마이셀 을 이관능 또는 다관능 하이드라진 또는 하이드라자이드-함유 분자를 첨가하여 교차연결하여 pH-가역적 하이드라존 교차연결을 형성한다. 또 다른 양태에서, 외핵에 하이드라진 또는 하이드라자이드-관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 이관능 또는 다관능 알데하이드 또는 케톤 함유 분자를 첨가하여 교차연결하여 pH-가역적 하이드라존 교차연결을 형성한다.
다른 양태에서, 외핵에 티올 관능기를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 산화제(예, 산화금속, 할로겐, 산소, 과산화물, 오존, 과산화산 등)를 첨가하여 교차연결하여 이황화물 교차연결을 형성한다. 이황화물 교차연결은 적당한 환원제(예, 글루타티온, 디티오트레이톨(DTT) 등)의 존재하에 가역적인 것으로 이해될 것이다.
또 다른 양태에서, 외핵에 카복실산 및 티올 관능기 둘 모두를 보유하는 약물 탑재 마이셀을 산화제(예, 산화금속, 할로겐, 산소, 과산화물, 오존, 과산화산 등)을 첨가하여 이황화물 교차연결을 형성한 다음 염화아연을 소량의 중탄산나트륨과 함께 마이셀 용액에 첨가하여 임의 염산 부산물을 중화하도록 이중 교차연결할 수 있다. 이러한 이중 교차연결 마이셀은 산 및 환원제(예, 글루타티온, 디티오트레이톨(DTT) 등) 존재에서만 가역적인 것으로 이해될 것이다.
다른 일면에 따라, 본 발명은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산) 블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀의 제조방법을 제공하는 것으로, 여기에서 상기 마이셀은 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 가지며, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 I의 다중블록 공중합체를 제공하고:
Figure 112007076446615-pct00065
상기식에서,
n은 10-2500이고;
m은 1 내지 1000이고;
m'은 1 내지 1000이고;
Rx는 교차연결할 수 있는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
p는 0-10이고;
t는 0-10이고;
R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1 -12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
-Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
(b) 화학식 I의 화합물을 치료제와 합하고; 그리고
(c) 결과 만들어진 마이셀을 교차연결 시제로 처리하여 Rx를 교차연결하는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다.
한 양태에서, 혼입될 약물에 물 내 공중합체 용액 분취량을 가함으로써 마이셀 내핵으로 약물이 탑재된다. 예컨대, 극성 유기 용매 내 약물의 스톡 용액을 만들어 증발하도록 놔둔 다음, 공중합체/물 용액을 가한다. 다른 양태에서, 약물은 수중유 유탁 기술을 사용하여 혼입된다. 이 경우, 약물은 유기 용매에 용해되고 물내 마이셀 용액으로 적가되며, 약물은 용매 증발 동안 마이셀 내로 혼입된다. 다른 양태에서, 약물은 통상의 극성 유기 용매에서 공중합체와 함께 용해되어 물 또는 다른 수성 매체에 대해 투석한다. Allen, C; Maysinger, D.; Eisenberg A. Colloid Surface B 1999, 16, 3-27 참고.
또 다른 양태에서, 약물 충진 마이셀의 탑재 및 교차연결은 중성 독소루비신, 캠토테신, 또는 파클리택셀 및 블록 공중합체를 아세톤 또는 에탄올과 같은 극성 용매에 용해시킨 다음 물 또는 완충 용액으로 천천히 첨가함으로써 수행된다. DOX 및 CPT의 물 내 제한된 용해도에 기인하여, 약물은 마이셀의 중핵으로 강요되며 효과적으로 약물을 캡슐화한다.
5. 용도, 방법 및 조성물
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 마이셀은 다양한 범주의 질병을 치료하는데 유용한 다양한 범위의 치료제를 캡슐화할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 약물 탑재 마이셀을 제공하며, 여기에서 마이셀은 약물이 치료하는 것으로 알려진 장애를 치료하는데 유용하다. 한 양태에 따라, 본 발명은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산) 블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증, 부정맥, 관절염(류마티스성 또는 골관절염), 아테롬성 동맥경화성, 재협착, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 우울증, 당뇨, 간질, 곰팡이 감염, 통풍, 고혈압, 말라이아, 편두통, 암 또는 다른 증식성 이상, 발기부전, 갑상선 이상, 신경 이상 및 호르몬 관련 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 소화기계 이상, 알레르기, 자가면역 이상, 예컨대 천식 또는 건선, 골다공증, 비만 및 동반질환, 인지기능 이상, 발작, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 불안, 양극성 장애, 타우질환, 척추 또는 말초 신경 손상, 심근경색, 심장근육세포 비대, 녹내장, 주의 결핍 장애(ADD 또는 ADHD), 수면 장애, 재관류/허혈, 맥관형성 장애, 또는 요실금으로부터 선택되는 하나 이상의 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 마이셀은 약물 탑재 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 하며, 상기 마이셀은 상기 장애를 치료하는데 적당한 치료제를 캡슐화한다.
다른 양태에서, 본 발명은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산) 블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 장애, 정신과 장애, 당뇨, 맥관형성 장애, 타우질환, 신경 또는 신경퇴행 장애, 척추 손상, 녹내장, 대머리, 또는 심혈관 질환으로부터 선택되는 하나 이상의 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 마이셀은 약물 탑재 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 하며, 상기 마이셀은 상기 이상을 치료하는데 적당한 치료제를 캡슐화한다.
특정 양태에서, 본 발명의 약물 탑재 마이셀은 암을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 일면은 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산) 블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 마이셀을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 마이셀은 약물 탑재 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖는 것을 특징으로 하며, 상기 마이셀은 화학치료제를 캡슐화한다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 마이셀을 투여하는 것을 포함하는, 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식기, 식도, 후두, 교아종, 신경아세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 표피양 암종, 큰 세포 암종, 작은 세포 암종, 폐 선암, 뼈, 결장, 선종, 이자, 선암, 갑상선, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관, 신장 암종, 골수 질환, 림프계 질환, 호츠킨, 모발상 세포, 구강 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중앙신경계, 및 백혈병으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 마이셀은 상기 암 치료에 적당한 화학치료제를 캡슐화한다
P-당단백질(Pgp, 또한 다중약물 내성 단백질로도 불림)이 소수성 분자의 ATP-가수분해-구동 이출에 책임이 있을 때 고등의 진핵세포의 플라즈마 막에서 발견된다. 동물에서, Pgp는 환경 독성으로부터 보호 및 배출에 중요한 역할에 수행하며; 암 세포의 플라즈마 막에서 발현될 때, 소수성 화학치료 약물이 세포내 이의 표적에 도달하는 것으로 막음으로써 화학치료의 실패를 이끌 수 있다. 정말로, Pgp는 소수성 화학치료 약물을 종양 세포로부타 수송하는 것으로 알려져 있다. 한 일면에 따라, 본 발명은 소수성 화학치료 약물로 탑재된 본 발명의 다중블록 중합체를 포함하는 약물 탑재 마이셀을 투여하는 것을 포함하는, 소수성 화학치료 약물을 암 세포로 전달하는 한편 이 화학치료 약물의 Pgp 배출을 방지하거나 줄이는 방법을 제공한다. 이러한 소수성 화학치료 약물은 당업계에 잘 알려져 잇으며, 본원에 기술된 것들을 포함한다.
조성물
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 마이셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 포함하는 조 성물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자로 투여하기 위해 조제된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자로 경구 투여하기 위해 조제된다.
본원에서 사용되는 "환자"란 용어는 동물, 바람직하게, 포유류, 가장 바람지갛게는 인간을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클"이란 용어는 조제되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 부형제, 또는 비히클을 일컫는다. 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클은 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대, 인산염, 글라이신, 소르비산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 적당한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 사이클로펜탄프 로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름산염, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 2-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 다른 산들, 예컨대, 옥살산은 그 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유래된 염으로는 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 N+(Cl-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의 염기성 질소-함유기의 4차화도 염두에 둔다. 물 또는 오일 가용성 또는 분산성 산물은 이러한 4차화에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식된 저장고를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 수액강내, 간동맥내, 병소내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 본 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투입된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주입가능한 형태는 수성 또는 유 질 현탁액이다. 이들 현탁액은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 기술에 따라 조제할 수 있다. 멸균 주입가능한 조제물은 또한 멸균 주입가능한 용액이거나 또는 비독성 비경구 허용가능한 희석액 또는 용매 내 현탁액으로, 예컨대, 1,3-부탄디올내 용액이다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유도 용매 또는 현탁화 매체로서 전통적으로 사용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의 부드러운 고정유를 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 천연적으로 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태와 마찬가지로 주입물의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석액 또는 분산제, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 유탁액 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형의 조제에 통상적으로 사용되는 유사한 분산 제제를 함유할 수 있다. Tweens, Spans와 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제 및 기타 유탁 제제 또는 약학적으로 허용가능한 고형물, 액상, 또는 다른 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 생물학적 이용가능성 증진제도 조제의 목적을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 국한되지 않는 임의 경구적으로 허용가능한 제형으로 경구 투여할 수 있다. 경구 사용을 위해 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활 제제도 또 한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 구강 투여를 위한 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용으로 필요할 때, 활성 성분을 유탁 및 현탁화 제제와 합한다. 바람직하다면, 일정한 감미, 향미 또는 착색 제제를 첨가할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 장용성 코팅된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여할 수 있다. 이는 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체로 직장에서 녹아 약물을 방출할 수 있는 적당한 비-자극성 부형제와 함께 제제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 특히 예컨대, 눈, 피부, 또는 낮은 장관을 포함하여 치료 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함할 때, 국소적으로 투여할 수 있다. 적당한 국소 조제물은 이들 부위 또는 기관 각각을 위해 쉽게 제조된다.
낮은 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌약 조제(상기 참고) 또는 적당한 관장 조제로 수행할 수 있다. 국소적인 경피 패치도 또한 사용할 수 있다.
국소 적용을 위해, 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에서 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 미네랄유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌, 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유탁 왁스 및 물을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 대안적으로, 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 조제할 수 있다. 적당한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄, 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
안과 사용을 위한 약학적으로 허용가능한 조성물은 등장성인 pH 조정된 멸균 식염수 내 미세화된 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 식염수 내 용액으로, 벤질 알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 갖거나 갖지 않은 채 조제할 수 있다. 대안적으로, 안과 사용을 위한 약학적으로 허용가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 조제할 수도 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약학 조제 업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생물학적 이용가능성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 전통적인 가용 또는 분산 제제를 사용하여 식염수 내 용액으로 제조할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 구강 투여용으로 조제된다.
담체 물질과 합하여 단일 제형의 조성물을 생산할 수 있는 본 발명의 조성물의 함량은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 의존하여 다양할 것이다. 바람직하게, 본 조성물은 0.01-100 mg/kg 체중/일(day)의 약물 투약이 이들 조성물을 받는 환자 에게 투여될 수 있도록 조제하여야 한다.
캡슐화된 약물을 위해 전형적으로 사용되는 투약도 본 발명에 의해 고려되는 것으로 이해될 것이다. 특정 양태에서, 환자는 본 발명의 약물 탑재 마이셀을 투여받으며, 여기에서 약물의 투약량은 그 약물을 위해 전형적으로 투여되는 것과 등가이다. 다른 양태에서, 환자는 본 발명의 약물 탑재 마이셀을 투여받으며, 여기에서 약물의 투약량은 그 약물을 위해 전형적으로 투여되는 것보다 낮다.
또한, 임의 특정 환자를 위한 특정 투약과 처방 계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이법, 투여 시간, 배출율, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질병의 중증도를 비롯한 다양한 인자들에 의존할 것으로 이해되어야 한다. 본 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량은 또한 조성물 내 특정 화합물에도 의존할 것이다.
본원에 기술된 본 발명에 대한 이해를 도모하기 위해서, 하기 실시예가 제공된다. 이들 실시예들은 예시적인 목적으로만 제공되며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한한 것으로 여겨져서는 안 된다.
도 1은 본 발명의 중핵 교차연결된 마이셀, 껍질 교차연결된 마이셀 및 외핵 교차연결된 마이셀을 나타낸다.
도 2는 예시적인 이황화물 교차연결 반응을 도시한다.
도 3은 예시적인 에스테르 교차연결 반응을 도시한다.
도 4는 예시적인 에스테르 교차연결 반응을 도시한다.
도 5는 예시적인 하이드라존 교차연결 반응을 도시한다.
도 6은 예시적인 하이드라존 교차연결 반응을 도시한다.
도 7은 예시적인 쉬프(Schiff) 기재 교차연결 반응을 도시한다.
도 8은 예시적인 쉬프 기재 교차연결 반응을 도시한다.
도 9는 예시적인 아연 교차연결 반응을 도시한다.
도 10은 예시적인 이중 교차연결 반응을 도시한다.
도 11은 프로핀-아릴-폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(아스파르트산)-b-[폴리(페닐알라닌)-코-폴리(티로신)]에 대한 CMC 실험 데이터를 보여준다.
도 12는 아연 교차연결 마이셀과 교차연결되지 않은 대조군 실험 사이의 그래프 비교를 보여준다.
도 13은 락트산 첨가 전 및 후 피렌 탑재, 교차연결된 마이셀의 그래프를 도시한다.
도 14는 클릭 화학에 의한 아지드-함유 폴레이트 또는 아지드-함유 GRGDS 올리고펩타이드의 그래프를 도시한다.
본 발명의 다중블록 공중합체 및 이관능 PEG 의 제조
상기에서 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명의 다중블록 공중합체는 여기에 기재된 헤테로이관능 PEG를 사용하여 2005년 10월 24일 출원된 미국특허출원 일련번호 11/256,735에서 제조되며, 이의 전체 내용은 본원에 참고 통합된다. 본 발명에 따른 다중블록 공중합체의 제조는 2006년 1월 4일 출원된 미국특허출원 일련번호 11/325,020호에 상세히 기술된 것을 포함하여 당업계에 알려진 방법에 의해 달성되며, 이의 전체 내용은 본원에 참고 통합된다.
실시예 1
Figure 112007076446615-pct00066
디벤질아미노 - 폴리 (에틸렌글리콜)- t - 부틸디페닐실릴프로펜: 무수 THF (200 mL) 내 디벤질아미노에탄올(482 mg, 2 mmol)의 교반 용액에 THF(0.2 M, 10 mL, 2 mmol) 내 포타슘 나프탈레나이드 용액을 첨가했다. 결과 만들어지는 용액을 0℃로 냉각시키고 산화에틸렌(20 g, 454 mmol)을 쉬렌크 기술을 사용하여 알콕사이드 용액에 도입했다. 산화에틸렌을 완전히 첨가했을 때, 플라스크를 아르곤으로 도로메우고, 밀봉하고 40℃에서 교반하였다. 24시간 후, t-부틸디페닐실릴프로파르길 브로마이드(3.54 g, 10 mmol)를 쉬렌크 기술을 사용하여 반응에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 추가 12시간 동안 교반하고 냉각하도록 놔둔 다음 용매를 제거하였다. 결과 만들어지는 점성 액체를 고체상 추출(액체를 CHCl3(1 L) 내 3 % MeOH에 이어 중합체 산물을 함유하는 CHCl3(1 L) 내 10 % MeOH로 세정된 400 mL 실리카 겔로 탑재하였다)을 사용하여 정제한 다음, 냉 디에틸에테르로 침전시켜 백색 분말을 얻었 다(14.4 g, 72 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 7.8-7.2 (m, Ar-H), 4.39 (s, CH 2-알킨), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-) 1.03 (s, t-부틸). Mn ~ 9800 by 1H NMR.
Figure 112007076446615-pct00067
아미노- 폴리 (에틸렌글리콜)- t - 부틸디페닐실릴프로펜: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 탄소상 10% 팔라듐 하이드록사이드(0.2 g)와 메탄올(200 ml)을 첨가하였다. 디벤질아미노-폴리(에틸렌글리콜)-t-부틸디페닐실릴프로펜(2 g)과 포름산암모늄(2 g)을 첨가하고 반응을 환류하도록 가열하였다. 6 시간 후, 탄산칼륨(4 g)을 첨가하고 용액을 환류에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름(200 mL)으로 희석하고 냉각하도록 놔둔 다음 염기성 알루미나 상에서 여과하였다. 용매를 여과하고 중합체 산물을 냉 디에틸에테르로 침전하고 여과 후 백색 분말을 회수하였다(1.2 g, 60 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 7.6-7.3 (m, Ar-H), 4-19 (s, CH 2-알킨), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-O-), 0.96 (s, t-부틸).
Figure 112007076446615-pct00068
암모늄 클로라이드- 폴리 (에틸렌글리콜)- t - 부틸디페닐실릴프로펜: 교반 막대 기가 달린 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 아미노-폴리(에틸렌글리콜)-t-부틸디페닐실릴프로펜(1.2 g, 0.1 mmol) 및 THF(5 mL)를 첨가하였다. 용액을 균질 용액이 존재할 때까지 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 디옥산(5 mL) 내 4 M HCl을 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 중합체를 냉 에테르에 침전시켜 백색 분말을 얻었다(1 g, 83 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 7.85 (br-s, -NH 3Cl, 7.58 (m, Ar-H), 7.45 (m, Ar-H), 7.41 (m, Ar-H), 4.17 (s, CH 2-알킨), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-), 0.97 (s, t-부틸).
Figure 112007076446615-pct00069
TBDPS - 프로핀 - 폴리 (에틸렌글리콜)- b - 폴리 ( t -부틸 아스파르트산)- b -[ 폴리 (페닐알라닌)- co -폴리( t -부틸 타이로신 )]: 유리 교반 막대기와 테플론 밸브가 달린 100 mL 반응 용기에 암모늄 클로라이드-폴리(에틸렌글리콜)-t-부틸디페닐실릴프로펜(0.6 g, 0.05 mmol)과 t-부틸 아스파르트산 NCA(0.11 g, 0.5 mmol)을 첨가하였 다. 플라스크를 1시간 동안 비운 다음 Ar으로 채웠다. 무수 NMP(7 mL)를 주사기를 통해 첨가한 다음 플라스크를 Ar 대기하에 밀봉하고 80℃에서 교반하였다. 48시간 후에, 페닐알라닌 NCA(0.32 g, 1.2 mmol)와 r-부틸 타이로신(0.08 g, 0.3 mmol)을 진공 하에 건조시키고, 무수 NMP (4 mL)에 용해시킨 다음 쉬렌크 기술을 사용하여 반응 용액에 가하였다. 결과 만들어지는 용액을 추가 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그런 다음 중합을 냉각시키고 산물을 냉 에테르로 침전하여 백색 분말을 얻었다(0.7 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 9.10, 8.04, 7.56, 7.41, 7.14, 6.95, 6.60, 4.51, 3.7-3.2, 2.92, 2.70, 1.37, 1.31, 0.97. Mn ~ 14,500 by 1HNMR.
Figure 112007076446615-pct00070
TBDPS - 프로핀 - 폴리 (에틸렌글리콜)- b - 폴리 (아스파르트산)- b -[ 폴리 (페닐알라닌)- co -폴리( 타이로신 )]: 교반 막대기가 달린 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 TBDPS-프로핀-폴리(에틸렌글리콜)-b-폴리(t-부틸 아스파르트산)-b-[폴리(페닐알라닌)-co-폴리(t-부틸 타이로신)](0.5 g)과 포름산(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 50℃에서 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 용매를 다시 증발시켰다. 잔사를 다시 메탄올에 용해시킨 다음 냉 에테르로 침전시켜 백색 분말을 얻었다(0.4 g, 80 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, S) 9.17, 8.14, 8.05, 7.56, 7.41, 7.21, 7.15, 6.96, 6.60, 4.51, 3.7-3.2, 2.93, 2.71, 0.97.
실시예 2
Figure 112007076446615-pct00071
디벤질아미노 - 폴리에틸렌글리콜 - 알콜: 무수 THF(100 mL) 내 디벤질아미노에탄올(242 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 THF 내 포타슘 나프탈레나이드 용액(0.2 M, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 결과 만들어지는 용액을 5분 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 산화에틸렌(10 g, 227 mmol)을 쉬렌크 기술을 사용하여 알콕사이드 용액에 도입하였다. 산화에틸렌의 첨가가 완료되면, 플라스크를 아르곤으로 도로메우고, 밀봉하고 24시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응을 물(1 mL)로 급랭한 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 결과 점성 액체를 고체상 추출(액체를 CHCl3(1 L) 내 3 % MeOH에 이어 중합체 산물을 함유하는 CHCl3(1 L) 내 10 % MeOH로 세정된 200 mL 실리카 겔로 탑재하였다)에 의해 정제한 다음 냉 디에틸에테르로 침전하여 백색 분말을 얻었다(6.8 g, 68 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 7.4-7.2 (m, Ar- H), 4.63 (t, CH2OH), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-). GPC (DMF, PEG 표준) Mn=7,300; PDI=1.03.
Figure 112007076446615-pct00072
BOC -아미노- 폴리 (에틸렌글리콜)- 알콜: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 탄소상 10% 팔라듐 하이드록사이드 (1 g)과 메탄올(100 mL)을 첨가하였다. 디벤질아미노-폴리(에틸렌글리콜)-알콜(5 g)과 암모늄 포름산염(5 g)을 첨가하고 반응을 환류하도록 가열하였다. 6 시간 후, 탄산 칼륨(10 g)을 첨가하고 용액을 환류에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름(300 mL)으로 희석하고 냉각하도록 놔둔 다음 염기성 알루미나 상에서 여과하였다. 용매를 증발시키고 중합체를 메탄올(100 mL)에 재용해시켰다. BOC 무수물(3 g)과 DMAP(1 g)을 첨가하고 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 고체상 추출(액체를 CHCl3(1 L) 내 3 % MeOH에 이어 중합체 산물을 함유하는 CHCl3(1 L) 내 10 % MeOH로 세정된 200 mL 실리카 겔로 탑재하였다)에 의해 정제한 다음 냉 디에틸에테르로 침전하여 백색 분말을 얻었다(4.2 g, 84 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 6.82 (br-s, CH2-NH- CO-), 4.63 (t, CH2OH), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-O-), 1.40 (s, -C-(CH 3)3).
Figure 112007076446615-pct00073
BOC -아미노- 폴리 (에틸렌글리콜)-아릴- 프로핀: 교반 막대기가 달린 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 프로파르길 페놀(0.37 g, 2.5) mmol), 트리페닐포스핀(0.53 g, 2 mmol), BOC-아미노-폴리(에틸렌글리콜)-알콜(3.6 g, 0.5 mmol) 및 THF(10 mL)을 첨가하였다. 반응을 균질 용액이 존재할 때까지 실온에서 교반한 다음 DIAD(0.3 g, 1.5 mmol)를 첨가하고 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감암하에 제거하고 결과 만들어지는 액체를 고체상 추출(액체를 CHCl3(1 L) 내 3 % MeOH에 이어 중합체 산물을 함유하는 CHCl3(1 L) 내 10 % MeOH로 세정된 200 mL 실리카 겔로 탑재하였다)에 의해 정제하였다. 냉 에테르로 침전한 후에 순수 산물을 백색 분말로 얻었다(2.8 g, 77 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 6.92 (m, Ar-H), 4.68 (s, O- CH 2-알킨), 4.04 (s, Ar-O-CH 2), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-), 2.55 (t, 알킨-H), 1.42 (s, -C-(CH 3)3).
Figure 112007076446615-pct00074
프로핀 -아릴- 폴리 (에틸렌글리콜)-암모늄 클로라이드: 교반 막대기가 달린 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 BOC-아미노-폴리(에틸렌글리콜)-아릴-프로핀(2 g, 0.1 mmol)과 THF(5 mL)를 첨가하였다. 용액을 균질 용액이 존재할 때까지 실온에서 교반하였다. 그리고 나서, 디옥산(5 mL) 내 4 M HCl을 첨가하고 용액을 2시간 동안 교반하였다. 중합체를 냉 에테르로 침전하여 백색 분말을 얻었다(1.7 g, 85 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 7.76 (br-s, -NH 3Cl), 6.90 (s, Ar-H), 4.71 (s, O-CH 2-알킨), 4.02 (s, Ar-O-CH 2), 3.7-3.3 (br-m, -0-CH 2-CH 2-).
Figure 112007076446615-pct00075
프로핀 -아릴- 폴리 (에틸렌글리콜)- b - 폴리 ( t -부틸 아스파르트산)- b -[ 폴리 (페닐알라닌)- co -폴리( t -부틸 타이로신 )]: 유리 교반 막대기와 테플론 밸브가 달린 100 mL 반응 용기에 프로핀-아릴-폴리(에틸렌글리콜)-암모늄 클로라이드(1.46 g, 0.2 mmol)와 t-부틸 아스파르트산 NCA(0.43 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 1 시간 동안 비운 다음 Ar으로 도로메웠다. 무수 NMP(20 mL)을 주사기를 통해 첨가한 다음 플라스크를 Ar 대기하에 밀봉하고 80℃에서 교반하였다. 48시간 후, 페닐알라닌 NCA (1.26 g, 4.8 mmol)과 t-부틸 타이로신(0.3 g, 1.2 mmol)을 진공 하에 건조 시키고, 무수 NMP (15 mL)에 용해시키고 쉬렌크 기술을 사용하여 반응 용액에 첨가하였다. 결과 만들어지는 용액을 추가 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그런 다음 중합을 냉각하도록 놔두고 산물을 냉 에테르로 침전하여 백색 분말을 얻었다(1.6 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 8.16, 8.08, 7.95, 7.21, 7.16, 6.91, 6.67, 4.70, 4.52, 4.02, 3.7-3.2, 3.04, 2.69, 2.19, 1.91, 1.37. Mn ~ 11,600 by 1H NMR.
Figure 112007076446615-pct00076
프로핀 -아릴- 폴리 (에틸렌글리콜)- b - 폴리 (아스파르트산)- b -[ 폴리 (페닐알라닌)- co -폴리( 타이로신 )]: 교반 막대기가 달린 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 프로핀-아릴-폴리(에틸렌글리콜)-b-폴리(t-부틸 아스파르트산)-b-[폴리(페닐알라닌)-co-폴리(t-부틸 타이로신)](1 g)과 포름산(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 50℃에서 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올에서 용해시키고 용매를 다시 증발시켰다. 잔사를 다시 메탄올에 용해시킨 다음 냉 에테르로 침전하여 백색 분말을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ) 8.13, 8.07, 7.21, 7.18, 7.15, 7.00, 6.87, 6.60, 4.71, 4.52, 4.02, 3.7-3.2, 2.94, 2.74.
실시예 3
CMC 계산: 다중블록 공중합체로부터 제조된 마이셀의 CMC를 Eisnberg. (Astafieva, L; Zhong, X.F.; Eisenberg, A. "Critical Micellization Phenomena in Block Copolymer Poly electrolyte Solutions" Macromolecules 1993, 26, 7339-7352)에 기재된 방법을 사용하여 결정하였다. 이 실험을 수행하기 위해, 피렌(5 x 10-7 M)의 일정 농도를 2 시간 동안 50℃에서 물 내 블록 공중합체의 가변 농도(5 x 10-4 M 내지 1 x 10-8 M)와 평형화한 다음, 밤새 교반하였다. 샘플의 형광 여기 스펙트럼(390 nm에서 여기)의 조사는 피렌이 디블록 공중합체 마이셀에서 캡슐화되었는지((λmax=338 nm) 아니면 수용액에서 자유인지(λmax=333 nm) 밝혀주었다. 338 nm과 333 nm 사이의 강도비(I338/I333) 대 블록 공중합체 농도의 로그의 좌표는 CMC 값의 그래프 해석을 허용한다. 이 실험에서, 1.3-1.5의 I338/I333 값은 블록 공중합체 마이셀에 캡슐화된 피렌을 나타내고, 0.5-0.6의 I338/I333 값은 용액 내 자유 피렌에 상응한다(아무런 마이셀이 존재하지 않는다). 프로핀-아릴-폴리(에틸렌글리콜)-b-폴리(아스파르트산)-b-[폴리(페닐알라닌)-co-폴리(타이로신)](하기 도시)에 대한 CMC 실험 데이터는 5 x 10-6 M의 CMC 값을 제공하였다. 도 11 참고.
Figure 112007076446615-pct00077
실시예 4
Figure 112007076446615-pct00078
캡슐화된 피렌을 지닌 아연 교차연결된 마이셀의 제조: 캡슐화된 피렌을 함유하는 교차연결된 마이셀을 2시간 동안 50℃에서 수성 염화아연 용액에서 피렌 및 프로핀-아릴-폴리(에틸렌글리콜)-b-폴리(아스파르트산)-b-[폴리(페닐알라닌)-co-폴리(타이로신)]을 교반한 다음 실온에서 추가 16시간 동안 교반함으로써 제조하였다(2.5 x 10-4 M 중합체, 0.5 M ZnCl2, 5 x 10-7 M 피렌). 2 mL의 0.5 M NaHCO3를 첨가하여 pH를 3.1로부터 8.2로 올리고, 결과 만들어지는 용액을 추가 2 시간 동안 교반하도록 놔두었다. 용액을 희석하여 1 x 10-4, 5 x 10-5, 1 x 10-5, 5 x 10-6 M 중합체 농도를 지닌 샘플을 얻었다. 각 샘플의 형광 여기 스펙트럼(390 nm에서 여기)의 조사는 피렌이 디블록 공중합체 마이셀에서 캡슐화되었는지((λmax=338 nm) 아니면 수용액에서 자유인지(λmax=333 nm) 밝혀주었다. 338 nm과 333 nm 사이의 강도비(I338/I333) 대 블록 공중합체 농도의 로그의 좌표는 CMC 값의 그래프 해석을 허용한다. 이 실험에서, 1.3-1.5의 I338/I333 값은 블록 공중합체 마이셀에 캡슐화된 피렌을 나타내고, 0.5-0.6의 I338/I333 값은 용액 내 자유 피렌에 상응한다(아무런 마이셀이 존재하지 않는다). 교차연결되지 않은 마이셀에 미치는 희석의 효과를 보기 위해 염화아연의 부재하에 대조군 실험을 수행하였다. 아연 교차연결된 마이셀과 교차연결되지 않은 대조군 실험의 비교는 도 12에 도시되어 있다.
실시예 5
Figure 112007076446615-pct00079
pH 조정에 의한 아연 교차연결의 반전: 피렌 탑재 교차연결된 마이셀을 산을 첨가하여 교차연결을 풀었다. 이 실험을 위해, 젖산(100 ㎕)을 각각의 교차연결된 마이셀 샘플에 첨가하고 피렌의 형광 여기 스펙트럼을 기록하였다. 젖산 첨가 후 샘플의 pH를 pH 3.1로 낮추었다(교차연결된 마이셀을 위한 8.2로부터). 젖산의 첨가 전후의 피렌 탑재 교차연결된 마이셀의 그래프는 도 13에 도시되어 있다.
실시예 6
Figure 112007076446615-pct00080
Figure 112007076446615-pct00081
실시예 7
약물 탑재 및 교차연결: 실험적으로, 약물 충진 마이셀의 탑재와 교차연결은 에탄올과 같은 극성 용매에 중성 독소루비신과 블록 공중합체를 용해시킨 다음 물 또는 완충 용액을 천천히 첨가함으로써 수행된다. 물 또는 완충용액에서의 DOX와 CPT의 제한된 용해도에 기인하여, 약물은 마이셀의 중핵으로 강요되어 약물을 효과적으로 캡슐화하게 된다. 교차연결은 염화아연을 소량의 중탄산나트륨과 함께 마이셀 용액에 첨가하여 임의 염산 부산물을 중화함으로써 달성된다. 이러한 염기성 pH 환경에서, 염화아연과 폴리(아스파르트산) 교차연결 블록간의 반응은 신속하며 비가역적이다. 교차연결된 나노벡터는 초여과막(Amicon Ultracel YM-30 막)을 사용하여 단리된 다음 저장 및/또는 동정 전에 동결건조된다. 캡슐화되지 않은 약물은 초여과 과정에 의해 제거되며, 약물 탑재는 DMF에 공지된 함량의 약물 탑재 마이셀 분말을 용해시켜 약물 농도를 미리 결정된 소광계수(중성 DOX 및 CPT에 대한ε(485 nm에서의 DOX 흡광도, 370 nm에서의 CPT 흡광도)에 기초하여 UV-Vis 분광계로 정량함으로써 정량화된다.
약물 탑재 중합체 마이셀을 염화아연 첨가 전 후에 동정하여 교차연결의 효율성을 확인하고 마이셀 분해가 일어나는 pH를 정량화한다. 형광 분광계는 환경 변화에 응답하여 교차연결된 중합체 마이셀로부터 약물 방출을 결정하는 적절한 방법인데, 그 이유는 마이셀 캡슐화된 DOX 및 CPT의 형광이 마이셀 중핵에서의 자가-급랭에 기인하여 무시할 정도인 반면 자유 형태에서는 고형광성이기 때문이다. 가역적인 교차연결 후, 정량적 형광 실험은 효과적인 교차연결과 약물 탑재 마이셀의 안정도를 확인하기 위해서 수행된다. 예컨대, 교차연결된 마이셀을 소디움 도데실 설페이트(SDS), 교차연결되지 않은 마이셀을 파괴하는 것으로 알려진 통상의 계면활성제로 처리한다. SDS5 약물 충진된 마이셀로 처리 후, 교차연결된 것과 교차연결되지 않은 것 모두를 형광 분광계를 사용하여 방출된 DOX(485 nm에서 여기, 590 nm에서 방출) 또는 CPT(370 nm에서 여기, 432에서 방출)의 존재를 탐지하기 위하여 평가한다. 교차연결되지 않은 마이셀의 경우, 물 내 자유 DOX 또는 CPT로부터 야기하는 형광은 SDS-유도된 마이셀 분해에 기인하여 관찰된다.
실시예 8
형광 분석
또 다른 일련의 실험에서, 교차연결된 중합체 마이셀, 교차연결되지 않은 중합체 마이셀, 및 자유 독소루비신 각각의 샘플을 24시간 동안 10% 소 배아 혈청(FBS)이 보충된 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)에서 37℃에서 따로 배양하였다. 이러한 통상의 사용되는 세포 생장 매체는 생리 조건에서 마주치는 이온 및 pH 환경을 자극하기 위해 사용된다. 이들 세 개의 샘플에서 DOX 또는 CPT의 농도는 당량가(예, 100 μg/mL)로 조정되고 형광 분광계를 사용하여 희석 안정도를 평가한다. 이들 실험에서, 모든 세 개의 샘플은 중합체 마이셀의 CMC 이하의 농도로 희석된다(하기에 기술되는 피렌 형광 실험을 사용하여 결정됨). 형광은 분해되고 교차연결되지 않은 마이셀로부터 방출된 및 DOX 및 자유 DOX 샘플에 대해 관측되어야 한다. 만약 금속-매개 교차연결이 성공적이라면, 교차연결된 마이셀로부터 의 형광이 관측되지 않아야 하며, 이는 증진된 마이셀 안정도와 한정된 약물 방출을 나타낸다.
정량적인 산 적정 실험이 교차연결된 약물 탑재 마이셀 상에 수행되어 가역적인 마이셀 교차연결이 일어나는 pH 범위 또는 정확한 pH 값을 결정한다. 이들 적정 실험은 ~ 7.4 (혈청으로 DMEM) 내지 4.0 범위에 이르는 pH 값에서 형광을 측정함으로써(상대 형광 단위로 보고) 수행된다. DOX-탑재, 교차연결된 마이셀 용액의 pH는 젖산 또는 염산(HCl)의 점진적인 첨가에 의해 조정되고 작은 pH 탐침(레이저 울트라-M 마이크로 pH 전극)을 사용하여 교반된 형광 전지에서 직접 측정된다. 형광 대 용액 pH를 좌표화함으로써 적정 곡선이 작성되며, 가역적인 교차연결이 일어나는 pH는 항목 D에서 기술된 피렌-CMC 실험과 유사하게 외삽에 의해 결정된다. 공중합체 CMC 값 아래인 희석 체적을 사용하는 것이 요구되는데, 이는 양자 수율에서의 증가에 의해 결정되는 바와 같이 빠른 마이셀 분해 및 약물 방출이 pH 가역성을 정량화하기 위해 요구되기 때문이다. 적정 실험은 어떤 마이셀 조제물이 pH 6.8(고형 종양 미세환경) 및 pH 5.0-5.5(엔도좀 분획)에서 신속한 분해를 겪는지 결정하기 위한 궁극적 목적을 가지고, 다양한 염화아연/블록 공중합체 비로 만들어진 교차연결된 마이셀을 가지고 반복된다. 자유 약물 대 pH(대조군 실험)의 정량 수율에서의 변화를 분석하는 형광 실험은 또한 거짓 양성 결과 가능성을 최소화하기 위해 취해져야 할 것이다. pH-민감 분해 및 방출이 상이한 캡슐화된 약물에 따라 다른지 결정하기 위해 캡슐화된 캠포테신 및 자유 CPT를 사용하여 동일한 실험을 성공적인 조제물에 대해 반복하였다. 넓은 범위의 소수성 약물을 사용하는 것을 허용하면서 가역적인 교차연결이 사용된 약물과는 무관한 것으로 예상된다. 카복실산 함유 치료제는 아연-매개 교차연결과 병용하여 사용될 때 추가적 고려점을 요할 것으로 이해된다.
형광 실험에 부가하여, 미래 약물동력학 및 생체분배 연구에 중요한 마이셀 크기와 형태 모두를 결정하기 위해서 중합체 마이셀의 광 산란 분석을 수행한다. 약물 탑재 전후의 평균 마이셀 크기(예, 유체역학 반경(Rh))와 마이셀 크기 분포를 결정하기 위해 인산염 완충용액 내 37 ℃에서 정적 광 산란 실험에 의해 중합체 마이셀을 분석한다. 정적 광 산란에 의해 얻어진 선회 반경(Rg) 대 Rh의 비는 교차연결 전 후로 입자 형태(예, 구형 마이셀, 벌레형 마이셀, 소낭 등)에 대한 중요한 정보를 제공한다.
실시예 9
암-응답성, 약물 탑재 마이셀의 시험관내 연구
블록 공중합체 마이셀과 약물 탑재 나노벡터의 시험관내(in vitro) 연구는 나노벡터의 세포 흡취와 블록 공중합체, 교차연결 시제 및 및 가역적 교차연결의 부산물의 잠재적 독성 모두에 직접적 피드백을 제공한다. 독소루비신 및 캠토테신 둘 모두와 다른 통상의 염료의 고유 형광을 이용하여, 세포 흡취를 모니터링하고, 공초점 레이저 주사 현미경을 사용하여 MCF-7 (유방암), DOX-내성 MCF-7 (유방암), HeLa (경부암), HepG2 (간암), 및 중국 햄스터 난소 (대조군)와 같은 세포주에서 약물 충진 및 염료 충진된 나노벡터의 거래를 모니터링한다. 또한, 상기 언급된 다섯개의 세포주에서 CPT 및 DOX의 마이셀 캡슐화된 형태를 자유 약물과 비교함으로써 세포 생존능력 연구를 수행한다.
나노벡터의 세포 흡취와 작은 분자 치료제의 시험관내 방출
형광 현미경은 표적 세포 내에서 리포좀과 마이셀과 같은 나노입자 약물 담체의 상호작용과 세포내 운명을 조사하기 위해 자주 사용되는 방법이다. 암-응답성 나노벡터의 흡취와 세포 거래를 평가하기 위해, 마이셀(Oregon Green 또는 Cy5) 내에서 형광을 내는 캡슐화된 염료으로 마이셀을 준비하고 CLSM으로 모니터링한다. 적은 함량의 Cy5가 이의 높은 양자 수율과 마이셀 중핵 내 고농도에서 이의 자가-급랭(self-quench) 경향에 기인하여 혼입된다. 음세포작용에 의한 교차연결된 마이셀의 배경 흡취율을 분석하기 위해서 MCF-7 (ATCC, HTB-22™), DOX-내성 MCF-7 (문헌 프로토콜에 따라 제조), HeLa (ATCC, CCL-2™), HepG2 (ATCC, HB-8065™), 및 중국 햄스터 난소(ATCC, CCL-61™) 세포주에서 염료 탑재 마이셀을 평가한다. 달리 지시되지 않는 한, HeLa, HepG2, 및 중국 햄스터 난소 세포는 10% 소 배아 혈청(FBS)가 보충된 DMEM에서 자란다. MCF-7 및 DOX-내성 MCF- 7 세포는 10% 열 불활성화된 FBS를 지닌 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 매체에서 자란다. 공초점 연구를 위해, 세포를 덮개 슬립 상에서 직접 비탑재된 교차연결 마이셀(임의 배경 형광을 수립하기 위해)과 염료 충진된 교차연결된 마이셀(염료 - 1 μg/mL) 둘 모두의 존재에서 60-70% 합류로 배양하고 0.5, 1 또는 4 시간 동안 형광 나노벡터로 배양하고 플루오로포어-자유 탑재 매체를 사용하여 유리 슬라이드상에 탑재한다. MCF-7 및 DOX-내성 MCF-7 세포의 경우, 세포를 세 번 PBS pH 7.4로 씻은 다음 유리 슬라이드 상에 탑재하기 이전에 10분 동안 PBS 내 1% 포름알데하이드 용액으로 덮개 슬립에 고정시킨다. DOX 및 CPT 모두 세포 출입 및 세포질 전달이 치료값에 있길 필요로 하기 때문에, 다양한 배양액에서의 이들 기본 흡취 연구는 이들의 잠재적 임상적 유용성을 결정함에 있어 중요한 기준점이 된다. 일반적으로 직경 100 nm 이하의 마이셀은 무차별적이긴 하나, 음세포작용에 의해 세포에 의해 흡취된다. 그러나, 최근의 연구는 약물 탑재 나노입자가 또한 엔도좀 탈출이 이루어지지 않으면 급속한 엑소사이토시스를 겪음을 보여주었으며, 이 현상은 궁극적으로 캡슐화된 약물의 감소된 효율을 결과시킨다. 이런 현상에도 불구하고, 이들 동일 연구는 수용체-매개 엔도사이토시스(RME)에 의해 흡취를 하는 표적화된 나노벡터가 엑소사이토시스를 보다 잘 피하는 경향이 있어 상이한 세포내 경로를 통해 세포에 들어갈 수 있음을 제안한다.78
세포 표적 나노벡터를 수반하는 예비 연구가 음세포작용과 RME에 의한 마이셀 흡취를 비교하기 위해 수행된다. 이를 달성하기 위해, 아세틸렌-관능화된 마이셀을 아지드-함유 엽산염 또는 아지드-함유 GRGDS 올리고펩타이드에 도 14에 도시된 바와 같이 클릭 화학에 의해 접합시킨다. 정상 세포 및 조직에 비하여, 엽산염 수용체는 난소암, 결장암 및 유방암과 같은 많은 표피 종양에서 과발현되며 종양 마커로 동정되어왔다. RGD-함유 올리고펩타이드는 암 조직 주변 활발하게 증식하는 내피상에 과발현되는 αvβ3 인테그린에 결합하는 것으로 보여졌다. 표적 그룹 둘 모두 약물 전달 시스템에서 광범위하게 사용되어 왔으며 암 세포에 의한 세포 흡취를 촉진시키는 것으로 보여졌다. 세포 표적, 염료 충진 마이셀의 세포 흡취와 분배를 다섯 개의 전기 기술된 세포주에서 평가한다. 엽산염-접합 중합체 마이셀을 수반하는 이전 연구는 수용체 매개 엔도사이토시스가 단순 음세포작용과 비교시 더욱 효율적인 세포 출입 방법임을 제안한다. 세포내 형광에서 판단되듯이, 가장 높은 수준의 세포 출입을 달성하는 마이셀 조제물은 가장 유망한 것으로 보여진다. 클릭 접합 접근법을 사용하여, 일 범위의 아지드-관능화된 세포 표적 성분이 부착되어 이 접근법을 다수의 상이한 세포주에서 다수의 표적화 그룹을 신속하게 평가하는데 유리하게 만든다.
염료 충진 또는 염료 접합되고 교차연결된 나노벡터를 사용하는 세포 흡취 실험은 독소루비신 및 캠토테신-충진 마이셀을 수반하는 공초점 연구로 보충되는데, 이는 흡취와 방출 모두를 가리키는 신호를 제공한다. 이전에 논의된 바와 같이, DOX 및 CPT는 본래 형광을 띄나 이의 양자 수율은 자가 급랭에 기인하여 마이셀 중핵에서 급격하게 감소한다. 이 특징을 사용하여, 공초점 현미경을 사용하여 이전에 기전에 다섯 개의 세포주에서 DOX 및 CPT 탑재 마이셀의 약물 분포 분석을 수행한다. 각각의 세포주를 아무런 DOX 또는 CPT(대조군) 없이, 자유 DOX 또는 CPT (1 μM)로 그리고, 약물 탑재 마이셀(모두 교차연결되고 아연 교차연결되며, 마이셀 농도는 1 μM DOX 및 CPT를 달성하기 위해 조정됨)로 2 내지 24 시간 동안 배양한다. 세포 핵을 Hoechst 33342 (Molecular Probes)로 염색하고 배양 매체를 공초점 현미경 이전에 인산염 완충 용액으로 대체한다. DOX 및 CPT는 위상이성질화효소 억제제이며 치료 효과를 갖기 위해 핵으로의 접근을 요한다. 만약 약물 탑재 마이셀이 세포에 의해 흡취되어 엔도좀 분획을 탈출할 수 있다면, DOX 및 CPT로부터의 형광은 세포의 세포질 및 핵 둘 모두에서 관찰되어야 한다. 성공적인 마이셀 조제물은 세포 핵에서 방출 약물의 높은 농도를 결과시킬 것이다. DOX-내성 MCF-7 세포에서 엽산염 표적 마이셀 및 비-표적 마이셀을 수반하는 실험에서 특별한 관찰이 행해진다. 약물 내성 암세포는 산성 기관(예, 재순환 엔도좀, 라이소좀, 및 트랜스-골지 네트워크)에서 약염기 약물을 격리하기 위해 화학치료 출입(예, P-당단백질(Pgp) 발현) 또는 기전을 최소화하는 과발현 단백질을 갖는다.
약물 내성 나노벡터, 특히 엽산염 표적 마이셀은 DOX-내성 MCF-7 세포에 의해 흡취되고, 암 세포에 사실상 분간되지 않게 하여 다중 약물 내성을 극복하기 위해 잠재적으로 효과적인 접근법을 제공한다. 약물 탑재 마이셀을 사용하는 연구는 아연-교차연구 마이셀로부터 시간-의존적 방출에 대한 질의에 해답을 제공할 수도 있다. 예컨대, 자유 DOX 및 CPT와 비교시, 교차연결된 마이셀 조제물로부터의 약물 방출은 훨씬 더 긴 시간 동안 유지될 수 있다. 교차연결되지 않은 DOX-탑재 마이셀에 대해 이전에 보고된 연구는 유사한 치료 효과가 더 적은 투여와 더 낮은 농도의 마이셀 DOX로 달성됨을 제안한다.84
실시예 11
세포독성 분석
이들 연구에서 사용된 블록 공중합체 성분과 시제는 안전한 것으로 일반적으 로 인식되기는 하지만, 만약 있다면, 다섯 개의 세포주 MCF-7, DOX-내성 MCF-7, HeLa5 HepG2, 및 중국 햄스터 난소에서 이들의 세포독성 농도 한계를 결정하기 위해 실험을 수행한다. 배양액에서의 생존하는 세포의 수를 측정하기 위해 루시퍼라아제 반응을 사용하는 고도로 민감한 ATP-기재 분석(Celltiter-Glo™, Promega)을 사용하여 세포 생존가능성 시험을 수행한다. 적절한 완충액과 혼합함으로써 시제를 준비한 다음 시험될 세포를 함유하는 다중-웰 플레이트에 직접 가한다. 2 분간 혼합한 후에, 플레이트를 10분 동안 실온에서 평형화하도록 허용한 다음 플레이트 판독기가 설치된 발광분석기를 사용하여 발광을 측정한다. 이는 오직 적은 플레이트 조작 단계를 지녀 균질하며, Celltiter-Glo™ 시제를 첨가한 후 수 분 이내에 데이터가 수집되며 그리고 전통적인 발색 및 형광 분석(예, MTT, alamarBlue, Calcein-AM)보다 더 민감하기 때문에 이러한 특정 방법이 선택되었다. 세포사멸 또는 세포괴사에 기인한 발광 응답에 부가하여, 이 특정 검정을 사용하는 발광 상관관계에 세포수를 변화시킬 수 있는 다른 변수를 고려하여야 한다. 이들은 발광 측정에 적당한 다중-웰 플레이트, 세포 밀도에 기인한 ATP 변동, 및 세포로부터 ATP의 용해와 추출을 보장하는 충분한 혼합을 포함한다. 세포독성 측정을 행하기 전에, 웰 당 0 내지 50,000 개의 세포 범위에 이르는 1O개의 상이한 밀도에서 각 세포주를 시딩하고, 상기 기술된 세포 생존가능성 분석을 사용하여 세포 생존가능성을 시험한다. 발광(상대 발광 단위)과 세포 수 사이의 선형의 상관관계가 존재하기 때문에, 잠재적 분석 문제가 표준의 선형 상관관계로부터의 큰 이탈에 의해 자명하여야 한다. 또한, 생장 매체에서 ATP의 상이한 농도를 지닌 다중-웰 플레이트를 사용하여 제조 되고 Celltiter-Glo™ 시제의 첨가에 뒤이어 발광을 기록하는 ATP 표준 곡선도 분석에서 절차적 오류를 확인함에 유용하다. 일반적으로, 미토콘드리아 기능을 측정하는 테트라졸륨 염 MTT 세포 생존가능성 분석은 ATP-기재 검정을 대신하여 사용된다.
나노벡터 및 교차연결 시제의 세포독성을 확인하기 위해서, 전기 기술된 다섯 개의 세포주를 사용하여 블록 공중합체 마이셀(DOX 또는 CPT 없이)의 다양한 농도를 비교하는 생존가능성 실험을 이전에 상세히 기술된 ATP-기재 분석을 사용하여 삼중으로 수행한다. 구체적으로, 다섯 개의 세포주 각각은 80% 합류(confluence)로 자라고 웰 당 7000 세포로 시딩하여, 5% CO2를 지닌 습한 대기에서 37℃에서 하루 동안 배양한다. 배양 후, 배양 매체를 다중블록 공중합체 0(대조군), 5, 10, 20, 또는 40 μg/mL 농도를 함유하는 동체적의 매체로 대체한다. 이들 모든 농도는 임계 마이셀 농도(대략 3 μg/mL) 이상이므로, 블록 공중합체의 대부분은 마이셀 형태로 존재함이 숙지되어야 한다. 아연-교차연결된 마이셀(DOX 또는 CPT 없이)도 상기 기술된 바와 유사한 농도에서 세포주 각각에서 평가될 것이다. 5일간 아무런 매체 변화없이 1, 3 및 5일째 분석을 수행하며, 세포 생존가능성은 블록 공중합체가 없이 자란 샘플(대조군)에 대한 퍼센트로 표현한다.
아연-교차연결 및 교차연결되지 않은 다중블록 공중합체 마이셀의 생체적합성이 일단 증명되면, 자유 DOX 및 CPT를 이의 교차연결되고 교차연결되지 않은 마이셀 유사체와 비교함으로써 상세한 세포 생존가능성 연구를 수행한다. MCF-7, DOX-내성 MCF-7, HeLa, HepG2, 및 중국 햄스터 난소 세포를 96-웰 플레이트에 놓고(7,000 세포/웰), 하루 동안 적절한 매체에서 배양한다. 자유 DOX와 CPT를 0, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 및 10 μM 농도로 매체에 가하고 세포를 매체 변화없이 1, 3 및 5일 동안 배양한다. 세포 생존가능성을 전기 기술된 프로토콜에 따라 Celltiter-Glo™ 시제를 사용하여 삼중으로 수행하며, 비선형 곡선-맞춤 알고리즘을 사용함에 의해 최선 맞춤 S자형 곡선으로서 약물 농도에 대해 데이터를 평균내고 좌표화한다. IC50 값은 50% 세포 생존가능성을 결과하는 약물 농도로서 보고된다. 이들 실험은 교차연결되지 않은 마이셀, 교차연결된 마이셀, 및 엽산염(MCF-세포에서) 또는 RGD-접합되고 교차연결된 마이셀(HepG2 세포에서) 반복된다. 다중블록 공중합체의 함량은 0, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 및 10 μM의 비교가능한 약물 농도를 얻기 위해 산출된 마이셀 약물 탑재 값에 기초하여 조정한다. 어떤 조제물이 암세포를 죽이는데 가장 효율적인지 알아보기 위해 IC50 값을 각 샘플에서 산출한다. 모든 마이셀 조제물을 적절히 평가하기 위해 충분한 데이터 지점이 얻어졌는지 보증하기 위해 5일에 걸쳐서 세포 생존가능성을 모니터링한다. 예컨대, 24시간 후, 자유 DOX는 교차연결된 마이셀 조제물에 비하여 증진된 세포독성을 보일 수 있으나, 더 긴 시간(즉, 5일)에 걸쳐서는 이 마이셀 조제물이 마이셀 중핵으로부터의 느린 방출에 기인하여 더 효과적인 것으로 입증할 수 있다.
중성 독소루비신 및 캠토테신 대 약물 탑재 마이셀, 교차연결된 것과 교차연결되지 않은 것 둘 모두의 다양한 농도를 비교하는 용혈현상 연구를 전인간혈액 으로부터 단리된 적혈구(RBC)를 사용하여 수행한다. 5.8, 6.6, 7.4의 pH 값에서 PBS 내 단리된 RBC를 함유하는 스톡 용액(200 μL당 108 RBC)을 제조하고, 다양한 농도의 약물, 중합체 마이셀, 및 약물 탑재 마이셀을 세 개의 RBC 스톡 용액 각각에서 1시간 동안 37℃에서 배양한다. 배양 후, 각각의 RBC 용액을 원심분리하고 541 nm에서 분광광도계적으로 헤모글로빈 방출을 결정한다. 거의 100% 용혈을 제공하는 것으로 추정되는 1% v/v Triton X-100 용액(양성 대조군)에 대하여 다양한 pH 값에서 각 샘플의 용혈 활성을 헤모글로빈 방출의 퍼센트로 표현한다. 자유 DOX 및 CPT는 세 개의 pH 값 각각에서 0 (음성 대조군), 50, 100, 200, 및 400 μg/mL의 농도에서 평가한다. 약물 탑재된 다중블록 공중합체 마이셀은 아연교차연결된 것과 교차연결되지 않은 것 둘 모두는 pH 5.8, 6.6, 및 7.4에서 분석하여 자유 약물의 용혈 활성과 비교한다. 총 중합체 농도를 기존 마이셀 약물 탑재에 의존하여 조정하여 0, 50, 100, 200, 및 400 μg/mL의 비교할만한 DOX 및 CPT 농도를 얻는다. 마이셀 캡슐화된 약물의 용혈 활성은 자유 약물과 비교시 급격히 감소하는 것으로 예상한다. DOX-탑재 PEG-b-폴리(카프로락톤)(PCL)의 이전의 용혈 연구는 유사한 농도에서 자유 DOX에 대해 관찰된 상당한 용혈(>10%)과 비교시 225 μg/mL까지 마이셀 형성에서 DOX의 아무런 용혈 활성을 보이지 않았다.
본 발명의 다수의 양태들을 기술하였지만, 이러한 기본 실시예들은 본 발명의 화합물과 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하도록 변경될 수 있는 것임이 자명 하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로써 주어진 특정 양태에 의해서라기보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.

Claims (37)

  1. 삭제
  2. 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀에 있어서, 상기 마이셀이 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖고,
    상기 다중블록 공중합체가 하기 화학식 II인 마이셀:
    Figure 112013022159748-pct00082
    상기식에서,
    n은 10-2500이고;
    m은 1 내지 1000이고;
    m'은 1 내지 1000이고;
    Rx는 교차연결된 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
    Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
    R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
    Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
    각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
    p는 0-10이고;
    t는 0-10이고;
    R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
    Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 교체되며, 여기에서:
    -Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
    R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
    동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, R3이 임의 치환된 지방족기인 마이셀.
  4. 제3항에 있어서, R3이 하나 이상의 CN, N3, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, N-메틸 프로피올아미도, N-메틸-4-아세틸레닐아닐리노, N- 메틸-4-아세틸레닐벤조아미도, 비스-(4-에티닐-벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐-아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, N-메틸-프로파르길아미노, N-메틸-헥스-5-이닐-아미노, N-메틸-펜트-4-이닐-아미노, N-메틸-부트-3-이닐-아미노, 2-헥스-5-이닐디설파닐, 2-펜트-4-이닐디설파닐, 2-부트-3-이닐디설파닐, 또는 2-프로파르길디설파닐로 치환된 지방족기인 마이셀.
  5. 제2항에 있어서, R3이 임의로 치환된 아릴기인 마이셀.
  6. 제5항에 있어서, R3이 하나 이상의 CN, N3, NO2, -CH3, -CH2N3, -CH=CH2, -C≡CH, Br, I, F, 비스-(4-에티닐- 벤질)-아미노, 디프로파르길아미노, 디-헥스-5-이닐-아미노, 디-펜트-4-이닐-아미노, 디-부트-3-이닐- 아미노, 프로파르길옥시, 헥스-5-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 디-부트-3-이닐옥시, 2-헥스-5-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-펜트-4-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-부트-3-이닐옥시-에틸디설파닐, 2-프로파르길옥시-에틸디설파닐, 비스-벤질옥시-메틸, [l,3]디옥솔란-2-일 또는 [l,3]디옥산-2-일로 치환된 피리딜이거나 페닐인 마이셀.
  7. 제2항에 있어서, R3이 클릭 화학(Click chemistry)에 사용가능한 기인 마이셀.
  8. 제2항에 있어서, Q가 원자가 결합인 마이셀.
  9. 제2항에 있어서, Q가 이가의 포화 C1-12 알킬렌쇄로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 교체되며, 여기에서 -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10각의 이가의, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리인 마이셀.
  10. 제2항에 있어서, Rx가 글루탐산 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 시스테인 측쇄, 세린 측쇄, 알데하이드 함유 측쇄, 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 히스티딘 측쇄로부터 선택되는 교차연결된 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기인 마이셀.
  11. 제2항에 있어서, Ry가 타이로신 측쇄, 세린 측쇄, 트레오닌 측쇄, 페닐알라닌 측쇄, 알라닌 측쇄, 발린 측쇄, 류신 측쇄, 트립토판 측쇄, 프롤린 측쇄 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 소수성 아미노산 측쇄인 마이셀.
  12. 제2항에 있어서, Ry가 라이신 측쇄, 아르기닌 측쇄, 또는 라이신 또는 아르기닌 측쇄, 아스파르트산 측쇄, 글루탐산 측쇄 또는 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄로부터 선택되는 이온성 아미노산 측쇄기인 마이셀.
  13. 제2항에 있어서, Ry가 Ry를 포함하는 전체 폴리(아미노산) 블록이 소수성이도록 하는 소수성 및 친수성 아미노산 측쇄기의 혼합물을 포함하는 마이셀.
  14. 제2항에 있어서, R2a가 -NHR4 또는 -N(R4)2이고, 여기에서 각각의 R4는 임의로 치환된 지방족기인 마이셀.
  15. 제14항에 있어서, R2a가 -NHR4 또는 -N(R4)2이고, 여기에서 각각의 R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸, 피리딘-2-일디설파닐메틸, 메틸디설파닐메틸, (4-아세틸레닐페닐)메틸, 3-(메톡시카보닐)-프로프-2-이닐, 메톡시카보닐메틸, 2-(N-메틸-N-(4-아세틸레닐페닐)카보닐아미노)-에틸, 2-프탈리미도에틸, 4-브로모벤질, 4- 클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-요오도벤질, 4-프로파르길옥시벤질, 2-니트로벤질, 4-(비스-4-아세틸레닐벤질)아미노메틸-벤질, 4-프로파르길옥시-벤질, 4-디프로파르길아미노-벤질, 4-(2-프로파르길옥시-에틸디설파닐)벤질, 2-프로파르길옥시-에틸, 2-프로파르길디설파닐-에틸, 4-프로파르길옥시-부틸, 2-(N-메틸-N-프로파르길아미노)에틸, 2-(2-디프로파르길아미노에톡시)-에틸, 비닐, 알릴, 크로틸, 2-프로페닐, 부트-3-에닐, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH(OCH3)2, 4-(비스벤질옥시메틸)페닐메틸, -CC≡CH, -CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, 또는 -CH2CH2C≡CH인 마이셀.
  16. 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀에 있어서, 상기 마이셀이 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖고,
    상기 다중블록 공중합체가 하기식의 화합물로부터 선택되는 마이셀:
    Figure 112013022159748-pct00083
    상기식에서, 각각의 w는 25-1000이고, 각각의 x는 1-50이고, 각각의 y는 1-50이고, 각각의 z는 1-100이고, p는 y와 z의 합계이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다:
    Figure 112013022159748-pct00084
    Figure 112013022159748-pct00085
    Figure 112013022159748-pct00086
    Figure 112013022159748-pct00087
    Figure 112013022159748-pct00088
    Figure 112013022159748-pct00089
    Figure 112013022159748-pct00090
  17. 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀에 있어서, 상기 마이셀이 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖고,
    상기 다중블록 공중합체가 하기식의 화합물로부터 선택되는 마이셀:
    Figure 112013022159748-pct00091
    상기식에서, 각각의 x는 100-500이고, 각각의 y는 4-20이고, 각각의 z는 5-50이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다:
    Figure 112013022159748-pct00092
    Figure 112013022159748-pct00093
    Figure 112013022159748-pct00094
    Figure 112013022159748-pct00095
    Figure 112013022159748-pct00096
    Figure 112013022159748-pct00097
    Figure 112013022159748-pct00098
    Figure 112013022159748-pct00099
  18. 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀에 있어서, 상기 마이셀이 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖고,
    상기 다중블록 공중합체가 하기식의 화합물로부터 선택되는 마이셀:
    Figure 112013022159748-pct00100
    상기식에서, 각각의 v는 100-500이고, 각각의 w는 4-20이고, 각각의 x는 4-20이고, 각각의 y는 5-50이고, 각각의 z는 5-50이고, p는 y와 z의 합계이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다:
    Figure 112013022159748-pct00101
    Figure 112013022159748-pct00102
  19. 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 마이셀에 있어서, 상기 마이셀이 내핵, 교차연결된 외핵 및 친수성 껍질을 갖고,
    상기 다중블록 공중합체가 하기식의 화합물로부터 선택되는 마이셀:
    Figure 112013022159748-pct00103
    상기식에서, 각각의 w는 25-1000이고, 각각의 x는 1-50이고, 각각의 y는 1-50이고, 각각의 z는 1-100이고, 각각의 점선 결합은 분자의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다:
    Figure 112013022159748-pct00104
    Figure 112013022159748-pct00105
    Figure 112013022159748-pct00106
    Figure 112013022159748-pct00107
    Figure 112013022159748-pct00108
    Figure 112013022159748-pct00109
  20. 하기 화학식 III의 교차연결된 다중블록 공중합체:
    Figure 112013022159748-pct00110
    n은 10-2500이고;
    m은 1 내지 1000이고;
    m'은 1 내지 1000이고;
    L은 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 쇄로서, 여기에서 L의 0-6개의 메틸렌 단위는 -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 교체되며,
    -M-은 이가 금속이고;
    -Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
    Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
    R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
    Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
    각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
    p는 0-10이고;
    t는 0-10이고;
    R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
    Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 사슬로서, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 치환되며, 여기에서:
    -Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
    R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
    동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
  21. 제20항에 있어서, L이 금속 교차연결된 아미노산 측쇄기, 하이드라존 교차연결된 아미노산 측쇄기, 에스테르 교차연결된 아미노산 측쇄기, 아미드 교차연결된 측쇄기, 이민 교차연결된 측쇄기 또는 이황화물 교차연결된 측쇄기인 공중합체.
  22. 제21항에 있어서, L이 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 쇄이고, 여기에서 L의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, - C(O)NHN-, -=NNHC(O)-, -=N-, -N=-, -M-OC(O)-, 또는 -C(O)O-M-으로 독립적으로 교체되는 공중합체.
  23. 제20항에 있어서, R2a가 하기로부터 선택되는 공중합체:
    Figure 112011007506037-pct00111
    Figure 112011007506037-pct00112
  24. 삭제
  25. 중합체성 친수성 블록, 교차연결된 폴리(아미노산 블록), 및 폴리(아미노산 블록)을 포함하는 다중블록 공중합체를 포함하는 약물 탑재 마이셀에 있어서, 상기 마이셀이 약물 탑재 내핵, 교차연결 외핵, 및 친수성 껍질을 갖고,
    상기 다중블록 공중합체가 화학식 III인 약물 탑재 마이셀:
    Figure 112013022159748-pct00113
    상기식에서,
    n은 10-2500이고;
    m은 1 내지 1000이고;
    m'은 1 내지 1000이고;
    L은 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 쇄이고, 여기에서 L의 0-6개의 메틸렌 단위는 -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 교체되며,
    -M-은 이가 금속이고;
    -Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
    Ry는 소수성 또는 이온성 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄기이고;
    R1은 -Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3이며, 여기에서
    Z는 -O-, -S-, -C≡C-, 또는 -CH2-이고;
    각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이고;
    p는 0-10이고;
    t는 0-10이고;
    R3는 -N3, -CN, 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, 보호된 알데하이드, 보호된 하이드록실, 보호된 카복실산, 보호된 티올, 9-30 각의 크라운 에테르, 또는 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이고;
    Q는 원자가 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 사슬이고, 여기에서 Q의 0-6개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-에 의해 독립적으로 교체되며, 여기에서:
    -Cy-는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 5-8 각의 이가의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 각의 이가 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리이고;
    R2a는 일가-보호된 아민, 이가-보호된 아민, -N(R4)2, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(O)OR4, 또는 -NR4SO2R4이고; 그리고
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 이종원자를 갖는 5-8 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 이종원자를 갖는 8-10 각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 바이사이클릭 고리, 또는 탐지가능한 모이어티로부터 선택되는 임의 치환기이거나, 또는
    동일 질소 원자 상에서 두 개의 R4는 상기 질소와 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 4-7각의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리를 형성한다.
  26. 제25항에 있어서, L이 금속 교차연결 아미노산 측쇄기, 하이드라존 교차연결 아미노산 측쇄기, 에스테르 교차연결 아미노산 측쇄기, 아미드 교차연결 측쇄기, 이민 교차연결 측쇄기, 또는 이황화물 교차연결 측쇄기인 약물 탑재 마이셀.
  27. 제25항에 있어서, L이 이가의 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C1-12 알킬렌 쇄이고, 여기서 L의 두 개의 메틸렌 단위가 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, - C(O)NHN-, -=NNHC(0)-, -=N-, -N=-, -M-OC(O)-, 또는 -C(O)O-M-에 의해 독립적으로 치환되는 약물 탑재 마이셀.
  28. 제25항에 있어서, 마이셀이 혼합 마이셀인 약물 탑재 마이셀.
  29. 제25항에 있어서, R1이 일차 표지, 염료, 단백질, 올리고펩타이드, 항체, 단당류, 올리고당류, 비타민, 또는 다른 작은 생체분자로부터 선택되는 기에 접합되는 약물 탑재 마이셀.
  30. 제25항에 있어서, 마이셀이 소수성 약물을 캡슐화하는 약물 탑재 마이셀.
  31. 제25항에 있어서, 소수성 약물이 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항세균제, 항바이러스제, 항응고제, 우울증치료제, 당뇨병치료제, 간질치료제, 항곰팡이제, 항통풍제, 고혈압치료제, 말라리아치료제, 편두통 치료제, 항-무스카린제, 항신생물제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 갑상선 치료제, 항불안제, 진정제, 최면제, 신경이완제, β-차단제, 강심제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 파킨슨병치료제, 위장관제, 히스타민 수용체 길항제, 각질용해제, 지질 조정제, 협심증 치료제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 매크로라이드, 근육 이완제, 영양제, 마약성 진통제, 단백질분해제 억제제, 성호르몬, 자극제, 근육 이완제, 항삼투제, 비만치료제, 인지기능 항진제, 요실금치료제, 양성 전립선 비대 치료제, 필수 지방산, 비-필수 지방산, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약물 탑재 마이셀.
  32. 제25항에 있어서, 소수성 약물이 아세트레틴, 알벤다졸, 알부테롤, 아미노글루테티미드, 아미오다론, 암로디핀, 암페타민, 암포테리신 B, 아토바스타틴, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 바클로펜, 베클로메타손, 베네제프릴, 벤조나테이트, 베타메타손, 비칼루타니드, 부데소니드, 부프로피온, 부설판, 부테나핀, 칼시페디올, 칼시포트리엔, 칼시트리올, 캄토테신, 칸데사르탄, 캡사이신, 카바메제핀, 카로텐, 셀레콕시브, 세리바스타틴, 세티리진, 클로페니라민, 콜레칼시페롤, 실로스타졸, 시메티딘, 시나리진, 시프로플록사신, 시사프리드, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클로미펜, 클로미프라민, 클로피도그렐, 코데인, 코엔자임 Q10, 사이클로벤자프린, 사이클로스포린, 다나졸, 단트롤렌, 덱스클로르페니라민, 디클로페낙, 디쿠마롤, 디곡신, 데하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에르고타민, 디하이드로타키스테롤, 디리트로마이신, 도네제필, 에파비렌즈, 에프로사탄, 에르고칼시페롤, 에르고타민, 필수 지방산원, 에토독락, 에토포시드, 파모티딘, 페노피브레이트, 펜타닐, 펙소페나딘, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루비프로펜, 플루바스타틴, 포스페니토 인, 프로바트립탄, 푸라졸리돈, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 그리세오풀빈, 할로판트린, 이부프로펜, 이르베사탄, 이리노테칸, 이소소르비드, 디니트레이트, 이소트레티노인, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 케토롤락, 라모트리긴, 란소프라졸, 레플루노미드, 리시노프릴, 로페라미드, 로라타딘, 로바스타틴, L-트리록신, 루테인, 라이코펜, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤, 메플로퀸, 메게스트롤 아세테이트, 메타돈, 메톡살렌, 메트로니다졸, 미코나졸, 미다졸람, 미글리톨, 미녹시딜, 미토크산트론, 몬테르캐스트, 나부메톤, 날부핀, 나라트립탄, 넬피나비르, 니페디핀, 닐솔리디핀, 닐루타니드, 니트로푸란토인, 니자티딘, 오메프라졸, 오프레벨킨, 오에스트라디올, 옥사프로진, 파클리택셀, 파라칼시톨, 파록세틴, 펜타조신, 피오글리타존, 피조페틴, 프라바스타틴, 프레드니솔론, 프로부콜, 프로게스테론, 슈도에페드린, 피리도스티그마인, 라베프라졸, 라록시펜, 로페콕시브, 레파글리니드, 리파부틴, 리파펜틴, 리멕솔론, 리타노비르, 리자트립탄, 로시글리타존, 사퀴나비르, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 시트레이트, 심바스틴, 시로리머스, 스피로노락톤, 서마트립탄, 타크린, 타크로리머스, 타목시펜, 탐술로신, 타르그레틴, 타자로텐, 텔미사탄, 테니포시드, 터비나핀, 테라조신, 테트라하이드로칸나비놀, 티아가빈, 티클로피딘, 티로피브란, 티자니딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토레미펜, 트라마돌, 트레티노인, 트로글리타존, 트로바플록사신, 유비데카레논, 발사탄, 벤라팍신, 베르테포르핀, 비가바트린, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 자피르루카스트, 질레우톤, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조피클론, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질 체, 및 유도체, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약물 탑재 마이셀.
  33. 제25항에 있어서, 소수성 약물이 증식억제 또는 화학치료 약물인 약물 탑재 마이셀.
  34. 제33항에 있어서, 증식 억제 또는 화학치료 약물이 아바렐릭스(Abarelix), 알데스류킨(aldesleukin), 알데스류킨(Aldesleukin), 알렘투주맵(Alemtuzumab), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알로푸리놀(Allopurinol), 알트레타민(Altretamine), 아미포스틴(Amifostine), 아나스트로졸(Anastrozole), 삼산화비소(Arsenic trioxide), 아스파라기나아제(Asparaginase), 아자시티딘(Azacitidine), BCG 라이브(BCG Live), 베바시주맵(Bevacuzimab), 아바스틴(Avastin), 플루오로우라실(Fluorouracil), 벡사로텐(Bexarotene), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 부설팬(Busulfan), 칼루스테론(Calusterone), 카페시타빈(Capecitabine), 캠토테신(Camptothecin), 카보플라틴(Carboplatin), 카머스틴(Carmustine), 셀레콕시브(Celecoxib), 세툭시맵(Cetuximab), 클로람부실(Chlorambucil), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 사이타라빈(Cytarabine), 댁티노마이신(Dactinomycin), 다베포에틴 알파(Darbepoetin alfa), 다우노루비신(Daunorubicin), 데니류킨(Denileukin), 덱스라족산(Dexrazoxane), 도세택셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 중성, 독소루비 신 염산, 드로모스태놀론(Dromostanolone) 프로피오네이트, 에피루비신(Epirubicin), 에포에틴 알파(Epoetin alfa), 에를로티닙(Erlotinib), 에스트라머스틴(Estramustine), 에토포시드(Etoposide) 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄(Exemestane), 필그라스팀(Filgrastim), 플록수리딘 플루다라빈(floxuridine fludarabine), 풀베스트란트(Fulvestrant), 게피티니브(Gefitinib), 겜시타빈(Gemcitabine), 겜투주맵(Gemtuzumab), 고세렐린(Goserelin) 아세테이트, 히스트렐린(Histrelin) 아세테이트, 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 이브리투모맵(Ibritumomab), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이마티닙(Imatinib) 메실레이트, 인터페론 알파-2a(Interferon Alfa-2a), 인터페론 알파-2b(Interferon Alfa-2b), 이리노테칸(Irinotecan), 레날리도미드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 류코보린(Leucovorin), 류프로리드(Leuprolide) 아세테이트, 레바미솔(Levamisole), 로머스틴(Lomustine), 메게스트롤(Megestrol) 아세테이트, 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 6-MP, 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메톡살렌(Methoxsalen), 미토마이신 C(Mitomycin C), 미토탄(Mitotane), 미토크산트론(Mitoxantrone), 난드롤론(Nandrolone), 네라라빈(Nelarabine), 노페투모맵(Nofetumomab), 오프렐베킨(Oprelvekin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리택셀(Paclitaxel), 팰리퍼민(Palifermin), 패미드로네이트(Pamidronate), 페가데마제(Pegademase), 페가스파르가제(Pegaspargase), 펙필그래스팀(Pegfilgrastim), 페메트렉세드 디소디움(Pemetrexed Disodium), 펜토스타틴(Pentostatin), 피포브로맨(Pipobroman), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 소디움(Porfimer Sodium), 프로카바진(Procarbazine), 퀴나크린(Quinacrine), 라스부리케이스(Rasburicase), 리툭시맵(Rituximab), 사그라모스팀(Sargramostim), 소라페닙(Sorafenib), 스트렙토조신(Streptozocin), 수니티닙 말레에이트(Sunitinib Maleate), 활석(Talc), 타목시펜(Tamoxifen), 템졸로미드(Temozolomide), 테니포시드(Teniposide), VM-26, 테스토락톤(Testolactone), 티오구아닌(Thioguanine), 6-TG, 티오테파(Thiotepa), 토포테칸(Topotecan), 토레미펜(Toremifene), 토시투모맵(Tositumomab), 트라스투주맵(Trastuzumab), 트레티노인(Tretinoin), ATRA, 우라실 머스타드(Uracil Mustard), 발루비신(Valrubicin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 비노렐빈(Vinorelbine), 졸레드로네이트(Zoledronate), 또는 졸레드론산(Zoledronic acid)으로부터 선택되는 약물 탑재 마이셀.
  35. 제25항에 있어서, 마이셀이 이온성 약물을 캡슐화하는 약물 탑재 마이셀.
  36. 제25항에 있어서, 마이셀이 DNA 플라스미드, 단간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 짧은 머리핀 RNA(shRNA), 안티센스 RNA, 또는 다른 RNA-기재 치료제, 올리고펩타이드, 펩타이드, 단일클론 항체, 사이토카인, 또는 다른 단백질 치료제를 캡슐화하는 약물 탑재 마이셀.
  37. 제33항에 따른 약물 탑재 마이셀을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 제외한 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
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