CN101002772B - 10-羟基喜树碱的纳米粒靶向制剂及其制备方法 - Google Patents

10-羟基喜树碱的纳米粒靶向制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种10-羟基喜树碱的纳米粒靶向制剂及其制备方法。本发明提供一种10-羟基喜树碱纳米靶向制剂，其原料组成如下：明胶1.8-5.4g；10-羟基喜树碱1.7-4.2g；叔丁醇255-630ml；维生素C40-120g；壳聚糖0.30-0.90g；羧甲基纤维素钠6.50-20g；注射用水765-1900ml。本发明还提供制备所述10-羟基喜树碱纳米靶向制剂的方法。本发明提供的产品可用于治疗肿瘤。

Description

10-羟基喜树碱的纳米粒靶向制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种10-羟基喜树碱的纳米粒靶向制剂及其制备方法。
背景技术
10-羟基喜树碱是从喜树果实中提取的天然生物碱，是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，可作为DNA合成期的特异性抑制肿瘤药物，其临床主治多种实体肿瘤、消化道肿瘤、非小细胞肿瘤、卵巢瘤、头颈瘤、肝癌等。由于其抗癌谱广，来源充足，尤其是与其他抗癌药物不交叉过敏的突出优点，若克服其现有技术的缺陷，其市场前景将会优于资源紧张的紫杉醇药物。
10-羟基喜树碱现有技术的缺陷主要表现在：1.水溶性差，生物利用度低。2.制成的基于水溶性盐的制剂用于临床，当pH值大于7.4时，10-羟基喜树碱E环，即内酯环水解开环，形成羧酸盐形式。而完整的内酯结构才是抑制DNA拓扑异构酶I的活性基团。3.95％以上的10-羟基喜树碱在体内是与血清白蛋白结合形成其羧酸盐与血清白蛋白复合物，致使95％以上药物失效。4.现有10-羟基喜树碱药物还存在尿血、尿急、骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、皮疹等不良反应。
发明内容
为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种10-羟基喜树碱的纳米粒靶向制剂，并提供其制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种10-羟基喜树碱纳米靶向制剂，其原料组成如下：
明胶         1.8-5.4g；
10-羟基喜树碱      1.7-4.2g；
叔丁醇             255-630ml；
维生素C            40-120g；
壳聚糖             0.30-0.90g；
羧甲基纤维素钠     6.50-20g；
注射用水           765-1900ml。
上述明胶可以用人血清白蛋白、牛血清白蛋白代替。
本发明还提供上述10-羟基喜树碱纳米靶向制剂的制备方法如下：
(1)用注射用水在搅拌下溶解明胶，形成300g/L浓度，明胶溶解完毕，在搅拌下加入壳聚糖，溶解完全，加入10-羟基喜树碱，溶解完全；
(2)将步骤(1)制备的溶液在高速搅拌下加入等体积的芝麻油中乳化，将乳状液在Mini-Extruder微型挤压器中依次挤压通过0.2、0.1、0.05um的核孔膜各3-6次，得乳化液，明胶或白蛋白凝胶粒径小于50nm；
(3)将步骤(2)制得的乳化液，快速搅拌下滴加到75-85℃的，约20倍体积的叔丁醇中，并保持高速搅拌至明胶或白蛋白固化成纳米药物载体球，粒径小于100nm；
(4)将步骤(3)制得的悬液冷却至室温后加入注射用水，高速搅拌下加入维生素C及羧甲基纤维素钠，搅拌溶解后调节pH值5.5-7.0，经0.22um滤膜过滤除菌；
(5)将步骤(4)的滤液，冻干，制成药学上可接受的剂型。如粉针剂、颗粒剂、胶囊、滴丸、丸剂或片剂，或冻干制成滴眼剂、液滴胶囊、小容量注射剂、大容量注射剂。
本发明药物的优越性表现在：
1.本发明的明胶纳米粒载药体的组织透过性好，对肿瘤细胞的靶向性好。
2.本发明的明胶或白蛋白纳米粒载药体由于壳聚糖的正电性、易与负电性肿瘤细胞结合后释放出药物，更具主动靶向性，使药物聚集于肿瘤细胞，大大提高了疗效。
3.由于明胶及固化了白蛋白纳米粒子包封着药物，切断了10-羟基喜树碱与人血液中血清白蛋白的结合，所以，10-羟基喜树碱在体内仍保持着内酯环结构，大大提高了疗效，疗效提高到80％以上。
4.由于明胶纳米粒载体大大减少、减轻药物的不良反应，所以本发明药物大大减少、减轻了不良反应。
具体实施方式
实施例1：
本实施例采用的配方如下：
明胶              1.8g；
10-羟基喜树碱     1.7g；
叔丁醇            255ml；
维生素C           40g；
壳聚糖            0.30g；
羧甲基纤维素钠    6.50g；
注射用水          765ml。
制备方法如前所述。
药效学实验验证如下：
选择小鼠胃癌、头颈癌模型，随机分组，每组20只。
本发明药物治疗组设为：
本发明药物a组：10-羟基喜树碱明胶纳米粒，用药剂量为1.5mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
本发明药物b组：10-羟基喜树碱明胶纳米粒，用药剂量为1.0mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
本发明药物c组：10-羟基喜树碱明胶纳米粒，用药剂量为0.5mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
对照组设为：
对照a组：注射用10-羟基喜树碱，用药剂量为1.5mg/kg，每日一次，腹腔注射，用药21天。
对照b组：抗胃癌药物盐酸表柔比星，用药剂量为0.6mg/kg，每日一次，腹腔注射，用药21天。
对照c组：抗颈部癌药物注射用盐酸多柔比星，用药剂量为0.4mg/kg，每日二次，腹腔注射，用药21天。
治疗组和对照组均在停药后24小时处死小鼠，称量体重和瘤重，并统计用药呕吐率及白细胞减少发生率。
实验结果如下：
实施例2：
本实施例采用的配方如下：
人血清白蛋白          4.0g；
10-羟基喜树碱         3.2g；
叔丁醇                520ml；
维生素C               82g；
壳聚糖                0.66g；
羧甲基纤维素钠        16g；
注射用水              1560ml。
制备方法如前所述。
药效学实验验证如下：
选择小鼠胃癌、头颈癌模型，随机分组，每组20只。
本发明药物治疗组设为：
本发明药物a组：10-羟基喜树碱人血清白蛋白纳米粒，用药剂量为1.5mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
本发明药物b组：10-羟基喜树碱人血清白蛋白纳米粒，用药剂量为1.0mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
本发明药物c组：10-羟基喜树碱人血清白蛋白纳米粒，用药剂量为0.5mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
对照组设为：
对照a组：注射用10-羟基喜树碱，用药剂量为1.5mg/kg，每日一次，腹腔注射，用药21天。
对照b组：抗胃癌药物盐酸表柔比星，用药剂量为0.6mg/kg，每日一次，腹腔注射，用药21天。
对照c组：抗颈部癌药物注射用盐酸多柔比星，用药剂量为0.4mg/kg，每日二次，腹腔注射，用药21天。
治疗组和对照组均在停药后24小时处死小鼠，称量体重和瘤重，并统计用药呕吐率及白细胞减少发生率。
实验结果如下：
Figure G07102545620070130D000051
Figure G07102545620070130D000061
实施例3：
本实施例采用的配方如下：
牛血清白蛋白     5.4g；
10-羟基喜树碱    4.2g；
叔丁醇           630ml；
维生素C          120g；
壳聚糖           0.90g；
羧甲基纤维素钠   20g；
注射用水         1900ml。
制备方法如前所述。
药效学实验验证如下：
选择小鼠胃癌、头颈癌模型，随机分组，每组20只。
本发明药物治疗组设为：
本发明药物a组：10-羟基喜树碱牛血清白蛋白纳米粒，用药剂量为1.5mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
本发明药物b组：10-羟基喜树碱牛血清白蛋白纳米粒，用药剂量为1.0mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
本发明药物c组：10-羟基喜树碱牛血清白蛋白纳米粒，用药剂量为0.5mg/kg，每日两次，腹腔注射，用药21天。
对照组设为：
对照a组：注射用10-羟基喜树碱，用药剂量为1.5mg/kg，每日一次，腹腔注射，用药21天。
对照b组：抗胃癌药物盐酸表柔比星，用药剂量为0.6mg/kg，每日一次，腹腔注射，用药21天。
对照c组：抗颈部癌药物注射用盐酸多柔比星，用药剂量为0.4mg/kg，每日二次，腹腔注射，用药21天。
治疗组和对照组均在停药后24小时处死小鼠，称量体重和瘤重，并统计用药呕吐率及白细胞减少发生率。
实验结果如下：
Figure G07102545620070130D000071
本发明提供的药物具备良好的肿瘤治疗疗效。

Claims (3)

1.一种10-羟基喜树碱纳米靶向制剂，其原料组成如下：
明胶                1.8-5.4g；
10-羟基喜树碱       1.7-4.2g；
叔丁醇              255-630ml；
维生素C             40-120g；
壳聚糖              0.30-0.90g；
羧甲基纤维素钠      6.50-20g。
2.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱纳米靶向制剂，其特征在于，所述明胶用人血清白蛋白、牛血清白蛋白替换。
3.制备权利要求1或2任意一项所述10-羟基喜树碱纳米靶向制剂的方法，其特征在于，步骤如下：
(1)溶解明胶或人血清白蛋白或牛血清白蛋白，依次加入壳聚糖，10-羟基喜树碱，溶解完全；
(2)将步骤(1)制备的溶液在加入等体积的芝麻油中乳化，制成明胶或白蛋白凝胶粒径50nm以下的悬液；
(3)将步骤(2)制得的悬液滴加到75-85℃的叔丁醇中，高速搅拌至明胶或白蛋白固化成纳米药物载体球；
(4)将步骤(3)制得的悬液冷却至室温后加入注射用水，加入维生素C及羧甲基纤维素钠，调节pH值5.5-7.0，过滤除菌；
(5)将步骤(4)的滤液，制成冻干粉针剂、固体口服制剂、滴眼剂、液滴胶囊剂、小容量注射剂。大容量注射剂。
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