CN113024789B - 一种交联聚合物胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

一种交联聚合物胶束及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种内核经二硫键交联且核‑壳界面经硅氧烷和二硫键交联的聚合物胶束。一方面，胶束内核经过二硫键交联后体内稳定性大大提高，可通过EPR效应提高肿瘤组织的药物浓度，降低了对正常细胞和组织的毒性。另一方面，硅氧烷的交联具有极高的交联密度，硅氧烷交联后在核‑壳界面处形成一张致密的交联网络，从而阻止药物的渗漏，降低游离药物在血液中的暴露量，达到减毒增效的目的。本发明还公开了该交联聚合物胶束的制备方法、其作为药物载体的应用，以及载药交联聚合物胶束及其制备方法。

Description

一种交联聚合物胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米药物领域，涉及交联的聚合物胶束，具体涉及一种内核经过二硫键交联且界面经硅氧烷和二硫键交联的聚合物胶束及其制备方法和作为药物载体的应用。
背景技术
当前，肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大问题，化疗依然是目前治疗肿瘤最重要的方法之一，尤其对晚期肿瘤患者而言，化疗往往能起到延长患者生命，改善患者生存质量的效果。但化疗药物普遍存在溶解性差、毒性大、体内缺乏靶向性等缺点，严重影响到化疗的安全性和有效性。至今为止，剂量限制性毒性依然是制约化疗药物疗效进一步提升的最主要原因。因此，研发低毒高效的新型制剂是进一步挖掘化疗药物潜力的有效途径。近年来，纳米载体(如聚合物胶束、聚合物纳米粒、脂质体等)的研究取得了较多的进展，以上市纳米药物紫杉醇胶束(Genexol PM)、阿霉素脂质体(Doxil)和白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)为例，这些纳米药物在临床使用过程中的毒性均较传统制剂有所降低。
聚合物胶束、脂质体和高分子纳米粒是研究最多的三类纳米药物载体，但这三类纳米载体的缺点也很突出。
脂质体体内稳定性差，同时存在过敏等风险。聚合物胶束通常由分子量较低的两亲性嵌段共聚物分子定向排列形成，其疏水链段通过和疏水药物的分子间相互作用而将药物包裹于胶束的核中，亲水链段向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束具有生物相容性好、可降解、易规模化制备、载药量高、化学结构可设计性好等优点。但同时，绝大多数聚合物胶束的体内稳定性较差，例如韩国三养公司的紫杉醇胶束(Genexol PM)经注射进入血液后，药物在短时间内释放，大大降低了肿瘤靶向性。而靶向性是影响胶束安全性和药效的最核心的问题之一。一般来说，纳米药物的肿瘤靶向性主要通过增强渗透效应(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR效应)而实现。聚合物胶束的粒径一般在10-50nm之间，理论上比较容易穿过肿瘤部位疏松的血管内皮进入肿瘤组织内，从而实现靶向。但实际上，对于自组装胶束来说，药物和高分子之间通常是通过很弱的疏水作用结合在一起，而体内的吞噬系统以及血液中复杂的成分很容易使胶束发生聚集或者解离[2-4]，导致药物还没进入肿瘤组织就提前释放(Premature release)了[5]，难以发挥EPR效应。以紫杉醇胶束Genexol PM为例，经静脉注射进入血液后，胶束很快解体并释放药物，药物主要通过和蛋白结合后扩散的方式进入肿瘤和正常组织，因此制剂靶向性并不明显，药效的提升也不显著(Gaucher G,et al.Polyester-based micelles and nanoparticlesfor the parenteral delivery of taxanes.Journal of Controlled Release 2010,143:2-12)。
形成高分子纳米粒的聚合物分子量通常较大，因此在形成纳米粒时对药物的包裹能力比胶束要强很多，直接的反映是聚合物纳米粒的血液稳定性较高。以多西他赛/mPEG-PLA纳米粒(BIND-014)为例，等剂量的多西他赛注射液和BIND-014在注射后，BIND-014在24h内的血药浓度比注射液高100倍以上(Sci Transl Med 4,128ra39(2012))，说明高分子量mPEG-PLA纳米粒的血液稳定性较高，纳米粒可以携带药物在血液中长时间循环，从而更容易发挥EPR效应，提高治疗效果。但是BIND-014的临床结果令人失望，其人体耐受实验的结果显示：其人体最大耐受剂量较溶液型的注射液反而有所降低(75mg/m2 vs 60mg/m2)，而在这一给药剂量下BIND-014的治疗效果较注射液没有体现出任何优势。上述结果给我们明确的提示：通过一定程度上提高纳米载体的稳定性来达到降低毒性、提高疗效的方法并不完全可行。以BIND-014为例，其较高的稳定性主要来源于形成纳米粒的聚合物疏水性分子链段之间的缠绕。用于制备纳米粒的聚合物的分子量一般较制备胶束的聚合物的分子量高得多，因此这种缠绕也更加严重，所以纳米粒不容易解体，血液稳定性较高。但这种情况同时也带来两方面的弊端：一方面，由于分子量较大，因此纳米粒的尺寸通常较大(一般在100nm以上)，这造成了纳米粒对肿瘤部位的渗透能力较弱；同时，在纳米粒进入肿瘤组织以后，这种分子链之间的严重缠绕作用也会减缓药物在肿瘤内的释放速度，使肿瘤内游离药物的浓度降低，反而影响药效的发挥。另一方面，虽然纳米粒的血液稳定性较高，但这并不意味着可以完全阻止药物往血液中渗漏和扩散，由于高分子和药物之间的相容性较差，因此长时间在血液中循环的纳米粒会持续而缓慢的释放游离药物，这反而增加了制剂的血液毒性。
综上所述，理想的纳米药物应该具有小尺寸，从而提高对肿瘤组织的渗透能力。同时在血液中绝对稳定，使药物完全处于包封状态而不释放，从而降低血液毒性，并通过EPR效应提高药物在肿瘤部位的靶向蓄积。载体进入肿瘤后，能够感应正常细胞、肿瘤细胞和耐药性肿瘤细胞的差异而可控地释放药物，从而达到更理想的抑瘤效果并降低对正常细胞和组织的伤害。在生物体内，蛋白质中的二硫键还原为巯基主要是通过细胞内具有还原性的谷胱甘肽(GSH)来调节的。人体血液中谷胱甘肽的浓度大概在1-10μM之间，正常细胞内一般在1-10mM之间，而肿瘤细胞内的浓度比正常细胞高好几倍，耐药的肿瘤细胞则更高[3]，因此谷胱甘肽浓度的差异可作为调控药物控释速率的智能开关。
发明内容
为克服现有技术中的问题，本发明人制备了一种内核经二硫键交联且核-壳界面经硅氧烷和二硫键交联的聚合物胶束。由于二硫键的键能较高(～60kcal·mol-1)，因此胶束核经过二硫键交联后体内稳定性大大提高，可通过EPR效应提高肿瘤组织的药物浓度。同时二硫键具有还原敏感性，因此这类胶束在肿瘤细胞内的药物释放速度明显快于在正常细胞内的释放速度，从而降低了对正常细胞和组织的毒性，并同时提高了抑瘤效果。另一方面，硅氧烷的交联具有极高的交联密度，胶束的核-壳界面经硅氧烷交联后可在界面形成一张致密的交联网络，从而阻止药物的渗漏，降低游离药物在血液中的暴露量，真正达到减毒增效的目的。
本发明提供一种交联聚合物胶束，其包括两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物的疏水性链段形成胶束的核，亲水性链段形成胶束的壳；所述胶束的核是交联的，所述核与所述壳的界面也是交联的。
在一个实施方式中，所述核的疏水性链段中含有可交联的巯基或环状二硫键官能团，通过该官能团得到交联的核。
在一个实施方式中，所述核与所述壳的界面是通过有机硅界面交联剂进行交联的。具体的，所述有机硅界面交联剂含有可交联的烷氧基硅基和巯基。
在一个实施方式中，所述交联聚合物胶束通过如下方法制备得到，包括：将两亲性嵌段共聚物形成胶束，所述两亲性嵌段共聚物的疏水性链段形成胶束的核，亲水性链段形成胶束的壳；所述疏水性链段含有可交联的巯基或环状二硫键官能团，将疏水性链段经所述官能团交联形成核交联的聚合物胶束；然后再通过有机硅界面交联剂在核-壳界面进行交联，得到核-壳界面交联的聚合物胶束。
在一个实施方案中，所述有机硅界面交联剂具有下式(I)的结构：
Figure BDA0002340462400000041
其中R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的亚烷基或者C1-C6的亚烯基。优选地，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，R2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。更优选地，R1为甲基、乙基或正丙基，R2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。
在一个实施方案中，所述有机硅界面交联剂选自3-巯丙基三乙氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三丙氧基硅烷、3-巯乙基三乙氧基硅烷、3-巯乙基三甲氧基硅烷、3-巯乙基三丙氧基硅烷、3-巯丁基三乙氧基硅烷、3-巯丁基三甲氧基硅烷、3-巯丁基三丙氧基硅烷、3-巯甲基三甲氧基硅烷和3-巯甲基三乙氧基硅烷中的一种、两种或更多种。
本发明所述两亲性嵌段共聚物含有亲水链段和疏水链段，且所述疏水链段中含有可交联的巯基或环状二硫键官能团。
在一个实施方案中，所述两亲性嵌段共聚物具有下式(II)的结构：
Figure BDA0002340462400000051
其中A为亲水嵌段，例如选自聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇单甲醚(mPEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、海藻酸、海藻酸钠和透明质酸中的一种、两种或更多种；B为疏水嵌段，例如选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙交酯丙交酯(PDLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚氧丙烯(PPO)、聚苯乙烯(PS)、聚异丙基丙烯酰胺(PIPAA)和聚碳酸酯(PC)中的一种、两种或更多种；L为连接基；Q为包含巯基或环状二硫键官能团的基团；且r为1-10的整数。
在一个实施方案中，在式(II)的结构中，A部分的数均分子量在1000～5000之间，B部分的数均分子量在500-50000之间。
在一个实施方案中，Q部分具有下式(III)的结构：
Figure BDA0002340462400000052
其中R3为C1-C6的亚烷基或者C1-C6的亚烯基，其中一个、两个或更多个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子取代或者可任选地被氧代；
或者，Q部分具有下式(IV)的结构：
-R4-SH (IV)，
其中R4为C1-C8的亚烷基或者C1-C8的亚烯基，其中一个、两个或更多个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子取代或者可任选地被氧代。
在一个实施方案中，在式(III)的结构中，R3为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2O-、-C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-C(O)CH＝CH、-C(O)CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHC(O)CH2-、-CH2C(O)CH＝CHCH2CH2-或者-CH2C(O)CH＝CHC(O)CH2-。
在一个实施方案中，在式(III)的结构中，R3为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在一个实施方案中，Q部分具有以下结构：
Figure BDA0002340462400000061
在一个实施方案中，在式(IV)的结构中，R4为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2O-、-C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-C(O)CH＝CH、-C(O)CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHC(O)CH2-、-CH2C(O)CH＝CHCH2CH2-或者-CH2C(O)CH＝CHC(O)CH2-。
在一个实施方案中，在式(II)的结构中，r为1-6的整数，如1、2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，在式(II)的结构中，L具有以下结构：
-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)2O-、-C(O)(CH2)3O-、
Figure BDA0002340462400000071
Figure BDA0002340462400000072
在一个实施方案中，所述两亲性嵌段共聚物具有下式的结构：
Figure BDA0002340462400000073
其中，m＝20～500，n＝3～500；优选地，m＝20～200，n＝3～50。
本发明还提供一种交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将两亲性嵌段聚合物制成自组装的胶束，即非交联的胶束(Not cross-linkedmicelles,NCM)；
2)向步骤1)的胶束中加入二硫键交联剂，使胶束内核交联，得到核交联的胶束(Core cross-linked micelles,CCM)；其中所述交联是使胶束内核中的环状二硫键官能团打开并形成交联结构，或者使胶束内核中的巯基官能团形成二硫键；
；和
3)向步骤2)的核交联的胶束中加入有机硅界面交联剂，进行交联反应，得到核-壳界面交联的胶束(Interface cross-linked micelles,ICM)。
在一个实施方案中，所述制备方法还任选地包括：步骤4)将所述核-壳界面交联的胶束冻干。
在一个实施方案中，在步骤4)中加入药用辅料进行冻干，所述的药用辅料为冻干赋型剂、pH值调节剂和稳定剂等中的一种、两种或更多种。所述药用辅料可以选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠、甘氨酸、柠檬酸和明胶中的一种、两种或者更多种的混合物。
在一个实施方案中，制备自组装胶束的方法例如：将两亲性嵌段聚合物溶解于有机溶剂中，除去有机溶剂，再加入水，得到自组装胶束溶液。
在一个实施方案中，所述二硫键交联剂选自二硫代苏糖醇、2-巯基乙醇和三(2-羰基乙基)磷盐酸盐中的一种、两种或更多种。
在一个实施方案中，步骤3)在微碱性环境下进行，例如pH约7.5至约10，如pH 8-9下进行。
在一个实施方案中，步骤3)的交联反应时间约为10-70小时，例如12-48小时，18-36小时。
进一步的，本发明还提供通过以上方法制备得到的交联聚合物胶束。
本发明还提供了所述交联聚合物胶束用作疏水性药物的载体的应用。所述疏水性药物可以是抗癌药物、抗炎药物、抗生素、免疫抑制剂、抗过敏药物、心血管药物和抗糖尿病药物等中的一种、两种或更多种。其中所述抗癌药物可以是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、阿霉素、环孢霉素、姜黄素、喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素及其衍生物、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、奥沙利铂和卡莫司汀等中的一种、两种或更多种。
本发明还提供一种载药交联聚合物胶束，其包括药物和上述所述的交联聚合物胶束，其中所述药物位于胶束的核中。
在一个实施方案中，所述药物为疏水性药物，例如抗炎药物、抗癌药物、抗生素、免疫抑制剂、抗过敏药物、心血管药物和抗糖尿病药物等中的一种、两种或更多种。所述抗癌药物可以是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、阿霉素、环孢霉素、姜黄素、喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素及其衍生物、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、奥沙利铂和卡莫司汀等中的一种、两种或更多种。
本发明还提供一种上述载药交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将两亲性嵌段聚合物和药物制成自组装的胶束，即非交联的胶束(NCM)；
2)向步骤1)的胶束中加入二硫键交联剂，使胶束内核交联，得到核交联的胶束(CCM)；和
3)向步骤2)的核交联胶束中加入有机硅界面交联剂，进行交联反应得到核-壳界面交联的胶束(ICM)。
在一个实施方案中，所述制备方法还任选地包括：步骤4)将所述核-壳界面交联的胶束冻干。
在一个实施方案中，在步骤4)中加入药用辅料进行冻干，所述的药用辅料为冻干赋型剂、pH值调节剂和稳定剂等中的一种、两种或更多种。所述药用辅料可以选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠、甘氨酸、柠檬酸和明胶中的一种、两种或者更多种的混合物。
在一个实施方案中，制备自组装胶束的方法例如：将两亲性嵌段聚合物和药物溶解于有机溶剂中，除去有机溶剂，再加入水，得到自组装胶束溶液；
在一个实施方案中，所述二硫键交联剂选自二硫代苏糖醇、2-巯基乙醇和三(2-羰基乙基)磷盐酸盐中的一种、两种或更多种。
在一个实施方案中，步骤3)在微碱性环境下进行，例如pH约7.5至约9.5，如pH 8-9下进行。
在一个实施方案中，步骤3)的交联反应时间约为10-70小时，例如12-48小时，18-36小时。
本发明还提供一种聚合物胶束载药系统，该胶束载药系统包含可交联两亲性嵌段共聚物、有机硅界面交联剂、治疗有效量的药物以及药学上可接受的药用辅料。
本发明还提供一种治疗疾病例如肿瘤的方法，包括将有效量的上述载药交联聚合物胶束给予有需要的受试者的步骤。其中所述载药交联聚合物胶束中携带了治疗所述疾病例如肿瘤的药物。
在一个实施方案中，通过注射途径(例如，静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射等途径)将有效量的上述载药交联聚合物胶束给予有需要的受试者。所述载药交联聚合物胶束可以是冻干粉剂的形式，在注射前用合适的溶剂复原后给药。
本领域技术人员可参照现有药物例如抗肿瘤药物的给药剂量而确定载药交联聚合物胶束的给药剂量，并根据个体情况的不同而调整剂量。
在本发明的上下文中，术语“核交联的胶束”与“核交联的聚合物胶束”具有相同的含义，二者可相互替换地使用；术语“核-壳界面交联的胶束”与“核-壳界面交联的聚合物胶束”以及“界面交联的胶束”具有相同的含义，三者可相互替换地使用；术语“胶束”与“聚合物胶束”具有相同的含义，二者可相互替换地使用；术语“核”与“内核”具有相同的含义，均是指胶束的核，二者可相互替换地使用。
此外，本发明中的核-壳界面交联的胶束是在核交联胶束的基础上进一步交联而成的，因此，本领域技术人员应当理解，当提及“核-壳界面交联的胶束”时，其核也是经过交联的，即是核以及核-壳界面同时交联的胶束。而当提及“核交联的胶束”时，其界面处并未发生交联，而仅发生了核的交联。
本发明的交联聚合物胶束以及载药交联聚合物胶束主要由可交联的两亲性共聚物组成，形成胶束后先交联胶束内核，从而固定胶束结构；然后界面经过含有巯基的硅氧烷交联，获得致密的界面交联网络，封闭药物渗漏的通道。由于有机硅界面交联网络中含有大量的还原敏感性二硫键，这些二硫键可在肿瘤内环境中快速打开，从而形成药物快速扩散通道，赋予胶束肿瘤内靶向药物控释的功能。这种胶束在血液中不会由于稀释而解体，药物难以渗漏进入血液，在进入肿瘤后能够感应环境变化而快速释放药物。本发明的交联聚合物胶束以及载药交联聚合物胶束的溶液可在室温环境下稳定数月而无明显药物沉淀析出，具有良好的储存稳定性；还具备极高的血液稳定性，经注射进入体内后可阻止药物渗漏进入血液，可有效发挥EPR效应，具有肿瘤内控释药物的功能，在降低毒性的前提下提高了治疗效果。本发明的交联聚合物胶束以及载药交联聚合物胶束特别适用于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、阿霉素等化疗药物的靶向控释。此外，本发明的交联聚合物胶束以及载药交联聚合物胶束的制备工艺简单，重复性好，可规模化生产，具有良好的产业化前景。
附图说明
图1示出了mPEG-PLA-(LA)4的1H核磁共振图谱。
图2示出了mPEG-PLA-(LA)4核交联前后的凝胶渗透色谱图。
图3示出了mPEG-PLA-(LA)4形成的自组装胶束和界面的交联胶束在SDS和乙醇溶液中的稳定性。
图4示出了多西他赛注射液(Taxotere)、核交联的多西他赛胶束(DTX-CCM)和界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)的体外释放曲线。
图5示出了mPEG-PLA-(LA)4胶束、核交联胶束(CCM)和界面胶束(ICM)的斑马鱼毒性结果。
图6示出了多西他赛注射液(Taxotere)和界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)在不同剂量下对比格犬体重的影响。
图7示出了多西他赛注射液(Taxotere)和界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)的抑瘤效果和对裸鼠体重的影响。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的交联聚合物胶束和载药交联聚合物胶束做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1可交联的两亲性嵌段共聚物mPEG-PLA-(LA)4的合成
Figure BDA0002340462400000131
50g二羟甲基丙酸溶解于250mL丙酮，加入对甲苯磺酸3.55g，二甲氧基丙烷69mL室温搅拌反应4h，加入氨水3mL终止反应后旋蒸去除溶剂，产物经水洗后得到羟基保护的二羟甲基丙酸。取50g羟基保护的二羟甲基丙酸溶解于二氯甲烷，加入环己基碳二亚胺30g，室温反应12h，旋蒸去除有机溶剂后产物溶解于正己烷，放入冰箱冷冻结晶后过滤干燥得到化合物1。
12g mPEG2000在130℃真空脱水两小时，加入4g D,L-丙交酯和40mg辛酸亚锡，反应物置于130℃真空聚合24h后，用适量二氯甲烷溶解，乙醚沉淀，真空干燥后得到的白色固体为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)，共聚物分子量为500-2000。
10g mPEG-PLA加入100mL二氯甲烷溶解，室温下依次加入1.3mL三乙胺，0.139g 4-吡咯烷基吡啶，3.05g化合物1反应6h。反应物溶液用无水乙醚沉淀后得到白色固体。所得白色固体加入100mL无水甲醇溶解，2.5g氢型离子交换树脂，在室温下搅拌反应24h；反应结束后，用4号砂芯漏斗过滤除去离子交换树脂，取滤液进行旋蒸浓缩，后用乙醚沉淀，真空干燥后得到白色固体。所得白色固体用100mL二氯甲烷溶解，室温下依次加入2.38mL三乙胺、0.254g 4-吡咯烷基吡啶和5.57g化合物1反应24h。反应结束后，产物溶液用无水乙醚沉淀，真空干燥得到白色固体。所得白色固体加入100mL无水甲醇溶解，后加入5g氢型离子交换树脂，在室温下搅拌反应24h。反应结束后用4号砂芯漏斗过滤除去离子交换树脂，滤液用无水乙醚沉淀，真空干燥后得到白色固体为末尾含有四个羟基的mPEG-PLA-(OH)4。
将6.87g硫辛酸放入圆底烧瓶中，加入100mL乙酸乙酯进行溶解；在-10℃下依次加入三乙胺和新戊酰氯，0℃反应2h，室温反应1h。反应结束后用4号砂芯漏斗过滤除去三乙胺盐酸盐，取滤液旋蒸，除去乙酸乙酯后得到的黄色粘稠液体为化合物2，然后用适量二氯甲烷稀释，备用；10g mPEG-PLA-(OH)4放入圆底烧瓶，加入100mL二氯甲烷溶解，依次加入4.62mL三乙胺、0.494g 4-吡咯烷基吡啶和上述化合物2，室温反应24h。反应结束后将反应物溶液用无水乙醚沉淀三遍，真空干燥后所得的白色产物为mPEG-PLA-(LA)4。
实验结果表明：该合成工艺所得的两亲性嵌段聚合物具有高纯度，各个基团比例和理论设计值吻合度高，且无明显的杂质引入，具体见图1。所得两亲性嵌段聚合物的数均分子量约为4040，PDI＝1.03。
实施例2自组装的多西他赛胶束(即非交联的多西他赛胶束)(DTX-NCM)的制备
100mg mPEG-PLA-(LA)4和20mg多西他赛(DTX)溶于3mL乙酸乙酯，35℃旋蒸除去有机溶剂后向圆底烧瓶中加入8.5mL去离子水，水化完全后加入2mL tris缓冲溶液将胶束溶液的pH值调节至8.5，得到自组装的多西他赛胶束(即非交联的多西他赛胶束)溶液。
实施例3核交联的多西他赛胶束(DTX-CCM)的制备
在氮气保护下，向上述实施例2的多西他赛自组装胶束溶液中加入0.022mg二硫代苏糖醇(DTT)，密闭后室温搅拌反应1h。得到胶束内核经二硫键交联的胶束，即核交联的多西他赛胶束(DTX-CCM)。此时，聚合物分子量为107000，PDI＝1.06，说明内核交联形成了二硫键网络，胶束结构固定。具体见图2。
实施例4界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)的制备
上述实施例3的反应结束后加入100μL 3-巯丙基三乙氧基硅烷继续搅拌反应24h，随后将溶液装入透析袋(截留分子量8000-14000)，用去离子水透析48h。透析结束后，使用PVDF滤头(0.22μm)过滤，除去细菌以及未包裹的药物后冻干得到界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)。
实施例5空白胶束(包括非交联的空白胶束、核交联的空白胶束和界面交联的空白胶束)的制备
依照上述实施例2-4的方法，区别在于不添加药物多西他赛，从而分别制得非交联的空白胶束(即自组装的空白胶束，图5中的mPEG-PLA-(LA)4胶束)、核交联的空白胶束(CCM)和界面交联的空白胶束(ICM)。
实施例6胶束的稳定性
采用动态光散射测定自组装的多西他赛胶束(DTX-NCM)和界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)粒径分布，然后分别在上述胶束溶液中加入5％的十二烷基磺酸钠以及50％乙醇，搅拌30min后再次测定胶束粒径变化。结果见图3。
结果表明：内核和界面未交联的多西他赛胶束(即自组装多西他赛胶束，DTX-NCM)在加入SDS后很快出现大粒径的聚集体，以及小粒径的碎片，说明胶束结构被SDS破坏了。乙醇的加入明显导致胶束粒径分布变宽，说明乙醇对胶束体积有溶胀作用，导致药物很容易从胶束内核中渗漏出来。而内核和界面经过交联的多西他赛胶束(即界面交联的多西他赛胶束)在加入SDS后，胶束粒径分布略微变宽，说明SDS对交联胶束有轻微的溶胀作用，而乙醇的加入对交联的胶束粒径分布基本没有影响。由此可见，内核和界面经过交联的胶束其体外稳定性得到显著提升。
实施例7药物的体外释放
采用透析法比较多西他赛注射液、核交联的多西他赛胶束(DTX-CCM)和界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)的体外释放行为。
实验方法如下：分别取各胶束溶液1mL置于透析袋(截留分子量3500)中，再将透析袋放入100mL含有0.2％(w/v)吐温80的PBS(pH＝7.4)透析介质中，然后放入37℃恒温摇床中震荡，转速100rpm。在预定时间点0.5、2、6、12、18、30、42、48和72h分别取样1mL，同时向透析介质中补加相同体积的新鲜透析介质。使用高效液相色谱仪对样品进行测试，计算药物释放率。同时测定DTX-ICM在10mM谷胱甘肽溶液中的释放速率。结果见图4。
结果表明：内核经过交联的多西他赛胶束(即核交联的多西他赛胶束，DTX-CCM)的体外释放速率显著比注射液要低，72h内注射液中多西他赛的释放量超过了85％，而DTX-CCM的释放量大约在50％左右。胶束经界面交联以后，由于药物从胶束内核往外扩散的通道被封闭，界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)在72h内累计的多西他赛释放量<1％，当释放体系中加入10mM的谷胱甘肽后，DTX-ICM中的多西他赛在72h内的累计释放量达到了45％。由此可见，界面交联胶束不仅具有极高的稳定性，同时具有环境相应的药物控释能力。
实施例8急性毒性实验
8.1斑马鱼测定空白胶束在交联前后的毒性
实验方法：随机选取150尾4dpf野生型AB品系斑马鱼于六孔板中，每孔(实验室)30尾，每孔养鱼水容量为3mL，分别静脉注射给予“mPEG-PLA-(LA)4”1000ng/尾、“核交联胶束CCM”1000ng/尾和“界面交联胶束ICM”1000ng/尾剂量，注射容量均为10nl/尾。同时设置正常对照组和溶剂对照组(超纯水注射组)。供试品处理期间，每天统计各实验组的斑马鱼死亡数量并及时移除，供试品连续处理斑马鱼3天至7天后，在显微镜下观察记录斑马鱼心脏、脑部、下颚、眼、肝脏、肠、躯干/尾/脊索、肌肉/体节/运动、身体着色、循环系统、身体水肿、出血等反应情况。以各器官的反应情况统计各实验组的毒性发生率，对典型毒性器官进行拍照。结果见图5。
结果显示：各剂量组在注射后2、24、48和72h分别观察，均未见明显的毒性表型和毒性靶器官，与正常对照组斑马鱼类似。并至实验终点，各剂量组均未出现斑马鱼死亡。说明该两亲性嵌段聚合物在交联前后对斑马鱼均无明显的毒副作用。
8.2比格犬测定制剂毒性
实验方法：比格犬21只分成7组，每组3只动物，雄性2只，雌性1只。分别给予多西他赛注射液(Taxotere)50、75和125mg/m2剂量，界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)75、125、250、500mg/m2剂量，给药容量为400ml/m2，每分钟4～5ml左右。测定给药后比格犬的体重变化曲线。结果见图6。
结果显示：多西他赛注射液对比格犬的最小致死剂量大约在50-75mg/m2，而界面交联的多西他赛胶束DTX-ICM的最小致死剂量大约在250-500mg/m2，最小致死剂量提高了5-10倍，可见安全性得到了很大提高。
实施例9药效学实验
取裸鼠体内传2代的人乳腺癌癌(MCF-7)，经插块法接种到裸鼠前肢腋下，待肿瘤长至100mm3左右，筛选肿瘤块大小均一的裸鼠，随机分为4组，每组10只，分组为模型对照组G1(生理盐水，9ml/kg)、多西他赛注射液(Taxotere，10mg/kg)、界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)(10mg/kg)、界面交联的多西他赛胶束(DTX-ICM)(30mg/kg)，静脉注射给药，每4天给药1次，连续给药3次，每次给药前称量小鼠重量并用数显游标卡尺测量肿瘤的长和宽，计算肿瘤体积(tumor volume,TV)和相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，并记录体重变化。
TV＝1/2×a×b2
RTV＝Vt/V0
其中，a、b分别表示肿瘤的长和宽，Vt为每次测量时肿瘤体积，V0为肿瘤初始体积。相关指标采用SPSS22软件进行数据统计。组间比较采用T检验，P＜0.05表示统。结果见图7。
结果显示：等剂量下(10mg/kg)，多西他赛注射液和界面交联的多西他赛胶束的抑瘤效果类似(p<0.05)，而30mg/kg剂量的界面交联的多西他赛胶束的抑瘤效果显著强于10mg/kg剂量的多西他赛注射液，在这一剂量下，肿瘤基本得到了完全的抑制，并且未发生复发的情况。同时根据体重变化曲线，30mg/kg剂量组的界面交联的多西他赛胶束的毒性比10mg/kg剂量的多西他赛注射液显著降低，达到了减毒增效的效果。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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Claims (26)

1.一种交联聚合物胶束，其包括两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物的疏水性链段形成胶束的核，亲水性链段形成胶束的壳；所述胶束的核是交联的，所述核与所述壳的界面也是交联的；
所述核的疏水性链段中含有可交联的巯基或环状二硫键官能团，通过该官能团进行交联得到交联的核；
所述核与所述壳的界面是通过有机硅界面交联剂进行交联的；所述有机硅界面交联剂含有可交联的烷氧基硅基和巯基；
所述有机硅界面交联剂具有下式(I)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的亚烷基或者C1-C6的亚烯基。
2.根据权利要求1所述的交联聚合物胶束，其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，R2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。
3.根据权利要求2所述的交联聚合物胶束，其中R1为甲基、乙基或正丙基，R2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。
4.根据权利要求3所述的交联聚合物胶束，所述有机硅界面交联剂选自3-巯丙基三乙氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三丙氧基硅烷、巯乙基三乙氧基硅烷、巯乙基三甲氧基硅烷、巯乙基三丙氧基硅烷、3-巯丁基三乙氧基硅烷、3-巯丁基三甲氧基硅烷、3-巯丁基三丙氧基硅烷、巯甲基三甲氧基硅烷和巯甲基三乙氧基硅烷中的一种、两种或更多种。
5.根据权利要求1所述的交联聚合物胶束，其中所述两亲性嵌段共聚物具有下式(II)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(II)
其中A部分为亲水嵌段；
B部分为疏水嵌段；
L为连接基；
Q为包含巯基或环状二硫键官能团的基团；且
r为1-10的整数。
6.根据权利要求5所述的交联聚合物胶束，A部分选自聚乙二醇（PEG）、聚乙二醇单甲醚（mPEG）、聚氧乙烯（PEO）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、海藻酸、海藻酸钠和透明质酸中的一种、两种或更多种。
7.根据权利要求5所述的交联聚合物胶束，B部分选自聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙交酯丙交酯（PDLLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚氧丙烯（PPO）、聚苯乙烯（PS）、聚异丙基丙烯酰胺（PIPAA）和聚碳酸酯（PC）中的一种、两种或更多种。
8.根据权利要求5所述的交联聚合物胶束，其中Q部分具有下式(III)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(III)，
其中R3为C1-C6的亚烷基或者C1-C6的亚烯基，其中一个、两个或更多个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子取代或者可任选地被氧代。
9.根据权利要求8所述的交联聚合物胶束，R3为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2O-、-C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-C(O)CH=CH、-C(O)CH=CHCH2-、-CH2CH=CHC(O)CH2-、-CH2C(O)CH=CHCH2CH2-或者-CH2C(O)CH=CHC(O)CH2-。
10.根据权利要求9所述的交联聚合物胶束，R3为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
11.根据权利要求5所述的交联聚合物胶束，Q部分具有下式(IV)的结构：
-R4-SH (IV)，
其中R4为C1-C8的亚烷基或者C1-C8的亚烯基，其中一个、两个或更多个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子取代或者可任选地被氧代。
12.根据权利要求11所述的交联聚合物胶束，R4为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2O-、-C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2C(O)CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-C(O)CH=CH、-C(O)CH=CHCH2-、-CH2CH=CHC(O)CH2-、-CH2C(O)CH=CHCH2CH2-或者-CH2C(O)CH=CHC(O)CH2-。
13.一种制备权利要求1-12中任一项所述的交联聚合物胶束的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1) 将两亲性嵌段聚合物制成自组装的胶束；
2) 向步骤1)的胶束中加入二硫键交联剂，使胶束内核交联，得到核交联的胶束；和
3) 向步骤2)的核交联的胶束中加入有机硅界面交联剂，进行交联反应，得到核-壳界面交联的胶束。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，将两亲性嵌段聚合物制成自组装的胶束的方法为：将两亲性嵌段聚合物溶解于有机溶剂中，除去有机溶剂，再加入水，得到自组装胶束溶液。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述二硫键交联剂选自二硫代苏糖醇、2-巯基乙醇和三(2-羰基乙基)磷盐酸盐中的一种、两种或更多种。
16.根据权利要求13所述的方法，其还包括步骤4)将所述核-壳界面交联的胶束冻干。
17.根据权利要求16所述的方法，加入药用辅料进行冻干，所述药用辅料为冻干赋型剂、pH值调节剂和稳定剂中的一种、两种或更多种。
18.一种通过权利要求13-17任一项的方法制备得到的交联聚合物胶束。
19.权利要求1-12中任一项所述的交联聚合物胶束或者权利要求13-17任一项的方法制备得到的交联聚合物胶束用作疏水性药物的载体的应用。
20.一种载药交联聚合物胶束，其包括药物和权利要求1-12中任一项所述的交联聚合物胶束或者权利要求13-17任一项的方法制备得到所述的交联聚合物胶束，其中所述药物位于胶束的核中。
21.根据权利要求20所述的载药交联聚合物胶束，所述药物为疏水性药物。
22.根据权利要求21所述的载药交联聚合物胶束，所述药物为抗炎药物、抗癌药物、免疫抑制剂、抗过敏药物、心血管药物和抗糖尿病药物中的一种、两种或更多种。
23.根据权利要求22所述的载药交联聚合物胶束，所述抗癌药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、阿霉素、环孢霉素、姜黄素、喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素及其衍生物、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、奥沙利铂和卡莫司汀中的一种、两种或更多种。
24.一种制备权利要求20-23任一项所述的载药交联聚合物胶束的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1) 将两亲性嵌段聚合物和药物制成自组装的胶束；
2) 向步骤1)的胶束中加入二硫键交联剂，使胶束内核交联，得到核交联的胶束；和
3) 向步骤2)的核交联胶束中加入有机硅界面交联剂，进行交联反应，得到核-壳界面交联的胶束。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述二硫键交联剂选自二硫代苏糖醇、2-巯基乙醇和三(2-羰基乙基)磷盐酸盐中的一种、两种或更多种。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤（1）中将两亲性嵌段聚合物和药物制成自组装的胶束的方法为：将两亲性嵌段聚合物和药物溶解于有机溶剂中，除去有机溶剂，再加入水，得到自组装胶束溶液。
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