CN111297876B - 一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法 - Google Patents

一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法。该药物联用控释系统包括塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束，其中胶束载体材料均为mPEG‑PLA和vitamin E‑TPGS。其制备为：将mPEG‑PLA、vitamin E‑TPGS和塞来昔布或和厚朴酚溶于有机溶剂，充分溶解后除去有机溶剂使之成膜，然后加入去离子水进行水化，即得塞来昔布胶束或和厚朴酚胶束，将塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束混合即得药物联用控释系统。本发明所得药物联用控释系统水溶性好，具有明显的缓释效果，可以降低抗癌药物治疗产生的毒副作用，减少给药剂量，并进一步提高整体抗肿瘤的治疗效果。

Description

一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制 备方法
技术领域
本发明属于药物胶束技术领域，具体涉及一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法。
背景技术
塞来昔布是一种特异性的COX-2抑制剂，属于西药中的非甾体类抗炎药类(NSAIDS)，最初由美国食品和药物管理局(FDA)批准使用其口服胶囊，并由辉瑞公司(NewYork,USA)于1999年销售，具有镇痛、抗炎、解热作用，临床上用于治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎。大量临床前证据表明塞来昔布具有预防和治疗癌症的潜在能力，相比于其他非甾体抗炎药来说，在体内和体外均会干扰肿瘤的发生和肿瘤细胞的生长，且对COX-2的表达具有更高的特异性。塞来昔布能抑制许多人上皮肿瘤的生长，如结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。塞来昔布被认为具有多种潜在的抗肿瘤机制，如抑制COX-2通路、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤微环境、停滞血管生成、调节免疫功能、逆转多药耐药(MDR)、并重新敏感其他抗肿瘤药物。塞来昔布是美国FDA批准的唯一允许在美国使用的COX-2抑制剂，该药通常耐受性良好，其典型剂量范围为200至400mg/天，更高剂量的塞来昔布(800mg/天)可能与心血管疾病增加有关，具有严重的口服副作用(溃疡、胃肠道毒性)、过敏、心血管问题，临床数据表明长期使用可能损害正常骨骼功能，致使老年男性患者骨密度降低。运用于癌症晚期患者时，特别是有心脏病史的患者，需非常谨慎，研究发现塞来昔布用于癌症晚期患者，会造成心血管毒性、皮疹、肝毒性、胃肠道、贫血等风险，但考虑到这是一种治疗危及生命的疾病处方，癌症患者只能被动接受这些风险。由于塞来昔布的副作用风险和水溶性差，迫切需要一些策略来摆脱这些弱点并加强其疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法。该药物联用控释系统水溶性好，具有明显的缓释效果，可以降低抗癌药物治疗产生的毒副作用，减少给药剂量，并进一步提高整体抗肿瘤的治疗效果。
为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，该药物联用控释系统中包括塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束，其中：
塞来昔布胶束为塞来昔布和包封塞来昔布的胶束载体材料组成的纳米粒，所述胶束载体材料为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(vitamin E-TPGS)和单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)；
和厚朴酚胶束为和厚朴酚和包封和厚朴酚的胶束载体材料组成的纳米粒，所述胶束载体材料为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(vitamin E-TPGS)和单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)。
按上述方案，塞来昔布胶束尺寸为20～60nm；和厚朴酚胶束尺寸为30～100nm。
按上述方案，所述药物联用控释系统中，塞来昔布和和厚朴酚的摩尔比为2:1～1:2。
按上述方案，塞来昔布胶束中，mPEG-PLA和vitamin E-TPGS质量比为(1～4):1，塞来昔布与mPEG-PLA和vitamin E-TPGS总质量的质量比为(0.3～1):5；和厚朴酚胶束中，mPEG-PLA和vitamin E-TPGS质量比为(1～4):1，和厚朴酚与mPEG-PLA和vitamin E-TPGS总质量的质量比为(0.3～1):5。
按上述方案，单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物中，聚乙二醇嵌段的分子量为1000～2000，优选聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，其分子量为2000～4000，优选聚乳酸嵌段的分子量为4000。
提供一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统的制备方法，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：将mPEG-PLA、vitamin E-TPGS和塞来昔布溶于有机溶剂，充分溶解后除去有机溶剂使之成膜，然后加入去离子水进行水化，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：将mPEG-PLA、vitamin E-TPGS和和厚朴酚溶于有机溶剂，充分溶解后除去有机溶剂使之成膜，然后加入去离子水进行水化，即得和厚朴酚胶束；
3)制备药物联用控释系统：将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束混合即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
按上述方案，所述步骤1)中加入去离子水进行水化具体操作为：加入去离子水，20-35℃水浴温度下磁力搅拌8～12h水化，得胶束溶液；所述步骤2)中加入去离子水进行水化具体操作为：加入去离子水，20-35℃水浴温度下磁力搅拌8～12h水化，得胶束溶液。
按上述方案，具体操作步骤为：
所述步骤1)具体操作为：将单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和塞来昔布溶于乙腈中，在60～100W功率下超声2～10min充分溶解，在30～40℃温度下60～120r/min减压旋蒸去除乙腈成膜，然后加入去离子水进行水化，即得塞来昔布胶束；
所述步骤2)具体操作为：将单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和和厚朴酚溶于乙腈中，在60～100W功率下超声2～10min充分溶解，在30～40℃温度下60～120r/min减压旋蒸去除乙腈成膜，然后加入去离子水进行水化，即得和厚朴酚胶束；
按上述方案，所述步骤1)中去离子水与塞来昔布体积质量比为1:0.25～1.5mL/mg；去离子水与和厚朴酚体积质量比为1:0.25～1.5mL/mg。
按上述方案，步骤3)中塞来昔布胶束溶液和和厚朴酚胶束溶液混合后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液进行超声处理即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
按上述方案，步骤3)中超声功率为60～100W，超声时间为1～2min。
本发明的有益效果为：
1.本发明提供的药物联用控释系统，包括塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束，均以两亲性分子mPEG-PLA和vitamin E-TPGS为载体，提高了抗癌药物本身的溶解性，胶束纳米尺寸小，具有明显的缓释效果，并通过将西药塞来昔布和中药和厚朴酚联合治疗，协同作用显著，可以降低抗癌药物治疗产生的毒副作用，减少给药剂量，并进一步提高整体抗肿瘤的治疗效果。
2.本发明采用的载体mPEG-PLA和vitamin E-TPGS得到的胶束CMC值低，为5.368μg/mL，具有良好的抗稀释能力，能保留完整的胶束结构，避免药物过早释放引起的不良反应。
3.本发明采用薄膜分散法制备药物胶束，无需复杂的合成操作，制备方法简单，条件温和，制备时间短，所得药物联用控释系统水溶性好，毒副作用小，抗癌效果显著，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为空白胶束和本实施例中制备得到塞来昔布胶束、和厚朴酚胶束和塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束混合液的投射电镜图。
图2为塞来昔布、塞来昔布胶束、和厚朴酚、和厚朴酚胶束不同pH下的体外累积释放曲线(
Figure GDA0002934208300000031
n＝3)。其中：A)塞来昔布、塞来昔布胶束在不同pH下的体外累积释放曲线；B)和厚朴酚、和厚朴酚胶束在不同pH下的体外累积释放曲线。
图3为不同制剂孵育24h和48h后细胞存活率(
Figure GDA0002934208300000032
n＝6)。其中：A)孵育24h后空白胶束、塞来昔布、塞来昔布胶束、和厚朴酚、和厚朴酚胶束的细胞存活率，*p<0.05,**p<0.01；B)孵育48h后空白胶束、塞来昔布、塞来昔布胶束、和厚朴酚、和厚朴酚胶束的细胞存活率，*p<0.05,**p<0.01；C)孵育24h后塞来昔布+和厚朴酚、塞来昔布胶束+和厚朴酚胶束的细胞存活率，*p<0.05,**p<0.01；D)孵育48h后塞来昔布+和厚朴酚、塞来昔布胶束+和厚朴酚胶束的细胞存活率，*p<0.05,**p<0.01。
图4为不同用药体系下体内抗肿瘤活性，其中图A)为小鼠肿瘤体积生长曲线对比，箭头：给药的预定时间点，*p<0.05，
Figure GDA0002934208300000041
图B)为治疗3周后小鼠离体肿瘤质量对比图，*p<0.05，
Figure GDA0002934208300000042
图5为经苏木精和伊红染色的小鼠组织(心、肝、脾、肺、肾)病理切片图像，以400倍率放大，比例尺：50μm。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不仅仅局限于下面的实施例。
所使用的原料没有特别说明的均为市售。所述塞来昔布、和厚朴酚购自合肥博美生物科技公司，mPEG-PLA购自济南岱罡生物科技公司，vitamin E-TPGS购自上海阿拉丁试剂公司。
实施例1
1.一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、3mg的塞来昔布溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、3mg的和厚朴酚溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得和厚朴酚胶束；
3)将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束溶液混合，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液100W超声处理1min，即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
上述mPEG-PLA中，聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，分子量为4000；vitamin E-TPGS中，聚乙二醇嵌段分子量为1000。
本实施例中制备得到的塞来昔布胶束溶液的包封率为75.12±1.70％，平均粒径为32.58±2.10nm，PDI为0.115±0.030；制备得到的和厚朴酚胶束溶液的包封率为96.47±1.92％，平均粒径为33.81±2.30nm，PDI为0.109±0.024。
图1为空白胶束和本实施例中制备得到塞来昔布胶束、和厚朴酚胶束和塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束混合液的投射电镜图；图中显示：不同体系中的胶束均为均匀颗粒外观的球形或类球形，不同体系差别不大。药物胶束分散性良好，粒径小于50nm，小尺寸载药胶束可通过增强的通透性和保留(EPR)效应增加肿瘤组织的积聚，减少内皮系统对胶束的再摄取，从而增加胶束在体内的长效循环时间和增加抗肿瘤作用。
其中上述空白胶束为24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS采用本实施例的方法制备得到的胶束，没有药物包封在里面。测定空白胶束的临界胶束浓度(CMC)为5.368μg/mL，而vitamin E-TPGS的CMC值约为0.2mg/mL，载体材料的较小CMC值表明载药胶束在人体内具有良好的抗稀释能力，能保留完整的胶束结构，避免药物过早释放引起的不良反应。
图2为塞来昔布、塞来昔布胶束、和厚朴酚、和厚朴酚胶束不同pH下的体外累积释放曲线，其中：A)塞来昔布、塞来昔布胶束在不同pH下的体外累积释放曲线；B)和厚朴酚、和厚朴酚胶束在不同pH下的体外累积释放曲线。其中塞来昔布原料药和塞来昔布胶束中药物浓度相同，塞来昔布浓度为1-1.5mg/mL；和厚朴酚原料药和和厚朴酚胶束中药物浓度相同，和厚朴酚浓度为1-1.5mg/mL。按常规方法测定，所有数据均表示为平均值±标准误差(
Figure GDA0002934208300000051
n＝3)。图中显示：在pH7.4、pH6.5和pH5.0下，塞来昔布胶束溶液在72h的累积释放量分别为64.71％、67.89％和74.54％；和厚朴酚胶束溶液在72h的累积释放量分别为67.21％、70.30％和76.72％。在pH7.4下，6h内游离塞来昔布溶液的累积释放率为91.37％，6h内游离和厚朴酚溶液的累积释放率为98.94％。平均细胞外肿瘤pH在6.0和7.0之间，而在正常组织和血液中，细胞外pH约为7.4。在pH5.0和pH6.5时，载药胶束在72h比pH7.4下释放稍快，这有利于药物在肿瘤微环境中的积累。与原药相比，药物胶束可以显著延长药物释放，具有明显的缓释效果，且药物胶束在肿瘤环境中比在正常体液中释放速度快，有利于提高药物治疗效果。
2.体外抗4T1细胞效果和体外CDI计算：
实验细胞株:4T1细胞(小鼠乳腺癌细胞)，购于武汉大学典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCC NO.GDC294。
根据细胞存活率的计算公式计算细胞的存活率。细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(未处理组OD值-空白组OD值)x 100％。实验组为加入药物、细胞和培养液；未处理组为仅加入细胞和培养液，不加任何药物；空白组为仅加入培养液，不加药物和细胞。
两药相互作用指数(coefficient of drug interaction，CDI)根据下式计算：
CDI＝SA+B/SA x SB x 100
其中SA+B、SA和SB指样品细胞分别暴露于药物A和药物B联合、药物A和药物B相对于对照细胞的细胞存活率(％)，CDI值<1被认为显示协同效应(++)，>1，拮抗作用(-)，和～1，相加效应(+)。
所有数据均表示为平均值±标准误差(
Figure GDA0002934208300000061
n＝6)。使用学t检验或单因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析，p<0.05的值被认为统计学上是显著的；p<0.05，表示为“*”，p<0.01，表示为“**”。
图3为不同制剂孵育24h和48h后细胞存活率(
Figure GDA0002934208300000062
n＝6)，其中图A)和图B)为不同浓度的游离药物、单载药胶束和空白胶束孵育24h和48h后，4T1细胞存活率；图C)和图D)为游离双药联用和两载药胶束联用孵育24h和48h后，4T1细胞存活率。
图3显示游离药物和载药胶束均能以时间和浓度依赖的方式显著抑制4T1细胞增殖。载药胶束的细胞存活率明显低于游离药物，同时两载药胶束结合的细胞抑制率最高。
体外CDI值结果见表1。表1中CDI的结果显示不同浓度的塞来昔布胶束溶液和和厚朴酚胶束溶液显示出不同程度的协同作用，表明塞来昔布胶束溶液和塞来昔布胶束溶液的组合在体外适当的剂量下可以减少剂量并改善治疗效果。
表1体外塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束溶液联合给药的CDI值(
Figure GDA0002934208300000063
n＝6)
Figure GDA0002934208300000064
其中药物浓度(μg/mL)为药物在培养基中的浓度。
上述单载药胶束为实施例1制备得到的塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束；空白胶束为mPEG-PLA和vitamin E-TPGS以质量比4:1在采用实施例1的方法制备得到的胶束；两载药胶束联用为实施例1制备得到的塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束以不同比例得到的两载药胶束联用。所述浓度为药物在培养基中的浓度。
3.体内抗4T1肿瘤效果和体内CDI计算：
(1)实验细胞株和实验动物
4T1细胞(小鼠乳腺癌细胞)购于武汉大学典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCCNO.GDC294。
雌性BALB/c小鼠，7-8周龄，体重约14-18g，SPF级,购于湖北省实验动物研究中心，许可证号SCXK(鄂)2015-0018，动物实验单位为湖北省药品监督检验研究所，实验单位使用许可证编号SYXK(鄂)2019-0009。
(2)小鼠原位肿瘤模型的建立
取7-8周龄Balb/c小鼠，SPF级，雌性，体重约14-18g，称重，适应饲养一周后，收集对数生长期4T1细胞，将其在显微镜下计数，调整细胞浓度将其稀释至1x106个/mL。排气泡后小鼠左侧乳垫下注射4T1肿瘤细胞200μL，每天观察其生长情况。当瘤块已经鼓起约50mm3大小，表明乳腺癌瘤小鼠模型建立成功。
(3)药物给药方案
乳腺瘤小鼠模型建立成功，即随机将小鼠分成7组，每组5只，分别为塞来昔布胶束+和厚朴酚胶束组、塞来昔布原料药+和厚朴酚原料药组、和厚朴酚胶束组、和厚朴酚原料药组、塞来昔布胶束组、塞来昔布原料药组、空白对照组，其中和厚朴酚胶束和塞来昔布胶束均为实施例1制备得到的，每笼小鼠各自进行标记。分笼后开始给药，每组给药剂量分别等同于塞来昔布:5mg/kg,和厚朴酚:3.5mg/kg，各组均用30％(v/v)PEG400-生理盐水分散，冰水浴中100W超声1min形成悬液。所有组的小鼠每隔一天静脉注射1次，一次给药体积最多不超过0.2mL，每次给药前测量小鼠肿瘤的长短径，计算肿瘤体积，连续注射8次，治疗结束后，颈椎脱位法处死小鼠，分离出肿瘤组织称重和分离小鼠正常组织制成病理切片。
(4)结果分析
所有数据均表示为平均值±标准误差(
Figure GDA0002934208300000071
n＝5)。使用学t检验或单因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析，p<0.05的值被认为统计学上是显著的；p<0.05，表示为“*”，p<0.001，表示为“***”。
药物相互作用系数(CDI)根据下式计算:
CDI＝EA+B/(EA x EB)x 100
其中EA+B，EA和EB指分别暴露于联合药物A和药物B、药物A和药物B相对于阳性对照小鼠的肿瘤重量百分比，而CDI值<1被认为显示出协同作用(++)，>1，拮抗作用(-)，～1，相加作用(+)。
图4为不同用药体系下体内抗肿瘤活性，其中图A)为小鼠肿瘤体积生长曲线对比，箭头：给药的预定时间点，*p<0.05，
Figure GDA0002934208300000081
图B)为治疗3周后小鼠离体肿瘤质量对比图，*p<0.05，
Figure GDA0002934208300000082
图A)中显示：与空白对照(无药物)组相比，所有药物治疗组的肿瘤体积均显著下降(p<0.05)，呈现出不同程度的抗乳腺癌活性，两种载药胶束联合抗乳腺癌作用最佳。图B)中显示：治疗3周后，与空白对照组相比，所有药物治疗组的离体肿瘤质量均显著下降(p<0.05)，塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束联用体系中离体肿瘤质量最小，抗癌效果最佳。
表2为小鼠体内CDI值结果，表中显示：塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束联用组的肿瘤生长抑制指数达到86.06％，所有组中数值最大。游离药物联用组和胶束联用组的CDI值均小于1，并且塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束结合溶液组(0.66)的CDI值小于塞来昔布原料药和和厚朴酚原料药结合溶液组(0.76)，表明在该实验中选择的小鼠的组合剂量(塞来昔布:5mg/kg，和厚朴酚:3.5mg/kg)可以产生协同效应，在该剂量下两种胶束的联用比原药的联合给药方式可以产生更强的抗肿瘤作用。
表2体内塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束溶液联合给药的CDI值(
Figure GDA0002934208300000083
n＝5)
Figure GDA0002934208300000084
图5为经苏木精和伊红染色的小鼠组织(心、肝、脾、肺、肾)病理切片图像，图中显示：塞来昔布原料药和塞来昔布原料药和和厚朴酚原料药结合组的小鼠的心脏组织的组织病理学切片显示一些心肌细胞的分解和分散。表明5mg/kg塞来昔布对心脏有一些副作用。胶束组的这种副作用被大大降低了，并且在每个器官的细胞形态上都没有观察到明显的异常。该结果可能是因为药物包载于胶束中，具有被动靶向性。这种靶向性将极大地有助于纳米胶束的稳定性，并抑制药物在循环系统中的过早释放。
实施例2
一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、6mg的塞来昔布溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、6mg的和厚朴酚溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得和厚朴酚胶束；
3)将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束溶液混合，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液100W超声处理1min，即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
上述mPEG-PLA中，聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，分子量为4000；vitamin E-TPGS中，聚乙二醇嵌段分子量为1000。
本实施例中制备得到的塞来昔布胶束溶液的包封率为44.65±1.72％；平均粒径为37.73±2.13nm；PDI为0.294±0.031。
制备得到的和厚朴酚胶束溶液的包封率为73.96±1.87％；平均粒径为86.96±2.31nm；PDI为0.278±0.027。
实施例3
一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、6mg的塞来昔布溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,35℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、6mg的和厚朴酚溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,35℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得和厚朴酚胶束；
3)将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束溶液混合，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液100W超声处理1min，即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
上述mPEG-PLA中，聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，分子量为4000；vitamin E-TPGS中，聚乙二醇嵌段分子量为1000。
本实施例中制备得到的塞来昔布胶束溶液的包封率为32.31±1.94％；平均粒径为55.56±1.96nm；PDI为0.321±0.022。
制备得到的和厚朴酚胶束溶液的包封率为68.52±1.65％；平均粒径为95.16±1.79nm；PDI为0.348±0.019。
实施例4
一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、1.8mg的塞来昔布溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：24mg的mPEG-PLA和6mg vitamin E-TPGS、1.8mg的和厚朴酚溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得和厚朴酚胶束；
3)将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束溶液混合，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液100W超声处理1min，即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
上述mPEG-PLA中，聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，分子量为4000；vitamin E-TPGS中，聚乙二醇嵌段分子量为1000。
本实施例中制备得到的塞来昔布胶束溶液的包封率为95.45±1.98％；平均粒径为25.92±1.86nm；PDI为0.110±0.021。
制备得到的和厚朴酚胶束溶液的包封率为96.40±1.76％；平均粒径为30.36±2.11nm；PDI为0.102±0.014。
实施例5
一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：15mg的mPEG-PLA和15mg vitamin E-TPGS、1.8mg的塞来昔布溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：15mg的mPEG-PLA和15mg vitamin E-TPGS、3mg的和厚朴酚溶于4mL乙腈中，100W超声5min使其溶解；在35℃温度下80r/min减压旋蒸去除有机溶剂，得到一均匀薄膜，加入4mL去离子水,25℃水浴温度下搅拌12h水化，mPEG-PLA/vitamin E-TPGS聚合物在水中自组装，即得和厚朴酚胶束；
3)将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束溶液混合，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液100W超声处理1min，即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
上述mPEG-PLA中，聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，分子量为4000；vitamin E-TPGS中，聚乙二醇嵌段分子量为1000。
本实施例中制备得到的塞来昔布胶束溶液的包封率为96.87±1.85％；平均粒径为29.38±1.85nm；PDI为0.164±0.025。
制备得到的和厚朴酚胶束溶液的包封率为97.88±1.87％；平均粒径为30.27±2.15nm；PDI为0.158±0.016。
以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。

Claims (10)

1.一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统，其特征在于，所述药物联用控释系统中包括塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束，其中：
所述塞来昔布胶束为塞来昔布和包封所述塞来昔布的胶束载体材料组成的纳米粒，所述胶束载体材料为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物；
所述和厚朴酚胶束为和厚朴酚和包封所述和厚朴酚的胶束载体材料组成的纳米粒，所述胶束载体材料为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的药物联用控释系统，其特征在于，所述塞来昔布胶束尺寸为20～60nm；所述和厚朴酚胶束尺寸为30～100nm。
3.根据权利要求1所述的药物联用控释系统，其特征在于，所述药物联用控释系统中，塞来昔布和和厚朴酚的摩尔比为2:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的药物联用控释系统，其特征在于，
所述塞来昔布胶束中，单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯质量比为(1～4):1，塞来昔布与单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯总质量的质量比为(0.3～1):5；
所述和厚朴酚胶束中，单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯质量比为(1～4):1，和厚朴酚与单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯总质量的质量比为(0.3～1):5。
5.根据权利要求1所述的药物联用控释系统，其特征在于，所述单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物中，聚乙二醇嵌段的分子量为1000～2000；聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，其分子量为2000～4000。
6.一种权利要求1-5任一项所述的药物联用控释系统的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)制备塞来昔布胶束：将单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和塞来昔布溶于有机溶剂，充分溶解后除去有机溶剂成膜，然后加入去离子水进行水化，即得塞来昔布胶束；
2)制备和厚朴酚胶束：将单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和和厚朴酚溶于有机溶剂，充分溶解后除去有机溶剂成膜，然后加入去离子水进行水化，即得和厚朴酚胶束；
3)制备药物联用控释系统：将步骤1)得到的塞来昔布胶束溶液和步骤2)得到的和厚朴酚胶束混合即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中加入去离子水进行水化具体操作为：加入去离子水，20-35℃水浴温度下磁力搅拌8～12h水化，得胶束溶液；所述步骤2)中加入去离子水进行水化具体操作为：加入去离子水，20-35℃水浴温度下磁力搅拌8～12h水化，得胶束溶液。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤1)具体操作为：将单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和塞来昔布溶于乙腈中，在60～100W功率下超声2～10min充分溶解，在30～40℃温度下60～120r/min减压旋蒸去除乙腈成膜，然后加入去离子水进行水化，即得塞来昔布胶束；
所述步骤2)具体操作为：将单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和和厚朴酚溶于乙腈中，在60～100W功率下超声2～10min充分溶解，在30～40℃温度下60～120r/min减压旋蒸去除乙腈成膜，然后加入去离子水进行水化，即得和厚朴酚胶束。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中去离子水与塞来昔布体积质量比为1:0.25～1.5mL/mg；去离子水与和厚朴酚体积质量比为1:0.25～1.5mL/mg。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中塞来昔布胶束溶液和和厚朴酚胶束溶液混合后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液进行超声处理即得塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统。
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